WO2009022893A1 - Composición farmacéutica que comprende la combinación de un agente antimicrobiano y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda de origen bacteriano - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende la combinación de un agente antimicrobiano y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda de origen bacteriano Download PDF

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diarrhea
racecadotril
ciprofloxacin
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María Elena GARCÍA ARMENTA
Josefina Santos Murillo
Víctor Guillermo ALVAREZ OCHOA
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ESPINOSA ABDALA, Leopoldo de Jesús
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention has application in the pharmaceutical industry and describes a pharmaceutical composition comprising the synergistic combination of an antimicrobial agent, such as the active ingredient: Ciprofloxacin and a selective enzyme inhibitor of the enkephalinase enzyme, such as the active ingredient: Racecadotril, in addition to pharmaceutically acceptable excipients; which are formulated in a single dosage unit to be administered orally, which is indicated for the control and treatment of acute diarrhea of bacterial origin.
  • an antimicrobial agent such as the active ingredient: Ciprofloxacin
  • a selective enzyme inhibitor of the enkephalinase enzyme such as the active ingredient: Racecadotril
  • Diarrhea is defined as an increase in volume (increase in the amount of stool evacuated), fluidity (the consistency of stool becomes watery) and the frequency of bowel movement. When these symptoms are sudden and are accompanied by stomach pain or cramping, the individual is said to have acute diarrhea.
  • Acute Diarrhea is defined as the condition characterized by the presence of bowel movements. increased in frequency (more than 2 to 3 in the course of the day), with altered consistency (usually lax or liquid), associated or not with general symptoms (fever, chills, nausea or abdominal cramps) and lasting no longer than one week.
  • Acute bacterial diarrhea is acquired predominantly by fecal or oral route by consuming water and / or food contaminated by various bacterial microorganisms.
  • the microorganisms responsible for diarrhea exert their action through: a) the enterotoxins that act on the secretory function of the enterocyte, causing a coleiform syndrome and b) the invasion of the digestive mucosa causing ulcerations and acute inflammatory reaction, which causes a syndrome dysentery Food poisoning is caused by the ingestion of toxins synthesized by the bacterial microorganism present in the food, produced before consumption; for example, those produced by thermostable enterotoxins such as: Staphilococcus aureus, Clostrid ⁇ um perfrxngens and Bacillus cereus. In these situations, the microbiological diagnosis is made by culturing the bacteria in the suspected food. The main symptoms manifested in a picture of acute diarrhea are:
  • Non-inflammatory diarrhea is usually characterized by liquid evacuations of abundant volume (more than 1 liter per day), but without blood or pus. Although the patient usually suffers cramps, intense and sustained abdominal pain is unusual and fever is not common. This diarrhea is usually caused by bacteria such as: enterotoxigenic E. coli, Vibrio cholerae, staphylococci or Clostridium.
  • Inflammatory diarrhea is characterized by very frequent stools of small volume, with the presence of mucus and / or blood, may be accompanied by tenesmus, fever or severe abdominal pain.
  • This diarrhea is of infectious origin, there is the presence of abundant leukocytes in the stool and is usually caused by the presence of bacterial microorganisms such as: Salmonella, Shigella, enterohemorrhagic E. coli, Clostridium difficile, Entamoeba histolytica or Yersinia.
  • Acute bacterial febrile dysentery is most often caused by Shigella, Salmonella, enteroinvasive Escherichia coli, Campylobacter, Yersinia or Clostridium.
  • Dysentery is characterized by presenting: stool with mucus, pus, blood from the rectum, abdominal cramps and cramps, fever, headache and malaise. There is usually little dehydration except in cases of Shigella dysenteriae infection.
  • the bacterium is produced in the small intestine and invades the large intestine.
  • Osmotic diarrhea is caused by the presence of non-absorbable solutes in the intestinal lumen, such as laxatives and poorly digested foods that cause water to escape. Disappear with fasting. It is frequent after the administration of oral contrast medium to perform a CT scan. Secretory diarrhea is secondary to active ion secretion that causes a considerable loss of water. Within this group are diarrhea caused by viruses (rotavirus), bacterial enterotoxins (cholera, E. coli), protazoa (giardia), disorders associated with AIDS, tumors producing vasoactive intestinal peptide (VIP), carcinoid tumors (histamine and serotonin) and hairy adenomas of the distal colon. It does not disappear with fasting.
  • the enterotoxigenic strains of Escherichia coli produce toxins that induce a high intestinal secretion of water and electrolytes.
  • the mechanism referred to is qualitatively similar to that produced by Vibrio cholerae; however, the latter generates faecal losses (due to exacerbation of the secretory mechanism) even higher.
  • Enteroadherente strains of Escherichia coli by closely adhering to the intestinal mucosa can destroy the brush border of the surface cells on which they are implanted.
  • the invasive strains of Escherichia coli and Shigella invade the mucosa, the latter being responsible for developing a secregenic toxin.
  • Clostridium d ⁇ fficile which is usually associated with the use of antibiotics, also produces toxins, which affect the large intestine.
  • Dehydration with acidosis is the most common complication of acute diarrhea.
  • the intestinal content In predominantly secretory diarrhea, the intestinal content has high concentrations of sodium and chlorides.
