WO2009044930A1

WO2009044930A1 - アミロイドβタンパク質蓄積抑制医薬組成物

Info

Publication number: WO2009044930A1
Application number: PCT/JP2008/068321
Authority: WO
Inventors: Kozo Motonaga; Koichi Saito
Original assignee: Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date: 2007-10-03
Filing date: 2008-10-02
Publication date: 2009-04-09
Also published as: AU2008307977A1; JP2009084254A; EP2210603A1; US20100222434A1; EP2210603A4; CA2701618A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物；および式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイドβタンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイドβタンパク質の蓄積を抑制する方法等を提供する。

Description

PC蘭賺 68321

明細書

アミロイド ]3夕ンパク質蓄積抑制医薬組成物

技術分野

本発明は、アミロイド /3タンパク質の蓄積を抑制する医薬組成物等に関する。背景技術

アミロイドタンパク質（以下、 Α ]3と記すこともある。）は、約 4 0のアミノ酸残基からなる不溶性のタンパク質であり、これの前駆体夕ンパク質から /8—セクレターゼと T -セクレターゼとにより切断されることにより生じる。 βーセクレターゼは、ァスパラギン酸プロテアーゼであることが同定されている（Neuron、 27、 419 -422 、 2000) 。ァ-セクレターゼの活性発現に、家族性アルツハイマー病（FAD) 原因遺伝子ゃプレセニリン又はプレセニリンを含む複合体が関与していることが明らかにされている (Neuron, 27、 419一 422、 2000) 。

A βが生体内の各器官及び組織に蓄積すれば、これら各器官及び組織の機能に障害を来たすことが知られている。この Α /3の蓄積により各器官及び組織に障害を来たす疾患を総称して A ]3関連疾患 (アミロイドーシス) と呼ばれている。発明の開示

このような知見に基づけば、 A ^の蓄積を抑制する化合物は、 A i3関連疾患を治療又は予防できる薬剤として有用である。本発明は、 A iSの蓄積を抑制する化合物を提供することを課題とした。

本発明は以下の発明を含む。

[発明 1 ]

式（I) ：

R⁵ R⁶

、 _r7 で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド iSタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物

[ここで、式中、

R¹は H、シァノ、ニトロ、ハロゲン、 C1 - C12ハロアルキル、 C卜 C12アルキル、 C2- C12アルケニル、 C2- C12アルキニル、ヒドロキシ、 C卜 C12アルコキシ、 CI- C12ハロアルコキシ、 - 0C (0) R⁸又はァリールである;

R²は H、シァノ、ニトロ、ハロゲン、 CI- C12ハロアルキル、 C卜 C12アルキル、 C2- C12アルケニル、 C2-C12アルキニル、ヒドロキシ、 C1-C12アルコキシ、 C1-C12ハロアルコキシ、 - 0C (0)R⁸又はァリールである；

R³はシァノ、ニトロ、ハロゲン、 C1-C12ハロアルキル、 CI- C12ヘテロシクリル、ヒドロキシ、 C1 - C12アルコキシ、 C1 - C12ハロアルコキシ、 _0C (0)R⁸、 - C (0) 0 R⁸ ' 、 -C0 HR⁸ ' 、 - C (0) R⁸、 -S (0)_nR⁸ ' 、 -S0₂ NR⁸ ' R⁸ ' ' 、 - NHC (0)R⁸又は- NHS0₂ R⁸ 'であり、 nは 0、 1又は 2である；

R⁴は H、シァノ、ニトロ、ハロゲン、 C1 - C12八口アルキル、 C1-C12アルキル、 C2- C12アルケニル、 C2-C12アルキニル、ヒドロキシ、 C1-C12アルコキシ、 C1-C12ハロアルコキシ、 -0C (0) R⁸又はァリールである;

R⁵は H、シァノ、ニトロ、ハロゲン、 C卜 C12ハロアルキル、 C1 - C12アルキル、 C2 - C12アルケニル、 C2- C12アルキニル、ヒドロキシ、 CI- C12アルコキシ、 Π- C12八ロアルコキシ、 _0C (0)R⁸又はァリールである；

ここで、 R¹ R²、 R⁴及び R⁵の少なくとも 1つは H以外である；

R⁶及び R⁷のそれぞれは、独立して、 H又は - (R^a) x- R⁹から選ばれる；

R^aは -C₈ァルキレン鎖であり、 Xは 0又は 1である；

R⁸は、独立して、 H、 C1-C12アルキル、 C2- C12アルケニル、 C2-C12アルキニル、 C3- C12シクロアルキル、 C2-C12ヘテロシクリル、ァリール、ァリ一ル (CI- C12)アルキル、ヘテロァリール又はへテロアリール ( - C12)アルキルである；

R⁸ '及び R⁸ ' 'は、それぞれ独立して、 H、 CI- C12アルキル、 C3-C12アルケニル、 C3-C12アルキニル、 C3- C12シクロアルキル、 C3- C12ヘテロシクリル、ァリール、ァリ —ル（CI- C12)アルキル、ヘテロァリール又はへテロアリール（CI- C12)アルキルである R⁹は CI- C12アルキル、 CI- C12八口アルキル、 C2 - C12ヒドロキシアルキル、 C3 - C12ァルケニル、 C3- C12アルキニル、 C1 - C12アルコキシ、 C1 - C12アルキルチオ、 C2- C12ハロアルコキシ、 C3- C12シクロアルキル、ホルミル、アジド又は- NR^{1 D} R である；

R^{1 ()}及び R^{1 1}は、それぞれ独立して、 H、 CI- C12アルキル、 - C (0)H、 - C (0) R^{1 2}、 - (0) 011^{1 2}又は-30₂1 ^{1 2}でぁる；

R^{1 2}は C1-C12アルキルである；

但し、 R⁶がメトキシ又はメチルチオのとき、同時に、 R⁷がメトキシ又はメチルチオとなることはなく、また、 R⁹がトリフルォロメチル又はアジドのとき、 Xが 0となることはなく、また、 R⁹がアジドのとき、 R^aがメチレンとなることはない] 。

[発明 2 ]

発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド /3夕ンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド /3夕ンパク質蓄積抑制剤。

[発明 3 ]

発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド |3タンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 4 ]

発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド i3夕ンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイドタンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 5 ]

R¹及び R⁵の少なくとも一方が Hである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 6 ]

R¹及び R⁵の少なくとも一方が Hである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド 3夕ンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド /3タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 7 ]

R¹及び R⁵の少なくとも一方が Hである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制するための使用

[発明 8 ]

