WO2009010129A1 - Bispidonliganden und deren metallkomplexe - Google Patents

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WO2009010129A1
WO2009010129A1 PCT/EP2008/004506 EP2008004506W WO2009010129A1 WO 2009010129 A1 WO2009010129 A1 WO 2009010129A1 EP 2008004506 W EP2008004506 W EP 2008004506W WO 2009010129 A1 WO2009010129 A1 WO 2009010129A1
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aryl
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Peter Comba
Christina Haaf
Marion Kerscher
Achim Lienke
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Universität Heidelberg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages

Definitions

  • the present invention relates to novel bispidone ligands, processes for their preparation and their use as ligands in metal complexes and the selective separation of metals, metal complexes containing these ligands, processes for their preparation and the use of such metal complexes in organic synthesis, in the bleaching technique and in the radiopharmaceutical Area.
  • Multi-dentate ligands are a compound of great interest because of their versatility in both technical and medical fields.
  • such ligands are used for the selective separation of metal ions or in metal complexes for the catalytic oxidation of unsaturated compounds or for bleaching.
  • stable and biocompatible metal complexes find application as contrast agents or in the diagnosis and treatment of cancer.
  • radical R A is selected from a group according to one of the formulas (2a) to (2d)
  • E is selected from N or P, x is an integer from 0 to 5, the radical R 1 is hydrogen, straight-chain or branched-chain (C 1 -C 12) -alkyl radicals, (C 3-8 ) cycloalkyl radicals, (C 5 - I 2) aryl or heteroaryl, (C 6- I 2) alkaryl or Alkheteroarylresten or a composition as defined above group of formula (2a) to (2d), wherein e are defined and x are as above, both radicals R 2 each independently selected from hydrogen, straight or branched chain (C 1-12) alkyl, (C 3-8) cycloalkyl, and (C 6-12) aryl or (C 5-12) heteroaryl, both radicals are selected, R 3 are each independently selected from hydrogen, straight or branched (Ci -12) alkyl, (C 3-8) cycloalkyl, (C 6 -I 2) aryl or (C 5 - I2) heteroaryl and carboxylic acid groups or
  • aryl group as used herein is not particularly limited and includes all chemical groups having an aromatic skeleton such as a phenyl group. In accordance with the present invention, the term “aryl” includes both unsubstituted and substituted aromatic groups.
  • heteroaryl radical as used herein is not subject to any particular restriction and includes all aromatic groups whose skeleton contains one or more heteroatoms, such as a pyridyl radical.
  • groups may be, inter alia, derivatives of 5-rings, such as pyrroles, furans, thiophenes or imidazoles, or derivatives of 6-rings, such as pyrazines, pyridines or pyrimidines.
  • alkaryl group as used in the present invention includes all those compounds substituted with at least one alkyl group, such as benzyl or ethylphenyl groups.
  • the “alkaryryl” may be both unsubstituted and substituted on one or more alkyl groups and / or the aromatic skeleton.
  • alkheteroaryl as used herein is not particularly limited and includes all compounds containing an aromatic skeleton having at least one heteroatom and at least one alkyl group.
  • alkheteroaryl radicals are, for example, picolinyl radicals.
  • carboxylic acid group or derivatives derived therefrom, selected from esters, amides and peptides means a corresponding -CO 2 H, -CO 2 " , -CONH 2 , -CONHR x group in which R x then represents a corresponding amide or peptide residue.
  • x is an integer value from 0 to 5. If x is, for example, in the formula (2a)
  • a preferred embodiment of the present invention relates to a bispidone ligand according to formula (1) as defined above, in which the radical R A is a group of the formula (2a):
  • R 1 is a straight or branched (Ci -6) alkyl, (C 6-12) Alkheteroarylrest or a group of the above defined formula (2a), both R 2 are each independently selected from hydrogen or (C 6 - 12 ) aryl or (C 5 -I2 ) heteroaryl are selected, both R 3 are each independently selected from (Ci -6 ) aryl or heteroaryl groups or carboxylic acid groups or derivatives derived therefrom, selected from esters, amides and peptides are the radical R 4 is selected from hydrogen, straight or branched (C 1-I2) alkyl or (C 3-8) cycloalkyl is selected, and both of R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, straight or branched (C M2 Aikylresten or (C 3-8 ) cycloalkyl radicals are selected, and wherein E is selected from N or P, preferably from N, and x is an integer from 0 to 5.
  • R 1 is methyl, picolinyl or a group of the formula (3):
  • E is selected from N or P and x is an integer from 0 to 5
  • the radical R 4 is hydrogen, straight or branched chain (C 1 -I 2 ) alkyl radicals, (C 3-8 ) cycloalkyl radicals, (C6-1 2) aryl or (C 5 I 2) heteroaryl is selected, and, if appropriate, two radicals R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, straight or branched (Ci -I2) alkyl, (C 3-8) cycloalkyl, ( C 6 -I2 ) aryl or (C 5 -I2 ) heteroaryl radicals are selected, with formaldehyde and an acetone derivative of the formula (5):
  • each of R 3 is independently selected from hydrogen, straight or branched chain (C 1 -12 ) alkyl, (C 3-8 ) cycloalkyl, (C 6-12 ) aryl, or (C 5-12 ) heteroaryl and carboxylic acid or derived derivatives selected from esters, amides and peptides, to form a piperidone intermediate of formula (6):
  • Formula (6)
  • radicals R A and R 3 are as defined above, and (b) reacting the piperidone intermediate of the formula (6) with formaldehyde and an amine of the general formula H 2 NR 1 , wherein the radical R 1 is hydrogen straight or branched chain (Ci -I2) alkyl, (C 3-8) cyclo alkyl, (C6 -I 2) aryl or (C 5 I 2) heteroaryl, (C 6- I 2) or Alkyaryl- Alkhe- teroaryl groups or a group of the formula (2a) to (2d) as defined above, wherein E and x are as defined above, and wherein the radicals R 3 to R 6 are as defined above.