  • the electrolyte content is lower.
  • the osmolarity of the fecal content depends mainly on the presence of organic substrates (non-absorbed carbohydrates, medium chain organic acids, etc.). Most diarrhea that causes excessive fluid loss results in an isotonic concentration of body spaces (isonatremia).
  • the treatment should take into account support measures such as hydration with a balanced supply of glucose and electrolytes.
  • the Treatment includes the administration of antidiarrheals and, where appropriate, antibiotics, especially in acute diarrhea accompanied by fever, dehydration, compromise of the general condition or dysentery syndrome, in patients over 60 years.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of an antimicrobial agent and a selective inhibitor of enkephalinase, which are described They act synergistically and are formulated in a single dosage unit to be administered orally, which provides benefits such as: lower concentrations of the active ingredients contained in the formula, lower doses administered, maximization of the therapeutic effect, faster of action, reduction of the chances of complications and reduction of the risk of manifesting adverse effects.
  • Antimicrobials are defined as chemical substances of natural origin (fungi or bacteria), synthetic or semi-synthetic that have the ability to inhibit the development or cause the destruction of pathogenic microorganisms capable of producing a infection. They are agents of systemic use that reduce and control the presence of contaminating microorganisms in the host.
  • the antibiotic can exert two types of effect: Bacteriostatic, which prevents the development of the microorganism without causing its destruction, being able to multiply again when the effect disappears; o Bactericidal, in which the destruction of microorganisms occurs (lethal effect).
  • Antibiotics exert their action through the following specific mechanisms or functions: a) Inhibition of cell wall synthesis; b) Alteration on the cytoplasmic membrane or permeability; c) Inhibition of protein synthesis and d) Blocking or inhibition of nucleic acid synthesis.
  • Quinolones are a family of antibiotics known since the 60's.
  • the first The quinolone used was nalidixic acid, which together with the pipetnidic acid, make up the first generation of quinolones.
  • Second-generation quinolones are fluorinated derivatives or fluoroquinolones (CF).
  • CF fluoroquinolones
  • Norfloxacin Norfloxacin, which meant an important pharmaceutical advance, due to its greater potency and antibacterial spectrum. Subsequently, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Enoxacin, Lomefloxacin, Temafloxacin, Levofloxacin, Sparfloxacin, Trovafloxacin, Grepafloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin and Gemifloxacin. Some of them were withdrawn from the market after their commercialization was approved, or their use has been restricted due to their toxic effects (Sparfloxacino, Trovafloxacino, Grepafloxacino).
  • the first quinolones had activity only against gram-negative aerobic bacteria and were effective in treating gastrointestinal and urinary infections.
  • the introduction of a fluorine atom into the molecule Basic quinolones gave rise to fluoroquinolones (CF), which have a more potent activity, a greater antibacterial spectrum, a longer half-life and, with the exception of Norfloxacin, reach good serum levels, making it possible to treat systemic infections.
  • CF fluoroquinolones
  • CF are bactericidal agents that act by inhibiting DNA gyrase, an enzyme that is involved in folding the double helix of DNA and is essential for the three-dimensional structure of the genetic material, exerting its action at the intracellular level.
  • Ciprofloxacin has a broad spectrum of "in vitro" activity and good activity against gram (-) bacteria.
  • Ciprofloxacin The absorption of orally administered Ciprofloxacin is 95% in two hours and 100% in three hours; It offers a bioavailability of 70% to 80% and its maximum blood concentrations are reached approximately one hour after administration. Ciprofloxacin offers a high volume of distribution and reaches much higher concentrations than serum in various tissues and liquids. Its half-life independent of the dose is 4 hours and binds to plasma proteins in 30%.
  • Ciprofloxacin is eliminated mainly by the kidneys, through glomerular filtration and tubular excretion as Ciprofloxacin without change and in the form of its four active metabolites: oxiciprofloxacin, sulfociprofloxacin, desmethylciprofloxacin and formylciprofloxacin. It has as an alternative elimination route to the hepatobiliary system.
  • oral rehydration therapy is a fundamental aspect for the treatment of acute diarrhea, a series of drugs that provide interesting benefits and that work as complementary support in the recovery of patients suffering from such infection have been evaluated.
  • the activity of the enkephalinase inhibiting agents translates at the level of the intestinal mucosa into a sustained effect of the encephalin on the delta-like opioid receptors ( ⁇ ), involved in the regulation of the intestinal reabsorption of water and electrolytes.
  • ⁇ delta-like opioid receptors
  • the sustained action of encephalin on such receptors is responsible for the intestinal anti-secretory effect of water and electrolytes, neutralizing the hypersecretion induced by various agents, both chemical and biological.
  • Racecadotril whose active metabolite is known as Tiorfán, being the first physiological antidiarrheal representative of a new pharmacotherapeutic group.
  • Racecadotril is a selective inhibitor of the enkephalinase enzyme belonging to a new class of drugs called “enkephalinase inhibitors”. It is a diesterified lipophilic prodrug that rapidly hydrolyses to become its active metabolite called Tiorfán. It is indicated for the complementary symptomatic treatment of acute diarrhea and when oral rehydration and usual supportive measures are insufficient to control the clinical picture.
