KR20050023266A - 코 펩티드 약학 제형 - Google Patents

Abstract

(1) 치료 유효량의 활성 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편; 및

(2) 흡수 촉진제 및 안정화제 THAM[트리스(하이드록시메틸)아미노메탄]

을 약학적으로 허용 가능한 수성 액체 희석제 또는 담체 중에 포함하는, 코 투여에 적합한 형태의 약학 제형을 개시한다.

Description

코 펩티드 약학 제형{NASAL PEPTIDE PHARMACEUTICAL FORMULATION}

본 발명은 치료 유효 성분으로서 천연, 합성 또는 재조합 기원의 약학적으로 활성인 펩티드, 펩티드 호르몬, 폴리펩티드 또는 임의의 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 임의의 이들의 펩티드 단편, 개인화된 펩티드 또는 이들의 혼합물(이후부터 편의 상 "코 펩티드"라 정의한다), 및 흡수 촉진제 및 안정화제 THAM, 즉 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄의 조합을 약학적으로 허용 가능한 액체 희석제 또는 담체 중에 포함하는 코 투여용 약학 제형에 관한 것이고, 특히 코 투여용의 바로 사용할 수 있거나 재 조성되는 수성 약제 용액에 관한 것이다. 실제로, 상기 선택된 흡수 촉진제 THAM은 코 점막 상피 세포를 생리적으로 및 가역적으로 소극시킬 수 있는, 어떠한 현저한 독성도 없는 유일한 수소-이온 수용체 아민이며(대부분의 아민은 충분한 양의 용량으로 사용 시 생체 내에서 현저한 독성 효과를 생성시킨다), 따라서 상기 코 점막을 통한 투과성을 향상시키고 상기 점막을 통한 유효 흡수 효율을 개선시킴으로써 흡수 촉진 활성을 발휘한다. 따라서 THAM은 본 발명의 약학 제형을 특성화하는 독특하고 중요한 아민 흡수 촉진제이며, 따라서 이를 코 점막을 통해 투여할 수 있다. THAM은 또한 본 발명의 약학 제형의 코 펩티드용으로 주목할만한 안정화제이다. 본 발명은 또한 바로 사용할 수 있는 용액 또는 재 조성 용액으로서 약학 제형을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 제형을 일회용 또는 수회 용량 전달 시스템 장치에 넣을 수 있다.

문헌에 약학적 유용성이 잘 보고되어 있고 요즘에는 치료 약물로서 사용되는, 약물학적으로 활성인 펩티드, 예를 들어 부세렐린, 인슐린, 데스모프레신 및 다수의 다른 다양한 중간 및 장 쇄 폴리펩티드들은 인간의 위 및 장에서 효소들에 의해 쉽게 분해되어 인간 수준에서 쉽게 대사된다. 따라서 상기와 같은 폴리펩티드는 위장관을 통해 흡수되어 환자의 체 내에서 그의 고유한 약학적 효과를 이끌어 내기가 어렵다. 따라서, 이에 대해 펩티드들을 일반적으로는 피하, 근육 내 및 정맥 내 주사와 같은 다양한 주사액으로서 투여하여 왔다.

그러나, 상기 환자는 통증과 염증, 예를 들어 상기 주사액의 장기적인 펩티드 투여 동안 상처 및 조직 괴사를 경험하며, 전염성 질병으로부터 야기되는 잠재적인 감염 위험성이 존재한다.

또한, 일부 펩티드의 가장 최근의 장기적인 주사 투여용 제형들(미국 특허 제 5,582,591; 5,776,885; 및 6,376,461 호)은 상기 환자의 순응을 만족스럽게 해결하지 못하고 있다. 상기 펩티드의 유리 속도는 초기 기간동안 최고 피크를 나타내며(상기 펩티드의 방출은 원하는 대로 점진적이지 않다), 상기의 전형적인 과정들에 사용되는 잔류 클로레이트 유기 용매의 양이 상당하고, 제형화된 생성물의 최종 멸균 과정은 오직 감마 방사선에 의해 수행되며, 결과적으로 위험 가능성이 있다. 이는 펩티드의 장기간 지속적인 비 경구 투여 경로에 대한 해결되지 않은 주요 기술적 문제들을 여전히 나타내는 부정적인 프로파일들 중 일부이다.

펩티드에 대한 다른 대체 투여 방법들, 예를 들어 좌약으로서 직장 투여(J. Pharm. Pharmacol. 33, 334, 1981), 기관 내 투여(Diabetes, 20, 552, 1971) 및 점안 투여(J. of Diabetic Society, Summary, 237, 1974)가 과거에 시험적으로 제한되었다. 그러나, 이러한 시도들 중 어느 것도 아직 만족스럽지 못한 흡수율, 큰 흡수 변화, 흡수 촉진제 및 보존 또는 보조 성분들에 의해 야기되는 염증으로 인해 실용적으로 사용되지 못하고 있다.

이러한 모든 이유들로 인해, 최근래 수년 동안 코 점막과 같은 점막을 통해 펩티드 화합물을 투여하기 위한 광범위한 연구가 수행되어 왔다. 따라서, 코 점막을 통한 투여를 위한 펩티드 함유 약학 제형이 매우 바람직하며 이의 개발은 과거 수십 년 동안 많은 연구자들의 관심을 끌었다.

그럼에도 불구하고, 펩티드 화합물이 수용액 중에서 현저하게 불안정하며, 적합하게 제형화되지 않으면 쉽게 분해되고, 활성을 잃어 바람직하지 못한 분해 산물을 나타나게 할 수도 있다는 사실로 인해, 많은 저자들은 코 투여용 분말 조성물의 개발에 그들의 노력을 집중시켰다(예를 들어 EP 0 302 772; EP 0 468 182 및 WO 99/59543).

현재 약제 수용액을 수득하기 위한 시도들은 다소 제한되며 종종 특정한 펩티드, 예를 들어 인슐린(EP 94157), 바소프레신(EP 55066-517; JP 55055-120) 및 상이한 화학식의 펩티드들(DE 2.256.445; DE 2.758.463; BE 860.717; SA 68/421)의 코 투여에만 적용 가능하다. 이들 공보들 중 대부분은 단지 하나의 특정한 펩티드에 대한 특정한 기술적 해법만을 교시하며, 따라서 코 투여를 위해 이미 제형화된 펩티드의 조성물에 적합하고 대등할 뿐만 아니라 현재는 단지 비 경구 경로에 의해서만 사용되는 보다 많은 수의 펩티드들에도 편리하게 적용할 수 있는 일반적인 약학 제형에 대한 절박한 필요성이 여전히 존재한다.

그러나, 추가적인 기술적 문제들, 즉 때때로 액체 약물이 투여 후 쉽게 흐르며; 다른 경우에 흡수 촉진제 및/또는 보존제가, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드(Amer. J. Ophtalmol. 105, 6, 1988, p 670-73; Contact Dermatitis 17, 1, 1987, p 41-2; Cutis, 39, 5, 1987, p 381-83) 또는 클로로부탄올(Acta Otolaryng. 70, 1970, p 16-26; Merck Index Twelfth Edition Entry n. 2148; 미국 특허 제 5,759,565 호)의 사용과 같이 바람직하지 못한 부작용을 생성시키는 문제들이 발생할 수 있고, 동시에 표면제, 다른 보조 성분들의 첨가 및 미생물의 우연한 혼입에 기인하여 펩티드의 안전성 및 안정성이 영향을 받게 되는 추가적인 문제들이 존재한다.

더욱 또한, 대부분의 성인에서 대부분의 코 투여된 약제들의 수용액을 유지하기 위한 인간 비강 표면의 용량은 400 ㎕ 미만이고, 반면에 다른 한편으로 편의 상 계량 장치의 1 회 작동에 의해 재연될 수 있는 최저 용량 부피는 약 100 ㎕이다. 그러나, 코 투여된 치료제의 효율적인 전신 흡수를 위해서는 상기 약물을 수반하는 비히클이 충분한 기간 동안 점액이 채워진 상피와 접촉한 채로 유지되어야 한다.

