WO2009113464A1 - 抗インフルエンザウイルス組成物及びインフルエンザ予防食品 - Google Patents

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influenza virus
yam
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陽治 加藤
聖子 伊藤
一郎 畑山
稔之 三上
市田　淳治
馨 奈良岡
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国立大学法人弘前大学
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    • A61K36/8945—Dioscorea, e.g. yam, Chinese yam or water yam
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the present invention relates to an anti-influenza virus composition and an influenza preventive food, and more particularly to a novel invention that utilizes the anti-influenza virus activity present in Chinese yam in the food field.
  • influenza viruses There are three types of influenza viruses: A, B, and C. Of these, types A and B are the main causes of human influenza.
  • oseltamivir trade name: Tamiflu (registered trademark)
  • Zanamivir trade name: Relenza (registered trademark)
  • amantadine trade name: Symmetrel (registered trademark), etc.
  • M2 protein inhibitor an M2 protein inhibitor
  • vaccination is one method for preventing influenza.
  • Vaccines use the body's immune mechanism to prevent infection when a virus enters.
  • influenza vaccine used as an antigen is produced by predicting an epidemic strain in advance, and this takes about 9 months. Therefore, the type of influenza vaccine inoculated with the influenza virus that is actually prevalent. Therefore, the effectiveness may not be found, and there is a problem that it is difficult to accurately predict the virus strain that will be prevalent in the next winter.
  • preventive technology using microorganisms requires a corresponding manufacturing system, management system, and business scale. For example, it is not an easy technology for local SMEs.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and can be taken orally on a daily basis, has no side effects, is excellent in safety, and is easy to manufacture and easy to introduce technology. It is to provide an anti-influenza virus composition as a raw material, and a production method thereof.
  • the inventors of the present invention have been searching for an active ingredient having an anti-influenza virus action and that can be taken orally mainly as food, using local agricultural products as a control. It was found to exhibit antiviral activity against influenza viruses of type (A / H1N1, A / H3N2) and type B.
  • the mechanism of action of the antiviral activity by the extract component of Chinese yam discovered here is "to prevent the virus from infecting cells by adhering to influenza A and B viruses" Is completely different from conventional therapeutic and preventive drugs.
  • the present inventors have found that the above problem can be solved by utilizing the anti-influenza virus activity of the Chinese yam, and have reached the present invention. That is, the invention claimed or at least disclosed in the present application is as follows.
  • An orally ingestible anti-influenza virus composition containing, as an active ingredient, a component contained in the rhizome or rooted body of a genus Yam plant, or an extract from the rhizome or rooted body of a plant of the genus Yam.
  • An anti-influenza virus composition comprising a storage protein DB2 derived from a rhizome or rooted root of a genus Yam.
  • An influenza preventive food comprising, as an active ingredient, a component contained in the rhizome or rooted body of a genus Yam plant, or an extract from the rhizome or rooted body of a Yam plant.
  • An influenza preventive food comprising, as an active ingredient, a storage protein DB2 derived from a rhizome or root bearing body of a genus Yam.
  • yam family (Dioscoreaceae) to which Chinese yam belongs is a family of monocotyledonous plants, there are about 8 genera and about 800 species, but most of them including the yam belong to the genus Yam (Discorea).
  • Discorea rhizomes or rooted bodies
  • potatoes or “edible parts” have been used for food and medicine since ancient times. All of the following explanations are based on Chinese yam, but it is considered that the antiviral effect discovered in Chinese yam is likely to exist in other plants of the family Yam.
  • influenza preventive food using the same as a raw material, and the production method thereof are configured as described above, according to this, influenza (type A, B) is effectively obtained by ingestion. Type) can prevent infection.
  • influenza preventive food is a medicine, so there are no side effects and excellent safety.
  • Chinese yam and other genus Yam crops are foods with abundant food experience, so there is a strong sense of security for consumers, and there is no problem with daily oral intake, that is, regular food. Moreover, it is easy to manufacture and introduce technology.
  • FIG. 6 is a graph which shows a Chinese yam crude extract viscosity change by ultrasonic treatment time.
  • 6 is a DEAE cellulose column chromatogram of Example 5.
  • 6 is a DEAE cellulose column chromatogram of the F2 fraction of Example 5.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of MALDI / TOF-MS analysis of the F2-1 fraction of Example 5 and others.
  • the yam plant used as a raw material for the anti-influenza virus composition of the present invention is not limited to the Chinese yam described in detail in the following examples.
  • it may be Ginkgo biloba, Tsukuneimo, Tamba Yamanoimo, Yamato potato, Ise imo (hereinafter, Tsukuneimo group), or yam (natural pod).
  • the part to be used is the edible part (potato).
  • the edible portion is simply dropped as long as the edible portion is beaten and crushed into a fluid state. It doesn't matter.
  • the conditions for the centrifugation treatment of the edible portion that has been sprinkled are not particularly limited.
  • a good supernatant can be obtained by treatment at 10,000 rpm or less for 1 hour or less.
  • the centrifugal separation process may be performed under appropriate conditions.
  • the handleability as a food material can be improved by reducing the viscosity of the supernatant obtained by centrifugation.
