WO2009041714A1

WO2009041714A1 - フリーラジカル性疾患用外用剤

Info

Publication number: WO2009041714A1
Application number: PCT/JP2008/067878
Authority: WO
Inventors: Toshiaki Sato
Original assignee: Mikasa Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 2007-09-26
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2009-04-02
Also published as: JPWO2009041714A1

Abstract

皮膚および粘膜吸収性に優れたフリーラジカル性疾患用外用剤を提供する。３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オンにその皮膚および／または粘膜における薬物代謝を抑制する代謝抑制剤を組み合せて外用剤とする。

Description

明細書

フリーラジカル性疾患用外用剤

技術分野

本発明は、生体内のフリーラジカルに起因した疾患の予防および Zまたは治療用の径皮またはおよび経粘膜吸収の外用剤に関する。

背景技術

3—メチル— 1—フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オンのエダラボンの名称で、生体内フリーラジカルに由来する疾患に対する治療薬として点滴用注射剤の形で実用されている。一方、本発明者等は 3 —メチル— 1 —フエニル— 2 —ピラゾリン— 5—オン、その許容される塩またはおよび誘導体（以下、これを「3—メチルー

1 —フエニル— 2—ピラゾリン— 5 —オン」と称す）が皮膚および粘膜を介して効果的に吸収されることを知見し、そのフリーラジカル性疾患用外用剤としての使用を提案した（特開 2 0 0 4 _ 9 9 4 8 6号公報）。

発明の開示

発明の目的

投与の簡単な外用剤として皮膚または粘膜を介して 3—メチルー 1 一フエ二ルー

2 -ビラゾリン一 5 _オンをフリーラジカル性疾患の治療または予防に用いるためには、十分な薬物量で吸収されることが強く望まれる。

本発明の目的は、上記した課題を解決することにある。

発明の要約

本発明者等は、 3—メチル— 1 —フエニル— 2—ビラゾリンー 5—オンを皮膚および粘膜に適応したとき投与部位における薬物代謝を抑制することによって意外にも従来の技術に比べ投与部位の薬物量を増加し、皮膚吸収性および粘膜吸収性を増大することを知見し、本発明に到達した。

即ち、本発明は 3 —メチル _ 1 —フエニル一 2 —ピラゾリン— 5 —オン、製薬上許容されるその塩および誘導体から選ばれる少なくとも 1種の化合物、および皮膚および Zまたは粘膜において該化合物に対する残存代謝活性を、本来該化合物に対して示される代謝活性の 8 0 %以下に抑制する代謝抑制剤を含有することを特徴とするフリーラジカル性疾患用外用剤である。

本発明のフリーラジカル性疾患用外用剤は、さらにシクロデキストリン、ェ夕ノールおよびまたは非イオン性界面活性剤も共存させることが好ましい。

発明の効果

本発明の外用剤は皮膚および粘膜に投与されたとき皮膚および粘膜からの 3—メチル— 1 _フエニル— 2 —ピラゾリン— 5—オンの体内吸収量が顕著に増大し、その結果、フリーラジカルを主体とする疾患に適した種々の投与形態で最適の予防および治療を行うことが可能となる。

図面の簡単な説明

図 1は実施例 1における代謝抑制剤の有無による代謝活性の差を示すグラフである。

図 2は実施例 2における代謝抑制剤の有無による皮膚透過性の差を示すグラフである。

図 3は実施例 3における代謝抑制剤の量と代謝活性の関係を示すグラフである。図 4は実施例 4における代謝抑制剤の有無による口腔粘膜吸収性の差を示すダラフである。

図 5は実施例 5における代謝抑制剤の有無による直腸咴収性の差を示すグラフである。

図 6は参考例における代謝抑制剤の有無による安定性の差を示すグラフである。発明の実施の形態

本発明においてフリーラジカル性疾患とは、生体内フリーラジカルによる疾患であれば特に限定されないが、例えば神経因性疼痛、エネルギー代謝障害、炎症、細胞または細胞膜障害による各種疾患および白血病、異常ヘモグロビン症、敗血症などの血液疾患、脳浮腫、脳梗塞、脳出血、パーキンソン病などの脳神経系疾患、心筋梗塞、不整脈、動脈硬化、などの心血管系病変、肺炎、喫煙障害、気道閉塞性障害などの呼吸器疾患、胃粘膜障害、大腸炎、肝硬変、膝炎などの消化器疾患、糸球体腎炎、溶血性腎障害などの腎疾患、糖尿病、ストレス反応などの内分泌系疾患、白内障、角膜潰瘍などの眼疾患、アトピー性疾患、関節リウマチ、膠原病など自己免疫疾患、アレルギー、放射線障害による疾患、感染症など生体内フリーラジカルが関与する疾患を指す。