R¹及び R⁵の少なくとも一方が Hである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド j6タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド 3タンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 9 ]

R²及び R⁴の少なくとも一方が Hである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド JS夕ンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 1 0 ]

R²及び R⁴の少なくとも一方が Hである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド J8タンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド 0タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 1 1 ]

R²及び R⁴の少なくとも一方が Hである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド 3タンパク質の蓄積を抑制するための使用

[発明 1 2 ]

R²及び R⁴の少なくとも一方が Hである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイドタンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド 0タンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 1 3 ] CI - C12アルキルが C1-C6アルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド i3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 1 4 ]

CI- C12アルキルが CI- C6アルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド JSタンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイドタンパク質蓄積抑制剤。

[発明 1 5 ]

C1 - C12アルキルが C1-C6アルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 1 6 ]

C1-C12アルキルが CI- C6アルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド ]3タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 1 7 ]

C1 - C12アルコキシが CI- C6アルコキシである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド jSタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 1 8 ]

C1-C12アルコキシが C1-C6アルコキシである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド ]8タンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド 0タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 1 9 ]

C1 - C12アルコキシが CI- C6アルコキシである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイドタンパク質の蓄積を抑制するための使用。 [発明 2 0 ]

CI- C12アルコキシが CI- C6アルコキシである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド /3タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド ;3夕ンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 2 1 ]

C1 - C12ハロアルキルが C1-C6ハロアルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド; 3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 2 2 ]

C1-C12ハロアルキルが CI- C6ハロアルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイドタンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド ]3タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 2 3 ]

CI- C12ハロアルキルが CI- C6ハロアルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド /3タンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 2 4 ]

C1 - C12ハロアルキルが CI- C6ハロアルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド 3タンパク質関連疾患と診断されぅる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド 3夕ンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 2 5 ]

R R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2-C12アルケニルが C2- C6アルケニルであり、かつ、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及びの C3- C12アルケニルが C3-C6アルケニルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド i3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 2 6 ] R R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2- C12アルケニルが C2- C6アルケニルであり、かつ、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及び R⁹の C3- C12アルケニルが C3- C6アルケニルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイドタンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイドタンパク質蓄積抑制剤。

[発明 2 7 ]

R R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2- C12アルケニルが C2- C6アルケニルであり、かつ、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及び R⁹の C3-C12アルケニルが C3- C6アルケニルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイドタンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 2 8 ]

R R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2- C12アルケニルが C2- C6アルケニルであり、かつ、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及びの C3- C12アルケニルが C3- C6アルケニルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド i3タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド 0タンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 2 9 ]

R¹ , R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2-C12アルキニルが C2-C6アルキニルであり、かつ、 R⁸ ' 、 R^s ' '及び R⁹の C3- C12アルキニルが C3- C6アルキニルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 3 0 ]

R¹ , R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2- ( 12ァルキニルが( 2-じ6ァルキニルでぁり、かつ、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及び R³の C3- C12アルキニルが C3- C6アルキニルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド 3タンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド /3タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 3 1 ]

R'、 R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2- ( 12ァルキニルがじ2-じ6ァルキニルでぁり、かつ、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及びの C3-C12アルキニルが C3- C6アルキニルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド j8タンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 3 2 ]

R R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2- 12ァルキニルがじ2- 6ァルキニルでぁり、かつ、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及びの C3- C12アルキニルが C3- C6アルキニルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド /3タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド /3タンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 3 3 ]

C3- C12シクロアルキルが C3-C6シクロアルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド 3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 3 4 ]

C3-C12シクロアルキルが C3-C6シクロアルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド /3タンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド ι8タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 3 5 ]

C3-C12シクロアルキルが C3- C6シクロアルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド ^タンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 3 6 ]

C3-C12シクロアルキルが C3- C6シクロアルキルである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド |8タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド 3夕ンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 3 7 ]

R¹又は R⁵がニトロ、 - C6アルキル、 C卜 C6ハロアルキル又はハロゲンである発明 1 記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミ口ィド /3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 3 8 ]

R¹又は R⁵がニトロ、 CI- C6アルキル、 CI- C6ハロアルキル又はハロゲンである発明 1 記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミ口ィド /3タンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド i8タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 3 9 ]

R¹又は R⁵がニトロ、 C1 - C6アルキル、 C1 - C6ハロアルキル又はハロゲンである発明 1 記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド /3 タンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 4 0 ]

R¹又は R⁵が二卜口、 C1 - C6アルキル、 C1 - C6ハロアルキル又はハロゲンである発明 1 記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド 3 タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するァミロイド /3タンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 4 1 ]

R²又は R⁴がニトロ、シァノ、 C卜 C6アルキル、 C卜 C6ハロアルキル、ハロゲン又はヒドロキシである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド /3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 4 2 ]

R²又は R⁴がニトロ、シァノ、 C卜 C6アルキル、 CI- C6ハロアルキル、ハロゲン又はヒドロキシである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド) 3タンパク質の蓄積を抑制するため'のアミロイド; 8タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 4 3 ]

R²又は R⁴がニトロ、シァノ、 CI- C6アルキル、 CI- C6ハロアルキル、ハロゲン又はヒドロキシである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイドタンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 4 4 ] R²又は R⁴がニトロ、シァノ、 C1-C6アルキル、 CI- C6ハロアルキル、ハロゲン又はヒドロキシである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイドタンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド /3夕ンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 4 5 ]

R³がニトロ、シァノ又はハロゲンである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド /3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 4 6 ]

R³がニトロ、シァノ又はハロゲンである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド ]8タンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド ]3タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 4 7 ]

がニトロ、シァノ又はハロゲンである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド ;8タンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 4 8 ]

R³がニトロ、シァノ又はハロゲンである発明 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド ;8タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するアミロイド) 3夕ンパク質の蓄積を抑制する方法。

[発明 4 9 ]

R⁹が C1-C6アルキル、 C3- C6アルケニル又は C2- C6ヒドロキシアルキルである発明 1 記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミ口ィド 0タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

[発明 5 0 ]

R⁹が C1-C6アルキル、 C3- C6アルケニル又は C2- C6ヒドロキシアルキルである発明 1 記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミ口ィドタンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド /3タンパク質蓄積抑制剤。

[発明 51 ]

^が CI- C6アルキル、 C3- C6アルケニル又は C2- C6ヒドロキシアルキルである発明 1 記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド^ タンパク質の蓄積を抑制するための使用。

[発明 52 ]

