KR102562773B1 - 페디오코쿠스 에시디락티시의 gDNA를 포함하는 구강 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

페디오코쿠스 에시디락티시의 gDNA를 포함하는 구강 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로 보다 상세하게는 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)의 gDNA를 포함함으로써 염증 매개 인자 억제 효과가 있어 염증 질환의 예방, 치료 또는 개선에 도움을 줄 수 있다.

Description

페디오코쿠스 에시디락티시의 gDNA를 포함하는 구강 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating oral inflammatory disease comprising gDNA of Pediococcus acidilactici}
본 발명은 구강 내 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 파라프로바이오틱스 제제에 관한 것이다.
전세계적으로 병원성 미생물 감염에 의한 질병 발생으로 면역력 기능성 식품 시장에 대한 관심이 지속적으로 확대되고 있다. 현재 동향에 의해 프로바이오틱스는 면역기능 향상, 항염증 효능 등과 같은 다양한 효능으로 인해 관련 시장에서 각광받고 있다. 또한 전문가들의 코로나 19의 장기화 예상에 따라 프로바이오틱스를(Probiotics) 향한 관심은 꾸준히 이어 질 것으로 보고되고 있다. 이에 우리나라도 건강기능성식품 시장의 확대는 프로바이오틱스 관련 제품이 주도하고 있다. 한국건강기능식품협회 통계에 따르면 2020년 기능성식품시장에서 프로바이오틱스는 전년(7415억원)보다 20% 가까이 증가해 8856억원으로 급격하게 해당 시장에서 높은 점유율을 보이고 있다. 이뿐만 아니라 프리바이오틱스, 포스트바이오틱스, 파라프로바이오틱스 등 프로바이오틱스 관련 제품 출시와 관련 연구가 증가 하고 있는 것이 실정이다.
대표적인 프로바이오틱스로는 락토바실러스 속(Lactobacillus sp.), 비피도박테리아 속(Bifidobacterium sp.), 바실러스 속(Bacillus sp.), 피디오코커스 속(Pediococcus sp.) 등이 있다. 이러한 프로바이오틱스는 살아있는 생균(live cells)으로 숙주에게 유해하지 않아야 하고 위와 장에서 살아남을 수 있도록 내산성, 내담즙성 및 장에서도 뛰어난 부착성을 가져야한다. 이를 위해 프로바이오틱스는 encapsulation과 같은 복잡한 코팅 공정을 구비해야하고 생균 상태를 유지하기 위해 저온유통이 필요하다. 이와 같이 높은 농도의 생균 유지를 위해 생산 및 유통 과정에서의 비용 문제가 대두되어왔고, 생균으로 복용하기 때문에 다양한 제형으로는 사용할 수 없다는 한계점 있다. 또한 면역력이 약한 사람이나 유아 또는 노인이 복용할 경우 신생아괴사성장염, 패혈증, 복통, 설사, 두드러기 복부팽만, 면역 불균형과 같은 중증 위해 사례의 보고가 지속되고 있다. 이 뿐만 아니라 일부 프로바이오틱스에서는 항생제 내성 유전자를 가지고 있어 잠재적인 위험 균주로 인식되고 있다는 문제점도 제기되고 있다. 이를 보완하기 위해 살아 있는 균이 아닌 유산균 활성물질을 이용해 프로바이오틱스 효능을 낼 수 있는 파라프로바이오틱스에(Paraprobiotics) 관한 연구가 증가하고 있다.
파라프로바이오틱스는 프로바이오틱스 균주에서 분리된 생물학적 활성을 지닌 물질을 통칭하여 파라프로바이오틱스라고 한다. 이는 건강기능성식품 소재인 프로바이오틱스의 한계점을 극복하고 효능과 안전성을 확보할 수 있는 소재로 연구가 이루어 지고 있다. 대표적인 파라프로바이오틱스로는 세포벽의 펩티도글리칸, 세포질의 단백질 및 펩타이드, 핵산 등이 있고 현재 연구에 따르면 프로바이오틱스와 비교했을 때 그 효능이 유사하거나 오히려 더 뛰어난 효능을 보이는 것도 보고 되고있다. 현재 국내 다양한 업체들은 프로바이오틱스의 문제점인 생균 유지, 제조 및 유통과정에서의 비용, 숙주와 상호작용에서 위해 문제가 없다는 장점으로 프로바이오틱스 대안으로 파라프로바이오틱스의 연구 및 제품 개발 중이지만 유산균 활성 물질에 대한 연구가 아직까지는 미비한 것이 실정이다.
