WO2009015557A1

WO2009015557A1 - Composition pharmaceutique destinée au traitement du diabète et son procédé de préparation

Info

Publication number: WO2009015557A1
Application number: PCT/CN2008/001383
Authority: WO
Inventors: Xiaolin Tong; Yonghong Zhu; Shuiping Zhou; Xiuhui E; Shuangming Wang; Zhongting Xia
Original assignee: Tianjin Tasly Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2007-08-02
Filing date: 2008-07-28
Publication date: 2009-02-05
Also published as: AU2008281227A1; EP2172207A1; KR101462984B1; RU2485968C2; HK1138206A1; JP5508264B2; MY154567A; BRPI0812792A2; EP2172207A4; CA2687492A1; BRPI0812792B1; KR20100045478A; AU2008281227B2; JP2010535157A; RU2009144878A; AR070306A1; CA2687492C; EP2172207B1; NZ581525A; US20100136150A1

Description

一种治疗糖尿病的药物及其制备方法技术领域

本发明涉及治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，以及由所述方法制备得到的药物组合物。背景技术

糖尿病是由体内糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱而造成的一种慢性进行性终身疾病，其特征性表现为高血糖和糖尿。这种病将导致心脏和肾脏并发症、眼盲和截肢。近年来从临床上观察，糖尿病的发病率正在呈逐年上升趋势。目前，全世界约有 1. 5亿糖尿病患者，我国目前糖尿病人数已超过 4000万。在糖尿病病例中，少数为胰岛素依赖型糖尿病 (I型)，大多数为非胰岛素依赖型糖尿病 ( Π型)。大多数的糖尿病患者需要终身服药。目前糖尿病治疗仍以化学合成药物为主，如磺胺类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类和胰岛素增敏剂等。但这些药物长期服用副作用均比较大。中医药在防治糖尿病方面有着悠久的历史，经过几千年的实践，积累了大量的宝贵经验，形成了独特的学术体系。中医药典籍记载了很多具有降糖疗效的中药，如泽泻、知母、西洋参、葛根、地黄、花粉等。传统的中医治疗糖尿病是根据临床症状进行三消论治。但在糖耐量减低期及糖尿病发病的早期却没有很好的治疗办法。

糖尿病之位首责于肝胃，郁热内蕴是消渴病的病理基础， "木郁达之"、 "土郁夺之"，故当以疏导为主， SP"必伏其所主，而先其所因"。糖敏灵开郁清胃，滋阴降火，通腑泻浊，标本兼治，郁热既清，则气阴自复。《证治准绳 ·消瘅》云： "使道路散而不结，津液生而不枯，气血和而不涩，则病自已矣。 "，因此，糖尿病的治疗以开郁清胃，滋阴降火，通腑泻浊。根据传统的中医药理论，过食少动所引起的胃肠郁滞，使中焦大气转运受阻，大气不转，肝胆之疏泄亦郁闭，郁而化热，出现肝胆胃肠肺等三焦之热。故以黄连，大黄为君，黄连清胃热，大黄清泻肠热，此乃以苦治甜。白芍、黄芩、柴胡为臣，白芍柔肝敛阴，佐君以清三焦之热而不伤阴，柴胡入少阳胆经和厥阴肝经，清肝胆之热，疏泄脾胃，黄芩清肝肺之热。枳实、生山楂理气消食导滞，合大黄以畅肠胃，半夏合黄连辛开苦降，开畅中焦，故为佐。乌梅酸以敛阴生津，此乃酸以制甜，合天花粉以救肺胃之阴，故应称之谓使也。本发明人以中医"郁热"学说为理论依据，研究发现，由天花粉、柴胡、枳实、大黄、半夏、黄芩、黄连、白芍、乌梅等药材组成的组合物对糖尿病具有很好的治疗作用。所述药物公开在本申请人早期的专利申请 200410020220.7之中，但是，该专利申请中采用了传统的醇提方法，用该方法得到的提取物损失了大量的水溶性有效成分；不仅收率低，而且有效成分的含量很小，所以给药剂量很大，相应的副作用也会增加。发明内容

本发明的目的在于提供了一种具有下述组成的，用于治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物是由本发明的下述的方法制成的，从而解决了现有技术中存在的上述问题。本发明的又一目的是提供了本发明药物组合物的制备方法，所述的药物组合物含有如下重量份的生药材制备的提取物：天花粉 5-40份、柴胡 10-30份、枳实 3-15份、大黄 1-6份、半夏 1-12份、黄芩 3-15份、黄连 1-12份、白芍 3-15份和乌梅 5-20份，并任选含有药学上可接受的辅料；该组合物用下述方法之一制备：

方法一，包括以下步骤：

( 1 ) 按照所述重量份数比取所需的药材；

(2) 将所述药材加水回流提取，提取液过滤、减压浓缩；

(3) 在浓缩液中加入乙醇至含醇量为 65-75%，过滤；

(4) 将滤液减压浓缩成浸膏；

(5 ) 任选的在上述浸膏中加入辅料制成药剂学上可接受的剂型；方法二，包括以下步骤：

( 1 ) 按照所述重量份数比取所需的药材；

(2) 将所述药材加水回流提取，将提取液放凉、过滤、合并得滤液；

(3 ) 将滤液过大孔吸附树脂，用水洗脱，弃去，继续用一定浓度的乙醇洗脱，合并洗脱液，减压回收乙醇得浸膏；

(4) 任选的在上述浸膏中加入辅料制成药剂学上可接受的剂型；方法三，包括以下步骤：

( 1 ) 按照所述重量份数比取所需的药材；

(2) 将其中的药材柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连用一定浓度的乙醇回流提取，将将提取液放凉、过滤、合并； (3 ) 在上一步骤所得到的药渣中加入其他药材，加水回流提取，提取液减压浓缩，浓缩液加入乙醇至含醇量为 65-75%，过滤；

