WO2009027561A2 - Composición farmacéutica oral de desmopresina - Google Patents

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WO2009027561A2
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paraben
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Antonio PARENTE DUEÑA
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    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Definitions

  • the present invention falls in general within the field of biomedicine and in particular refers to a new oral, liquid and flexible pharmaceutical composition in the dosage of desmopressin and its use for the treatment of central diabetes insipidus, enuresis primary nocturnal, hemorrhages in patients with Hemophilia A, with von Willebrand-Jürgens disease and post-surgical hemorrhages.
  • 1-deamino-8-D-arginine-vasopressin commonly known as desmopressin
  • desmopressin has a useful biological effect for the treatment of diabetes insipidus, has antidiuretic activity and decreases and normalizes prolonged bleeding time.
  • Desmopressin has been administered as a drug by different routes, in different forms of presentation and in combination with different excipients.
  • the administration of desmopressin by nasal, oral, vaginal, rectal, subcutaneous, intravenous and intramuscular route has been described.
  • the route of oral administration with gastrointestinal absorption of desmopressin presents the problem that the bioavailability is clearly lower than by other routes of administration, since desmopressin is degraded by the enzymes of the stomach and intestine and is metabolized in the liver.
  • the most common alternative route of administration of desmopressin, in the form of its acetic salt, is through the nasal or oral mucosa, given the comfort of administration through these routes compared to the other parenteral routes of administration.
  • Nasal pharmaceutical compositions of desmopressin acetate in the form of drops or aerosol in which the active ingredient is absorbed through the mucous membrane are known in the state of the art.
  • EP 0710122 A1 describes aqueous compositions of desmopressin, nasal administration by aerosol, stable at room temperature and containing a buffer, an osmotic control agent and a quaternary amine as a preservative, in particular benzalkonium chloride.
  • the examples also describe an aqueous composition comprising parabens at a concentration of 1 mg / ml as preservatives instead of quaternary amines.
  • WO 2004/014411 A1 refers to an aqueous droplet or aerosol administration composition comprising desmopressin and tris (hydroxymethyl) aminomethane as stabilizer and absorbent.
  • this composition may contain auxiliary agents such as methyl and / or propyl p-hydroxybenzoate.
  • WO 03/97080 A1 describes an aqueous nasal composition of desmopressin stable at room temperature and in an acceptable support which further comprises a pH buffer, a paraben as a preservative and a cosolvent that improves the preservative properties of parabens.
  • WO 94/03157 A1 refers to a composition of nasal or vaginal administration in the form of liposomal dispersion or microemulsion composed of salmon calcitonin, although desmopressin is also mentioned, and a thermosetting polymer. This composition also contains methyl paraben as a preservative.
  • WO 01/60394 A1 and WO 2004/019910 A2 describe pharmaceutical compositions of desmopressin that are administered orally or nasally by means of an aerosol and that are absorbed through the mucous membrane.
  • WO 01/60394 A1 describes an oral, nasal or sublingual composition of desmopressin with malic acid as a buffer of pH 4-6, and at the same time as a preservative, which may additionally contain other preservatives, such as parabens.
  • This composition also necessarily contains an osmotic agent and is administered, according to the examples, by a nasal or sublingual spray, or a syrup.
  • WO 2004/019910 A2 describes a buccal aerosol for the administration of active ingredients through the oral mucosa, where desmopressin is mentioned as one of the possible active anti-diuretic principles.
  • EP 0381345 A1 describes a pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution comprising desmopressin and carboxymethyl cellulose and which is administered intranasally in the form of drops or with a spray or by intramuscular, intravenous or subcutaneous injection.
  • WO 2005/115339 A2 describes liquid, semi-solid or solid pharmaceutical compositions with a component that increases the absorption of the drug through the oral, nasal, gastrointestinal or vaginal mucosa.
  • a liquid composition is described that comprises desmopressin as a drug and methyl paraben as a preservative and is administered through the nasal mucosa, or by gastrointestinal, oral, ocular or vaginal route.
