RU2474414C2 - Пероральная фармацевтическая композиция десмопрессина - Google Patents
Пероральная фармацевтическая композиция десмопрессина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2474414C2 RU2474414C2 RU2010105031/15A RU2010105031A RU2474414C2 RU 2474414 C2 RU2474414 C2 RU 2474414C2 RU 2010105031/15 A RU2010105031/15 A RU 2010105031/15A RU 2010105031 A RU2010105031 A RU 2010105031A RU 2474414 C2 RU2474414 C2 RU 2474414C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutical composition
- desmopressin
- composition according
- effective amount
- Prior art date
Links
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 title claims abstract description 54
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical group C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 title claims abstract 9
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 208000003450 Neurogenic Diabetes Insipidus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000028235 central diabetes insipidus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005119 neurohypophyseal diabetes insipidus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 17
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 11
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 5
- 210000002643 mouth floor Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N Benzyl parahydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N Isobutylparaben Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N Isopropylparaben Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940034794 benzylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005223 diatrizoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113094 isopropylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 abstract 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 abstract 1
- NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N 0.000 description 40
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 6
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960003476 methylparaben sodium Drugs 0.000 description 3
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 description 2
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 description 2
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229940002226 buccal film Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229940067595 butylparaben sodium Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- -1 for example Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960005359 propylparaben sodium Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-butoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 OGBHACNFHJJTQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JSMLEGBBJQVZGJ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-phenylmethoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].C1=CC([O-])=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSMLEGBBJQVZGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004634 thermosetting polymer Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к пероральной жидкой фармацевтической композиции, содержащей десмопрессин, и к ее применению в лечении центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, кровотечений у пациентов с гемофилией А и болезнью Виллебранда-Юргенса и послеоперационных кровотечений. Изобретение обеспечивает стабильность фармацевтической композиции, содержащей десмопрессин, возможность гибкой дозировки, не вызывает раздражение слизистой. 13 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение в общем относится к области биомедицины и, в частности, к новой жидкой пероральной фармацевтической композиции десмопрессина с возможностью гибкой дозировки и ее применению в лечении центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, кровотечения у пациентов с гемофилией А, с болезнью Виллебранда-Юргенса и послеоперационного кровотечения.
Предшествующий уровень техники
В течение некоторого времени известно, что 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин, общеизвестный как десмопрессин, обладает полезным биологическим действием при лечении несахарного диабета, проявляет антидиуретическую активность и сокращает и нормализует время длительного кровотечения.
Десмопрессин вводят в качестве лекарственного средства различными путями в различных формах выпуска и в комбинации с различными эксципиентами. В качестве примера описано введение десмопрессина посредством назального, перорального, вагинального, ректального, подкожного, внутривенного и внутримышечного пути. При пероральном пути введения с всасыванием десмопрессина в желудочно-кишечном тракте проблема заключается в том, что биодоступность несомненно ниже, чем при использовании других путей введения, так как десмопрессин разлагается под действием желудочных и кишечных ферментов и метаболизируется в печени. Наиболее приемлемым альтернативным путем введения десмопрессина в форме его уксуснокислой соли является введение через слизистую оболочку носа или полости рта, давая преимущество введения посредством этих путей по сравнению с другими парентеральными путями введения.
Назальные фармацевтические композиции ацетата десмопрессина в форме капель или спрея, из которых активное вещество всасывается через слизистую оболочку, известны в данной области техники. Например, в документе ЕР 0710122 А1 описаны водные композиции десмопрессина для назального введения с помощью спрея, стабильные при комнатной температуре и содержащие буфер, регулирующий осмотическое давление агент и четвертичный амин в качестве консерванта, в частности хлорид бензалкония. Водная композиция, содержащая парабены в концентрации 1 мг/мл в качестве консервантов вместо четвертичных аминов, также описана в примерах.
Документ WO 2004/014411 А1 относится к водной композиции для назального введения в форме капель или спрея, содержащей десмопрессин и трис(гидроксиметил)аминометан в качестве стабилизатора и абсорбента. В частности, эта композиция может содержать вспомогательные агенты, такие как метил- и/или пропил-пара-гидроксибензоат.
