WO2009129655A1

WO2009129655A1 - 发酵控制方法及发酵控制系统

Info

Publication number: WO2009129655A1
Application number: PCT/CN2008/000831
Authority: WO
Inventors: 蒋俊峰; 杨宏伟; 范顺杰; 贺伯特·格里布; 卓越; 库特·贝腾豪森
Original assignee: 西门子公司
Priority date: 2008-04-23
Filing date: 2008-04-23
Publication date: 2009-10-29
Also published as: WO2009129655A8

Description

发酵控制方法^^酵控.制系统技术领域

本发明涉及发酵过程控制领域，尤其涉及通过控制发酵过程中的营养物添加速度来控制发酵的方法和系统。

背景技术

发酵是生物化学领域一种非常重要的过程，尤其是在药物分析、食品、饮料、能源和环境工业方面。流加模式是一种常用的发酵方式。在流加模式中，通过在发酵过程中向发酵罐中的发酵液添加一定的营养物来维持发酵液中微生物的生长，从而得到更多的代谢产物。

在流加模式的发酵过程中，微生物在包含营养物的发酵液中生长，其生长率与营养物的浓度有关。当营养物浓度太高时，如果超过微生物生长所需要的营养物浓度，就会产生营养物的不必要的浪费。当营养物浓度过低时，微生物的生长就会受到限制，通常会导致较低的产率。为了实现最高的产率，应该将营养物添加速度保持在最佳值，从而使发酵罐中的营养物浓度处在能形成微生物最高产率的合适范围内。 '

美国专利申请 0, 202, 525 公开了一种流加发酵控制方法。在该方法中，根据酸碱度（pH值）来控制氧的添加速度，根据溶氧浓度（DO ) 来控制营养物的添加速度 , 并且营养物的添加速度与实际溶氧浓度和溶氧浓度设定值之间的差成正比。但是，该专利申请中的方法只关注到了酸碱度、溶氧浓度这些发酵过程的外部环境参量，而忽略了营养物浓度、生物质浓度等发酵过程的内在生物参量，因此该专利申请中控制营养物添加速度所依据的溶氧浓度并不能直接反应发酵状态，会导致控制不够准确。

美国专利申请 5, 595, 905 公开了一种控制发酵液中营养物浓度的方法。该方法采用金泉（YS I )仪器有限公司的分析仪测量营养物浓度，并且间隔一定时间连续采样并计算发酵液中营养物的消耗速度，然后根据营养物的消耗速度估算添加营养物的速度。但是，从采样到计算出营养物的消耗速度之间需要较长的时间，因此这种基于采样测量的控制过程不能及时对发酵过程中的变化作出反应。并且，该方法只考虑了营养物的消耗速度，并没有考虑能够直接反应发酵状态的生物质浓度或细胞比生长率，所以会导致该方法的控制不够准确。

美国专利申请 5， 912， 11 3 所公开的方法通过预先试验测量培养物的碳源消耗速度，在测量中将碳源浓度恒定地保持在低于 5克 /升的状态。该方法从启用培养物开始到碳源耗尽期间测量碳源的消耗速度，并且在测量碳源的消耗速度之后调节营养物的添加速度。但是，由于在测量碳源的消耗速度和调节营养物的添加速度之间存在较长的时间延迟，所以该方法所进行的调节相对于调节所针对的发酵状态来说不够及时。

日本专利申请 1996-1 31 161 公开了一种将植物组织培养物的比繁殖率控制在一个恒定值的方法，该方法通过在测量营养物的减少程度之后添加具有更高浓度的培养物溶液来实现上述控制。但是，该方法只能间接地控制比生长率。

欧洲专利申请 0315944 所公开的方法根据在线测量的二氧化碳计算得到比生成率，并根据比生成率改变碳源的添加速度，将微生物的发酵维持在一个基本恒定的比生成率，这个基本恒定的比生成率低于可抑制副产物积聚的比生成率。该方法依赖于对二氧化碳的在线测量，但是在发酵过程中这种测量具有很大的不稳定性，从而会导致测量结果的随机变化，甚至会造成添加速度的控制错误。

