WO2009100513A2 - Peptideo des-[asp1hala1]- agonista da angiotensina-(1 -7) e composiҫões farmacêuticas para tratamento de doenças - Google Patents

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Robson Augusto Souza Dos Santos
Anderson José FERREIRA
Rubén Dario SINISTERRA
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Definitions

  • the present invention relates to Angiotensin- (1-7) Agonist Des- [Asp 1 ] - [Ala 1 ] PEPTIDE (Ala 1 -Arg 2 -Val 3 -Tyr 4 -lle 5 -His 6 -Pro 7 ) and their related compounds, for use as, for example, vasculoprotective and cardioprotective agents in mammals.
  • the invention comprises compositions containing Des- [Asp 1 ] - [Ala 1 ] -Angiotensin- (1-7) or related compounds thereof, and methods for treating or preventing diseases or disorders consisting in the administration of Des- [Asp 1 ] PEPTIDE ] - [Wing] -Angiotensin- (1-7) and / or patient-related compounds.
  • vascular or cardiovascular diseases such as primary or secondary hypertension, renal vascular hypertension, atherosclerosis, ischemia and reperfusion injury, acute myocardial infarction, acute or chronic congestive heart failure, left ventricular hypertrophy, vascular hypertrophy, primary and secondary hyperaldosteronism, diabetes, neuropathic diabetes, glomerulonephritis, scleroderma, glomerular sclerosis, renal failure, organ transplant therapy, diabetic retinopathy, kidney disease, angioplasty and erectile dysfunction.
  • the vasoactive octaPEPTIDE angiotensin II (Ang II), considered as the main active member of the renin-angiotensin system (SARS), plays a central role in the physiology and pathophysiology of cardiovascular regulation.
  • ACE angiotensinogen converting enzyme
  • ATi receptor blockers as vasculoprotective and cardioprotective drugs recalls the important role of Ang II in the pathophysiology of atherosclerosis and hypertension.
  • Other, less characterized PEPTIDS from the angiotensin family include angiotensin III, angiotensin IV and angiotensin- (1-7) [Ang- (1-7)]. These PEPTIDES have additional or antagonistic effects to the effects of Ang II.
  • Angiotensin IV is an AT 4 receptor agonist and provides vasodilatory action and inhibition of cell proliferation.
  • Ang- (1-7) has actions frequently opposite to those attributed to Ang II, such as vasodilation, anti-arrhythmogenic effect and inhibition of cell proliferation, being currently considered as the main contraindication.
  • regulator of cardiovascular effects of Ang II Recently, the G protein-coupled receptor, But, has been identified as the receptor for Ang- (1-7).
  • G-protein coupled receptors have seven sequences of 22 to 24 hydrophobic amino acid residues that form seven transmembrane alpha helices.
  • Transmembrane propellers are connected by loops composed of hydrophilic amino acid residues, the largest loop being between the fourth and fifth helices in the extracellular portion.
  • Another large loop connects the five and six helices in the intracellular portion.
  • the carboxy terminal portion of the receptor is in the intracellular region and the amino terminal in the extracellular portion. It is known that the loop between the five and six helices, as well as the carboxy terminal portion, are the regions responsible for the interaction of the receptor with the G protein.
  • G proteins have been identified as Gq, Gs, Gi and Go.
  • GPCRs Under physiological conditions, GPCRs remain in equilibrium in the cell membrane in two different states or conformation: inactivated state or activated state.
  • An inactivated receptor becomes unable to promote intracellular signal transduction and thus to produce a biological response.
  • the conformation of the receptor making it activated, it promotes intracellular transduction of signals and produces a biological response.
  • this conformation change is induced by the interaction of a molecule with the receptor.
  • Different types of biological molecules can bind to specific receptors, such as PEPTIDES, hormones and lipids, and thus promote a cellular response. Modulation of specific cellular responses is of great interest in the treatment of diseases, and various chemical agents act on GPCRs in the treatment of various diseases.
  • the protooncogene Mas which encodes a GPCR protein (Mas) was first detected in vivo due to its tumorogenic properties which originated from rearrangements of the 5 'flanking region. (Young, D. et al., Celi 45: 711-719 (1996)). Subsequent studies indicated that Mas's tumorogenic properties appear to be insignificant.
  • Ang II was originally believed to be the ligand for the Mas receptor (Jackson et al., Nature 335: 437-440 (1988)). However, it was subsequently determined that intracellular calcium responses in cells transfected with the receptor But occurred only in cells co-expressing the Ang II receptor (Ambroz et al. Biochem. Biophys. Acta 133: 107-1 11 ( 1991)).
  • RAS consists of a series of enzymatic reactions that culminate in the generation of Ang II in plasma and various tissues including the heart and kidneys. After being released by juxtaglomerular cells in afferent renal arterioles, renin promotes the generation of inactive decaPeptide Ang I by breaking down angiotensinogen, which is synthesized and released by the liver (Hackenthal E., et al. Physiol. Rev.70: 1067- 1116 (1990), Tanimoto K., et al., J. Biol. Chem. 269: 31, 334-31, 337 (1994)).
  • the angiotensin-converting enzyme (ACE) peptidase action converts Ang I to octaPEPTID Ang II.
  • ACE angiotensin-converting enzyme
  • Somatic ACE which contains two homologous domains from a gene duplication within a repeat. Each with a functional catalytic site
  • testicular ACE which contains only the C-terminal domain as catalytic site
  • tissue Ang II can be generated from non-ACE-related enzymes (Wei C.C., et al. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 282: H2254-2258 (2002)).
  • ACE can cleave and inactivate other PEPTIDES such as bradykinin and Kallidin, which are potent vasodilators that counteract the effects of Ang II (Turner AJ, and Hooper NM, Trends. Pharmacol. Sci. 23: 177-183 (2002). )).
  • ECA 2 may cleave Ang I (in the C-terminal) and generate inactive Ang- (1-9) PEPTIDE which can later be converted to Ang- (1-7) vasodilator PEPTIDE by ACE or other peptidases (Donoghue et al. Circ. Res. 87: E1 More importantly, ECA2 can directly cleave Ang II (in the C-terminal portion) generating Ang- (1-7).
  • Cardiovascular and baroreflex actions promoted by Ang- (1-7) are reported as counter-regulatory to Ang II actions.
  • Ang II acting via the AT1 receptor causes vasoconstriction and the simultaneous increase in blood pressure
  • Ang- (1-7) via the Mas receptor promotes vasodilation and consequent decrease in blood pressure (Santos, RAS et al., Regul. Pept 91: 45-62 (2000)).
  • Ang- (1-7) has been shown to have a vasodilating effect on several vascular beds, including dog and pig coronary arteries, rat aorta, and feline mesenteric artery. Chronic Ang- (1-7) infusion has also been shown to reduce the mean arterial pressure of spontaneously hypertensive rats and salt-sensitive Dahl rats. Other studies have shown that Ang- (1-7) may block Ang II-promoted vasoconstriction in isolated human arteries and Ang II-antagonized vasoconstriction in normotensive humans. Direct vasodilation promoted by Ang- (1-7) to the same extent in the basal circulation has been observed in normotensive and hypertensive patients. Although the mechanism is still undefined, it has been shown that the vasodilating effect of bradykinin is potentiated by Ang- (1-7).
  • Ang- (1-7) Several actions of Ang- (1-7) are antagonized by the selective Ang- (1-7) receptor antagonist (Asp 1 -Arg 2 -Val 3 -Tyr 4 -lle 5 -His 6 -D-Ala 7 ) ( A-779) which acts as a Mas receptor antagonist.
  • A-779 some effects promoted by Ang- (1-7) are only partially reversed by A-779 (Silva, DMR et al., Peptides 28: 702-707 (2007).
  • Ang- ( 1-7) may interact with ACE, ATi and AT2 receptor-related receptors, suggesting the existence of other interaction sites for Ang- (1-7).