Аналогично, в документе WO 03/97080 А1 описана водная назальная композиция десмопрессина, стабильная при комнатной температуре, в приемлемом носителе, кроме того содержащая буфер для поддержания рН, парабен в качестве консерванта и сорастворитель, улучшающий консервационные свойства парабенов.
Кроме того, документ WO 94/03157 А1 относится к композиции для назального или вагинального введения в форме дисперсии или микроэмульсии липосом, изготовленных из кальцитонина лосося, хотя десмопрессин также упомянут, и термореактивного полимера. Эта композиция также содержит метилпарабен в качестве консерванта.
В документах WO 01/60394 А1 и WO 2004/019910 А2 описаны фармацевтические композиции десмопрессина, которые вводят перорально или назально с помощью спрея и которые всасываются через слизистую оболочку. В частности, в документе WO 01/60394 А1 описана пероральная, назальная или сублингвальная композиция десмопрессина с яблочной кислотой в качестве буфера с рН 4-6 и в то же время в качестве консерванта, которая может дополнительно содержать другие консерванты, такие как, например, парабены. Эта композиция также обязательно содержит осмотический агент, и ее вводят, согласно примерам, с помощью назального или сублингвального спрея или сиропа. Кроме того, в документе WO 2004/019910 А2 описан трансбуккальный спрей для введения активных веществ через слизистую оболочку полости рта, в котором десмопрессин упомянут в качестве одного из возможных антидиуретических активных веществ.
В документе ЕР 0381345 А1 описана фармацевтическая композиция в форме водного раствора, содержащая десмопрессин и карбоксиметилцеллюлозу, и которую вводят интраназально в форме капель или с помощью распылителя или посредством внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекции.
Аналогично, в документе WO 2005/115339 А2 описаны жидкие, полутвердые или твердые фармацевтические композиции с компонентом, который повышает всасывание лекарственного средства через слизистую оболочку полости рта, носа, желудочно-кишечного тракта или влагалища. В частности, описана жидкая композиция, содержащая десмопрессин в качестве лекарственного средства и метилпарабен в качестве консерванта и вводимая через слизистую оболочку носа или посредством энтерального, перорального, внутриглазного или вагинального пути.
Другие пероральные фармацевтические композиции десмопрессина в твердой лекарственной форме также известны в данной области техники. В документах ЕР 0163723 А1, ЕР 0689452 А1, ЕР 752877 А1, ЕР 1473029 А1, ЕР 1500390 А1, ЕР1501534 А1, ЕР 0517211 А1, WO 2005/089724 А1 и WO 2005/046707 А1 описаны различные пероральные композиции в форме таблеток, капсул или порошков, содержащих десмопрессин, которые всасываются через слизистую оболочку полости рта и/или в желудочно-кишечном тракте. Однако все эти твердые препараты имеют ограниченную гибкость дозировки и являются сложными для введения для тех категорий населения, которые испытывают затруднения при глотании.
Наконец, также известны трансбуккальные пленки, содержащие десмопрессин. В документе US 5298256 А описана фармацевтическая композиция, содержащая десмопрессин, в форме трансбуккальной пленки, прикрепляемой к слизистой оболочке полости рта.
В приведенных выше документах описаны композиции десмопрессина, которые вводят через слизистую оболочку полости рта или подъязычной области с помощью пленок, капсул, таблеток или сиропов и через слизистую оболочку носа с помощью капель или спреев. Однако при назальном пути введения появляются проблемы, связанные с раздражением из-за осмотических агентов композиции и/или агентов, используемых для повышения всасывания, и проблемы, возникающие из-за небольшой площади участка, доступного для всасывания в полости носа. В отличие от этого лекарственные формы для перорального введения, известные в данной области техники, имеют недостаток в том, что они не являются индивидуальными, то есть они имеют недостаточную возможность гибкой дозировки или совсем не имеют ее, которая дала бы возможность каждому пациенту лечиться индивидуальным образом, проблема, которая будет только усугубляться, если, как в случае с десмопрессином, фармакологическая активность лекарственного средства является высокой. Кроме того, твердые препараты десмопрессина для перорального введения, известные в данной области техники, являются сложными для введения для отдельных категорий населения, таких как пожилые люди, имеющих затруднения при глотании, и дети, которые не хотят этого делать.