(4) 将（2) 和（3 ) 所得滤液合并，浓缩成浸膏；

(5 ) 任选的在上述浸膏中加入辅料制成药剂学上可接受的剂型；方法四，包括以下步骤：

( 1 ) 按照所述重量份数比取所需的药材；

(2) 将黄芩加水回流提取，合并提取液，调 pH值至 1.5-2.0; 保温，静置，滤过，沉淀用水洗 pH值至 5-6，干燥，得黄芩提取物干粉；

(3 ) 将黄连加乙醇回流提取，合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，调 pH值至 1-2; 冷藏过夜，滤过，沉淀用水洗 pH值至 5-6，干燥，得黄连提取物干粉；

(4)将其他药材加水回流提取，提取液合并，浓缩，放凉，加入 95%乙醇，使提取液的含醇量达到 70%; 静置，滤过，回收乙醇得浸膏；干燥，得提取物干粉；和

(5 ) 将上述三个步骤得到的提取物干粉混合均勾；并任选的加入辅料制成药剂学上可接受的剂型。用本发明方法制备的药物组合物中，各种生药材优选的重量比为：天花粉 9份、柴胡 12份、枳实 9份、大黄 3份、半夏 6份、黄芩 9份、黄连 6份、白芍 9份和乌梅 9份。进一步的，在上述药物配方的基础上，本发明的药物组合物在其配方中还可以加入山楂，这是因为山楂酸甘化阴，既可以防辛散太过伤阴，又可苦酸制甜。配伍开郁清热具有很好的疗效。因此，优选的技术方案是各种生药材的重量份数比为：天花粉 5-40份、柴胡 10-30份、枳实 3-15份、大黄 1-6份、半夏 1-12份、黄芩 3-15份、黄连 1-12份、白芍 3-15份、乌梅 5-20份和山楂 3-15份。因此，更优选本发明药物组合物中各种生药材的重量份数比为：天花粉 10-30份、柴胡 10-30份、枳实 3-15份、大黄 1-6份、半夏 1-12份、黄芩 3-15份、黄连 1-12 份、白芍 3-15份、乌梅 5-20份和山楂 3-15份。最优选的，本发明药物组合物中各种生药材的重量份数比为：天花粉 30 份、柴胡 12份、枳实 9份、大黄 3份、半夏 6份、黄芩 9份、黄连 6份、白芍 9份、乌梅 15份和山楂 9份；或者是天花粉 15份、柴胡 12份、枳实 9份、大黄 3份、半夏 6 份、黄芩 9份、黄连 6份、白芍 9份、乌梅 15份和山楂 9份。

具体的，在本发明上述的方法一中，优选采用下述操作条件：

1、在步骤（2) 中，优选回流提取两次，每次用 10倍于所述药材重量的水，每次 1.5小时。优选提取液浓缩至最初的药材重量（kg)和浓縮液的体积（L)之比为 1 : 1。

2、在步骤（3 ) 中，加入的乙醇浓度优选为 90-100%，优选为 95%。加入乙醇后，所得到的浓缩液的含醇量优选为 70%。由于采用了本发明上述水提醇沉的提取方法，由该方法制备得到的中药组合物中有效成分的含量明显提高，杂质的含量明显减少，从而可减少给药的剂量。

在本发明上述的方法二中，优选釆用下述操作条件：

1、在步骤（2) 中，优选加水回流提取两次，每次用 10倍于所述药材重量的水，每次提取 1小时。

2、在步骤（3 )中，大孔树脂优选为 AB-8型。树脂和药材重量比优选为 1 : 1.5-1： 3，进一步优选为 1 : 2。提取液的上样速度优选为 4-6倍柱体积 /小时。水洗量优选为 4-6倍柱体积。用于洗脱的乙醇浓度优选为 80%-95%，进一步优选为 90%。乙醇用量优选为 2-5倍柱体积。减压回收乙醇的温度优选为 60-80°C，减压回收乙醇得到浸膏，浸膏的相对密度为 1.25-1.35，优选为相对密度为 1.30。本发明的上述制备方法釆用了水提工艺，可以保证水溶性有效成分，如柴胡皂苷、黄连素（盐酸小檗碱）、黄芩苷、大黄酚、芍药苷、辛弗林等得到最大程度的提取；采用大孔树脂吸附、水洗去杂质、乙醇水溶液洗脱有效成分的提取步骤，在保留有效成分的同时，去除了其中大部分的杂质。采用上述制备方法，本发明的中药组合物中有效成分的含量明显提高，杂质的含量大大减少，从而减少了给药的剂量，同时也保证了产品批次之间的稳定性。在本发明上述的方法三中，优选采用下述操作条件：

1、在步骤（2 )中，所用乙醇的浓度为 75-90%, 优选为 80%; 优选回流提取两次，每次用 10倍于步骤（2) 所述药材重量的乙醇，每次提取 1.5小时。

