WO2007027077A1 - Preparaciones para el cuidado de la piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona - Google Patents

Preparaciones para el cuidado de la piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona Download PDF

Info

Publication number
WO2007027077A1
WO2007027077A1 PCT/MX2005/000084 MX2005000084W WO2007027077A1 WO 2007027077 A1 WO2007027077 A1 WO 2007027077A1 MX 2005000084 W MX2005000084 W MX 2005000084W WO 2007027077 A1 WO2007027077 A1 WO 2007027077A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mupirocin
preparation
product
betamethasone dipropionate
skin
Prior art date
Application number
PCT/MX2005/000084
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fernando Ahumada Ayala
Original Assignee
Fernando Ahumada Ayala
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fernando Ahumada Ayala filed Critical Fernando Ahumada Ayala
Priority to DE602005025042T priority Critical patent/DE602005025042D1/de
Priority to AT05787388T priority patent/ATE489084T1/de
Priority to US12/065,352 priority patent/US8349889B2/en
Priority to EP05787388A priority patent/EP1932525B1/en
Publication of WO2007027077A1 publication Critical patent/WO2007027077A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to a topical preparation for the care of the skin in the form of an ointment containing Mupirocin, Betamethasone Dipropionate as active ingredients and a vehicle formulated with all or some of the following components: Hydrogenated Castor Oil, Polyethylene Glycols and Preservatives .
  • dermatitis For the relief of the inflammatory manifestations of hyperkeratotic dermatoses and dry dermatoses that respond to corticosteroids such as psoriasis, chronic atopic dermatitis, neurodermatitis (chronic lichen simplex), lichen planus, eczema (including num- ber eczema, hand eczema, eczematous dermatitis), d ish id rosis (ponfólix), seborrheic dermatitis of the scalp, ichthyosis vulgaris and other ichthotic conditions.
  • corticosteroids such as psoriasis, chronic atopic dermatitis, neurodermatitis (chronic lichen simplex), lichen planus, eczema (including num- ber eczema, hand eczema, eczematous dermatitis), d ish id rosis (ponfólix
  • mupirocin is a broad-spectrum antibiotic, obtained by fermentation from Pseudomonas fluorescens and that betamethazone dipropionate is synthetic fluorinated corticosteroid.
  • Betamethasone Dipropionate is a synthetic corticosteroid for topical dermatological use that at pharmacological doses has anti-inflammatory, antipruritic and vasoconstrictor effects. This is due to the stabilization of the lysosomal membrane, which prevents the extracellular release of the mediators of inflammation.
  • betamethasone dipropionate in skin has an inhibitory effect of the synthesis of polyamine, active component in cell proliferation and growth. Additionally it produces suppression of the immune system, inhibition of the synthesis of keratinocyte DNA and vasoconstriction. This demonstrates the participation of Betamethasone Dipropionate in Efficiency, Efficiency, safety and ease of absorption at the site of action.
  • Mupirocin inhibits in vivo the synthesis of bacterial proteins, preventing the incorporation of Isoleucine (lie) in the protein by means of the reversible and specific binding to the isoleucil transfer.
  • RNA synthetase (Fig. 4). Due to this mechanism of action, Mupirocin does not show cross resistance with other antibiotics such as: Chloramphenicol, Erythro mycin, Fusidic acid, Gentamicin, Lincomycin, Meticillin, Neomycin, Novobiocin,
  • Mupirocin is an antibacterial agent that inhibits the growth of Gram-positive and Gram-negative bacteria.
  • the bacteria susceptible to the action of Mupirocin in vitro include aerobic strains of Staphyiococcus aureus (including strains resistant to Meticillin and betalactamase-producing strains), Staphyiococcus epidermidis , other Staphylococci such as ⁇ -Streptococcus hemolytic coagulase positive or negative, Streptococcus beta hemolytic, Streptococcus group A (including S. pyogenes), other Streptococci beta (including S. agalactaie), Streptococcus group D (including S, faecalis and S.
  • Streptococo group viridans Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium hofmanil, Bacilus subtilis, Escherichia coli, KIe bsie aunt pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacterroacterrous phlobacterroagenesis infiuenzae (including betalactamases producing strains), Neisseria gonorrheae (including betalactamases producing strains), Neisseria meningitidis, Brahamella catarrhalis and Pasteurella multocida, and anaerobic isolates of Peptostreotococcus anaerobius, Ciostridium difficile and Clostrgenesis.
  • PEG 40 Hydrogenated Castor Oil is a triglyceride of fatty acids. It is a polyethylene glycol derived from Hydrogenated Castor Oil with an average of 40 moles of ethylene oxide.
  • Polyethylene Glycol 600 and PEG 150 Dietearate are polycondensation products of ethylene oxide and water or also called glycolic polyols with molecular weights ranging from 200 to 8000. It can be used only one or a combination of different polyethers with different molecular weights as main vehicles and / or as viscous.
  • An anti-inflammatory mechanism is at the level of cell membranes, acting in two ways: by direct action or through of the lipocortin which in turn inhibits phospholipase A2, thereby blocking the activation of arachidonic acid and preventing the production of prostaglandins, thromboxanes and leukotrienes and thus decreasing the anti-inflammatory process.
  • corticosteroids In the skin, specific receptors for corticosteroids have been identified both in normal human epidermis and in dermal fibroblasts with which their iterative antiprol effect correlates.
  • the immunosuppressive activity of topical corticosteroids is due to the fact that these molecules cause a decrease in Langerhans cells, inhibit the activity of T lymphocytes by inducing apoptosis of these and eosinophils, as well as blocking the cell cycle.
  • One of the objectives of the present invention is to make possible a medicament with specific therapeutic action against primary and secondary infections of the skin as well as the relief of the inflammatory and pruritic manifestations of dermatoses.
  • Another objective is to have a product that guarantees a broad spectrum of activity against most of the bacterial species involved in skin infections, also having a high level of activity against Staphylococcus and Streptococcus, including multi-resistant strains.