  • EP 0689452 A1, EP 752877 A1, EP 1473029 A1, EP 1500390 A1, EP1501534 A1, EP
  • WO 2005/089724 A1 and WO 2005/046707 A1 describe different oral compositions in the form of tablets, capsules or powders comprising desmopressin and which are absorbed through the oral and / or gastrointestinal mucosa.
  • all these solid formulations have limited dosage versatility and are complex to administer to populations with swallowing difficulties.
  • oral patches containing desmopressin are also known.
  • US 5298256 A describes a pharmaceutical composition containing desmopressin in the form of a buccal patch adhered to the oral mucosa.
  • the object of the present invention is a stable, liquid, oral administration pharmaceutical composition, flexible in dosage, which contains neither osmotic agents, nor agents that increase absorption and that comprises a therapeutically effective amount of desmopressin.
  • a problem of drugs with peptides is the easy degradation of their aqueous solutions, that is why the presence in these preservative solutions is necessary.
  • preservatives known in the state of the art for aqueous compositions of the peptides of the oxytocin families are parabens or p-hydroxybenzoates.
  • compositions containing parabens in addition to the documents mentioned above that describe compositions containing parabens, US 2004/0235956 A1 describes liquid carbetocin compositions for administration to mucous membranes in the form of solutions, syrups, suspensions or elixirs.
  • the liquid solution of carbetocin comprises parabens as preservatives.
  • the present invention provides oral pharmaceutical liquid compositions comprising desmopressin, useful for the treatment of central diabetes insipidus, primary nocturnal enuresis, hemorrhages in patients with Hemophilia A, with von Willebrand-Jürgens disease and post-surgical hemorrhages.
  • a first aspect of the present invention relates to a stable, liquid, oral administration pharmaceutical composition, flexible in dosage, which comprises a therapeutically effective amount of desmopressin and which does not comprise osmotic agents or agents that increase the absorption.
  • the pharmaceutical composition of the present invention does not comprise any pH buffer.
  • stable we mean that the pH of the composition is maintained between 3.5 and 5.0 for at least 12 months at 25 0 C.
  • the therapeutically effective amount of desmopressin is administered in the form of one or more of its pharmaceutically acceptable salts, preferably as desmopressin acetate.
  • the therapeutically effective amount of desmopressin in the composition of the invention is comprised between 0.001 mg / ml and 5 mg / ml; preferably between 0.01 mg / ml and 2 mg / ml and more preferably between 0.1 mg / ml and 1 mg / ml.
  • the pharmaceutical composition of the present invention additionally comprises one or more pharmaceutically acceptable auxiliary agents selected from the group consisting of preservatives, bactericidal and fungicidal agents, and acids to adjust the pH of the composition.
  • preservatives bactericidal and fungicidal agents that may comprise the pharmaceutical composition of the present invention are those selected from the group consisting of parabens or p-hydroxybenzoates such as for example and without limiting sense methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, butyl paraben , isobutyl paraben, isopropyl paraben, benzyl paraben and the like or their salts or mixtures of these compounds.
  • the preservative used in the composition of the present invention is a mixture of methyl paraben and propyl paraben.
  • the total amount of parabens in the composition of the invention is between 0.1 mg / ml and 4 mg / ml; preferably between 1 mg / ml and 3 mg / ml and more preferably between 1.5 mg / ml and 2.5 mg / ml.
  • composition of the present invention does not comprise a pH buffer, it is necessary to initially adjust the pH of the composition between 3.5 and 5.0 so that the composition is stable.
  • the compounds used to adjust the pH of the solution between 3.5 and 5.0 are mineral, organic and / or amino acid acids such as, for example and without limitation, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, acid benzoic acid, citric acid, ascorbic acid, aspartic acid, diatrizoic acid, tartaric acid, lactic acid, hydrocrylic acid, glutamic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, pyruvic acid or mixtures thereof .
  • the dose of the composition of the invention to be administered depends on several factors that include the age, condition of the patient, pathology, severity of the pathology, method of administration and frequency of administration.
  • both a liquid dosage in the form of drops, and in the form of syrup has the advantage over oral desmopressin compositions known in the state of the art of greater flexibility, which allows to adjust with greater accuracy the dose of Desmopressin to the patient's needs.