  • Encephalinases are membrane metallopeptidases found in the gastrointestinal tract, in the central nervous system and in other tissues, and are responsible for the degradation of enkephalin (endogenous opioids).
  • Racecadotril The mechanism of action of Racecadotril is based on the inhibition of enkephalinase in the gastrointestinal tract which results in a prolongation of the antisecretory effects of encephalin, reducing the hypersecretion of water and electrolytes towards the intestinal lumen; thus achieving a physiological effect on the intestinal hypersecretion of water and electrolytes causing dehydration, being therefore able to shorten the duration of diarrheal symptoms, reducing the number and volume of bowel movements (Matheson and Noble, 1992).
  • Racecadotril Apart from the efficacy derived from its pharmacological properties, Racecadotril also has a good safety profile that does not cause effects on the central nervous system and also has no effects on intestinal motility.
  • Racecadotril does not modify the intestinal transit time, nor does it significantly affect basal secretion. Its action is exclusively peripheral (only 1% of the dose of Racecadotril is distributed in the tissues), without significant effects on the central nervous system. When Racecadotril is administered orally, it does not cross the blood brain barrier, however, after intravenous administration, induction of activity on the central nervous system (CNS) has been observed. The duration and extent of the effect of Racecadotril are a function of the dose administered.
  • Racecadotril is rapidly absorbed, the inhibitory effect of plasma enkephalinase begins to manifest 30 minutes after administration, reaching its maximum concentration 60 minutes after administration and maximum activity is manifested after 2 hours.
  • oral doses of 1.5 mg / kg the maximum enzyme inhibition level is around 90% and the inhibitory effect on plasma enkephalinase is significantly maintained at around 8 hours.
  • Racecadotril is not modified if it is administered with food, but the maximum activity is delayed approximately an hour and a half.
  • the active metabolite Tiorfán which in turn becomes inactive, is eliminated via the renal, fecal and pulmonary, the half-life of Racecadotril being approximately 3 hours.
  • the pharmaceutical composition that is the subject of the present invention is composed of the synergistic combination of an antimicrobial agent, such as the active substance: Ciprofloxacin and a selective inhibitor of the enkephalinase enzyme, such as the active substance: Racecadotril, in addition to pharmaceutically acceptable excipients, which are formulated in a single dosage unit to be administered orally in the form of a capsule or tablet, which is indicated for the control and treatment of acute bacterial diarrhea and has It was developed taking into account that both active ingredients have great efficacy and ability to attack and eliminate the presence of the various pathogens found in acute bacterial diarrhea, as well as stop the progression of bacterial growth and reduce the loss of fluids and electrolytes in less time; preventing with this the appearance of serious complications that can cause death.
  • an antimicrobial agent such as the active substance: Ciprofloxacin
  • a selective inhibitor of the enkephalinase enzyme such as the active substance: Racecadotril
  • the selective enkephalinase inhibitor agent used in the pharmaceutical composition Subject of the present invention as the active ingredient is: Racecadotril, is present in the formulation in a concentration range of 100.0 mg. at 300.0 mg per dose unit.
  • Racecadotril is present in the formulation in a concentration range of 100.0 mg. at 300.0 mg per dose unit.
  • Ciprofloxacin vs. the combination of Racecadotril / Ciprofloxacin in patients with acute bacterial diarrhea, with the primary objective of measuring the duration of diarrhea and bacterial symptoms.
  • Group 1 they received Ciprofloxacin 500 mg. every 12 hours .
  • Group 2 received the combination Racecadotril 100 mg. / Ciprofloxacin 500 mg. every 12 hours.
  • the treatment was administered during 3 days of follow-up.
  • Ciprofloxacin / Racecadotril quickly and effectively improves the conditions of patients with acute diarrhea of bacterial origin, compared to the administration of Ciprofloxacin alone.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antimicrobiano, conocido como: Ciprof loxacino y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, tal como: Racecadotrilo, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosis para ser administrada por vía oral, utilizada para el control y tratamiento de la diarrea aguda bacteriana, la cual proporciona un mayor efecto terapéutico, una mayor rapidez de acción en menor tiempo y la reducción del riesgo de que se presenten complicaciones graves.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UN AGENTE ANTIMICROBIANO Y UN AGENTE INHIBIDOR SELECTIVO DE LA ENZIMA ENCEFALINASA, INDICADA PARA EL CONTROL Y TRATAMIENTO DE LA DIARREA AGUDA DE ORIGEN BACTERIANO.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene aplicación en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica que comprende la combinación sinérgica de un agente antimicrobiano, tal como lo es el principio activo: Ciprofloxacino y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, como lo es el principio activo: Racecadotrilo, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda de origen bacteriano.
La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en combinación en una sola unidad de dosificación a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, maximización del efecto terapéutico y menores riesgos de que se presenten efectos adversos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Más del 90% de los casos de diarrea son provocados por la presencia de agentes infecciosos y el 10% restante se debe al consumo de medicamentos, ingestión de sustancias tóxicas, isquemia y otros procesos. La diarrea se define como un incremento del volumen (aumento de la cantidad de heces evacuadas) , la fluidez (la consistencia de las heces fecales se vuelve acuosa) y la frecuencia del movimiento intestinal. Cuando estos síntomas son repentinos y están acompañados de dolor de estómago o cólicos, se dice que el individuo manifiesta una diarrea aguda.