메틸셀룰로즈 또는 크로스포비돈 또는 포비돈과 같은 점도 개질제가 때때로 제제와 코 상피와의 접촉을 연장시키기 위한 시도로 사용되었다(EP 0122036). 그럼에도 불구하고, 토끼에서 실험 연구에 대한 최근의 발표는 상기 증가된 점도가 펩티드 비 내 흡수에 불리한 영향을 미침을 분명히 보여주고 있다. 유사하게, 동일 연구(Int. Jour. of Pharm. 147, 1997, p 233-242)는 또한 펩티드의 비 내 흡수에 대한 긴장성의 부정적인 영향을 입증한다. 따라서 펩티드의 비 내 흡수를 최적화하기 위해서는 등장성 용액의 사용을 피해야 한다.

유효 펩티드의 코 투여가 문헌에 개시되어 있다는 사실에도 불구하고, 다른 저자들은 제한된 성취 및 부분적으로 만족스러운 결과 또는 모순적인 발견들을 보고하였다(Experientia, 1969 Nov. 15, 25(11), p 1195-6; Lancet, 1974 May 4, 1(7862), p 865; Antimicrobial Agents Chemother., 1978 Oct., 14(4), p 596-600; Lancet, 1979, Aug. 4, 2(8136), p 215-7; Br. Med. J., 1982, 284(6312), p 303-6; Aerosols in Medicine, Elsevier Scientific, 1983, p 346).

문헌에서 실제적으로 무시하고 있는, 그렇지만 매우 중요하고 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 또 다른 기술적 태양은, 특히 제형화 시 펩티드의 안정성이다. 실제로 펩티드에 가장 바람직한 보관 조건은 물리적으로 고체 상태, 0 ℃ 부근의 온도 및 산소로부터의 엄밀한 보호이며, 이때 상기 산소는 주로 펩티드의 3 차원 구조 및 그의 생물 활성을 특성화하는 디설파이드 결합 및/또는 아민 라디칼의 산화를 수반하는 분해 공정에 기여할 수 있고, 따라서 가능한 한 많이 상기와 같은 우연한 접촉을 피하거나 제한하는 것이 매우 중요하다.

유사하게, 펩티드를 약학 제형으로서 제조하는 경우 동등한 조건들이 관찰되는 것이 편리할 것이다. 그러나, 상기 용액의 등장성 및 pH 범위는 펩티드의 흡수성 향상에도 또는 그의 생약 조성물에도 필수적인 조건은 아닌 듯 보였으며, 반면에 질소의 사용은 수십 년이래 널리 공지된 예방 수단이다.

또 다른 두드러진 점으로, 목적하는 효과가 또한 상기 치료학적 펩티드를 포함하는 약학 조성물의 안정화(산소로부터의 보호)이다. 더욱 또한, 상기와 같은 약학 제형에 대한 안정성 요구는 그의 사용 전 저장 수명을 제한할 뿐만 아니라, 특히 수회 용량 용기가 사용되는 경우, 예를 들어 유럽 약품 평가국(EMEA)과 같은 일부 당국에 의해 채택된 지침[Note for Guidance CPMP/QWP/2934/99, Sep. 2001(인터넷 사이트 hppt:/www.emea.eu.int/에서 입수할 수 있다]에 의해 권장되는 바와 같이 개방 후 그의 사용 시 안정성까지 겨냥할 것이다.

발명의 요약

따라서, 본 발명의 기초를 이루는 문제는 코 펩티드의 일정한 흡수율, 최적의 치료학적 용량 수준을 달성하고 환자의 순응성을 개선시키기 위해 임의의 선택된 약학적으로 유효한 코 펩티드와 흡수 촉진제 및 안정화제 THAM과의 적합한 조합을 포함하는, 코 점막을 통한 투여를 위한 신규하고 일반적인 약학 제형을 제조하는 것이다. 본 발명의 기초를 이루는 추가의 범위는 상기 코 펩티드를, 개방 전 저장 수명뿐만 아니라 수회 용량 용기가 개방된 경우 사용 시 안정성을 개선시킴으로써 상기 약학 제형의 안전성 및 안정성 문제(디설파이드 가교의 산화)로부터 보호하는 것이다. 본 발명의 기초를 이루는 추가의 목적은 본 발명의 약학 제형을 편의 상 일회용 또는 수회 용량 분배 시스템 장치에 놓을 수 있는, 바로 사용할 수 있는 용액 또는 재 조성 용액으로서 제조하는 방법이다.

놀랍게도, 상기는 본 발명에 의해 달성되었다.

본 발명은 약학적으로 허용 가능한 액체 희석제 또는 담체 중에 약학적으로 활성인 코 펩티드와 흡수 촉진제 및 안정화제 THAM과의 조합을 포함하는 코 투여용 약학 제형(이때 상기 수용액은 임의로 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 첨가제를 포함한다)이 상기 요구를 의미 있게 만족시키고 이들 제형의 보고된 기술적 문제들의 대부분을 만족스럽게 극복한다는 뜻밖의 인식을 기본으로 한다.

더욱 또한 메틸셀룰로즈 또는 크로스포비돈 또는 포비돈과 같은 점도 개질제는 상기 조성물에서 의도적으로 사용을 피했는데, 그 이유는 펩티드의 비 내 흡수에 대한 그의 역효과 및 또한 상기 조성물의 장기 안정성에 대한 그의 가능한 부정적인 영향(이로 인해 유백광 미셀이 형성되거나 덩어리가 침전된다) 때문이다. 유사하게, 등장성 용액이 펩티드의 비 내 흡수에 부정적인 영향을 미치는 듯 하므로 등장성도 의도적으로 피하였다.

뜻밖에도 상기와 같은 약학 제형이 코 투여에 매우 적합함을 발견하였다. 점액이 채워진 상피에 바로 사용할 수 있는 용액 또는 재 조성 용액을 적용하는 경우, 다른 경로를 통한 투여에 비해 목적하는 치료 활성을 이끌어내기에 필요한 만큼 많이 목적하는 약물학적 효과를 나타내며 현저한 안정화 성질을 제공하여, 수 회 용량 전달 시스템 장치에 놓이고 종종 상기 경우 계속해서 사용 전 수개월간 보관될 때, 사용 전 저장 수명 기간 동안 코 펩티드의 분해 및/또는 불활성화의 발생 위험성을 감소시키고, 특히 개방 후 사용 시 안정성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 첫 번째 태양에서, 본 발명에 따라 상기 코 투여용 약학 제형은

(1) 치료 유효 성분으로서, 치료 유효량의 약학적으로 활성인 코 펩티드 또는 그의 염 또는 단편; 및

(2) 흡수 촉진제 및 안정화제 THAM을

코 점막의 점액이 채워진 상피에 적용하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 액체 희석제 또는 담체 중에 포함하고, 이때 상기 수용액은 (a) 무기 또는 유기산; (b) 보존제들 중 하나 또는 이들의 혼합물; (c) 아미노산 보조 제형화제와 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 첨가제를 임의로 포함하며; 상기 2 개의 배합된 필수 성분 (1) 및 (2)를 바로 사용할 수 있는 용액으로서 물에 직접 용해시키거나 또는 성분 (1)을 사용 시 적합한 분량의 액체, 수성 희석제 또는 담체로 재 조성되는 고체 분말로서 제조한다.

본 발명에 따라 유리하게 투여될 수 있는, 바람직한 생리학적으로 활성인 코 펩티드는 상기 펩티드가 코 점막을 통해 쉽게 흡수된다는 사실에 비추어 1000 내지 150000 달톤 범위의 분자량을 갖는 상기와 같은 펩티드이다. 특히 1000 내지 50000 달톤 범위의 분자량을 갖는 펩티드가 보다 바람직하다. 상기와 같은 바람직한 생리학적으로 활성인 코 펩티드를 또한 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 펩티드 단편을 포함하여 하기 목록에 예시하지만, 이들 중 일부를 언급하는 것이며 따라서 제한으로서 간주하지 않는다.