  • composition object of the present invention can be prepared by any of the methods known in the state of the art.
  • the composition of the present invention is prepared by mixing a therapeutically amount Effective desmopressin in an aqueous solution of preservatives and adjusting the pH to a value between 3.5 and 5.0.
  • the stable, liquid, flexible dosage dosage composition is presented in a multidose container in the form of oral administration drops that are absorbed through the oral and / or sublingual mucosa.
  • the stable, liquid, flexible dosage dosage composition is presented in a multidose container in the form of a gastrointestinal oral administration syrup or an oral administration syrup that is absorbed through the oral and / or sublingual mucosa .
  • the present invention relates to the use of the composition of the invention in the preparation of a medicament for the treatment of central diabetes insipidus, primary nocturnal enuresis, hemorrhages in patients with Hemophilia A, with von Willebrand-Jürgens disease and post-surgical hemorrhages.
  • composition of desmopressin (table 2).

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Abstract

Composición farmacéutica oral y líquida de desmopresina, y su uso para el tratamiento de la diabetes insípida central, enuresis primaria nocturna, hemorragias en pacientes con Hemofilia A, con enfermedad de von Willebrand-Jürgens y hemorragias post-quirúrgicas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ORAL DE DESMOPRESINA
Campo de Ia invención La presente invención se encuadra en general dentro del campo de Ia biomedicina y en particular se refiere a una nueva composición farmacéutica oral, líquida y flexible en Ia dosificación de desmopresina y su uso para el tratamiento de Ia diabetes insípida central, enuresis primaria nocturna, hemorragias en pacientes con Hemofilia A, con enfermedad de von Willebrand-Jürgens y hemorragias post-quirúrgicas.
Antecedentes de Ia invención
Se sabe desde hace tiempo que Ia 1-deamino-8-D-arginina-vasopresina, conocida comúnmente como desmopresina, tiene un efecto biológico útil para el tratamiento de Ia diabetes insípida, presenta actividad antidiurética y disminuye y normaliza el tiempo de hemorragia prolongado.
La desmopresina se ha administrado como fármaco por distintas rutas, en distintas formas de presentación y en combinación con diferentes excipientes. A modo de ejemplo, se ha descrito Ia administración de desmopresina por vía nasal, oral, vaginal, rectal, subcutánea, intravenosa e intramuscular. La vía de administración oral con absorción gastrointestinal de Ia desmopresina presenta el problema de que Ia biodisponibilidad es claramente inferior que por otras vías de administración, dado que Ia desmopresina se degrada por las enzimas del estómago e intestino y se metaboliza en el hígado. La vía alternativa más habitual de administración de desmopresina, en forma de su sal acética, es a través de Ia mucosa nasal u oral, dada Ia comodidad de administración a través de estas vías frente a las otras vías parenterales de administración.
Se conocen en el estado de Ia técnica composiciones farmacéuticas nasales de acetato de desmopresina en forma de gotas o de aerosol en las que el principio activo se absorbe a través de Ia membrana mucosa. Así por ejemplo, el documento EP 0710122 A1 describe composiciones acuosas de desmopresina, de administración nasal mediante un aerosol, estables a temperatura ambiente y que contienen un tampón, un agente de control osmótico y una amina cuaternaria como conservante, en particular cloruro de benzalconio. En los ejemplos se describe también una composición acuosa que comprende parabenos en una concentración 1 mg/ml como conservantes en lugar de aminas cuaternarias..
El documento WO 2004/014411 A1 se refiere a una composición acuosa de administración nasal en forma de gotas o de aerosol que comprende desmopresina y tris(hidroximetil)aminometano como estabilizador y absorbente. En particular esta composición puede contener agentes auxiliares tales como metil y/o propil p- hidroxibenzoato.
Asimismo, el documento WO 03/97080 A1 describe una composición acuosa nasal de desmopresina estable a temperatura ambiente y en un soporte aceptable que comprende además un tampón de pH, un parabeno como conservante y un cosolvente que mejora las propiedades conservantes de los parabenos.