한국등록특허 제2207872호
본 발명은 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 염증 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 염증 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 파라프로바이오틱스 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 페디오코쿠스 에시디락티시는 페디오코쿠스 에시디락티시 K10(수탁번호 KCTC14575BP) 및 페디오코쿠스 에시디락티시 HW01(수탁번호 KCTC14576BP) 중 적어도 하나인 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 염증은 구강 내 염증인 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
4. 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 염증 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
5. 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 염증 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
6. 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 파라프로바이오틱스 제제.
본 발명의 약학적 조성물, 의약외품 조성물, 식품 조성물 및 파라프로바이오틱스 제제는 염증 매개 인자 억제 효과가 있어 염증 질환의 예방, 치료 또는 개선에 도움을 줄 수 있다.
도 1은 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)로부터 분리한 물질이 DNA임을 확인한 결과이다.
도 2는 P. acidilactici K10의 gDNA와 P. acidilactici HW01 gDNA의 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis) 유도 염증 반응 억제 효과를 위한 최적 처리 시간 조건을 확인한 결과이다.
도 3은 P. acidilactici K10의 gDNA와 P. acidilactici HW01 gDNA의 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli) 유도 염증 반응 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 P. acidilactici K10의 gDNA와 P. acidilactici HW01 gDNA의 포르피로모나스 진지발리스 유도 염증 반응 억제 효과를 위한 최적 처리 농도 조건을 확인한 결과이다.
도 5는 P. acidilactici K10의 gDNA와 P. acidilactici HW01 gDNA의 포르피로모나스 진지발리스 유도 염증 반응 억제 효과가 P. acidilactici K10 및 P. acidilactici HW01 균 자체(whole bacteria)의 염증 반응 억제 효과에 비해 우수하다는 것을 확인한 결과이다.
도 6은 P. acidilactici K10의 gDNA와 P. acidilactici HW01 gDNA의 염증 반응 억제 활성의 세포 내 신호 전달 기작을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 설명한다.
본 발명은 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
페디오코쿠스 에시디락티시는 페디오코쿠스 에시디락티시 K10 및 페디오코쿠스 에시디락티시 HW01 중 적어도 하나이다.
페디오코쿠스 에시디락티시 K10은 한국생명공학연구원 생물자원센터(KCTC, Korean Collection for Type Cultures)에 기탁되어 수탁번호 KCTC14575BP로 등록된 것이다.
페디오코쿠스 에시디락티시 HW01은 한국생명공학연구원 생물자원센터(KCTC, Korean Collection for Type Cultures)에 기탁되어 수탁번호 KCTC14576BP로 등록된 것이다.
페디오코쿠스 에시디락티시의 gDNA는 하기의 방법으로 추출될 수 있다.
(a) 균주의 배양액에 라이소자임을 첨가하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 수득된 물질에 핵막 용해 용액을 첨가하고 가열하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 수득된 물질에 RNase를 첨가하는 단계;
(d) 상기 (c) 단계에서 수득된 물질에 단백질 석출 용액을 첨가하고 상등액을 수득하는 단계; 및
(e) 상기 상등액에 알코올 용매로 DNA 분획물을 수득하는 단계.
(e) 단계에서 알코올 용매는 이소프로판올(isopropanol) 또는 에탄올(ethanol)일 수 있다.
상기 (e) 단계는 상기 상등액을 이소프로판올과 혼합하고 원심분리하여 DNA 침전물을 수득한 후, 상기 DNA 침전물을 에탄올로 세척한 후 원심분리하고 상기 에탄올을 증발시켜 DNA 분획물을 수득하는 것일 수 있다.
상기 방법은 (f) 수득된 DNA 분획물을 수화시켜 농축하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
(a) 단계에서 균주의 배양액은 페디오코쿠스 에시디락티시 균주를 배지에서 배양한 후 원심분리하여 상등액을 제거한 것일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 페디오코쿠스 에시디락티시 K10 또는 HW01은 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)의 LPS(lipopolysaccharide)에 의해 유도된 IL-1β 억제 효과를 나타낼 수 있다.