迄今为止，在发酵工业中还没有基于发酵过程内在参量对营养物的添加进行在线控制的技术。发明内容

本发明的一个目的在于提供一种基于发酵过程内在参量对发酵过程进行及时控制的方法。本发明的另一目的在于提供一种基于发酵过程内在参量对发酵过程进行及时控制的系统。

因此，本发明提供了一种发酵控制系统，该系统包括：

一个在线测量装置，用于对发酵液进行在线测量，并获得发酵液中的营养物浓度和生物质浓度；

一个发酵特征参量（FCQ )生成器，用于根据所述营养物浓度和生物质浓度，计算得出当前 FCQ;

一个存储器，其中存储有参考 FCQ;

一个比较器，用于比较所述参考 FCQ 和当前 FCQ , 并生成所述当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差；

一个控制器，用于控制营养物添加速度，以最小化所述当前 FCQ 和参考 FCQ之间的误差。

在一个实施例中，所述在线测量装置包括：一个用于在线测量营养物浓度的在线测量传感器和一个用于在线测量生物质浓度的在线测量传感器。所述用于在线测量营养物浓度的在线测量传感器为在线葡萄糖传感器或在线氮传感器。所述用于在线测量生物质浓度的在线测量传感器为在线生物质浓度传感器。

在另一实施例中，所述在线测量装置包括：复数个在线测量传感器，分别用于在线测量得到发酵液的温度、 pH值、 D0、压力、通气量、搅拌强度和尾气中 o₂、 co₂的含量；一个生物反应器模型单元，用于根据所述发酵液的温度、 pH 值、 D0、压力、通气量、搅拌强度和尾气中 0₂、 C0₂ 的含量计算得到营养物浓度和生物质浓度。

所述生物反应器模型单元进一步用于根据所述营养物浓度、或者根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到细胞比生长率；所述 FCQ 生成器进一步用于根据所述营养物浓度和所述细胞生长率计算得到当前 FCQ , 或者根据所述营养物浓度、所述生物质浓度和所述细胞比生长率计算得到当前 FCQ。

' 所述 FCQ 生成器进一步用于根据所述营养物浓度、或者根据所述营养物浓度和所述生物质浓度计算出细胞比生长率，并且根据所述营养物浓度和所述生物质浓度计算得到当前 FCQ , 或者根据所述营养物浓度、所述生物质浓度和所述细胞比生长率计算得到当前 FCQ。

所述控制器进一步用于将成功的发酵批次的当前 FCQ存储到所述存储器，作为后续发酵控制的参考 FCQ。

所述存储器中还存储有参考添加速度；所述控制器根据所述参考添加速度得到添加速度的操作范围，并控制所述营养物添加速度处于所述操作范围内。

所述控制器进一步用于将成功的发酵批次中的营养物添加速度存储到所述存储器，作为后续发酵控制的参考添加速度。

本发明还提供了一种发酵控制方法，该方法包括：

在线测量并获得发酵液的营养物浓度和生物质浓度；根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到当前发酵特征参量 FCQ; 比较所述当前 FCQ和预先设置的参考 FCQ，并生成所述当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差；

控制营养物添加速度，以最小化所述当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差。

所述在线测量并获得发酵液的营养物浓度和生物质浓度的步骤包括：直接在线测量得到所述营养物浓度和生物质浓度；或者，在线测量得到发酵液的温度、 pH值、 D0、压力、通气量、搅拌强度和尾气中 0₂、 C0₂的含量，并根据所述发酵液的温度、 pH值、 D0、压力、通气量、搅拌强度和尾气中 0₂、 co₂的含量，通过生物反应器模型计算得到所述营养物浓度和生物质浓度。

所述根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到当前 FCQ 的步骤包括：直接根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到当前 FCQ; 或者，根据所述营养物浓度、或者根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到细胞比生长率，再根据所述营养物浓度和细胞比生长率计算得到所述当前 FCQ; 或者，根据所述营养物浓度、或者根据所述营养物浓度和生物盾浓度计算得到细胞比生长率，再根据所述营养物浓度、生物质浓度和细胞比生长率计算得到所述当前 FCQ。