  • D-pro7-Ang- (1-7) (Asp 1 -Arg 2 -Val 3 -Tyr 4 -lle 5 -His 6 -D-Pro 7 ) but was not blocked by A-779 ( Silva, DMR et al., Peptides 28: 702-707 (2007).
  • Ang II can be processed into Des- [Asp 1 ] - [Ala] -Angiotensin II (Ala 1 -Ang II) by a post-translational decarboxylation of the aspartic amino acid residue in alanine.
  • the affinity of Ala 1 -Ang II for the ⁇ or AT 2 receptor does not differ substantially from Ang II.
  • Ala 1- Ang II pressor activity in wild type mice is only a fraction of Ang II activity (Jankowski, V. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27: 297-302 (2007)) .
  • Cyclodextrins are from the family of cyclic oligosaccharides that include six, seven or eight glucopyranose units. Due to spherical interactions, cyclodextrins, CD's, form a truncated cone-shaped cyclic structure with an apolar internal cavity. These are chemically stable compounds that can be regioselectively modified. Cyclodextrins (hosts) form complexes with various hydrophobic (guest) molecules including them wholly or in part in the cavity.
  • CD's have been used for solubilization and encapsulation of drugs, perfumes and flavorings as described by (Szejtli, J., Chemical Reviews, (1998), 98, 1743-1753; Szejtli, J., I. Mater. Chem.,
  • CD's are sparingly soluble in water, methanol and ethanol and readily soluble in aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and pyridine.
  • Cyclodextrins may be used to obtain pharmaceutical formulations with peptides and / or proteins to improve their stability and bioavailability.
  • the present invention used the strategy of formation of supramolecular compounds among the Des- [Asp 1 ] - [Ala 1 ] -
  • Angiotensin- (1-7) (Ala 1 -Arg 2 -Val 3 -Tyr 4 -lle 5 -His 6 -Pro 7 ) and cyclodextrins as an example of a pharmaceutical composition used in the treatment or prevention of diseases.
  • vascular or cardiovascular diseases such as primary or secondary hypertension, renal vascular hypertension, atherosclerosis, ischemia and reperfusion injury, acute myocardial infarction, acute or chronic congestive heart failure, left ventricular hypertrophy, vascular hypertrophy, primary and secondary hyperaldosteronism, diabetes, neuropathic diabetes, giomerulonephritis, scleroderma, renal failure, organ transplant therapy, diabetic retinopathy, nephropathy, angioplasty and erectile dysfunction.
  • vascular or cardiovascular diseases such as primary or secondary hypertension, renal vascular hypertension, atherosclerosis, ischemia and reperfusion injury, acute myocardial infarction, acute or chronic congestive heart failure, left ventricular hypertrophy, vascular hypertrophy, primary and secondary hyperaldosteronism, diabetes, neuropathic diabetes, giomerulonephritis, scleroderma, renal failure, organ transplant therapy, diabetic retinopathy, nephropathy,
  • biodegradable polymers, mucoadhesive polymers and gels are also used as controlled release devices for Des- [Asp] - [Wing 1 ] -Angiotensin- (1-7).
  • the material must be chemically inert and free of impurities.
  • Some of the materials used in delivery systems are: poly (2-hydroxyethyl methacrylate), polyacrylamide, lactic acid-based polymers (PLA), glycolic acid-based polymers (PGA), and their copolymers, (pLGA) and poly (anhydrides) such as the sebasic acid-based polymers PSA and copolymers with more hydrophobic polymers.
  • Angiotensin (1-7) peptides as in PI0105509-7 (WO03039434A2, WO03039434A3), Millán, Dos Santos et. al. (2003) in which he describes the characterization of the process of preparing Angiotensin- (1-7) peptide formulations and their analogs, agonists and antagonists using cyclodextrins, their derivatives, liposomes and biodegradable polymers and / or mixtures of these systems and / or derived products, which can be used to treat various conditions such as high blood pressure, other cardiovascular diseases and their complications, wounds, burns, erythema, tumors, diabetes mellitus, among others.
  • WO2007000036 Dos Santos et al. (2006) describing the use of G protein coupled Mas receptor, agonists and antagonists, as a modulator of apoptotic activity for the study, prevention and treatment of diseases.
  • Ala 1 -Ang- (1-7) and / or related compounds for example, as a vasculoprotective or cardioprotective agent in mammals.
  • the invention further comprises compositions containing the Ala 1 -Ang- (1-7) PEPTIDE and / or related compounds and their uses in methods for treating or preventing diseases and disorders.
  • diseases include, for example, cardiovascular disorders, primary or secondary hypertension, renal vascular hypertension, atherosclerosis, ischemia and reperfusion injury, acute myocardial infarction, acute or chronic congestive heart failure, left ventricular hypertrophy, vascular hypertrophy, primary and secondary hyperaldosteronism.
  • diabetes diabetic neuropathy, glomerulonephritis, scleroderma, glomerular sclerosis, renal failure, organ transplant therapy, diabetic retinopathy, neuropathy, angioplasty and erectile dysfunction.
  • the main relevance of the present invention is based on the observation that the Des- [Asp1] - [Ala1] -Angiotensin- (1-7) (Ala1-Ang- (1-7)) (Ala 1 - Arg 2 -Val 3) PEPTIDE -Tyr 4 -lle 5 -His 6 -Pro 7 ) promotes Mas-receptor and AT2-receptor independent vasodilation in aortic rings of wild-type mice, Mas-receptor-deleted mice, and AT2-receptor-deleted mice. Furthermore, the Des- [Asp1] - [Ala1] -Angiotensin- (1-7) PEPTIDE promotes ACE inhibition.
  • the Des- [Aps1] - [Ala1] -Angiotensin- (1-7) (Ala -Arg 2 -Val 3 -Tyr 4 - lle 5 -His 6 -Pro 7 ) PEPTIDE can be synthesized using the in-phase synthesis strategy. solid, Fmoc / t-butyl, according to CHAN & WHITE, 2000 (CHAN, WC & WHITE, PD Fmoc solid-phase peptide synthesis. A practical approch. Oxford University Press; 2000).
  • Des- [Aps1] - [Ala1] -Angiotensin- (1-7) can be produced from the decarboxylation of the aspartic amino acid residue forming the alanine residue of Angiotensin (1-7) PEPTIDE (Ang- (1-7) )) (Asp 1 -Arg 2 -Val 3 -Tyr 4 -lle 5 -His 6 -Pro 7 ) or from the cleavage of the phenylalanine residue from the N-terminal portion of Des- [Aps1] - [Ala1] - Angiotensin II ( Wing 1 -Arg 2 -Val 3 -Tyr 4 -lle 5 -His 6 -Pro 7 -Phe 8 ).
  • Wing 1 -Ang- (1-7) and / or related compounds are useful for treating and preventing vascular or cardiovascular disease, but are not limited to diseases such as cardiovascular disease, primary or secondary hypertension, vascular renal hypertension, atherosclerosis, injury by ischemia and reperfusion, acute myocardial infarction, acute or chronic congestive heart failure, left ventricular hypertrophy, vascular hypertrophy, primary and secondary hyperaldosteronism, diabetes, diabetic neuropathy, glomerulonephritis, scleroderma, glomerular sclerosis, renal failure, organ transplant therapy, diabetic retinopathy, neuropathy, angioplasty and erectile dysfunction.
  • diseases such as cardiovascular disease, primary or secondary hypertension, vascular renal hypertension, atherosclerosis, injury by ischemia and reperfusion, acute myocardial infarction, acute or chronic congestive heart failure, left ventricular hypertrophy, vascular hypertrophy, primary and secondary hyperaldosteronism, diabetes, diabetic neuropathy, glomerulone
  • Wing 1 - Ang- (1-7) and / or related compounds may also be used to treat and prevent diseases such as peripheral diabetic neuropathy, pain, stroke and cerebral ischemia. Therefore, Ala 1 -Ang- (1-7) and / or related compounds may also be used as neuroprotective agents.