2、在步骤（3 ) 中，优选将上一步骤所得到的药渣中加入其他药材，用水回流提取两次，每次水的用量为步骤（3 ) 加入的其他药材与步骤（2) 得到的药渣的重量之和的 10倍，每次提取 1.5小时。优选把提取液浓縮至最初的药材重量（kg) 和浓縮液的体积（L) 之比为 1 : 1。所加入的乙醇浓度优选为 90-100%，进一步优选为 95%，使浓缩液的含醇量达到 65-75 % , 优选 70%。在本发明的上述制备方法中，柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连等生药材先醇提，残渣再与其他药材合并水提，保证了这六味药材有效成分得到充分提取；其他药材仅用水提取其中的有效成分，这是因为其中的有效成分都是水溶性。釆用本发明的上述方法使本发明的中药组合物中的有效成分含量明显提高，杂质含量大大减少，从而可减少给药的剂量。

在本发明上述的方法四中，优选采用下述操作条件：

1、步骤（2) 中，优选用水回流提取两次，每次用 10倍于黄芩重量的水，每次 1 小时。保温温度优选为 75-85Ό , 进一步优选为 80°C。

2、步骤（3 ) 中，优选用乙醇回流提取两次，每次用 10倍于黄连重量的乙醇，每次 2小时。所用乙醇的浓度优选为 70-85%，进一步优选为 75%。

步骤（2) 和步骤（3 ) 中， pH调节剂优选为浓盐酸。

3、步骤（4) 中，优选用水回流提取其余药材 2次，每次加 10倍于步骤（4) 中所述药材重量的水，每次 1小时。合并后的提取液浓缩至相对密度为 1.03-1.07，优选为相对密度为 1.05。回收乙醇后，将乙醇提取液浓縮至相对密度为 1.25-1.35的浸膏，优选为相对密度为 1.30。在本发明的上述方法中，将黄芩、黄连和其他药材分别单独提取，并根据其自身的性质分别在一定的 pH值条件下进行水提或醇提，使本发明中药组合物中的有效成分含量明显提高，杂质含量大大减少，从而减少了给药的剂量。用本发明的上述方法可制备得到具有上述组成的、用于治疗糖尿病的药物组合物，本发明的药物组合物可以采用中药制剂的常规方法，使用本领域常规的辅料，制备成任何常规的制剂。例如将上述原料药研成散剂冲服，或将制成的浸膏干燥、粉碎、过筛后，研成散剂冲服，或将其制成片剂或胶囊口服，或者将其制成注射剂等。但是这些不能用于限制本发明的保护范围。用本发明的方法制备得到的药物组合物具有降低血糖的作用，对糖尿病有良好的治疗效果。本文中，当用百分数描述乙醇浓度或含醇量（即体系中含有乙醇的量）时，如果没有特别说明，是指体积百分比浓度或体积百分数。

具体实施方式

下面通过实施例和试验例进一步说明本发明的药物及其有益效果，但不以任何方式限制本发明的保护范围。实施例 1

药物配方：天花粉 750g、柴胡 1500g、枳实 450g、大黄 150g、半夏 150g、黄芩 450g、黄连 150g、白芍 450g和乌梅 750g。按照下述方法制备本发明的药物组合物：

9味药材用 10倍于其重量的水回流提取 2次，每次 1.5小时，将提取液滤过，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg)和浓缩液的体积（L)之比为 1 : 1，加入 90% 乙醇至含醇量 65%，过滤，减压浓縮成稠膏。实施例 2

采用实施例 1同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

将柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连用 10倍其重量的 75%乙醇回流提取 2 次，每次 1.5小时，提取液滤过，备用；

在上一步骤得到的药渣中加入天花粉、乌梅和半夏，用 10倍于所述药材和药渣重量之和的水回流提取 2次，每次 1.5小时，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入 90%乙醇至含醇量 65%, 滤过，备用；

将两提取液混合，减压浓縮成稠膏。实施例 3

以上 9味药材加水回流提取 2次，每次加水 48.5kg，每次 1小时。将提取液放凉，过滤，合并。过 AB-8型大孔吸附树脂，大孔吸附树脂用量为 3.2kg，上样速度为 4倍柱体积 /小时。先用 4倍柱体积的水洗脱，弃去水洗脱液，然后用 2倍柱体积的 80%乙醇洗脱，将醇洗脱液合并， 80Ό下减压回收乙醇至相对密度为 1.25， 70°C真空干燥，干膏粉碎过 80目筛。过筛后的干粉中加入乳糖制成胶囊。实施例 4 采用实施例 1同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

将黄芩加 10倍其重量的水，回流提取两次，每次 1小时；合并提取液，加浓盐酸调 pH值至 1.5-2.0， 75 °C保温 1小时，静置，滤过；沉淀用水洗至 pH值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄芩提取物。

将黄连加 10倍其重量的 70%乙醇回流提取两次，每次 2小时；合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调 pH值至 1-2，冷藏过夜，滤过；沉淀用水洗 pH值至 5-6, 干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄连提取物。

将其余 7味药材加 10倍其重量的水回流提取 2次，每次 1小时；提取液合并减压浓缩至相对密度为 1.03 , 放凉，加入 95%乙醇，使含醇量为 70%; 静置，滤过，回收乙醇至相对密度为 1.25 , 干燥，干膏粉碎过 80目筛。

取三种提取物干粉，混合均匀，向其中加入乳糖制成胶囊。实施例 5

药物配方：天花粉 1200g、柴胡 900g、枳实 450g、大黄 180g、半夏 360g、黄芩 450g、黄连 360g、白芍 450g和乌梅 600g。按照下述方法制备本发明的药物组合物：

9味药材用 10倍其重量的水回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，将提取液减压浓縮至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入无水乙醇至含醇量 75%，滤过，减压浓缩成稠膏。实施例 6

