WO2009063439A1 - Compositions de dérivés polyphénoliques flavonoïdiques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le vieillissement des organismes vivants - Google Patents

Compositions de dérivés polyphénoliques flavonoïdiques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le vieillissement des organismes vivants Download PDF

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Definitions

  • the subject of the invention is polyphenolic flavonoid derivative compositions for preventing and controlling most pathologies and the aging of tissues and living organisms. It also relates to a process for preparing these compositions and their applications, in particular in the cosmetic, dietary and therapeutic fields.
  • ROS Reactive oxygen species
  • the Maillard reactions that occur at the same time increase the reducing capacity of sugars and their derivatives.
  • the dicarbonyl compounds that form acquire a much stronger oxidability than their precursors and easily transfer their electrons to oxygen, for example. From the initially formed superoxide anion, the same sequence of EOR as in the case of intracellular stress is produced. Thus, the carbonyl stress is doubled of a second type of oxidative stress.
  • this new oxidative stress occurs outside the cells, within the extracellular matrix. It therefore relates to the amino acids or the residues of the proteins of this matrix, and in particular, the collagen and elastin fibers.
  • This oxidative stress which is particularly important because the enzymatic protection systems are not as effective as those located in the cell, leads to an increase in the alkylation phenomena which add to the glycation and glycoxidation products resulting from the stress. carbonyl.
  • carbonyl stress coupled with extracellular oxidative stress, is at least as important as intracellular oxidative stress in the development of aging and the establishment of tissue alterations accompanying the main pathologies.
  • the study by the inventors of the phenomena leading to the aging of the tissues thus led them to a more extensive consideration of the biochemical mechanisms that are responsible for them and to come up with new concepts making it possible to define new biological targets of complementary actions for them. fight more effectively.
  • the invention also aims to provide a method for obtaining such polyphenol derivatives from polyphenols of plant extracts.
  • the invention aims to take advantage of the properties of these flavonoid polyphenolic compositions in cosmetology, dietetics and therapeutics.
  • polyphenol derivative compositions of the invention are characterized in that said polyphenols contain monomers, oligomers or polymers of units corresponding to formula (I):
  • These units are characterized by the simultaneous presence of a phloroglucinol type nucleus (core A) and a catechol type nucleus (core B), linked together by a 3-carbon bond such as C.
  • core A phloroglucinol type nucleus
  • core B catechol type nucleus
  • ring A is joined to an additional oxygenated heterocycle by formation of a bond of one of its oxygens with carbon B of segment C (case of the flavonoid skeleton) of formula (II )
  • segment C can be sp2 hybrids (double bond between b and c and carbonyl in a), as is the case with quercetin of formula (III),
  • (IV) or its carbon a. can be sp3 hybrid alone, or finally be all 3 sp3 hybrids, as in the case of catechin of formula (V).
  • Segment C most often serves as a point of attachment with the nuclei A of the other units to form the oligomers or polymers.
  • Said derivatives are overactivated, with regard to their nucleophilic power, by alkylation of at least one phenolic function of each unit and stabilized by esterification with mixtures of fatty acids, mainly unsaturated (AGI), of all the others remaining free.
  • AGI unsaturated
  • the specific substitutions of the derivatives of the compositions of the invention lead to a modulation of their activity and render them capable of simultaneously and specifically inhibiting the main mechanisms involved in the major pathologies and aging mentioned above.
  • the number of -O-alkyl groups per molecule does not equal the number of hydroxyls present on average per unit and, preferably, it is 1 or 2, more especially equal to 1.
  • the alkyl group (s) are more particularly methyl, isopropyl or tert-butyl groups.
  • the effective stabilization is obtained by formation of AG esters between the hydroxyl functions (alcoholic and phenolic), remaining free after alkylation (from 2 to 3, preferably 3), and fatty acids derived from vegetable oils characterized by their particular richness in predominantly unsaturated fatty acids (AGI).
  • the oils are chosen for their favorable impact on health.
  • the assets obtained then contain proportions of unsaturated fatty acids identical to those of the oils from which they come.
  • Said esters preferably comprise mixtures of acyl radicals R of the fatty acids of olive oil (Olea europea) or of grape seed oil (Vitis vinifera).
  • PUFA 15-18%): diunsaturated (linoleic) and triunsaturated (linolenic) of the C 6 -6 and C 3 -3 series, present in the derivatives of the invention in proportions identical to those of the oils which exert maximum health benefit, according to data from epidemiology.
  • This stabilization also makes it possible to protect the overactivated flavonoid polyphenols from destruction. certain premature (oxidation in air or light), while giving them a lipophilic character in order to increase their chances of being resorbed and to act.
  • this stabilization is, however, temporary, and is no longer effective when the derivatives are placed in a situation to act, in order to restore all their antioxidant power. It must therefore be reversible by simple action of the biological systems to which the stabilizing groups are then exposed, and in particular, enzymes such as lipases, esterases or proteases.
  • R 1 is a hydrogen or the R 7 junction point of the same unit
  • R 2 is a hydrogen, or an O-acyl radical of a fatty acid of a vegetable oil, represented by R as defined above.
  • R 3 is a hydrogen, a carbonyl or the junction at R 5 or R of another unit
  • R 4 is an alkyl radical, or an acyl radical of a fatty acid of a vegetable oil, represented by R as defined above
  • R is a hydrogen or the R junction point of another unit, directly, or through a carbonaceous entity (methylene, methylmethyne, 3)
  • R 6 is a hydrogen or the R 3 junction point of another unit, directly, or through a carbonaceous entity (methylene, methylmethyne, ...),
  • R 7 is an alkyl radical, or an acyl radical of a fatty acid of a vegetable oil, represented by R as defined above, or the junction point at R 1 of the same unit, and the diastereoisomers and the regioisomers of these motifs.
  • the derivatives defined above correspond to alkylated and then stabilized derivatives of plant extracts. They therefore present the structures of the polyphenols present as a mixture in these plant extracts. These include plant extracts of vine, green or fermented tea, fresh beans or roasted cocoa or pine.
  • Grape extracts are obtained from seeds or grape marc.
  • the polyphenol derivative compositions defined above are obtained by reacting the corresponding polyphenol compositions in a first step with an alkylating agent under conditions permitting substitution of the hydrogen of at least 1 phenolic OH group per monomeric unit constituting each molecule, preferably 1 to 2, with an alkyl group, and in a second step, with an acylating agent, in particular an anhydride or an acid chloride, in conditions for substituting the hydrogen -OH groups, still free after alkylation, with a mixture of -COR acyl radicals released by the acylating agent, R being as defined above.
  • an alkylating agent in particular an anhydride or an acid chloride
  • the alkylation reaction uses commercially available reagents, such as halides (idodides, bromides, ...), or sulfuric esters with one and a half chemical equivalent). They are added slowly to a solution of the polyphenol extract in an aprotic solvent (anhydrous acetone, for example), and in the presence of a mineral base (potassium carbonate, etc.), brought to reflux, with stirring and atmosphere. inert (nitrogen, argon, ideally).
  • an aprotic solvent anhydrous acetone, for example
  • a mineral base potassium carbonate, etc.
  • the alkylation reaction is stopped, after cooling, by adding a dilute acid (hydrochloric acid, for example) until an acidic pH is obtained.
  • a dilute acid hydroochloric acid, for example
  • the agitation is continued for an additional 45 min, approx.