Поэтому все еще существует необходимость в получении лекарственной формы, которая одновременно решит проблемы, связанные с раздражением и размером площади всасывания, возникающие при назальном пути введения, и, кроме того, проблемы, связанные с отсутствием возможности гибкой дозировки и затруднениями при введении у отдельных категорий населения, которые вызывают лекарственные формы для перорального введения. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения с возможностью гибкой дозировки, не содержащая ни осмотических агентов, ни агентов, усиливающих всасывание, и содержащая терапевтически эффективное количество десмопрессина, является задачей настоящего изобретения.
Проблема лекарственных средств с пептидами, в частности тех, которые имеют серные мостики, таких как десмопрессин, заключается в быстром разложении их водных растворов, поэтому присутствие консервантов в этих растворах необходимо. Среди консервантов, известных в данной области техники для водных композиций пептидов семейства окситоцина, находятся парабены или пара-гидроксибензоаты.
Наряду с упомянутыми выше документами, в которых описаны композиции, содержащие парабены, в документе US 2004/0235956 А1 описаны жидкие композиции карбетоцина для введения в слизистые оболочки в форме растворов, сиропов, суспензий или эликсиров. В конкретном воплощении жидкий раствор карбетоцина содержит парабены в качестве консервантов.
Описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены жидкие фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие десмопрессин, полезные для лечения центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, кровотечения у пациентов с гемофилией А, с болезнью Виллебранда-Юргенса и послеоперационного кровотечения.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции для перорального введения с возможностью гибкой дозировки, содержащей терапевтически эффективное количество десмопрессина и не содержащей ни осмотических агентов, ни агентов, усиливающих всасывание.
Подобным образом фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не содержит никакого буфера для поддержания рН.
В настоящем изобретении термин "стабильная" означает, что рН композиции поддерживается между 3,5 и 5,0 по меньшей мере в течение 12 месяцев при 25°С.
В конкретном воплощении терапевтически эффективное количество десмопрессина предоставлено в виде одной или более его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно в виде ацетата десмопрессина.
Терапевтически эффективное количество десмопрессина в композиции по изобретению составляет от 0,001 мг/мл до 5 мг/мл, предпочтительно от 0,01 мг/мл до 2 мг/мл и более предпочтительно от 0,1 мг/мл до 1 мг/мл.
В конкретном воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, выбранных из группы, образованной из консервантов, антибактериальных и противогрибковых агентов и кислот для регулирования рН композиции.
В группу консервантов, антибактериальных и противогрибковых агентов, которые может содержать фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, включены агенты, выбранные из группы, образованной из парабенов или пара-гидроксибензоатов, таких как, например, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен и тому подобное или их соли или смеси этих соединений, но не ограниченных ими. В предпочтительном воплощении консервант, используемый в композиции по настоящему изобретению, представляет собой смесь метилпарабена и пропилпарабена. Общее количество парабенов в композиции по изобретению составляет от 0,1 мг/мл до 4 мг/мл, предпочтительно от 1 мг/мл до 3 мг/мл и более предпочтительно от 1,5 мг/мл до 2,5 мг/мл.
Хотя композиция по настоящему изобретению не содержит буфер для поддержания рН, необходимо первоначально отрегулировать рН композиции между 3,5 и 5,0, для того чтобы композиция была стабильна. Соединениями, используемыми для регулирования рН раствора между 3,5 и 5,0, являются неорганические кислоты, органические кислоты и/или аминокислоты, такие как, например, соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, диатризоевая кислота, винная кислота, молочная кислота, гидракриловая кислота, глутаминовая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, пировиноградная кислота или их смеси, но не ограничены ими.