  • Yet another objective is to achieve a drug whose therapeutic action is not affected by the size of the inoculum, and also has no sensitization potential, which provides a excellent product safety profile for use by the patient, also having the ability to counteract the possible side effects of one of the components with the effect of another of these.
  • Yet another objective is to confer active and rapid absorption or percutaneous penetration on active compounds.
  • corticosteroids The percutaneous absorption of corticosteroids is determined by many factors, such as the integrity of the epidermal barrier, the use of bandages or clothing at the application site, etc. Like all topical corticosteroids, percutaneous absorption of betamethasone is generally increased in inflammatory processes of the skin and with the use of occlusive bandages. Once absorbed, topical corticosteroids have a pharmacokinetic profile similar to that of systemic corticosteroids. They can bind to plasma proteins at different concentrations, are metabolized primarily in the liver and They are excreted by the kidney and bile ducts.
  • the most important effect is at the level of the inhibition of the expression of genes related to the production of multiple inflammatory proteins: cytokines, enzymes, adhesion molecules and receptors; This inhibitory effect is due to the interaction of the activated corticosteroid receptor and a transcription factor such as the nuclear factor kappa B and the activating factor of the protein 1 / calpactin, which regulate the expression of inflammatory genes.
  • Mupirocin in Ointment marked with C-14, in the lower arm of healthy male subjects, followed by occlusion for 24 hours, showed no measurable systemic absorption. Measurable radioactivity was limited to the stratum corneum in these subjects 72 hrs. After application, Mupirocin ointment showed no late hypersensitivity, contact sensitivity, phototoxicity or photocontact sensitization, in studies in normal subjects.
  • Mupirocin cream was statistically (p ⁇ 0.01) more effective than Mupirocin ointment by reducing the number of bacteria present in the wounds.
  • Mupirocin cream was similar in efficacy to Flucloxacillin but statistically more effective (p ⁇ 0.001) than oral erythromycin. It also showed an efficacy similar to Cefalexin vs. S. pyogenes but superior against S. aureus (p ⁇ 0.01). Mupirocin cream showed the same efficacy as Fusidic Acid against S. aureus but significantly higher against S. pyogenes (p ⁇ 0.01).
  • Hydrogenated castor oil is used as a cosolvent to improve the solubility of Mupirocin in addition, at the concentration used in the formula, it gives the product softness.
  • This material when used as an excipient for products intended for topical application, is relatively non-toxic and non-irritating, thus demonstrating its safety.
  • PEG 150 distearate uses as a viscosifying agent which, being a polyethylene glycol, shows affinity for both PEG 40 Hydrogenated Castor Oil and Polyethylene Glycol 600 so there is no interaction or incompatibility of any kind with the rest of the excipients of the product.
  • This material when used as an excipient for products intended for topical application, is relatively non-toxic and non-irritating, thus demonstrating its safety.
  • Polyethylene glycol 600 is used as a vehicle which, being a polyethylene glycol, shows affinity for both PEG 40 Hydrogenated Castor Oil and PEG 150 Dieterate so that there is no interaction or incompatibility of any kind with the rest of the excipients of the product.
  • This material when used as an excipient for products intended for topical application, is relatively non-toxic and non-irritating. Show your safety in this way.
  • the present preparation is a product with a broad antibacterial spectrum, with anti-inflammatory and antipruritic activity. It is a formulation that can be made with a manufacturing method that ensures the highest quality of the product by the controls that are had during the manufacturing and conditioning processes with a formula that meets stability regulations, where each and every one of the ingredients are in equilibrium.
  • the composition offers a prolonged protective action even after 24 hours of its application as long as the product has not been intentionally or accidentally removed. This allows us to consider that with the constant use of the composition of the present invention, a greater therapeutic efficacy is obtained than if the products containing the products were used. assets separately.
  • Betamethasone Dipropionate it could be determined that if the concentration of 0.0500% is substantially reduced, the efficacy of the product is decreased, thus delaying the therapeutic activity of the product, lengthening the treatment time and in the worst case, it will not be achieved. The absorption of the asset and the therapeutic activity will be nil.
  • the excessive and prolonged use of topical corticosteroids can suppress the pituito-adrenal function, resulting in secondary adrenal insufficiency with manifestations of hypercorticism, including Cushing syndrome and sporadically the product may cause the patient to feel burning, itching, irritation, dryness, folliculitis, hypertrichosis, acneiform eruptions, hypopigmentation, perioral dermatitis, allergic contact dermatitis, maceration of the skin, secondary infection, skin atrophy, stretch marks and miliaria that disappear when the medication is gradually discontinued. There are no data that show an increase in the effectiveness and efficiency of the product.
  • the product also has three excipients, one to achieve the dissolution of the active components of the molecule, another gives viscosity to the product and the other is the adjustment vehicle. These excipients are specific to achieve above all the stability of the product. No other solvent, or any other viscosity modifier, as well as any other vehicle, achieve the stability of the active compounds.
  • PEG 40 Hydrogenated Castor Oil As a solvent, PEG 40 Hydrogenated Castor Oil is used. If the concentration is substantially decreased below 5.00%, the dissolution capacity of the vehicle to dissolve the Mupirocin is decreased. If the concentration of the excipient is substantially increased above 15.0%, the product becomes more expensive and the function of the PEG 40 Hydrogenated Castor Oil begins to modify the physical characteristics of the product making it harder and harder to apply.
  • PEG 150 is used as a viscosity modifying agent Disestearate If the concentration is substantially decreased below 10.0%, the product loses viscosity, so it will be very fluid, thus losing its functionality and making its handling complicated by being conditioned in an aluminum tube as a primary container. If the concentration of the excipient is substantially increased above 20.0%, the viscosity will be increased to such an extent that its conditioning in the primary package, its handling and its functionality will be severely until it is included, difficult to apply and unpleasant for patient.
  • the vehicle chosen is the Polyethylene English I 600. Since this excipient is the adjustment vehicle, if the concentrations of the rest of the excipients of the formula are respected, the result of the application of the product will not be altered if it is used by below 40.0% and above 80.0%.