La Diarrea Aguda (DA) se define como el cuadro caracterizado por la presencia de deposiciones incrementadas en frecuencia (más de 2 a 3 en el trascurso del día) , con alteración en la consistencia (generalmente laxas o líquidas) , asociadas o no a síntomas generales (fiebre, escalofrío, náuseas o cólicos abdominales) y con duración no mayor a una semana.
La diarrea aguda bacteriana se adquiere predominantemente por vía fecal u oral al consumir agua y/o alimentos contaminados por diversos microorganismos bacterianos.
La mayor parte de los episodios de diarrea aguda son autolimitados, y aunque más del 90% son producidos por agentes infecciosos, en la mayoría de los casos no se logra identificar en las heces fecales al microorganismo específico responsable de la infección.
Los microorganismos responsables de la diarrea ejercen su acción a través de: a) las enterotoxinas que actúan sobre la función secretora del enterocito, provocando un síndrome coleiforme y b) la invasión de la mucosa digestiva originando ulceraciones y reacción inflamatoria aguda, lo que ocasiona un síndrome disenteriforme . La intoxicación alimenticia es provocada por la ingestión de toxinas sintetizadas por el microorganismo bacteriano presente en el alimento, producidas previamente a su consumo; por ejemplo, las producidas por las enterotoxinas termoestables como: Staphilococcus aureus, Clostrid±um perfrxngens y Bacillus cereus . En estas situaciones, el diagnóstico microbiológico se realiza por cultivo de la bacteria en el alimento sospechoso. Los principales síntomas manifestados en un cuadro de diarrea aguda son:
Evacuaciones profusas con deshidratación .
Heces fecales laxas o acuosas con presencia de sangre macroscópica.
Fiebre de más de 38.50C, náuseas y vómitos .
Dolores abdominales intensos y cólicos. Persistencia del cuadro clínico durante 48 horas sin mejoría.
Nuevos brotes de infección manifestados en la comunidad . Susceptibilidad en individuos inmunodeprimidos o mayores de 50 años. Es importante poder diferenciar desde el inicio la diarrea inflamatoria de la no inflamatoria. La diarrea no inflamatoria se suele caracterizar por evacuaciones líquidas de abundante volumen (más de 1 litro por día) , pero sin sangre ni pus . Aunque el paciente suele aquejar retortijones, el dolor abdominal intenso y sostenido es poco usual y no es común que se manifieste fiebre. Esta diarrea suele estar producida por bacterias tales como: E. colí enterotoxigénica, Vibrio cholerae, estafilococos o Clostridium.
La diarrea inflamatoria se caracteriza por evacuaciones muy frecuentes de escaso volumen, con presencia de moco y/o sangre, puede acompañarse de tenesmo, fiebre o dolor abdominal grave. Cuando esta diarrea es de origen infeccioso, existe la presencia de abundantes leucocitos en las heces fecales y suele ser provocada por la presencia de microorganismos bacterianos tales como: Salmonella, Shigella, E. coli enterohemorrágica, Clostridium difficile, Entamoeba histolytica o Yersinia. La disentería febril aguda bacteriana es causada con más frecuencia por Shigella, Salmonella, Escherichia coli enteroinvasiva, Campylobacter, Yersinia o Clostridium. La disentería se caracteriza por presentar: heces con moco, pus, sangre por el recto, dolores y cólicos abdominales, fiebre, cefalea y malestar general. Suele haber poca deshidratación excepto en los casos de infección por Shigella dysenteriae . La bacteria se produce en el intestino delgado e invade el intestino grueso.
En el intestino delgado ocurre la absorción de agua y electrolitos a través de las vellosidades del epitelio y, simultáneamente, la secreción de éstos por las criptas . Normalmente la absorción es mayor que la secreción, por lo que más del 90% de los fluidos que llegan al intestino delgado son absorbidos a IQ largo del tracto gastrointestinal; si se produce un cambio en el flujo bidireccional, es decir, si disminuye la absorción o aumenta la secreción, el volumen que llega al intestino grueso pudiera superar la capacidad de absorción de éste, siendo este mecanismo mediante el cual es producida la diarrea. La diarrea aguda puede producirse básicamente por dos mecanismos que pueden sobreponerse en un mismo individuo, éstos son: Secreción = diarrea secretora y Acción osmótica = diarrea osmótica. La diarrea osmótica se origina por la presencia de solutos no absorbibles en la luz intestinal, como laxantes y alimentos mal digeridos que causan la salida de agua. Desaparece con el ayuno. Es frecuente luego de la administración de medio de contraste oral para la realización de una TAC. La diarrea secretora es secundaria a la secreción activa de iones que causa una pérdida considerable de agua. Dentro de este grupo se encuentran las diarreas producidas por virus (rotavirus) , enterotoxinas bacterianas (cólera, E. coli) , protazoos (giardia) , trastornos asociados con el SIDA, tumores productores de péptido intestinal vasoactivo (VIP) , tumores carcinoides (histamina y serotonina) y adenomas vellosos de colon distal. No desaparece con el ayuno.