本発明では 3—メチル— 1 _フエ二ルー 2—ピラゾリン— 5—オンの皮膚および Zまたは粘膜局所における薬物代謝を抑制することが不可欠であり、その機能を示す代謝抑制剤が併用される。

本発明で用いる代謝抑制剤は皮膚およびまたは粘膜部位において 3—メチルー 1—フエニル— 2—ピラゾリン一 5—オンの代謝を抑制することが可能であれば特に限定されないが、その代謝抑制効果は、 3—メチル— 1一フエ二ルー 2—ピラゾリンー 5—オンに対する残存代謝活性が本来該化合物に対して示される代謝活性の 8 0 %以下であり、好ましくは 7 0 %以下、さらに好ましくは 6 0 %以下である。皮膚または粘膜を介して 3—メチル— 1一フエニル— 2 -ビラゾリン一 5—オンをフリーラジカル性疾患の治療または予防に用いるための該化合物の皮膚および/ または粘膜局所における薬物代謝を抑制する代謝抑制剤の含有量は、該化合物に対する代謝抑制剤のモル比が 0 . 0 5〜 2 5であり、好ましくは 0 . 1〜1 5、さらに好ましくは 0 . 2〜1 0である。

本発明で用いる代謝抑制剤は皮膚および/または粘膜部位において 3—メチルー 1—フエ二ルー 2—ピラゾリン— 5—オンの代謝を抑制することが可能であれば特に限定されないが、通常アミノ酸類、ァゾール化合物、亜硫酸塩、キレート剤、亜硝酸塩、ビタミン類、チオール化合物、フエノール性抗酸化剤、界面活性剤から選択できる。好ましい代謝抑制剤の例としては塩基性アミノ酸、含流アミノ酸および Zまたはその塩および/または誘導体、トリァゾ一ルおよびまたは誘導体、イミダゾ一ルおよびまたは誘導体、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニゥム、亜硫酸鉄、ェデト酸塩、さらに好ましくはアルギニン、システィン、システィン塩酸塩、 N—ァセチルー L —システィン、メチォニン、ァラニン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ベンゾトリアゾ一ル、 2—メルカプトべンゾイミダゾール、ェデト酸カルシゥム 2ナトリウム、ェデト酸 2ナトリウムがある。

本発明における製剤中の 3—メチルー 1—フエ二ルー 2—ビラゾリン一 5—オン含有量は、通常 0 . 0 1〜7 0 WZW%であり、好ましくは 0 . 1 5〜6 0 WZ W%、さらに好ましくは 0 . 7〜3 0 WZW%である。

本発明における製剤中の代謝抑制剤の含有量は皮膚および/または粘膜における薬物代謝を抑制するに足る量であり、通常 0 . 0 0 1〜4 0 WZW%であり、好ましくは 0 . 0 0 2〜3 5 W//W%、さらに好ましくは 0 . O l S O WZW^の範囲から選択される。

本発明におけるフリーラジカル疾患用外用剤は 3 —メチルー 1 —フエ二ルー 2 - ビラゾリンー 5—オンとこの化合物の皮膚および Zまたは粘膜における薬物代謝を抑制する代謝抑制剤を含有することを必須とするが、さらにシクロデキストリン (その誘導体も含む）を含むことが好ましい。シクロデキストリンとしては 3—メチルー 1—フエニル— 2—ビラゾリン— 5 —オンと錯体を形成しうるものが好ましく用いられる。