  • the radicals R 1 is hydrogen straight or branched chain (Ci -I2) alkyl, (C 3-8) cyclo alkyl, (C6 -I 2) aryl or (C 5 I 2) heteroaryl, (C 6- I 2) or Alkyaryl- Alkhe- teroaryl groups or a group of
  • a further embodiment relates to a process for the preparation of one of the above-defined bispidone ligands according to formula (1), in which the radical R 1 is a group of the formula (2a):
  • R 4 is selected from hydrogen, straight or branched chain (C 1-I2) alkyl, (C 3-8) cycloalkyl, (C 6- I 2) aryl or (C 5 - I 2 ) heteroaryl radicals is selected, and if appropriate both radicals R 5 and R 6 are each independently hydrogen, straight-chain or branched-chain (C M2 ) alkyl radicals, (C 3-8 ) cycloalkyl radicals, (C 6 -i 2) aryl radicals or (C 5 -I2 ) heteroaryl radicals are selected, with formaldehyde and a compound of the formula (7): Formula (7)
  • radical R 1 consists of hydrogen, straight-chain or branched-chain (Ci-I 2 ) alkyl radicals, (C 3 -8) cycloalkyl radicals, (C5-12) aryl or heteroaryl radicals, (C6-12) alkaryl or Alkheteroaryl phenomenon or a as defined above group of formula (2a) to (2d), wherein e and x are as previously defined, both R 2 are each independently selected from hydrogen, straight or branched (C1-1 2) alkyl, (C 3- 8) cycloalkyl, (C 6- I 2) aryl or (C5-I2) heteroaryl are selected, both radicals R 3 are each independently selected from hydrogen, straight or branched (C1-12) alkyl, (C 3-8) Cycloalkyl radicals, (C 6 -I 2) aryl or (C 5 -12 ) heteroaryl radicals or carboxylic acid groups or derivatives derived therefrom, selected from esters, amides and peptides,
  • the present invention furthermore relates to the use of the above bispi- nite ligands for the selective separation of metal ions, for the preparation of metal complexes for the catalytic oxidation of unsaturated compounds, for the catalytic bleaching or for the diagnosis and / or therapy of tumor diseases.
  • selective separation of metals is not particularly limited and refers to all applications in which there are at least two metals, one or more of which are to be enriched and / or removed.
  • catalytic oxidation includes all those reactions which introduce an oxygen atom or oxygen molecule into a target compound and / or increase or decrease the oxidation numbers of the participating reactants.
  • tumor disease includes all such diseases of a mammal that are related to a direct cancer or are in some way associated with a cancer.
  • Another aspect of the present invention relates to a metal complex comprising one of the bispidone ligands defined above, wherein the metal is selected from Mn, Cu, Fe, Co, Ti, V, Mo, W, Tc, In, Ga, Y, Re, or the Selective earth metals is selected.
  • metal as used herein is not particularly limited and includes the metal as such and its ions in all known oxidation states.
  • the metal in such a metal complex according to the invention is a radioactive nuc-Nd.
  • nuclide includes all isotopes of the aforementioned metals useful in the invention.
  • nuclide encompasses those metal isotopes which are preferably used in radiopharmaceutical compounds, such as, for example, 99m Tc, 64 Cu (for example for positron emission tomography), 67 Cu (for use in therapy, for example), 86 Y, 90 Y and 188 Re.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for the manufacture of a lung of the foregoing metal complexes, wherein the Bispidonligand as defined above with a metal salt solution of the corresponding metal is reacted at a temperature in the range of 20 to 100 0 C.
  • the present invention relates to use the metal complex as defined above in the catalytic oxidation of unsaturated compounds, the catalytic bleaching and the diagnosis and / or treatment of tumor diseases.
  • Another object of the present invention relates to a compound having the formula (6):
  • radical R A is selected from a group according to one of the formulas (2a) to (2d):
  • E is selected from N or P and x is an integer from 0 to 5
  • the two radicals R 3 are each independently selected from hydrogen, straight or branched (Ci - I 2) alkyl, (C 3- 8) cycloalkyl, (C 6- i2) aryl or (C 5-12) heteroaryl or carboxylic acid groups or derivatives derived therefrom, selected from esters, amides and peptides, are selected
  • the radical R 4 selected from hydrogen, straight or branched chain (C 1-I2) Alkyl radicals, (C 3 - 8 ) cycloalkyl radicals, (C 6 -I2 ) aryl or (C 5 I 2 ) heteroaryl radicals is selected
  • both R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, straight or branched chain (C1 -12) alkyl radicals, (C 3-S ) cycloalkyl radicals, (C 6-12 ) aryl or (C 5 - I 2 ) heteroaryl radicals are selected
  • the bispidone ligands of the present invention are advantageously characterized by the fact that, due to their variable structure, a large number of highly efficient metal complexes can be tapped, for example for olefin oxidation, in applications as bleaching agents or in the diagnosis and / or therapy of tumor cancers.
  • the property of the particular metal complex can already be specifically influenced by the synthesis of the bispidone ligands according to the invention.
  • the present invention provides surprisingly diverse synthetic routes, which advantageously allow the preparation of bispidone ligands.
  • Copper tetrafluoroborate is introduced into 5 ml acetonitrile in a 250 ml three-necked flask and the bispidone is dissolved in 17 ml acetonitrile and added to the dissolved copper tetrafluoroborate, the dark blue solution is heated to 82 ° C. for 5 min Room temperature is initiated by Etherdiffusion the crystallization. The purification was carried out by repeated recrystallization from acetonitrile.
  • Copper tetrafluoroborate is introduced into 5 ml acetonitrile in a 100 ml three-necked flask. Likewise, the bispidone is dissolved in 5 ml of acetonitrile and added to the dissolved copper tetrafluoroborate. The now dark blue solution is for 5 min. heated to 82 ° C. After cooling to room temperature, crystallization is initiated by Etherdiffusion. The purification is carried out by recrystallization from acetonitrile. Yield: 54.8 mg (0.07 mmol, 58.3%).
  • amine A1 and formalin in 5 ml of THF are added at 0 ° C.
  • P2 is then added at room temperature in 5 ml of THF. It is stirred at room temperature for 30 h. It is evaporated to dryness, the oily residue is recrystallized from methanol.