Las cepas enterotoxigénicas de Escherichia coli producen toxinas que inducen una elevada secreción intestinal de agua y electrolitos. En este sentido, el mecanismo aludido es semejante, cualitativamente, al producido por Vibrio cholerae; sin embargo, este último genera pérdidas fecales (por exacerbación del mecanismo secretor) aún mas elevadas.
Las cepas enteroadherentes de Escherichia coli al adherirse estrechamente a la mucosa intestinal pueden destruir el ribete en cepillo de las células de la superficie sobre la cual se implantan. Las cepas invasoras de Escherichia coli y de Shigella invaden la mucosa, siendo esta última la encargada de elaborar una toxina secretogénica. El Clostridium dífficile, que habitualmente se asocia con el uso de antibióticos, también elabora toxinas, mismas que afectan al intestino grueso.
La deshidratación con acidosis es la complicación más común de la diarrea aguda. En la diarrea predominantemente secretora, el contenido intestinal presenta altas concentraciones de sodio y cloruros . En diarreas predominantemente osmóticas, el contenido de electrolitos es más bajo. En estos casos, la osmolaridad del contenido fecal depende principalmente de la presencia de sustratos orgánicos (hidratos de carbono no absorbidos, ácidos orgánicos de cadena media, etc . ) . La mayoría de las diarreas que causan excesivas pérdidas de líquidos resultan en una concentración isotónica de los espacios corporales (isonatremia) .
Se habla de deshidratación "leve o inaparente" (que es la que más frecuentemente se produce en diarreas agudas) , cuando la pérdida de agua corporal es inferior de 40 a 50 mL./kg. de peso corporal. Hasta este límite, aproximadamente, los signos clínicos objetivos de deshidratación son pocos. En primer lugar no se observa aún sequedad de las mucosas o disminución de las lágrimas; sin embargo, puede haber aumento en la velocidad del pulso, cierta palidez de la piel y se aprecia que el paciente se encuentra algo sediento. En estos casos es correcto hablar de deshidratación "inaparente", porque, a pesar de la pérdida de agua corporal, ésta no se ha hecho sentir en los índices objetivos del examen físico.
Cuando la deshidratación alcanza pérdidas de líquido corporal de 50 a 100 mL./kg. de peso corporal, es común referirse a ella como deshidratación "moderada" . Si las pérdidas superan los 100 mL./kg. de peso corporal se habla ya de deshidratación "grave". La acidosis es relativamente proporcional al grado de deshidratación .
Hoy en día las infecciones diarreicas agudas son un motivo muy frecuente de consulta médica para la atención primaria. Generalmente el diagnóstico es clínico, las características del cuadro orientan hacía el reconocimiento del agente causal y los antecedentes para reconocer como fue adquirida la infección dan la pauta para hacer un acertado diagnóstico. En la historia clínica de la enfermedad es de suma importancia indagar sobre: la duración de la diarrea; características de las deposiciones; frecuencia de las evacuaciones durante las 24 horas previas; presencia y frecuencia de vómitos; presencia de fiebre, irritabilidad, decaimiento, sed; capacidad o no de recibir alimentos y líquidos; tipo y volumen de los alimentos recibidos; normalidad o no de la diuresis, etc. El desconocimiento de dicha información provoca que en muchos casos se deba comenzar con un tratamiento antibiótico y antidiarreico de forma empírica.
El tratamiento debe tomar en cuenta medidas de soporte como la hidratación con aporte equilibrado de glucosa y electrolitos. En la mayoría de los casos, el tratamiento incluye la administración de antidiarreicos y, en su caso, de antibióticos, especialmente en las diarreas agudas acompañadas de fiebre, deshidratación, compromiso del estado general o síndrome disentérico, en pacientes mayores de 60 años.
En la actualidad, la mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el tratamiento de las diarreas agudas bacterianas están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, los cuales cumplen con una actividad terapéutica tan específica, que en la mayoría de los casos llega a ser limitada respecto a la diversidad de microorganismos que se encuentran presentes y que provocan una diarrea aguda infecciosa.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre eliminar la presencia de los agentes patógenos encontrados en las diarreas agudas infecciosas y que además pueda detener el crecimiento bacteriano, logrando el control de la frecuencia y cantidad de evacuaciones que conlleva una pérdida de líquidos y electrolitos que comprometen la integridad del paciente, es que se llevo a cabo el desarrollo de la presente invención, mediante la cual se describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación de un agente antimicrobiano y un agente inhibidor selectivo de las encefalinasas, mismos que actúan de forma sinérgica y se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, que brinda beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la fórmula, menores dosis administradas, maximización del efecto terapéutico, mayor rapidez de acción, reducción de las posibilidades de que se presenten complicaciones y reducción del riesgo de manifestar efectos adversos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los antimicrobianos son definidos como sustancias químicas de origen natural (hongos o bacterias) , sintético o semisintético que tienen la capacidad de inhibir el desarrollo o provocar la destrucción de los microorganismos patógenos capaces de producir una infección. Son agentes de uso sistémico que reducen y controlan la presencia de microorganismos contaminantes en el huésped.
Para que un antibiótico ejerza su acción, es fundamental que llegue al sitio infectado, penetre en las bacterias (por difusión o transporte activo) y alcance intracelularmente la concentración necesaria.