  • the reaction medium is concentrated under vacuum (evaporation of the solvent).
  • the aqueous phase is extracted with an equal volume of immiscible solvent (such as ethyl acetate, dichloromethane, etc.), which is itself washed with two equivalent volumes of distilled water.
  • the acylating agent is prepared from a vegetable oil by a process comprising: saponification of glycerides from a vegetable oil, followed by acidification, dehydration activation in the case where the acylating agent is an acid anhydride, or by chlorination, in the case where it is an acid chloride, but other derivatives conferring the same activation effect can be used (transesterification, enzymatic acylation, according to case).
  • the saponification reaction is carried out in the aqueous phase in the presence of an alkaline agent such as potassium hydroxide in an amount at least stoichiometric, preferably at reflux temperature.
  • an alkaline agent such as potassium hydroxide in an amount at least stoichiometric, preferably at reflux temperature.
  • the solution is then brought to acidic pH by the addition of mineral acid, and then extracted with an organic solvent to isolate the mixture of free acids formed during the reaction.
  • the dehydration reaction is carried out under reflux, in the presence of a solvent capable of creating an azeotrope with the water, in order to allow its elimination, as and when it is formed.
  • a solvent capable of creating an azeotrope with the water in order to allow its elimination, as and when it is formed.
  • toluene is used and the water is trapped by a "Dean Stark" type system.
  • the chlorination reaction is conducted in the presence of a solvent capable of dissolving the free fatty acids. It is catalyzed by a Lewis base and carried out by slow addition of the chlorinating agent, at a controlled temperature, close to 0 ° C. When the addition is complete, the stirring is prolonged at ambient temperature, then the medium The reaction is concentrated by evaporation in vacuo, and the chlorides are purified by distillation.
  • the solvent used is chlorination, dichloromethane or chloroform, for example, provided that it is not stabilized with an alcohol, the chlorinating agent is, for example, thionyl chloride or dichloromethane.
  • the oxalyl catalyst may be dimethylformamide, the purification of the acyl chlorides takes place by distillation under high vacuum in a "ball furnace" (Kugelrohr).
  • the acylation reaction is most often carried out in the presence of a solvent allowing even partial solubilization of the alkylated polyphenol compounds resulting from the alkylation reaction described above.
  • Suitable solvents are chosen from halogenated derivatives such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, or nitrogen derivatives such as pyridine, or even hexane, depending on the alkyl compounds to be dissolved.
  • alkylated polyphenol derivatives dissolved in the chosen reaction solvent and advantageously added with a basic catalysis agent (for example, triethylamine or pyridine) are placed under stirring and inert atmosphere (argon, nitrogen).
  • a basic catalysis agent for example, triethylamine or pyridine
  • acylating agents Four equivalents of anhydrides or AG chlorides as prepared above are used as acylating agents. They are added dropwise in solution in the reaction solvent, if it is not pyridine alone. In the case where the pyridine is both the solvent and the basic catalyst, a "reverse” addition is carried out. It is the solution of the polyphenol derivatives which is added dropwise to the preformed acylpyridiniums.
  • An alternative that can be applied consists in adding, with vigorous stirring, a basic aqueous phase (Na 3 PO 4 , K 3 PO 4 ) to the organic solution (CHCl 3 , CH 2 Cl 2 ) of the alkylated polyphenol derivatives and acylation agents, thereby producing the conditions of Schotten-Baumann.
  • a basic aqueous phase Na 3 PO 4 , K 3 PO 4
  • organic solution CHCl 3 , CH 2 Cl 2
  • reaction is preferably carried out at room temperature over a period of about 7 to 8 hours.
  • esterified derivatives thus formed are purified by addition of acidulated water (HCl, qs acidic pH) and then by several washes of the organic phase with distilled water. After drying over sodium sulfate, the solution is filtered and then evaporated to dryness to deliver the alkylated and stabilized flavonoid actives.
  • acidulated water HCl, qs acidic pH
  • the dual-potential active ingredients of the invention capable of trapping both EORs, whatever their intra- or extracellular origin, and dicarbonyl compounds (anti-glycation and anti-AGEs), are of great interest as the most complete and most effective means of fight against skin aging.
  • compositions of the invention are therefore particularly suitable for the preparation of cosmetic preparations.
  • compositions are associated with suitable vehicles for external use.
  • liposoluble character promotes their incorporation into the galenic forms usually used in cosmetics.
  • the invention therefore relates to cosmetic compositions characterized in that they contain an amount effective to combat aging of the skin, of one or more compositions of derivatives of flavonoid polyphenols as defined above in combination with inert vehicles suitable for external use.
  • compositions are in a form suitable for topical administration such as cream, ointment, emulsion, gel, liposomes, lotion.
  • They contain from 0.5 to 5% of active product, preferably from 2 to 3%.
  • the invention also relates to a method for preventing aging of the skin, characterized by the application to the skin or ingestion of one or more cosmetic compositions as defined above.
  • compositions of the invention can be used in dietetics. Thanks in particular to their anti-free radical and compounding properties carbonylated, they ensure a better preservation of food. In addition, they generally constitute a contribution of vitamin factor. They are therefore added with advantage to drinks, for example fruit juices, tonic drinks, dairy products and derivatives such as butter.
  • They can also be used as such in liquid form, or in granules or the like, gels or in the form of a paste, for example incorporated into confectioneries such as fruit pastes, sweets, chewing pastes.
  • compositions of the invention are also advantageously used for use as medicaments.
  • the invention thus relates to pharmaceutical compositions, characterized in that they contain a therapeutically effective amount of at least one composition as defined above, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • compositions are advantageously in a form suitable for administration, especially orally, topically or parenterally.
  • compositions are more particularly in the form of solutions, tablets, capsules, or syrups.
  • compositions are in the form of creams, ointments, gels, lotions or patches.
  • parenteral administration the compositions are in the form of a sterile or sterilizable injectable solution.
  • FIGS. 1 to 11 represent, respectively:
  • FIG. 1 the chromatogram of CLHP-ESI-MS (TIC) of O-methylated catechins
  • FIG. 2 the ATR-mode IR-FT spectrum of alkylated grape seed flavanic polyphenols
  • FIG. 4 the IR-FT spectrum of the fatty acids resulting from the saponification of a "virgin” olive oil, in ATR mode,
  • FIG. 5 the gas chromatogram, detected by mass spectrometry (GC-DSQ2) of the methyl esters prepared from the olive AG chlorides;
  • FIG. 6 the IR-FT spectrum of the AG chlorides; olive
  • FIG. 7 the proton NMR spectrum at 500 MHz (CDCl 3 ) of the olive AG chlorides
  • Figure 8 the IRFT spectrum of flavanol polyphenols grape seed alkylated and stabilized with olive oil AG
  • FIG. 10 the strong-field portion of the 1 H NMR spectrum (500 MHz, CDCl 3 ) of the grafted flavanic polyphenols alkylated and stabilized with olive oil AGs and integration curves,
  • reaction medium is filtered on No. 4 frit to remove K2CO3 and the acetone is evaporated.
  • the residue is taken up in 20 ml of ethyl acetate.
  • C18 reverse phase
  • each slice of 290 g of extract corresponds to 1 mole of catechin, which has four phenolic functions of which only one or even two must be converted into methyl ether (s). ), or iso-propyl (s).
  • the chemical equivalent of the alkylation reagent is therefore equal to one quarter of the number of moles of "catechin" present in the extract used.