本发明可以采用下列公式之一或类似公式计算所述当前 FCQ:

其中，为细胞最大比生长率， ^表示细胞比生长率， s表示营养物浓度， X表示生物质浓度。

所述当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差为：所述当前 FCQ与参考 FCQ 之间的误差平方积分、或者所述当前 FCQ与参考 FCQ之间的差值。

所述参考 FCQ采用连续的函数数值；或者，所述参考 FCQ采用分段的函数数值，并且每段函数数值为一个恒定值。

该方法进一步包括：对成功的发酵批次中的所述当前 FCQ进行存储，作为后续发酵控制的参考 FCQ。

该方法进一步包括：根据预先设置的参考添加速度得到添加速度的操作范围，并控制所述营养物添加速度处于所述操作范围内。该方法进一步包括：对成功的发酵批次中的营养物添加速度进行存储，作为后续发酵控制的参考添加速度。

从上述方案中可以看出，由于本发明实时在线获得发酵液的营养物浓度、细胞比生长率或生物质浓度等发酵过程内在特征参量，并根据这些发酵过程内在特征参量来控制营养物的添加速度，从而可以及时准确地控制发酵过程。由于本发明能够及时地根据发酵状态进行控制，可以避免了现有技术中由于延时而不能及时针对扰动作出反应的缺陷。

附图说明

图 1为本发明实施例中一种连续的参考发酵特征参量（FCQ ) 曲线的示意图，其中，横坐标为时间，纵坐标为 FCQ的值。

图 2为本发明实施例中另一种 FCQ曲线的示意图，其中，横坐标为时间，左侧的纵坐标为 FCQ的值，右侧的纵坐标表示发酵状态。

图 3 为本发明实施例中一种分段的添加速度曲线的示意图，其中，横坐标为时间，纵坐标为添加速度。

图 4为本发明实施例中一种发酵控制系统的结构示意图。

图 5为本发明实施例中另一种发酵控制系统的结构示意图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下举实施例对本发明进一步详细说明。

本专利申请的发明人发现，由于发酵过程较为复杂并且具有非线性的特点，所以在控制发酵状态时需要考虑发酵过程的内在参量，例如营养物浓度、生物质浓度和 /或细胞比生长率。因此本发明意欲根据这种发酵过程内在参量来实时控制营养物的添加速度，从而控制发酵过程。

本发明实施例的一种发酵控制方法主要包括以下步驟：

步骤 10 , 在线测量发酵液中的营养物浓度和生物质浓度。

可以使用多种手段得到发酵液中的营养物浓度和生物质浓度，例如：使用能够直接测量营养物浓度和生物质浓度的在线生物传感器来直接测量得到营养物浓度和生物质浓度；或者，在使用常规的在线传感器测量得到发酵液的温度、 pH值、 DO值、压力、通气量、搅拌强度和尾气中 0₂、 C0₂的含量以后，再根据这些参数，通过生物反应器模型计算得到发酵液中的营养物浓度和生物质浓度，这些生物反应器模型在本领域已经公知，因此在此不赘述。

步骤 20, 在需要细胞比生长率的情况下，进一步根据营养物浓度和生物质浓度计算细胞比生长率。常用来分析细胞比生长率的模型是莫诺 ( Monod )模型，莫诺模型可以用下面的公式（1)表示：

μ = ^~ (1)

K_S+S

其中，表示细胞比生长率，表示细胞最大比生长率， S表示营养物浓度，为莫诺系数。从公式（1) 可以看出，当营养物浓度越高时，细胞比生长率越大。

如果生物质浓度越高细胞生长越慢，那么可以使用扩展的莫诺模型，即坎托斯（Contois)模型。坎托斯模型考虑了生物质浓度对细胞生长的抑制作用。坎托斯模型可以用下面的公式（2)表示：