  • One aspect of the present invention relates to use in methods for treating and preventing vascular and cardiovascular diseases, comprising administering effective amounts of Ala 1 -Ang- (1-7) and / or related compounds or pharmaceutical compositions containing Ala 1. Ang- (1-7) and / or related compounds.
  • Another aspect of the present invention relates to use in methods for treating and preventing endothelial dysfunction-related diseases, comprising administering effective amounts of Ala 1 -Ang- (1-7) and / or related compounds or pharmaceutical compositions containing Ala. 1 - Ang- (1-7) and / or related compounds.
  • Neurological diseases include, for example, peripheral diabetic neuropathy, pain, stroke or cerebral ischemia.
  • the present invention further relates to the manufacture of pharmaceutical compositions containing one or more Ala 1 -Ang- (1-7) compounds and / or related compounds, as well as pharmaceutically and physiologically acceptable carriers and / or excipients.
  • the production of pharmaceutical composition comprises the use of a combination containing Ala 1 -Ang- (1-7) and / or related compounds together with another compound for the treatment of vascular, cardiovascular and neurological diseases.
  • Ala 1 -Ang- (1-7) and / or related compounds may be used in combination with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor drugs for the treatment of diseases in which ACE inhibitors are conventionally used.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Example 1 The vasodilatory effect of Al 1 -Ang- (1-7) -dependent receptor Mas.
  • This example describes the Mas-receptor-independent vasodilator effect produced by Ala -Ang- (1-7) in aorta rings of Mas (Mas - / -) gene deletion mice and wild type (Mas + / +) mice in two different strains, C57 / BI-6 and FVB / N.
  • the functional presence of endothelium was tested by the relaxation capacity produced by acetylcholine [ACh] (10 ⁇ ) in pre-contracted phenylephrine (0.3 ⁇ ) vessels.
  • the aorta rings of Mas - / - and Mas + / + mice from both strains were pre-contracted at the same strain level (approximately 1.0 g strain) with a submaximal concentration.
  • phenylephrine (0.1 ⁇ ).
  • Ala 1 -Ang- (1-7) and Ang- (1-7) were added at increasing and cumulative concentrations after the phenylphrine contraction response was stabilized. Results are presented as mean ⁇ SEM.
  • Two-way statistical analysis of variance (ANOVA) was used as a comparative method of curves, followed by Bonferroni post-test to compare the concentration-dependent curves obtained in the aortic rings.
  • Figure 1 demonstrates the effect of Wing 1 - Ang- (1-7) ( Figure 1A) and Ang- (1-7) (Figure 1 B) aortic rings of Mas - / - and Mas + / + mice from the FVB strain / N
  • Figure 2 demonstrates the effect of Wing - Ang- (1-7) ( Figure 2A) and Ang- (1-7) (Figure 2B) on aortic rings of Mas - / - and Mas + / + mice from the C57 / strain.
  • BI-6 These results demonstrate the vasodilatory effect produced by Ala 1 -Ang- (1-7) and that this effect is independent of the Mas receptor, unlike the vasodilatory effect of Ang- (1-7) which is Mas dependent.
  • Example 2 The vasodilatory effect of Ala-Ang- (1-7) is independent of the AT2 receptor.
  • This example describes the AT2 receptor independent vasodilatory effect produced by Ala 1 -Ang- (1-7) and Ang- (1-7) on AT 2 receptor (AT 2 - / -) gene deletion mouse aorta rings. .
  • the functional presence of endothelium was tested by the relaxation capacity produced by acetylcholine [ACh] (10 ⁇ ) in pre-contracted phenylephrine (0.3 ⁇ ) vessels.
  • Aorta rings of AT 2 - / - mice were pre-contracted (approximately 1.0 g tension) with a submaximal phenylephrine concentration (0.1 ⁇ ).
  • Ala 1 -Ang- (1-7) and Ang- (1-7) were added at increasing and cumulative concentrations after the phenylphrine contraction response was stabilized. Results are presented as mean ⁇ SEM.
  • the two-way statistical analysis of variance (ANOVA) test was used as a comparative method of the curves, followed by the Bonferroni post-test to compare the concentration-dependent curves obtained in the aortic rings.
  • the vasodilatory effects of Wing 1- Ang- (1-7) and Ang- (1-7) were expressed as a percentage of relaxation relative to the maximum phenylephrine-induced contraction. Statistical analyzes were considered significant when p value was less than 0.05.
  • the vasodilatory effect produced by Wing 1 -Ang- (1-7) and Ang- (1-7) were preserved in aorta rings of AT 2 - / - mice ( Figure 3). This result demonstrates that the vasodilatory effects produced by Ala -Ang- (1-7) and Ang- (1-7) are receptor independent.
  • Example 3 The vasodilatory effect of Ala-Ang- (1-7) is endothelium dependent.
  • This example describes endothelium dependence for the vasorelaxant activity of Wing 1 -Ang (1-7).
  • the functional presence of endothelium was tested by the relaxation capacity produced by acetylcholine [ACh] (10 ⁇ ) in pre-contracted phenylephrine (0.3 ⁇ ) vessels.
  • Vasorelaxant activity of Wing 1 -Ang- (1-7) was measured in vessels (Mas + / + and Mas - / -, in C57 / BI-6 and FVB / N strains) in the presence or absence of pre-contracted functional endothelium. (approximately 1.0 g strain) with a submaximal phenylephrine concentration (0.1 ⁇ ). Ala 1 -Ang- (1-7) was added at increasing and increasing concentrations after the contraction response to phenylphrine was stabilized. Results are presented as mean ⁇ SEM. The analysis test was used as a comparative method of the curves.
  • This example describes the inhibition activity of the angiotensin converting enzyme (ACE) promoted by Ala 1 -Ang- (1-7).
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the Ang- (1-7) and Ala -Ang- (1-7) PEPTIDES inhibited ACE activity.
  • the inhibitory effect promoted by Wing 1 -Ang- (1-7) (3.3 x 10 "7 M: 76.3% inhibition of ACE, 3.3 x 10 " 6 M: 98.3% inhibition) was greater than that promoted by Ang- (1-7) (3.3 x 10 7 M: 42.4% inhibition of ACE, 3.3 x 10 6 M: 85.8% inhibition).
  • the preparation is made in equimolar proportions of ⁇ -cyclodextrin and its derivatives and Ala 1 -Ang- (1-7) and its related compounds in aqueous solutions.
  • the solution mixture is constantly stirred until complete dissolution of ⁇ -cyclodextrin.
  • the solid thus obtained was characterized by physicochemical analysis techniques.
  • Ala 1 -Ang- (1-7) peptide and its related compounds included with cyclodextrin allows to obtain an oral or systemic formulation with a longer duration of effect.
  • Figure 1 Demonstrates the vasodilatory effect of the -Ang- (1-7) (A) and Ang- (1-7) (B) Wing on aorta rings of Mas - / - and Mas + / + mice (FVB / N strain) ). Each dot represents the mean ⁇ E.P.M.
  • Figure 4. Demonstrates endothelium dependence for the vasodilatory effect of A (a 1 -Ang- (1-7) and Ang- (1-7) on aorta rings of Mas - / - (A) and Mas + / + mice.
  • B of FVB / N strain
  • Each dot represents the mean ⁇ SEM

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Abstract

A presente invenção relaciona-se ao uso do peptídio Des-[Asp1]-[Ala1]- Angiotensina-(1-7) (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7) e/ou compostos relacionados como agentes vasculoprotetores e cardioprotetores em mamíferos. A invenção compreende ainda a obtenção de composições contendo Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) e/ou compostos relacionados e seu uso em métodos para tratamento ou prevenção de doenças.