  • the manufacturing method was as follows: In a suitable size container, the White Petrolatum, the Mineral Oil and the Glycerin were placed, this mixture was heated to a temperature of 75 0 C and then the Butyl Hydroxy Toluene was dissolved together with the parabens ; in a separate suitably sized vessel Oil PEG 40 Hydrogenated Castor was placed, heated to a temperature of 6O 0 C and dissolved therein mupirocin and betamethasone dipropionate; when both mixtures were at 6O 0 C, they were mixed and the final product was obtained after lowering the temperature with constant mixing until reaching the environment.
  • the manufacturing method was as follows: In a suitable sized container, Polyethienglycol 600 and PEG 40 Hydrogenated Castor Oil were placed, this mixture was heated to a temperature of 7O 0 C and then methylparaben, Mupirocin and Betamethasone Dipropionate; once all the above ingredients have been dissolved, the temperature is lowered with constant mixing until reaching 60 ° C; PEG 150 Diestearate was then added and mixing continued until the mixture is homogeneous; The final product is obtained after lowering the temperature with constant mixing until reaching the environment.
  • the product also has physical properties with characteristics suitable for the pharmaceutical form of ointment (Appearance, it is a semi-solid white, homogeneous, unctuous, free of foreign particles and characteristic odor; pH 7.5; viscosity of 80,000 cPs).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a una preparación tópica para el cuidado de Ia piel en forma de ungüento que contenga Mupirocina, Dipropionato de Betametasona como principios activos y un vehículo formulado con todos o algunos de los siguientes componentes : Aceite de Castor Hidrogenado, Polietilenglicoles y conservadores. Las ventajas de Ia presente invención con respecto de las composiciones del estado de Ia técnica radican que Ia presente composición tiene acción terapéutica específica contra Infecciones primarias y secundarias de Ia piel así como el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruríticas de las dermatosis, con un amplio espectro de actividad en contra de Ia mayoría de las especies bacterianas involucradas en infecciones de Ia piel teniendo además un alto nivel de actividad en contra de Staphylococcus y Streptococcus, incluyendo cepas multirresistentes y cuya acción terapéutica no se ve afectada por el tamaño del inoculo, además no tiene potencial de sensibilización, Io que Ie proporciona un excelente perfil de seguridad al producto para su uso por parte del paciente, teniendo además Ia capacidad de contrarrestar los posibles efectos secundarios de uno de los componentes con el efecto de otro de éstos.

Description

PREPARACIONES PARA EL CUIDADO DE LA PIEL QUE CONTIENEN MUPIROCINA Y DIPROPIONATO DE BETAMETASONA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una preparación tópica para el cuidado de Ia piel en forma de ungüento que contenga Mupirocina, Dipropionato de Betametasona como principios activos y un vehículo formulado con todos o algunos de los siguientes componentes: Aceite de Castor Hidrogenado, Polietilenglicoles y conservadores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las aplicaciones terapéuticas del producto a patentar, tomando en cuenta Ia combinación de ambos principios activos, son las siguientes:
En infecciones primarias y secundarias de Ia piel, como: a).- Impétigo. b).- Hypoderma. c).- Celulitis. d).- Balanitis. e).- . Fo lícu litis . 0-" Furunculosis, g).- Estima. h).- Abrasiones.
I)." Quemaduras infectadas
J)-- Psoriasis infectadas. k).- Ulceras Infectadas.
2.- Para el alivio de las manifestaciones inflamatorias de las dermatosis hiperqueratósicas y dermatosis secas que responden a los corticosteroides como psoriasis, dermatitis atópica crónica, neurodermatitis (liquen simple crónico), liquen plano, eccema (incluyendo eccema numular, eccema de las manos, dermatitis eccematosa), d ish id rosis (ponfólix), dermatitis seborreica de Ia piel cabelluda, ictiosis vulgaris y otras afecciones ictiósicas.
*
En el estado de Ia técnica es posible encontrar que Ia mupirocina es un antibiótico de amplio espectro, obtenido por fermentación a partir de Pseudomonas fluorescens y que el dipropionato de betametazona es corticosteroide fluorinado sintético.
El Dipropionato de betametasona es un corticosteroide sintético para uso tópico dermatológico que a dosis farmacológicas presenta efectos antiinflamatorios, antipruriginosos y vasoconstrictores. Esto se debe a Ia estabilización de Ia membrana lisosomal, que impide Ia liberación extracelular de los mediadores de Ia inflamación. Además el Dipropionato de betametasona en piel tiene un efecto inhibitorio de Ia síntesis de Ia poliamina, componente activo en Ia proliferación y crecimiento celulares. Adicionalmente produce supresión del sistema inmune, inhibición de Ia síntesis del DNA de los queratinocitos y vasoconstricción. Con esto se demuestra Ia participación del Dipropionato de Betametasona en Ia Eficiencia, Eficacia, seguridad y facilidad de absorción al sitio de acción.
La Mupirocina inhibe in vivo Ia síntesis de proteínas bacterianas, previniendo Ia incorporación de Ia Isoleucina (lie) en Ia proteína mediante Ia unión reversible y específica a Ia isoleucil transfer-
ARN sintetasa bacteriana (Fig. 4). Debido a éste mecanismo de acción, Mupirocina no muestra resistencia cruzada con otros antibióticos como: Cloramfenicol, Eritro mici na, Ácido fusídico, Gentamicina, Lincomicina, Meticilina, Neomicina, Novobiocina,
Penicilina, Estreptomicina y Tetraciclina.