R⁹が CI- C6アルキル、 C3- C6アルケニル又は C2- C6ヒドロキシアルキルである発明 1 記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド) S タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与する工程を有するァミロイド) 3タンパク質の蓄積を抑制する方法。図面の簡単な説明

図 1は、培養神経細胞（CHP212細胞）における Aj8蓄積量の式（I I) で示される被験物質による変動を測定した結果を示した図である。

図中のカラムは左から順に、溶媒（DMSO) のみを加えた対照区 (DMS0)、終濃度 lO—HMとなるように当該被験物質が添加された区（10— ^UM) 、終濃度 10_^1βΜとなるように当該被験物質が添加された区（10— 、終濃度 1(Γ⁹Μとなるように当該被験物質 Αが添加された区（10— ⁹M) 、終濃度 10—⁸Mとなるように当該被験物質が添加された区（10— ⁸M) 、終濃度 10— ⁷Mとなるように当該被験物質が添加された区（10— ⁷M) 、終濃度 10—⁶Mとなるように当該被験物質が添加された区（10—⁶Μ) での測定結果を示している。溶媒（DMSO) のみを加えた対照区を 100%とした時の ¾で示す。発明を実施するための形態

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明の医薬組成物（以下、本医薬組成物と記すこともある。）に含有される化合物（以下、本化合物と記すこともある。）は、例えば、；1.(：0111 (1^111.2007，9，107及び特表 2007-500245号公報等に記載されており、その構造及び製造法等は公知である。本発明において「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族飽和炭化水素基であり、具体的に例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、 n- プチル、 ter t-ブチル、イソペンチル、 n-ペンチル等があげられる。

本明細書中において用いる好ましい原子（例えば、炭素）数は、例えば「C_x _ C_yァルキル」なる語により表され、これは特定されている数の炭素原子を含有する本明細書中で定義されているとおりのアルキル基を意味する。他の好ましい用語及び範囲にも、同様の用法が適用される。

本発明において「ァルケニル」とは、 1以上の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族不飽和炭化水素基であり、具体的に例えば、ビニル、 2—プロぺニル、 3—メチル—2—ブテニル等があげられる。

本発明において「アルキニル」とは、 1以上の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族不飽和炭化水素基であり、具体的に例えば、ェチニル、 2 _ プロピニル、等があげられる。

本発明において「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝鎖状の二価脂肪族飽和炭化水素基であり、具体的に例えば、メチレン（- C -)、エチレン（- CH₂ - CH₂ - )等があげられる。

本発明において「シクロアルキル」とは、単環式又は多環式環系の脂肪族飽和炭化水素基であり、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク口へキシル、シクロへプチル等があげられる。

本発明において「ヘテロシクリル」とは、 1以上の不飽和度を場合により含有していてもよい 1以上のへテロ原子を含有する 3〜10員複素環をなす基であり、場合により置換されていてもよく、ヘテロァリールとは重複しない。ヘテロ原子としては、 N - ォキシド、硫黄ォキシド及びジォキシドを含む窒素原子、酸素原子及び硫黄原子があげられ、ヘテロァリール環、ァリ一ル環又はシクロアルキル環の 1以上と縮合していてもよい。該環として、具体的には、テトラヒドロフラン、ピラン、 1 , 4-ジォキサン、 1，3-ジォキサン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチォピラン及びテトラヒドロチォフェンがあげられる。

本発明において「ァリール」とは、芳香族炭化水素環をなす基であり、場合により置換されていてもよく、ァリール環又はシクロアルキル環の 1以上と縮合していてもよい。該環として、具体的には、ベンゼン、アントレセン、フエナントレン、ナフタレン、ビフエ二ルがあげられる。

本発明において「ヘテロァリール」とは、 1以上のへテロ原子を含有する芳香環をなす基であり、場合により置換されていてもよい。ヘテロ原子としては、 N-ォキシド、硫黄ォキシド及びジォキシドを含む窒素原子、酸素原子及び硫黄原子があげられ、ヘテロァリ一ル環、ァリ一ル環又はシク口アルキル環の 1以上と縮合していてもよい。該環として、具体例には、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾ一ル、ピラゾ —ル、トリァゾ一ル、テトラゾール、チアゾ一ル、ォキサゾール、イソォキサゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾ一ル、イソチアゾ一ル、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、インドール、インダゾ一ルがあげられる。

同様に「ヘテロァリールアルキル」とは、アルキレンリンカ一を介して結合するへテロアリール基を意味する。

本発明において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。本発明において「八口アルキル」とは、少なくとも 1つのハロゲンで置換された分枝状又は直鎖状の飽和炭化水素基であり、具体例には、トリフルォロメチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチルがあげられる。

本発明において「ヒドロキシアルキル」とは、 1以上の水酸基で置換された分枝状又は直鎖状の飽和炭化水素基であり、具体例には、 2—ヒドロキシェチル、 2， 3— ジヒドロキシプロピルがあげられる。

本発明において「アルコキシ」とは、基- OR ( Rは CI- C12アルキルを表す。）を意味する。

本発明において「アルキルチオ」とは、基- SR ( Rは前記と同一の意味を表す。 ) を意味する。

本発明において「ハロアルコキシ」とは、基- OR' を意味し、 R' は、前記で定義されている Λ口アルキルを意味する。

本明細書中で用いる「場合により置換されていてもよい」又はその派生表現は、 1 以上の置換基での随意的な（すなわち、場合によって生じうる）置換（複数の置換度を含む）を意味する。典型的な随意的な置換基には以下のものが含まれる。

C卜 C6ァシル；

C1-C6アルキル；

C2 - C6アルケニル；

C2 - C6アルキニル；

C卜 C6アルキルスルホニル；

C卜 C6アルコキシ；

シァノ；

八ロゲン；

C1-C6ハロアルキル；

ヒドロキシ；

ニトロ；

ァリール；

(これは、 C1-C6ァシル、 CI- C6アルコキシ、 C1-C6アルキル、 C2- C6アルケニル、 C2- C6アルキニル、 C1-C6アルキルスルホニル、シァノ、ハロゲン、 C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシ又はニトロで置換されていてもよい）

ヘテロァリール；

(これは、 C卜 C6ァシル、 CI- C6アルコキシ、 C卜 C6アルキル、 C2- C6アルケニル、 C2 - C6アルキニル、 C1 - C6アルキルスルホニル、シァノ、ハロゲン、 C1 - C6ハロアルキル、ヒドロキシ又はニトロで置換されていてもよい）