  • phenolic methyl ethers results in IR (FIG. 2), in particular by the appearance of absorption bands between 2974 and 2836 cm -1 characteristic of the methyl CHs (elongation) and, between 1064 and 1035 cm. "1 , those characteristics of the functions (CO) ethers.
  • the 2D NMR spectrum HMBC shows correlations between oxygenated aromatic carbons (from 148 to 160 ppm) and the protons of methyl ethers, resonating from 3.7 to 3.94 ppm. An expansion of this zone is inserted in the overall spectrum shown in FIG.
  • the contents of the flask which contains an "insoluble" pasty on the surface, is then transferred to a separating funnel and extracted with 700 mL of hexane.
  • the organic phase is separated and then washed with 2 times 300 ml of distilled water (obtaining a neutral pH of this aqueous phase).
  • the infrared spectrum recorded in ATR mode with Fourier transform shows a characteristic band of free organic acids at 1709 cm -1 , together with the disappearance of the ester bands of the starting oil.
  • Step 2 Activation of the fatty acids resulting from the saponification of olive oil by formation of chlorides:
  • the totum is then subjected to the maximum of spectral measurements: -
  • the infrared spectrum by Fourier transform acquired in ATR () mode shows the appearance of an intense band at 1764 cm -1 , characteristic of the carboxy esters of phenolic esters, concomitant with the disappearance of the wide band centered on 3350 cm -1 , which corresponded to the free phenolic hydroxyls.
  • each molecule of the initial extract has undergone only one methylation per flavanolic unit ("catechin”), and where the residual phenolic functions and the flavanolic alcohol are all acylated by the AG mixture. of olive oil, we obtain a mixture of the different regio- and stereoisomers possible of monomers and dimers figured below, in the formulas XXVII to XXXI:

Abstract

L'invention a pour objet des compositions de dérivés de polyphénols, caractérisées en ce que lesdits polyphénols renferment des monomères, des oligomères ou des polymères d'unités répondant à la formule (I) : ces unités étant caractérisées par la présence simultanée d'un noyau de type phloroglucinol (noyau A) et d'un noyau de type catéchol (noyau B), reliés entre eux par un segment à 3 carbones tel que C, lesdits dérivés étant suractivés, en ce qui concerne leur pouvoir nucléophile, par alkylation d'au moins une fonction phénolique de chaque unité monomérique constitutive et stabilisés par estérification par des mélanges d'acides gras en proportions reflétant celles d'huiles végétales majoritairement constituées d'AGI, de toutes les autres. Application desdites compositions notamment en cosmétique, diététique et thérapeutique.

Description

Compositions de dérivés polyphénoliques flavonoïdiques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le vieillissement des organismes vivants
L'invention a pour objet des compositions de dérivés polyphénoliques flavonoïdiques pour prévenir et lutter contre la plupart des pathologies et le vieillissement des tissus et des organismes vivants. Elle concerne également un procédé de préparation de ces compositions ainsi que leurs applications, notamment, dans les domaines cosmétique, diététique et thérapeutique .
Depuis plus d'un demi-siècle, s'est développée l'hypothèse selon laquelle le vieillissement de l'organisme humain résulte de l'accumulation de multiples dégâts causés aux tissus par des espèces radicalaires ou de réactivités chimiques oxydantes .
Au milieu des années 50, après de nombreux travaux sur le caoutchouc, le chimiste Harman constatait qu'empêcher la formation de radicaux libres était le moyen le plus sûr de lutter contre sa dégradation et son craquèlement . Par analogie, il suggère alors que le vieillissement des tissus chez l'homme (apparition de rides sur la peau, par exemple) serait dû à la formation « anormale » au sein des cellules, d'espèces chimiques très réactives, et notamment, de radicaux libres et aux suites de réactions qu'elles déclenchent.
Des espèces oxygénées réactives (EOR) sont formées au niveau mitochondrial par « transfert » incontrôlé d' électron (s) à l'oxygène (EOR : anion superoxyde, peroxydes, peroxynitrites, radicaux libres, ...) . Ces EOR se propagent ensuite aux autres compartiments cellulaires ou au cytoplasme, en fonction de leur hydro/liposolubilité, où elles créent des dégâts considérables .
Dans un tel contexte, la recherche de substances actives pour lutter contre le vieillissement s'est faite, durant ces dernières décennies, sur la base de leur capacité à briser les réactions d'oxydation en chaîne, c'est-à-dire à prévenir le stress oxydant. Effectivement, toute substance capable d' interagir avec les EOR, en diminue les effets délétères et, sur le plus long terme, aura un impact positif sur la santé et, pour les mêmes raisons, ralentira le vieillissement comme le développement des principales pathologies. Il s'agit de piégeurs de radicaux libres (aptitude à délivrer un seul électron à la fois) et/ou antioxydants (transfert de deux électrons en même temps) tels que les vitamines (E et C) et les polyphénols.
Toutefois, les dégâts qui provoquent le vieillissement de l'organisme ou qui accompagnent les principales pathologies, ne seraient pas seulement la conséquence d'un mauvais contrôle du flux d'électrons dus aux « fuites » du métabolisme mitochondrial et des EOR intracellulaires, mais impliqueraient également d'autres sources d'effets délétères potentiels faisant intervenir la « réaction de Maillard » et le stress carbonylé .
Dans le stress carbonylé, la fonction carbonylé (aldéhyde) du glucose exerce ses propriétés électrophiles vis à vis des résidus nucléophiles des protéines (aminés, thiols, ...) : c'est le point de départ du stress carbonylé qui s'amplifie par formation de propagateurs. Les espèces chimiques créées, ou produits de glycation, sont considérées comme des produits de fins : ce sont des AGEs pour « Advanced Glycated End-Products », dans lesquels, le glucose ou ses fragments sont liés aux résidus aminoacides de manière irréversible.
Les réactions de Maillard qui se produisent augmentent dans le même temps, la capacité réductrice des sucres et de leurs dérivés. Les composés dicarbonylés qui se forment, acquièrent une oxydabilité bien plus forte encore que leurs précurseurs et transfèrent facilement leurs électrons à l'oxygène, par exemple. A partir de l'anion superoxyde formé initialement, une même suite d'EOR que dans le cas du stress intracellulaire est produite. Ainsi, le stress carbonylé se double-t-il d'un second type de stress oxydant.
A la différence des mécanismes évoqués précédemment pour les EOR d'origine mitochondriale, ce nouveau stress oxydant se produit à l'extérieur des cellules, au sein de la matrice extracellulaire. Il concerne donc les aminoacides ou les résidus des protéines de cette matrice, et notamment, les fibres de collagène et d'élastine. Ce stress oxydant, particulièrement important du fait que les systèmes de protection enzymatiques ne sont pas aussi efficaces que ceux situés dans la cellule, débouche sur une augmentation des phénomènes d'alkylation qui s'additionnent aux produits de glycation et de glycoxydation, issus du stress carbonylé.
Ainsi, le stress carbonylé, doublé d'un stress oxydant extracellulaire est au moins aussi important que le stress oxydant intracellulaire dans le développement du vieillissement et la mise en place des altérations tissulaires accompagnant les principales pathologies. L'étude par les inventeurs des phénomènes conduisant au vieillissement des tissus les ont ainsi amenés à une prise en compte plus étendue des mécanismes biochimiques qui en sont responsables et à dégager de nouveaux concepts permettant de définir de nouvelles cibles biologiques d'actions complémentaires pour les combattre plus efficacement.