예를 들어, 펩티드 호르몬 및 호르몬 유도체, 예를 들어 부세렐린, 데스모프레신, 바소프레신, 안지오텐신, 펠리프레신, 옥트레오티드, 소마트로핀, 티로트로핀(TSH), 소마토스타틴, 고세렐린, 트립토렐린, 인슐린(소 및 돼지 또는 합성 또는 재조합으로부터 수득됨), 프로티렐린, 아드레노코르티코트로핀(ACTH), 프로락틴, 황체 호르몬(LH), 황체 호르몬-방출 호르몬(LH-RH), 류프로렐린, 칼시토닌(인간, 닭, 뱀장어, 돼지 또는 재조합), 카르보칼시토닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 칼리크레인, 파라티린, 글루카곤, 옥시토신, 가스트린, 세크레틴, 렙틴, 나파렐린, 혈청 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 인자, 성장 호르몬, 에리스로포이에틴, 히루딘, 유로그라스트론, 레닌, 인간 부갑상선 호르몬(h-PTH); 림포카인 또는 모노카인과 같은 생리학적으로 활성인 단백질, 예를 들어 인터페론 및 인터류킨, 트랜스페린, 히스타글로불린, 마크로코르틴, 엔돌핀, 엔케팔린, 뉴로텐신; 펩티드 효소, 예를 들어 리소자임, 유로키나제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제; 단백질 백신, 예를 들어 무세포 및 세포 백일해 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 인플루엔자 백신; 및 펩티드 변성 독소, 예를 들어 디프테리아 변성 독소, 파상풍 변성 독소를 본 발명의 약학 제형에 적합하게 포함시킬 수 있다.

특정 질병의 환자 각각에 대해 개인화될 수 있는, 게노마로부터 유도된 펩티드 종류의 새로운 범주의 약품이 또한 적합하게 포함될 수 있다.

또한 본 발명에 따른 코 투여용 약학 제형은 바람직하게는

(1) 치료 유효량의 코 펩티드;

(2) 흡수 촉진제 및 안정화제 THAM을

다른 약학적으로 허용 가능한 보조 첨가제, 예를 들어 (a) 염산 또는 시트르산; (b) 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 중 하나 또는 이들의 혼합물; (c) 시스테인을 또한 임의로 포함하는, 코 적용에 적합한 약학적으로 허용 가능한 액체, 희석제 또는 담체 중에 포함하고; 상기 2 개의 배합된 필수 성분 (1) 및 (2)는 상기 보조 첨가제들과 함께 바로 사용할 수 있는 용액으로 제형화 시 일회용 또는 수회 용량 전달 시스템 장치에 추가로 놓일 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 약학 제형은

(1) 0.001 ㎍/㎖ 내지 50.0 ㎎/㎖ 또는 10 단위/㎖ 내지 20000 단위/㎖ 농도의 치료 유효량의 코 펩티드(상기 농도를 비 내 경로에 의해 적용되는 단위 치료 용량에 따라 각각의 선택된 코 펩티드에 따라 적합하게 변화시킬 수 있다); 및

(2) 0.5 ㎎/㎖ 내지 30.0 ㎎/㎖ 농도의 THAM(상기 농도를 필요한 흡수 촉진 활성 및 안정성 요구에 대해 각각의 선택된 코 펩티드에 따라 적합하게 변화시킬 수 있다)

의 조합을 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 첨가제, 예를 들어 (a) 0.3 ㎎/㎖ 내지 30.0 ㎎/㎖ 농도의 0.1 N 염산 또는 0.6 ㎎/㎖ 내지 60.0 ㎎/㎖ 농도의 시트르산; (b) 0.1 ㎎/㎖ 내지 3.0 ㎎/㎖ 농도의 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 중 하나 또는 이들의 혼합물; (c) 0.05 ㎎/㎖ 내지 50.0 ㎎/㎖ 농도의 시스테인을 또한 임의로 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 액체, 수성 희석제 또는 담체 중에 포함한다.

(1) 코 펩티드의 치료 유효량이 0.01 ㎍/㎖ 내지 10.0 ㎎/㎖ 또는 20 단위/㎖ 내지 12500 단위/㎖의 농도이고;

(2) THAM이 2.0 ㎎/㎖ 내지 4.5 ㎎/㎖의 농도인 것

이 특히 바람직하고;

상기 약학적으로 허용 가능한 액체, 수성 희석제 또는 담체가 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 첨가제, 예를 들어 (a) 2.8 ㎎/㎖ 내지 6.2 ㎎/㎖ 농도의 시트르산 일수화물; (b) 총 0.3 ㎎/㎖을 초과하지 않지만, 2:1 내지 20:1의 비를 갖는 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트의 혼합물; (c) 0.5 ㎎/㎖ 내지 10.0 ㎎/㎖ 농도의 시스테인을 또한 임의로 포함하는 것이 특히 바람직하다.

더욱 또한, 놀랍게도 THAM은 코 펩티드를 포함하는 약학 제형에 배합 시 상기 약학 제형의 흡수 촉진성 및 코 적용에 따른 코 펩티드 생체 이용률 수준을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.

실제로 뜻밖에도 본 발명에서 THAM의 가장 두드러진 특징들 중 하나는 상기 유기 수소-이온 수용체가 생체 내에서 현저한 생물 활성을 생성시키고 코 점막 상피 세포막을 생리학적으로 및 가역적으로 소극시켜, 코 펩티드 흡수의 능동 과정을 촉진시킴이 주목되었다. 더욱 또한 THAM은 다른 아민들과 상반되게 다른 아민들이 현저한 독성 문제를 나타내는 농도에서 상기와 같은 바람직한 효과를 생성시킨다.

본 발명의 추가의 놀라운 기술적 이점은 THAM이 약학 제형에 포함된 코 펩티드의 안정화에 크게 기여한다는 것이다. 실제로 놀랍게도 THAM을 함유하는 액체 약학 제형은 대기로부터 O2 및 CO2를 쉽게 흡수하지 않으며, 따라서 산소와의 접촉을 피하고 제조, 보관 및 사용 중의 안정성 프로파일을 개선시킴이 관찰되었으며, 따라서 질소 흐름 하에서의 제조가 또한 최적의 선택이다.

즉, THAM은 코 펩티드들의 티오아미노 산들간의 디설파이드 가교의 산화를 방지하며, 따라서 뜻밖에도 치료 유효량의 상기 약학 제형의 코 펩티드를 안정화시킴이 실험적으로 관찰되었다.

본 발명에 따라, 상기 약학 제형의 제조 방법을 또한 제공한다. 상기 선택된 코 펩티드 또는 그의 염 또는 펩티드 단편과 흡수 촉진제 및 안정화제 THAM과의 조합을 액체 희석제 또는 담체 중에 포함하는(이때 상기 수용액은 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 첨가제들을 임의로 포함한다) 상기 약학 제형을, 바로 사용할 수 있는 용액(일회용 또는 수회 용량) 또는 재 조성(수회 용량) 용액을 목적으로 하는 경우 실질적으로 상이한 방법을 통해 제조한다. 따라서, 상기 약학 제형의 제조 방법은 예를 들어 하기 예에 의해 요약되는 기본 단계들을 포함한다:

(A) 바로 사용할 수 있는 용액:

(a1) 적합한 용기에서 적합한 양의 증류수에 적합한 양의 THAM 및 임의로 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 염산 또는 시트르산, 시스테인을 용해시키고 완전히 용해될 때까지 교반하고;

(a2) 이어서 상기 적합한 양의 약학적으로 활성인 코 펩티드 또는 그의 염 또는 단편을, 거품 발생을 피하기 위해 서서히 교반하면서 용액(a1)에 철저히 용해시킨다.

상기 제조 방법은 하기의 단계들을 또한 포함한다:

(a3) 용액(a2)를 살균을 위해 여과하고;

(a4) 일회용 또는 수회 용량 용기를 목적하는 양의 상기 여액으로 충전시킨다. 상기 단일 용량은 통합된 시스템이나, 수회 용량 용기는 나중에 개시되는 바와 같이, 편의 상 코 투여용 전달 시스템 장치로 밀폐시켜야 한다.

상기 전달 시스템 장치는 매번 작동 시 소정 분량(치료학적으로 유효한 단위 용량에 상당함)의 코 펩티드 용액을 분배한다. 상기 바로 사용할 수 있는 용액은 수용액 중에 제형화할 때조차도, 그의 사용 전 보관 기간 동안 및 또한 개방 후 사용 기간 동안 만족할만한 저장 수명을 나타내는 코 펩티드에 바람직하다.