μ= ^μ"^β (2) K_CX + S

其中，表示细胞比生长率，表示细胞最大比生长率， S表示营养物浓度， X是生物质浓度，是坎托斯系数。

上述公式（1) 和公式（2) 所表示的关系在众多发酵过程中得到了

-睑证，是本领域内的通用模型。由于本发明实施例采用了本领域内的通用模型，所以本发明所提供的方案具有通用性，可以应用在多种发酵过程中。当然，本发明的实施也可以使用其他已知的模型或者新的模型来计算细胞比生长率。

步驟 30，根据所测量的营养物浓度和生物质浓度以及计算出来的细胞比生长率，计算得到发酵特征参量的一个值。发酵特征参量可以根据本发明提出的下列公式来计算：

FCQ = f( ,X,S) (3) 其中， FCQ表示发酵特征参量，是细胞比生长率， X是生物质浓度， S是营养物浓度。公式（3) 中的函数 /0，U)可以是关于细胞比生长率、生物质浓度以及营养物浓度的线性函数，也可以是非线性函数。从公式 ( 3) 可以看出，该公式综合考虑了发酵过程的内在参量，因此根据该公式的控制方案能够准确地反应发酵状态。

另外，对于 FCQ 的计算也可以只考虑其中的两个参量。例如，根据细胞比生长率和营养物浓度生成 FCQ, 即 EC¾ = /0，>S); 或者，据生物质浓度和营养物浓度生成 FCQ, 即 K¾ = /( ,S)。如果计算 FCQ时不需要细胞比生长率，可以不执行上述步驟 ²0。

作为示例，本发明实施例分别提供了一种根据细胞比生长率和营养物浓度计算 FCQ的具体公式、一种根据营养物浓度和生物质浓度计算 FCQ 的具体公式、以及一种根据营养物浓度、生物质浓度和细胞比生长率计算 FCQ的具体公式，如下：

FCQ = {μ,8) = ^μ,"~ ^μ S (4) μ

FCQ =— (5) X

_FCQ=/^ £_S (6) μΧ 其中， FCQ表示发酵特征参量，表示细胞比生长率，表示最大比生长率， S表示营养物浓度， X表示生物质浓度。需要注意的是，公式（4)、 ( 5 ) 和（6 )在此仅用于示例性说明，并不意味着限制本发明的保护范围，本发明当然可以采用其它能够表示 FCQ与营养物浓度、生物质浓度、细胞比生长率之间关系的公式。

步骤 40，将实时计算出来的当前 FCQ与预先设定的参考 FCQ进行比较，并生成两者之间的误差，表示当前发酵状态与参考发酵状态之间的偏离程度。预先设定的 FCQ代表从之前成功批次的发酵过程得到并存储的发酵特征参量，通常将具有最佳性能的成功发酵过程中的 FCQ 用作参考 FCQ。由于采用先前最佳性能的发酵过程的 FCQ作为参考 FCQ, 可以使得经过控制的发酵过程能够达到或者接近最佳性能。

当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差例如是预先设定的参考 FCQ值和计算得到的当前 FCQ值之间的误差平方积分，如下面的公式所示：

J= [FCQ(t)-FCQ_SP(t)fdt (7) 其中， J是当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差， T是从开始添加营养物开始到当前的发酵时间， FCQ(t)是在时刻 t 实时得到的当前 FCQ 值， FCQ_SP(t)参考 FCQ在时刻 t的值。

本发明实施例还提供了另一种当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差，即比较参考 FCQ曲线和根据在线测量数据实时计算出来的当前 FCQ,直接生成一个差值 e(t)。差值 e(t)可以通过下列公式计算得到：

e(t) = FCQ(t)-FCQ_SP(t) ( 8) 其中， FCQ(t)是在时刻 t 根据在线测量的营养物浓度以及细胞比生长率和 /或生物质浓度的值实时计算得到的当前 FCQ值， FCQ_SP(t)是参考 FCQ在时刻 t 的值。函数 e(t)表示当前发酵状态与综合发酵特征参量设定点的偏离程度。