Доза композиции по изобретению, которая должна быть введена, зависит от нескольких факторов, включая возраст, состояние пациента, патологию, тяжесть патологии, лекарственную форму и частоту введения. В любом случае, жидкая лекарственная форма как в виде капель, так и в виде сиропа имеет преимущество перед пероральными композициями десмопрессина, известными в данной области техники, в том, что обладает большей гибкостью, которая позволяет более точно регулировать дозу десмопрессина для потребностей пациента.
Композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена любыми способами, известными в данной области техники. В частности, композицию по настоящему изобретению готовят посредством перемешивания терапевтически эффективного количества десмопрессина в водном растворе консервантов и регулирования рН до значения между 3,5 и 5,0.
В конкретном воплощении стабильная жидкая фармацевтическая композиция с возможностью гибкой дозировки представлена в многодозовом контейнере в форме капель для перорального введения, которые всасываются через слизистую оболочку ротовой полости и/или подъязычной области.
В конкретном воплощении стабильная жидкая фармацевтическая композиция с возможностью гибкой дозировки представлена в многодозовом контейнере в форме сиропа для перорального энтерального введения или сиропа для перорального введения, который всасывается через слизистую оболочку ротовой полости и/или подъязычной области.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, кровотечения у пациентов с гемофилией А, с болезнью Виллебранда-Юргенса и послеоперационного кровотечения.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили стабильную жидкую фармацевтическую композицию для перорального введения с возможностью гибкой дозировки, содержащую терапевтически эффективное количество десмопрессина и не содержащую ни осмотических агентов, ни агентов, усиливающих всасывание.
Примеры
Настоящие примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают изобретение.
Пример 1
Фармацевтическая композиция десмопрессина (таблица 1)
| Таблица 1 | |
| Ингредиенты | Количество (мг) (мг/мл) |
| Ацетат десмопрессина | 6 (0,4) |
| Метилпарабен натрия | 31,5 (2,1) |
| Пропилпарабен натрия | 3,3 (0,22) |
| 0,1 н. соляная кислота | достаточное количество для доведения рН до 3,5-5,0 |
| Вода для инъекций | достаточное количество до 15 мл |
Пример 2
Фармацевтическая композиция десмопрессина (таблица 2)
| Таблица 2 | |
| Ингредиенты | Количество (мг) (мг/мл) |
| Ацетат десмопрессина | 6 (0,4) |
| Метилпарабен натрия | 22,5(1,5) |
| Бутилпарабен натрия | 1,5(0,1) |
| Уксусная кислота | достаточное количество для доведения рН до 3,5-5,0 |
| Вода для инъекций | достаточное количество до 15 мл |
Пример 3
Фармацевтическая композиция десмопрессина (таблица 3)
| Таблица 3 | |
| Ингредиенты | Количество (мг) (мг/мл) |
| Ацетат десмопрессина | 6 (0,4) |
| Метилпарабен натрия | 27(1,8) |
| Бензилпарабен натрия | 1,5(0,1) |
| Лимонная кислота | достаточное количество для доведения рН до 3,5-5,0 |
| Вода для инъекций | достаточное количество до 15 мл |
Пример 4
Стабильность фармацевтических композиций по приведенным выше примерам при 25°С
Стабильность композиции по примеру 1
| Анализ | Исходный | 15 суток | 2 месяца | 3 месяца | 6 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев |
| рН | 4,40 | 4,41 | 4,44 | 4,52 | 4,56 | 4,51 | 4,56 |
| Титрование десмопрессина | 99,4% | 100,6% | 100,6% | 99,8% | 100,0% | 98,6% | 98,7% |
Стабильность композиции по примеру 2
| Анализ | Исходный | 15 суток | 2 месяца | 3 месяца | 6 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев |
| рН | 4,80 | 4,82 | 4,83 | 4,88 | 4,90 | 4,91 | 4,93 |
| Титрование десмопрессина | 99,7% | 99,6% | 99,6% | 99,7% | 99,4% | 98,9% | 98,6% |
Стабильность композиции по примеру 3
| Анализ | Исходный | 15 суток | 2 месяца | 3 месяца | 6 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев |
| рН | 3,60 | 3,62 | 3,65 | 3,66 | 3,68 | 3,71 | 3,77 |
| Титрование десмопрессина | 99,8% | 100,2% | 100,0% | 99,8% | 99,7% | 99,3% | 98,9% |
Claims (14)
1. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения с возможностью гибкой дозировки, содержащая терапевтически эффективное количество десмопрессина для применения в лечении центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, кровотечения у пациентов с гемофилией А, с болезнью Виллебранда-Юргенса и послеоперационного кровотечения.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где терапевтически эффективное количество десмопрессина предоставлено в виде одной или более его фармацевтически приемлемых солей.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где терапевтически эффективное количество десмопрессина предоставлено в виде ацетата десмопрессина.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где терапевтически эффективное количество десмопрессина составляет от 0,001 мг/мл до 5 мг/мл.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где терапевтически эффективное количество десмопрессина составляет от 0,01 мг/мл до 2 мг/мл.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где терапевтически эффективное количество десмопрессина составляет от 0,1 мг до 1 мг/мл.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, выбранных из группы, образованной консервантами, антибактериальными и противогрибковыми агентами и кислотами для регулирования рН композиции.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где консерванты, антибактериальные и противогрибковые агенты выбраны из парабенов, их солей или смесей.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где консерванты, антибактериальные и противогрибковые агенты выбраны из метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, бутилпарабена, изобутилпарабена, изопропилпарабена, бензилпарабена, их солей или смесей.
10. Фармацевтическая композиция по п.7, где рН композиции отрегулировано до значения между 3,5 и 5,0.
11. Фармацевтическая композиция по п.7, где кислоты для регулирования рН композиции выбраны из неорганических кислот, органических кислот и/или аминокислот.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где кислоты для регулирования рН композиции выбраны из группы, образованной соляной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, бензойной кислотой, лимонной кислотой, аскорбиновой кислотой, аспарагиновой кислотой, диатризоевой кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, гидракриловой кислотой, глутаминовой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, щавелевой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, миндальной кислотой, пировиноградной кислотой или их смесями.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, представленная в форме капель для перорального введения, которые всасываются через слизистую оболочку ротовой полости и/или подъязычной области.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, представленная в форме сиропа для перорального энтерального введения или сиропа для перорального введения, который всасывается через слизистую оболочку ротовой полости и/или подъязычной области.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200702215A ES2319054B1 (es) | 2007-08-06 | 2007-08-06 | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
| ESP200702215 | 2007-08-06 | ||
| PCT/ES2008/000539 WO2009027561A2 (es) | 2007-08-06 | 2008-08-01 | Composición farmacéutica oral de desmopresina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010105031A RU2010105031A (ru) | 2011-09-20 |
| RU2474414C2 true RU2474414C2 (ru) | 2013-02-10 |
Family
ID=40032884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010105031/15A RU2474414C2 (ru) | 2007-08-06 | 2008-08-01 | Пероральная фармацевтическая композиция десмопрессина |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8993521B2 (ru) |
| EP (1) | EP2174652B1 (ru) |
| JP (1) | JP5626682B2 (ru) |
| CN (2) | CN106265494A (ru) |
| AR (1) | AR068337A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0814835B8 (ru) |
| CY (1) | CY1118459T1 (ru) |
| DK (1) | DK2174652T3 (ru) |
| ES (2) | ES2319054B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20161676T1 (ru) |
| HU (1) | HUE032667T2 (ru) |
| LT (1) | LT2174652T (ru) |
| MX (1) | MX2010001456A (ru) |
| PL (1) | PL2174652T3 (ru) |
| PT (1) | PT2174652T (ru) |
| RU (1) | RU2474414C2 (ru) |