采用实施例 5同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连用 10倍其重量 90%乙醇回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，备用；

在上一步骤得到的药渣中加入天花粉、乌梅和半夏，用 10倍于所述药材和药渣重量之和的水回流提取 2次，每次 1.5小时，将提取液减压浓縮至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入无水乙醇至含醇量 75%，滤过，备用；

将两提取液混合，减压浓缩成稠膏。

实施例 7

以上 9味药材加水回流提取 2次，每次加水 49.5kg，每次 1小时。将提取液放凉，过滤，合并。过 AB-8型大孔吸附树脂，大孔吸附树脂用量为 1.7kg，上样速度为 6倍柱体积 /小时。先用 6倍柱体积的水洗脱，弃去水洗脱液。然后用 5倍柱体积的 95%乙醇洗脱，将醇洗脱液合并， 70Ό下减压回收乙醇至相对密度为 1.35， 90Ό真空干燥，千膏粉碎过 80目筛。

在所得到的干膏中加入淀粉压成片剂。

实施例 8

黄芩加 10倍其重量的水，回流提取两次，每次 1小时；合并提取液，加浓盐酸调 pH值至 1.5-2.0， 85 °C保温 1小时，静置，滤过；沉淀用水洗至 pH值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄芩提取物。

黄连加 10倍其重量的 85%乙醇回流提取两次，每次 2小时；合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调 pH值至 1-2，冷藏过夜，滤过；沉淀用水洗 pH值至 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄连提取物。

其余 7味药材加 10倍其重量的水回流提取 2次，每次 1小时；提取液合并减压浓缩至相对密度为 1.07，放凉，加入 95%乙醇，使含醇量为 70%; 静置，滤过，回收乙醇至相对密度为 1.35，干燥，干膏粉碎过 80目筛。

取三种提取物干粉，混合均匀，向其中加入淀粉压成片剂。实施例 9

药物配方：天花粉 630g 、柴胡 840g、枳实 630g、大黄 210g、半夏 420g、黄芩 630g、黄连 420g、白芍 630g和乌梅 630g。按照下述方法制备本发明的药物组合物：

9味药材用 10倍其重量水回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入 95%乙醇至含醇量 70%，滤过，减压浓缩成稠膏。

实施例 10

采用实施例 9同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连用 10倍其重量的 80%乙醇回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，备用；

在上一步骤得到的药渣中加入天花粉、乌梅和半夏，用 10 倍于所述药材和药渣重量之和的水回流提取 2次，每次 1.5小时，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入 95%乙醇至含醇量 70%，滤过，备用；

将两提取液混合，减压浓缩成稠膏。

实施例 11

釆用实施例 9同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

以上 9味药材加水回流提取 2次，每次加水 50.4kg，每次 1小时。将提取液放凉，过滤，合并。过 AB-8型大孔吸附树脂，大孔吸附树脂用量为 2.52kg，上样速度为 5 倍柱体积 /小时。先用 5倍柱体积的水洗脱。水洗脱液弃去。然后用 3倍柱体积的 90% 乙醇洗脱，将醇洗脱液合并， 70°C下减压回收乙醇至相对密度为 1.30， 80Ό真空干燥，干膏粉碎过 80目筛。

在所得到的干膏中加入微晶纤维素制成浓缩丸。

实施例 12

黄芩加 10倍其重量的水，回流提取两次，每次 1小时；合并提取液，加浓盐酸调 pH值至 1.5-2.0， 80Ό保温 1小时，静置，滤过；沉淀用水洗至 pH值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄芩提取物。

黄连加 10倍其重量的 75%乙醇回流提取两次，每次 2小时；合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调 pH值至 1-2，冷藏过夜，滤过；沉淀用水洗至 pH 值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄连提取物。

其余 7味药材加 10倍其重量的水回流提取 2次，每次 1小时；提取液合并减压浓缩至相对密度为 1.05，放凉，加入 95%乙醇，使含醇量为 70%; 静置，滤过，回收乙醇至相对密度为 1.30，干燥，干膏粉碎过 80目筛。

取三种提取物干粉，混合均匀，加入微晶纤维素制成浓缩丸。

实施例 13

药物配方：天花粉 750g、柴胡 1500g、枳实 450g、大黄 150g、半夏 150g、黄芩 450g、黄连 150g、白芍 450g、乌梅 750g和山楂 450g。按照下述方法制备本发明的药物组合物：

10味药材用 10倍其重量水回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓縮液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入 90%乙醇至含醇量 65%，滤过，减压浓缩成稠膏。

实施例 14

采用实施例 13同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连用 10倍其重量的 75%乙醇回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，备用；

在上一步骤得到的药渣中加入天花粉、乌梅、半夏和山楂，用 10倍于所述药材和药渣重量之和的水回流提取 2次，每次 1.5小时，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1 , 加入 90%乙醇至含醇量 65%，滤过，备用；

将两提取液混合，减压浓缩成稠膏。

实施例 15

采用实施例 13同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物- 以上 10味药材加水回流提取 2次，每次加水 52.5kg，每次 1小时。将将提取液放凉，过滤，合并。过 AB-8型大孔吸附树脂，大孔吸附树脂用量为 3.5kg，上样速度为 4倍柱体积 /小时。先用 4倍柱体积的水洗脱。水洗脱液弃去。然后用 2倍柱体积的 80%乙醇洗脱，将醇洗脱液合并， 80Ό下减压回收乙醇至相对密度为 1.35， 70Ό真空干燥，干膏粉碎过 80目筛。