图 1示出了一种连续的参考 FCQ的例子。其中，以实线表示的 FCQ_SP 为参考 FCQ, 以虚线表示的？0(^为实时计算得到的当前 FCQ。图 1中两条曲线之间的阴影部分为公式（7) 所描述的误差平方积分 J, 而两条曲线之间的粗线为公式（8)所描述的差值 e(t) , 两者都可以作为当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差。在发酵过程中，通过控制营养物的添加速度，使得图 1中的误差平方积分 J或者差值 e(t)最小化。

图 1示出了本发明实施例的一种分段的 FCQ曲线，该 FCQ曲线在复数个分段中分别为恒定值。在图 2 中，以虛线表示的是发酵过程，可以分为四个阶段：从 0到的延滞期；从 t ij t₂的指数期；从 1:₂到 t₃的稳定期；从 t₃开始的衰亡期。相应地，在发酵过程的各个阶段分别设置恒定的 FCQ值，即：延滞期的 FCQi、指数期的 FCQ₂、稳定期的 FCQ₃，在衰亡期则停止发酵，停止添加营养物，不设置 FCQ值。在发酵过程中，通过控制营养物添加速度使得公式（7 ) 和公式（8 ) 的误差最小化，可以将 FCQ 维持在各个恒定值附近。这些恒定值可以通过试验得到，或者根据先前成功的发酵过程的 FCQ来设置。

采用图 2所示这种预先设置的 FCQ曲线，与图 1中所示 FCQ_SP曲线相比，由于图 2 中预先设置的 FCQ曲线在各个阶段分别为一恒定值，能够在利用公式（7 ) 或公式（8 )计算误差时降低计算量和计算复杂度，从而简化了整个控制的复杂度。

步骤 50，控制当前添加营养物的速度，以使得当前 FCQ和参考 FCQ 之间的误差最小化。此处可以通过泵或阀门等调节器来控制添加营养物的速度。

可以根据当前的添加速度，依据最小化当前 FCQ和参考 FCQ之间误差的目标, 生成动态的添加速度曲线或添加速度的时间序列。在本发明的实施例中，可以采用多种添加速度方案，例如分段的添加速度曲线、连续的添加速度曲线以及传统的比例积分敫分 ( PID, Proportional, Integral and Derivative)控制方法。

分段的添加速度曲线可以由公式（9) 示例性表示。

F_s(t) = F_l t_t <t<t_M (9) 其中，参数 Fi表示营养物添加速度，可以预先设置，并且可以在线调节； t表示时间； i为自然数。在采用分段的添加速度时，添加速度在各个时间段 t ~t _i+1中分别为一恒定值。

图 3 示例性地示出了一种分段的的添加速度曲线。其中，实线所示的添加速度曲线可以用公式（9)来描述。对于图 3所示添加速度曲线中的每一段，还可以进一步设置如虚线表示的所允许的营养物添加速度上限和下限，即在两条虛线之间形成的营养物添加速度的操作范围。只有当营养物添加速度处于上限和下限之间，即处于操作范围时，该营养物添加速度有效；如果营养物添加速度超出上限或者下限，将使用相应的上限或下限作为实际使用的营养物添加速度。因此，本发明实施例可以进一步将营养物添加速度控制在这种操作范围之内。这样，可以保证发酵处于可靠的状态，并且可以避免可能由传感器噪声或故障导致的不良影响。这里的营养物添加速度上限和下限可以通过试验获得，或者根据先前成功的发酵批次中的营养物添加速度来设置。

连续的添加速度曲线可以由公式（10) 中的多项式函数来示例性表示。

F_s (t) = ω。 + ω_χί + o₂t² + ω-f (10) 其中， ο。、 ω_χ, ω₂. ω₃为多项式的系数， t为时间。

在本发明实施例提供的方法中，参数 Fi、可以由具体控制营养物添加速度的控制器确定。同样可以为连续的添加速度曲线设置添加速度上限和添加速度下限，即操作范围，这里不再赘述。

PID方法可以用下列公式表示：

其中， F_s。（t)是预先定义的营养物添加速度， K_c、和 ^是 PID控制算法中的三个调节参数。

然后，将营养物添加速度 F_s(t)应用于发酵罐的最终控制元部件，例如泵或者阀门。营养物添加速度将会被控制在合适的操作范围内，并且可以进一步将这个操作范围存储为优选的添加速度操作范围。