Por otro lado, el documento WO 94/03157 A1 , se refiere a una composición de administración nasal o vaginal en forma de dispersión liposomal o microemulsión compuesta por calcitonina de salmón, aunque se cita también Ia desmopresina, y un polímero termoendurecible. Esta composición contiene también metil parabeno como conservante.
Los documentos WO 01/60394 A1 y WO 2004/019910 A2 describen composiciones farmacéuticas de desmopresina que se administran oral o nasalmente mediante un aerosol y que se absorben a través de Ia membrana mucosa. En particular, el documento WO 01/60394 A1 describe una composición oral, nasal o sublingual de desmopresina con ácido málico como tampón de pH 4-6, y a Ia vez como conservante, que adicionalmente puede contener otros conservantes, como por ejemplo parabenos. Esta composición también contiene necesariamente un agente osmótico y se administra, según los ejemplos, mediante un aerosol nasal o sublingual, o un jarabe. Por otro lado, el documento WO 2004/019910 A2 describe un aerosol bucal para Ia administración de principios activos a través de Ia mucosa oral, donde Ia desmopresina se menciona como uno de los posibles principios activos antidiuréticos. El documento EP 0381345 A1 describe una composición farmacéutica en forma de disolución acuosa que comprende desmopresina y carboximetil celulosa y que se administra intranasalmente en forma de gotas o con un pulverizador o bien mediante inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea.
Asimismo, el documento WO 2005/115339 A2 describe composiciones farmacéuticas líquidas, semi-sólidas o sólidas con un componente que aumenta Ia absorción del fármaco a través de Ia mucosa oral, nasal, gastrointestinal o vaginal. En particular, se describe una composición líquida que comprende desmopresina como fármaco y metil parabeno como conservante y que se administra a través de Ia mucosa nasal, o por vía gastrointestinal, oral, ocular o vaginal.
Se conocen también en el estado de Ia técnica otras composiciones farmacéuticas orales de desmopresina en forma de dosis sólida. Los documentos EP 0163723 A1 ,
EP 0689452, A1 , EP 752877 A1 , EP 1473029 A1, EP 1500390 A1 , EP1501534 A1 , EP
0517211 A1 , WO 2005/089724 A1 y WO 2005/046707 A1 describen diferentes composiciones orales en forma de tabletas, cápsulas o polvos que comprenden desmopresina y que se absorben a través de Ia mucosa oral y/o gastrointestinalmente. Sin embargo, todas estas formulaciones sólidas presentan una limitada versatilidad de dosificación y resultan complejas de administrar para poblaciones con dificultades para tragar.
Finalmente, se conocen además parches bucales que contienen desmopresina. El documento US 5298256 A describe una composición farmacéutica que contiene desmopresina en forma de parche bucal adherido a Ia mucosa oral.
Los documentos nombrados anteriormente describen composiciones de desmopresina que se administran a través de Ia mucosa oral o sublingual mediante parches, cápsulas, tabletas o jarabes y a través de Ia mucosa nasal mediante gotas o aerosoles. Sin embargo, Ia vía de administración nasal presenta problemas de irritación debidos a los agentes osmóticos de Ia composición y/o a los agentes utilizados para aumentar Ia absorción, y problemas originados por Ia pequeña área disponible para Ia absorción en Ia cavidad nasal. Por el contrario, las formas de administración orales conocidas en el estado de Ia técnica presentan el inconveniente de ser impersonales, esto es, de una escasa o nula flexibilidad en Ia dosificación que permita tratar a cada paciente de una manera personal, problema que se ve agravado si, como es el caso de Ia desmopresina, Ia actividad farmacológica del fármaco es elevada. Además, las formulaciones sólidas de administración oral de desmopresina del estado de Ia técnica resultan complejas de administrar para poblaciones especiales como ancianos con dificultades para tragar y para niños que no deseen hacerlo.
Así pues, existe todavía Ia necesidad de encontrar una forma de presentación que resuelva conjuntamente los problemas de irritación y capacidad del área de absorción que muestra Ia vía nasal y por otro lado Ia falta de flexibilidad en Ia dosificación y Ia dificultad de administración para poblaciones especiales que presentan las formas de administración oral. Es objeto de Ia presente invención una composición farmacéutica estable, líquida, de administración oral, flexible en Ia dosificación, que no contenga ni agentes osmóticos, ni agentes que aumenten Ia absorción y que comprenda una cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina.