Leurs recherches ont alors conduit à modifier la structure de polyphénols à propriétés anti-oxydantes et piégeuse de radicaux libres, tels que ceux constitutifs d'extraits végétaux, pour leur conférer de plus grandes aptitudes à piéger également les stresseurs carbonylés.
L' invention a donc pour but de fournir de nouvelles compositions de dérivés de polyphénols constituant des polyphénols suractivés qui sont à la fois capables d'agir avec une grande efficacité sur un plus grand nombre de cibles biologiques et sont stabilisés.
L'invention a également pour but de fournir un procédé permettant d'obtenir de tels dérivés polyphénoliques à partir de polyphénols d'extraits végétaux.
Selon encore un autre aspect, l'invention vise la mise à profit des propriétés de ces compositions polyphénoliques de type flavonoïdique, en cosmétologie, diététique et en thérapeutique .
Les compositions de dérivés de polyphénols de l'invention sont caractérisées en ce que lesdits polyphénols renferment des monomères, des oligomères ou des polymères d'unités répondant à la formule (I) :
Figure imgf000007_0001
(D
Ces unités se caractérisent par la présence simultanée d'un noyau de type phloroglucinol (noyau A) et d'un noyau de type catéchol (noyau B) , reliés entre eux par un lien à 3 carbones tel que C.
Dans le cas le plus fréquent, dans ces unités, le noyau A est accolé à un hétérocycle oxygéné supplémentaire par formation d'une liaison d'un de ses oxygènes avec le carbone b du segment C (cas du squelette flavonoïde) de formule (II)
Figure imgf000007_0002
flavonoïde
(II)
Les 3 carbones du segment C peuvent être hybrides sp2 (double liaison entre b et c et carbonyle en a) comme c'est le cas de la quercétine de formule (III),
Figure imgf000007_0003
quercétine
(III) ou comportent une double liaison entre a et c et carbonyle en b, comme dans le cyanidol de formule (IV),
Figure imgf000008_0001
(IV) ou son carbone a. peut être seul hybride sp3, ou enfin, être tous les 3 hybrides sp3, comme dans le cas de la catéchine de formule (V) .
Figure imgf000008_0002
catéchine
(V)
Le carbone a. du segment C sert alors la plus souvent de point d' attachement avec les noyaux A des autres unités pour former les oligomères ou les polymères.
Lesdits dérivés sont suractivés, en ce qui concerne leur pouvoir nucléophile, par alkylation d'au moins une fonction phénolique de chaque unité et stabilisés par estérification par des mélanges d'acides gras, majoritairement insaturés (AGI), de toutes les autres restées libres.
De manière générale, les substitutions spécifiques des dérivés des compositions de l'invention conduisent à une modulation de leur activité et les rendent capables d'inhiber en même temps et spécifiquement les mécanismes principaux impliqués dans les pathologies majeures et le vieillissement évoqués ci-dessus. Avantageusement, le nombre de groupes -O-alkyles par molécule n'égale pas le nombre d'hydroxyles présents en moyenne par unité et, de préférence, il est de 1 ou 2, plus spécialement égal à 1.
Le ou les groupes alkyles sont plus particulièrement des groupes méthyles, isopropyles ou tert-butyles .
La stabilisation efficace est obtenue par formation d'esters d'AG entre les fonctions hydroxyles (alcooliques et phénoliques) , restées libres après alkylation (de 2 à 3, de préférence 3), et des acides gras issus d'huiles végétales caractérisées par leur richesse particulière en acides gras majoritairement insaturés (AGI) . Les huiles sont choisies pour leur impact favorable sur la santé. Avantageusement, les actifs obtenus renferment alors des proportions d'acides gras insaturés identiques à celles des huiles dont ils proviennent.
Lesdits esters comprennent de préférence les mélanges de radicaux acyles R des acides gras d'huile d'olive (Olea europea) ou d'huile de pépins de raisin (Vitis vinifera) .
Il s'agit plus spécialement de radicaux R d'acides gras saturés (AGS = ac. stéarique ; 7-8%), d'acides gras monoinsaturés (AGMI = acide oléique ; 55-75%) et d'acides gras polyinsaturés essentiels (AGPI ; 15-18%) : diinsaturés (ac. linoléiques) et triinsaturés (ac. linoléniques) des séries Cû-6 et Cû-3, présents dans les dérivés de l'invention dans des proportions identiques à celles des huiles qui exercent un bénéfice maximal sur la santé, selon les données issues de 1' épidémiologie .
Cette stabilisation permet par ailleurs de protéger les polyphénols flavonoïdiques suractivés d'une destruction prématurée certaine (oxydation à l'air ou à la lumière), tout en leur donnant un caractère lipophile afin d'augmenter leurs chances d'être résorbés et d'agir.
Avantageusement, cette stabilisation est cependant temporaire, et n'est plus efficace quand les dérivés sont placés en situation d'agir, afin de leur restituer tout leur pouvoir antioxydant. Elle doit donc être réversible par simple action des systèmes biologiques auxquels les groupes stabilisants sont alors exposés, et notamment, les enzymes telles que lipases, estérases ou protéases.
Plus spécifiquement, l'invention vise des compositions caractérisées en ce que lesdits dérivés unitaires répondent à la formule (VI)
Figure imgf000010_0001
(VI) dans laquelle
- R1 est un hydrogène ou le point de jonction en R7 d'une même unité
- R2 est un hydrogène, ou un radical 0-acyle d'un acide gras d'une huile végétale, représenté par R tel que défini ci- dessus .
- R3 est un hydrogène, un carbonyle ou le point de jonction en R5 ou en R d'une autre unité,
- R4 est un radical alkyle, ou un radical acyle d'un acide gras d'une huile végétale, représenté par R tel que défini ci-dessus R est un hydrogène ou le point de jonction en R d'une autre unité, directement, ou à travers une entité carbonée (méthylène, méthylméthyne, ...)
R6 est un hydrogène ou le point de jonction en R3 d'une autre unité, directement, ou à travers une entité carbonée (méthylène, méthylméthyne, ...) ,
- R7 est un radical alkyle, ou un radical acyle d'un acide gras d'une huile végétale, représenté par R tel que défini ci-dessus, ou le point de jonction en R1 d'une même unité, et les diastéréoisomères et les régioisomères de ces motifs.
À titre d'exemple, on peut donner les dérivés du dimère de catéchine (B3) et du trimère d' épicatéchine (C2), de formules (VII) et (VIII) :
Figure imgf000011_0001
dérivé du dimère B3 dérivé du tπmère C2
(VI I ) (VI I I )
Selon une disposition préférée de l'invention, les dérivés définis ci-dessus correspondent à des dérivés alkylés puis stabilisés d'extraits végétaux. Ils présentent donc les structures des polyphénols présents en mélange dans ces extraits végétaux. II s'agit notamment, d'extraits végétaux de vigne, de thé vert ou fermenté, de fèves fraîches ou torréfiées de cacao ou de pin .
Les extraits de vigne sont obtenus à partir de pépins ou de marcs de raisins.