상기 목적을 위해 적합하게 제조되고 이미 시판되고 있는 코 전달 시스템 장치는 수일 또는 수 주일의 기간에 걸쳐 단일 코 용량 단위 또는 수회의 연속적인 단위 용량(따라서 "수회 용량"이라 칭함)을 분배하기에 충분한 약학 제형을 함유할 수 있다. 상기 전달되는 양(계량 분량)은 이미 각각의 선택된 코 펩티드에 대해 측정된 바와 같은, 코 점막의 점액이 채워진 상피에 적용되는 코 펩티드의 치료 유효 용량 단위에 상응한다.

따라서, 상기에 따라, 본 발명은 적합한 용기, 정확히 계량된 분량의 용액을 전달하는 정밀 계량 펌프, 코 상피에 점적 유형 또는 스프레이 형태의 투여를 가능하게 하는 코 어플리케이터를 포함하는, 상기 약학 제형의 치료 유효량의 코 펩티드의 코 투여를 위한 편리한 전달 시스템 장치를 또한 제공하며, 이때 상기 편리한 전달 시스템 장치는

(1) 치료 유효 성분으로서, 치료 유효량의 약학적으로 활성인 코 펩티드 또는 그의 염 또는 단편; 및

(2) 흡수 촉진제 및 안정화제 THAM

의 조합을 액체, 수성 희석제 또는 담체 중에 포함하고, 이때 상기 용액은 (a) 무기 또는 유기산; (b) 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 중 하나 또는 이들의 혼합물; (c) 아미노산 보조 제형화제와 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 첨가제를 임의로 포함한다.

따라서, 본 발명은 치료 유효량의 코 펩티드 또는 그의 염 또는 단편을 코 펩티드 치료가 필요한 환자에게 투여하는 방법을 또한 제공하며, 상기 방법은 상기 약학 제형을 앞서 정의한 바와 같이 코 경로를 통해 상기 환자에게 투여함을 포함한다.

상기 용기, 정밀 계량 펌프 및 코 어플리케이터를 또한 단지 1 회 용량을 정확히 분배하는 유니트로서 통합시킬 수 있으며 상기를 또한 일회용으로 제조할 수도 있다.

수회 용량 분배기의 전달 시스템 장치에 또한 용량 카운트 시스템을 장착할 수도 있다.

(B) 재 조성 용액(용기 n.°1 및 n.° 2):

(b1) 적합한 양의 코 펩티드 또는 그의 염 또는 단편을 적합한 양의 용매 중에 별도로 용해시키고; 상기 용액을 여과하고 소정 분량의 여액으로 수회 용량 용기를 적합하게 충전시킨 후에(이때 상기 용액은 통상적으로 동결건조된다); 이어서 상기 용기를 상기 목적용으로 시판되고 있는 마개 시스템 중 하나를 사용하여 적합하게 밀폐시키고(용기 n.°1 - 코 펩티드 분말);

(b2) 적합한 용기에서 적합한 양의 증류수에 적합한 양의 THAM 및 임의로 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 염산 또는 시트르산, 시스테인을 용해시키고 완전히 용해될 때까지 교반하고; 생성된 용액을 살균을 위해 여과하고; 목적하는 분량의 여액을 적합한 용기에 충전시키고, 상기 목적용으로 시판되고 있는 마개 시스템 중 하나를 사용하여 적합하게 밀폐시킨다(용기 n.°2 - 재 조성용 용매 혼합물).

따라서, 상기를 사용하기 시작할 때 코 펩티드 분말을, 용기 n.°2의 용매 혼합물을 용기 n.°1에 붓고 상기 코 펩티드 분말이 완전히 용해될 때까지 상기 용기를 회전시켜 철저히 혼합함으로써 코 용액으로서 재 조성한다. 그 후에 선행 섹션 (A) 바로 사용할 수 있는 용액에 개시된 바와 같은, 그러나 정밀 나사 펌프가 적합하게 장착되어 있는 코 장치 시스템을 용기 n.°1의 나사 종결부가 있는 목에 적합하게 장치한다. 상기 재 조성 용액은 사용 전 보관 기간 동안 수용액으로 제형화 시 만족스럽지 못한 저장 수명 프로파일을 나타내는 코 펩티드에 바람직하다.

상기 바로 사용할 수 있는 용액 및 재 조성 용액(용기 n.°1 및 n.°2)을 모두 이들의 안정성 결과에 따라 적합한 보관 조건에서 보존하며, 대부분의 경우에 보관 조절 온도는 +5°±3 ℃의 범위인 반면, 다른 경우 보관 온도는 +25°±2 ℃를 넘지 않을 것이다.

본 발명에 따라, 코 점막의 점액이 채워진 상피를 통한 투여를 위한 약학 제형 중에 함유된 코 펩티드 또는 그의 염 또는 단편의 치료 유효 용량은 기본적으로, 선택된 코 펩티드 또는 그의 염 또는 단편의 종류 및 또한 환자의 연령, 체중, 질병의 중증도, 목적하는 치료 반응, 건강 상태 및 동시에 투여되는 다른 약물에 따라 변할 수 있다. 일반적으로는 치료학적으로 활성인 코 펩티드를 함유하는 본 발명의 코 투여용 약학 제형의 용량을 사용된 코 펩티드의 공지된 투여 용량에 따라 결정할 수 있다.

이제 본 발명을 하기 실험 실시예들을 참고로 상세히 설명할 것이며, 이들 실시예는 본 발명 자체의 범위를 제한하기보다는 단지 보다 상세히 나타내기 위해서 개시된다.

실시예 1

데스모프레신의 긴 저장 수명 및 사용 중 안정한 수회 용량 제형

본 실시예는 본 발명에 따른 수회 용량 코 스프레이 약학 제형[제형 (A)]에 관한 것이다. 상기 제형은 조절된 냉장 조건(t°: +5°±3 ℃)에서 보관 시 2 년 이상의 저장 수명 및 실온(t°: +25°±2 ℃)에서 보관 시 개방 후 1 개월의 저장 수명을 갖는다.

제형 (A)

1a)	데스모프레신 아세테이트(DDAVP)(데스모프레신 100.0 ㎎에 상당함)	112.60 ㎎
2a)	THAM	4.40 g
3a)	시트르산	6.28 g
4a)	메틸 p-하이드록시벤조에이트	0.27 g
5a)	프로필 p-하이드록시벤조에이트	0.03 g
6a)	증류수 충분량	1000.00 ㎖까지

제형 (A)를 하기 나타낸 조성을 갖는, 이미 시판되고 있는 제제[제형 (B)]와 비교하였다.

제형 (B)

1b)	데스모프레신 아세테이트(DDAVP)	100.00 ㎎
2b)	염화 나트륨	7.50 g
3b)	시트르산 모노하이드레이트	1.70 g
4b)	이나트륨 포스페이트 디하이드레이트	3.00 g
5b)	벤즈알코늄 클로라이드 용액(50%)	0.20 g
6b)	멸균수 충분량	1000 ㎖까지

안정성 결과를 표 n.°1 및 n.°2에 요약한다.

상기 두 연구의 상이한 시험 간격들에서 제형 (A)의 안정성 프로파일은 이미 시판되고 있는 표준 제품과 같거나 심지어 약간 더 양호하다.