ァリ一ルスルホニル；

(これは、 C1-C6ァシル、 CI- C6アルコキシ、 CI- C6アルキル、 C2- C6アルケニル、 C2 - C6アルキニル、 C1 - C6アルキルスルホニル、シァノ、ハロゲン、 CI- C6ハロアルキル、ヒドロキシ又はニトロで置換されていてもよい）

ヘテロァリールスルホニル； (これは、 CI - C6ァシル、 CI- C6アルコキシ、 CI- C6アルキル、 C2 - C6アルケニル、 C2- C6アルキニル、 C1 - C6アルキルスルホニル、シァノ、ハロゲン、 CI- C6八口アルキル、ヒドロキシ又はニトロで置換されていてもよい）

ァリールォキシ；

(これは、 C卜 C6ァシル、 CI- C6アルコキシ、 CI- C6アルキル、 C2- C6アルケニル、 C2- C6アルキニル、 C1 - C6アルキルスルホニル、シァノ、ハロゲン、 C卜 C6八口アルキル、ヒドロキシ又はニトロで置換されていてもよい）

NR* R* * ；

(ここで、 R*及び R* *は、それぞれ独立して、 H、 C1-C6アルキル、 C3-C6アルケニル、 C3- C6アルキニル、 C3-C6シクロアルキル、 C3- C6ヘテロシクリル、ァリール、ァリール（CI- C6)アルキル、ヘテロァリール、ヘテロァリール (Π- C6)アルキル、 C1-C6アルキルスルホニル、ァリ一ルスルホニル又はへテロアリ一ルスルホニルから選ばれ、ここで、そのようなァリ一ル又はへテロアリールの各々は、 1以上の CI- C6ァシル、 C1 - C6アルコキシ、 C1-C6アルキル、 C2-C6アルケニル、 C2 - C6アルキニル、 - C6アルキルスルホニル、シァノ、ハロゲン、 CI- C6ハロアルキル、ヒドロキシ又はニトロで置換されていてもよく、あるいは、 R*及びは一緒になつて環を形成していてもよく、該環は、場合により追加的なヘテロ原子を有していてもよく、場合により 1以上の不飽和度を有していてもよく、場合により、 - C6ァシル、 C卜 C6アルコキシ、 C卜 C6ァルキル、 C2-C6アルケニル、 C2-C6アルキニル、 C1-C6アルキルスルホニル、シァノ、ハロゲン、 CI- C6ハロアルキル、ヒドロキシ又はニトロで置換されていてもよい）。式（I) の化合物は、多形として公知の特徴である 2以上の形態として結晶化することが可能であり、そのような多形形態（「多形体」）は式 (I) の範囲内である。多形は、一般には、温度、圧力又はそれらの両方の変化に対する反応として生じうる。多形は結晶化過程における変動からも生じうる。多形は、 X線回折パターン、溶解度及び融点のような当技術分野で公知の種々の物理的特徴により識別されうる。本明細書に記載の化合物の或るものは 1以上のキラル中心を含有し、あるいは、複数の立体異性体として存在しうる。本発明の範囲は立体異性体の混合物及び精製されたェナンチォマ一又はェナンチォ的ジァステレオ的に富化された混合物を含む。また、式（I) で表される化合物の個々の異性体及びそれらの任意の完全に又は部分的に平衡化した混合物も本発明に含まれる。本発明はまた、 1以上のキラル中心が反転した対応異性体との混合物としての、前記式で表される化合物の個々の異性体を含む

前記の R R²、 R⁴、 R⁵、 R⁸、 R⁸ ' 、 R⁸ ' ' 、 R⁹、 R^{1 0}、 R^u及び R^{1 2}の CI - C12アルキルとして、好ましくは C1-C6アルキルがあげられ、より好ましくはメチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピルがあげられる。

前記の R R²、 R³、 R\ R⁵及び R^gの CI- CI 2アルコキシとして、好ましくは CI- C6ァルコキシがあげられ、より好ましくはメトキシ、エトキシがあげられる。

前記の、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵及び R⁹の C卜 CI 2ハロアルキルとして、好ましくは C卜 C6 八口アルキルがあげられ、より好ましくはトリフルォロメチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチルがあげられる。

前記の R R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2-C12アルケニルとして、好ましくは C2- C6アルケニルであり、より好ましくは、イソプロぺニル、 3 , 3一ジメチルー 2—プロぺニル、ァリルがあげられ、また、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及びの C3- C12アルケニルとして、好ましくは、 C3- C6アルケニルであり、より好ましくはイソプロべニル、 3， 3—ジメチル一 2—プロべニル、ァリルがあげられる。

前記の R R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2- C12アルキニルとして、好ましくは C2-C6アルキニルであり、より好ましくは、プロパルギルがあげられ、また、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及び R⁹ の C3- C12アルキニルとして、好ましくは、 C3- C6アルキニルであり、より好ましくは、プロパルギルがあげられる。

前記の R⁸、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及び R⁹の C3- CI 2シクロアルキルとして、好ましくは、 C3 - C6シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、シク口へキシルがあげられる。

前記の R³として、好ましくはニトロ、シァノ又はハロゲンの場合があげられ、より好ましくは、同時に、、 R^z , R⁴又は R⁵のうち少なくとも 1以上が CI- C6八ロアルキルの場合があげられ、さらに好ましくは、同時に、 R²又は R⁴のうち少なくとも 1以上が C1-C6ハ口アルキルの場合があげられる。

前記の R³として、好ましくはニトロ、シァノ又はハロゲンの場合があげられ、より好ましくは、同時に、 R R²、 R⁴又は R⁵のうち少なくとも 1以上がハロゲンの場合があげられ、さらに好ましくは、同時に、 R²又はのうち少なくとも 1以上がハロゲンの場合があげられ、一層好ましくは、同時に、 R²又は R⁴のうち少なくとも 1以上が塩素の場合があげられる。

前記の R³として、好ましくはシァノの場合があげられ、より好ましくは、同時に、 R R²、 R⁴又は R⁵のうち少なくとも 1以上がニトロの場合があげられる。

前記の R³として、好ましくはニトロの場合があげられ、より好ましくは、同時に、 R¹ , R²、 R⁴又は R⁵のうち少なくとも 1以上がシァノの場合があげられる。

前記の R³として、好ましくはシァノの場合があげられ、より好ましくは、同時に、 R²又は R⁴のうち少なくとも 1以上がシァノの場合があげられる。これら本化合物の好ましい態様は、

4- [(シクロプロピルメチル）（プロピル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [ (シクロプロピルメチル）（プロピル）ァミノ] -2-二トロベンゾニトリル、