それらの例としては、 α—シクロデキストリン、 |3—シクロデキストリン、ァ一シクロデキストリン、それらのアルキル化誘導体、ァシル化誘導体、窒素を含む誘導体、ハロゲン化誘導体、 6—デォキシ誘導体、ィォゥを含む誘導体、シリル化誘導体、カルボン酸基を含む誘導体、カーボネートおよびカーバメート、ダルコシルーシクロデキストリン等があげられ、さらに好ましくはメチル、ェチル、プロピル、ァリル、ヒドロキシアルキル、ベンジルトリチル化等の誘導体、ァセチル、ベンゾィル、トシル、メシル、サクシニル、シンナモイル、グル夕リル、ラウリル等の誘導体、ァミノ、アルキルァミノ、アジド、イミダゾィル、ピペリジル、アデニル、ヒス夕ミニル、ピリジン等の誘導体、ジメチルシリル、卜リメチルシリル、 t—ブチルジメチルシリル等の誘導体等があげられる。

シクロデキストリンは 3—メチル— 1 _フエニル一 2 —ピラゾリンー 5—オン 1 モルに対し約 0 . 5〜4モルの量を用いることが好ましい。またシクロデキストリンの代わりに、またはシクロデキストリンと共にエタノールを用いることも好ましい。エタノールの量は 1〜6 0 W W%から適宜選択しうる。

また、該化合物の薬物代謝を抑制する代謝抑制を含有した製剤に非イオン性界面活性剤を単独、シクロデキストリンとの併用、エタノールと併用することも好ましい。非イオン性界面活性剤としては自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフエ二ルェ一テル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール、レシチン、水添レシチンなどがあげられ、それらの H B L値は 3以上、好ましくは 6以上、さらに好ましくは 8以上が好ましい。本発明における半固形状、液状および懸濁状における液性は特に限定されないが、通常 p H 3〜1 2であり、好ましくは p H 3〜8、さらに好ましくは p H 3 . 5〜 7に調整することもできる。

本発明の外用剤は、非経口投与可能であれば特に限定されないが、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤および眼軟膏剤などがあげられる。経粘膜吸収剤としては経肺吸収剤、経鼻吸収剤、口腔粘膜吸収剤、坐剤、膣剤などがあげられる。半固形状製剤は軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤等、液状製剤は溶液、懸濁液、ローション、乳液等、固形剤としてはスチック剤、シート剤、口腔内錠、膣錠等があげられ、貼付剤としては、ハツプ剤、プラスター剤、パッチ剤、口腔内貼付剤等があげられ、必要に応じリボソーム化の技術やマイクロおよび/またはナノ粒子化の製剤技術を用いることもできる。また、溶液、懸濁液、ローション、乳液等は点眼剤、エアゾ一ルまたはスプレー剤とすることもできる。

本発明の製剤中に通常の外用剤と同様に吸収促進剤を配合しうる。その種類は特に限定されない。具体的には力プリル酸、力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸などの脂肪酸およびその塩、ジメチルポリシロキサン、ひまし油、ハツ力油、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジェチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプ口ピル、中鎖脂肪酸卜リグリセリド、モノテルペン、ヤシ油脂肪酸ジエタノールァミン、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、コレステロール、クロタミトン、スクヮラン、スクワレン、炭酸プロピレン等の親油性成分、アルキルァリルポリエーテルアルコール、高級アルコール硫酸化物、 N—コイル— L—アルギニンェチルエステル D L—ピロリドンカルボン酸塩、自己乳化型モノステアリン酸ダリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、ポリォキシエヂレンポリォキシプロピレングリコ一ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニゥム塩、レシチン、水添レシチン等の界面活性剤、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ウルソデォキシコール酸、デォキシコール酸などの胆汁酸およびその塩、力プリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ォレイルアルコール、リノリルアルコール等の高級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロプレングリコ一ル、 1 , 3 —ブチレングリコール等の多価アルコール、ベンジルアルコール、ステァリルアルコール、ゲラニオール変性アルコール、メタノール変性アルコール、八ァセチルしょ糖変性アルコール、イソプロピルアルコール、メタノール等の前記したエタノール以外のアルコール等が必要に応じて用いられる。

本発明における外用剤中に配合される吸収促進剤の量は 0 . 0 5〜8 0 WZW% であり、好ましくは 0 . 5〜7 0 WZW%、さらに好ましくは 1〜6 0 WZW%の範囲から適宜選択しうる。