Description

"PEPTÍDEO DES-[ASP1]-[ALA1]- AGONISTA DA ANGIOTENSINA-(1-7) E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS"
A presente invenção se refere ao PEPTÍDEO Des-[Asp1]-[Ala1] agonista da Angiotensina-(1-7) (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7) e seus compostos relacionados, para uso, por exemplo, como agentes vasculoprotetor e cardioprotetor em mamíferos. A invenção compreende composições contendo o PEPTÍDEO Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) ou seus compostos relacionados, e métodos para tratar ou prevenir doenças ou desordens consistindo na administração do PEPTÍDEO Des-[Asp1]-[Ala ]-Angiotensina-(1- 7) e/ou compostos relacionados à pacientes. Estas doenças ou desordens incluem, por exemplo, doenças vasculares ou cardiovasculares como hipertensão primária ou secundária, hipertensão vascular renal, aterosclerose, injúria por isquemia e reperfusão, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva aguda ou crónica, hipertrofia ventricular esquerda, hipertrofia vascular, hiperaldosteronismo primário e secundário, diabetes, diabetes neuropática, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, insuficiência renal, terapia em transplante de órgãos, retinopatia diabética, nefropatias, angioplastias e disfunção erétil.
O octaPEPTÍDEO vasoativo angiotensina II (Ang II), considerado como principal membro ativo do sistema renina-angiotensina (SRA), apresenta um papel central na fisiologia e patofisiologia da regulação cardiovascular. O sucesso terapêutico dos inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio (ECA) e dos bloqueadores do receptor ATi como drogas vasculoprotetoras e cardioprotetoras remete ao importante do papel da Ang II na patofisiologia da aterosclerose e hipertensão. Outros PEPTÍDEOs, menos caracterizados, da família da angiotensinas incluem angiotensina III, angiotensina IV e angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)]. Estes PEPTÍDEOs apresentam efeitos adicionais ou antagónicos aos efeitos da Ang II. A angiotensina IV é um agonista do receptor AT4 e propicia ação vasodilatadora e inibição de proliferação celular. A Ang-(1-7) possui ações frequentemente opostas às atribuídas a Ang II, como, vasodilatação, efeito anti-arritmogênico e inibição da proliferação celular, sendo atualmente considerada como principal contra- regulador dos efeitos cardiovasculares da Ang II. Recentemente, foi identificado o receptor acoplado a proteínas G, Mas, como sendo o receptor para Ang-(1- 7).
Os receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) apresentam sete sequências de 22 a 24 resíduos de aminoácido hidrofóbicos que formam sete alfa hélices transmembranares. As hélices transmembranares são conectadas por alças compostas por resíduos de aminoácidos hidrofíiicos, sendo a maior alça entre a quarta e quinta hélices na porção extracelular. Outra grande alça liga as hélices cinco e seis na porção intracelular. A porção carboxi-terminal do receptor situa-se na região intracelular e a amino-terminal na porção extracelular. É sabido que a alça entre as hélices cinco e seis, assim como a porção carboxi-terminal, são as regiões responsáveis pela interação do receptor com a proteína G. Atualmente, as proteínas G tem sido identificadas como Gq, Gs, Gi e Go.
Em condições fisiológicas, os GPCRs permanecem em equilíbrio na membrana celular em dois diferentes estados ou conformação: estado inativado ou estado ativado. Um receptor no estado inativado torna-se inabilitado de promover a transdução intracelular de sinais e assim de produzir uma resposta biológica. Quando a conformação do receptor, tornando-o ativado, este promove a transdução intracelular de sinais e produz uma resposta biológica. Fisiologicamente, esta mudança de conformação é induzida pela interação de uma molécula ao receptor. Diferentes tipos de moléculas biológicas podem se ligar a receptores específicos, como por exemplo, PEPTÍDEOs, hormônios e lipídios, e assim promover uma resposta celular. A modulação de respostas celulares específicas é de grande interesse no tratamento de doenças, e vários agentes químicos agem em GPCRs no tratamento de diversas doenças.
O protooncogene Mas, que codifica uma proteína GPCR (Mas), foi primeiramente detectado in vivo devido suas propriedades tumorogênicas a qual foram originadas a partir de rearranjos da região flanqueadora 5'. (Young, D. et al., Celi 45:711-719 (1996)). Estudos subsequentes indicaram que as propriedades tumorogênicas do Mas parecem ser insignificantes. Originalmente acreditava-se que a Ang II era o ligante para o receptor Mas (Jackson et al., Nature 335:437-440 (1988)). Entretanto, foi determinado, subsequentemente, que as respostas intracelulares ao cálcio em células transfectadas com o receptor Mas somente ocorreu em células que co- expressavam o receptor de Ang II (Ambroz et al. Biochem. Biophys. Acta 133: 107-1 11 (1991 )). Outros experimentos demonstraram um possível papel para o receptor de Mas em modular a sinalização intracelular dos receptores de Ang II após a estimulação pela Ang II (von Bohlen und Halbech et al., J. Neurophysiol. 83:2012-2020 (2000)). Além disso, Dong et al. relataram que tanto Angiotensina I (Ang I) quanto Ang II não apresentaram afinidade de ligação com o receptor de Mas, sendo que, somente um PEPTÍDEO chamado NPFF apresentou afinidade pelo receptor, embora razoavelmente fraca (EC50 about 400 nM) (Dong et al., Celi 106:619-632 (2001 )).
Recentemente foi demonstrado que a Ang-(1-7) (Asp -Arg2-Val3-Tyr4- lle5-His6-Pro7) é um ligante de alta afinidade para o receptor Mas (Kd = 0.33 nM) (Santos, R.A.S. et o al., PNAS 100:8258-8263 (2003)), podendo apontar a um possível papel para o receptor de Mas no regulamento da pressão de sangue e na produção do trombo.
O RAS consiste em uma série das reações enzimáticas que culminam na geração de Ang II no plasma e em vários tecidos incluindo o coração e rins. Após ser liberado pelas células justaglomerulares nas arteríolas renais aferentes, a renina promove a geração do decaPEPTÍDEO inativo Ang I através da quebra do angiotensinogênio, que é sintetizado e liberado pelo fígado (Hackenthal E., et al. Physiol. Rev.70: 1067-1 1 16 (1990), Tanimoto k., et al. J Biol. Chem. 269:31 ,334-31 ,337 (1994)). A ação peptidase da enzima conversora de angiotensina (ECA) converte Ang I no octaPEPTÍDEO Ang II. Existem duas isoformas ECA descritas: (a) ECA somática, que contém dois domínios homólogos a partir de uma duplicação gênica dentro de uma repetição. Cada um com um sítio catalítico funcional; e (b) ECA testicular, que contém somente o domínio do C-terminal como sítio catalítico (Turner A.J., and Hooper N.M., Trends. Pharmacol. Sei. 23: 177-183 (2002)). Distantemente da visão clássica do SRA, novos aspectos foram recentemente descobertos, revelando a complexidade deste sistema.
Primeiramente, Ang II tecidual pode ser gerada a partir de enzimas não relacionadas à ECA (Wei C.C., et al. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 282:H2254-2258 (2002)). Outro aspecto, é que a ECA pode clivar e inativar outros PEPTÍDEOs como bradicinina e Kallidin, que são potentes vasodilatadores que contrabalanceiam os efeitos da Ang II (Turner A.J., and Hooper N.M., Trends. Pharmacol. Sei. 23:177-183 (2002)). Recentemente, foi descoberta uma nova enzima, componente do SRA, ECA2, que pode metabolizar vários PEPTÍDEOs do SRA (Donoghue et al. Circ. Res. 87:E1-E9 (2000). A ECA 2 pode clivar a Ang I (na porção C terminal) e gerar o PEPTÍDEO inativo Ang-(1-9) que, posteriormente, pode ser convertido no PEPTÍDEO vasodilatador Ang-(1-7) pela ECA ou por outras peptidases (Donoghue et al. Circ. Res. 87:E1-E9 (2000). Mais importante a ECA2 pode diretamente clivar a Ang II (na porção C terminal) gerando Ang-(1-7).