일 실시예에 따르면, 페디오코쿠스 에시디락티시 K10 또는 HW01의 gDNA는 포르피로모나스 진지발리스 또는 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli)의 LPS에 의해 유도된 IL-1βIL-6, MCP-1 억제 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 염증 매개 인자를 억제하여 우수한 염증 질환 예방 또는 치료 효과가 있다.
염증 매개 인자란 혈관 또는 세포에 작용하여 순차적 염증 반응을 촉진하는 메신저로, 예를 들면 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis) 또는 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli)의 병독성인자인 LPS(lipopolysaccharide)에 의해 유도된 것일 수 있다.
염증 매개 인자는 구체적으로 사이토카인(cytokine), 케모카인(chemokine) 등일 수 있고, 보다 구체적으로 IL-1βIL-6, MCP-1 등일 수 있다.
gDNA는 세포 안에 있는 전체 DNA로서 genomic DNA를 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 페디오코쿠스 에시디락티시 gDNA는 페디오코쿠스 에시디락티시 균 자체를 이용하는 경우에 비해 현저히 우수한 염증 억제 효과가 있다. 또한 페디오코쿠스 에시디락티시 gDNA를 이용하는 경우, 생균을 이용하는 경우의 비용 문제나 다양한 제형으로 사용할 수 없다는 한계점을 극복할 수 있다.
염증 질환은 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis) 또는 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli)의 병독성인자인 LPS(lipopolysaccharide)에 의해 유도된 것일 수 있다.
염증 질환은 구강 내 염증, 관절염, 비염, 간염, 각막염, 위염, 장염, 신장염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 췌장염, 요도염, 방광염, 화상 염증, 피부염 및 퇴행성 신경 염증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
구강 내 염증은 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)에 의해 유도된 염증일 수 있다. 포르피로모나스 진지발리스의 LPS는 치주염 또는 치은염에 영향을 미치므로, 보다 구체적으로 염증 질환은 치주염 또는 치은염일 수 있다.
용어 "예방"은 전체 예방 뿐만 아니라 병태의 발병 또는 재발병의 가능성의 경미한, 실질적인 또는 큰 감소를 포함하여 예방될 병태 또는 재발생 또는 재발하는 병태의 발병 가능성의 임의의 정도의 감소를 초래하는 예방적 조치를 지칭하고, 가능성 감소의 정도는 적어도 경미한 감소이다.
용어 "치료"는 치유뿐만 아니라 경미한 완화, 실질적인 완화, 주요 완화를 포함하는 임의의 정도의 완화를 포함하여 치료될 병태를 앓고 있는 대상체 또는 환자에게 유리한 효과를 초래하는 처치를 지칭하고, 완화 정도는 적어도 경미한 완화이다.
본 발명의 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈, 덱스트로즈, 수크로스, 덱스트린, 말토덱스트린, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제되나, 이에 제한되지 않는다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며 이에 제한되지는 않으나, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏당 1 내지 6000 ㎎, 바람직하게는 60 내지 600 ㎎을 1회 또는 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 염증 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명의 의약외품 조성물은 염증 매개 인자를 억제하여 우수한 염증 질환 예방 또는 개선 효과가 있다.
페디오코쿠스 에시디락티시, gDNA, 염증, 염증 매개 인자 및 용어 “예방”은 전술한 범위 내의 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 “개선”은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
의약외품 조성물은 구강용 의약외품일 수 있다. 의약외품 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서, 상기 유효성분 이외에 구강용 의약외품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 연마제, 습윤제, 결합제, 기포제, 감미제, 방부제, 약효성분, 향미제, 색소, 용제, 증백제, 가용화제 또는 pH 조정제를 포함할 수 있다.
구강용 의약외품 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 치약, 구강세정제, 구강청정제, 껌, 캔디류, 구강스프레이, 구강용 연고제, 구강용 바니쉬, 구강양치액 및 잇몸 마사지 크림 등의 제형을 가질 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 예로서, 구강용 의약외품 조성물이 치약의 제형일 경우, 습윤제, 연마제, 결합제, 기포제, 향미제, 감미제, 착색제, 보존제, 약효성분, 용제, pH 조절제 등을 포함할 수 있다.