  • N-tosyliminophenyliodinane (1 eq, 0.4 mmol, 150 mg), the copper catalyst (5 mol%, 0.02 mmol) and columned degassed styrene (22 eq, 8.7 mmol, 1 mL) were degassed in dry, de-gassed Acetonitrile was stirred under nitrogen at 25 ° C until the reaction mixture cleared (7 h max.). The solution was filtered through a short neutral Alox column, the column rinsed with ethyl acetate (20 ml).
  • Cobalt (II) tetrafluoroborate is placed in 2 ml acetonitrile in a 50 ml flask. Then B3, also dissolved in 2 ml of acetonitrile, is added and heated briefly. The pink colored solution is stirred overnight. Etheriffusion produces pinkish crystals. Purification takes place by recrystallization from acetonitrile.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Bispidonliganden, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Ligand in Metallkomplexen und der selektiven Trennung von Metallen, diese Liganden enthaltende Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung solcher Metallkomplexe in der organischen Synthese, in der Bleichtechnik und im radiopharmazeutischen Bereich.

Description

Bispidonliganden und deren Metallkomplexe
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Bispidonliganden, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Ligand in Metallkomplexen und der selektiven Trennung von Metallen, diese Liganden enthaltende Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung solcher Metallkomplexe in der organischen Synthese, in der Bleichtechnik und im radiopharmazeutischen Bereich.
Mehrzähnige Liganden bilden eine Verbindungsgruppe von großem Interesse, da ihre Einsatzmöglichkeiten in sowohl technischen als auch medizinischen Berei- chen vielfältig sind. Beispielsweise werden solche Liganden zur selektiven Trennung von Metallionen oder in Metallkomplexen zur katalytischen Oxidation ungesättigter Verbindungen oder zum Bleichen eingesetzt. Ebenso finden stabile und biokompatible Metallkomplexe Anwendung als Kontrastmittel oder in der Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen.
Viele dieser mehrzähnigen Liganden als auch deren Metallkomplexe weisen jedoch Nachteile insbesondere in Bezug auf Stabilität, Reaktivität, Selektivität und Syntheseaufwand auf. Des weiteren sind viele dieser Liganden chemisch nur unzureichend derivatisierbar, wodurch das Anwendungsfeld aufgrund der hieraus resultierenden geringen Flexibilität relativ gering ist.
Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue Bispidonliganden, welche vorteilhaft als Liganden in Metallkomplexen eingesetzt werden können, und Verfahren zur Herstellung solcher Liganden als auch diese Liganden enthaltende Metallkomplexe bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen definierten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gelöst.
Insbesondere wird ein Bispidonligand gemäß Formel (1) bereitgestellt: Formel (1 )
Figure imgf000003_0001
worin der Rest RA aus einer Gruppe nach einer der Formeln (2a) bis (2d) ausgewählt ist
Formel (2a)
Formel (2b)
Formel (2c)
Figure imgf000003_0002
Formel (2d)
Figure imgf000004_0001
worin
E aus N oder P ausgewählt ist, x eine ganze Zahl von O bis 5 ist, der Rest R1 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1.12) Alkyl- resten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C5--I2) Aryl- oder Heteroarylresten, (C6-I2) Alkaryl- oder Alkheteroarylresten oder einer wie vorstehend definierten Gruppe der Formel (2a) bis (2d) ausgewählt ist, wobei E und x wie vorstehend definiert sind, beide Reste R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, und(C6-12) Aryl- oder (C5-12) Heteroarylresten ausgewählt sind, beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5--I2) Heteroarylresten und Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Deri- vaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-12) Aryl- oder (C5-12) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind.
Der hierin verwendete Begriff "Arylrest" unterliegt keiner besonderen Einschränkung und schließt alle chemischen Reste ein, welche ein aromatische Grundgerüst aufweisen, wie beispielsweise eine Phenylgruppe. Gemäß der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff "Arylrest" sowohl unsubstituierte als auch substituierte aromatische Gruppen ein.
Der hierin verwendete Begriff "Heteroarylrest" unterliegt keiner besonderen Be- schränkung und schließt alle aromatischen Gruppen ein, deren Grundgerüst ein oder mehrere Heteroatome enthält, wie beispielsweise ein Pyridylrest. Solche Gruppen können unter anderem Derivate von 5-Ringen, wie Pyrrolen, Furanen, Thiophenen oder Imidazolen, oder Derivate von 6-Ringen wie Pyrazinen, Pyridi- nen oder Pyrimidinen sein.
Der Begriff "Alkarylrest", wie in der vorliegenden Erfindung verwendet, schließt all solche Verbindungen ein, welche mit mindestens einer Alkylgruppe substituiert sind, wie beispielsweise Benzyl- oder Ethylphenylgruppen. Dabei kann der "Alka- rylrest" sowohl unsubstituiert als auch an einer oder mehreren Alkylgruppen und/oder dem aromatischen Grundgerüst substituiert sein.
Der hierin verwendete Begriff "Alkheteroarylrest" unterliegt keiner besonderen Einschränkung und schließt alle Verbindungen ein, welche ein aromatisches Grundgerüst mit mindestens einem Heteroatom und mindestens einer Alkylgruppe enthalten. Beispiel für Alkheteroarylreste sind beispielsweise Picolinylreste.