Mupirocina es un agente antibacteriano que inhibe el crecimiento de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas Las bacterias susceptibles a Ia acción de Mupirocina in vitro incluyen cepas aerobias de Staphyiococcus aureus (incluyendo cepas resistentes a Ia Meticilina y cepas productoras de betalactamasas), Staphyiococcus epidermidis, otros Staphylococos como el α- Streptococo hemolítico coagulasa positiva o negativa, Streptococo beta hemolítico, Streptococo grupo A (incluyendo S. pyogenes), otros Streptococos beta (incluyendo S. agalactaie), Streptococo grupo D (incluyendo S, faecalis y S. faecium), Streptococo grupo viridans, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium hofmanil, Bacilus subtilis, Escherichia coli, KIe bsie tía pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter freundii, Haemophilus infiuenzae (incluyendo cepas productoras de betalactamasas), Neisseria gonorrheae (incluyendo cepas productoras de betalactamasas), Neisseria meningitidis, Brahamella catarrhalis y Pasteurella multocida, y aislados anaerobios de Peptostreotococcus anaerobius, Ciostridium difficile y Clostridium sporogenes.
Asimismo se sabe que el PEG 40 Aceite de Castor Hidrogenado, es un triglicérido de ácidos grasos. Es un polietilenglicol derivado del Aceite de Castor Hidrogenado con un promedio de 40 moles de oxido de etileno.
Por otra parte, es de todos conocidos que el Polietilenglicol 600 y PEG 150 Diestearato son productos de policondensación de óxido de etileno y agua o también llamado como g I icoles po lieti lén icos con pesos moleculares que van de 200 hasta el 8000. Puede ser utilizado uno solo o una combinación de diferentes polieti ie n g I ico les con diferentes pesos moleculares como vehículos principales y/o como viscosantes.
Un mecanismo antiinflamatorio es a nivel de las membranas celulares, actuando de dos maneras: por acción directa ó a través de Ia lipocortina que a su vez inhibe a Ia fosfolipasa A2, bloqueando de ésta manera Ia activación del ácido araquidónico e impidiendo Ia producción de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos y por ende disminuyendo el proceso antiinflamatorio.
En Ia piel se han identificado receptores específicos para corticosteroides tanto en epidermis humana normal como en fibroblastos dérmicos con los cuales se correlaciona su efecto antiprol iterativo . La actividad inmunosupresora de los corticoides tópicos es debida a que éstas moléculas ocasionan una disminución de las células de Langerhans, inhiben Ia actividad de los linfocitos T por inducción de apoptosis de éstos y de los eosinófilos, así como bloqueando el ciclo celular.
Savant y Cois realizaron un estudio enfocado a determinar Ia eficacia terapéutica y Ia seguridad de mupirocina 2%/dipropionato de' betametasona 0.05% ungüento en el tratamiento de dermatosis infectadas. Para ello se invitaron a participar diferentes médicos especialistas de diferentes partes de Ia India, quienes analizaron de forma prospectiva Ia evolución clínica de los pacientes incluidos en el estudio durante un periodo de 7 días. Los pacientes participantes se aplicaron éste medicamento tres veces/día tanto en infecciones primarias complicadas por algún tipo de dermatosis como aquellas dermatosis infectadas secundariamente. En total se incluyeron 251 pacientes y 27 médicos; mupirocina
2%/dipropionato de betametasona 0.05% ungüento mostró una eficacia del 94.8% en las dermatosis infectadas; más del 70% de éstos pacientes presentó una mejoría clínica después de los 7 días de haber iniciado el tratamiento. No se reportaron efectos adversos durante el tratamiento. Con éstos datos los médicos participantes concluyeron que mupirocina 2%/dipropionato de betametasona 0.05% ungüento demostró ser un medicamento seguro y eficaz en el tratamiento de dermatosis infectadas.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN
Uno de los objetivos de Ia presente invención es hacer posible un medicamento con acción terapéutica específica contra Infecciones primarias y secundarias de Ia piel así como el alivio de las manifestaciones inflamatorias y pruríticas de las dermatosis.
Otro de los objetivos es el de tener un producto que garantiza un amplio espectro de actividad en contra de Ia mayoría de las especies bacterianas involucradas en infecciones de Ia piel teniendo además un alto nivel de actividad en contra de Staphylococcus y Streptococcus, incluyendo cepas multirresistentes.
Todavía otro objetivo es el de lograr un medicamento cuya acción terapéutica no se ve afectada por el tamaño del inoculo, además no tiene potencial de sensibilización, Io que Ie proporciona un excelente perfil de seguridad al producto para su uso por parte del paciente, teniendo además Ia capacidad de contrarrestar los posibles efectos secundarios de uno de los componentes con el efecto de otro de éstos.
Aún otro objetivo es el de conferirle a los compuestos activos una rápida y más elevada absorción o penetración percutánea.
Otros objetivos y ventajas de Ia presente invención podrán ser aparentes a partir del estudio de Ia siguiente descripción y los dibujos que se acompañan con fines exclusivamente ilustrativos y no limitativos.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL INVENTO
La absorción percutánea de los corticosteroides está determinada por muchos factores, como Ia integridad de Ia barrera epidérmica, el uso de vendajes o ropa en el sitio de aplicación, etc. Como todos los corticosteroides tópicos, Ia absorción percutánea de Ia betametasona generalmente se incrementa en los procesos inflamatorios de Ia piel y con el uso de vendajes oclusivos. Una vez que se absorben, los corticosteroides tópicos presentan un perfil farmacocinético similar al de los corticosteroides sistémicos. Se pueden unir a las proteínas plasmáticas a diferentes concentraciones, son metabolizados primariamente en el hígado y son excretados por riñon y vías biliares.
El uso extendido de corticoides tópicos en dermatología se debe a sus efectos antiinflamatorios, antiproliferativos e ¡nmunosupresores. Los esteroides son moléculas poco hidrofóbicas capaces de atravesar las membranas celulares por difusión simple o a través de receptores específicos. El mecanismo molecular involucrado en Ia acción antünflamatoria se inicia con su unión a receptores en el citoplasma, formando un complejo que se dimeriza y transloca hacia el núcleo y que es capaz de unirse al ADN, donde se liga a elementos de respuesta de los glucocorticoides, resultando en un incremento de Ia transcripción de genes que codifican proteínas antiinflamatorias, como I ipocorti na 1, interleucina 10, receptor antagonista y neutral de las endopeptidasas.