습윤제는 치약제 성분 중 분말이 페이스트상이 되게 하고 치약제가 공기 중에 굳는 것을 방지하기 위한 것으로 글리세린, 솔비트액, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 조성물 총 중량 중 1 ~ 60 중량%, 구체적으로는 10 ~ 50 중량%를 사용할 수 있다.
기포제는 치약제를 구강 중에 확산시켜 청소효과를 높이고, 계면활성제로서 작용하여 구강 오염을 세정하는 것으로 라우릴황산나트륨, 라우릴 사르코신산 나트륨, 알킬 설포호박산 나트륨, 자당 지방산 에스테르 등의 계면활성제를 단독 혹은 2종 이상 혼합하여 조성물 총 중량 중 0.5 ~ 10 중량%, 구체적으로는 0.5 ~ 5 중량%를 사용할 수 있다.
결합제는 치약제중의 분말과 액체 성분 간의 분리를 방지하는 것으로 카복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체와 알긴산나트륨, 카라기난, 잔탄검 등을 단독 혹은 2종 이상 혼합하여 조성물 총 중량 중 0.1 ~ 5 중량%, 구체적으로는 0.3 ~ 2 중량%를 사용할 수 있다.
연마제는 치아표면을 상처내지 않고 치아표면의 부착물을 제거하고 치아 본래의 광택이 나도록 하는 것으로 탄산칼슘(CaCO3), 제2인산칼슘(CaHPO4, CaHPO42H2O), 무수규산(SiO22H2O), 수산화알루미늄(Al(OH)3), 피로인산카륨, 탄산마그네슘 등을 단독 혹은 2종 이상 혼합하여 조성물 총 중량 중 1 ~ 60 중량%, 구체적으로는 10 ~ 50 중량%를 사용할 수 있다.
향미제는 치약에 상쾌감과 냄새를 부여하여 사용감을 증진시키기 위한 것으로 페퍼민트오일, 스피아민트오일, 멘톨 등을 단독 혹은 2종 이상 혼합하여 조성물 총 중량 중 0.01 ~ 60 중량%, 구체적으로는 0.01 ~ 5 중량%를 사용할 수 있다.
감미제는 치약제 원료에 의한 불쾌한 맛이나 제거하고 청량감을 좋게 하기 위한 것으로 사카린산, 아스파탐, 자일리톨, 감초산 등을 단독 혹은 2종 이상 혼합하여 조성물 총 중량 중 0.01 ~ 60 중량%, 구체적으로는 0.01 ~ 5 중량%를 사용할 수 있다.
약효 성분은 치아 우식증 예방, 치주질환 예방, 치통 예방, 시린이 예방, 구취 제거 등의 효과를 위한 것으로 불화물, 염화아연, 클로르헥시딘, 아미노카프론산, 트라넥사민산, 염화세틸피리디움, 염화피리독신, 트리클로산, 초산토코페롤, 일불소인산나트륨 등을 단독 혹은 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명에서는 상기 화합물을 추가적인 약효성분으로 사용할 수 있다.
의약외품 조성물은 단독 또는 중복하여 사용하거나, 본 발명 이외의 다른 의약외품 조성물과 중복하여 사용할 수 있다.
본 발명은 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 염증 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 염증 매개 인자를 억제하여 우수한 염증 질환 예방 또는 개선 효과가 있다.
페디오코쿠스 에시디락티시, gDNA, 염증, 염증 매개 인자, 용어 “예방” 및 용어 “개선”은 전술한 범위 내의 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
식품 조성물은 염증 질환 예방 또는 개선을 목적으로, 구강 붕해 필름, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 구강 붕해 필름 형태의 식품 조성물은 상기 조성물을 필름　형성 기제와 함께 혼합하여 필름 형태로 제조할 수 있고, 필요할 경우 첨가제로서 증점제, 유화제, 가소제, 감미제, 착향제 또는 소포제를 더 포함하여 제조할 수 있다.
정제 형태의 식품 조성물은 상기 조성물을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 식품 조성물은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 정제 형태의 식품 조성물은 츄어블정, 구강붕해정, 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함될 수 있다.