  • Sonication is simple and suitable for viscosity reduction. Processing conditions are not particularly limited. Even in the case of Chinese yam, it is easy to make the viscosity of the supernatant liquid 0.005 Pa ⁇ s or less. In other cases, ultrasonic treatment can be performed under appropriate conditions for the purpose of reducing the viscosity.
  • the handleability and the storage stability are further improved.
  • the specific drying means is not particularly limited, but freeze-drying treatment is suitable so as not to apply heat.
  • the extract in the present invention corresponds to a product obtained by treating the edible portion as described above to obtain a supernatant and further purifying it to a high degree, as well as a form in the middle of reaching the supernatant. Shall. Moreover, things other than the form of a supernatant liquid shall also correspond.
  • the active ingredient contained in the rhizome of the genus Yam plant or the root nodule by using the rhizome of the genus Yam plant or the root bearing body (edible part) without performing some or all of the above extraction operations. Therefore, a certain degree of anti-influenza effect can be expected. For example, the entire amount of the edible portion that has been slid down may be used without being centrifuged.
  • an influenza preventive food by adding an extract from the edible part of the genus Yam, such as Chinese yam, as part of the raw material.
  • the form of the food is not particularly limited.
  • it may be added to fluid food or beverage. That is, the influenza preventive food of the present invention includes beverages.
  • a production method that takes into account characteristics such as the thermal stability and pH stability of the extract, which is an active ingredient, is necessary. Specifically, it is important to maintain the anti-influenza virus activity of the extract at a temperature of 60 ° C. or lower and further at a pH of 3.0 or higher in the subsequent steps in which the extract is blended.
  • Test Example 1 This test was conducted to examine whether Chinese yam extract, which is an active ingredient of the anti-influenza virus composition of the present invention, suppresses cytopathic effect (CPE) in influenza virus-infected cells.
  • CPE cytopathic effect
  • test influenza viruses A / Yamagata / 120/86 (H1N1), A / H3N2 and B type were used.
  • Canine kidney cell line (MDCK) cells were used as cultured animal cells.
  • Eagle MEM medium supplemented with 10% fetal calf serum was used for cell growth, and Eagle MEM medium supplemented with 5 ⁇ g / ml trypsin, 100 ⁇ g / ml kanamycin and 100 ⁇ g / ml gentamicin was used for cell maintenance.
  • a sample such as Chinese yam extract and a virus solution containing any of the above influenza viruses were mixed and then allowed to stand at 35 ° C. for 1 hour. This mixed solution was added to cultured MDCK cells and adsorbed for 1 hour, and then the sample solution was removed. A maintenance medium was added to the MDCK cells after removing the sample solution, and the cells were cultured in a 5% CO 2 incubator at 35 ° C. The presence or absence of CPE was observed with a microscope.
  • medium A (Eagle MEM 0.094 g, Noble Agar 0.08 g, distilled water 9.367 ml, 7.5% NaHCO 3 0.3 ml, L-glutamine 0.1 ml, 100XMEM vitamin solution (100-fold concentration MEM medium) Supplementary vitamin solution for use) 0.01 ml, 30% glucose 0.033 ml, trypsin (SIGMA) 0.1 ml and 0.2% BSA 0.1 ml included).
  • SIGMA trypsin
  • B medium Eagle MEM 0.093 g, Noble agar 0.1 g, distilled water 9.54 ml, 7.5% NaHCO 3 0.3 ml, L-glutamine 0.1 ml
  • 100 ml of a vitamin solution for 100XMEM (complementary vitamin solution for 100-fold concentration MEM medium) 0.01 ml, 0.2% BSA 0.1 ml and 1% neutral red 0.05 ml) were layered. After culturing for one day in a 35 ° C. CO 2 incubator, the number of plaques was counted.
  • Example 1 Chinese yam extract> Five Chinese yams (5060 g) were peeled off to obtain 4170 g of edible portion. The edible portion was spun down with a food cutter, and centrifuged at 9000 rpm for 45 minutes to obtain 2780 ml (2815 g) of a supernatant (crude extract). The supernatant was freeze-dried and then pulverized to obtain 121.8 g of a dry powder.
  • Table 1 shows the component analysis results of yam (raw), crude extract and lyophilized product.
  • the anti-influenza virus activity of the crude extract and the lyophilized product according to Test Example 1 the activity was well retained.
  • the anti-influenza virus activity of a crude extract and a dried product had the intensity
  • the crude extract can be used as it is as an anti-influenza virus composition, it can be applied to a wider range of foods and drinks by reducing the viscosity by sonication.
  • the viscosity of the crude extract was able to be reduced to a viscosity close to water while maintaining the function of anti-influenza virus activity by sonication (frequency 40 kHz) for 30 minutes or more.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in the viscosity of a crude Chinese yam extract according to ultrasonic treatment time.
  • Example 2 Antiviral activity of Chinese yam crude extract>
  • the characteristics of the component having anti-influenza virus activity contained in the crude extract of Chinese yam were examined as follows.
  • Example 3 crude extract of Chinese yam Using Test Example 2 (plaque formation method), the amount of crude Chinese yam extract necessary for the prevention of influenza virus infection was quantitatively measured. As a result, it was possible to completely inhibit cell infection by 20 influenza viruses with the Chinese yam crude extract (protein amount: 0.03 mg).