Der hierin verwendete Begriff "Carbonsäuregruppe oder davon abgeleitete Derivate, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden" steht für eine entsprechende -CO2H, -CO2 ", -CONH2, -CONHRx Gruppe, in der wiederum Rx dann für einen entsprechenden Amid- bzw. Peptidrest steht.
x ist in den Formeln 2a, 2c und 2d, wie auch in den Formeln 4a, 4c und 4d, ein ganzzahliger Wert von 0 bis 5. Wenn x beispielsweise in der Formel (2a)
Formel (2a)
Figure imgf000005_0001
den Wert 0 annimmt, bedeutet dies, dass entweder eine σ-Bindung und dadurch eine cyclische Verbindung der Formel (2a1) Formel (2a1)
Figure imgf000006_0001
oder das offenkettige Analogon, d.h. eine offenkettige Verbindung der Formel (2a")
Formel (2a")
Figure imgf000006_0002
vorliegen kann. Das gleiche gilt für die Formel (2c). Im Falle von x = 0 in Formel (2c), kann die entsprechende Heptacyclus-Verbindung oder das entsprechende offenkettige Analogon vorliegen. Im Falle von Formel (2d) liegt für x = 0 die nachstehende Verbindung gemäß Formel (2d") vor,
Formel (2d")
Figure imgf000006_0003
wohingegen bei x = 1 die nachstehende cyclische Verbindung vorliegt:
Figure imgf000007_0001
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft einen wie vorstehend definierten Bispidonliganden gemäß Formel (1 ), worin der Rest RA ei- ne Gruppe der Formel (2a) ist:
Formel (2a)
Figure imgf000007_0002
der Rest R1 ein geradkettiger oder verzweigtkettiger (Ci-6) Alkylrest, ein (C-6-12) Alkheteroarylrest oder eine Gruppe der vorstehend definierten Formel (2a) ist, beide Reste R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einem (C-6-12) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylrest ausgewählt sind, beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus (Ci-6) Aryl- oder Heteroarylgruppen oder Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-I2) Alkylresten oder (C3-8) Cycloalkylresten ausgewählt ist, und beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (CM2) Aikylresten oder (C3-8) Cycloalkylresten ausgewählt sind, und wobei E aus N oder P, vorzugsweise aus N, ausgewählt ist und x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
Gemäß einer spezifischen Ausfϋhrungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Bispidonligand wie vorstehend definiert bereitgestellt, worin der Rest RA eine Gruppe der Formel (2a) ist: Formel (2a)
Figure imgf000008_0001
der Rest R1 Methyl, Picolinyl oder eine Gruppe der Formel (3) ist:
Formel (3)
Figure imgf000008_0002
beide Reste R2 Wasserstoff oder Pyridinylgruppen sind, beide Reste R3 Phenyl- oder Methansäuremethylestergruppen sind, und die Reste R4 bis R6 Methyl sind, und wobei E N ist und x = 0 ist und die cyclische Verbindungsform vorliegt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines der vorstehend definierten Bispidonliganden gemäß Formel (1 ) bereitgestellt, wobei der Rest R2 Wasserstoff darstellt, umfassend die Schritte: (a) des Umsetzens einer Verbindung nach einer der Formeln (4a) bis (4d):
Formel (4a)
Figure imgf000008_0003
Formel (4d)
Figure imgf000009_0001
Formel (4c)
Formel (4d)
Figure imgf000009_0002
worin E aus N oder P ausgewählt ist und x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-12) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind, mit Formaldehyd und einem Acetonderivat der Formel (5):
Formel (5)
Figure imgf000009_0003
worin beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-12) A- ryl- oder (C5-12) Heteroarylresten und Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, zur Bildung eines Piperidon-Zwischenprodukts der Formel (6): Formel (6)
Figure imgf000010_0001
worin die Reste RA und R3 wie vorstehend definiert sind, und (b) des Umsetzens des Piperidon-Zwischenprodukts der Formel (6) mit Formal- dehyd und einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R1, worin der Rest R1 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-I2) Alkylresten, (C3-8) Cyclo- alkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten, (C6-I2) Alkyaryl- oder Alkhe- teroarylgruppen oder einer wie vorstehend definierten Gruppe der Formel (2a) bis (2d) ausgewählt ist, wobei E und x wie vorstehend definiert sind, und wobei die Reste R3 bis R6 wie vorstehend definiert sind.
Eine weitere Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines der vorstehend definierten Bispidonliganden gemäß Formel (1), worin der Rest R1 eine Gruppe der Formel (2a):
Formel (2a)
Figure imgf000010_0002
ist und beide Reste R2 Wasserstoff sind, umfassend das Umsetzen einer Verbindungen der Formel (4a): Formel (4a)
Figure imgf000011_0001
mit Formaldehyd und einem Acetonderivat der Formel (5):
O Rl Jl /R 3 Formel (5)
worin beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradket- tigen oder verzweigtkettigen (Ci-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5--I2) Heteroarylresten und Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, die Reste R4 bis R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder gerad- kettigen oder verzweigtkettigen (Ci-8) Alkylresten ausgewählt sind, und wobei E aus N oder P ausgewählt ist und x = 0 bis 5 ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung eines der vorstehend definierten Bispidonliganden gemäß Formel (1 ) bereitgestellt, um- fassend das Umsetzen einer Verbindung nach einer der vorstehend definierten Formeln (4a) bis (4d), worin E aus N oder P ausgewählt ist und x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unab- hängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (CM2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-i2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind, mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel (7): Formel (7)
Figure imgf000012_0001
worin der Rest R1 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C5-12) Aryl- oder Heteroarylresten, (C6-12) Al- karyl- oder Alkheteroarylgruppen oder einer wie vorstehend definierten Gruppe der Formel (2a) bis (2d) ausgewählt ist, wobei E und x wie vorstehend definiert sind, beide Reste R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind, beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5--I2) Heteroarylresten oder Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci--I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-12) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C-I-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6--I2) Aryl- oder (C5-12) Heteroarylresten ausgewählt sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehenden Bispi- donliganden zur selektiven Trennung von Metallionen, zur Herstellung von Metallkomplexen für die katalytische Oxidation ungesättigter Verbindungen, für die kata- lytische Bleichung oder zur Diagnose und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Der hierin verwendete Begriff "selektive Trennung von Metallen" unterliegt keiner besonderen Einschränkung und betrifft alle Anwendungen, in welchen mindestens zwei Metalle vorliegen, von denen eines oder mehrere angereichert und/oder entfernt werden sollen.
Der Begriff "katalytische Oxidation" beinhaltet all diejenigen Reaktionen, welche ein Sauerstoffatom oder Sauerstoffmolekül in eine Zielverbindung einbringen und/oder wodurch sich die Oxidationszahlen der beteiligen Reaktanden erhöhen bzw. erniedrigen.