El efecto más importante es a nivel de Ia inhibición de Ia expresión de genes relacionados con Ia producción de múltiples proteínas inflamatorias: citocinas, enzimas, moléculas de adhesión y receptores; éste efecto inhibitorio es debido a Ia interacción del receptor de corticoesteroide activado y un factor de transcripción como el factor nuclear kappa B y el factor activador de Ia proteína 1/calpactina, los cuales regulan Ia expresión de genes inflamatorios.
Con estudios clínicos se pudo demostrar que Ia Mupirocina en ungüento, marcado con C-14, en Ia parte baja del brazo de sujetos masculinos sanos, seguido mediante oclusión por 24 horas, no mostró absorción sistémica medible. La radioactividad medible se limitó al estrato córneo en estos sujetos 72 h rs. , después de su aplicación, Mupirocina ungüento no mostró hipersensibilidad tardía, sensibilidad de contacto, fototoxicidad o sensibilización por fotocontacto, en estudios realizados en sujetos normales.
También, en un estudio realizado en 23 sujetos sanos se corroboró que Ia aplicación de Mupirocina ungüento al 2% en un área de superficie corporal de 400 cm2 una vez al día, reportó como media de excreción urinaria acumulada correspondiente al ácido monico
1.25% (0.2% a 3.0%) de Ia dosis total de Mupirocina aplicada. La concentración urinaria de ácido monico colectada a intervalos específicos durante las 24 horas al 7 día del estudio osciló entre
<0.050 a 0.637μg/mL.
Después de múltiples pruebas se pudo determinar que Ia Mupirocina tiene acción bactericida con las concentraciones obtenidas en una formulación tópica al 2%.
Se realizó un estudio con modelos animales enfocado a demostrar Ia eficacia de Mupirocina al compararse con antibióticos sistémicos y tópicos de diferente naturaleza química. El modelo murino utilizado consistió en heridas quirúrgicas infectadas con S. aureus ó S pyogenes. El tratamiento tópico fue aplicado 4 y 10 horas postinf ección y el tratamiento con antibióticos sistémicos a dosis clínicamente relevantes fue administrado 4,8 y 12 horas postinfección; ambos tratamientos se continuaron 3 veces/día durante 3 días.
Dentro de los resultados se reportó que Mupirocina crema fue estadísticamente (p <0.01) más efectiva que Mupirocina ungüento al reducir el número de bacterias presentes en las heridas. Mupirocina crema fue similar en eficacia a Ia Flucloxacilina pero estadísticamente más efectiva (p <0.001 ) que Eritromicina oral. Así mismo mostró una eficacia similar a Cefalexina vs S. pyogenes pero superior contra S. aureus (p < 0.01 ) . Mupirocina crema mostró una eficacia igual que el Ácido Fusídico contra S. aureus pero significativamente mayor contra S. pyogenes (p <0.01 ) .
En éste mismo estudio también se utilizó un modelo murino de impétigo infectado con S. aureus. Los tratamientos utilizados incluyeron antibióticos tópicos y sistémicos a las 24 y 30 horas postinfección (así como 36 horas postinfección para antibióticos orales) y posteriormente 3 veces/día durante 2 días más. En el 5o día de tratamiento Mupirocina crema fue estadísticamente más efectiva que Mupirocina ungüento (p <0.01 ) y que Eritromicina y Cefalexina. Con estos datos se sustenta Ia eficacia de Mupirocina crema como antibiótico tópico en el uso de infecciones cutáneas bacterianas como el Impétigo. Con esto se demuestra Ia participación del Dipropionato de Betametasona en Ia Eficiencia, Eficacia, seguridad y facilidad de absorción al sitio de acción.
El aceite de castor hidrogenado se utiliza como cosolvente para mejorar Ia solubilidad de Ia Mupirocina además, a Ia concentración utilizada en Ia fórmula, le confiere suavidad al producto. Este material cuando es usado como excipiente para productos destinados para su aplicación de forma tópica, es relativamente no tóxico y no irritante por Io que se demuestra de esta manera su seguridad.
El PEG 150 diestearato utiliza como agente viscosante el cual, por ser un polietilenglicol, muestra afinidad tanto por el PEG 40 Aceite de Castor Hidrogenado como con el Polietilenglicol 600 por Io que no hay interacción o incompatibilidad de ningún tipo con el resto de los excipientes del producto. Este material cuando es usado como excipiente para productos destinados para su aplicación de forma tópica, es relativamente no tóxico y no irritante por lo que se demuestra de esta manera su seguridad.
El polietilenglicol 600 se utiliza como vehículo el cual, por ser un polietilenglicol, muestra afinidad tanto por el PEG 40 Aceite de Castor Hidrogenado como con el PEG 150 Diestearato por Io que no hay interacción o incompatibilidad de ningún tipo con el resto de los excipientes del producto. Este material cuando es usado como excipiente para productos destinados para su aplicación de forma tópica, es relativamente no tóxico y no irritante por Io que se demuestra de esta manera su seguridad.
Para una mejor comprensión del invento, se pasará a hacer Ia descripción detallada de alguna de las modalidades del mismo, mostrada en los ejemplos que con fines ilustrativos mas no limitativos se anexan a Ia presente descripción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO
La presente preparación es un producto con un amplio espectro antibacteriano, con actividad antiinflamatoria y antiprurítica. Es una formulación que se puede elaborar con un método de fabricación que asegura Ia mayor calidad del producto por los controles que se tienen durante los procesos de fabricación y acondicionado con una fórmula que cumple normatividad de estabilidad, donde todos y cada uno de los ingredientes están en equilibrio.
Debido a Ia acción residual antibacteriana y antiinflamatoria de Ia combinación de activos, Ia composición ofrece una acción prolongada de protección aún después de 24 horas de su aplicación siempre y cuando el producto no se haya retirado intencionalmente o por accidente. Esto permite considerar que con el uso constante de Ia composición de Ia presente invención, se obtiene una mayor eficacia terapéutica que si se usaran los productos conteniendo los activos por separado.