  • the number of viruses inhaled by another person's mouth in a single sneeze is about 10,000. Therefore, it can be estimated that the amount of crude extract of Chinese yam preventing cell infection of 10,000 influenza viruses is 15 mg (10000/20 * 0.03 mg) as protein. As shown in Table 1 above, since 1 ml of the crude extract of Chinese yam contains about 42 mg as the solid content and about 20 mg as the protein, infection with influenza virus can be prevented with 1 ml of the crude Chinese yam extract.
  • Example 4 Trial manufacture of influenza preventive food> The results of Example 3 showed that 1 ml of the crude Chinese yam extract (about 42 mg as a dry product) can prevent infection with influenza virus. Therefore, a food product containing dried dried Chinese yam was made as a prototype, and the anti-influenza virus activity of the food product was examined.
  • ⁇ 4-1 tablet> The tablet was blended so that the weight of one tablet was set to about 200 mg, and 1 ⁇ 4 of the tablet was a dried crude extract. Two types of blending examples were tried. Tables 2 and 3 show Formulation Examples 1 and 2, respectively. In Formulation Example 2, a dried product obtained by freeze-drying after adding trehalose in the same amount as the solid content contained in the crude extract when drying the Chinese yam crude extract was used.
  • Tablet confectionery (ramune confectionery) was prototyped so as to contain 40 mg of a crude extract dried product.
  • tablet confectionery formulation example 3 when dried the yam crude extract, a dried product obtained by freeze-drying after adding the same amount of trehalose as the solid content contained in the crude extract was used.
  • Table 4 shows a blending example (mixing example 3) of tablet confectionery.
  • Caramel jelly is prepared by heating and dissolving 200 g of fresh cream, 100 g of starch syrup, 75 g of sugar and 50 g of gelatin, and then adding and mixing 60 ml of a crude extract of Chinese yam when the product temperature is 60 ° C. or lower. And hardened. After cooling, it was divided into 60 equal parts so as to contain 1 ml of a crude extract of potato per jelly, and a prototype was completed by applying a powder wafer.
  • the anti-influenza virus activity of the final product can be made sufficient by sufficiently controlling the temperature at the time of manufacture and maintaining strictly 60 ° C. or lower during the process.
  • Example 5 Identification of anti-influenza functional substance of Chinese yam> 1300 g of yam (Dioscorea batatas) was homogenized with a mixer. Homogenized Chinese yam was centrifuged (105000 g, 45 minutes) to obtain 620 ml of supernatant. The supernatant was aliquoted into about 40 ml and stored at ⁇ 40 ° C. until used in the next experiment. The frozen supernatant (40 ml) was thawed and sufficiently dialyzed against Tris-HCl buffer (10 mM, pH 7.6). 10 ml of dialysis internal solution (containing about 100 mg of protein) was applied to a DEAE cellulose column (8 ml). Thereafter, stepwise elution was performed with a Tris-HCl buffer containing 0 mM, 50 mM, 100 mM, and 1 M NaCl.
  • Tris-HCl buffer containing 0 mM, 50 mM, 100
  • FIG. 2 is a DEAE cellulose column chromatogram of Example 5. As shown here, fractions F1 to F4 were obtained by DEAE cellulose column chromatography. As a result of measuring the anti-influenza virus activity of each fraction according to Test Example 1, anti-influenza activity was observed in the F2 fraction. As a result of SDS-PAGE under reducing conditions for the F2 fraction, a major band was detected at a molecular weight of 33,000. Similarly, in SDS-PAGE under non-reducing conditions, a major band was detected at a molecular weight of 30000.
  • the F2 fraction was collected, dialyzed against Tris-HCl buffer (10 mM, pH 7.6), and then applied to a DEAE cellulose column (8 ml). After elution of non-adsorbed components, gradient elution with 0 to 100 mM NaCl was performed.
  • FIG. 3 is a DEAE cellulose column chromatogram of the F2 fraction. As shown in the figure, anti-influenza activity was observed in the F2-1 fraction. The molecular weight of the active substance was calculated to be 27590 by MALDI / TOF-MS (Matrix Assisted Laser Desorption / Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry).
  • FIG. 4 is a graph showing the MALDI / TOF-MS analysis results of the F2-1 fraction and others.
  • DB2 derived from the known Dioscorea batatas (Maria Gidamashhvili et al., Characteristic of the yam tuber. 2004)). DB2 is a storage protein classified as Dioscorin A and accounted for about 30% of total Chinese yam protein.
  • influenza infection can be effectively prevented by ingestion. Moreover, there is no problem with safety.
  • the invention is easy to manufacture and can be widely applied as an influenza preventive food, and is an industrially highly useful invention.