Una vez dentro de las células, el antibiótico puede ejercer dos tipos de efecto: Bacteriostático, que impide el desarrollo del microorganismo sin causar su destrucción, pudiendo multiplicarse nuevamente al desaparecer el efecto; o Bactericida, en el cual se produce la destrucción de los microorganismos (efecto letal) . Los antibióticos ejercen su acción a través de los siguientes mecanismos o funciones especificas: a) Inhibición de la síntesis de la pared celular; b) Alteración sobre la membrana citoplásmica o la permeabilidad; c) Inhibición de la síntesis de proteínas y d) Bloqueo o inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos.
Las quinolonas son una familia de antibióticos conocida desde la década de los 60' s. La primer quinolona usada fue el ácido nalidíxico, que junto con el ácido pipetnídico, integran la primera generación de quinolonas .
Las quinolonas de segunda generación son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ) . Existe una tercera generación integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente están en desarrollo las de cuarta generación.
La primer FQ en aparecer fue Norfloxacina, la cual significó un importante adelanto farmacéutico, por su mayor potencia y espectro antibacteriano . Posteriormente surgieron: Ciprofloxacino, Ofloxacino, Enoxacino, Lomefloxacino, Temafloxacino, Levofloxacino, Sparfloxacino, Trovafloxacino, Grepafloxacino, Gatifloxacino, Moxifloxacino y Gemifloxacino. Algunas de ellas fueron retiradas del mercado después de ser aprobada su comercialización, o se ha restringido su uso por sus efectos tóxicos (Sparfloxacino, Trovafloxacino, Grepafloxacino) . Las primeras quinolonas tenían actividad sólo contra bacterias aerobias gramnegativas y eran eficaces para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias . La introducción de un átomo de flúor en la molécula básica de las quinolonas dio lugar a las fluoroquinolonas (FQ) , que tienen una actividad más potente, un mayor espectro antibacteriano, una semivida más larga y, con excepción de Norfloxacino, alcanzan buenos niveles séricos, con lo que es posible tratar infecciones sistémicas.
Las FQ son agentes bactericidas que actúan inhibiendo la ADN-girasa, enzima que interviene en el plegamiento de la doble hélice de ADN y es fundamental para la estructura tridimensional del material genético, ejerciendo su acción a nivel intracelular .
Su actividad depende fundamentalmente de dos factores, como son: la capacidad de atravesar la barrera citoplásmica y la afinidad por las ADN-girasas de las bacterias, lo cual les permite alcanzar concentraciones tisulares iguales o superiores a las conseguidas en suero; logrando concentraciones altas a nivel intestinal.
El Ciprofloxacino tiene un amplio espectro de actividad "in vitro" y buena actividad frente a bacterias gram (-) .
La absorción del Ciprofloxacino administrado por vía oral es de 95% en dos horas y 100% en tres horas; ofrece una biodisponibilidad de 70% a 80% y sus concentraciones hemáticas máximas se alcanzan aproximadamente a la hora después de su administración. El Ciprofloxacino ofrece un volumen alto de distribución y alcanza concentraciones muy superiores a las séricas en diversos tejidos y líquidos. Su vida media independiente de la dosis es de 4 horas y se une a las proteínas plasmáticas en un 30%.
El Ciprofloxacino es eliminado principalmente por vía renal, a través de filtración glomerular y excreción tubular como Ciprofloxacino sin cambio y en forma de sus cuatro metabolitos activos: oxiciprofloxacino, sulfociprofloxacino, desmetilciprofloxacino y formilciprofloxacino. Tiene como vía de eliminación alterna al sistema hepatobiliar .
Aunque la terapia de rehidratación oral constituye un aspecto fundamental para el tratamiento de la diarrea aguda, actualmente se han evaluado una serie de fármacos que aportan interesantes beneficios y que funcionan como apoyo complementario en la recuperación de los pacientes que padecen de dicha infección. La actividad de los agentes inhibidores de la encefalinasa se traduce a nivel de la mucosa intestinal en un efecto mantenido de las encefalinas sobre los receptores opioides de tipo delta (δ) , implicados en la regulación de la reabsorción intestinal de agua y de electrolitos . La acción mantenida de las encefalinas sobre tales receptores es responsable del efecto antisecretor intestinal de agua y de electrolitos, neutralizando la hipersecreción inducida por diversos agentes, tanto químicos como biológicos.
La inhibición de la encefalinasa periférica conduce a un aumento de la permanencia de encefalinas, con el consiguiente efecto regulador de la secreción intestinal . El primer paso para el tratamiento de la diarrea aguda fue la introducción de fármacos opioides, como la mprfina, codeina y loperamida, como posibles opciones farmacológicas. Sin embargo, tales fármacos podían producir un enlentecimiento intestinal mediado por los receptores μ, estreñimiento o efectos en el ámbito central, como la somnolencia y depresión respiratoria, debido a su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Por ello, el uso de la loperamida esta restringido en determinadas situaciones, tales como: en pacientes de edad pediátrica, en pacientes con fiebre, disentería o enfermedad inflamatoria intestinal . A mediados de los años 80, Edelman especulaba sobre la necesidad de un antidiarreico con acción antisecretora que actuara rápidamente de forma local en la mucosa intestinal sin provocar estreñimiento (Edelman, 1985) . Por este motivo a principios de los años 90, se empezaron a realizar ensayos con el fármaco Acetorfán, un inhibidor de la enzima encefalinasa intestinal, una metalopeptidasa de membrana que se encuentra abundantemente a nivel de las vellosidades del tracto gastrointestinal, cuya función principal es la degradación de las encefalinas (opioides endógenos) (Baumer y cois, 1992; Hinterleitner y cois, 1997) .