[표 n.°1]

조절된 냉장 조건(+5°±3 ℃)에서 24 개월 보관 중에 상이한 시험 간격에서 2 개의 데스모프레신 제형 (A) 및 (B)의 분석에 대한 비교 결과
시험 간격(개월수=m)보관: +5°±3 ℃	제형 (A)데스모프레신 분석%	제형 (B)데스모프레신 분석%
시간 0	100.0	100.0
3 m	99.7	99.5
6 m	99.2	99.0
9 m	98.3	97.9
12 m	97.9	97.3
18 m	97.2	96.1
24 m	96.5	95.7
30 m	95.2	94.4
차이 0-30 m	4.8	5.6
차이 0-30 mA(100%)/B	100.0%	85.7%(-14.3%)

[표 n.°2]

개방 후 일정한 실온(+25°±2 ℃)에서 연이어 보관하는 30 일 동안의 사용 조건 하에서 상이한 시험 간격에서 2 개의 데스모프레신 제형 (A) 및 (B)의 분석에 대한 비교 결과
시험 간격(일수=d)보관: +25°±2 ℃	제형 (A)데스모프레신 분석%	제형 (B)데스모프레신 분석%
시간 0	100.0	100.0
7 d	99.4	99.3
15 d	98.3	98.1
30 d	97.5	96.8
차이 0-30 m	2.5	3.2
차이 0-30 mA(100%)/B	100.0%	78.1%(-21.9%)

실시예 2

부세렐린의 긴 저장 수명 및 사용 중 안정한 수회 용량 제형

본 실시예는 본 발명에 따른 부세렐린의 수회 용량 코 스프레이 약학 제형[제형 (C)]에 관한 것이다. 상기 제형은 조절된 냉장 조건(t°: +5°±3 ℃)에서 보관 시 2 년 이상의 저장 수명 및 실온(t°: +25°±2 ℃)에서 보관 시 개방 후 1 개월의 사용 중 저장 수명을 갖는다. 상기 제형은 하기의 조성을 갖는다.

제형 (C)

1c)	부세렐린 아세테이트(부세렐린 10.0 ㎎에 상당함)	10.50 ㎎
2c)	THAM	42.00 ㎎
3c)	시트르산	60.00 ㎎
4c)	메틸 p-하이드록시벤조에이트	2.70 ㎎
5c)	프로필 p-하이드록시벤조에이트	0.30 ㎎
6c)	증류수 충분량	10.00 g까지

상기 제형을 하기 나타낸 조성을 갖는, 이미 시판되고 있는 제제[제형 (D)]와 비교하였다.

제형 (D)

1d)	부세렐린 아세테이트(부세렐린 10.00 ㎎에 상당함)	10.50 ㎎
2d)	염화 나트륨	80.0 ㎎
3d)	시트르산 나트륨	24.00 ㎎
4d)	시트르산 모노하이드레이트	4.00 ㎎
5d)	벤즈알코늄 클로라이드	1.00 ㎎
6d)	주사용 물	10.0 g까지

안정성 결과를 표 n.°3 및 n.°4에 요약한다.

상기 두 연구의 상이한 시험 간격들에서 제형 (C)의 안정성 프로파일은 이미 시판되고 있는 표준 제품과 같거나 심지어 약간 더 양호하다.

[표 n.°3]

조절된 냉장 조건(+5°±3 ℃)에서 24 개월 보관 중에 상이한 시험 간격에서 2 개의 부세렐린 제형 (C) 및 (D)의 분석에 대한 비교 결과
시험 간격(개월수=m)보관: +5°±3 ℃	제형 (C)부세렐린 분석%	제형 (D)부세렐린 분석%
시간 0	100.0	100.0
3 m	99.8	99.7
6 m	99.4	99.3
9 m	98.7	98.2
12 m	98.4	97.8
18 m	97.9	96.5
24 m	97.1	96.8
30 m	96.4	94.7
차이 0-30 m	3.6	5.3
차이 0-30 mC(100%)/D	100.0%	64.1%(-35.9%)

[표 n.°4]

개방 후 일정한 실온(+25°±2 ℃)에서 연이어 보관하는 30 일 동안의 사용 조건 하에서 상이한 시험 간격에서 2 개의 부세렐린 제형 (C) 및 (D)의 분석에 대한 비교 결과
시험 간격(일수=d)보관: +25°±2 ℃	제형 (C)부세렐린 분석%	제형 (D)부세렐린 분석%
시간 0	100.0	100.0
7 d	99.5	99.5
15 d	98.8	98.4
30 d	97.9	97.5
차이 0-30 m	2.1	2.5
차이 0-30 mC(100%)/D	100.0%	84.0%(-26.0%)

실시예 3

데스모프레신[실시예 1의 시험 제형 (A)]을 함유하는 코 투여용 약학 제형 및 그의 제조 방법

본 실시예에서, 제형 (A)의 데스모프레신의 코 스프레이 약학 제형(실시예 1 참조)을 바로 사용할 수 있는 용액으로서 제조하였다. 성분들을 최종 부피 1000.0 ㎖(약 400 단위에 상응함)을 생성시키는 규모의 분량으로 사용하였다. 먼저 성분 4a) 및 5a)를 약 800.0 ㎖의 6a)에 완전히 용해시켰다. 그 후에 2a) 및 3a)를 철저한 혼합에 의해 첨가하였다. 용해가 완료되었으면, 1a)를 조심스럽게 혼합함으로써 첨가하여 기포가 발생하는 것을 피하고 나머지 200.0 ㎖의 6a)를 가하여 1000.0 ㎖ 용액을 수득하였다. 상기 수득된 용액을 여과하여(예를 들어 0.2 미크론 필터 Pall 브랜드) 코 용도에 적합한 조성물을 수득하였다. 상기 여과된 용액을 용액 부피가 각각 2.5 ㎖인 개별적인 코 스프레이 수회 용량 용기들에 도입시켰다. 충전 단계를 예를 들어 클래스 100 또는 1000의 세균학적으로 조절된 영역에서 수행하였다. 상기 조성물은 총 0.25 ㎎의 유효 성분을 포함하며 계량 펌프 시스템이 100 ㎕(예를 들어 작동 당 데스모프레신 10 ㎍)의 연이은 개별 용량들을 전달하기에 적합하였다.

유사하게, 동일한 제형, 계량 투여 시스템 및 제조 기법을 사용하지만, 성분 1a) 양의 반을 사용함으로써 작동 시 100 ㎕ 당 5 ㎍의 데스모프레신을 전달하는 바로 사용할 수 있는 용액을 수득할 수 있었다.

실시예 4

부세렐린[실시예 2의 시험 제형 (C)]을 함유하는 코 투여용 약학 제형 및 그의 제조 방법

본 실시예에서, 제형 (C)의 부세렐린의 코 스프레이 약학 제형(실시예 2 참조)을 바로 사용할 수 있는 용액으로 제조하였다.

성분들을 10.0 ℓ(약 1000 단위에 상응함)의 최종 부피를 생성시키는 규모의 분량으로 사용하였다. 성분 4c) 및 5c)를 8.0 ℓ 분액의 6c)에 용해시키고 완전히 용해시킨 후에 성분 2c) 및 3c)를 가하고 철저히 혼합하였다. 최종적으로, 1c)를 가하여 완전히 용해시켰다. 생성 용액을 0.2 미크론 필터(Pall 브랜드)를 사용하여 여과하여 코 적용에 적합한 조성물을 수득하였다. 상기 여과된 용액을 용액 중량이 각각 10.0 g인 코 스프레이 수회 용량 용기들에 도입시켰다. 충전 단계를 예를 들어 클래스 100 또는 1000의 세균학적으로 조절된 영역에서 수행하였다. 각각의 용기는 용액 10.0 g 당 10.0 ㎎의 부세렐린을 포함하며 코 어플리케이터는 작동 당 부세렐린 0.1 ㎎/100 ㎕ 부피의 연이은 개별 용량들을 전달한다.

실시예 5

코 투여에 적합한 인슐린을 함유하는 약학 제형 및 그의 제조 방법

하기의 조성을 갖는 코 스프레이 형태의 인슐린 약학 제형[제형 (E)]을 재 조성 용액으로서 제조하였다:

* 용기 n.°1 제제(분말):
1e) 인슐린	5000 단위
* 용기 n.°2 제제(용매 혼합물):
2e) THAM	58.0 ㎎
3e) 0.1 N 염산	29.0 ㎎
4e) 메틸 p-하이드록시벤조에이트	12.0 ㎎
5e) 증류수 충분량	10.00 ㎖

성분들을 각 유형별로 총 100 개의 용기를 생성시키는 규모의 분량으로 사용하였다. 용기 n.°1을, 상기 용기에 상응하는 중량의 분말 1e)를 직접 투여하거나 또는 기지 농도의 1e)를 갖는 적합한 용액을 제조하고, 개별적인 용량의 부피를 상기 용기에 직접 붓고 이어서 이를 상기 용기 중에서 직접 동결건조시켜 동결건조된 분말을 수득함으로써 제조하였다. 용기 n.°2의 용매 혼합물을 5e) 중에 성분 2e), 3e) 및 4e)를 실시예 3과 동일한 기법 및 동일한 순서로 용해시키지만 여과 전에 pH를 2e) 또는 3e)에 의해 7.0 내지 7.2로 조절함으로써 제조하였다. 코 투여에 적합한, 생성된 용매 혼합물을 각각의 용량이 10.0 ㎖ 부피인 용기 n.°2에서 클래스 100 또는 1000의 세균학적으로 조절된 영역에 충전시키는데 사용하였다.