Des weiteren schließt der Begriff "Tumorerkrankungen" all solche Erkrankungen eines Säugers ein, die eine direkte Krebserkrankung betreffen oder in irgendeiner Weise mit einer Krebserkrankung verbunden sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft einen Metallkomplex, um- fassend einen der vorstehend definierten Bispidonliganden, worin das Metall aus Mn, Cu, Fe, Co, Ti, V, Mo, W, Tc, In, Ga, Y, Re oder den Seltenerdmetallen ausgewählt ist.
Der Begriff "Metall" wie hierin verwendet unterliegt keiner besonderen Einschrän- kung und schließt das Metall als solches als auch seine Ionen in allen bekannten Oxidationsstufen ein.
Gemäß einer spezifischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Metall in einem solchen erfindungsgemäßen Metallkomplex ein radioaktives Nuk- Nd.
Der hierin verwendete Begriff "Nuklid" umfasst alle erfindungsgemäß verwendbaren Isotope der vorstehend erwähnten Metalle. Insbesondere umfasst der Begriff Nuklid solche Metallisotope, die bevorzugt in radiopharmazeutischen Verbindun- gen eingesetzt werden, wie beispielsweise 99mTc, 64Cu (beispielsweise für die Positronenemissionstomographie), 67Cu (beispielsweise für den Einsatz in der Therapie), 86Y, 90Y und 188Re.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- lung eines der vorstehenden Metallkomplexe, worin der wie vorstehend definierte Bispidonligand mit einer Metallsalzlösung des entsprechenden Metalls bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 1000C umgesetzt wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des wie vorstehend definierten Metallkomplexes in der katalytischen Oxidation ungesättigter Verbindungen, der katalytischen Bleichung und der Diagnose und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, welche die Formel (6) aufweist:
Formel (6)
Figure imgf000014_0001
worin der Rest RA aus einer Gruppe nach einer der Formeln (2a) bis (2d) ausge- wählt ist:
Formel (2a)
Formel (2b)
Formel (2c)
Figure imgf000014_0002
Formel (2d)
Figure imgf000015_0001
worin E aus N oder P ausgewählt ist und x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci--I2) Alkylresten, (C-3-8) Cycloalkylresten, (C6-i2) Aryl- oder (C5-12) Heteroarylresten oder Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-S) Cycloalkylresten, (C6-12) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind.
Die Bispidonliganden der vorliegenden Erfindung zeichnen sich vorteilhafterweise dadurch aus, dass aufgrund ihrer variablen Struktur eine Vielzahl höchst effizienter Metallkomplexe erschlossen werden können, beispielsweise zur Olefin-Oxidation, in Anwendungen als Bleichmittel oder in der Diagnose und/oder Therapie von Tumorerkankungen. Dabei kann die Eigenschaft des jeweiligen Metallkomplexes bereits gezielt durch die Synthese der erfindungsgemäßen Bispidon-Liganden be- einflusst werden. Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung überraschend vielfältige Synthesewege bereit, welche auf vorteilhafte Weise die Herstellung der Bispidon-Liganden ermöglichen.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die vorliegende Erfindung weiter zu veran- schaulichen, ohne diese in irgendeiner Weise einzuschränken. Beispiele
Beispiel 1 :
Darstellung und Charakterisierung von
1 -(1 ,4,6-Trimethyl-i ,4-diazacycloheptan-6-yl)-3,5-diphenylpiperidin-4-on (P1 )
Figure imgf000016_0001
C25H33N3O M = 391 ,22 g/mol
Ansatz:
1 ^.β-Trimethyl-β-amino-i ,4-diazacycloheptan 25,50 mmol (4,00 g) [~4 eq.]
37% Formalin 25,50 mmol (2,0 ml) [~4 eq.]
1 ,3-Diphenylpropan-2-on 12,25 mmol (2,68 g) [~2 eq.]
HOAc 4,4 ml [~3 eq.]
DME 20 ml
KOH-Lösung 25 ml
Diethylether 500 ml
Durchführung:
In einem 250 ml-Dreihalskolben wird das in 10 ml DME gelöste l Aβ-Trimethyl-e-amino-i ^-diazacycloheptan bei 00C mit Eisessig und Formalin versetzt. Anschließend wird in 10 ml DME gelöstes 1 ,3-Diphenylpropan-3-on zugetropft. Es wird auf 900C unter Rühren für 6 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel und entstandenes Wasser im Vaku- um entfernt. Nun wird das orange Öl in Diethylether aufgenommen und mit konzentrierter Perchlorsäure versetzt. Hierbei fallen weiße Kristalle aus, die abfiltriert und mit einer heißen 1 :1 Wasser-Ethanol-Mischung gereinigt werden. Trocknen der Kristalle im Hochvakuum führt zu dem einfachen Perchloratsalz des Piperi- dons. Um das freie Piperidon zu erhalten, wird mit 20% KOH-Lösung versetzt und mit Diethylether extrahiert. Anschließendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum führt zu dem gewünschten Produkt.
Ausbeute: 2,45 g (4,99 mmol, 40,73%) als Perchlorat-Salz; 1 ,31 g (3,35 mol, 67,31 % als freies Piperidon; Gesamtausbeute 27,35%.
Habitus: weiße Kristalle.
1H-NMR: (CD3CN, 200,13 MHz, als Perchloratsalz)
δ = 0,98 ppm (s, 3H, -CH2 ); δ = 2,60 ppm (s, 6H, -CH2); δ = 2,76 - 3,40 ppm (m, 12H, -CHg); δ = 4,19 ppm (dd, 3Ji= 12 Hz, 3J2 = 6 Hz, 2H, -CH); δ = 7,22 - 7,40 ppm (m, 10H, -CHaromat)-
13C-NMR: (CD3CN, 50,33 MHz, als Perchloratsalz)
δ = 15,06 ppm (1C1 -CH3); δ = 45,91 (2C, -CH3); δ = 52,89 ppm (2C, Caro- mat-C-CH2); δ = 54,67 ppm (2C1 CH2-CH2), δ = 56,01 ppm (2C1 -CH); δ = 58,05 ppm (1 C1 -C); δ = 62,80 ppm (2C1 C-CH2-N); δ = 126,91 (2C, -CHaromat/Para); δ = 128,00 ppm (4C1 -CHaromat/ortho); δ =129,10 ppm (4C, -CHaromat/meta); Ö = 136,50 ppm (2C, -Caromat); δ = 205,76 ppm (1 C, -CO).