캡슐 형태의 식품 조성물 중 경질 캡슐제는 통상의 경질 캡슐에 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캡슐제는 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 식품 조성물은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 식품 조성물은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
식품 조성물은 당류가공품, 젤리류, 소프트캔디류, 캔디류, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류. 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
식품 조성물은 영양제의 용도로 경구 적용될 수 있으며, 적용 형태는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 경구 투여되는 경우, 하루 섭취량은 5000㎎ 이하인 것이 바람직하고, 하루 섭취량이 2000㎎ 이하인 것이 보다 바람직하며, 하루 섭취량이 500 내지 1500㎎, 또는 650㎎인 것이 가장 바람직하다. 캡슐제 또는 정제로 제제화하는 경우, 1일 1회 1정을 물과 함께 투여할 수 있다.
본 발명은 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici)의 gDNA(genomic DNA)을 포함하는 파라프로바이오틱스 제제를 제공한다.
본 발명의 파라프로바이오틱스 제제는 염증 매개 인자를 억제하여 우수한 염증 질환 예방 또는 개선 효과가 있다.
페디오코쿠스 에시디락티시, gDNA, 염증 및 염증 매개 인자는 전술한 범위 내의 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
파라프로바이오틱스는 프로바이오틱스 균주에서 분리된 생물학적 활성을 지닌 물질을 의미한다.
전술한 바와 같이, 페디오코쿠스 에시디락티시 gDNA는 페디오코쿠스 에시디락티시 균 자체를 이용하는 경우에 비해 현저히 우수한 염증 억제 효과가 있다. 또한 페디오코쿠스 에시디락티시 gDNA를 이용하는 경우, 생균을 이용하는 경우의 비용 문제나 다양한 제형으로 사용할 수 없다는 한계점을 극복할 수 있다.
파라프로바이오틱스 제제는 당업계에 공지된 방법에 따라 다양한 제형과 방법으로 제조 및 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 파라프로바이오틱스 제제에 포함되는 페디오코쿠스 에시디락티시의 gDNA는 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 담체와 혼합하여 산제(powder), 액제(liquids and solutions), 정제(tablet), 캡슐(capsule), 시럽(syrup), 현탁제(suspension) 또는 과립제(granule) 등의 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 상기 담체로는 예를 들어, 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 및 향료 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 투여 용량은 체내에서의 활성성분의 흡수도, 불활성률, 배설속도, 피투여자의 연령, 성별, 축종, 상태 및 질병의 중증 정도 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
파라프로바이오틱스 제제는 식품 첨가물로 이용할 수 있다. 이 경우, 상기　파라프로바이오틱스를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합 양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의　파라프로바이오틱스는 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 혼합 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 혼합 양은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. 파라프로바이오틱스 제제를 첨가할 수 있는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없고, 예를 들면, 빵, 캔디류, 스낵류, 과자류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강 식품을 모두 포함한다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예
재료 및 방법
Pediococcus acidilactici K10 및 Pediococcus acidilactici HW01의 핵산 추출물은 하기 단계들을 통해 수득하였다.
1. Pediococcus acidilactici K10 및 Pediococcus acidilactici HW01을 배양하는 단계
국내 유산균인 Pediococcus acidilactici K10, Pediococcus acidilactici HW01의 DNA 분획을 위해 적정한 농도의 유산균을 배양해 준비하기 위해 토종 균주를 MRS 액체 배지에 2×10 CFU/mL까지 배양하였다.
2. 배양한 균을 농축하고 수득하는 단계
2 × 10 CFU/mL까지 배양한 균을 원심 분리기를 이용해 14000 x g에서 2분 동안 원심 분리해 상등액을 제거해 균을 농축시켜 얻었다.
3. 균에서 활성 물질인 gDNA를 분획하는 단계
농축한 균에 EDTA과 Lysozyme을 함께 넣어 1시간 동안 37℃에서 방치하였다. 그 후 원심 분리기를 이용해 14000 x g에서 2분 동안 원심 분리해 상등액을 제거한 뒤 핵막 용해 용액을 이용해 80℃에서 5분 동안 가열한 뒤 상온에서 식혔다. 그리고 RNase와 함께 섞은 후 37℃에서 1시간 방치한 뒤 4℃에서 식혔다. 그 다음 단백질 석출 용액을 넣은 뒤 14000 x g에서 3분 동안 원심 분리해 상등액만을 취하였다. 상등액을 isopropanol과 혼합하고 원심분리하여 DNA 침전물을 얻었으며, DNA 침전물에 70% ethanol을 처리하여 DNA와 섞여 있는 불순물을 세척하였다. Ethanol이 처리된 DNA 침전물을 원심분리한 뒤 ethanol을 증발시켜 DNA를 추출하였다.