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Abstract

　ナガイモの可食部を擂り下ろし、これを１００００ｒｐｍ以下１時間以下で遠心分離することにより得られる上清液は、経口摂取可能な抗インフルエンザウイルス組成物である。これを適宜条件にて超音波処理することにより、粘度を低下させることができる。当該抗インフルエンザ組成物は、凍結乾燥などによって乾燥粉末化することができる。抗インフルエンザウイルス組成物は日常的に経口摂取でき、安全性に優れている。 　

Description

抗インフルエンザウイルス組成物及びインフルエンザ予防食品
　本発明は抗インフルエンザウイルス組成物及びインフルエンザ予防食品に係り、特に、ナガイモに存在する抗インフルエンザウイルス活性を食品分野において利用する新規な発明に関する。
　インフルエンザウイルスにはＡ・Ｂ・Ｃの３型があり、このうちＡ型とＢ型が、ヒトのインフルエンザの主要な原因になる。今まで開発されたインフルエンザ治療薬としては、ノイラミニダーゼ阻害薬であるオセルタミビル（商品名：タミフル（登録商標））があり、これはＡ型・Ｂ型両方に効果がある。しかしながら小児等において、異常行動を誘発する例が報告されている。同じくノイラミニダーゼ阻害薬であるザナミビル（商品名：リレンザ（登録商標））は、Ａ型・Ｂ型両方に効果がある。また、Ｍ２蛋白阻害剤であるアマンタジン（商品名：シンメトレル（登録商標）など）は、Ａ型のみに効果がある。
　一方、インフルエンザの予防方法としては、ワクチンの接種がある。ワクチンは、身体の免疫機構を利用して、ウイルスが入ってきても感染させないようにするものである。
　また従来から、腸内細菌を利用して自然免疫を活性化させ、抵抗性を高める技術が実験動物レベルで提案されているが、最近はさらに、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属に属する微生物を用いて、この細菌自体を有効成分とするインフルエンザ感染予防剤を製造し、これを有効成分として含有するインフルエンザ感染予防用飲食品の技術的提案もなされている（特許文献１）。
特開２００７－１６９２００号公報「インフルエンザ感染予防のための医薬及び飲食品」
　しかし、治療薬あるいは予防薬のいずれにせよ、医薬には本来、副作用や耐性株の出現などの危険性があり、場合によっては適用できない集団・利用者もある。もちろん、日常的に常食することができないことはいうまでもない。
　また、ワクチンによる免疫力の賦活は、年齢層（幼児、高齢者など）や、身体状態（過労、ストレス、睡眠不足など）により大きく影響するため、ワクチン接種の効果に個人差が存在する。そもそも予防効果を得るためには、ワクチンを予め接種し、血中のインフルエンザウイルスに対する抗体を高めておく必要がある。
　さらに、抗原となるインフルエンザワクチンは予め流行株を予測して製造するものであり、これには９ヶ月程度を要するために、実際に流行しているインフルエンザウイルスと、接種したインフルエンザワクチンの型が一致せず、有効性が見いだされない場合もあり、次の冬に流行するウイルス株を正確に予測することが難しいという問題点もある。
　また、微生物を用いた予防技術には相応の製造態勢、管理態勢および事業規模が必要であり、たとえば地方の中小企業等にとっても、決して導入容易な技術ではない。
　本発明の課題は上記従来技術の問題点を解決しようとするものであり、日常的に経口摂取でき、副作用もなく、安全性に優れ、その上製造容易・技術導入容易なインフルエンザ予防食品、その原料とする抗インフルエンザウイルス組成物、およびこれらの製造方法を提供することである。
　さて本願発明者らは、抗インフルエンザウイルス作用を有し、主に食品として経口的に摂取することが可能な有効成分について、地場農産物を対照として探索を行っていたところ、ナガイモの抽出成分がＡ型（Ａ／Ｈ１Ｎ１、Ａ／Ｈ３Ｎ２）及びＢ型のインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス作用を示すことを見出した。ここで発見されたナガイモの抽出成分による抗ウイルス活性の作用機序は、「Ａ型およびＢ型インフルエンザウイルスに接着することにより、ウイルスが細胞に感染するのを阻害する」というものであり、これは従来の治療薬や予防薬とは全く異なるものである。
　つまり上記課題は、かかるナガイモの抗インフルエンザウイルス活性を利用することによって解決し得ることを見出し、本発明に至った。すなわち、本願において特許請求もしくは少なくとも開示される発明は、以下のとおりである。
　　（１）　ヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体に含まれる成分、またはヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体からの抽出物を有効成分として含有する、経口摂取可能な抗インフルエンザウイルス組成物。
　　（２）　前記ヤマノイモ属植物はナガイモであることを特徴とする、（１）に記載の抗インフルエンザウイルス組成物。
　　（３）　ヤマノイモ属植物の地下茎または担根体に由来する貯蔵タンパク質ＤＢ２を含むことを特徴とする、抗インフルエンザウイルス組成物。
　　（４）　ヤマノイモ属植物の地下茎または担根体を擂り下ろし、これを１００００ｒｐｍ以下１時間以下の遠心分離することにより上清液として得られる、経口摂取可能な抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
　　（５）　前記上清液の粘度を低下させるため、これを超音波処理することを特徴とする、（４）に記載の抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