本発明における製剤中に任意成分として製剤上許容される適宜の添加成分を配合することができる。これらの任意成分としては製剤学上通常用いられる基剤、添加剤等があげられる。これら基剤、添加剤はなんら限定されるものではないが、例えば親水軟膏、吸水軟膏をはじめとする乳剤性基剤、ポリエチレングリコール等の親水性基剤、ワックス、ワセリン、プラスチベース、ミツロウ、生ゴム、 R S N o l 生ゴム、アクリル酸メチル n—プチルコポリマー、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素榭脂、スチレンイソプレンゴム、スチレン 'イソプレン 'スチレンプロック共重合体、スチレンブタジエンゴム、ステアリン酸ナトリウム、天然ゴム、天然ゴムラテックス、テルペン樹脂、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリイソプチレン、ポリイソプレン、流動パラフィン、ゼラチン、シリコン系樹脂、アクリル系榭脂等の基剤、白糖、ブドウ糖、キシリトール、マルチトール、マルトース、 D—マンニ! ル、乳糖、セルロース等の賦形剤、ァスコルビン酸およびその塩または誘導体、亜硝酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム、塩酸シスチン、酢酸トコフエロール、天然ビタミン E、 B H T、 B HA、ォキシベンゾン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、エリソルビン酸およびその塩、クェン酸およびその塩等の安定化剤、プルラン、ぺクチン、キサンタンガム、アルギン酸およびその塩または誘導体、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の多糖類、ポリビエルアルコール、ポリビニルピロリドン、カーボポ —ル等の増粘剤および N—メチルピロリドン、有機ァミン、高級アルコール、エタノール等低級アルコール、多価アルコール、精製水等の溶剤のほか、シクロデキストリン、水素添加ロジングリセリンエステル、石油樹脂、ロジン、水系アクリルェマルシヨン、アクリル酸 ·アクリル酸ォクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル ·酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸 2—ェチルへキシル · ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·メ夕クリル酸ドデシル共重合体等の添加剤を用いることができる。また、緩衝剤、 p H調整剤、保存剤、エチレン '酢酸ビニル共重合体等の放出制御膜等も必要に応じて用いることができる。

半固形状製剤中に配合される任意成分としては製剤上許容される適宜の添加成分がある。それらの成分はなんら限定されたものではない。具体的には、親水軟膏、吸水軟膏をはじめとする乳剤性基剤、ポリエチレングリコール等の親水性基剤、ヮックス、ワセリン、プラスチベース、ミツロウ、高級アルコール、脂肪酸およびその塩等の油性基剤、流動ブラフイン等の基剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カーボポール等の増粘剤、低級アルコール、多価アルコール、精製水等の溶剤、界面活性剤、安定化剤、多糖類、増粘剤、緩衝剤、 p H調整剤等を必要にじて用いることができる。

液状および懸濁状製剤中に配合される任意成分としては製剤上許容される適宜の添加成分がある。これらの成分もなんら限定されたものではない。具体的には、流動パラフィン等高級アルコール、脂肪酸およびその塩等の油性基剤、流動パラフィン、ポリアクリル酸部分中和物等の基剤、ポリビニルアルコール、ポリピニルピロリドン、カーボポール等の親水性高分子、低級アルコール、多価アルコール、精製水等の溶剤、界面活性剤、安定化剤、多糖類、増粘剤、緩衝剤、 p H調整剤等が必要に応じて用いられる。

固形剤中に配合される任意成分としては製剤上通常用いられる適宜の添加成分である。それらの成分も何ら限定されたものではないが、ポリエチレングリコール等の親水性基剤、ワックス、ワセリン、プラスチベース、ミツロウ、高級アルコール、脂肪酸およびその塩等の油性基剤、流動パラフィン等の基剤、ポリビニルアルコ一ル、ポリビニルピロリドン、力一ポポール等の増粘剤、低級アルコール、多価アルコール、精製水等の溶剤、賦形剤、界面活性剤、安定化剤、多糖類、増粘剤、緩衝剤、 p H調整剤等が必要に応じて用いられる。