在所得到的干膏中加入乳糖制成胶囊。

实施例 16

黄芩加 10倍其重量的水，回流提取两次，每次 1小时；合并提取液，加浓盐酸调 pH值至 1.5-2.0， 75°C保温 1小时，静置，滤过；沉淀用水洗至 pH值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄芩提取物。

黄连加 10倍其重量的 70%乙醇回流提取两次，每次 2小时；合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调 pH值至 1-2，冷藏过夜，滤过；沉淀用水洗至 pH 值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄连提取物。

其余 8味药材加 10倍其重量的水回流提取 2次，每次 1小时；提取液合并减压浓缩至相对密度为 1.07，放凉，加入 95%乙醇，使含醇量为 70%; 静置，滤过，回收乙醇至相对密度为 1.25，干燥，干膏粉碎过 80目筛。

取三种提取物干粉，混合均匀，加入乳糖制成胶囊。实施例 17

药物配方：天花粉 1200g、柴胡 900g、枳实 450g、大黄 180g、半夏 360g、黄芩 450g、黄连 360g、白芍 450g、乌梅 600g和山楂 450g。按照下述方法制备本发明的药物组合物：

10味药材用 10倍其重量水回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，将提取液减压浓縮至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入无水乙醇至含醇量 75%，滤过，减压浓缩成稠膏。

实施例 18

采用实施例 17同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物- 柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连用 10倍其重量的 90%乙醇回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，备用；

在上一步骤得到的药渣中加入天花粉、乌梅、半夏和山楂，用 10倍于所述药材和药渣重量之和的水回流提取 2次每次 1.5小时，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入无水乙醇至含醇量 75%，滤过，备用；

将两提取液混合，减压浓縮成稠膏。

实施例 19

采用实施例 17同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

以上 10味药材加水回流提取 2次，每次加水 54kg，每次 1小时。将提取液放凉，过滤，合并。过 AB-8型大孔吸附树脂，大孔吸附树脂用量为 1.8kg，上样速度为 6倍柱体积 /小时。先用 6倍柱体积的水洗脱。水洗脱液弃去。然后用 5倍柱体积的 95%乙醇洗脱，将醇洗脱液合并， 70Ό下减压回收乙醇至相对密度为 1.25， 90Ό真空干燥，干膏粉碎过 80目筛。

在所得到的干膏中加入乳糖制成胶囊。

实施例 20

黄芩加 10倍其重量的水，回流提取两次，每次 1小时；合并提取液，加浓盐酸调 pH值至 1.5-2.0， 80°C保温 1小时，静置，滤过；沉淀用水洗至 pH值 5-6，千燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄芩提取物。黄连加 10倍其重量的 70%乙醇回流提取两次，每次 2小时；合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调 pH值至 1-2，冷藏过夜，滤过；沉淀用水洗至 pH 值 5-6, 干燥，千膏粉碎过 80目筛，得黄连提取物。

其余 8味药材加 10倍其重量的水回流提取 2次，每次 1小时；提取液合并减压浓缩至相对密度为 1.03 , 放凉，加入 95%乙醇，使含醇量为 70%; 静置，滤过，回收乙醇至相对密度为 1.35，干燥，干膏粉碎过 80目筛。

取三种提取物干粉，混合均勾，加入乳糖制成胶囊。实施例 21

药物配方：天花粉 833g、柴胡 667g、枳实 500g、大黄 167g、半夏 333g、黄芩 500g 、黄连 333g、白芍 500g、乌梅 833g和山楂 500g。按照下述方法制备本发明的药物组合物：

10味药材用 10倍其重量水回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L ) 之比为 1 : 1 , 加入 95%乙醇至含醇量 70%, 滤过，减压浓缩成稠膏。

实施例 22

釆用实施例 21同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

在上一步骤得到的药渣中加入天花粉、乌梅、半夏和山楂，用 10倍于所述药材和药渣重量之和的水回流提取 2次，每次 1.5小时，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入 95%乙醇至含醇量 70%, 滤过，备用；

将两提取液混合，减压浓缩成稠膏。

实施例 23

以上 10味药材加水回流提取 2次，每次加水 51.7kg，每次 1小时。将提取液放凉，过滤，合并。过 AB-8型大孔吸附树脂，大孔吸附树脂用量为 2.6kg，上样速度为 5倍柱体积 /小时。先用 5倍柱体积的水洗脱。水洗脱液弃去。然后用 3倍柱体积的 90% 乙醇洗脱，将醇洗脱液合并， 70°C下减压回收乙醇至相对密度为 1.30， 80°C真空干燥，干膏粉碎过 80目筛。

在所得到的干膏中加入微晶纤维素制成浓缩丸。

实施例 24

黄芩加 10倍其重量的水，回流提取两次，每次 1小时；合并提取液，加浓盐酸调 pH值至 1.5-2.0， 80°C保温 1小时，静置，滤过；沉淀用水洗至 pH值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄芩提取物。

其余 8味药材加 10倍其重量的水回流提取 2次，每次 1小时；提取液合并减压浓缩至相对密度为 1.05 , 放凉，加入 95%乙醇，使含醇量为 70%; 静置，滤过，回收乙醇至相对密度为 1.30，干燥，干膏粉碎过 80目筛。

取三种提取物干粉，混合均勾，加入微晶纤维素制成浓缩丸。

实施例 25

药物配方：天花粉 500g、柴胡 750g、枳实 500g、大黄 250g、半夏 500g份、黄芩 500g、黄连 500g、白芍 500g、乌梅 500g和山楂 500g。按照下述方法制备本发明的药物组合物：