As ações cardiovasculares e baroreflexo promovidas pela Ang-(1-7) são relatadas como contra-reguladoras às ações da Ang II. No entanto, a Ang II, agindo via receptor AT1 causa vasoconstrição e o aumento simultâneo na pressão sanguínea, Ang-(1-7) via receptor Mas promove vasodilatação e consequente diminuição da pressão de arterial (Santos, R. A. S. et al., Regul. Pept. 91 :45-62(2000)).
Tem sido demonstrado que a Ang-(1-7) possui efeito vasodilatador em diversos leitos vasculares, incluindo artérias coronárias de cão e porco, aorta de rato e artéria mesentérica de felino. Também tem sido demonstrado que a infusão crónica de Ang-(1-7) promove redução da pressão arterial média de ratos espontaneamente hipertensos e ratos Dahl sensíveis a sal. Outros estudos demonstraram que a Ang-(1-7) pode bloquear a vasoconstrição promovida pela Ang II em artérias humanas isoladas e vasoconstrição antagonizada na circulação pela Ang II em humanos normotensos. Vasodilatação direta promovida pela Ang-(1-7) na mesma extensão na circulação basal tem sido observada em pacientes normotensos e hipertensos. Embora o mecanismo ainda esteja indefinido, tem sido demonstrado que o efeito vasodilatador da bradicinina é potencializado pela Ang-(1-7).
Várias ações da Ang-(1-7) são antagonizadas pelo antagonista seletivo do receptor da Ang-(1-7) (Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-D-Ala7) (A-779) que age como antagonista do receptor Mas. Entretanto, alguns efeitos promovidos pela Ang-(1-7) são somente parcialmente revertidos pelo A-779 (Silva, D. M. R. et al., Peptides 28 :702-707 (2007). Além disso, vários estudos têm demonstrado que Ang-(1-7) pode interagir com ECA, ATi e com receptores relacionados ao receptor AT2, sugerindo a existência de outros sítios de interação para Ang-(1- 7).
Recentemente, estudos desenvolvidos em nosso laboratório apontaram a possível existência de um novo subtipo de receptor para Ang-(1-7), uma vez que, a vasodilatação promovida pela Ang-(1-7) em aorta de ratos Sprague- Dawley foi bloqueada pelo do receptor Mas, D-pro7-Ang-(1-7) (Asp1-Arg2-Val3- Tyr4-lle5-His6-D-Pro7), mas não foi bloqueada pelo A-779 (Silva, D. M. R. et al., Peptides 28 :702-707 (2007).
Trabalhos recentes têm demonstrado que a Ang II pode ser processada em Des-[Asp1]-[Ala ]-Angiotensina II (Ala1-Ang II) por uma descarboxiiação pós-translacional do resíduo aminoácido aspártico em alanina. A afinidade da Ala1-Ang II pelo receptor ΑΤΊ ou AT2 não difere substancialmente da Ang II. Entretanto, a atividade pressora da Ala1-Ang II em camundongos tipo selvagem é apenas uma fração da atividade da Ang II (Jankowski, V. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27:297-302 (2007)). Não foi mencionado neste estudo a existência do PEPTÍDEO Des-[Asp1]-[Ala ]-Angiotensina-(1-7) (Ala1-Arg2-Val3- Tyr4-lle5-His6~Pro7), PEPTÍDEO processado pela descarboxiiação do resíduo aminoácido aspártico em alanina, ou seus possíveis efeitos biológicos, assim como aplicações para tratamento de doenças.
As ciclodextrinas são da família dos oligossacarideos cíclicos que incluem seis, sete ou oito unidades de glucopiranose. Devido a interações esféricas, as ciclodextrinas, CD's, formam uma estrutura cíclica na forma de cone truncado com uma cavidade interna apolar. Trata-se de compostos quimicamente estáveis que podem ser modificados de maneira regioseletiva. As ciclodextrinas (hospedeiros) formam complexos com várias moléculas hidrófobas (convidados) incluindo as mesmas de forma completa ou em parte na cavidade. As CD's têm sido usadas para a solubilização e encapsulação de drogas, perfumes e aromatizantes como descrito por (Szejtli, J., Chemical Reviews, (1998), 98, 1743-1753; Szejtli, J., I. Mater. Chem.,
(1997) , 7, 575-587).
Conforme estudos detalhados de toxicidade, mutagenecidade, teratogenecidade e carcinogenecidade sobre as ciclodextrinas, descritos em [Rajewski, R.A., Stella, V., J. Phannaceutical Sciences, (1996), 85, 1142-1169], essas se apresentam com baixa toxicidade, em especial da hidroxipropil-p- ciclodextrina, como relatado em (Szejtli, J. Cyclodextrins: Properties and aplications. Drug Investig., (1990) 2(suppl. 4):11-21). Exceto para altas concentrações de alguns derivados, que provocam danos aos eritrócitos, estes produtos em geral não acarretam riscos à saúde.
As CD's são moderamente solúveis em água, metanol e etanol e prontamente solúveis em solventes polares apróticos, como o dimetil sulfóxido, dimetilformamida, N ,N -dimetilacetamida e piridina.
Numerosos trabalhos existem na literatura sobre os efeitos do aumento da solubilidade em água de convidados pouco solúveis em água, usando as ciclodextrinas via compostos de inclusão, assim como uma discussão da estabilidade dos complexos de inclusão, essas caraterísticas fisico-químicas foram bem descritas em Szejtli, J., Chemical Reviews,
(1998) ,98, 1743-1753. Szejtli, J., J. Mater. Chem., (1997),7,575- 587. As ciclodextrinas podem ser usadas para a obtenção de formulações farmacêuticas com peptídeos e/ou proteínas visando melhorar sua estabilidade e biodisponibilidade.
Dessa maneira a presente invenção usou a estratégia da formação de compostos supramoleculares entre o PEPTÍDEO Des-[Asp1]-[Ala1]-
Angiotensina-(1-7) (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7) e as ciclodextrinas, como exemplo de uma composição farmacêutica usada no tratamento ou prevenção de doenças. Estas doenças ou desordens incluem, por exemplo, doenças vasculares ou cardiovasculares como hipertensão primária ou secundária, hipertensão vascular renal, aterosclerose, injúria por isquemia e reperfusão, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva aguda ou crónica, hipertrofia ventricular esquerda, hipertrofia vascular, hiperaldosteronismo primário e secundário, diabetes, diabetes neuropática, giomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, insuficiência renal, terapia em transplante de órgãos, retinopatia diabética, nefropatias, angioplastias e disfunção erétil.
Além das ciclodextrinas, também são utilizados polímeros biodegradáveis, polímeros mucoadesivos e géis como dispositivos de liberação controlada do PEPTÍDEO Des-[Asp ]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7).
Vários polímeros já foram testados em sistemas de liberação controlada. Muitos em função de suas propriedades físicas, tais como: poli(uretanos) por sua elasticidade, poli(siloxanos) ou silicones por ser um bom isolante, poli(metil- metacrilato) por sua força física, poli(vinil álcool) por sua hidrofobicidade e resistência, poli(etileno) por sua dureza e impermeabilidade (Gilding, D.K. Biodegradable polymers. Biocompat. Clin. Implat. Mater. (1981) 2:209-232).
Entretanto, para uso em humanos, o material deve ser quimicamente inerte e livre de impurezas. Alguns dos materiais utilizados em sistemas de liberação são: poli(2-hidroxi-etilmetacrilato), poliacrilamida, polímeros na base de ácido lático (PLA), na base de ácido glicólico (PGA), e os respectivos co-polímeros, (pLGA) e os poli(anidridos) tais como os polímeros na base de ácido sebásico PSA e os co-polímeros com polímeros mais hidrofóbicos.