Posteriormente, dicho fármaco fue denominado con el nombre de Racecadotrilo, cuyo metabolito activo se conoce como Tiorfán, siendo el primer antidiarreico fisiológico representante de un nuevo grupo farmacoterapeútico . El Racecadotrilo es un inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa perteneciente a una nueva clase de fármacos denominada "inhibidores de la encefalinasa" . Es un profármaco lipofílico diesterificado que se hidroliza rápidamente para convertirse en su metabolito activo denominado Tiorfán. Está indicado para el tratamiento sintomático complementario de las diarreas agudas y cuando la rehidratación oral y las medidas de soporte habituales son insuficientes para controlar el cuadro clínico.
Las encefalinasas son metalopeptidasas de membrana que se encuentran en el tracto gastrointestinal, en el sistema nervioso central y en otros tejidos, y son las responsables de la degradación de las encefalinas (opioides endógenos) .
El mecanismo de acción del Racecadotrilo se basa en la inhibición de la encefalinasa en el tracto gastrointestinal que se traduce en una prolongación de los efectos antisecretores de las encefalinas, reduciendo la hipersecreción de agua y electrolitos hacia el lumen intestinal; consiguiendo así un efecto fisiológico sobre la hipersecreción intestinal de agua y electrolitos causante de la deshidratación, siendo por tanto capaz de acortar la duración de los cuadros diarreicos, disminuyendo el número y el volumen de las deposiciones (Matheson y Noble, 1992) .
Aparte de la eficacia derivada de sus propiedades farmacológicas, el Racecadotrilo también presenta un buen perfil de seguridad que no origina efectos sobre el sistema nervioso central y tampoco tiene efectos sobre la motilidad intestinal.
Dicho mecanismo antisecretor es diferente del que ejerce la Loperamida, que se basa en la disminución de la velocidad del tránsito intestinal; en cambio, el Racecadotrilo no modifica el tiempo de tránsito intestinal, ni afecta de forma significativa la secreción basal . Su acción es exclusivamente periférica (solo se distribuye en los tejidos en un 1% de la dosis de Racecadotrilo) , sin que se manifiesten efectos significativos sobre el sistema nervioso central. Cuando el Racecadotrilo es administrado por vía oral, no atraviesa la barrera hematoencefálica, en cambio, tras su administración intravenosa se ha observado la inducción de actividad sobre el sistema nervioso central (SNC) . La duración y la extensión del efecto del Racecadotrilo están en función de la dosis administrada. Tras su administración oral, el Racecadotrilo se absorbe rápidamente, el efecto inhibidor de la encefalinasa plasmática comienza a manifestarse a los 30 minutos después de su administración, alcanzando su concentración máxima a los 60 minutos de su administración y su máxima actividad se manifiesta al cabo de 2 horas. Con dosis orales de 1.5 mg/kg, el nivel de inhibición enzimática máxima es de alrededor del 90% y el efecto inhibidor sobre la encefalinasa plasmática se mantiene de forma significativa en torno a 8 horas.
Cabe destacar que la biodisponibilidad del Racecadotrilo no se modifica si se administra con los alimentos, pero la actividad máxima se retrasa aproximadamente una hora y media.
Solo el 1% de la dosis administrada se distribuye en los tejidos. El 90% del metabolito activo (Tiorfán) del Racecadotrilo se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
El metabolito activo Tiorfán, que a su vez se transforma en inactivo, se elimina vía renal, fecal y pulmonar, siendo la vida media del Racecadotrilo de aproximadamente 3 horas .
Existen en el mercado múltiples productos farmacéuticos que están destinados para el tratamiento de las diarreas agudas bacterianas, en los cuales encontramos diversos principios activos que están formulados de forma independiente; en estos casos, es de vital importancia evitar las complicaciones que acompañan a la diarrea y que se presentan a causa de la pérdida de líquidos y electrolitos, las cuales inminentemente se suman al proceso infeccioso ya padecido; por tal razón, es indispensable la administración de un tratamiento que este compuesto por la combinación de fármacos que cuenten con una actividad terapéutica especifica y que actúen por diferentes vías, para lograr acortar y/o erradicar tanto el proceso infeccioso, como la pérdida de líquidos y electrolitos.
La composición farmacéutica que es motivo de la presente invención esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antimicrobiano, como lo es el principio activo: Ciprofloxacino y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, como lo es el principio activo: Racecadotrilo, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, mismos que están fprmulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsula o tableta, la cual esta indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda bacteriana y ha sido desarrollada tomando en cuenta que ambos principios activos cuentan con gran eficacia y capacidad para atacar y eliminar la presencia de los diversos agentes patógenos encontrados en la diarrea aguda bacteriana, además de detener la progresión del crecimiento bacteriano y reducir la pérdida de líquidos y electrolitos en menor tiempo; previniendo con esto la aparición de complicaciones graves que puedan provocar la muerte.