Un problema de los fármacos con péptidos, en particular aquellos que presentan puentes de azufre como Ia desmopresina, es Ia fácil degradación de sus disoluciones acuosas, por eso es necesaria Ia presencia en estas disoluciones de conservantes. Entre los conservantes conocidos en el estado de Ia técnica para composiciones acuosas de los péptidos de las familias de Ia oxitocina se encuentran los parabenos o p-hidroxibenzoatos.
Además de los documentos mencionados anteriormente que describen composiciones conteniendo parabenos, el documento US 2004/0235956 A1 describe composiciones líquidas de carbetocina para su administración a mucosas en Ia forma de disoluciones, jarabes, suspensiones o elixires. En una realización particular Ia disolución líquida de carbetocina comprende parabenos como conservantes. Descripción de Ia invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas líquidas de administración oral que comprenden desmopresina, útiles para el tratamiento de Ia diabetes insípida central, enuresis primaria nocturna, hemorragias en pacientes con Hemofilia A, con enfermedad de von Willebrand-Jürgens y hemorragias post- quirúrgicas.
Así pues, un primer aspecto de Ia presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable, líquida, de administración oral, flexible en Ia dosificación, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina y que no comprende ni agentes osmóticos, ni agentes que aumenten Ia absorción.
Asimismo, Ia composición farmacéutica de Ia presente invención no comprende ningún tampón de pH.
En Ia presente invención con "estable" nos referimos a que el pH de Ia composición se mantiene entre 3,5 y 5,0 por Io menos durante 12 meses a 25 0C. <_
En una realización particular, Ia cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina se administra en forma de una o varias de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente como acetato de desmopresina.
La cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina en Ia composición de Ia invención está comprendida entre 0,001 mg/ml y 5 mg/ml; preferentemente entre 0,01 mg/ml y 2 mg/ml y más preferentemente entre 0,1 mg/ml y 1 mg/ml.
En una realización particular, Ia composición farmacéutica de Ia presente invención comprende adicionalmente uno o varios agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo formado por conservantes, agentes bactericidas y fungicidas, y ácidos para ajustar el pH de Ia composición. Entre los conservantes, agentes bactericidas y fungicidas que puede comprender Ia composición farmacéutica de Ia presente invención se encuentran los seleccionados del grupo formado por parabenos o p-hidroxibenzoatos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, isobutil parabeno, isopropil parabeno, bencil parabeno y similares o sus sales o mezclas de estos compuestos. En una realización preferente, el conservante utilizado en Ia composición de Ia presente invención es una mezcla de metil parabeno y propil parabeno. La cantidad total de parabenos en Ia composición de Ia invención está entre 0,1 mg/ml y 4 mg/ml; preferentemente entre 1 mg/ml y 3 mg/ml y más preferentemente entre 1 ,5 mg/ml y 2,5 mg/ml.
Aunque Ia composición de Ia presente invención no comprende un tampón de pH, si que es necesario ajustar inicialmente el pH de Ia composición entre 3,5 y 5,0 para que Ia composición sea estable. Los compuestos utilizados para ajustar el pH de Ia disolución entre 3,5 y 5,0 son ácidos minerales, orgánicos y/o aminoácidos como por ejemplo y sin sentido limitativo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido diatrizoico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido hidracrílico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido pirúvico o mezclas de ellos.
La dosis de Ia composición de Ia invención que debe administrarse depende de varios factores que incluyen Ia edad, estado del paciente, patología, severidad de Ia patología, forma de administración y frecuencia de administración. En cualquier caso, tanto una dosificación líquida en forma de gotas, como en forma de jarabe, presenta Ia ventaja sobre las composiciones orales de desmopresina conocidas en el estado de Ia técnica de una mayor flexibilidad, Io cual permite ajustar con mayor exactitud Ia dosis de desmopresina a las necesidades del paciente.