　　（６）　前記上清液の粘度を０．００５Ｐａ・ｓ以下とすることを特徴とする、（５）に記載の抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
　　（７）　前記上清液を乾燥処理して得られることを特徴とする、（４）ないし（６）のいずれかに記載の抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
　　（８）　前記ヤマノイモ属植物はナガイモであることを特徴とする、（４）ないし（７）のいずれかに記載の抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
　　（９）　ヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体に含まれる成分、またはヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体からの抽出物を有効成分として含有する、インフルエンザ予防食品。
　　（１０）　ヤマノイモ属植物の地下茎または担根体に由来する貯蔵タンパク質ＤＢ２を有効成分として含有する、インフルエンザ予防食品。
　　（１１）　ヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体に含まれる成分、またはヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体からの抽出物を原料として用いるインフルエンザ予防食品の製造方法であって、該抽出物が配合される以後の工程においては温度６０℃以下かつｐＨ３．０以上に維持されることを特徴とする、インフルエンザ予防食品の製造方法。
　　（１２）　前記ヤマノイモ属植物はナガイモであることを特徴とする、（１１）に記載のインフルエンザ予防食品の製造方法。
　なお、ナガイモが属するヤマノイモ科（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａｃｅａｅ）は単子葉植物の科で、８属、約８００種ほどがあるが、ナガイモを始めとしてそのほとんどはヤマノイモ属（Ｄｉｓｃｏｒｅａ）に属する。特に、地下茎または担根体（以下、これらを「いも」または「可食部」という。）が、古くから食用や薬用として利用されている。以下の説明はすべてナガイモによるものだが、今回ナガイモにおいて発見された抗ウイルス効果は、ヤマノイモ科の他の植物においても同様に存在する可能性が充分あるものと考えられる。
　本発明の抗インフルエンザウイルス組成物、それを原料に用いたインフルエンザ予防食品およびこれらの製造方法は上述のように構成されるため、これによれば、経口摂取によって、有効にインフルエンザ（Ａ型、Ｂ型）感染を予防することができる。しかも本発明の抗インフルエンザウイルス組成物もインフルエンザ予防食品も医薬ではないため副作用もなく、安全性に優れている。
　さらに、ナガイモやその他のヤマノイモ属の作物は食経験が豊富な食材であることから、消費者の安心感も強く、日常的な経口摂取つまり常食にも何ら問題がない。その上、製造容易、技術導入も容易である。
超音波処理時間によるナガイモ粗抽出液粘度変化を示すグラフである。 実施例５のＤＥＡＥセルロースカラムクロマトグラムである。 実施例５のＦ２画分のＤＥＡＥセルロースカラムクロマトグラムである。 実施例５のＦ２－１画分他のＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ－ＭＳ解析結果を示すグラフである。
　以下、本発明についてより詳細に説明する。
　本願発明の抗インフルエンザウイルス組成物の原料とするヤマノイモ属植物は、以下実施例で詳述するナガイモには限定されない。たとえば、イチョウイモ、ツクネイモ・丹波ヤマノイモ・大和イモ・伊勢イモ（以上、ツクネイモ群）、また、ヤマイモ（自然薯）であってもよい。いずれの場合も、利用する部位は可食部（いも）である。
　本発明の抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法において、可食部の擂り下ろし処理は、要するに可食部を擂り、潰して、流動性のある状態にできる処理であればよく、具体的な方法は問わない。
　また、擂り下ろした可食部の遠心分離処理の条件も特に限定されるものでないが、たとえばナガイモの場合は、１００００ｒｐｍ以下１時間以下の処理によって、良好な上清液を得られる。ナガイモ以外の場合も適宜の条件により、遠心分離処理されればよい。
　遠心分離処理により得られる上清液の粘度を低下させることにより、食品素材としての取扱い性を向上させることができる。粘度低下には超音波処理が簡単で適している。処理条件は特に限定されない。ナガイモの場合でも、上清液の粘度を０．００５Ｐａ・ｓ以下にすることは容易である。なお、他のいもの場合も、粘度低下を目的として、適宜の条件によって超音波処理することができる。
　また、上清液のままではなく、これを適宜の方法によって乾燥処理し、乾燥粉末など固体化すれば、さらに取扱い性も保存性も向上する。具体的な乾燥手段も特に限定されるものではないが、熱をかけないようにするため、凍結乾燥処理は適している。なお本発明における抽出物には、上述のように可食部を処理して上清液とし、さらにこれを高度に精製してなるものの他、そこに至るまでの途中の形態のものも該当するものとする。また、上清液の形態以外のものも該当するものとする。なお、上述の抽出操作の一部または全部をせずに、ヤマノイモ属植物の地下茎または担根体（可食部）を用いることによっても、ヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体に含まれる有効成分を利用することとなるため、一定程度の抗インフルエンザ効果の得られることが期待できる。たとえば、可食部を摺り下ろした全量を遠心分離することなく全て用いる場合などである。