4 -（ジァリルアミノ） - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

5- [ァリル（シクロべンチル）ァミノ] -2-二トロベンゾニトリル、

4- [プチル（プロピル）ァミノ] - 1 -二トロベンゾニトリル、

4 - [ェチル（2-メチル -2 -プロべニル）ァミノ] - 2 -二トロベンゾニトリル、

4- [プチル (ェチル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル)ベンゾニトリル、

4- (ジプロピルァミノ）- 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

N -ブチルー N -ェチルー 3 -メチル—4-二トロアニリン、

5 -（ジァリルァミノ） -2 -二トロベンゾニ卜リル、

5 - [(シク口プロピルメチル）（プロピル）ァミノ] - 2-二トロベンゾニトリル、 4- (ジァリルァミノ）—2-二トロベンゾニトリル、

3-メチル- 4-二トロ- N， N-ジプロピルァニリン、

4 - [sec-ブチル（プロピル）ァミノ] - 2 -二トロベンゾニトリル、

5- [プチル (ェチル）ァミノ] - 2-ニトロべンゾニトリル、

2-ク口口- 4- [(シクロプロピルメチル）（プロピル）ァミノ]ベンゾニトリル、

5- [プチル（プロピル）ァミノ] -2-二トロベンゾニトリル、

5 - [ (2-メトキシェチル）（メチル）ァミノ] _2 -二トロべンゾニトリル、

2一クロロー ₄_ (ジァリルァミノ）ベンゾニトリル、

4 - [ (2-メトキシェチル）（プロピル）ァミノ] - 2-ニトロべンゾニトリル、

4- [ァリル（シクロべンチル）ァミノ] -2-二トロベンゾニトリル、

4- [ェチル（2-メチル -2 -プロぺニル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル

2 -クロロ- 4- [ [2- (ジメチルァミノ）ェチル] (メチル）ァミノ]ベンゾニトリル、 N- (2-メトキシェチル） -N, 2-ジメチル 4 -二トロア二リン、

N -ァリル -N-シクロべンチル -4-二トロ- 3- (トリフルォ口メチル）ァニリン、

5- (ジプロピルァミノ） -2-二トロフエノール、

1 -り口口- 4 - (ジプロピルアミノ）ベンゾニトリル、

5- [ェチル（2-メチル- 2 -プ口ベニル）ァミノ] -2-ニトロべンゾニトリル、

N, N-ジァリル _4_二トロ- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、

Ν, Ν-ジァリル- 2 -メチル- 4 -二トロアニリン、

5 - [(シクロプロピルメチル）（プロピル）ァミノ] -2-ニトロフエノール、

Ν -（2 -メトキシェチル) - 3 -メチル _4 -二卜ロ- Ν-プロピルァニリン、

4 - [プチル（プロピル）ァミノ] -2-クロ口べンゾニトリル、

Ν -ブチル -2-ク口口- Ν-メチル -4-二トロア二リン、

4- (ジプロピルァミノ） -2-二トロベンゾニトリル、

2 -クロロ- 4- [ (2-メトキシェチル）（プロピル）ァミノ]ベンゾニトリル、

Ν, Ν-ジァリル- 3-メチル -4-ニトロァニリン、

Ν -（sec-ブチル) -4 -二トロ- N -プロピル -3- (トリフルォロメチル）ァニリン、 4- (ジぺンチルァミノ） -2 -二トロベンゾニトリル、

N - (シクロプロピルメチル ) -3-メチル -4-二ト口- N-プロピルァニリン、

5 -（ジプロピルアミノ） -2 -二トロベンゾニトリル、

N, N-ジブチル- 4-二ト口- 3- (トリフルォロメチル)ァニリン、

N卜（2-ク口口— 4-二ト口フエニル） -N1, N2, N2-トリメチルー 1 , 2 -エタンジァミン、

5 - [sec -ブチル（プロピル）ァミノ] - 2-ニトロべンゾニトリル、

N -ェチル -N- (2-メチル -2-プロぺニル ) -4-二ト口- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、 N -（2-メトキシェチル) -4-二ト口 - N-プ口ピル- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、 4- [プチル (ェチル）ァミノ] - 2-クロ口べンゾニトリル、

5 - (ジブチルァミノ） -2-二トロベンゾニトリル、

4- [プチル (ェチル)ァミノ] -2 -二トロベンゾニトリル、

4 - [ (2-メトキシェチル）（プロピル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル)ベンゾニトリル

5 - [ (2 -メトキシェチル）（プロピル）ァミノ] - 2-ニトロべンゾニトリル、

4- [ァリル（シクロべンチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [プチル（プロピル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

N, N-ジブチル 3-メチル -4-二トロアニリン、

4 - [メチル (ォクチル）ァミノ] -2-二トロベンゾニトリル、

4- (ジブチルァミノ）- 2- (トリフルォロメチル)ベンゾニトリル、

N- (シクロプロピルメチル ) -4-二ト口- N-プロピル- 2- (トリフルォロメチル）ァニリン

N -ァリル- N-シクロへキシル -4-二ト口- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、

4- [ (2-メトキシェチル） (メチル)ァミノ] - 3- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、 4- (ジァリルァミノ） -3-二トロベンゾニトリル、

N -卜（2-ク口ロ- 4 -二トロフェニル) - Nl, N3， N3-トリメチル- 1， 3 -プロパンジアミン、 N，N-ビス（2-メトキシェチル)- 4-二トロ- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、

4- [sec -プチル（プロピル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、 1 -り口口- 4- [ェチル（2-メチル- 2-プロべニル）アミノ]ベンゾニトリル、 N -シクロへキシル -N-ェチル -4-二トロ- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、

2 -クロ口- 4- (ジブチルァミノ）ベンゾニトリル、

4 - [シク口へキシル (ェチル）ァミノ] -2-二トロベンゾニトリル、

4 - [ビス（2-ェトキシェチル）ァミノ] - 3-クロ口べンゾニトリル、

2-クロ口- N- (2-メトキシェチル) - N-メチル -4-ニトロァニリン、

N-ブチル -N-ェチル -4-二トロ- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、

N -（sec-ブチル ) -3-メチル -4-二ト口- N-プロピルァニリン、

N- (2-メトキシェチル) -N-メチル -4-二トロ- 2- (トリフルォロメチル）ァニリン、リル、

N - (シクロプロピルメチル ) -4-二ト口- N-プロピル- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン

4_ [ (メチル）（ォクチル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル)ベンゾニトリル、

4 -（プロピルァミノ）- 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4-ニトロ- N-プロピル -3- (トリフルォロメチル）ァニリン、