En las pruebas llevadas a cabo sobre Ia composición adecuada del producto, se pudo establecer que si se disminuye sustancialmente Ia concentración de Ia Mupirocina por debajo de 2.0 % se disminuye Ia eficacia del producto retardando así Ia actividad terapéutica del producto alargando el tiempo del tratamiento. Además, se pudo comprobar que si se aumenta sustancialmente Ia concentración del activo por encima de 5 %, aun cuando se absorbiera todo el activo no se presentan efectos tóxicos o en esporádicas ocasiones el producto puede causar prurito y eritema en el paciente mismos que desaparecen al suspender el medicamento. No se cuentan con datos que demuestren aumento en Ia eficacia y eficiencia del producto.
Con respecto del Dipropionato de Betametasona, se pudo determinar que si se disminuye sustancialmente Ia concentración de 0.0500 % se disminuye Ia eficacia del producto retardando así Ia actividad terapéutica de) producto alargando el tiempo del tratamiento y en el peor de los casos, no se logrará Ia absorción del activo y Ia actividad terapéutica será nula. Si se aumenta sustancialmente Ia concentración del activo por encima de 0.0643 %, el uso excesivo y prolongado de los cortico-esteroides tópicos puede suprimir Ia función pituito-suprarrenal, dando lugar a insuficiencia suprarrenal secundaria con manifestaciones de hipercorticismo, incluyendo síndrome de Cushing y en esporádicas ocasiones el producto puede causar en el paciente sensación de ardor, picazón, irritación, sequedad, foliculitis, hipertricosis, erupciones acneiformes, hipopigmentación, dermatitis perio ral , dermatitis alérgica de contacto, maceración de Ia piel, infección secundaria, atrofia cutánea, estrías y miliaria mismos que desaparecen al suspender gradualmente el medicamento. No se cuentan con datos que demuestren aumento en Ia eficacia y eficiencia del producto.
El producto tiene además tres excipientes, uno para lograr Ia disolución de los componentes activos de Ia molécula, otro Ie da viscosidad al producto y el otro es el vehículo de ajuste. Estos excipientes son específicos para lograr sobre todo Ia estabilidad del producto. Ningún otro disolvente, ni ningún otro modificador de viscosidad, así como ningún otro vehículo, logran Ia estabilidad de los compuestos activos.
Como disolvente se utiliza el PEG 40 Aceite de Castor Hidrogenado. Si se disminuye sustancialmente Ia concentración por debajo de 5.00 % se disminuye Ia capacidad de disolución del vehículo para disolver Ia Mupirocina. Si se aumenta sustancialmente Ia concentración del excipiente por encima de 15.0 %, el producto se encarece y Ia función del PEG 40 Aceite de Castor Hidrogenado comienza a modificar las características físicas del producto haciéndolo más duro y difícil de aplicar.
Como agente modificador de viscosidad se utiliza el PEG 150 Disestearato. Si se disminuye sustancialmente Ia concentración por debajo del 10.0 % el producto pierde viscosidad por Io que será mucho muy fluido perdiendo de esta manera su funcionalidad y haciendo su manejo complicado al estar acondicionado en tubo de aluminio como envase primario. Si se aumenta sustancialmente Ia concentración del excipiente por encima de 20.0 % Ia viscosidad se verá incrementada a tal grado que su acondicionado en el envase primario, el manejo del mismo y su funcionalidad se verá severamente hasta hacerlo inclusive, difícil de aplicar y desagradable para el paciente.
Finalmente, el vehículo elegido es el Polietilengl ico I 600. Por ser este excipiente el vehículo de ajuste, si se respetan las concentraciones del resto de los excipientes de Ia formula, no se verá alterado el resultado de Ia aplicación del producto si se utiliza por abajo del 40.0 % y por arriba del 80.0 %.
Para Ia determinación de estos niveles de parámetros, se llevaron a cabo una serie de pruebas anotadas en los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1, solubilidades a temperatura ambiente
Tabla No. 1. Pruebas de solubilidad para los activos del producto utilizando mezclado a 60 rpm y a temperatura ambiente. (+ = Insoluble; ++ = poco soluble; +++ = soluble; ++++ = mu soluble
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 2 Solubilidades a 60° C.
Tabla No. 2. Pruebas de solubilidad para los activos del producto utilizando mezclado a 60 rpm y una temperatura de 6O0C. (+= Insoluble; ++= poco soluble; +++= soluble; ++++= mu soluble.
Figure imgf000017_0002
De las pruebas de solubilidad reportadas en Ia tabla No. 1 y 2, se establece que el solvente más adecuado para disolver Ia Mupirocina y el Dipropionato de Betametasona es el PEG 40 Aceite de Castor Hidrogenado y Ia condición para lograr so Iu b i I izarlos es calentando el solvente a 6O0C.
En cuanto a Ia determinación de Ia base para el ungüento, se probó una base para ungüento con los siguientes componentes: Petrolato
Blanco (vehículo), Aceite Mineral NF 85 (modificador de textura y apariencia), PEG 40 Aceite de castor Hidrogenado (solvente), Glicerina (humectante), Butil Hidroxi Tolueno (antioxidante), metilparabeno y propilparabeno (conservadores), Mupirocina y Dipropionato de Betametasona (principios activos). El método de manufactura fue el siguiente: En un recipiente de tamaño adecuado se colocó el Petrolato Blanco, el Aceite Mineral y Ia Glicerina, se calentó esta mezcla hasta una temperatura de 750C y se disolvió entonces el Butil Hidroxi Tolueno junto con los parabénos; por separado en otro recipiente de tamaño adecuado se colocó el PEG 40 Aceite de Castor Hidrogenado, se calentó hasta una temperatura de 6O0C y se disolvió en él Ia Mupirocina y el Dipropionato de Betametasona; cuando ambas mezclas se encontraban a 6O0C se mezclaron y se obtuvo el producto final después de bajar Ia temperatura con mezclado constante hasta alcanzar Ia del ambiente.