Algumas patentes descrevem o uso de peptídeos da Angiotensina (1-7), como na patente PI0105509-7 (WO03039434A2, WO03039434A3), Millán, Dos Santos et. al. (2003) na qual relata a caracterização do processo de preparação de formulações do peptídeo Angiotensina-(1-7) e seus análogos, agonistas e antagonistas usando as ciclodextrinas, seus derivados, lipossomas e os polímeros biodegradáveis e/ou misturas desses sistemas e/ou dos produtos derivados, que podem ser utilizados no tratamento de diversas patologias como hipertensão arterial, outras doenças cardiovasculares e suas complicações, feridas, queimaduras, eritemas, tumores, diabetes melitus, dentre outras. Como também a patente WO2007000036, Dos Santos et al. (2006) que descreve o uso do receptor Mas acoplado a proteína G, agonistas e antagonistas, como modulador da atividade apoptótica para estudo, prevenção e tratamento de doenças.
No entanto a presente invenção é caracterizada pelo uso do PEPTÍDEO
Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados, por exemplo, como agente vasculoprotetor ou cardioprotetor em mamíferos. A invenção ainda compreende composições contendo o PEPTÍDEO Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados e seus usos em métodos para tratamento ou prevenção de doenças e desordens. Estas doenças incluem, por exemplo, distúrbios cardiovasculares, hipertensão primária ou secundária, hipertensão renal vascular, aterosclerose, injúria por isquemia e reperfusão, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva aguda ou crónica, hipertrofia ventricular esquerda, hipertrofia vascular, hiperaldosteronismo primário e secundário, diabetes, neuropatia diabética, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, falência renal, terapia de transplante de órgãos, retinopatia diabética, neuropatia, angioplastia e disfunção erétil.
A principal relevância da presente invenção é baseada na observação que o PEPTÍDEO Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) (Ala1-Ang-(1-7)) (Ala1- Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7) promove vasodilatação independente do receptor Mas e receptor AT2 em anéis de aorta de camundongos do tipo selvagem, camundongos com deleção do receptor Mas e camundongos com deleção do receptor AT2. Além do mais, o PEPTÍDEO Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1- 7) promove inibição da ECA.
O PEPTÍDEO Des-[Aps1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) (Ala -Arg2-Val3-Tyr4- lle5-His6-Pro7) pode ser sintetizado usando a estratégia de síntese em fase sólida, Fmoc/t-butil, conforme CHAN & WHITE, 2000 (CHAN, W.C & WHITE, P.D. Fmoc solid-phase peptíde synthesis. A practical approch. Oxford University Press; 2000).
Opcionalmente a Des-[Aps1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7) pode ser produzida a partir da descarboxilação do resíduo aminoácido aspártico formando o resíduo alanina do PEPTÍDEO Angiotensina-(1-7) (Ang-(1-7)) (Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7) ou a partir da clivagem do resíduo fenilalanina da porção N-terminal do PEPTÍDEO Des-[Aps1]-[Ala1]- Angiotensina II (Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7-Phe8).
A Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados são úteis para tratar e prevenir doenças vasculares ou cardiovasculares, mas não se limita a doenças como, doenças cardiovasculares, hipertensão primária ou secundária, hipertensão renal vascular, aterosclerose, injúria por isquemia e reperfusão, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva aguda ou crónica, hipertrofia ventricular esquerda, hipertrofia vascular, hiperaldosteronismo primário e secundário, diabetes, neuropatia diabética, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, falência renal, terapia de transplante de órgãos, retinopatia diabética, neuropatia, angioplastia e disfunção erétil. A Ala1- Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados também podem ser usados para tratar e prevenir doenças como, neuropatia diabética periférica, dor, acidente vascular cerebral e isquemia cerebral. Portanto, a Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados também podem ser usados como agentes neuroprotetores.
Um aspecto da presente invenção relaciona-se ao uso em métodos para tratamento e prevenção de doenças vasculares e cardiovasculares, compreendendo a administração de quantidades efetivas de Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados ou composições farmacêuticas contendo Ala1- Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados.
Outro aspecto da presente invenção relaciona-se ao uso em métodos para tratamento e prevenção de doenças relacionadas à disfunção endotelial, compreendendo a administração de quantidades efetivas de Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados ou composições farmacêuticas contendo Ala1- Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados.
Compreende ainda o uso em métodos para tratamento e prevenção de doenças neurológicas, compreendendo na administração de quantidades efetivas de Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados ou composições farmacêuticas contendo Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados. Estas doenças neurológicas compreendem, por exemplo, neuropatia diabética periférica, dor, acidente vascular cerebral ou isquemia cerebral.
A presente invenção relaciona-se ainda à obtenção de composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos com Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados, assim como veículos carreadores e/ou excipientes farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis.
A produção de composição farmacêutica compreende o uso de uma combinação contendo Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados juntamente com outro composto para o tratamento de doenças vasculares, cardiovasculares e neurológicas. Por exemplo, a Ala1-Ang-(1-7) e/ou compostos relacionados podem ser usados em combinação com fármacos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) para o tratamento de doenças em que os inibidores de ECA são convencionalmente usados.
A presente invenção pode ser melhor entendida seguindo, referências, descrição detalhada e exemplos ilustrativos que são entendidos como incorporação exemplificada não limitada da invenção.
Exemplo 1 - O efeito vasodilatador da Ala1-Ang-(1-7) independente do receptor Mas.
Este exemplo descreve o efeito vasodilatador independente do receptor Mas produzido pela Ala -Ang-(1-7) em anéis aorta de camundongos com deleção genética do receptor Mas (Mas-/-) e camundongo tipo selvagem (Mas+/+), em duas linhagens diferentes, C57/BI-6 e FVB/N.
Anéis originários da aorta torácica descendente (2 mm), livre de tecido adiposo e tecido conectivo, foram incubados em solução gaseificada (95% 02 and 5%CO2) de Krebs-Henseleit (mmol/L): NaCI 110.8, KCI 5.9, NaHCO3 25.0, MgSO4 1.07, CaCI2 2.49, NaH2PO4 2.33 e glicose 11.51 , sob uma temperatura de 37°C e uma tensão de 0.5 g, sendo equilibrado por 1 hora. A presença funcional de endotélio foi testada pela capacidade de relaxamento produzida pela acetilcolina [ACh] (10 μΜ) em vasos pré-contraídos com fenilefrina (0.3 μΜ). Foram considerados vasos que apresentaram relaxamento superior a 70% da extensão de contração produzida pela fenilefrina. Os dados de atividade mecânica foram adquiridos isometricamente através de um transdutor de força (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA), amplificado (Model TMB-4; World Precision Instruments, Inc.) e convertido em sinal digital (AD16JR; World Precision Instruments, Inc.). Também foi utilizado um software específico para aquisição dos dados (World Precision Instruments, Inc.).
Os anéis de aorta de camundongos Mas-/- e Mas+/+ de ambas linhagens (C57/BI-6 e FVB/N) foram pré-contraídos ao mesmo nível de tensão (aproximadamente 1 ,0 g de tensão) com uma concentração submáxima de fenilefrina (0.1 μΜ). Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) foram adicionados em concentrações crescentes e acumulativas após a resposta de contração a fenilifrina ser estabilizada. Os resultados são apresentados como média ± E.P.M. Foi utilizado como método comparativo das curvas o teste de análise estatística de variância Two-way (ANOVA) seguido do pós-teste de Bonferroni para comparar as curvas concentração dependente obtidas nos anéis de aorta. O efeitos vasodilatadores da Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) foram expressos como porcentagem de relaxamento relativo a máxima contração induzida pela fenilefrina. As análises estatísticas foram consideradas significativas quando o valor de p foi menor que 0,05.