Conformément à l'invention, les compositions de dérivés de polyphénols définies ci-dessus sont obtenues en faisant réagir les compositions de polyphénols correspondantes dans une première étape, avec un agent d' alkylation dans des conditions permettant de substituer l'hydrogène d'au moins 1 groupe OH phénolique par unité monomèrique constitutive de chaque molécule, de préférence de 1 à 2, par un groupe alkyle, et dans une deuxième étape, avec un agent d'acylation, notamment, un anhydride ou un chlorure d'acide, dans des conditions permettant de substituer l'hydrogène des groupes -OH, encore libres après alkylation, par un mélange de radicaux acyles -COR libérés par l'agent d'acylation, R étant tel que défini ci-dessus.
La réaction d' alkylation fait appel à des réactifs disponibles commercialement, tels que des halogénures (idodures, bromures, ...) , ou des esters sulfuriques à raison d'un et demi équivalent chimique) . Ils sont additionnés lentement à une solution de l'extrait polyphénolique dans un solvant aprotique (acétone anhydre, par exemple), et en présence d'une base minérale (carbonate de potassium, ...) , portée au reflux, sous agitation et atmosphère inerte (azote, argon, idéalement) .
La réaction d' alkylation est arrêtée, après refroidissement, par ajout d'un acide dilué (chlorhydrique, par exemple) jusqu'à obtention d'un pH acide. L'agitation est poursuivie pendant 45 min supplémentaires, environ. Le milieu réactionnel est concentré sous vide (évaporation du solvant) . La phase aqueuse est extraite par un égal volume de solvant non miscible (tel que acétate d'éthyle, dichlorométhane, ...) , qui est lui-même lavé par deux volumes équivalents d'eau distillée
(jusqu'à neutralité) . Cette phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis filtrée et évaporée sous pression réduite pour abandonner le résidu des polyphénols alkylés .
L'agent d' acylation est préparé à partir d'une huile végétale selon un procédé comprenant : la saponification des glycérides d'une huile végétale, suivie d'une acidification, une activation par déshydratation dans le cas où l'agent d' acylation est un anhydride d'acide, ou par chloruration, dans le cas où il s'agit d'un chlorure d'acide, mais d'autres dérivés conférant le même effet d' activation peuvent être utilisés (transestérification, acylation enzymatique, selon les cas) .
La réaction de saponification est effectuée en phase aqueuse en présence d'un agent alcalin comme l'hydroxyde de potassium en quantité au moins stœchiométrique, de préférence à la température de reflux. La solution est alors amenée à pH acide par addition d'acide minéral, puis extraite par un solvant organique afin d' isoler le mélange des acides libres formés lors de la réaction.
La réaction de déshydratation se déroule à reflux, en présence de solvant capable de créer un azéotrope avec l'eau, afin de permettre son élimination, au fur et à mesure de sa formation. On utilise par exemple le toluène et on piège l'eau par un système type « Dean Stark ».
La réaction de chloruration est menée en présence de solvant capable de dissoudre les acides gras libres. Elle est catalysée par une base de Lewis et réalisée par addition lente de l'agent de chloruration, à température contrôlée, proche de 00C. Quand l'addition est terminée, l'agitation est prolongée à la température ambiante, puis le milieu réactionnel est concentré par évaporation sous vide, et les chlorures sont purifiés par distillation. Avantageusement : on utilise comme solvant de la chloruration, du dichlorométhane ou du chloroforme, par exemple, à condition qu'il ne soit pas stabilisé par un alcool, l'agent de chloruration est, par exemple, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle, le catalyseur peut être le diméthylformamide, la purification des chlorures d' acyles a lieu par distillation sous vide poussé, dans un « four à boules » (Kugelrohr) .
La réaction d' acylation est le plus souvent effectuée en présence d'un solvant permettant une solubilisation, même partielle, des composés polyphénoliques alkylés résultant de la réaction d'alkylation décrite ci-dessus.
Des solvants appropriés sont choisis parmi des dérivés halogènes comme le dichlorométhane, le chloroforme ou le 1,2- dichloroéthane, ou des dérivés azotés comme la pyridine, ou même, l'hexane, selon les composés alkylés à dissoudre.
Les dérivés polyphénoliques alkylés, en solution dans le solvant de réaction choisi et avantageusement additionnés d'un agent de catalyse basique (par exemple, la triéthylamine ou la pyridine) , sont placés sous agitation et atmosphère inerte (argon, azote) .
Quatre équivalents d'anhydrides ou de chlorures d'AG, tels que préparés ci-dessus, sont utilisés comme agents d'acylation. Ils sont additionnés goûte à goutte, en solution dans le solvant de la réaction, s'il ne s'agit pas de pyridine seule. Dans le cas où la pyridine est à la fois le solvant et le catalyseur basique, on procède à une addition « inverse ». C'est la solution des dérivés polyphénoliques qui est additionnée goutte à goutte aux acylpyridiniums préformés.
Une alternative qui peut s'appliquer, consiste à ajouter sous agitation énergique, une phase aqueuse basique (Na3PO4, K3PO4) à la solution organique (CHCI3, CH2CI2) des dérivés polyphénoliques alkylés et des agents d'acylation, réalisant ainsi les conditions de Schotten-Baumann .
Quelle que soit la procédure adoptée, la réaction est réalisée de préférence à température ambiante, sur une durée d'environ 7 à 8 heures.
Les dérivés estérifiés ainsi formés sont purifiés par addition d'eau acidulée (HCl, qs pH acide), puis par plusieurs lavages de la phase organique à l'eau distillée. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est filtrée, puis évaporée à siccité pour livrer les actifs flavonoïdiques alkylés et stabilisés .
Les actifs à double potentialité de l'invention, capables de piéger à la fois les EOR, quelle que soit leur origine intra ou extracellulaire, et les composés dicarbonylés (anti- glycation et anti-AGEs) , présentent un grand intérêt comme moyens de lutte les plus complets et les plus efficaces à ce jour contre le vieillissement cutané.
Les compositions de l'invention sont donc particulièrement appropriées pour l'élaboration de préparations cosmétiques.
Dans ces préparations, les compositions sont associées à des véhicules appropriés pour un usage externe. De manière avantageuse, leur caractère liposoluble favorise leur incorporation dans les formes galéniques habituellement utilisées en cosmétique.
L' invention vise donc des compositions cosmétiques caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité efficace pour lutter contre le vieillissement de la peau, d'une ou plusieurs compositions de dérivés de polyphénols flavonoïdiques telles que définies ci-dessus en association avec des véhicules inertes appropriés pour un usage externe.
Ces compositions se présentent sous une forme appropriée pour une administration par voie topique telle que crème, pommade, émulsion, gel, liposomes, lotion.
Elles renferment de 0,5 à 5 % de produit actif, de préférence de 2 à 3 %.
L' invention concerne également une méthode pour prévenir le vieillissement de la peau, caractérisée par l'application sur la peau ou l'ingestion d'une ou plusieurs compositions cosmétiques telles que définies ci-dessus.
Selon un autre aspect de grand intérêt, les compositions de l'invention sont utilisables en diététique. Grâce notamment à leurs propriétés anti-radicalaires et piégeuses de composés carbonylés, elles assurent une meilleure conservation des aliments. De plus, elles constituent généralement un apport de facteur vitaminique. Elles sont donc ajoutées avec avantage aux boissons, par exemple aux jus de fruits, boissons toniques, aux produits laitiers et dérivés comme le beurre.
Elles sont également utilisables telles quelles sous forme liquide, ou encore en granulés ou analogues, gels ou sous forme de pâte, par exemple incorporées dans des confiseries comme les pâtes de fruits, bonbons, pâtes à mâcher.