4. 분획한 gDNA를 농축하는 단계
수득된 DNA 분획물을 재수화 시켜서 농축하는 단계를 통해 순수한 gDNA를 수득하였다.
결과
1. 유산균 활성 물질 분리
1-1. 전기 영동 결과
Pediococcus acidilactici K10, Pediococcus acidilactici HW01에서 분리해 얻은 gDNA (300 μg/mL) 10 μL에 Dnase I 10 μL (1 μg/mL, containing MgCl2 5 mM)를 이용하여, gDNA를 1% agarose gel에 전기 영동 해 확인 했고 그 결과를 도1에 나타냈다.
도 1A에서 나타낸 것과 같이, DNase를 처리한 그룹에서 밴드가 완벽히 사라진 것을 확인할 수 있고, 이는 전기 영동으로 확인한 밴드가 순수한 DNA임을 나타낸다.
1-2. gDNA purity 측정 결과
DNA의 순도는 흡광도 260nm로 결정하며 흡광도 280nm에 대한 비율로 순도를 확인한다. 260nm/280nm의 값이 1.8 ~ 1.9 사이이면 순수한 DNA로, 본 실험에서는 하기 표 1에 나타난 바와 같이 K10 1.88, HW01 1.86의 결과 값으로 순수한 DNA임을 확인하고 이를 모든 실험에 사용하였다.
Sample ID Nucleic Acid Conc.
(핵산 농도)		 260nm/280nm
K10 347.3 1.88
HW01 301 1.86
2. 쥐의 대식 세포에서 염증 반응 조절 효과 확인
2-1. 최적 처리 시간 조건 확립
대식 세포(RAW 264.7, mouse macrophage cell line)에 분리한 Pediococcus acidilactici K10, Pediococcus acidilactici HW01 gDNA 추출물을 시간별로(3, 9, 15시간) 전처리 한 뒤 P. gingivalis LPS (1 μg/mL)을 3시간 처리하였다. 그 후, total RNA를 분리하여 cDNA를 합성한 후 다양한 염증 관련 싸이토카인/케모카인(IL-1β, IL-6, MCP-1)의 발현 변화를 qRT-PCR을 이용해 확인하여 최적 처리 시간 조건을 확립하였다.
도 2의 결과와 같이 다양한 염증 반응 매개 인자를 확인한 결과, 15시간 전처리 조건에서 가장 높은 염증 반응 조절 효과를 확인할 수 있었다. 이 결과를 토대로 이후 효능 평가 실험 조건을 15시간 전처리로 확립하였다.
2-2. P. acidilactici K10 및 P. acidilactici HW01 gDNA의 E. coli LPS 유도 염증 반응 억제 효과
쥐의 대식 세포에 P. acidilactici K10, P. acidilactici HW01 gDNA 추출물을 15시간 전처리하고 E. coli LPS (1 μg/mL)을 3시간 처리하고 total RNA를 분리하여 cDNA를 합성하였다. 대표적인 병원성 균인 E. coli의 LPS에 의해 유도되는 다양한 염증 관련 싸이토카인/케모카인 (IL-1β, IL-6, MCP-1)의 발현 변화를 qRT-PCR을 통해 확인하여, P. acidilactici K10, P. acidilactici HW01 gDNA의 염증 반응 조절 효능을 평가하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 염증 반응 매개 인자를 확인한 결과 15시간 전처리 조건에서 E. coli의 LPS에 의해 유도된 염증 반응에 대한 P. acidilactici K10, P. acidilactici HW01 gDNA의 조절 효능을 확인할 수 있었고, 이는 다양한 병원성 균에 의해 유도된 염증 반응에 대한 P. acidilactici K10, P. acidilactici HW01 gDNA의 조절 효과를 시사한다.
2-3. 최적 처리 농도 조건 확립
대식 세포(RAW 264.7, mouse macrophage cell line)에 분리한 P. acidilactici K10, HW01의 gDNA 추출물을 농도별로(0.1, 1, 10 μg/mL) 전처리 한 뒤 P. gingivalis LPS (1 μg/mL)을 3시간 처리하였다. 그 후, total RNA를 분리하여 cDNA를 합성한 후 다양한 염증 관련 싸이토카인/케모카인(IL-1β, IL-6, MCP-1)의 발현 변화를 qRT-PCR을 이용해 확인하여 최적 처리 농도 조건을 확립하였다.