Ambos PEPTÍDEOs, Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7), produziram vasorelaxamento em anéis de aorta de camundongos Mas+/+ em ambas linhagens usadas (C57/BI-6 e FVB/N). Entretanto, a resposta vasodilatadora da Ala -Ang-(1-7) foi completamente preservada nos camundongos Mas-/- (em ambas linhagens, C57/BI-6 e FVB/N), constatando à ausência de resposta da Ang-(1-7) (em ambas linhagens, C57/BI-6 e FVB/N). A figura 1 demonstra o efeito da Ala1- Ang-(1-7) (Figura 1A) e Ang-(1-7) (Figura 1 B) anéis de aorta de camundongos Mas-/- e Mas+/+ da linhagem FVB/N. A figura 2 demonstra o efeito da Ala - Ang-(1-7) (Figura 2A) e Ang-(1-7) (Figura 2B) em anéis de aorta de camundongos Mas-/- e Mas+/+ da linhagem C57/BI-6. Estes resultados demonstram o efeito vasodilatador produzido pela Ala1-Ang-(1-7) e que este efeito é independente do receptor Mas, diferentemente do efeito vasodilatador da Ang-(1-7) que é Mas dependente. Exemplo 2 - 0 efeito vasodilatador da Ala -Ang-(1-7) é independente do receptor AT2.
Este exemplo descreve o efeito vasodilatador independente do receptor AT2 produzido pela Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) em anéis de aorta de camundongo com deleção genética do receptor AT2 (AT2-/-).
Anéis originários da aorta torácica descendente (2 mm), livre de tecido adiposo e tecido conectivo, foram incubados em solução gaseificada (95% O2 and 5%CO2) de Krebs-Henseleit (mmol/L): NaCI 1 10.8, KCI 5.9, NaHCO3 25.0, MgSO4 1.07, CaCI2 2.49, NaH2PO4 2.33 e glicose 11.51 , sob uma temperatura de 37°C e uma tensão de 0.5 g, sendo equilibrado por 1 hora. A presença funcional de endotélio foi testada pela capacidade de relaxamento produzida pela acetilcolina [ACh] (10 μ ) em vasos pré-contraídos com fenilefrina (0.3 μΜ). Foram considerados vasos que apresentaram relaxamento superior a 70 % da extensão de contração produzida pela fenilefrina. Os dados de atividade mecânica foram adquiridos isometricamente através de um transdutor de força (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA), amplificado ( odel TMB-4; World Precision Instruments, Inc.) e convertido em sinal digital (AD16JR; World Precision Instruments, Inc.). Também foi utilizado um software específico para aquisição dos dados (World Precision Instruments, Inc.).
Os anéis de aorta de camundongos AT2-/- foram pré-contraídos (aproximadamente 1 ,0 g de tensão) com uma concentração submáxima de fenilefrina (0.1 μ ). Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) foram adicionados em concentrações crescentes e acumulativas após a resposta de contração a fenilifrina ser estabilizada. Os resultados são apresentados como média ± E.P.M. Foi utilizado como método comparativo das curvas o teste de análise estatística de variância Two-way (ANOVA) seguido do pos-teste de Bonferroni para comparar as curvas de concentração dependente, obtidas nos anéis de aorta. Os efeitos vasodilatadores da Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) foram expressos como porcentagem de relaxamento relativo a máxima contração induzida pela fenilefrina. As análises estatísticas foram consideradas significativas quando o valor de p foi menor que 0,05. O efeito vasodilatador produzido pela Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) foram preservados em anéis de aorta de camundongos AT2-/- (Figura 3). Este resultado demonstra que os efeitos vasodilatadores produzido pela Ala -Ang- (1-7) e Ang-(1-7) são independentes do receptor. Exemplo 3 - O efeito vasodilatador da Ala -Ang-(1-7) é dependente do endotélio.
Este exemplo descreve a dependência do endotélio para a atividade vasorelaxante da Ala1-Ang-(1-7).
Anéis originários da aorta torácica descendente (2 mm), livre de tecido adiposo e tecido conectivo, foram incubados em solução gaseificada (95% 02 and 5%CO2) de Krebs-Henseleit (mmol/L): NaCI 110.8, KCI 5.9, NaHCO3 25.0, MgSO4 1.07, CaCI2 2.49, NaH2PO4 2.33 e glicose 11.51 , sob uma temperatura de 37°C e uma tensão de 0.5 g, sendo equilibrado por 1 hora. A presença funcional de endotélio foi testada pela capacidade de relaxamento produzida pela acetilcolina [ACh] (10 μΜ) em vasos pré-contraídos com fenilefrina (0.3 μΜ). Para os protocolos experimentais na ausência de endotélio, o endotélio foi removido por leve fricção na superfície interna do vaso. Foram considerados vasos que apresentaram relaxamento, promovido pela acetilcolina, superior a 70 % da extensão de contração produzida pela fenilefrina. Os dados de atividade mecânica foram adquiridos isometricamente através de um transdutor de força (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA), amplificado (Model TMB-4; World Precision Instruments, Inc.) e convertido em sinal digital (AD16JR; World Precision Instruments, Inc.). Também foi utilizado um software específico para aquisição dos dados (World Precision Instruments, Inc.).
A atividade vasorelaxante da Ala1-Ang-(1-7) foi medida em vasos (Mas+/+ e Mas-/-, nas linhagens C57/BI-6 e FVB/N) na presença ou ausência de endotélio funcional pré-contraídos (aproximadamente 1 ,0 g de tensão) com uma concentração submáxima de fenilefrina (0,1 μΜ). Foi adicionado Ala1-Ang-(1 -7) em concentrações crescentes e aeumulativas após a resposta de contração a fenilifrina ser estabilizada. Os resultados são apresentados como média ± E.P.M. Foi utilizado como método comparativo das curvas o teste de análise estatística de variância Two-way (ANOVA) seguido do pós-teste de Bonferroni para comparar as curvas concentração dependentes obtidas nos anéis de aorta. Os efeitos vasodilatadores da Ala1-Ang-(1-7) foram expressos como porcentagem de relaxamento relativo a máxima contração induzida pela fenilefrina. As análises estatísticas foram consideradas significativas quando o valor de p foi menor que 0,05.
O efeito vasodilatador produzido pela Ala1-Ang-(1-7) foi abolido em vasos que não apresentavam endotélio funcional (Figure 4). Estes resultados demonstram que o efeito vasodilatador produzido pela Ala -Ang-(1-7) é dependente de endotélio.
Exemplo 4 - Ala1-Ang-(1-7) promove inibição da enzima conversora de angiotensina.
Este exemplo descreve a atividade de inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA) promovida pela Ala1-Ang-(1-7).
A atividade plasmática da ECA foi medida pelo método fluorimétrico utilizando Hip-His-Leu como substrato, como previamente descrito (Santos, R.A.S. et al., Hypertension, 7:244 -52, (1985)). Alíquotas de plasma (10 μ!_) de ratos Wistar foram incubadas com 500 mL de uma solução contendo, 1 mM de substrato (Hip-His-Leu) e 0.4 M de borato de sódio, 0,9 M NaCI (pH = 8,3) por um período de 15 minutos a 37°C. A reação foi parada pela adição de 1 ,2 mL de NaOH a 0,34 M e 100 mL de ortoftaldeído (20 mg/ mL em metanol). Após um período de 10 minutos a temperatura ambiente foi adicionado 200 mL de HCI a 3 N. Posteriormente, após a centrifugação a 800 x g por 5 minutos a fluorescência da solução sobrenadante foi medida (excitação 365 nm e emissão 495 nm). O branco foi preparado invertendo a ordem de adição de plasma e NaOH. Uma curva de 0,5 a 20 nmol contendo o produto (His-Leu) formado quebra do substrato Hip-His-Leu pela atividade da ECA plasmática foi preparada em cada ensaio. Para testar o efeito de inibição da ECA pela PEPTÍDEOs Ang-(1-7) e Ala1-Ang-(1-7), foi adicionado 3.3 x 10"7 ou 3.3 x 10~6 M de cada PEPTÍDEO antes da adição do plasma. A especificidade do ensaio foi demonstrada pela inibição de 98% da atividade da ECA utilizando 5 mM de enaiaprilato. A porcentagem inibição da atividade enzimática foi calculada em função da atividade máxima obtida.