3- { [4 -二トロ- 3 -（トリフルォロメチル）フエニル]アミノ }プロパン- 1-オール、

4- [ (3-ヒドロキシプロピル）ァミノ] - 1 - (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4 - { [2-ヒドロキシ -1 - (ヒドロキシメチル)ェチル]アミノ } -2- (トリフルォロメチル）ぺンゾニトリル、

4- (ジメチルァミノ）- 2- (トリフルォロメチル)ベンゾニトリル、

4 -（ジェチルァミノ）- 2 -（トリフルォロメチル)ベンゾニトリル、

4 - [メチル（2-メチルプロピル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、 4 - [ (シクロプロピルメチル）ァミノ]一 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、 4- [(シクロプロピルメチル）（3-ヒドロキシプロピル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル；)ベンゾニトリル、

4- [(シクロプロピルメチル）（2-ヒドロキシェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニ卜リル、

N- (シクロプロピルメチル) -4-二トロ- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、 3- { (シクロプロピルメチル） [4-二トロ- 3- (トリフルォロメチル）フェニル]アミノ } -卜プロパノール、

2- { (シクロプロピルメチル） [4-二トロ -3- (トリフルォロメチル）フエニル]アミノ}ェ夕ノール、

4- [(シクロプロピルメチル）ァミノ] - 3- (トリフルォロメチル)ベンゾニトリル、

1- [4- [(シクロプロピルメチル）（プロピル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル）フェニル ]エタノン、

4_[(1-シクロプロピルェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4 - [ァリル（1-シクロプロピルェチル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、 4 - [ (2， 2-ジメチルプロピル）ァミノ] - 2 -（トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [(2, 2 -ジメチルプロピル）（3-ヒドロキシプロピル）アミノ]- 2- (トリフルォロメチル；)ベンゾニトリル、

4_ [(2， 2-ジメチルプロピル）（2 -プロペン-卜ィル）アミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [ (2， 3-ジヒドロキシプロピル）（2, 2-ジメチルプロピル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [(2, 2 -ジメチルプロピル）（2-ォキソェチル）ァミノ] - 2 -（トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [(2, 2-ジメチルプロピル) (2-ヒドロキシェチル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [ (2, 2-ジメチルプロピル）（プロピル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4 - [ (1， 1 -ジメチルェチル）ァミノ] - 2 -（トリフルォロメチル)ベンゾニトリル、

N- (l, 1-ジメチルェチル) - 4-二ト口- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、

N- (シクロプロピルメチル） - N- (1，ジメチルェチル) -4 -二トロ- 3- (トリフルォロメチル）ァニリン、

4 - [ (1 , 1 -ジメチルェチル) (2 -プロべン-トイル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニ卜リル、 4 - [ (1 ,卜ジメチルェチル）（2-ォキソェチル）ァミノ]- 2 -（トリフルォロメチル)ベンゾ二トリル、

4-[(1,卜ジメチルェチル）（プロピル）ァミノ]- 2 -(トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- {(3 -ヒドロキシプロピル） [(1S)-1-メチルプロピル]ァミノ卜 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

2 -（トリフルォロメチル) - 4- [(3, 3, 3-トリフルォロプロピル）ァミノ]ベンゾニトリル

4 - [ビス（2-フルォ口ェチル）ァミノ]- 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [(2， 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル)ベンゾニトリル、 4-二ト口- N -（2， 2， 2-トリフルォロェチル) -3- (トリフルォロメチル）ァニリン、

4 - [ (3-ヒドロキシプロピル）（2， 2， 2-トリフルォロェチル）ァミノ]- 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4 - [(3-ヒドロキシプロピル) (2, 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ]- 3- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4-ブロモ - N, N-ビス（2， 2, 2-トリフルォロェチル) -3 -(トリフルォロメチル）ァニリン、 4 - [ビス（2， 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ]- 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [(2, 2 -ジフルォロェチル) (2, 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] _2 -（トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

ビス（2， 2， 2-トリフルォロェチル） [2- (トリフルォロメチル) -4-ビフエ二リル]ァミン

4- [(2 -ヒドロキシェチル）（2， 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4 - [[2 -（メチルォキシ）ェチル] (2, 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] - 2 -（トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4 - [[2 -(エヂルォキシ)ェチル] (2, 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] - 2 -(トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、 4- ( (2, 2, 2-トリフルォロェチル） {2- [ (2, 2, 2-トリフルォロェチル）ォキシ]ェチル }ァミノ）- 2- (トリフルォロメチル)ベンゾニトリル、

4 - [メチル（2, 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [ェチル（2， 2， 2 -トリフルォロェチル）ァミノ] - 2 -（トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4 - [プロピル（2， 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4 - [プチル（2, 2， 2-トリフルォロェチル）ァミノ] - 2 - (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [ (2-メチルプロパ- 2-ェニル） (2, 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4 - [イソブチル（2， 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾ二トリル、

4- [ (3 -メチルブタ- 2-ェニル）（2， 2， 2 -トリフルォロェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニ卜リル、

4 - [ィソペンチル（2， 2, 2-トリフルォ口ェチル）ァミノ] -2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [プロパ -2 -ィニル（2, 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [ (2-フルォロェチル） (2, 2, 2 -トリフルォロェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル )ベンゾニ卜リル、

4 - [ [2- (メチルチオ）ェチル] (2, 2, 2_トリフルォロェチル）ァミノ] - 2 -（トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

4- [ (2 -アジドエチル）（2， 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ] - 2- (トリフルォロメチル）ベンゾニトリル、

N- {2 - [ [4 -シァノ- 3- (トリフルォロメチル）フエニル] (2, 2, 2-トリフルォロェチル）ァミノ]ェチル }ァセトアミド、メチル 2- [[4-シァノ -3- (トリフルォロメチル）フエニル] (2, 2, 2-トリフルォロェチル )ァミノ]ェチルカルバマート、

tert -プチル 2- [[4 -シァノ -3- (トリフルォロメチル）フエニル] (2， 2， 2 -トリフルォロェチル）ァミノ]ェチルカルバマート、

N-{2- [[4-シァノ - 3- (トリフルォロメチル）フエニル] (2， 2, 2 -トリフルォロェチル）ァミノ ]ェチル } メタンスルホンアミド及び 4- (ジプロピルァミノ）フタロニトリル、が挙げられる。本医薬組成物は、本化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するものである。薬学的に許容される塩としては、生理学的に許容される酸（無機酸、有機酸等）や塩基（アルカリ金属等）等との塩が挙げられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような酸付加塩としては例えば、無機酸（塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等）との塩、又は有機酸（酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、篠酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩等が挙げられる。また、本医薬組成物は、前記本化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、例えば薬学的に許容される担体等を含有していてもよい。