10味药材用 10倍其重量水回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，将提取液减压浓縮至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入 95%乙醇至含醇量 70%, 滤过，减压浓缩成稠膏。

实施例 26

采用实施例 25同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

在上一步骤得到的药渣中加入天花粉、乌梅、半夏和山楂，用 10倍于所述药材和药渣重量之和的水回流提取 2次，每次 1.5小时，将提取液减压浓縮至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积 (L) 之比为 1 : 1，加入 95%乙醇至含醇量 70%，滤过，备用；将两提取液混合，减压浓缩成稠膏。

实施例 27

以上 10味药材加水回流提取 2次，每次加水 50kg, 每次 1小时。将提取液放凉，过滤，合并。过 AB-8型大孔吸附树脂，大孔吸附树脂用量为 2.5kg，上样速度为 4倍柱体积 /小时。先用 5倍柱体积的水洗脱。水洗脱液弃去。然后用 4倍柱体积的 92%乙醇洗脱，将醇洗脱液合并， 75°C下减压回收乙醇至相对密度为 1.25， 85°C真空干燥，干膏粉碎过 80目筛。

在所得到的干膏中加入糊精制成片剂。

实施例 28

釆用实施例 25同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

黄苓加 10倍其重量的水，回流提取两次，每次 1小时；合并提取液，加浓盐酸调 pH值至 1.5-2.0， 85 °C保温 1小时，静置，滤过；沉淀用水洗至 pH值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄芩提取物。

黄连加 10倍其重量的 85%乙醇回流提取两次，每次 2小时；合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调 pH值至 1-2，冷藏过夜，滤过；沉淀用水洗至 pH 值 5-6, 干燥，千膏粉碎过 80目筛，得黄连提取物。

其余 8味药材加 10倍其重量的水回流提取 2次，每次 1小时；提取液合并减压浓缩至相对密度为 1.05，放凉，加入 95%乙醇，使含醇量为 70%; 静置，滤过，回收乙醇至相对密度为 1.25, 干燥，干膏粉碎过 80目筛。

取三种提取物干粉，混合均匀，加入糊精制成片剂。实施例 29

药物配方：天花粉 1200g、柴胡 800g、枳实 600g、大黄 200g、半夏 400g、黄芩 400g、黄连 200g、白芍 400g、乌梅 400g和山楂 400g。按照下述方法制备本发明的药物组合物：

10味药材用 10倍其重量水回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入 90%乙醇至含醇量 68%，滤过，减压浓缩成稠膏。

实施例 30 采用实施例 29同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连用 10倍其重量的 85%乙醇回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，备用；

在上一步骤得到的药渣中加入天花粉、乌梅、半夏和山植，用 10倍于所述药材和药渣重量之和的水回流提取 2次，每次 1.5小时，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓縮液的体积（L) 之比为 1 : 1 , 加入 90%乙醇至含醇量 68%，滤过，备用；

将两提取液混合，减压浓缩成稠膏。

实施例 31

采用实施例 29同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物- 以上 10味药材加水回流提取 2次，每次加水 50kg, 每次 1小时。将提取液放凉，过滤，合并。过 AB-8型大孔吸附树脂，大孔吸附树脂用量为 2.0kg，上样速度为 6倍柱体积 /小时。先用 4倍柱体积的水洗脱。水洗脱液弃去。然后用 3倍柱体积的 92%乙醇洗脱，将醇洗脱液合并， 65 °C下减压回收乙醇至相对密度为 1.30， 75 °C真空千燥，干膏粉碎过 80目筛。

在所得到的干膏中加入乳糖制成胶囊剂。

实施例 32

采用实施例 29同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

黄连加 10倍其重量的 75%乙醇回流提取两次，每次 2小时；合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调 pH值至 1-2, 冷藏过夜，滤过；沉淀用水洗至 pH 值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄连提取物。

其余 8味药材加 10倍其重量的水回流提取 2次，每次 1小时；提取液合并减压浓缩至相对密度为 1.05，放凉，加入 95%乙醇，使含醇量为 70%; 静置，滤过，回收乙醇至相对密度为 1.35，干燥，干膏粉碎过 80目筛。

取三种提取物干粉，混合均匀，加入乳糖制成胶囊剂。实施例 33

药物配方：天花粉 1000g、柴胡 600g、枳实 600g、大黄 250g、半夏 300g、黄芩 500g、黄连 300g、白芍 500g、乌梅 500g和山楂 300g。按照下述方法制备本发明的药物组合物：

10味药材用 10倍其重量水回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1 , 加入 99%乙醇至含醇量 74%，滤过，减压浓缩成稠膏。

实施例 34

釆用实施例 33同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连用 10倍其重量的 90%乙醇回流提取 2次，每次 1.5小时，提取液滤过，备用；

在上一步骤得到的药渣中加入天花粉、乌梅、半夏和山楂，用 10倍于所述药材和药渣重量之和的水回流提取 2次，每次 1.5小时，将提取液减压浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1，加入 99%乙醇至含醇量 74%，滤过，备用

将两提取液混合，减压浓缩成稠膏。

实施例 35

以上 10味药材加水回流提取 2次，每次加水 48.5kg，每次 1小时。将提取液放凉，过滤，合并。过 AB-8型大孔吸附树脂，大孔吸附树脂用量为 1.7kg，上样速度为 5倍柱体积 /小时。先用 4倍柱体积的水洗脱。水洗脱液弃去。然后用 5倍柱体积的 85% 乙醇洗脱，将醇洗脱液合并， 70Ό下减压回收乙醇至相对密度为 1.35， 90Ό真空干燥，干膏粉碎过 80目筛。