貼付剤中に配合される任意成分としては製剤上通常用いられる適宜の添加成分がある。それらの成分も何ら限定されたものではない。具体的には生ゴム、 R S N o 1生ゴム、アクリル水系エマルシヨン、アクリル酸メチル n—ブチルコポリマ一、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、スチレンイソプレンゴム、スチレン 'イソプレン、スチレンブロック共重合体、スチレンブタジエンゴム、ステアリン酸ナトリウム、天然ゴム、天然ゴムラテックス、テルペン樹脂、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリイソプチレン、ポリイソプレン、流動パラフィン、ゼラチン、シリコン系樹脂、アクリル系樹脂等の基剤、澱粉、アルギン酸ナトリウム、セルロース等の多糖類、水素添加ロジングリセリンエステル、石油樹脂、ロジン、アクリル酸 ·アクリル酸ォクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル ·酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸 2—ェチルへキシル · ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·メ夕クリル酸ドデシル共重合体、等の添加剤を用いることができる。また、緩衝剤、 p H調整剤、保存剤、エチレン ·酢酸ビニル共重合体等の放出制御膜等も必要に応じて用いることができる。

本発明の 3—メチル— 1一フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オンとこの化合物の皮膚およびノまたは粘膜における薬物代謝を抑制する代謝抑制剤を含有する本発明のフリーラジカル性疾患用外用剤は皮膚、粘膜に投与されたとき投与部位における薬物の代謝を抑制し、投与部位の薬物量を増加させることによって薬物の体内吸収量を増大させるためフリーラジカル性疾患を予防および治療するに十分な薬物量を吸収させることが可能であると共に簡便で早期の病態から有効かつ安全に投与できるフリーラジカル性疾患を予防および治療に極めて有用である。

実施例

本発明を例証するために、実施例をあげて説明する。ただし、これらは本発明の一具体例であり、本発明はこれになんら限定されるものではない。

実施例 1

ヘアレスラッ卜の摘出皮膚をホモジナイズし、 10， 000 gで 20分間遠心分離した上澄液 0. 25mLに pH7. 5リン酸緩衝液 0. 175mL、代謝抑制剤溶液または懸濁液（亜硫酸ナトリウム（S S i)、システィン（Cy s)、アルギニン（Ar g)、ベンゾトリアゾール（BTA)、 2—メルカプトべンゾイミダゾール (MB I )) 0. 05mL (1 モル）を添加し 37でで 30分間インキュベーシヨンした後、 3 _メチル一 1—フエニル一 2—ピラゾリン一 5—オン溶液を 0. 0

25mL (6 O nモル）を添加して 37 で 30分間インキュベーションした。この上澄液中の 3—メチル— 1—フエニル— 2—ピラゾリン— 5—オン量を HP L C で測定した。

結果は、代謝抑制剤の添加したときの残存する代謝活性を代謝抑制剤未添加による本来該化合物に対して示される代謝活性（コントロール）に対する率で表した。その結果を図 1に示す。

図からも明らかなように、亜硫酸ナトリウム、システィン、アルギニン、ベンゾトリアゾール、 2—メルカプトべンゾイミダゾールの添加によって残存する皮膚の

3—メチル— 1—フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オン代謝活性はいずれもコントロールに比べ低下した。このことによって代謝抑制剤によって皮膚中 3—メチルー 1一フエニル一 2—ピラゾリン— 5—オン量が増加することがわかった。

実施例 2

フランツ型拡散セルにヘアレスラット摘出皮膚を挟みドナー側には 3—メチル— 1—フエニル一 2—ピラゾリン一 5—オン（0. 7W W%)、ヒドロキシプロピルー 0—シクロデキストリン（1 0WZW%)、亜硫酸水素ナトリウム（0. 1W /Ψ%) および L—システィン（0. 6WZW%) 含有液剤 lmLを入れた。また、レシーバー側には精製水を用い、皮膚を透過した 3—メチルー 1一フエニル— 2— ピラゾリン— 5—オン量を HPLCで測定し、代謝抑制剤の含有による皮膚透過性改善効果を検討した。

その結果を図 2に示す。

図 5の結果からも明らかなように、代謝抑制剤を添加した液剤において 3—メチル— 1—フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オンの皮膚透過性が改善されることがわかった。