薬学的に許容される担体としては、一般に医薬組成物素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が用いられ、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、デンプン、ひ化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルポキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ゲイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、夕ルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば a化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルポキシメチルセルロース、カルポキシメチルセル口一スナトリゥム、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルポキシメチルセルロース、力ルポキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ一スナトリウム、カルポキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセル口一ス等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ一ル、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコ一ル、プロピレングリコ一ル、 D —マンニト一ル、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノ一ルァミン、ラウリル硫酸ナトリゥム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビエルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリウム、メチルセル口一ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール、 D— ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

無痛化剤としては、例えばべンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩等が挙げられる。

着色剤としては、例えば水溶性食用夕一ル色素（食用赤色 2号及び 3号、食用黄色 4号及び 5号、食用青色 1号及び 2号等の食用色素等）、水不溶性レーキ色素（前記水溶性食用夕一ル色素のアルミニウム塩等）、天然色素（/3—力ロチン、クロロフィル、ベンガラ等）等が挙げられる。

甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ァスパルテーム、ステビア等が挙げられる。本化合物又はその薬学的に許容される塩は、 A J3蓄積抑制剤（以下、本 A i3蓄積抑制剤と記すこともある）の有効成分として A )3の蓄積を抑制するために使用することができる。

また、 A 関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して、本化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本 A ]3蓄積抑制剤を有効量投与すること（工程）により A /3 の蓄積を抑制することができる。

例えば、本化合物又はその薬学的に許容される塩を本 Α )3蓄積抑制剤とし、その有効量を Α /3関連疾患と診断されうるヒト等の哺乳動物に経口投与又は非経口投与することで哺乳動物における A j8の蓄積を抑制することができる。本 Α |3蓄積抑制剤は、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤 (ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤や、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（経皮製剤、軟膏剤等）、坐剤（直腸坐剤、膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤等）、点眼剤等の非経口剤として用いることができる。また、これらの製剤（剤）は、速放性製剤又は徐放性製剤等の放出制御製剤（徐放性マイクロカプセル等）であってもよい。経口剤は、必要により、味のマスキング、腸溶性又は持続性を目的として、コ一テイング基剤でコーティングされていてもよい。

コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。

糖衣基剤としては、例えば、白糖等が用いられ、更に、タルク、沈降炭酸カルシゥム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる 1種又は 2種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコ一ティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセル口一ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、メチルヒドロキシェチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルァセタ一ルジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類等が挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ一スフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー卜、カルポキシメチルェチルセルロース、酢酸フ夕ル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリマー L D、メタアクリル酸コポリマー S等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物等が挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ェチルセルロース等のセル口ース系高分子；アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S、アクリル酸ェチル一メタクリル酸メチル共重合体懸濁液等のァクリル酸系高分子等が挙げられる。上記したコーティング基剤は、その 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。本 Ai3蓄積抑制剤は、医薬製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。

尚、本 A /3蓄積抑制剤中の本化合物の含量は、剤型、本化合物の吸収効率等により異なるが、例えば、約 0. 1〜100重量％である。

また、本 A )3蓄積抑制剤は、前記本化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、例えば薬学的に許容される担体等を含有していてもよい。このときの薬学的に許容される担体等は、前述した本医薬組成物に用いられる担体等と同様である。このようにして得られる本 Ai3蓄積抑制剤は低毒性であり、安全性が高いので、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ゥサギ、ヒッジ、ブ夕、ゥシ、ゥマ、ネコ、ィヌ、サル等）に対して使用（投与）することができる。このときの投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本 A3蓄積抑制剤の種類、投与形態（剤型）等によって異なる。例えば通常、ヒトに対して経口投与する場合には成人（例えば、体重 60 kg) で 1日あたり有効成分量として約 0. 0 lmg〜約 1 g、好ましくは有効成分量として約 0. lmg〜l g、更に好ましくは有効成分量として約 1. 0mg〜200mg、より好ましくは有効成分量として約 1. 0mg〜5 Omg投与すればよい。また、 1日の投与量を数回に分けて投与することもできる。

また、ヒトに対して非経口投与する場合、成人（例えば、体重 6 Okg) で 1日あたり有効成分量として約 0. 0 lmg〜3 Omg、好ましくは約 0. lmg〜20m g、より好ましくは約 0. 1〜1 Omgを静脈注射により投与すればよい。

尚、本 A 蓄積抑制剤の投与方法は、経口、非経口投与等に限定されず、これを単独で又は組み合わせて使用することが出来る。本 A ^蓄積抑制剤の適用可能な疾患としては、例えば、 Ai3関連疾患（アミロイド一シス）等の疾患等を挙げることができる。

A 関連疾患は、一部の生体内の器官及び組織のみに蓄積（沈着）が起こる「限局性アミロイド一シス」と全身の様々な器官及び組織に蓄積が起こる「全身性アミロイドーシス」とに分類される。

限局性アミロイド一シスとしては、例えば、アルツハイマー病、ダウン症、脳血管アミロイド一シス、遺伝型アミロイド性脳出血、狂牛病（牛海綿状脳症、 B S E) や新型クロイツフェルト 'ヤコブ病（v C J D) 、ゲルストマン ·ストロイスラー ·シャインカ一症候群、伝幡性海綿状脳症、スクレイピー、心臓病（老年期心臓アミロイドーシス）、内分泌腫瘍（甲状腺癌）、成人期発症糖尿病、皮膚アミロイド一シス、限局性結節性アミロイドーシス等を挙げることができる。

また、全身性アミロイド一シスとしては、例えば、家族性アミロイドポリニューロパチー（F A P ) 、結核、八ンセン病、家族性地中海熱、気管支拡張症、 Muckle- Wel ls 症候群、反応性 AAアミロイド一シス、免疫細胞性アミロイド一シス、骨髄炎、心不全等が挙げられる。他にも高齢で非遺伝的に発症する老人性アミロイドーシスや

、透析患者の治療で使用する透析膜では除去できないタンパク質が変化したアミロイドが引き起こす透析アミロイドーシス、リウマチで発現するタンパク質が切れて出来るアミロイドによる二次性アミロイド一シス等を挙げることができる。実施例

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。実施例 1 (培養神経細胞における A 3蓄積量の変動測定）