在所得到的干膏中加入乳糖制成胶囊剂。

实施例 36

采用实施例 33同样的配方，用下述方法制备本发明的药物组合物：

黄苓加 10倍其重量的水，回流提取两次，每次 1小时；合并提取液，加浓盐酸调 pH值至 1.5-2.0， 80Ό保温 1小时，静置，滤过；沉淀用水洗至 pH值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄芩提取物。

黄连加 10倍其重量的 80%乙醇回流提取两次，每次 2小时；合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，加入浓盐酸调 pH值至 1-2，冷藏过夜，滤过；沉淀用水洗至 pH 值 5-6，干燥，干膏粉碎过 80目筛，得黄连提取物。

取三种提取物干粉，混合均勾，加入乳糖制成胶囊剂。试验例 1 药效试验

1 ) 实验动物：

SPF级雄性 SD大鼠， 60只，体重 200-220g。

2) 主要试剂、药品和仪器：

链脲佐菌素（Streptozotocin、 STZ): 美国 sigma公司，批号 024K1211 ;

无水柠檬酸（C₆H₈O_rH₂0): 天津化学试剂一厂，批号 011121 ;

柠檬酸钠（Na₃C₆H₅0 2H₂O)_: 天津化学试剂一厂，批号 011219;

二甲双胍： 250mg/片，天津太平洋制药有限公司生产，批号 040121 ;

试验例的不同处方组药物分别为按照实施例 3、实施例 8和实施例 9制备的浸膏粉，编号分别为 TL-1， TL-2和 TL-3。

稳毫型血糖仪（One-Touch Ultra): 美国 Lifescan公司，注册号 20032400735。

3 ) 模型制备：

SD大鼠适应 1周后隔夜禁食，经腹腔注射 STZ 65mg/kg (0.1mmol/l pH4.4柠檬酸缓冲液制成 2% (W/V)的溶液）， 3天后尾静脉取血测血 ¾≥16.7mmol/L为造模成功。 4) 给药方法及观察指标- 成模的糖尿病大鼠随机分成模型组、二甲双胍 125mg/kg组和不同处方组（用药量相当于生药 15.5g/kg)。适应一周，检测血糖后灌胃给药，每日一次，药物皆用生理盐水配制成混悬液给药，实验期间皆自由摄食饮水，实验周期 15天。在给药第 7、 14 天，给药后禁食 2小时，尾静脉取血 one-touch ultra血糖仪测定血糖，同时检测大鼠的体重。

5 ) 统计学处理：

实验数据用均数±标准差（^±^ ) 表示，两组间差异显著性采用 t检验。

6) 结果由表 1可见，不同处方组在用药量相当于生药 15.5g /kg剂量时，给药 7、 14天后, 均使 STZ高血糖大鼠的血糖明显下降（P<0.01 )。

表 1. 各组血糖的变化及比较 ( ± 5Ώ η= 10) 剂 fi 给药前血糖给药后 7天给药后 14天

(mmol/1) (mmol/1) (mmol/1) 对照组一 5.99±0.202 6.06±0.165 6.01±0.223 模型组一 21.47±2.351* 22.35土 1.707' 22.33±1.614* 二甲双胍组 125mg/kg 21.61±2.066* 18.64±0.783*^A 17.54±1.222*^A

TL-1 生药 15.5 g /kg 21.48±1.686* 18.13±1.103*^A 17.21±1.214*^A

TL-2 生药 15.5 g /kg 21.62±1.734* 17.97±0.687*^A 17.04±1.431*^A

TL-3 生药 15.5 g /kg 21.53±1.752* 17.32±0.625*^A 17.02士 1.256* ^A 注： *与对照组比较 p<0.01 ; ^A与模型组比较 p<0.01。

Claims

权利要求

1、一种治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，其特征在于所述药物组合物含有如下重量份的生药材制备的提取物：天花粉 5-40份、柴胡 10-30份、枳实 3-15份、大黄 1-6份、半夏 1-12份、黄芩 3-15份、黄连 1-12份、白芍 3-15份和乌梅 5-20份，并任选含有药学上可接受的辅料；该组合物用下述方法之一制备：

方法一，包括以下步骤：

( 1 ) 按照所述重量份数比取所需的药材；

(2) 将所述药材加水回流提取，提取液过滤、减压浓缩；

(3 ) 在浓缩液中加入乙醇至含醇量为 65-75%，过滤;

(4) 将滤液减压浓縮成浸膏；

(5 ) 任选的，在浸膏中加入辅料制成药剂学上可接受的剂型；方法二，包括以下步骤：

( 1 ) 按照所述重量份数比取所需的药材；

(3 ) 将滤液过大孔吸附树脂，用水洗脱，弃去洗脱液，继续用一定浓度的乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇得浸膏；

(4) 任选的，在浸膏中加入辅料制成药剂学上可接受的剂型；方法三，包括以下步骤：

( 1 ) 按照所述重量份数比取所需的药材；

(2) 将其中的药材柴胡、白芍、枳实、大黄、黄芩、黄连用一定浓度的乙醇回流提取，将提取液放凉、过滤、合并；

(3 ) 在上一步骤所得到的药渣中加入其他药材，加水回流提取，提取液减压浓缩，浓缩液加入乙醇至含醇量为 65-75%，过滤；

(4) 将（2) 和（3 ) 所得滤液合并，浓縮成浸膏；

(5 ) 任选的，在浸膏中加入辅料制成药剂学上可接受的剂型；方法四，包括以下步骤：

( 1 ) 按照所述重量份数比取所需的药材；

(2) 将黄芩加水回流提取，合并提取液，调 pH值至 1.5-2.0; 保温，静置，滤过，沉淀用水洗至 pH值 5-6, 干燥，得黄芩提取物干粉；

(3 ) 将黄连加乙醇回流提取，合并提取液，滤过，回收乙醇至无醇味，调 pH值至 1-2; 冷藏过夜，滤过，沉淀用水洗至 pH值 5-6，干燥，得黄连提取物干粉；