도 4의 결과와 같이 다양한 염증 반응 매개 인자를 확인한 결과, 1 μg/mL 농도 조건에서 가장 높은 염증 반응 조절 효과를 확인할 수 있었다. 이 결과를 토대로 P. acidilactici K10, HW01의 gDNA 추출물의 농도 조건을 1 μg/mL로 확립하였다.
2-4. P. acidilactici K10 및 P. acidilactici HW01 gDNA의 P. gingivalis LPS 유도 염증 반응 억제 효과
P. acidilactici K10 및 P. acidilactici HW01 gDNA의 P. gingivalis LPS에 의해 유도된 염증 반응 조절 효능을 평가하였다. 쥐의 대식 세포에 K10, HW01의 gDNA 추출물 1 μg/mL을 15시간 전처리, K10, HW01 whole bacteria 107 CFU/mL를 15시간 전처리한 다음 P. gingivalis LPS 1 μg/mL을 24시간 처리해 상등액을 얻은 후 염증성 싸이토카인 및 케모카인(IL-1β, IL-6, MCP-1)의 발현 변화를 ELISA를 이용하여 확인하였다.
2-4. P. acidilactici K10 및 P. acidilactici HW01 gDNA의 P. gingivalis LPS 유도 염증 반응 억제 효과
P. acidilactici K10 및 P. acidilactici HW01 gDNA의 P. gingivalis LPS에 의해 유도된 염증 반응 조절 효능을 평가하였다. 쥐의 대식 세포에 K10, HW01의 gDNA 추출물 1 μg/mL을 15시간 전처리, K10, HW01 whole bacteria 107 CFU/mL를 15시간 전처리한 다음 P. gingivalis LPS 1 μg/mL을 24시간 처리해 상등액을 얻은 후 염증성 싸이토카인 및 케모카인(IL-1β, IL-6, MCP-1)의 발현 변화를 ELISA를 이용하여 확인하였다.
2-5. P. acidilactici K10 및 P. acidilactici HW01 gDNA에 의한 염증 조절 효과의 세포 내 신호 전달 기작
P. acidilactici K10 및 P. acidilactici HW01 gDNA의 P. gingivalis LPS에 의해 유도된 염증 반응에 대한 조절 효과의 세포 신호 전달 기작을 규명하였다. 쥐의 대식 세포에 K10, HW01의 gDNA 추출물 1 μg/mL을 15시간 전처리한 다음 P. gingivalis LPS 1 μg/mL을 24시간 처리하여 ERK, p38, JNK와 같은 MAPKs(Mitgen-activated protein kinase), Iκbα를 확인하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, P. acidilactici K10 및 P. acidilactici HW01의 gDNA 추출물의 세포 내 기작은 MAPKs인 ERK, p38, JNK와 같은 MAPKs(Mitgen-activated protein kinase)와 NF-κB를 통해 염증 반응 억제가 이루어진다는 것을 확인할 수 있다.
한국생명공학연구원 KCTC14575BP 20210520 한국생명공학연구원 KCTC14576BP 20210520

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici) K10(수탁번호 KCTC14575BP) 및 페디오코쿠스 에시디락티시 HW01(수탁번호 KCTC14576BP) 중 적어도 하나의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 염증은 구강 내 염증인 염증 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici) K10(수탁번호 KCTC14575BP) 및 페디오코쿠스 에시디락티시 HW01(수탁번호 KCTC14576BP) 중 적어도 하나의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 염증 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
  5. 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici) K10(수탁번호 KCTC14575BP) 및 페디오코쿠스 에시디락티시 HW01(수탁번호 KCTC14576BP) 중 적어도 하나의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 염증 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  6. 페디오코쿠스 에시디락티시(Pediococcus acidilactici) K10(수탁번호 KCTC14575BP) 및 페디오코쿠스 에시디락티시 HW01(수탁번호 KCTC14576BP) 중 적어도 하나의 gDNA(genomic DNA)를 포함하는 파라프로바이오틱스 제제.
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