　ナガイモなどヤマノイモ属植物の可食部からの抽出物を原料の一部として添加することにより、インフルエンザ予防食品とすることができる。食品の形態は特に限定されない。たとえば、実施例のように固形状食品に適用する以外にも、流動状の食品や、あるいは飲料に添加してもよい。つまり本発明のインフルエンザ予防食品には、飲料品も含まれる。
　インフルエンザ予防食品の製造にあたっては、その有効成分である抽出物の熱安定性、ｐＨ安定性等の特性を考慮した製造方法が必要である。具体的には、抽出物が配合される以後の工程においては温度６０℃以下で、さらにｐＨ３．０以上に維持されることが、抽出物の抗インフルエンザウイルス活性を維持する上で重要である。
　以下、ナガイモについての実施例も紹介しつつ本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
　まず、後述する実施例に用いた抗インフルエンザ活性の試験例を示す。
［試験例１］
　本試験は、本発明の抗インフルエンザウイルス組成物の有効成分であるナガイモ抽出物がインフルエンザウイルス感染細胞における細胞変性効果（ＣＰＥ）を抑制するかを調べるために行った。
　供試インフルエンザウイルスとしては、Ａ／Ｙａｍａｇａｔａ／１２０／８６（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／Ｈ３Ｎ２及びＢ型を用いた。培養動物細胞として、イヌ腎株化（ＭＤＣＫ）細胞を用いた。細胞増殖には、１０％のウシ胎仔血清を添加したイーグルＭＥＭ培地を用い、細胞維持には、５μｇ／ｍｌトリプシン、１００μｇ／ｍｌカナマイシン及び１００μｇ／ｍｌゲンタマイシンを添加したイーグルＭＥＭ培地を用いた。
　ナガイモ抽出液等の試料と上記インフルエンザウイルスのいずれかを含むウイルス液を等量混合後、３５℃で１時間放置した。この混合液を培養したＭＤＣＫ細胞に加えて１時間吸着後、試料液を除去した。試料液を除去した後のＭＤＣＫ細胞に維持培地を添加し、３５℃の５％ＣＯ２インキュベーターで培養を行った。顕微鏡によりＣＰＥの有無を観察し、ＣＰＥ抑制効果がある場合を陽性、ない場合を陰性とした。
［試験例２］
　本試験（プラーク形成法）は、抗インフルエンザウイルス活性の強さを定量的に調べるために行った。
　３０万個／３ｍｌのＭＤＣＫ細胞溶液を直径３ｃｍのプレートに入れ、３５℃のＣＯ２インキュベーター内で２日間培養した。０．１ｍｌのインフルエンザウイルス溶液と０．１ｍｌのナガイモ抽出溶液を混合後、培養したＭＤＣＫ細胞に添加し、３５℃のＣＯ２インキュベーター内で６０分間吸着を行った。次に、Ａ培地（イーグルＭＥＭ０．０９４ｇ、ノーブルアガー０．０８ｇ、蒸留水９．３６７ｍｌ、７．５％ＮａＨＣＯ３０．３ｍｌ、Ｌ－グルタミン０．１ｍｌ、１００ＸＭＥＭ用ビタミン液（１００倍濃度ＭＥＭ培地用補助ビタミン液）０．０１ｍｌ、３０％グルコース０．０３３ｍｌ、トリプシン（ＳＩＧＭＡ）０．１ｍｌ及び０．２％ＢＳＡ０．１ｍｌを含む）を重層した。
　３５℃のＣＯ２インキュベーター内で２日間培養した後、Ｂ培地（イーグルＭＥＭ０．０９３ｇ、ノーブルアガー０．１ｇ、蒸留水９．５４ｍｌ、７．５％ＮａＨＣＯ３０．３ｍｌ、Ｌ－グルタミン０．１ｍｌ、１００ＸＭＥＭ用ビタミン液（１００倍濃度ＭＥＭ培地用補助ビタミン液）０．０１ｍｌ、０．２％ＢＳＡ０．１ｍｌ及び１％ニュートラルレッド０．０５ｍｌを含む）を重層した。３５℃のＣＯ２インキュベーター内で１日間培養した後、プラーク数を計測した。
＜実施例１　ナガイモ抽出物の調製＞
　ナガイモ５本（５０６０ｇ）の皮を剥ぎ、可食部４１７０ｇを得た。この可食部をフードカッターで擂り下ろし、９０００ｒｐｍで４５分間、遠心分離を行い、２７８０ｍｌ（２８１５ｇ）の上清液（粗抽出液）を得た。上清液を凍結乾燥後、粉砕して乾燥粉末１２１．８ｇを得た。
　ナガイモ（生）、粗抽出液及び凍結乾燥物の成分分析結果を表１に示した。粗抽出液及び凍結乾燥物の抗インフルエンザウイルス活性を試験例１により調べた結果、良好に活性を保持していた。また、粗抽出液及び乾燥物の抗インフルエンザウイルス活性は、種々の飲食品の製造において抗インフルエンザウイルス組成物として使用できる強さを有していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　粗抽出液は、そのままでも抗インフルエンザウイルス組成物として使用できるが、超音波処理によって粘度を低下させることで、さらに広範囲な飲食品への適用が可能となる。粗抽出液の粘度は、３０分間以上超音波処理（周波数４０ｋＨｚ）することで、抗インフルエンザウイルス活性の機能を維持したまま、水に近い粘度まで低下させることが可能であった。
　図１は、超音波処理時間によるナガイモ粗抽出液粘度変化を示すグラフである。
＜実施例２　ナガイモ粗抽出液の抗ウイルス活性＞
　ナガイモ粗抽出液に含まれる抗インフルエンザウイルス活性をもつ成分の特性を、以下のように調べた。
（１）熱安定性
　実施例１における粗抽出液を、２５、４０、５０、６０若しくは７０℃で６０分間の加熱、又は、１００℃で５分間の加熱後、試験例１により抗インフルエンザウイルス活性を調べた。その結果、２５、４０、５０若しくは６０℃で６０分間の加熱では活性を維持していたが、７０℃で６０分間若しくは１００℃で５分間の加熱では活性を失っていた。したがって活性成分は、６０℃以下で安定であることが示された。
（２）保存安定性
　ナガイモ粗抽出液を、室温、冷蔵又は冷凍の温度帯で１ヶ月、３ヶ月又は６ヶ月間保存した後で抗インフルエンザウイルス活性を調べた。その結果、いずれの温度帯及び保存期間においても活性が保持されていた。したがって、活性成分は、室温で少なくとも６ヶ月間は安定であることが示された。