La composición objeto de Ia presente invención puede prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en el estado de Ia técnica. En particular, Ia composición de Ia presente invención se prepara mediante Ia mezcla de una cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina en una disolución acuosa de los conservantes y ajustando el pH a un valor entre 3,5 y 5,0.
En una realización particular, Ia composición farmacéutica estable, líquida, flexible en Ia dosificación, se presenta en un envase multidosis en forma de gotas de administración oral que se absorben a través de Ia mucosa oral y/o sublingual.
En una realización particular, Ia composición farmacéutica estable, líquida, flexible en Ia dosificación, se presenta en un envase multidosis en forma de jarabe de administración oral gastrointestinal o un jarabe de administración oral que se absorbe a través de Ia mucosa oral y/o sublingual.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de Ia composición de Ia invención en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento de Ia diabetes insípida central, enuresis primaria nocturna, hemorragias en pacientes con Hemofilia A, con enfermedad de von Willebrand-Jürgens y hemorragias post-quirúrgicas.
Descripción detallada de Ia invención
Sorprendentemente hemos encontrado una composición farmacéutica estable, líquida, de administración oral, flexible en Ia dosificación, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina y que no comprende agentes osmóticos, ni agentes que aumenten Ia absorción.
Ejemplos
Los presentes ejemplos pretenden ser ilustrativos de Ia invención y nunca limitativos
EJEMPLO 1
Composición farmacéutica de desmopresina (tabla 1 ). Tabla 1
Figure imgf000009_0001
EJEMPLO 2
Composición farmacéutica de desmopresina (tabla 2).
Tabla 2
Figure imgf000009_0002
EJEMPLO 3
Composición farmacéutica de desmopresina (tabla 3).
Tabla 3
Figure imgf000010_0001
EJEMPLO 4
Estabilidad de las composiciones farmacéuticas de los ejemplos anteriores a 25 0C.
>
Estabilidad de Ia composición del ejemplo 1
Figure imgf000010_0002
Estabilidad de Ia composición del ejemplo 3
Figure imgf000011_0001

Claims

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica estable, líquida, de administración oral, flexible en Ia dosificación, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina y que no comprende ni agentes osmóticos, ni agentes que aumenten Ia absorción.
2. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 1 donde Ia cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina se administra en forma de una o varias de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde Ia cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina se administra en forma de acetato de desmopresina.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde Ia cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina está comprendida * entre 0,001 mg/ml y 5 mg/ml.
5. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 4, donde Ia cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina está comprendida entre 0,01 mg/ml y 2 mg/ml.
6. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 5, donde Ia cantidad terapéuticamente eficaz de desmopresina está comprendida entre 0,1 mg y 1 mg/ml.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende uno o varios agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo formado por conservantes, agentes bactericidas y fungicidas, y ácidos para ajustar el pH de Ia composición.
8. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 7 donde los conservantes, agentes bactericidas y fungicidas se seleccionan de entre los parabenos, sus sales o mezclas de ellos.
9. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 8 donde los conservantes, agentes bactericidas y fungicidas se seleccionan de entre metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, isobutil parabeno, isopropil parabeno, bencil parabeno, sus sales o mezclas de ellos.
10. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 7 donde el pH de Ia composición se ajusta a un valor entre 3,5 y 5,0.
11. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 7 donde los ácidos para ajustar el pH de Ia composición se seleccionan de entre los ácidos minerales, orgánicos y/o aminoácidos.
12. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 11 donde los ácidos para ajustar el pH de Ia composición se seleccionan del grupo formado por el ácido
-> clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido diatrizoico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido hidracrílico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido pirúvico o mezclas de ellos.
13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Ia forma de presentación son gotas de administración oral que se absorben a través de Ia mucosa oral y/o sublingual.
14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde Ia forma de presentación es un jarabe de administración oral gastrointestinal o un jarabe de administración oral que se absorbe a través de Ia mucosa oral y/o sublingual.
15. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en Ia preparación de un medicamento para el tratamiento de Ia diabetes insípida central, enuresis primaria nocturna, hemorragias en pacientes con Hemofilia A, con enfermedad de von Willebrand-Jürgens y hemorragias post-quirúrgicas.
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