Les propriétés des compositions de l'invention sont également avantageusement mises à profit pour une utilisation comme médicaments .
L'invention vise ainsi des compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins une composition telle que définie ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions se présentent avantageusement sous une forme appropriée pour une administration notamment par voie orale, topique ou parentérale.
Ainsi, pour une administration par voie orale, les compositions se présentent plus particulièrement sous forme de solutions, comprimés, gélules, ou sirops.
Pour une administration par voie topique, les compositions se présentent sous forme de crème, pommades, gels, lotions ou patchs . Pour une administration par voie parentérale, les compositions se présentent sous forme de solution injectable stérile ou stérilisable .
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés, à titre illustratif, dans les exemples qui suivent dans lesquels il est fait référence aux figures 1 à 11, qui représentent, respectivement:
- Figure 1 : le chromatogramme de CLHP-ESI-MS (TIC) des catéchines O-méthylées,
Figure 2 : le spectre IR-FT en mode ATR, des polyphénols flavanoliques de pépin de raisin alkylés
(méthylés) , - Figure 3: le spectre RMN 2D HMBC 1H-13C (500 MHz) des polyphénols flavanoliques de pépin de raisin alkylés par le diméthylsulfate,
Figure 4 : le spectre IR-FT des acides gras issus de la saponification d'une huile d'olive « vierge », en mode ATR,
Figure 5 : le chromatogramme en phase gazeuse, détecté par spectrométrie de masse (GC-DSQ2) des esters méthyliques préparés à partir des chlorures d'AG d' olive, - Figure 6 : le spectre IR-FT des chlorures d'AG d'olive
(en mode ATR) , - Figure 7 : le spectre RMN du proton à 500 MHz (CDCl3) des chlorures d'AG d'olive,
Figure 8 : le spectre IRFT des polyphénols flavanoliques de pépin de raisin alkylés et stabilisés par des AG d'huile d'olive,
Figure 9 : la partie à champs faibles du spectre de
RMN du 1H (500 MHz, CDCl3) des polyphénols flavanoliques de pépin de raisin alkylés et stabilisés par des AG d'huile d'olive et courbes d'intégration,
Figure 10 : la partie à champs forts du spectre de RMN du 1H (500 MHz, CDCl3) des polyphénols flavanoliques de pépin de raisin alkylés et stabilisés par des AG d'huile d'olive et courbes d'intégration,
- Figure 11 : le spectre de RMN 2D HMBC 1H-13C (500 MHz, CDCI3) des polyphénols flavanoliques de pépin de raisin alkylés et stabilisés par des AG d'huile d'olive.
Exemple 1 : Étape d' O-alkylation de la catéchine
50 mg (0, 172mmol) de catéchine sont dissous dans 5 mL d'acétone anhydre, dans un bicol surmonté d'un réfrigérant. Sous agitation et atmosphère d'argon, en présence de 23,8 mg
(0,172mmol, 2 éq. chimiques) de carbonate de potassium (K2CO3) , on ajoute 8,3 μL (0,086 mmole = 2 éq. chimiques) de diméthylsulfate (DMS) . La réaction est portée au reflux, pendant 27h.
Le milieu réactionnel est filtré sur fritte n°4, pour éliminer le K2CO3 et l'acétone est évaporée. Le résidu est repris dans 20 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique, lavée par 2 fois 20 mL d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à siccité, abandonne un résidu de 48 mg (rendement brut = 91,6 %, sur la base de dérivés monométhylés, pm = 304) .
Le mélange obtenu est analysé par Chromatographie Liquide Haute Performance sur colonne « phase inverse » (C18), avec détection en spectrométrie de masse à pression atmosphérique et ionisation par électrospray (CLHP-ESI-MS) , présenté en figure 1. On observe des courants d'ions, les plus intenses, de masse caractéristique des catéchines monométhylées ( [M+H] = 305), aux temps de rétention (TR) = 15,79 ; 15,95 ; 17,75 et 17,84 minutes, et minoritaires, de masse ([M+H]+ = 319), aux TR 21,66 ; 23,66 ; 24,67 ; 26,02 et 27,34 minutes, correspondant aux diverses catéchines diméthylées.
Exemple 2 : Étape d/ O-alkylation de polyphénols flavonoïdiques
31,18 g (« 108 mmoles », exprimé en unités « catéchiques ») d'extrait polyphénolique de pépins de raisins, sont placés en solution dans 120 mL de solvant aprotique (acétone anhydre) , en présence de 6 équivalents chimiques de carbonate de potassium (44,64 g = 646 mmoles) . La suspension résultante est portée au reflux, sous agitation et sous atmosphère d'argon, dans un ballon tricols d'un litre, muni d'un réfrigérant.
À l'aide d'une ampoule à brome, on ajoute goutte à goutte, sur une durée de 15 minutes, 7,65 mL du donneur de méthyle (diméthyl sulfate, 81,5 mmoles ; chaque mole de DMS libérant 2 moles de « méthyle » = 2x81,5 = 163 équivalents, soit = 1,5 équivalent chimique / masse d'extrait polyphénolique mise en jeu), ou d' iso-propyle (2-iodopropane) .
Le calcul des équivalents chimiques se fait en comptant une moyenne « maximale » de 4 résidus hydroxyles phénoliques alkylables par « unité flavanolique ». Ainsi, on considère que chaque tranche de 290 g d'extrait correspond à 1 mole de catéchine, qui possède quatre fonctions phénoliques dont une seule, voire deux, doi (ven) t être transformée (s) en éther(s) méthylique (s) , ou iso-propylique (s) . L'équivalent chimique du réactif d'alkylation est donc égal au quart du nombre de moles de « catéchine » présentes dans l'extrait mis en œuvre.
Après huit heures au reflux, sous atmosphère d'argon, la réaction est refroidie. Après addition d'une solution d'acide chlorhydrique au dixième, jusqu'à obtention d'un pH acide (540 mL) , l'agitation est poursuivie pendant 45 min supplémentaires. Le milieu réactionnel est concentré sous vide (évaporation de l'acétone) . La phase aqueuse résiduelle est extraite par un égal volume d'acétate d'éthyle, qui est lavé par deux fois 400 mL d'eau distillée (jusqu'à neutralité de l'eau de lavage) . Cette phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite pour abandonner le résidu des polyphénols alkylés
(20,88 g ; rendement brut = 63,9%) .
Dans le cas préféré, où chaque molécule de l'extrait initial, subit une seule méthylation par unité flavanolique (« catéchine ») , on obtient un mélange des différents régio- et stéréo-isomères possibles, tels que les monomères et dimères figurés ci-dessous, dans les formules IX à XXVI :
Figure imgf000021_0001
Comme pour l'exemple précédent, les structures alkylées (méthylées) , de ces composés flavonoïdiques, sont déduites de l'analyse de leurs différents spectres :
La présence d' éthers méthyliques phénoliques se traduit en IR (Fig.2), notamment, par l'apparition de bandes d'absorption entre 2974 et 2836 cm"1 caractéristiques des C-H de méthyles (élongation) et, entre 1064 et 1035 cm"1, celles caractéristiques des fonctions (C-O) éthers. Le spectre RMN 2D HMBC montre des corrélations entre des carbones aromatiques oxygénés (de 148 à 160 ppm) et les protons des éthers méthyliques, résonnant de 3,7 à 3,94 ppm. Une expansion de cette zone est insérée dans le spectre global montré en Fig.3.