상기 두 용기를 모두 상기 목적을 위해 이미 시판되고 있는 적합한 마개로 적합하게 밀폐시켰다.

용기 n.°1의 인슐린 분말을 사용 시에 n.°1 용기에 용기 n.°2의 용매 혼합물을 부어 재 조성할 수 있다. 이어서 나사 시스템이 있고 코 어플리케이터 및 적절한 뚜껑이 달린 소정의 계량 펌프를 이미 상기 재 조성 코 용액을 함유하고 있는 용기 n.°1의 나사 목에 장착시켰다.

상기 재 조성 수회 용량 용기의 총 부피는 10.0 ㎖(인슐린 5000 단위/㎖)인 반면, 상기 투여 시스템은 작동 당 100 단위의 인슐린과 동등한 200 ㎕의 용액을 각각 함유하는 후속의 개별 용량의 전달에 적합하였다.

실시예 6

코 투여에 적합한 h-PTH(1-34)를 함유하는 약학 제형 및 그의 제조 방법

하기의 조성을 갖는 인간-PTH(1-34)[제형 (F)]의 코 스프레이 약학 제형을 바로 사용할 수 있는 용액으로서 제조하였다:

1f)	h-PTH(1-34)	1000 단위
2f)	THAM	41.50 ㎎
3f)	시트르산	60.50 ㎎
4f)	메틸 p-하이드록시벤조에이트	2.50 ㎎
5f)	프로필 p-하이드록시벤조에이트	0.30 ㎎
6f)	증류수 충분량	1.00 ㎖까지

성분들을 1.0 ℓ(각각 3.0 ㎖ 약 300 단위에 상응함)의 최종 부피를 생성시키는 규모로 사용하였다.

성분 4f) 및 5f)를 800.0 ㎖ 분액의 6f)에 용해시키고 완전히 용해시킨 후에 성분 2f) 및 3f)를 가하고 철저히 혼합하였다. 최종적으로, 1f)를 가하여 완전히 용해시키고 나머지 200.0 ㎖의 6f)를 가하여 1.0 ℓ 용액을 수득하였다. 생성 용액을 0.2 미크론 필터(Pall 브랜드)를 사용하여 여과하여 코 적용에 적합한 조성물을 수득하였다. 상기 여과된 용액을 예를 들어 클래스 100 또는 1000의 세균학적으로 조절된 영역에 용액 부피가 3.0 ㎖인 코 스프레이 수회 용량 분배기들을 충전하는데 사용하였다. 각각의 용기는 용액 3.0 ㎖ 당 3000 단위의 h-PTH를 포함하며 계량 펌프 시스템은 각 작동 당 h-PTH 100 단위/100 ㎕ 부피의 후속의 개별 용량 전달에 적합하였다.

유사하게, 동일한 제형, 계량 투여 시스템 및 제조 기법을 사용하지만 2 배(2000 단위) 및 4 배(4000 단위)의 성분 1f)를 사용함으로써 100 ㎕의 각각의 작동 부피 당 각각 200 단위 및 400 단위의 h-PTH를 전달하는 바로 사용할 수 있는 용액을 수득하였다.

실시예 7

코 투여용의 2 개의 카르보칼시토닌 제형의 상대적인 생체 이용률 연구

카르보칼시토닌을 함유하는 본 발명의 제형 (G)를 이미 시판되고 있고 종래 공지된 기술에 따라 제조된 조성물인 제형 (H)와 시험적인 연구로 비교하였다. 특히 12 명의 대상자에서 2 개의 제형 (G) 및 (H) 중에 함유된 동일한 용량(작동 당 코 용액 100 ㎕ 중 40 MRC의 1 회 용량)의 카르보칼시토닌의 코 투여에 따른 약동학적 변수(투여 순서는 랜덤하였고, 48 시간의 2 회의 투여 사이의 간격 동안 중지시켰으며, 방사성면역분석(RIA) 방법 및 당해 분야에 공지된 시약에 의해 카르보칼시토닌 혈장 농도를 측정하였고, 생성된 생체역학적 변수들에 대해 통계적 노력을 수행하였다)를 측정하였다.

각 제형의 조성은 하기와 같다.

제형 (G)

하기를 함유하는 바로 사용할 수 있는 용액 (G) 1.0 ㎖
1g)	카르보칼시토닌	400 MRC
2g)	THAM	4.20 ㎎
3g)	시트르산	6.00 ㎎
4g)	메틸 p-하이드록시벤조에이트	1.00 ㎎
5g)	프로필 p-하이드록시벤조에이트	0.10 ㎎
6g)	증류수 충분량	1.00 ㎖까지

제형 (H)

하기를 함유하는 바로 사용할 수 있는 용액 (H) 1.0 ㎖
1h)	카르보칼시토닌	400 MRC
2h)	암모늄 글리시리지네이트	20.0 ㎎
3h)	염화 나트륨	6.00 ㎎
4h)	시트르산 나트륨	4.63 ㎎
5h)	시트르산 무수물	0.37 ㎎
6h)	메틸 p-하이드록시벤조에이트	1.30 ㎎
7h)	프로필 p-하이드록시벤조에이트	0.20 ㎎
8h)	정제수 충분량	1.00 ㎖까지

제형 (G)의 성분들을 200 단위의 시험 배치를 생성하는 규모의 분량으로 사용하였다. 바로 사용할 수 있는 용액 (G)를 실시예 3에 이미 개시된 방법에 따라 제조한 반면, 제형 (H)는 이미 시판되고 있었다.

카르보칼시토닌 40 MRC의 개별적인 1 회 용량(별도의 제형 (G) 및 제형 (H), 각각은 100 ㎕ 분량을 분배하는 수회 용량 용기에 의해 전달된다)의 코 투여에 따른 상이한 간격에서의 상기 12 명의 대상자에서의 혈장 농도에 대해 가장 중요한 약동학적 변수들을 Cmax(최고 관찰 농도), Tmax(최고 관찰 농도 시간), AUCtot(농도 곡선 아래의 총 면적) 및 T1/2(반감기 시간)로서 통계적으로 나타내었다. 이들을 하기 표 n.5 및 6에 기록한다.

[표 n.°5]

제형 (G)-40 MRC의 카르보칼시토닌 용액 (G)의 단일 용량(100 ㎕ 부피의 코 용액)의 코 투여에 따른 12 명의 대상자에서 상대적인 생체 이용률 시험 연구로부터의 혈장 농도에 대한 약동학적 변수들.

구분	Cmax	Tmax	AUCtot	T 1/2
1A	192.91	16.00	2851.21	5.23
2A	151.93	9.00	2374.02	7.74
3A	190.08	17.00	2872.65	6.19
4A	165.25	13.00	3144.23	5.52
5A	172.71	14.00	2563.96	6.04
6A	98.37	17.00	2135.80	7.38
7A	193.14	13.00	2592.17	4.03
8A	167.87	16.00	3261.35	6.75
9A	200.89	17.00	3770.24	7.02
10A	188.76	11.00	3445.18	10.03
11A	138.86	15.00	2144.09	3.98
12A	135.38	14.00	2062.46	6.12
Min	98.37	9.00	2062.46	4.03
Max	200.89	17.00	3445.18	9.81
N	12	12	12	12
Mean	166.35	14.33	2768.11	6.34

[표 n.°6]

제형 (H)-40 MRC의 카르보칼시토닌 용액 (H)의 단일 용량(100 ㎕ 부피의 코 용액)의 코 투여에 따른 12 명의 대상자에서 상대적인 생체 이용률 시험 연구로부터의 혈장 농도에 대한 약동학적 변수들.