步骤 60 ,在发酵成功时，可以进一步存储这次发酵所得到的当前 FCQ , 作为以后发酵时可以采用的参考 FCQ。同样，也可以存储这次发酵所得到的营养物添加速度，作为以后发酵时可以采用的参考添加速度。

由于采用先前成功的尤其是较佳性能的发酵过程的营养物添加速度作为参考添加速度，并且可以将实际采用的营养物添加速度控制在根据参考添加速度曲线设置的操作范围内，从而能够避免由于传感器测量错误或者控制过程中其它错误所带来的风险，例如添加速度异常变化等。图 4是本发明实施例用来控制发酵过程的发酵控制系统。如图 4所示，该系统包括一个发酵罐 101、复数个在线测量传感器 102、一个 FCQ 生成器 103、一个比较器 104、一个控制器 105以及一个存储器 106。

另外，图 4 所示发酵控制系统还可以提供一个冷却和水套加热系统来控制发酵罐的温度，通过向发酵罐中加入酸或碱来调节发酵液的 pH值，发酵罐 101上安置的搅拌器将发酵液充分混合从而控制 DO, 并避免可能会损害细胞的过度切变应力。将诸如葡萄糖、氮等营养物添加到发酵罐中，用于培养细胞和生成代谢产物。

在线测量传感器 102 作为在线测量装置，至少包括用来在线测量营养物浓度的在线测量传感器和用来在线测量生物质浓度的在线测量传感器，它们通过与发酵罐 101 内的发酵液相接触来测量发酵液中的营养物浓度和生物质浓度，并将营养物浓度和生物质浓度提供给 FCQ生成器 103。在线测量传感器 102可以如图 4所示那样通过发酵罐 101的侧壁接入发酵罐 101 , 也可以采取其它的方式接触发酵液，例如，通过发酵罐 101上连接的一个旁路管路。除了温度、 pH、 D0、压力传感器等常规的在线传感器之外，图 4所示的在线测量传感器 102尤其包括用来在线测量营养物浓度的在线葡萄糖传感器或在线氮传感器，以及用来在线测量生物盾浓度的在线生物质浓度传感器，其中在线葡萄糖传感器可以使用近红外 ( NIR ) 光谱分析仪、电化学葡萄糖传感器或其他类似产品，在线生物质浓度传感器可以使用市售的芬内斯（Fines se )公司的 TruCe l l实时在线细胞密度监测仪、阿贝（ Aber )公司的 Aber 210传感器、或其他类似产 FCQ生成器 103根据前面描述的方法计算生成当前 FCQ, 并将计算得到的当前 FCQ提供给比较器 104。如果需要细胞比生长率， FCQ生成器 103 还可以根据公式（1 ) 利用营养物浓度计算出细胞比生长率，或者根据公式（2 ) 利用营养物浓度和生物质浓度计算出细胞比生长率。

比较器 104从 FCQ生成器 103获得计算得到的当前 FCQ，从存储器 106获得预先设置的参考 FCQ,并且比较参考 FCQ和计算得到的当前 FCQ, 生成两者之间的误差，例如前面公式（7 ) 描述的 J、公式（8 ) 描述的 e(t)以及其它合适的变量。然后，比较器 104将当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差提供给控制器 105。

控制器 105从比较器 104获得当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差，并根据当前营养物添加速度控制营养物添加速度，例如生成动态的添加速度曲线或添加速度的时间序列，以使得当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差最小化。控制器 105 根据所得到的营养物添加速度控制一个调节器，使得向发酵罐中添加营养物的速度为上述营养物添加速度。