(4)将其他药材加水回流提取，提取液合并，浓縮，放凉，加入 95%乙醇，使提取液的含醇量为 70%; 静置，滤过，回收乙醇得浸膏；干燥，得提取物干粉；禾口

( 5 ) 将上述三个步骤得到的提取物干粉混合均匀；并任选的加入辅料制成药剂学上可接受的剂型。

2、权利要求 1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于各药材的重量份为：天花粉 9份、柴胡 12份、枳实 9份、大黄 3份、半夏 6份、黄芩 9份、黄连 6份、白芍 9份和乌梅 9份。

3、权利要求 1或 2所述药物组合物的制备方法，其特征在于用于制备所述药物组合物的药材还包括山楂，所述各药材的重量份为：天花粉 5-40份、柴胡 10-30份、枳实 3-15份、大黄 1-6份、半夏 1-12份、黄芩 3-15份、黄连 1-12份、白芍 3-15份、乌梅 5-20份和山楂 3-15份。

4、权利要求 3所述药物组合物的制备方法，其特征在于各药材的重量份为：天花粉 10-30份、柴胡 10-30份、枳实 3-15份、大黄 1-6份、半夏 1-12份、黄芩 3-15份、黄连 1-12份、白芍 3-15份、乌梅 5-20份和山楂 3-15份。

5、权利要求 4所述药物组合物的制备方法，其特征在于各药材的重量份为：天花粉 30份、柴胡 12份、枳实 9份、大黄 3份、半夏 6份、黄芩 9份、黄连 6份、白芍 9份、乌梅 15份和山楂 9份，或各药材的重量份为：天花粉 15份、柴胡 12份、枳实 9份、大黄 3份、半夏 6份、黄芩 9份、黄连 6份、白芍 9份、乌梅 15份和山楂 9 份。

6、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法一，步骤 (2)中，回流提取两次，每次用 10倍于所述药材重量的水，每次 1.5小时，将提取液浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1；以及步骤（3 ) 中，加入的乙醇浓度为 90-100%。

7、权利要求 6所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法一，步骤（3 ) 中，加入的乙醇浓度为 95%; 加入乙醇后，浓缩液的含醇量为 70%。

8、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法二，步骤

(2) 中，加水回流提取两次，每次用 10倍于所述药材重量的水，每次 1小时。

9、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法二，步骤

(3 ) 中，所述的大孔树脂为 AB- 8型；树脂和药材的重量比为 1 : 1.5-1： 3。

10、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法二，步骤 (3 ) 中，提取液的上样速度为 4-6倍柱体积 /小时；水洗量为 4-6倍柱体积；用于洗脱的乙醇浓度为 80%-95%；优选的乙醇浓度为 90%; 洗脱用乙醇量为 2-5倍柱体积。

11、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法二，步骤 (3 )中，减压回收乙醇的温度为 60-80Ό，减压回收乙醇至浸膏的相对密度为 1.25-1.35。

12、权利要求 11所述药物组合物的制备方法，其中所得浸膏的相对密度为 1.30。

13、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法三，步骤

(2) 中，用乙醇回流提取两次，每次用 10倍于步骤（2 )所述药材重量的乙醇，每次提取 1.5小时；所用乙醇浓度为 75-90%, 优选 80%。

14、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法三，步骤

(3 ) 中，将上一步骤所得到的药渣中加入其他药材，用水回流提取两次，每次水的用量为步骤（3)加入的其他药材与步骤（2)得到的药渣的重量之和的 10倍，每次提取 1.5小时；提取液浓缩至最初的药材重量（kg) 和浓缩液的体积（L) 之比为 1 : 1。

15、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法三，步骤 (3 )中，加入的乙醇浓度为 90-100%，优选 95%; 加入乙醇后浓缩液的含醇量为 70%。

16、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法四，步骤

(2) 中，用水回流提取两次，每次加 10倍于黄芩重量的水，每次 1小时；提取液保温温度为 75-85 °C，优选保温温度为 80°C。

17、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法四，步骤

(3 ) 中，用乙醇回流提取两次，每次加 10倍于黄连重量的乙醇，每次 2小时；乙醇的浓度为 70-85%，优选的乙醇浓度为 75%。

18、权利要求 1-5任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于方法四，步骤 (2) 和（3 ) 中， pH调节剂为浓盐酸。

19、权利要求 1-5任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于方法四，步骤（4) 中，用水回流提取其余药材 2次，每次加 10倍于步骤（4) 中所述药材重量的水，每次 1小时；合并后的提取液浓缩至相对密度为 1.03- 1.07;优选的相对密度为 1.05; 加入乙醇后，回收乙醇得到浸膏，其相对密度为 1.25-1.35，优选的相对密度为 1.30。

20、用权利要求 1-19任意一项所述的制备方法制备得到的药物组合物。

21、权利要求 20所述的药物组合物，其中所述组合物被制成任何药剂学上可接受的剂型。