구분	Cmax	Tmax	AUCtot	T 1/2
1B	111.66	15.00	2161.33	7.09
2B	122.32	13.00	2379.76	4.74
3B	179.71	17.00	3250.51	6.43
4B	155.35	13.00	3114.19	6.32
5B	158.95	14.00	2441.47	5.93
6B	126.76	13.00	1969.03	3.99
7B	128.91	15.00	2087.82	5.60
8B	181.16	17.00	3398.76	6.53
9B	138.70	9.00	2484.05	7.48
10B	173.22	17.00	2918.30	4.11
11B	105.37	15.00	1869.24	4.99
12B	108.88	13.00	2168.93	5.07
Min	105.3700	9.00	1869.2400	3.9900
Max	181.1600	17.00	3398.7600	7.4800
N	12	12	12	12
Mean	140.92	14.25	2520.28	5.69

상기 2 개의 제형 (G) 및 (H)의 가장 현저한 생체역학적 변수들간의 차이는 제형 (G)가 약간 우세하다. 그러나, 이들은 통계학적으로 유의수준은 아니다. 따라서, 상기 2 개의 시험 제형들은 생물학적으로 동등한 것으로 간주될 것이다.

실시예 8

2 개의 칼시토닌(연어) 코 스프레이 제형의 상대적인 생체 이용률 연구

칼시토닌(연어)을 함유하는 본 발명의 제형 (I)를 이미 시판되고 있고 종래 공지된 기술에 따라 제조된 조성물인 제형 (K)와 시험적인 연구로 비교하였다. 특히 12 명의 대상자에서 2 개의 상이한 제형 (I) 및 (K) 중에 함유된 동일한 용량(작동 당 코 용액 90 ㎕ 중 200 MRC의 1 회 용량)의 칼시토닌(연어)의 코 투여에 따른 약동학적 변수(투여 순서는 랜덤하였고, 72 시간의 2 회의 투여 사이의 간격 동안 중지시켰으며, 방사성면역분석(RIA) 방법 및 당해 분야에 공지된 시약에 의해 카르보칼시토닌 혈장 농도를 측정하였고, 생성된 생체역학적 변수들에 대해 통계적 노력을 수행하였다)를 측정하였다.

각 제형의 조성은 하기와 같다.

제형 (I)

하기를 함유하는 바로 사용할 수 있는 용액 (I) 1.0 ㎖
1i)	칼시토닌(연어)	2200 MRC
2i)	THAM	4.20 ㎎
3i)	시트르산	6.00 ㎎
4i)	증류수 충분량	1.00 ㎖까지

제형 (K)

하기를 함유하는 바로 사용할 수 있는 용액 (K) 1.0 ㎖
1k)	칼시토닌(연어)	2200 MRC
2k)	염화 나트륨	8.50 ㎎
3k)	벤즈알코늄 클로라이드	0.10 ㎎
4k)	염산(1.0 N)	pH 조절을 위해
5k)	질소 기체	공기대체를 위해
6k)	정제수 충분량	1.00 ㎖까지

제형 (I)의 성분들을 200 단위의 시험 배치를 생성하는 규모의 분량으로 사용하였다. 바로 사용할 수 있는 용액 (I)를 실시예 3에 이미 개시된 방법에 따라, 단 용액 (I)를, 의도적으로 제작되어 시판되고 있는 특정한 멸균 장치 시스템(추가의 작은 원통형 필터를 가지며 이는 내부 저기압을 보상하기 위해 매 작동 후 용기 내로 들어가는 대기 공기를 적합하게 멸균시킨다)이 장착된 용기 중에서 무균 조건 하에서 충전시킴을 제외하고 제조하였다.

제형 (K)는 이미 시판되고 있었다.

칼시토닌(연어) 200 MRC의 개별적인 1 회 용량(별도의 제형 (I) 및 제형 (K), 각각은 90 ㎕ 분량을 분배하는 수회 용량 용기에 의해 전달된다)의 코 투여에 따른 상이한 간격에서의 상기 12 명의 대상자에서의 혈장 농도에 대해 가장 중요한 약동학적 변수들을 Cmax(최고 관찰 농도), Tmax(최고 관찰 농도 시간), AUCtot(농도 곡선 아래의 총 면적) 및 T1/2(반감기 시간)로서 통계적으로 나타내었다. 이들을 하기 표 n.7 및 8에 기록한다.

[표 n.°7]

제형 (I)-200 MRC의 칼시토닌(연어) 용액 (I)의 단일 용량(90 ㎕ 부피의 코 용액)의 코 투여에 따른 12 명의 대상자에서 상대적인 생체 이용률 시험 연구로부터의 혈장 농도에 대한 약동학적 변수들.

구분	Cmax	Tmax	AUCtot	T 1/2
1C	81.34	16.00	3364.37	37.36
2C	84.58	25.00	4200.41	46.34
3C	77.57	15.00	3182.16	38.05
4C	76.16	15.00	2851.65	37.42
5C	76.48	16.00	2897.98	37.44
6C	83.75	20.00	4152.29	51.12
7C	81.13	24.00	3331.42	47.37
8C	77.51	19.00	3537.83	51.74
9C	69.12	25.00	3542.56	52.44
10C	83.70	20.00	3907.19	50.91
11C	85.29	19.00	4215.78	55.98
12C	82.05	21.00	3940.03	55.23
Min	69.12	15.00	2851.65	37.36
Max	85.26	25.00	4215.78	55.98
N	12	12	12	12
Mean	79.89	19.58	3593.64	46.62

[표 n.°8]

제형 (K)-200 MRC의 칼시토닌(연어) 용액 (K)의 단일 용량(90 ㎕ 부피의 코 용액)의 코 투여에 따른 12 명의 대상자에서 상대적인 생체 이용률 시험 연구로부터의 혈장 농도에 대한 약동학적 변수들.

구분	Cmax	Tmax	AUCtot	T 1/2
1D	74.04	16.00	2621.47	43.05
2D	75.56	25.00	3653.31	51.69
3D	71.29	19.00	2847.96	43.55
4D	70.76	20.00	2781.60	53.81
5D	69.03	25.00	3121.25	45.92
6D	73.59	24.00	3407.59	48.37
7D	67.90	18.00	2372.33	39.71
8D	74.45	15.00	2921.84	39.78
9D	67.87	23.00	3147.82	42.40
10D	82.09	22.00	3991.74	50.38
11D	75.32	15.00	2974.38	40.39
12D	78.41	21.00	3779.15	54.92
Min	67.87	15.00	2372.33	39.71
Max	82.09	25.00	3991.74	54.92
N	12	12	12	12
Mean	73.36	20.25	3135.04	46.16

상기 2 개의 제형 (I) 및 (K)의 가장 현저한 생체역학적 변수들간의 차이는 제형 (I)가 약간 우세하다. 그러나, 이들은 통계학적으로 유의수준은 아니며, 따라서, 상기 2 개의 시험 제형들은 생물학적으로 동등한 것으로 간주될 것이다.