実施例 3

ヒ卜から採取した唾液を遠心分離し、その上澄液 0. 2 5mLに pH7. 5リン酸緩衝液 0. 1 7 5mL、代謝抑制剤溶液（システィン（Cy s )) 0. 0 5mL (1 - 0. 0 1 モル）を添加し 3 7でで 3 0分間インキュベーションした後、 3 —メチル— 1—フエニル— 2—ピラゾリン— 5—オン溶液を 0. 0 2 5mL (6 0 nモル）を添加し 3 7でで 3 0分間インキュベーションした。この上澄液中の 3— メチル— 1—フエニル— 2—ビラゾリン— 5—オン量を HPLCで測定した。

結果は、代謝抑制剤の添加したときの残存する代謝活性を代謝抑制剤未添加による本来該化合物に対して示される代謝活性（コントロール）に対する率で表した。その結果を図 3に示す。

図 3からも明らかなように、システィンの添加によって残存する唾液中の 3—メチル— 1—フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オン代謝活性はいずれもコントロールに比べ低下した。このことによつて代謝抑制剤によって口腔粘膜中 3—メチル _ 1 —フエ二ルー 2—ビラゾリン一 5—オン量が増加することがわかった。

実施例 4

雄性ウィスターラット（3 0 0〜 3 3 0 g) を麻酔下で保定し、代謝抑制剤を含まない 3—メチル _ 1—フエ二ルー 2—ピラゾリン一 5—オン（2WZW%)、ヒドロキシプロピル— /3—シクロデキストリン（40WZW%) 含有液剤、代謝抑制剤を含む 3—メチル一 1—フエ二ルー 2—ビラゾリンー 5—オン（2W/W%)、ヒドロキシプロピル— /3—シクロデキストリン（40WZW%)、亜硫酸水素ナトリウム（0. 3WZW%) および L一システィン（0. 6W/W%) 含有液剤をラット口腔内に噴霧した。液剤噴霧後 1. 5分〜 60分にラット頸静脈から採血し、血漿中の 3—メチル— 1—フエ二ルー 2—ピラゾリン— 5—オン量を H PLCで測定し、代謝抑制剤を含有による吸収性改善効果を検討した。

その結果を図 4に示す。

図 4の結果からも明らかなように、代謝抑制剤を添加した液剤の 3—メチルー 1 —フエニル _2_ピラゾリン— 5—オンのラットロ腔粘膜吸収性は増加し、代謝抑制剤の添加は 3—メチル— 1一フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オンの粘膜吸収性を改善することがわかった。

実施例 5

雄性ウィスターラット（300〜 330 g) を麻酔下で保定し、代謝抑制剤を含まない 3—メチル一 1—フエニル一 2—ピラゾリン一 5 _オン（1WZW%)、ヒドロキシプロピル— /3—シクロデキストリン（20W/W%) 含有液剤、 3—メチル _ 1 _フエニル _ 2—ピラゾリン一 5—オン（1W/W%)、ヒドロキシプロピル _ 3—シクロデキストリン（20WZW%)、亜硫酸水素ナトリウム（1. 0W および L—システィン（0. 6W/W%) 含有液剤をラット直腸内に投与した。投与後 1. 5分〜 60分にラット頸静脈から採血し、血漿中の 3—メチルー 1—フエ二ルー 2_ピラゾリン— 5—オン量を HPLCで測定し、代謝抑制剤を含有による吸収性改善効果を検討した。

その結果を図 5に示す。

図 5の結果からも明らかなように、代謝抑制剤を添加した液剤の 3—メチルー 1 —フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オンのラット直腸吸収性は増加し、代謝抑制剤の添加は 3—メチルー 1—フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オンの粘膜吸収性を改善することがわかった。

参考例

上記した実施例の結果が 3—メチルー 1 _フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オンの経時的含有量の変化によるものではないことを確認するため 8 Ot 30分における代謝抑制剤添加の有無による 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—ビラゾリンー 5— オンの安定性を比較した。また、安定性の試験においては 3 _メチル— 1一フエ二ル一 2 _ピラゾリン一 5—オン、ヒドロキシプロピル一 /3—シクロデキス卜リン含有液剤（代謝抑制剤未添加）、 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—ピラゾリン一 5— オン、ヒドロキシプロピル— ]3—シクロデキストリンおよび亜硫酸水素ナトリウム含有液剤（代謝抑制剤添加）を用いた。その結果を図 6に示す。