Exemple 3 : Préparation des agents acylants
Étape n° 1 : saponification de l'huile d'olive :
50,46 g d'huile d'olive « vierge » (57 mmoles, = "171 eq") placés dans un ballon équipé d'un condenseur, sont additionnés de 16,08 g d'hydroxyde de potassium (285 mmol, 1,67 eq) , en solution dans 2,5 mL d'éthanol et 50 mL d'eau. La réaction est portée au reflux pendant 5 heures. Elle est agitée encore pendant 14 h, à température ambiante. Après avoir étendu la solution résultante par 300 mL d'eau, on ajoute de l'acide chlorhydrique au dixième (3,7% ; p/v) , jusqu'à obtenir un pH acide de la phase aqueuse (250 mL environ) . Le contenu du ballon, qui comporte un « insoluble » pâteux en surface, est alors transféré en ampoule à décanter et extrait par 700 mL d'hexane. La phase organique est séparée puis lavée par 2 fois 300 mL d'eau distillée (obtention d'un pH neutre de cette phase aqueuse) . La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur fritte n°4, puis évaporée pour livrer un résidu de 42,9 g (rendement brut = 88,8%) .
Le spectre infrarouge enregistré en mode ATR avec transformée de Fourier (Fig.4) montre une bande caractéristique des acides organiques libres à 1709 cm"1, en même temps que la disparition des bandes esters de l'huile de départ.
Étape n° 2 : Activation des acides gras issus de la saponification de l'huile d'olive par formation de chlorures :
La solution de 41,5 g d'acides gras libres (147,1 mmoles) issus de l'étape n° 1, dans 232 ml de chloroforme (stabilisé sur amylène) , est agitée, sous atmosphère d'argon, dans un ballon refroidi par un bain de glace. Par le biais d'une ampoule à brome, on introduit goutte à goutte 13,8 mL de chlorure d' oxalyle (162 mM = 1,1 eq) , sur une période de 30 minutes. On introduit 1 mL de diméthylformamide (DMF), et l'agitation est poursuivie sur bain de glace pendant 5 minutes. La concentration sous pression réduite du mélange réactionnel (chloroforme et chlorure d' oxalyle en excès), fournit alors 44,3 g de résidu huileux, légèrement coloré en jaune (Rdt brut = 100%) .
Par distillation dans un four à boules (kugelrhor) , sous vide important (2 mm Hg) , ce résidu est débarrassé de sa coloration (liquide incolore) , en collectant les fractions qui distillent de 178 à 195°C.
Dans le but d'analyser la composition du mélange de chlorures d'acides gras obtenus, quelques microlitres de distillât sont exposés à du méthanol. Le totum est alors injecté sur un chromatographe en phase gazeuse équipé d'une colonne de type « FAME » (Fatty Acid Methyl Ester) et d'un détecteur de masse en ligne (DSQ-II) . Dans le chromatogramme présenté en Fig. 5, le pic à 17,8 min correspond au stéarate (M+' = 298), celui à 18,07 min à l'oléate (M+- = 296), celui à 18,08 min à un linoléate (M+- = 294) et celui à 19,38 min au linolénate (M+- = 292) . Leurs intensités relatives sont une bonne indication de leurs proportions respectives.
Les spectres IR-FT (Fig. 6) et de RMN du proton (Fig. 7) sont en parfait accord avec la formation exclusive de ces chlorures : Une bande à 1798 cm"1, caractéristique des chlorures d' acyles .
Les protons en alpha du carbonyle (t, J= 7,5 Hz), présentent un déplacement chimique à 2,9 ppm, caractéristique de la transformation des carboxyles en chlorures d'acides.
Exemple 4 : acylation de l'extrait flavonoïdique alkylé de pépins de raisin
21,93 g (72 mmoles = 288 eq. chimiques) d'extrait flavonoïdique de pépins de raisin alkylé (méthylé) , selon l'exemple n° 2, sont partiellement dissous dans 270 mL de chloroforme (stabilisé par l'amylène), et placés sous atmosphère d'argon. Ils sont additionnés de l'agent basique, la triéthylamine (40,56 mL = 29,45 g (d= 0,726) = 291,5 mmoles= 1 eq. chimique) , et la « solution » est soumise aux ultrasons pendant 5 minutes. Sous agitation magnétique et à température ambiante, à l'aide d'une ampoule à brome, sur une période de 20 minutes, on ajoute goutte à goutte 87,55 g d'agents d' acylation tels que préparés dans l'exemple n°3 (chlorures d'AG d'huile d'olive = 288 mmoles = 1 eq. chimique) dilués dans 60 mL de chloroforme. Un dégagement gazeux se produit à chaque tombée de goutte. La réaction est laissée encore sept heures sous agitation à température ambiante, avant d'être placée en ampoule à décanter et lavée par 190 mL d'acide chlorhydrique au dixième, 90 mL d'une solution de NaHCO3 à 10% (p/v) dans l'eau, et enfin, par de l'eau distillée jusqu'à neutralité (trois fois 90 mL) . La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis évaporée à siccité, sous pression réduite. Elle abandonne un résidu de 67,27 g d'actifs flavonoïdiques de pépins de raisin alkylés et stabilisés (= 49,68 mmoles ; rendement brut = 69 %, pm moyen = 1354) .
Dans le but d'obtenir des moyens d'identification de ces actifs, le totum est alors soumis au maximum de mesures spectrales : - Le spectre infrarouge par transformée de Fourier acquis en mode ATR (), montre l'apparition d'une bande intense à 1764 cm"1, caractéristique des carboxyles d'esters phénoliques, concomitante de la disparition de la bande large centrée sur 3350 cm"1, qui correspondait aux hydroxyles phénoliques libres.
Le spectre de RMN du proton (500 MHz, CDCl3) est présenté avec ses courbes intégrales, en 2 parties. À champs faibles (Fig. 9), il permet de « dénombrer » la proportion des protons aromatiques = 5,5 (région de 7,95 à 5, 90 ppm) , par rapport aux protons oléfiniques : massif centré sur 5,35 ppm, calibré à 8 protons (en cohérence avec une moyenne de quatre oléfines par unité catéchique) . À champ forts (Fig. 10), il permet d'observer les signaux singulets des méthoxyles d' éthers aromatiques (de 4,05 à 3,58 ppm) et le massif des signaux caractéristiques des protons méthyléniques en alpha des carboxyles d'esters aromatiques, centré sur δ = 2,49 ppm. Le spectre de RMN bidimensionnelle hétéronucléaire 1H-13C à longue distance à 500 MHz (Fig. 11), obtenu en mode inverse (HMBC) , fait apparaître nettement, les corrélations qui sont en parfait accord avec les structures diversifiées de polyphénols flavanoliques alkylés (éthers méthyliques d'oxygènes aromatiques) et estérifiés (esters d'acides gras majoritairement insaturés, en mélange statistique tel que résultant de l'huile d'olive utilisée pour préparer les agents d'acylation, de phénols et d'alcools alicycliques) .