Una vez obtenido el producto se analizaron 3 muestras, tomadas de diferentes puntos del recipiente conteniendo el producto, mediante las técnicas de Valoración de Activos reportadas para cada uno de ellos en las monografías individuales contenidas en Ia USP23 NF/21. Los resultados se reportan en Ia tabla No.3.
Tabla No. 3. Resultados obtenidos en Ia valoración de los activos para Ia fórmula propuesta.
Figure imgf000019_0001
Los resultados anteriores indican que el producto está homogéneo debido a Ia uniformidad en los resultados obtenidos, pero se presume que Ia Mupirocina tiene alguna incompatibilidad con alguno de los excipientes debido a que su valoración está prácticamente 30 % por debajo de Ia media esperada,
Para probar Ia posible incompatibilidad de Ia Mupirocina con alguno de los excipientes se realizaron las siguientes pruebas reportadas en Ia Tabla No.4 y los resultados obtenidos:
Tabla No. 4. Pruebas de incompatibilidad y resultados de valoración al analizar el producto inmediatamente después de ser fabricado.
Figure imgf000020_0001
De acuerdo a los resultados podemos definir que Ia Mupirocina en presencia del Petrolato Blanco sufre una posible degradación química. Se procedió a realizar una simple incorporación del activo en el Petrolato Blanco a una temperatura de 60° C observándose que de inmediato se forma un precipitado de color crema con apariencia chiclosa y duro; con Io anterior se puede concluir que Ia Mupirocina es incompatible con el Petrolato Blanco. Por Io tanto, esta base para un ungüento con Mupirocina es descartada. Por los resultados hasta ahora obtenidos, se propone otra base para ungüentos donde no exista Ia presencia de ningún tipo de Petrolato o algún hidrocarburo derivado del petróleo.
Se tomó Ia experiencia de que Ia Mupirocina y el Dipropionato de Betametasona son solubles a 60° C en PEG 40 Aceite de Castor
Hidrogenado y en el Polietilenglicol 600 (de acuerdo a Ia tabla No. 2), se propone una formulación que contenga los siguientes ingredientes: Mupirocina y Dipropionato de Betametasona (principios activos), PEG 40 Aceite de Castor Hidrogenado (cosolvente), Polietiienglicol 600 (excipiente de ajuste o vehículo), PEG 150 Diestearato (viscosante) y metilparabeno (conservador). El método de manufactura fue el siguiente: En un recipiente de tamaño adecuado se colocó el Polietiienglicol 600 y el PEG 40 Aceite de Castor Hidrogenado, se calentó esta mezcla hasta una temperatura de 7O0C y se disolvió entonces el metilparabeno, Ia Mupirocina y el Dipropionato de Betametasona; una vez disueltos todos los ingredientes anteriores, se bajo Ia temperatura con mezclado constante hasta alcanzar 60° C; se adicionó entonces el PEG 150 Diestearato y se continuó mezclando hasta que Ia mezcla esté homogénea; el producto final se obtiene después de bajar Ia temperatura con mezclado constante hasta alcanzar Ia del ambiente.
Una vez obtenido el producto se analizaron 3 muestras, tomadas de diferentes puntos del recipiente conteniendo el producto, mediante las técnicas de Valoración de Activos reportadas para cada uno de ellos en las monografías individuales contenidas en Ia USP23 NF/21. Los resultados se reportan en Ia tabla No.5. Tabla No.5. Resultados obtenidos en Ia valoración de los activos para Ia fórmula ro uesta.
Figure imgf000022_0001
El producto presenta adicionalmente propiedades físicas con características adecuadas para Ia forma farmacéutica de ungüento (Apariencia, es un semisólido de color blanco, homogéneo, untuoso, libre de partículas extrañas y de olor característico; pH de 7.5; viscosidad de 80,000 cPs).
Por último, con los resultados obtenidos en Ia Tabla No. 5, se procedió a someter Ia formulación obtenida a prueba de estabilidad acelerada conforme Io establece Ia Norma Oficial Mexicana NOM- 073-SSA1-1993, Estabilidad De Medicamentos. Los resultados obtenidos, después de los tres meses de prueba, fue satisfactoria.
Después de estas pruebas y algunas más se obtuvieron las siguientes posibilidades de composiciones del producto objeto de Ia presente descripción,
Tabla No. 7. Ingredientes y sus concentraciones a ser protegidos por Ia presente patente.
Figure imgf000023_0001
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en Ia materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en Ia presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de Ia técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en Ia presente solicitud, no obstante, si para Ia aplicación de estas modificaciones en una composición determinada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de Ia materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprendidas dentro del alcance de Ia invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E SHabiendo descrito suficientemente Ia invención, se considera como novedad y por Io tanto se reclama como propiedad Io expresado y contenido en las siguientes cláusulas reivindicatorias.
1. Preparaciones para el cuidado de Ia piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona, caracterizadas por comprender como cosolvente el PEG 40 aceite de castor hidrogenado o cualquier derivado o combinación que incluya el aceite de castor hidrogenado; como viscosante el PEG 150 Diesterato o cualquier combinación del mismo o cualquier combinación que Io incluya y como vehículo el Polietilenglicol 600 o cualquier combinación o derivado de este.
2. Preparaciones para el cuidado de Ia piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona, caracterizadas por tener Ia siguiente composición cuantitativa:
Figure imgf000025_0001
PCT/MX2005/000084 2005-09-02 2005-09-28 Preparaciones para el cuidado de la piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona WO2007027077A1 (es)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE602005025042T DE602005025042D1 (de) 2005-09-02 2005-09-28 Hautpflegezubereitungen welche mupirocin und betamethason-dipropionat enthalten
AT05787388T ATE489084T1 (de) 2005-09-02 2005-09-28 Hautpflegezubereitungen welche mupirocin und betamethason-dipropionat enthalten
US12/065,352 US8349889B2 (en) 2005-09-02 2005-09-28 Skin-care preparations containing mupirocin and betamethasone dipropionate
EP05787388A EP1932525B1 (en) 2005-09-02 2005-09-28 Skin-care preparations containing mupirocin and betamethasone dipropionate

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MXPA05009381A MXPA05009381A (es) 2005-09-02 2005-09-02 Preparaciones para el cuidado de la piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona.