フエノールレッド free DM EM培地（Invi trogen社製）にチャコ一ルデキストラン処理済み F B Sが終濃度 10 %となるよう加えられた培地を用いて、培養神経細胞 ( ヒト Neuroblas toma CHP212, ATCC)を 6穴プレー卜 (Fal con社) に約 2 x 1 0⁵細胞 Z 穴ずつ播種した後、一晩培養した。培養後、該細胞に DM S Oまたは DM S Oに溶解させた式（I I ) で示される被験物質を添加した。これらの細胞を培養し、前記被験物質添加から 4 8時間後にプロテアーゼィンヒビ夕一 (pl860， Sigma社）を終濃度 1 : 100 となるようにそれぞれのゥエルに加えた後、培養液中の A )3量を EL ISA法 (Human/Rat Amyloid 1-42測定キット Code. No. 290- 62601,和光純薬株式会社) にて測定した。その結果を図 1に示した。

式（I I) で示される被験物質が処理された系での A J3蓄積量が顕著に減少することが確認された。

(I I) 産業上の利用可能性

本発明により、 A /3の蓄積を抑制する医薬組成物等を提供することが可能となる。

Claims

31 請求の

1 .

式（I) ：

で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド iSタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物

[式中、

R¹は H、シァノ、ニトロ、ハロゲン、 C1-C12ハロアルキル、 C1-C12アルキル、 C2 - C12アルケニル、 C2 - C12アルキニル、ヒドロキシ、 C1-C12アルコキシ、 C1 - C12ハロアルコキシ、 - 0C (0)R⁸又はァリールである；

R²は H、シァノ、ニトロ、ハロゲン、 C卜 C12ハロアルキル、 C1 - C12アルキル、 C2- C12アルケニル、 C2- C12アルキニル、ヒドロキシ、 C卜 C12アルコキシ、 C卜 C12ハロアルコキシ、 - 0C (0) R⁸又はァリールである；

R³はシァノ、ニトロ、ハロゲン、 CI- C12ハロアルキル、 CI- C12ヘテロシクリル、ヒドロキシ、 C1 - C12アルコキシ、 C卜 C12ハロアルコキシ、 - 0C (0) R⁸、 - C (0) 0 R⁸ '、 - CO腿⁸ '、 -C (0) R⁸、 - S (0) _n R⁸ '、 - S0₂ NR⁸ ' R⁸ ' '、 -NHC (0) R⁸又は- NHS0₂ R⁸ 'であり、 nは 0、 1又は 2である；

Rは H、シァノ、ニトロ、ハロゲン、 C1-C12八口アルキル、 C1-C12アルキル、 C2- C12アルケニル、 C2- C12アルキニル、ヒドロキシ、 C1-C12アルコキシ、 CI- C12ハロアルコキシ、 _0C (0) R⁸又はァリールである；

R⁵は H、シァノ、ニトロ、ハロゲン、 C1-C12ハロアルキル、 C1-C12アルキル、 C2 - C12アルケニル、 C2- C12アルキニル、ヒドロキシ、 C1-C12アルコキシ、 CI- C12ハロアゾレコキシ、 - 0C (0) R⁸又はァリールである；

ここで、、 R²、及び R⁵の少なくとも 1つは H以外である； 32

R⁶及び R⁷のそれぞれは、独立して、 H又は - (R^a)x- R⁹から選ばれる；

R^aは - C₈アルキレン鎖であり、 Xは 0又は 1である；

R⁸は、独立して、 H、 C卜 C12アルキル、 C2 - C12アルケニル、 C2 - C12アルキニル、 C3- C12シクロアルキル、 C2-C12ヘテロシクリル、ァリール、ァリール（CI- C12)アルキル、ヘテロァリール又はへテロアリール (C卜 C12)アルキルである：

R⁸ '及び R⁸ ' 'は、それぞれ独立して、 H、 CI- C12アルキル、 C3- C12アルケニル、 C3-C12アルキニル、 C3-C12シクロアルキル、 C3-C12ヘテロシクリル、ァリール、ァリール (C1-C12)アルキル、ヘテロァリ一ル又はへテロアリール (C1-C12)アルキルである R⁹は CI- C12アルキル、 C1-C12ハロアルキル、 C2-C12ヒドロキシアルキル、 C3-C12T ルケニル、 C3 - C12アルキニル、 C1-C12アルコキシ、 C1 - C12アルキルチオ、 C2-C12/N P アルコキシ、 C3-C12シクロアルキル、ホルミル、アジド又は- NR R^{1 1}である；！^及び！^は、それぞれ独立して、 H、 C1 - C12アルキル、 -C嫌、 -C (0)R^{1 2}、 - C (0) 0R^{1 2}又は- S0₂ R^{1 2}である;

R^{1 2}は C1-C12アルキルである；

2 . 請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド )3タンパク質の蓄積を抑制するためのアミロイド j8タンパク質蓄積抑制剤。

3 . 請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の、アミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制するための使用。

4 . 請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、アミロイド^タンパク質関連疾患と診断されうる哺乳動物に対して有効量投与するェ 33 程を有するアミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制する方法。

5 . R¹及び R⁵の少なくとも一方が Hである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド夕ンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

6 . R²及びの少なくとも一方が Hである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド )3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

7 . CI- C12アルキルが CI- C6アルキルである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイドタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

8 . CI- C12アルコキシが C卜 C6アルコキシである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

9 . CI- C12ハロアルキルが C1-C6ハロアルキルである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド) 3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

1 0 . R R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2- C12アルケニルが C2- C6アルケニルであり、かつ、 R⁸ ' 、 R⁸ ' '及びの C3- C12アルケニルが C3- C6アルケニルである請求項 1記載の式（ I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

1 1 . R'、 R²、 R⁴、 R⁵及び R⁸の C2- ( 12ァルキニルがじ2-じ6ァルキニルでぁり、かつ、 34

R⁸ ' 、 R⁸ ' '及びの C3- CI 2アルキニルが C3-C6アルキニルである請求項 1記載の式（ I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド J3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

1 2 . C3-C12シクロアルキルが C3- C6シクロアルキルである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイドタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

1 3 . R¹又は R⁵がニトロ、 C卜 C6アルキル、 C1-C6ハロアルキル又はハロゲンである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイドタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

1 4. R²又は R⁴がニトロ、シァノ、 C卜 C6アルキル、 CI- C6ハロアルキル、ハロゲン又はヒドロキシである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド |3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

1 5 . R³がニトロ、シァノ又はハロゲンである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド) 3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。

1 6 . R⁹が CI- C6アルキル、 C3 - C6アルケニル又は C2- C6ヒドロキシアルキルである請求項 1記載の式（I) で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有するアミロイド ]3タンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物。