控制器 105 还可以根据预先设置的参考添加速度形成添加速度的操作范围，并且将营养物添加速度控制在这个操作范围内，从而可以避免营养物添加速度的意外波动。

控制器 105还可以将本次成功发酵过程中的当前 FCQ和 /或当前营养物添加速度存储到存储器 106 中，供以后发酵过程作为参考 FCQ和参考添加速度使用。

图 4 中所示的存储器 106 中存储有预先设置的 FCQ和营养物添加速度，并且可以向比较器 104提供所存储的 FCQ作为参考 FCQ, 以及向控制器 105 提供所存储的营养物添加速度作为参考营养物添加速度，以得到一个合适的操作范围。图 5是本发明实施例的另一种发酵过程控制系统。如图 5所示，该系统包括一个发酵罐 201、复数个在线测量传感器 202、一个 FCQ生成器 203、一个比较器 204、一个控制器 205、一个存储器 206 以及一个生物反应器模型单元 207。其中，发酵罐 201、 FCQ生成器 203、比较器 204、控制器 205 以及存储器 206可以分别与图 4所示发酵过程控制系统中的发酵罐 101、 FCQ生成器 103、比较器 104、控制器 105 以及存储器 106 相同，因此这里不再赘述。在图 5 中，在线测量传感器 202和生物反应器模型单元 207—起用作在线测量装置。

图 5所示的在线测量传感器 202 包括一些常规的在线传感器，例如温度、 pH、 D0、压力传感器、气流计、尾气分析仪。这些在线传感器可以探测得到发酵液的温度、 pH值、 DO值、压力、通气量、搅拌强度、尾气中 0₂、 C0₂的百分含量等。在线测量传感器 202将所测量到的这些物化参数提供给生物反应器模型单元 207。

生物反应器模型单元 207根据来自在线测量传感器 202的参数，计算得到营养物浓度和生物质浓度，并将所计算得到营养物浓度和生物质浓度提供给 FCQ生成器 203。另外，生物反应器模型 207也可以进一步计算得到细胞比生长率，并提供给 FCQ生成器 203。

因此，图 5所示系统与图 4所示系统的主要区别在于，图 4 中的系统采用在线测量传感器 102 直接测量得到营养物浓度和生物质浓度，而图 5中的系统采用在线测量传感器 202测量得到温度、 pH值、 DO值、压力、通气量、搅拌强度、尾气中 0₂、 co₂的百分含量这些参数，然后由生物反应器模型单元 207根据这些参数计算得到营养物浓度和生物质浓度。

与图 4所示的系统相比，如图 5所示的系统采用了常规的在线测量传感器，可以不用购买新的在线测量传感器，还可以减少对现有发酵控制系统的改造。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

权利要求

1. 一种发酵控制系统，该系统包括：

一个发酵特征参量 FCQ生成器（103， 203 ), 用于根据所述营养物浓度和生物质浓度，计算得出当前 FCQ;

一个存储器（106， 206 ), 其中存储有参考 FCQ;

一个比较器（104， 204 ), 用于比较所述参考 FCQ和当前 FCQ, 并生成所述当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差；

一个控制器（105， 205 ), 用于控制营养物添加速度 _:，以最小化所述当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差。

2. 根据权利要求 1所述的系统，其特征在于，所述在线测量装置包括：一个用于在线测量营养物浓度的在线测量传感器（102 )和一个用于在线测量生物质浓度的在线测量传感器（102 )。

3. 根据权利要求 2所述的系统，其特征在于，所述用于在线测量营养物浓度的在线测量传感器（102 ) 为在线葡萄糖传感器或在线氮传感器。

4. 根据权利要求 2所述的系统，其特征在于，所述用于在线测量生物质浓度的在线测量传感器（102 ) 为在线生物质浓度传感器。

5. 根据权利要求 1所述的系统，其特征在于，所述在线测量装置包括：复数个在线测量传感器（ 202 ), 分别用于在线测量得到发酵液的温度、 pH值、溶氧浓度 D0、压力、通气量、搅拌强度和尾气中 0₂、《)₂的含量；一个生物反应器模型单元（ 207 )，用于根据所述发酵液的温度、 pH值、 D0、压力、通气量、搅拌强度和尾气中 0₂、 C0₂的含量计算得到营养物浓度和生物质浓度。

6. 根据权利要求 5所述的系统，其特征在于，所述生物反应器模型单元（207 )进一步用于根据所述营养物浓度、或者根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到细胞比生长率；