MXPA/A/2005/009381 2005-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007027077A1 true WO2007027077A1 (es) 2007-03-08

Family

ID=37809109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/MX2005/000084 WO2007027077A1 (es) 2005-09-02 2005-09-28 Preparaciones para el cuidado de la piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8349889B2 (es)
EP (1) EP1932525B1 (es)
AT (1) ATE489084T1 (es)
DE (1) DE602005025042D1 (es)
ES (1) ES2357662T3 (es)
MX (1) MXPA05009381A (es)
WO (1) WO2007027077A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05009381A (es) 2005-09-02 2007-03-01 Fernando Ahumada Ayala Preparaciones para el cuidado de la piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona.
US20160324872A1 (en) * 2014-01-08 2016-11-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Impregnated dressings for treating dermatological disorders
CN113274346A (zh) * 2021-05-25 2021-08-20 满孝勇 一种莫匹罗星软膏的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0231621A2 (en) * 1985-12-13 1987-08-12 Beecham Group Plc Topical pharmaceutical composition comprising pseudomonic acid or a salt or ester thereof and a corticosteroid
ES2165723T3 (es) * 1998-02-02 2002-03-16 Agis Ind 1983 Ltd Composiciones farmaceuticas conteniendo mupirocina.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
IL137363A (en) 2000-07-18 2005-12-18 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing mupirocin
KR100844285B1 (ko) * 2000-10-27 2008-07-09 레오 파마 에이/에스 하나 이상의 비타민 ｄ 또는 비타민 ｄ 동족체 및 하나이상의 코르티코스테로이드를 함유하는 국부용 조성물
MXPA05009381A (es) 2005-09-02 2007-03-01 Fernando Ahumada Ayala Preparaciones para el cuidado de la piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0231621A2 (en) * 1985-12-13 1987-08-12 Beecham Group Plc Topical pharmaceutical composition comprising pseudomonic acid or a salt or ester thereof and a corticosteroid
ES2165723T3 (es) * 1998-02-02 2002-03-16 Agis Ind 1983 Ltd Composiciones farmaceuticas conteniendo mupirocina.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOURYA V.K. ET AL.: "Evaluation of mupirocin in Mupirocin Ointment and Mupirocin with Betamethasone Dipropionate Ointment", EASTERN PHARMACIST, vol. 43, no. 505, January 2000 (2000-01-01), pages 143 - 145, XP008078376 *

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05009381A (es) 2007-03-01
ATE489084T1 (de) 2010-12-15
EP1932525B1 (en) 2010-11-24
US20100063015A1 (en) 2010-03-11
EP1932525A1 (en) 2008-06-18
US8349889B2 (en) 2013-01-08
ES2357662T3 (es) 2011-04-28
DE602005025042D1 (de) 2011-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2591030T3 (es) Composición farmacéutica antifúngica
EP2266626B1 (en) Composition for external application comprising transcription factor decoy as active ingredient
US7622138B2 (en) Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
WO2001045679A2 (de) Verwendung von chemotherapeutika zur topischen behandlung
BRPI0616415A2 (pt) métodos para tratamento e prevenção de otite média, utilizando surfactantes não-iÈnicos para facilitar a liberação transmembrana do fármaco no ouvido médio
PT2552487T (pt) Composições anestésicas termogelificantes
KR20070080823A (ko) 활성약물 함유 상처 치료용 하이드로겔 제제
JP7656643B2 (ja) 能力と安全性が増強された組成物および抗菌合成カチオン性ポリペプチド類を局所的に適用する使用
BRPI0616363A2 (pt) mÉtodos para tratamento e prevenÇço de otite mÉdia usando realÇadores de penetraÇço quÍmica para facilitar a liberaÇço de fÁrmaco transmembrana para dentro do ouvido mÉdio
KR101642537B1 (ko) 푸시드산나트륨을 사용하고 생체중합체를 혼입한 약용 푸시드산 크림 및 이의 제조 방법
BRPI0900723A2 (pt) suspensão oftálmica para uso ocular
US20180214596A1 (en) Wound care products comprising alexidine
JP2024522529A (ja) 二段階の微粒子に基づく改良型局所的治療剤送達システム
ES2769059T3 (es) Composición de instilación de la vejiga que contiene sulfato de condonitina (20 mg/ml), ácido hialurónico (16 mg/ml) y buffer de fosfato (pH 6,1 a 7,9) con mayor estabilidad de almacenamiento para el tratamiento de la cistitis
Ashish et al. Formulation and evaluation of in situ gel containing ciprofloxacin hydrochloride in the treatment of periodontitis
WO2007027077A1 (es) Preparaciones para el cuidado de la piel que contienen mupirocina y dipropionato de betametasona
CN115068407A (zh) 一种巴瑞克替尼凝胶剂及其制备方法与用途
RU2201219C2 (ru) Фармакологическая композиция пролонгированного действия
RU2489147C2 (ru) Фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов
US8236814B2 (en) Composition and method for treatment of warts
JP2018530622A (ja) 尿路感染症を治療するための組成物および方法
Srinivasan et al. Formulation and evaluation of cefixime trihydrate topical gel for wound infections
CA2570599C (en) Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
ES2775673T3 (es) Composición para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto urogenital que contiene sulfato de condonita (4,5 mg/ml), ácido hialurónico (16 mg/ml) y tampón de fosfato (pH 6,1 a 7,9) con mayor estabilidad de almacenamiento para tratar la cistitis
CN115624520A (zh) 一种地奥司明乳膏剂和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005787388

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12065352

Country of ref document: US