| SI (1) | SI2174652T1 (ru) |
| WO (1) | WO2009027561A2 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
| WO2024211393A2 (en) * | 2023-04-04 | 2024-10-10 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Desmopressin oral compositions |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0381345A1 (en) * | 1989-01-30 | 1990-08-08 | Corint, Ltd. | Aqueous liquid desmopressin-CMC pharmaceutical composition |
| RU2018306C1 (ru) * | 1990-02-13 | 1994-08-30 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Способ получения микрокапсулы полипептида |
| WO1995001185A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Ferring B.V. | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| WO1997048379A1 (en) * | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Ferring B.V. | Nasal administration of desmopressin |
| WO2001060394A1 (de) * | 2000-02-16 | 2001-08-23 | Gebro Pharma Gmbh | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung |
| US20030216302A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-20 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable aqueous composition of a peptide |
| WO2004019910A2 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
| RU2232608C2 (ru) * | 1998-11-02 | 2004-07-20 | Элзэ Копэрейшн | Устройство для чрескожной доставки лекарственного средства электропереносом и способ его изготовления, способ чрескожной доставки лекарственного средства пациенту электропереносом |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8306367L (sv) | 1983-11-18 | 1985-05-19 | Ferring Ab | Antidiuretiskt verkande farmaceutiskt preparat |
| AU653026B2 (en) | 1991-06-07 | 1994-09-15 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
| US5298256A (en) | 1992-04-28 | 1994-03-29 | Corint, Ltd. | Desmopressin buccal patch composition |
| IT1255460B (it) | 1992-07-28 | 1995-11-02 | Poli Ind Chimica Spa | Composizioni farmaceutiche in forma di microemulsioni o di dispersioni liposomiali bioadesive per la somministrazione transmucosale di sostanze peptidiche e di proteine farmacologicamente attive |
| SE9300937L (sv) | 1993-03-19 | 1994-09-20 | Anne Fjellestad Paulsen | Komposition för oral administrering av peptider |
| SE9400918L (sv) | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| US6894026B1 (en) | 2000-01-11 | 2005-05-17 | Atossa Healthcare, Inc. | Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders |
| EP1121935B1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-08-13 | Patents Exploitation Company B.V. | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| ITMI20021684A1 (it) | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Therapicon Srl | Composizione farmaceutica di peptide nasale |
| KR20050107401A (ko) * | 2003-01-24 | 2005-11-11 | 마글레 홀딩 아베 | 점막투과 전달용 조성물 재료 |
| ES2236640T3 (es) | 2003-04-30 | 2005-07-16 | Ferring B.V. | Forma posologica de la desmopresina. |
| DE60301351T2 (de) | 2003-07-25 | 2006-01-19 | Ferring B.V. | Pharmazeutische Desmopressin-Zubereitung als feste Darreichungsform und Methode zu ihrer Herstellung |
| EP2322195A2 (en) | 2003-11-10 | 2011-05-18 | Reprise Biopharmaceutics, LLC | Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin |
| GB0406048D0 (en) | 2004-03-18 | 2004-04-21 | Ardana Bioscience Ltd | Drug formulations |
| US20050244502A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-03 | Mathias Neil R | Composition for enhancing absorption of a drug and method |
-
2007
- 2007-08-06 ES ES200702215A patent/ES2319054B1/es active Active
-
2008
- 2008-08-01 ES ES08805367.3T patent/ES2608816T3/es active Active
- 2008-08-01 US US12/672,255 patent/US8993521B2/en active Active
- 2008-08-01 MX MX2010001456A patent/MX2010001456A/es active IP Right Grant
- 2008-08-01 DK DK08805367.3T patent/DK2174652T3/en active
- 2008-08-01 HU HUE08805367A patent/HUE032667T2/en unknown
- 2008-08-01 WO PCT/ES2008/000539 patent/WO2009027561A2/es active Application Filing
- 2008-08-01 JP JP2010519481A patent/JP5626682B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 CN CN201610700664.8A patent/CN106265494A/zh active Pending
- 2008-08-01 EP EP08805367.3A patent/EP2174652B1/en active Active