El agente antimicrobiano utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención como lo es el principio activo: Ciprofloxacino, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 250.0 mg. a 1.0 gr. por unidad de dosis.
El agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención como lo es el principio activo: Racecadotrilo, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 100.0 mg. a 300.0 mg. por unidad de dosis. Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico de los principios activos Ciprofloxacino y Racecadotrilo combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos.
ESTUDIO CLÍNICO COMPARATIVO ENTRE CIPROFLO3ζACINO Y LA COMBINACIÓN DE CIPROFLOXACINO / RACECADOTRILO EN PACIENTES CON DIARREA AGUDA BACTERIANA.
Se realizó un estudio clínico comparativo, doble ciego, prospectivo, aleatorizado, para comparar la efectividad de Ciprofloxacino vs . la combinación de Racecadotrilo / Ciprofloxacino en pacientes con diarrea aguda bacteriana, con el objetivo primario de medir la duración de la diarrea y del cuadro bacteriano.
Fueron incluidos al estudio 50 pacientes que llenaron los criterios de inclusión, los cuales fueron: Edad entre 18 a 75 años. Sexo masculino y femenino. Sin enfermedades concomitantes (diabetes mellitus, hipertensión arterial) . - Con diagnóstico de Diarrea Aguda de origen bacteriano.
Fiebre > 38.5 °C, malestar general, dolor y/o distensión abdominal, náuseas y anorexia . Los pacientes fueron divididos en dos grupos de estudio para recibir:
Grupo 1: recibieron Ciprofloxacino 500 mg. cada 12 horas .
Grupo 2 : recibieron la combinación Racecadotrilo 100 mg. / Ciprofloxacino 500 mg. cada 12 horas.
El tratamiento fue administrado durante 3 días de seguimiento.
Se realizaron historias clínicas a los pacientes, así como exámenes físicos para obtener los datos básales. RESULTADOS .
Los 50 pacientes incluidos en el estudio completaron el mismo, no se presentaron efectos adversos durante el estudio.
Los datos básales no mostraron diferencias significativas entre los grupos .
Tabla 1. Datos básales entre los grupos.
Grupo 1 Grupo 2
(n=25) (n=25)
Edad 29 + 13.5 33 + 11.2
Sexo (F/M) 12/13 14/11
Fiebre 100% 100%
Malestar general 100% 100%
Distensión abdominal 100% 100%
Dolor abdominal 100% 100%
Náuseas 100% 100%
Anorexia 100% 100%
Número de evacuaciones por día > 8 > 8
Los resultados evidenciaron que en el Grupo 2 la eficacia y rapidez del medicamento administrado fue mayor que en los pacientes del Grupo 1.
Tabla 2. Eficacia y rapidez comparada entre los Grupos 1 y 2 al final del estudio.
Grupo 1 Grupo 2
Evaluación física (excelente o buena en %) 89.3 + 0.3 98.0 + 0.7*
Retraso en Ia resolución de Ia diarrea (días) 3.1 + 0.2 1.9 ± 0.2 Recuperación después de 72 horas (%) 80.0 93.0* Duración distensión abdominal (días) 2.0 1.0* Dolor abdominal > a un día 55.3 37.2* Estreñimiento posterior f0/- 15.7 7.9* Fiebre > a un día i 20.2 19.5
0 0
Anorexia (°/ 0 0
Número de evacuaciones por día 3 1*
Diferencias significativas. CONCLUSIONES.
Los resultados demuestran que la combinación
Ciprofloxacino / Racecadotrilo, mejora de forma rápida y eficaz las condiciones de los pacientes con diarrea aguda de origen bacteriano, en comparación de la administración de Ciprofloxacino solo.
Esta eficacia y rapidez es originada por la actividad sinérgica de la combinación a diferentes niveles, utilizando menores concentraciones de los principios activos formulados en una sola unidad de dosis; con menores riesgos de que se presenten complicaciones graves causadas por la excesiva pérdida de líquidos y electrolitos.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓNHabiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientesREIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente antimicrobiano, tal como lo es el principio activo: Ciprofloxacino y un agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, siendo éste el principio activo: Racecadotrilo, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde los principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración desde 250.0 mg. hasta 1.0 gr. para el Ciprofloxacino y desde 100.0 mg. hasta 300.0 mg. para el Racecadotrilo; mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, la cual esta indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda bacteriana.
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antimicrobiano, como lo es el principio activo: Ciprofloxacino, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 250.0 mg. hasta 1.0 gr. , siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 500.0 mg. por unidad de dosis.
3. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente inhibidor selectivo de la enzima encefalinasa, como lo es el principio activo: Racecadotrilo, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración desde 100.0 mg. hasta 300.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 100.0 mg. por unidad de dosis.
4. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsula o tableta.
5. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 , caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de la diarrea aguda bacteriana.
6. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque manifiesta una importante eficacia y capacidad para atacar y eliminar la presencia de los diversos agentes patógenos encontrados en la diarrea aguda bacteriana, además de detener la progresión del crecimiento bacteriano y reducir la pérdida de líquidos y electrolitos en menor tiempo, previniendo con esto la aparición de complicaciones graves de consecuencias irremediables .
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