図 6の結果からも明らかなように、代謝抑制剤添加の有無にかかわらず 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—ピラゾリン一 5 _オンの 8 0で3 0分における残存率はいずれも 9 5 %以上であった。

このことから皮膚、粘膜、唾液等における 3—メチル一 1 _フエニル— 2—ビラゾリンー 5—オンの代謝抑制、皮膚透過性および粘膜吸収性改善 3—メチルー 1一フエニル— 2—ビラゾリンー 5—オンの安定化による効果ではないことがわかった。以上のように 3—メチル— 1—フエニル— 2—ピラゾリン— 5—オン（その塩およびまたは誘導体を包含する）の皮膚および Zまたは粘膜における薬物代謝を抑制する代謝抑制剤を含有するフリーラジカル性疾患用外用剤は、 3—メチルー 1一フエ二ルー 2—ビラゾリン— 5—オンの皮膚、粘膜内薬物量を増加させると共に吸収性を増大し、安全に投与でき薬物治療にきわめて有用な外用剤である。

Claims

請求の範囲

1 . 3 —メチル— 1 —フエ二ルー 2 —ピラゾリン— 5 _オン、製薬上許容されるその塩および誘導体から選ばれる少なくとも 1種の化合物、および皮膚および Zまたは粘膜において該化合物に対する残存代謝活性を、本来該化合物に対して示される代謝活性の 8 0 %以下に抑制する代謝抑制剤を含有することを特徴とするフリーラジカル性疾患用外用剤である。

2 . 代謝抑制剤を該化合物に対し 0 . 0 5〜2 5のモル比で含有することを特徴とする請求項 1記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。

3 . 代謝抑制剤がアミノ酸類、ァゾール化合物、亜硫酸塩、キレート剤から選ばれる少なくとも 1種の化合物である請求項 1または 2記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。

4. アミノ酸類がシスティン、メチォニン、アルギニン、 N—ァセチル _ Lーシスティンそれらの製薬上許容される塩および誘導体から選ばれる少なくとも 1種の化合物である請求項 3記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。

5 . ァゾール化合物がベンゾトリァゾ一ル、 2 —メルカプトベンゾィミダゾールおよびそれらの製薬上許容される塩および誘導体から選ばれる少なくとも 1 種の化合物である請求項 3記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。

6 . 亜流酸塩が亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリゥムから選ばれる少なくとも 1種の化合物である請求項 3記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。 '

7 . キレート剤がェデト酸カルシウム 2ナトリゥムおよび Zまたはェデト酸 2ナトリウムである請求項 3記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。

8 . さらにシクロデキストリンを含有する請求項 1〜 7記載のいずれか 1項記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。

9 . さらにェ夕ノ一ルを含有する請求項 1〜 8記載のいずれか 1項記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。

1 0 . フリーラジカル性疾患用外用剤が経皮吸収剤、経鼻吸収剤、経肺吸収剤、口腔粘膜吸収剤、点眼剤、眼軟膏剤、坐剤およびまたは膣剤である請求項 1〜 9記載のいずれか 1項記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。

. 投与形態が液、固形、半固形、乳、懸濁状または貼付剤のいずれかである請求項 1〜 1 0のいずれか 1項記載のフリーラジカル性疾患用外用剤。. 3 —メチル— 1 _フエニル— 2 —ピラゾリン— 5 _オン、製薬上許容されるその塩および誘導体から選ばれる少なくとも 1種の化合物を必須成分として含有するフリーラジカル性疾患用外用剤に対する残存代謝活性を本来該化合物に対して示される代謝活性の 8 0 %以下に抑制する代謝抑制剤を含有させることにより該化合物の代謝を抑制し、該化合物の皮膚およびまたは粘膜への移行および吸収を増大させることを特徴とするフリーラジカル性疾患用外用剤における必須成分の皮膚および Zまたは粘膜への移行および吸収を増大させる方法。