- 2008-08-01 PT PT88053673T patent/PT2174652T/pt unknown
- 2008-08-01 BR BRPI0814835A patent/BRPI0814835B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-08-01 RU RU2010105031/15A patent/RU2474414C2/ru active
- 2008-08-01 CN CN200880105631A patent/CN101808621A/zh active Pending
- 2008-08-01 SI SI200831737A patent/SI2174652T1/sl unknown
- 2008-08-01 LT LTEP08805367.3T patent/LT2174652T/lt unknown
- 2008-08-01 PL PL08805367T patent/PL2174652T3/pl unknown
- 2008-08-06 AR ARP080103430A patent/AR068337A1/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-12-08 HR HRP20161676TT patent/HRP20161676T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-03 CY CY20171100005T patent/CY1118459T1/el unknown
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0381345A1 (en) * | 1989-01-30 | 1990-08-08 | Corint, Ltd. | Aqueous liquid desmopressin-CMC pharmaceutical composition |
| RU2018306C1 (ru) * | 1990-02-13 | 1994-08-30 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Способ получения микрокапсулы полипептида |
| WO1995001185A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Ferring B.V. | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| WO1997048379A1 (en) * | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Ferring B.V. | Nasal administration of desmopressin |
| RU2232608C2 (ru) * | 1998-11-02 | 2004-07-20 | Элзэ Копэрейшн | Устройство для чрескожной доставки лекарственного средства электропереносом и способ его изготовления, способ чрескожной доставки лекарственного средства пациенту электропереносом |
| WO2001060394A1 (de) * | 2000-02-16 | 2001-08-23 | Gebro Pharma Gmbh | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung |
| US20030216302A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-20 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable aqueous composition of a peptide |
| WO2004019910A2 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8993521B2 (en) | 2015-03-31 |
| LT2174652T (lt) | 2017-02-27 |
| WO2009027561A3 (es) | 2009-07-16 |
| CN106265494A (zh) | 2017-01-04 |
| ES2319054A1 (es) | 2009-05-01 |
| PT2174652T (pt) | 2016-12-23 |
| PL2174652T3 (pl) | 2017-06-30 |
| EP2174652B1 (en) | 2016-10-05 |
| JP2010535745A (ja) | 2010-11-25 |
| RU2010105031A (ru) | 2011-09-20 |
| ES2319054B1 (es) | 2010-02-12 |
| HUE032667T2 (en) | 2017-10-30 |
| BRPI0814835B1 (pt) | 2020-10-27 |
| MX2010001456A (es) | 2010-06-02 |
| AR068337A1 (es) | 2009-11-11 |
| CN101808621A (zh) | 2010-08-18 |
| CY1118459T1 (el) | 2017-07-12 |
| DK2174652T3 (en) | 2017-01-23 |
| ES2608816T3 (es) | 2017-04-17 |
| SI2174652T1 (sl) | 2017-04-26 |
| EP2174652A2 (en) | 2010-04-14 |
| WO2009027561A2 (es) | 2009-03-05 |
| HRP20161676T1 (hr) | 2017-02-24 |
| JP5626682B2 (ja) | 2014-11-19 |
| BRPI0814835A2 (pt) | 2015-03-31 |
| BRPI0814835B8 (pt) | 2021-05-25 |
| US20110251123A1 (en) | 2011-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2319667T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen midazolam en una concentracion elevada. | |
| AU775112B2 (en) | Compositions and methods comprising morphine gluconate | |
| US9161913B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| DK2387389T3 (en) | Composition for oral transmucosal administration of analgesic or antispasmodic molecules | |
| EA022040B1 (ru) | Применение бетанехола для лечения ксеростомии | |
| US11213484B2 (en) | Dipivefrin orally disintegrating tablet formulations | |
| US20240216360A1 (en) | Drug products for intranasal administration and uses thereof | |
| RU2474414C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция десмопрессина | |
| US20240024232A1 (en) | Naloxone formulations for sublingual and/or buccal administration | |
| US20050158247A1 (en) | Nasal peptide pharmaceutical formulation | |
| WO2000000193A1 (en) | Methods and pharmaceutical formulations for preventing and treating motion sickness | |
| US20210379080A1 (en) | Intranasal Formulation | |
| JPH04235923A (ja) | 経鼻投与用製剤 | |
| WO1988004926A1 (en) | Nasal delivery of amino acids | |
| GB2619970A (en) | An orodispersible pharmaceutical composition of baclofen and its process of preparation | |
| KR20050023266A (ko) | 코 펩티드 약학 제형 |