（３）ｐＨ安定性
　塩酸溶液を用いてナガイモ粗抽出液（ｐＨ６．８）のｐＨを３．０に調整した場合、白濁して凝集体が生じた。この溶液をｐＨ６．８に戻すと透明な液となったが、活性は消失した。この結果から、活性成分はｐＨ３．０以下では不安定であることが示された。
（４）有効接触時間
　ナガイモ粗抽出液とインフルエンザウイルス液を等量混合後、３５℃で１、５、１０、１５、３０、４５又は６０分間接触した。その後は、試験例１に従いＣＰＥ抑制効果を調べた。その結果、全ての接触時間でＣＰＥ抑制効果を観察できた。したがって、インフルエンザウイルスとナガイモ粗抽出液を１分間程度接触することにより、ウイルスが細胞に感染するのを抑制できることが示された。
＜実施例３　ナガイモ粗抽出液のインフルエンザ予防効果＞
　試験例２（プラーク形成法）を用いて、インフルエンザウイルス感染の予防に必要なナガイモ粗抽出液の量を定量的に測定した。その結果、ナガイモ粗抽出液（タンパク質量として０．０３ｍｇ）で２０個のインフルエンザウイルスによる細胞感染を完全に阻害することができた。
　人の１回のくしゃみによる飛沫で他人の口に吸入されるウイルス数は、約１００００個であることが推定されている。したがって、１００００個のインフルエンザウイルスの細胞感染を予防するナガイモ粗抽出物の量は、タンパク質として１５ｍｇ（１００００個／２０個＊０．０３ｍｇ）であると推定できる。前掲表１から、１ｍｌのナガイモ粗抽出液は、固形分として約４２ｍｇ、タンパク質として約２０ｍｇを含むことから、ナガイモ粗抽出液の１ｍｌでインフルエンザウイルスによる感染を予防できる。
＜実施例４　インフルエンザ予防食品の試作＞
　実施例３の結果は、１ｍｌのナガイモ粗抽出液（乾燥物として約４２ｍｇ）がインフルエンザウイルスの感染を予防できることを示した。そこで、ナガイモ粗抽出液の乾燥物を含有する食品を試作し、その食品の抗インフルエンザウイルス活性を調べた。
＜４－１　錠剤＞
　錠剤を、１錠の重さを約２００ｍｇに設定し、その１／４の５０ｍｇが粗抽出液乾燥物になるように配合した。配合例は２種類試みた。表２、３にそれぞれ、配合例１、２を示す。なお、配合例２では、ナガイモ粗抽出液を乾燥する際に、粗抽出液に含まれる固形分と同量のトレハロースを添加してから凍結乾燥して得た乾燥物を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　
　試験例１に従い試作品の抗インフルエンザウイルス活性を調べた結果、配合例１の試作品は活性を示したが、配合例２では活性が認められなかった。配合例２では、使用したクエン酸の量が配合例１と比較して多いため、活性成分の安定ｐＨ領域以下になり、活性が消失したと考えられた。したがって、本発明飲食品の製造にあたっては、工程中のみならず最終製品のｐＨも考慮すべきことが示された。
＜４－２　錠菓＞
　錠菓（ラムネ菓子）を、１個あたり４０ｍｇの粗抽出液乾燥物を含むように試作した。なお、錠菓配合例３では、ナガイモ粗抽出液を乾燥する際に、粗抽出液に含まれる固形分と同量のトレハロースを添加してから凍結乾燥して得た乾燥物を用いた。表４に、錠菓の配合例（配合例３）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　
　試験例１に従い試作品の抗インフルエンザウイルス活性を調べた結果、錠菓の配合例３では活性が認められなかった。配合例では、使用したクエン酸の量が前記錠剤の配合例１と比較して多いため、活性成分の安定ｐＨ領域以下になり、活性が消失したと考えられた。したがって、本発明飲食品の製造にあたっては、工程中のみならず最終製品のｐＨも考慮すべきことが示された。
＜４－３　キャラメルゼリー＞
　キャラメルゼリーは、生クリーム２００ｇ、水飴１００ｇ、砂糖７５ｇ及びゼラチン５０ｇを加熱・溶解した後、品温が６０℃以下になったところでナガイモ粗抽出液６０ｍｌを添加・混合し、プレートに流して放冷し、固めた。冷却後、ゼリー１個あたりナガイモ粗抽出液を１ｍｌ含むよう６０等分し、粉末オブラートをまぶして試作を完成した。
　抗インフルエンザウイルス活性を測定した結果、活性が認められた。なお、製造時の温度管理を充分に行い、工程中６０℃以下を厳密に維持することによって、最終製品の抗インフルエンザウイルス活性を充分なものとできることが、示唆された。
＜実施例５　ナガイモの抗インフルエンザ機能物質の同定＞
　１３００ｇのナガイモ（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ　ｂａｔａｔａｓ）をミキサーでホモゲナイズした。ホモゲナイズしたナガイモを遠心分離（１０５０００ｇ、４５分間）し、６２０ｍｌの上清液を得た。この上清液を４０ｍｌ程度に小分けにし、次の実験に使用するまで－４０℃で保存した。凍結した上清液（４０ｍｌ）を解凍後、トリス塩酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．６）に対して充分に透析した。１０ｍｌの透析内液（約１００ｍｇのタンパク質を含む）をＤＥＡＥセルロースカラム（８ｍｌ）に供した。その後、０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭ及び１ＭのＮａＣｌを含むトリス塩酸緩衝液で段階的に溶出した。
　図２は、実施例５のＤＥＡＥセルロースカラムクロマトグラムである。ここに示すように、ＤＥＡＥセルロースカラムクロマトグラフィーによって、Ｆ１～Ｆ４の画分を得た。試験例１に従って各画分の抗インフルエンザウイルス活性を測定した結果、Ｆ２画分に抗インフルエンザ活性が認められた。Ｆ２画分の還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥの結果、分子量３３０００に主要バンドが検出された。また同じく、非還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥでは、分子量３００００に主要バンドが検出された。