IR-Spektrum: (KBr-Pressling):
v = 3419 cm"1 (b)(OH in H-Brücken); v = 3087 cm"1, 3059 cm"1, 3027 cm"1 (m, Aryl-CH-Valenzschwingung); v = 2967 cm"1, 2963 cm"1, 2843 cm"1 (S)(CH2- und CH3-Valenzschwingung); v = 2801 cm"1 (S)(N-CH3- und N-CH2-(Bohlmann-Bande) Valenzschwingung) ; v = MM cm"1 (s)(CO-Schwinung); v = 1599 cm"1, 1496 cm"1 (m)(AryI-C=C-Valenzschwinung); v = 1452 cm"1 (S)(CH2- und CH3-Deformationsschwingung); v = 1376 cm"1 (m)(CH3-Deformationschwingung symmetrisch), v = 760 cm"1, 748 cm"1 (w)(CH-Deformationsschwingung, Mono- substitution).
Massenspektrum (El"1"):
m/z : 391 ,3 [PI]+ (9%); 321 ,3 [N(C(CH3)2CH2CH3)(CH2CHPh)2CO)]+ (41%); 99,1 [N(CH2)(CH2C(CH3)(CH2NCH3)+H+]+ (100%); 57,1 [N(CH3)(CH2)(CH2)]+ (40%); 42,1 [N(CH2)2]+, [CH3CHCH2J+ (22%).
Elementaranalvse:
berechnet: C (61 ,03 %) H (6,97 %) N (8,54 %) Cl (7,21 %) gefunden: C (60,95 %) H (6.94 %) N (8,56 %) Cl (6,99 %)
Beispiel 2:
Darstellung und Charakterisierung von
1 ,5-Diphenyl-3-methyl-7-(1 ,4,6-trimethyl-i ,4-diazacycloheptan-6-yl)-diaza-bicyclo- [3.3.1 ]-nonan-9-on (B1 )
Figure imgf000019_0001
C28H38N40O M = 446,63 g/mol
Ansatz:
1-(1 ,4,6-Trimethyl-i ,4-diazacycloheptan-6-yl)-3,5-di phenylpiperidin-4-on (P1 ) 3,02 mmol (1 ,18 g) [~1 eq.]
37% Formalin 6,64 mmol (0,50 ml) [-2.2 eq.]
41 % Methylamin 3,02 mmol (0,25 ml) [~1 eq.]
HOAc 0,7 ml [~4 eq.]
Methanol 12 m
KOH-Lösung (konz.) 100 ml
Diethylether 1000 ml
Durchführung:
In einem 250ml-Dreihalskolben werden bei 00C Methylamin, Formalin und Essigsäure in 6 ml Methanol gegeben. Anschließend wird bei Raumtemperatur das Pi- peridon, gelöst in 6 ml Methanol, hinzugefügt. Es wird für 8 h bei 65°C gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Es wird bis etwa pH 9 langsam Kaliumcarbonat zugesetzt. Die wäss- rige Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Zur Reinigung wird aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 1 ,18 g (2,64 mmol, 87,4 %)
Habitus: weiße Kristalle.
1H-NMR: (CDCk 200,13 MH)
δ = 1 ,14 ppm (s, 3H, -CH2 ); δ = 2,21 ppm (m, 6H, -N-CH2); δ = 2,22 ppm (d, 2J = 13,4 Hz, 2H, -C-N-CH23x-C); δ = 2,41 ppm (m, 3H, -N-CH2); δ = 2,45 ppm (m, 4H, CH2-CH2); δ = 2,78 ppm (d, 2J = 13,4 Hz, 2H, -C-N-CH23x); δ =2,99 ppm (d, 2J = 10,6 Hz, 2H1 -CH23X-N-CH3Z-N-CH23x-C); δ = 3,25 ppm (d, 2J= 11 ,0 Hz, 2H, -N-CH23X-CZ-CH23X-N-CH3); δ = 3,41 ppm (d, 2J= 10,6 Hz, 2H, -CH2äq-N-CH3Z-N- -CH2äq-C); δ = 3,79 ppm (d, 2J= 11 ,0 Hz, 2H, -N-CH29q-C/-CH2aq-N-CH3); δ = 7,24 ppm (m, 1OH, -CHarOmat).
13C-NMR: (CDCI3, 50,33 MHz)
δ = 18,85 ppm (1 C, -C-CH3); δ = 45,97 (1C, -N-CH3); δ = 49,27 (2C, -CH3); δ = 55,80 ppm (1C1 -C-CH3); δ = 59,20 (2C1 -C-Caromat); δ = 59,99 ppm (2C, -N-CH2-C); δ = 62,56 ppm (2C, N-CH2), δ = 66,67 ppm (2C, -N-CH2-CZ-CH2-N-CH3); δ = 67,36 ppm (2C1 -N-CH2-CZ-CH2-N-CH3); δ =126,87 (2C, -CHaromat/para); δ = 127,32 ppm (4C,-CH3rOm3t/ortho); δ = 128,27 ppm (4C1 -CHaromat/meta); δ = 143,51 ppm (2C, -Caromat); δ = 212,15 (1 C, CO).
IR-Spektrum: (KBr-Pressling)
v = 3022 cm'1 (m)(Aryl-CH-Valenzschwingung); v = 2937 cm"1, (s)(CH2- und CH3-Valenzschwingung); v = 2802 cm'1 (S)(N-CH3- und N-CH2-(Bohlmann-Bande) Valenzschwingung) ; v = 1733 cm"1 (s)(CO-Schwingung), v = 1599 cm"1 ,1575 cm'1, 1495 cm'1 (m)(Aryl-C=C-Valenzschwingung); v = 1456 cm"1 (S)(CH2- und CH3-Deformationsschwingung), v = 1320 cm'1 (m)(CH3-Deformationschwingung symmetrisch), v = 761 cm"1, 693 cm"1 (w)(CH-Deformationsschwingung, Mono- Substitution).