본 발명의 다양한 실시태양들을 본 원에 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들은 기본 성분 및 임의의 성분의 조합 및 제조 조건을 변경시킬 수 있으며 유사하거나 동등한 결과를 얻을 수 있다. 상기와 같은 변경은 본 발명의 개시 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (24)

1. (1) 치료 유효량의 활성 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편; 및

   (2) 흡수 촉진제 및 안정화제 THAM[트리스(하이드록시메틸)아미노메탄]

   을 약학적으로 허용 가능한 수성 액체 희석제 또는 담체 중에 포함하는, 코 투여에 적합한 형태의 약학 제형.
2. 제 1 항에 있어서, 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 코 투여에 적합한 형태로 적합하게 사용될 수 있는 펩티드 호르몬 또는 호르몬 유도체, 생리학적으로 활성인 림포카인 또는 모노카인, 펩티드 효소, 단백질 백신, 펩티드 변성 독소, 게노마로부터 유도된 개인화된 단백질의 그룹 중에서 선택되는 약학 제형.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 펩티드 호르몬 및 호르몬 유도체, 예를 들어 부세렐린, 데스모프레신, 바소프레신, 안지오텐신, 펠리프레신, 옥트레오티드, 소마트로핀, 티로트로핀(TSH), 소마토스타틴, 고세렐린, 트립토렐린 및 인슐린(소 및 돼지 또는 합성 또는 재조합 기원)의 그룹 중에서 선택되는 약학 제형.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 펩티드 호르몬 및 호르몬 유도체, 예를 들어 프로티렐린, 아드레노코르티코트로핀(ACTH), 프로락틴, 황체 호르몬(LH), 황체 호르몬-방출 호르몬(LH-RH), 류프로렐린, 칼시토닌(인간, 닭, 뱀장어, 돼지 또는 재조합), 카르보칼시토닌 및 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)의 그룹 중에서 선택되는 약학 제형.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 펩티드 호르몬 및 호르몬 유도체, 예를 들어 칼리크레인, 파라티린, 글루카곤, 옥시토신, 가스트린, 세크레틴, 렙틴, 나파렐린, 혈청 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 인자, 성장 호르몬, 에리스로포이에틴, 히루딘, 유로그라스트론, 레닌 및 인간 부갑상선 호르몬(h-PTH)의 그룹 중에서 선택되는 약학 제형.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 생리학적으로 활성인 림포카인 또는 모노카인, 예를 들어 인터페론 및 인터류킨, 트랜스페린, 히스타글로불린, 마크로코르틴, 엔돌핀, 엔케팔린 및 뉴로텐신의 그룹 중에서 선택되는 약학 제형.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 펩티드 효소, 예를 들어 리소자임, 유로키나제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제의 그룹 중에서 선택되는 약학 제형.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 단백질 백신, 예를 들어 무세포 및 세포 백일해 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신 및 인플루엔자 백신의 그룹 중에서 선택되는 약학 제형.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 펩티드 변성 독소, 예를 들어 디프테리아, 파상풍의 그룹 및 게노마로부터 유도된 개인화된 단백질 그룹 중에서 선택되는 약학 제형.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나의 항에 있어서,

    (1) 치료 유효량의 활성 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 비 내 경로에 의해 투여되는 치료 유효량에 비해 0.001 ㎍/㎖ 내지 50.0 ㎎/㎖ 또는 10 단위/㎖ 내지 20000 단위/㎖의 농도이고;

    (2) THAM이 0.5 ㎎/㎖ 내지 30.0 ㎎/㎖의 농도인 약학 제형.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항에 있어서,

    (1) 치료 유효량의 활성 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 0.01 ㎍/㎖ 내지 50.0 ㎎/㎖ 또는 20 단위/㎖ 내지 12500 단위/㎖의 농도이고;

    (2) THAM이 2.0 ㎎/㎖ 내지 10.0 ㎎/㎖의 농도인 약학 제형.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 하나의 항에 있어서,

    (1) 치료 유효량의 활성 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편이 0.05 ㎍/㎖ 내지 10.0 ㎎/㎖ 또는 100 단위/㎖ 내지 6000 단위/㎖의 농도이고;

    (2) THAM이 2.5 ㎎/㎖ 내지 4.5 ㎎/㎖의 농도인 약학 제형.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 점적제 유형 또는 코 스프레이 형태로 코 투여에 적합한 바로 사용할 수 있는 용액 또는 재 조성 용액의 형태인 약학 제형.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 계량된 단일 용량 부피 또는 그의 수회 용량으로 적합하게 투여될 수 있으며, 작동이 50 ㎕ 내지 200 ㎕의 계량된 용량 부피를 포함하는 약학 제형.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항에 따른 약학 제형의 제조 방법으로, 수성 액체 희석제 또는 담체가 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 첨가제, 예를 들어 (a) 염산 또는 시트르산; (b) 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 중 하나 또는 이들의 혼합물; 및 (c) 시스테인을 임의로 포함하는 방법.
16. 제 15 항에 있어서,

    약학적으로 허용 가능한 수성 액체 희석제 또는 담체가 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 첨가제, 예를 들어 (a) 0.3 ㎎/㎖ 내지 50.0 ㎎/㎖ 농도의 0.1 N 염산 또는 0.6 ㎎/㎖ 내지 60.0 ㎎/㎖, 보다 바람직하게는 2.8 ㎎/㎖ 내지 6.2 ㎎/㎖ 농도의 시트르산; (b) 0.3 ㎎/㎖을 초과하지 않는 농도로 2:1 내지 20:1의 비를 갖는 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 중 하나 또는 이들의 혼합물; 및 (c) 0.5 ㎎/㎖ 내지 10.0 ㎎/㎖ 농도의 시스테인을 또한 임의로 포함하는 방법.
17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항에 따른, 바로 사용할 수 있는 용액 형태의 코 투여용 약학 제형의 제조 방법으로, 적합한 양의 증류수를 THAM, 및 임의로 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 염산 또는 시트르산 및 시스테인에 완전히 용해될 때까지 가하는 단계; 이어서 마침내 적합한 양의 코 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편을 상기 용액 혼합물에 용해시키는 단계를 포함하는 방법.
18. 제 17 항에 있어서, 여과하여 코 투여에 적합한 용액을 제조하고 상기 여액으로 일회용 또는 수회 용량 장치 시스템, 보다 바람직하게는 점진적인 용량 카운트 시스템을 충전시키는 단계를 또한 포함하는 방법.
19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항에 따른, 재 조성 용액 형태의 코 투여용 약학 제형의 제조 방법으로,

    용기에 상응하는 중량의 활성 코 펩티드 분말을 투여하거나 또는 기지 농도의 상기 분말을 갖는 적합한 용액을 제조하고, 상기 용기 내에 개별적인 용량 부피를 붓고, 이어서 상기를 동결건조시켜 동결건조된 분말을 수득함으로써 상기 코 펩티드가 있는 용기 n.°1을 제조하고;

    적합한 양의 증류수를 THAM, 및 임의로 메틸 및/또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 염산 또는 시트르산 및 시스테인에 완전히 용해될 때까지 가하여 생성된, 재 조성용 용매 혼합물을 포함하는 용기 n.°2를 제조하고;

    여과하여 코 투여에 적합한 용액을 제조하고;

    용기 n.°2를 상기 여액으로 충전시킴

    을 포함하는 방법.
20. 제 19 항에 있어서, 용기 n.°1을, 상기 용기에 상응하는 중량의 분말 1e)를 직접 투여하거나 또는 기지 농도의 상기 분말을 갖는 적합한 용액을 제조하고, 개별적인 용량의 부피를 상기 용기에 직접 붓고 이어서 이를 상기 용기 중에서 직접 동결건조시켜 동결건조된 분말을 수득함으로써 제조하는 방법.
21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 사용하기 시작할 때 용기 n.°2의 용매 혼합물을 용기 n.°1에 부어 재 조성 용액을 제조하고; 완전히 용해될 때까지 회전에 의해 철저히 혼합하고; 상기 재 조성 용액을 포함하는 용기 n.°1의 목에서 수회 용량 장치 시스템을 비트는 단계를 또한 포함하는 방법.
22. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 긴 저장 수명을 갖고, 사용 시 치료 유효량의 활성 코 펩티드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 펩티드 단편의 조성물을 제공하는 약학 제형.
23. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항에 따른 약학 제형으로 환자를 치료하는 방법으로,

    상기 환자에게 점적제 유형 또는 코 스프레이 형태로, 목적하는 약물학적 효과를 이끌어 내는 범위의, 약학적으로 허용 가능한 액체, 수성 담체 또는 희석제 중에 THAM과 적합하게 배합된 치료 유효량의 코 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 펩티드 단편을 포함하는 투여 용량 부피의 상기 제형을 비 내 투여함을 포함하는 방법.
24. 제 23 항에 있어서, 계량된 일회용 또는 그의 수회 용량 시스템 중에 포함된, 투여될 수 있는 용량 부피의 약학 제형이 작동 당 50 ㎕ 내지 200 ㎕로 포함되는 방법.