Os PEPTÍDEOs Ang-(1-7) and Ala -Ang-(1-7) inibiram a atividade da ECA. Entretanto, o efeito inibitório promovido pela Ala1-Ang-(1-7) (3.3 x 10"7 M: 76.3% da inibição de ECA, 3.3 x 10"6 M: 98.3 % da inibição) foi maior que o promovido pela Ang-(1-7) (3.3 x 10"7 M: 42.4 % da inibição de ECA, 3.3 x 10"6 M: 85.8 % da inibição).
Exemplo 5 - Preparação e caracterização do compostos de inclusão do peptídeo Ala1-Ang-(1-7) em ciclodextrinas.
Preparação do composto de inclusão entre a β-ciclodextrina e seus derivados e Ala1-Ang-(1-7) e seus compostos relacionados.
A preparação é feita em proporções equimolares de β-ciclodextrina e seus derivados e a Ala1-Ang-(1-7) e seus compostos relacionados em soluções aquosas. A mistura de soluções é submetida à agitação constante até a completa dissolução da β-ciclodextrina.
Posteriormente a mistura é congelada a temperatura de nitrogénio líquido e submetida ao processo de liofilização por 24 horas. O sólido assim obtido foi caracterizado através das técnicas físico-químicas de análises. A técnica que forneceu características importantes da interação hospedeiro:convidado foi a fluorescência e a espectoscopia de absorção na região do ultravioleta-visível.
Os testes de absorção e estabilidade biológica foram feitos com soluções do composto de inclusão peptídeo-ciclodextrina. Foram preparados dispositivos de liberação controlada do peptídeo, bem como de seus compostos de inclusão peptídeo-ciclodextrina.
Dessa forma, o peptídeo Ala1-Ang-(1-7) e seus compostos relacionados incluído à ciclodextrina permite obter uma formulação oral, ou sistémica com uma maior duração do efeito. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1. Demonstra o efeito vasodilatador da Ala -Ang-(1-7) (A) e Ang- (1-7) (B) em anéis de aorta de camundongos Mas-/- e Mas+/+ (linhagem FVB/N). Cada ponto representa a média ± E.P.M.
Figura 2. Demonstra o efeito vasodilatador da Ala -Ang-(1-7) (A) e Ang-
(1-7) (B) em anéis de aorta de camundongos Mas-/- e Mas+/+ (linhagem C57/BI-6). Cada ponto representa a média + E.P.M.
Figura 3. Demonstra o efeito vasodilatador da Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1- 7) em anéis de aorta de camundongos AT2-/-. Cada ponto representa a média ± E.P.M.
Figura 4. Demonstra a dependência do endotélio para o efeito vasodilatador da A(a1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7) em anéis de aorta de camundongos Mas-/- (A) e Mas+/+ (B) de linhagem FVB/N, e camundongos Mas-/-(C) e Mas+/+ (D) de linhagem C57/BL-6. Cada ponto representa a média ± E.P.M.
Figura 5. Demonstra a atividade inibidora de ECA pelos PEPTÍDEOs Ala1-Ang-(1-7) e Ang-(1-7). Cada ponto representa a média ± E.P.M.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. SEQUÊNCIA DO PEPTÍDEO DES-[ASP ]-[ALA1]-ANGIOTENSINA-(1-7), caracterizado por compreender a sequência de aminoácido SEQ ID N°: 01.
2. CONFORMAÇÃO MOLECULAR DO PEPTÍDEO DES-[ASP1]-[ALA1]- ANGIOTENSINA-{1-7), de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada por compreender um peptídeo ou componentes relacionados, incluindo análogos, derivados peptídicos e não-peptídicos.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS, caracterizada por conter o peptídeo DES-[ASP1]-[ALA1]-ANGIOTENSINA-(1-7), de acordo com a reivindicação 1 , associado ou incluído a componentes relacionados, em carreadores e/ou excipientes farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis, sozinho ou misturado ou ainda associado pelo menos a um outro princípio farmacologicamente ativo.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por ser administrada pela via oral, intramuscular, intravenosa, subcutânea, tópica, transdérmica ou com dispositivos que possam ser implantados ou injetados, para o tratamento de doenças.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS, de acordo com as reivindicações 3 e 4, caracterizada pelos sistemas de liberação controlada de fármacos compreenderem ciclodextrinas, polímeros biodegradáveis, polímeros mucoadesivos, géis ou lipossomas.
6. METÓDO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS, caracterizado por compreender o uso de uma quantidade efetiva de Ala1-Ang-(1-7) e/ou componentes relacionados de acordo com as reivindicações 1 e 2, ou uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 3, 4 e 5 no tratamento de doenças cardiovasculares, renais, endócrina, reprodutivas, dematológicas, neoplásicas, sanguíneas e cerebrais.
7. METÓDO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS OU DESORDENS VASCULARES OU CARDIOVASCULARES, caracterizado por compreender a administração, de acordo com a necessidade do paciente, de uma quantidade efetiva de Ala -Ang-(1-7) e/ou componentes relacionados de acordo com as reivindicações 1 e 2, ou uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 3, 4 e 5.
8. MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS OU DESORDENS VASCULARES OU CARDIOVASCULARES, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender disfunção endotelial, aterosclerose, isquemia/lesão reperfusão, infarto do miocárdio agudo, pressão sanguínea elevada, hipertensão primária e secundária, arterial, insuficiência cardíaca congestiva crónica e aguda, hipertrofia do ventrículo esquerdo, hipertrofia vascular, nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerodermia, esclerose glomerular, insuficiência renal, terapia para transplante renal, ou retinopatia diabética e angioplastia.
9. METÓDO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS OU DESORDENS NEUROLÓGICAS, caracterizada por compreender a administração de acordo com a necessidade do paciente de uma quantidade efetiva de Ala1-Ang-(1-7) e/ou componentes relacionados de acordo com as reivindicações 1 e 2, ou uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 3, 4 e 5.
10. METÓDO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS OU DESORDENS NEUROLÓGICAS, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender neuropatia periférica diabética, dor, acidente vascular cerebral, ou isquemia cerebral.
11. PEPTÍDEO Ala^Ang- l-T) E/OU COMPOSTOS RELACIONADOS, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser na preparação de medicamentos para tratamento ou prevenção de doenças vasculares e cardiovasculares de humanos ou mamíferos.
12. PEPTÍDEO Ala -Ang-(1-7) E/OU COMPOSTOS RELACIONADOS, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser na preparação de medicamentos para tratamento de doenças ou desordens neurológicas de humanos ou mamíferos.
13. PEPTÍDEO Ala1-Ang-(1-7) E/OU COMPOSTOS RELACIONADOS, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser na preparação de medicamentos para tratamento de doenças ou desordens renais, endócrina, reprodutivas, dematológicas, neoplásicas e sanguíneas de humanos ou mamíferos. LISTAGEM DE SEQUÊNCIA
SEQ ID N°: 01
Características da sequência:
a) tamanho: 7 resíduos de aminoácidos
b) Tipo: Peptídeo
Características da molécula sequenciada:
a) Tipo: peptídeo sintético
b) Nome: Des-[Asp1]-[Ala1]-Angiotensina-(1-7)
1 Ala Arg Val Tyr lie His Pro 7
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