Massenspektrum: (FAB+)
m/z : 447,4 [BI hT]+ (100%), 141 ,1 [N(CH3)(CH2C(CH3)(CH2NH(CH3)CH2CH2))]+ (62%).
Elementaranalvse:
berechnet: C (75,30 %) H (8,58 %) N (12,54 %) gefunden: C (75,00 %) H (8,53 %) N (12,52 %)
Beispiel 3:
Darstellung und Charakterisierung von [Cu"(B1 )(NCCH3)](BF4)2(CuB1 (NCCH3)
Figure imgf000022_0001
C30H41 B2CuF8N5O M= 724,27 g/mol
Ansatz:
1 ,5-Diphenyl-3-methyl-7-(1 ,4,6-trimethyl-1 ,4-diaza- cycloheptan-6-yl)-diaza-bicyclo-[3.3.1]-nonan-9-on . 0 67 mmQ| {2Qg (Bl )
Cu"(BF4)2(H2O)6 0,67 mmol (232 mg) [1 eq.]
Acetonitril 22 ml
Diethylether 50 ml
Durchführung:
In einen 250ml-Dreihalskolben wird in 5 ml Acetonitril Kupfer"tetrafluoroborat eingebracht. Ebenso wird das Bispidon in 17 ml Acetonitril gelöst und zu dem gelösten Kupfertetrafluoroborat gegeben. Die nun dunkelblaue Lösung wird auf 82°C für 5 min. erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch Etherdiffusion die Kristallisation eingeleitet. Die Reinigung erfolgte durch nochmaliges Umkristallisieren aus Acetonitril.
27 Ausbeute: 271 mg (0,37 mmol, 55,2%).
Habitus: blaue Kristalle.
IR-Spektrum: (KBr-Pressling)
v = 3450 cm"1 (b)(H20 in Pressung); v = 3064 cm'1 (w), 3029 cm"1 (w)(Aryl-CH- Valenzschwingung); v = 2977 cm"1 (m), 2935 cm"1 (m)(CH2- und CH3-Valenzschwingung); v = 2248 cm"1 (s)( C≡N-Valenzschwingung); v = 1742 cm'1 (s)(CO-Schwingung); v = 1635 cm"1 (m), 1505 cm"1 (m)(Aryl-C=C-Valenzschwingung); v = 1479 cm"1 (m), 1450 cm"1 (m)( CH2- und CH3-Deformationsschwingung); v = 1048 cm"1 (s)(BF-Schwingung); i/ = 766 cm'1 (m), 699 cm"1 (s)(CH-Deformationsschwingung, Monosubstitution).
UV-Vis-Spektroskopie: (CHsCN)
λi = 903 nm (ε = 341 l/(mol cm)), X2 = 627 nm (ε = 684 l/(mol cm)).
ESR-Spektroskopie: (AcetonitrikToluol 1 :1 )
Q1= 2,21 ; g.= 2,08 ; A1=I 27 G; A- = 2 G.
Cvclovoltammoαramm: (vs. Ag/AgNO3 , T= 25°C in CH3CN)
Figure imgf000023_0001
Massenspektrum: (ESI)
m/z: 568,4 [Cu"(B1 )(NCCH3)(H3O)]+ (100%); 509,5 [Cu"(B1 )(H)}+ (6%); 275,4 [Cu"(B1 )(NCCH3)]2+ (62%); 255,0 [Cu"(B1 )]2+ (14%). Elementaranalvse: CuB1 (NCCH3)
berechnet: C (49,71 %) H (5,70 %) N (9,66 %) gefunden: C (49,72 %) H (5,75 %) N (10,75 %)
Beispiel 4:
Darstellung und Charakterisierung von
1 ,5-Diphenyl-3-(2-picolylamin)-7-(1 ,4,6-trimethyl-1 ,4-diazacycloheptan-6-yl)-diaza- bicyclo-[3.3.1]-nonan-9-on (B2)
Figure imgf000024_0001
C33H4I N5O M = 523,33 g/mol
Ansatz:
1-(1 ,4,6-TMmethyl-1 ,4-diazacycloheptan-6-yl)-3,5- diphenylpiperidin-4-on (P1 ) : 1 ,28 mmol (500 mg) [~1 eq.]
37% Formalin : 2,82 mmol (0,22 ml) [-2,2 eq.] 2-Picolylamin : 1 ,28 mmol (0,13 ml) [~1 eq.] HOAc : 0,29 ml [-4 eq.] Methanol : 10 ml KOH-Lösung (konz.) : 100 ml
Diethylether : 1000 ml
Durchführung:
In einen 100 ml-Dreihalskolben werden bei 00C Picolylamin, Formalin und Essig- säure in 6 ml Methanol gegeben. Anschließend wird bei Raumtemperatur das Pi- peridon, gelöst in 6 ml Methanol, hinzugefügt. Es wird für 4 Stunden bei 65°C gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Es wird bis etwa pH 9 langsam Kaliumcarbonat zugesetzt. Die wässrige Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Va- kuum entfernt. Zur Reinigung wird aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 455,3 mg (0,87 mmol, 68 %).
Habitus: farblose Kristalle.
1H-NMR: (CDCI3, 200,13 MHz)
δ = 1 ,19 ppm (s, 3H, -CH3 ); δ = 2,29 ppm (m, 6H, -N-CH3); δ = 2,31 ppm (d, 2J = 13,4 Hz, 2H, -C-N-CH23x); δ = 2,48 ppm (m, 4H, -CH2-CH2 ); δ = 2,85 ppm (d, 2J= 13,4 Hz, 2H, -C-N-CH23x); δ = 3.20 ppm (d, 2J = 10,8 Hz, 2H, -CH23x-N-CH2-Py); δ = 3,28 ppm (d, 2J= 11 ,0 Hz, 2H1-N-CH23x-C); δ = 3,61 ppm (d, 2J= 10,8 Hz, 2H, -CH23C-N-CH2-Py); δ = 3,80 ppm (d, 2J= 11 ,0 Hz, 2H, -N-CH2Sq-C); δ = 3.89 ppm (1 H, -CH2-Py); δ = 3.92 ppm (1 H, -CH2-Py); δ = 7.26 ppm (m, 10H, -CHarom3t); δ = 7.67 ppm (m, 3H, -CH3,4l5-Pyridin); δ = 8.55 ppm (m, 1 H, -CH6-pyridin).