　Ｆ２画分を集めて、トリス塩酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．６）に透析後、ＤＥＡＥセルロースカラム（８ｍｌ）に供した。非吸着成分を溶出後、０～１００ｍＭのＮａＣｌによるグラジエント溶出を行った。
　図３は、Ｆ２画分のＤＥＡＥセルロースカラムクロマトグラムである。図示するように、Ｆ２－１画分に抗インフルエンザ活性が認められた。また、ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ－ＭＳ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法）により活性物質の分子量は、２７５９０と算定された。
　なお図４は、Ｆ２－１画分他のＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ－ＭＳ解析結果を示すグラフである。
　Ｆ２－１画分を集めて、Ｎ末端からの１５アミノ酸配列を決定した結果、
Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、Ｇｌｕ，Ｐｈｅ，Ｓｅｒ，Ｔｙｒ，Ｉｌｅ，Ｇｌｕ，Ｇｌｙ，Ａｓｎ，Ｐｒｏ，Ａｓｎ，Ｇｌｙ，Ｐｒｏ（ＶＥＤＥＦ　ＳＹＩＥＧ　ＮＰＮＧＰ）であった。この配列は、既知のＤｉｏｓｃｏｒｅａ　ｂａｔａｔａｓ由来のＤＢ２（Ｍａｒｉａｍ　Ｇａｉｄａｍａｓｈｖｉｌｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｙａｍ　ｔｕｂｅｒ　ｓｔｏｒａｇｅ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｆｒｏｍ　ｄｉｏｓｃｏｒｅａ　ｂａｔａｔａｓ　ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｕｎｉｑｕｅ　ｌｅｃｔｉｎ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９（２５），２６０２８－２６０３５（２００４））と一致した。ＤＢ２は、Ｄｉｏｓｃｏｒｉｎ　Ａに分類される貯蔵タンパク質であり、総ナガイモタンパク質の約３０％を占めていた。
　本発明の抗インフルエンザウイルス組成物等によれば、経口摂取によって、有効にインフルエンザ感染を予防できる。しかも安全性も問題がない。その上、製造容易でもあり、またインフルエンザ予防食品としての応用も広範に可能であり、産業上利用性が高い発明である。

Claims (12)

  1. ヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体に含まれる成分、またはヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体からの抽出物を有効成分として含有する、経口摂取可能な抗インフルエンザウイルス組成物。
  2. 前記ヤマノイモ属植物はナガイモであることを特徴とする、請求項１に記載の抗インフルエンザウイルス組成物。
  3. ヤマノイモ属植物の地下茎または担根体に由来する貯蔵タンパク質ＤＢ２を含むことを特徴とする、抗インフルエンザウイルス組成物。
  4. ヤマノイモ属植物の地下茎または担根体を擂り下ろし、これを１００００ｒｐｍ以下１時間以下の遠心分離することにより上清液として得られる、経口摂取可能な抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
  5. 前記上清液の粘度を低下させるため、これを超音波処理することを特徴とする、請求項４に記載の抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
  6. 前記上清液の粘度を０．００５Ｐａ・ｓ以下とすることを特徴とする、請求項５に記載の抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
  7. 前記上清液を乾燥処理して得られることを特徴とする、請求項４ないし６のいずれかに記載の抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
  8. 前記ヤマノイモ属植物はナガイモであることを特徴とする、請求項４ないし７のいずれかに記載の抗インフルエンザウイルス組成物の製造方法。
  9. ヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体に含まれる成分、またはヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体からの抽出物を有効成分として含有する、インフルエンザ予防食品。
  10. ヤマノイモ属植物の地下茎または担根体に由来する貯蔵タンパク質ＤＢ２を有効成分として含有する、インフルエンザ予防食品。
  11. ヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体に含まれる成分、またはヤマノイモ属植物の地下茎もしくは担根体からの抽出物を原料として用いるインフルエンザ予防食品の製造方法であって、該抽出物が配合される以後の工程においては温度６０℃以下かつｐＨ３．０以上に維持されることを特徴とする、インフルエンザ予防食品の製造方法。
  12. 前記ヤマノイモ属植物はナガイモであることを特徴とする、請求項１１に記載のインフルエンザ予防食品の製造方法。
    　
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