Dans le cas préféré, où chaque molécule de l'extrait initial n'a subi qu'une méthylation par unité flavanolique (« catéchine ») , et où les fonctions phénoliques résiduelles et l'alcool flavanolique sont tous acylés par le mélange d'AG d'huile d'olive, on obtient un mélange des différents régio- et stéréo-isomères possibles de monomères et dimères figurés ci-dessous, dans les formules XXVII à XXXI :
Figure imgf000027_0001
Exemple 5 : Formulations cosmétiques - FORMULE A
Figure imgf000028_0001
FORMULE B
Figure imgf000028_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Compositions de dérivés de polyphénols, caractérisées en ce qu'il s'agit de dérivés de polyphénols renfermant des monomères, des oligomères ou des polymères d'unités répondant à la formule (I) :
Figure imgf000029_0001
(D ces unités étant caractérisées par la présence simultanée d'un noyau de type phloroglucinol (noyau A) et d'un noyau de type catéchol (noyau B) , reliés entre eux par un segment à 3 carbones tel que C, lesdits dérivés étant suractivés, en ce qui concerne leur pouvoir nucléophile, par alkylation d'au moins une fonction phénolique de chaque unité et stabilisés par estérification par des mélanges d'acides gras majoritairement insaturés (AGI) de toutes les autres fonctions hydroxyles (phénoliques et alcooliques) .
2. Compositions selon la revendication 1, caractérisée en ce que dans lesdites unités le noyau A des polyphénols est accolé à un hétérocycle oxygéné supplémentaire par formation d'une liaison d'un de ses oxygène avec le carbone b du segment C, comme dans le cas du squelette flavonoïde de formule (II)
Figure imgf000029_0002
flavonoïde : n )
3. Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que dans lesdites unités les 3 carbones du segment C desdits polyphénols sont hybrides sp2 (double liaison entre b et c et carbonyle en a) comme pour la quercétine de formule (III)
Figure imgf000030_0001
quercétine
:ni)
ou une double liaison est formée entre a et c et carbonyle en b, comme pour le cyanidol de formule (IV),
Figure imgf000030_0002
( IV) ou le carbone ^a est seul hybride sp3, ou tous les 3 sont hybrides sp3, comme dans le cas de la catéchine de formule (V)
Figure imgf000030_0003
catéchine
(V) le carbone a. du segment C pouvant alors servir de point d' attachement avec les noyaux A des autres unités pour former les oligomères ou les polymères.
4. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que le nombre de groupes -O-alkyles par motif n'égale pas le nombre d'hydroxyles présents en moyenne par unité.
5. Compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce que le nombre d'hydroxyles présents en moyenne par unité est, égal à 1 ou 2.
6. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le ou les groupes alkyles sont des groupes méthyles, isopropyles ou tert-butyles .
7. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que lesdits esters sont des esters d'acides gras d'huiles végétales.
8. Compositions selon la revendication 7, caractérisées en ce que ces esters comprennent les radicaux R correspondant aux acides gras saturés, comme l'acide stéarique, aux acides gras monoinsaturés, comme l'acide oléique, et aux acides gras polyinsaturés essentiels, comme les acides linoléiques et linoléniques .
9. Compositions selon la revendication 7 ou 8, caractérisées en ce que les huiles végétales sont choisies parmi l'huile d'olive ou de pépins de raisin.
10. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1,2, 4 à 5, caractérisées en ce que lesdits dérivés unitaires répondent à la formule (VI)
Figure imgf000032_0001
(VI) dans laquelle
- R1 est un hydrogène ou le point de jonction en R7 d'une même unité - R2 est un hydrogène, ou un radical 0-acyle d'un acide gras insaturé d'une huile végétale,
- -R3 est un hydrogène, un carbonyle ou le point de jonction en R5 ou en R d'une autre unité,
- R4 est un radical alkyle, ou un radical acyle d'un acide gras insaturé d'une huile végétale, représenté par R tel que défini ci-dessus,
- R5 est un hydrogène ou le point de jonction en R3 d'une autre unité, directement, ou à travers une entité carbonée (méthylène, méthylméthyne, ...) , - R est un hydrogène ou le point de jonction en R d'une autre unité, directement, ou à travers une entité carbonée (méthylène, méthylméthyne, ...) ,
- R7 est un radical alkyle, ou un radical acyle d'un acide gras d'une huile végétale, représenté par R tel que défini dans la revendication 8, ou le point de jonction en R1 d'une même unité, et les diastéréoisomères et les régioisomères de ces motifs.
11. Compositions selon la revendication 10, caractérisées en ce que lesdits dérivés sont des dérivés du dimère de catéchine (B3) et du trimère d' épicatéchine (C2), de formules (VII) et (VIII) :
Figure imgf000033_0001
dérivé du dimère B3 dérivé du tπmère C2
(VI I ) (VI I I )
12. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisées en ce que lesdits dérivés correspondent à des dérivés stabilisés et alkylés d'extraits végétaux.
13. Compositions selon la revendication 12, caractérisées en ce que lesdits extraits végétaux sont des extraits de vigne, thé vert ou fermenté, fèves fraîches ou torréfiées de cacao ou de pin.
14. Compositions selon la revendication 13, caractérisées en que lesdits extraits de vigne sont obtenus à partir de pépins ou des marcs de raisin.
15. Procédé de préparation de compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction des compositions de polyphénols formés d'unités telles que définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, - dans une première étape, avec un agent d' alkylation dans des conditions permettant de substituer l'hydrogène d'au moins 1 groupe OH phénolique par unité monomèrique constitutive de chaque molécule, de préférence de 1 à 2, par un groupe alkyle, et
- dans une deuxième étape, avec un agent d'acylation, notamment, un anhydride ou un chlorure d'acide, dans des conditions permettant de substituer l'hydrogène des groupes -OH, encore libres après alkylation, par un mélange de radicaux acyles -COR libérés par l'agent d'acylation, R étant tel que défini dans la revendication
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est obtenu à partir d'une huile végétale selon un procédé comprenant :
la saponification des glycérides d'une huile végétale, suivie d'une acidification, - une activation par déshydratation dans le cas où l'agent d'acylation est un anhydride d'acide, ou par chloruration, dans le cas où il s'agit d'un chlorure d' acide
17. Compositions cosmétiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité efficace pour lutter contre le vieillissement de la peau, d'une ou plusieurs compositions de dérivés de polyphénols selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en association avec des véhicules inertes appropriés pour un usage externe.
18. Compositions selon la revendication 17, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme appropriée pour une administration par voie topique telle que crème, pommade, émulsion, gel, liposomes, lotion.
19. Compositions selon la revendication 17 ou 18, caractérisées en ce qu'elles renferment de 0,5 à 5 % de produit actif, de préférence de 2 à 3%.
20. Application des compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en diététique.
21. Application selon la revendication 20, caractérisée en ce que lesdites compositions sont ajoutées aux boissons, par exemple aux jus de fruits, boissons toniques, aux produits laitiers et dérivés comme le beurre, sous forme liquide, ou encore en granulés ou analogues, gels ou sous forme de pâte, par exemple incorporées dans des confiseries comme les pâtes de fruits, bonbons, pâtes à mâcher.
22. Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour une utilisation comme médicaments.
23. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité thérapeutiquement efficace d' au moins une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable .
24. Compositions selon la revendication 22 ou 23, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme appropriée pour une administration par voie orale, topique ou parentérale .
25. Compositions selon la revendication 24, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme pour une administration par voie orale, telle que solution, comprimé, fgTPéllnullee nonu sQiπrτno-pn.
26. Compositions selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pour une administration par voie topique, telle que crème, pommade, gels, lotions ou patch.
27. Compositions selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pour une administration par voie parentérale, telle qu'une solution injectable stérile ou stérilisable .
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