所述 FCQ 生成器（ 207 )进一步用于 ·据所述营养物浓度和所述细胞生长率计算得到当前 FCQ，或者根据所述营养物浓度、所述生物质浓度和所述细胞比生长率计算得到当前 FCQ。

7. 根据权利要求 1、 2或 5所述的系统，其特征在于，所述 FCQ生成器 ( 1 03 , 203 )进一步用于根据所述营养物浓度、或者根据所述营养物浓度和所述生物质浓度计算出细胞比生长率，并且根据所述营养物浓度和所述生物质浓度计算得到当前 FCQ , 或者根据所述营养物浓度、所述生物质浓度和所述细胞比生长率计算得到当前 FCQ。

8. 根据权利要求 1所述的系统，其特征在于，所述控制器（ 1 05 , 205 ) 进一步用于将成功的发酵批次的当前 FCQ存储到所述存储器（ 106 , 206 ), 作为后续发酵控制的参考 FCQ。

9. 根据权利要求 1所述的系统，其特征在于，所述存储器（1 06 ) 中还存储有参考添加速度；

所述控制器（1 05 )根据所述参考添加速度得到添加速度的操作范围，并控制所述营养物添加速度处于所述操作范围内。

1 0. 根据权利要求 9所述的系统，其特征在于，所述控制器（1 05 )进一步用于将成功的发酵批次中的营养物添加速度存储到所述存储器（ 106 , 206 ), 作为后续发酵控制的参考添加速度。

11. 一种发酵控制方法，该方法包括：

在线测量并获得发酵液的营养物浓度和生物质浓度；

根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到当前发酵特征参量 FCQ; 比较所述当前 FCQ和预先设置的参考 FCQ , 并生成所述当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差；

12. 根据权利要求 11所述的方法，其特征在于，所述在线测量并获得发酵液的营养物浓度和生物质浓度的步骤包括：

直接在线测量得到所述营养物浓度和生物质浓度；或者，

在线测量得到发酵液的温度、 pH值、溶氧浓度 D0、压力、通气量、搅拌强度和尾气中 0₂、 C0₂的含量，并根据所述发酵液的温度、 pH值、 D0、压力、通气量、搅拌强度和尾气中 0₂、 C0₂的含量，通过生物反应器模型计算得到所述营养物浓度和生物质浓度。

1 3. 根据权利要求 11所述的方法，其特征在于，所述根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到当前 FCQ的步骤包括：

直接根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到当前 FCQ; 或者，根据所述营养物浓度、或者根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到细胞比生长率，再^^据所述营养物浓度和细胞比生长率计算得到所述当前

FCQ; 或者，

根据所述营养物浓度、或者根据所述营养物浓度和生物质浓度计算得到细胞比生长率，再才艮据所述营养物浓度、生物质浓度和细胞比生长率计算得到所述当前 FCQ。

14. 根据权利要求 1 3所述的方法，其特征在于，采用下列公式之一计算所

其中，为细胞最大比生长率，表示细胞比生长率， ¹表示营养物浓度， X表示生物质浓度。

15. 根据权利要求 11所述的方法，其特征在于，所述当前 FCQ和参考 FCQ之间的误差为：所述当前 FCQ与参考 FCQ之间的误差平方积分、或者所述当前 FCQ与参考 FCQ之间的差值。

16. 根据权利要求 11所述的方法，其特征在于，所述参考 FCQ采用连续的函数数值；或者， '

所述参考 FCQ采用分段的函数数值，并且每段函数数值为一个恒定值。

17. 根据权利要求 11所述的方法，其特征在于，该方法进一步包括：对成功的发酵批次中的所述当前 FCQ进行存储，作为后续发酵控制的参考 FCQ。

18. 根据权利要求 11所述的方法，其特征在于，该方法进一步包括：根据预先设置的参考添加速度得到添加速度的操作范围，并控制所述营养物添加速度处于所述操作范围内。

19. 根据权利要求 18所述的方法，其特征在于，该方法进一步包括：对成功的发酵批次中的营养物添加速度进行存储，作为后续发酵控制的参考添加速度。