13 oC--NMR: (CDCI3, 50,33 MHz)
δ = 25,90 ppm (1C, -CH3); δ = 48,54 (2C, -CH3); δ = 54,39 ppm (1C, -C-CH3); δ =
58,87 ppm (2C, C-CH2-N); δ = 59,85 ppm (2C, -C-CarOmat), δ = 61 ,79 ppm (2C, -CH2-CH2); δ = 63,36 ppm (1 C, -CH2-Py); δ = 64,92 ppm (2C, -N-CH2-C); δ = 65,83 ppm (2C, -CH2-N-CH2-Py); δ = 122,15 ppm (1 C, -Cpyridin/para); δ = 123,01 ppm
(1 C, -Cpyridin.ortho); Ö = 126,47 ppm (2C1 -CHaromat/para); δ = 126,59 ppm (4C, -CHaromat/ortho); δ = 127,51 ppm (4C1 -CHaromat/meta); δ = 136,30 ppm (1 C,
-CH-CHpyπdin/meta); δ = 142,96 ppm (2C, -Caromat); δ = 148,73 ppm (1 C1 -N-CHpyridin/ortho); δ = 167,77 ppm (1 C, Cpyridin)-
IR-Spektrum: (KBr-Pressling)
v = 3409 cm"1 (b)(H20 in Pressung); v = 3058 cm'1 (rn)(Aryl-CH-Valenzschwingung); v = 2938 cm"1 (S)(CH2- und
CH3-Valenzschwingung); v = 2807 cm"1 (s)( N-CH3- und
N-CH2-(Bohlmann-Bande) Valenzschwingung) ; v = 1720 cm'1
(s)(CO-Schwingung); v = 1589 cm"1 (s), 1570 cm"1(s), 1497 cm"1
(m)(Aryl-C=C-Valenzschwingung); v = 1474 cm"1 (s), 1446 cm"1 (s), 1433 cm"1 (S)(CH2- und CH3-Deformationsschwingung); v = 1360 cm"1
(m)(CH3-Deformationschwingung symmetrisch), v = 759 cm"1 (s), 698 cm"1
(s)(CH-Deformationsschwingung, Monosubstitution).
Massenspektrum: (MALDI-TOF)
m/z : 573,8 (70%) [B2(H3O+)(CH3OH)]+, 524,7 (100%) [B2(H+)]+, 141 ,6 (57%) [A1 -NH2 ")]+.
Beispiel 5:
Darstellung und Charakterisierung von [Cu"(B2)](BF4)2(CuB2)
Figure imgf000027_0001
C33H4IB2CuF8N5O M = 760,87 g/mol
Ansatz:
1 ,5-Diphenyl-3-(2-Picolylamin)-7-(1 ,4,6-Trimethyl-i , 4-diazacycloheptan-6-yl)diaza-bicyclo-[3.3.1 ]-nonan -9-on (B2) 0,12 mmol (65 mg) [1 eq.]
Cu"(BF4)2(H2O)6 0,12 mmol (27 mg) [1 eq.]
Acetonitril 10 ml
Diethylether 50 ml
Durchführung:
In einen 100ml-Dreihalskolben wird in 5 ml Acetonitril Kupfertetrafluoroborat eingebracht. Ebenso wird das Bispidon in 5 ml Acetonitril gelöst und zu dem gelösten Kupfertetrafluoroborat gegeben. Die nun dunkelblaue Lösung wird für 5 min. auf 82°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch Etherdiffusion die Kristallisation eingeleitet. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus A- cetonitril. Ausbeute: 54,8 mg (0,07 mmol, 58,3%).
Habitus: blaue Kristalle.
IR-Spektrum: (KBr-Pressling)
v = 3502 cm"1 (b)(H2O in Pressung); v = 3060 cm'1 (w)(Aryl-CH-Valenzschwingung); v = 2845 cm'1 (w)(CH2- und CH3- Valenzschwingung); v = 1743 cm"1 (m)(COSchwingung); v = 1616 cm"1 (m), 1505 cm"1 (w)(Aryl-C=C-Valenzschwingung); v = 1448 cm"1 (m)(CH2- und CH3-Deformationsschwingung); (7 = 1060 cm"1 (s)(BFSchwingung); v = 765 cm"1 (m), 701 cm"1 (m)(CH-Deformationsschwingung, Monosubstitution).
UV-Vis-Spektroskopie: (CH2CN)
λi = 913 nm (ε = 198 l/(mol cm)), λ2 = 608 nm (ε = 280 l/(mol cm)).
ESR-Spektroskopie: (Acetonitril.Toluol 1 :1 )
g.= 2,43; gx= 2,09; gy= 2,06; A1=I 20 G; Ax= 14 G; Ay= 33 G.
Cvclovoltammoαramm: (vs. Ag/AgNO3 , T= 25°C in CH3CN)
E1/2 = -536 mV.
Massenspektrum: (ESI)
m/z : 586,4 (4%) [Cu"(B2)(H)]+; 293,4 (100%) [Cu"(B2)]2+
Elementaranalvse: CuB2(H2O)
berechnet: C (50,89 %) H (5,56 %) N (8,99 %) gefunden: C (50,62 %) H (5,53 %) N (9,09 %) Beispiel 6:
Darstellung und Charakterisierung von
1 ,5-Diphenyl-3,7-(di[1 ,4,6-trimethyl-1 ,4-diazacycloheptan-6-yl])-diaza-bicyclo-[3.3. 1]-nonan-9-on (B3)
Figure imgf000029_0001
C35H52N6O M = 572,83 g/mol
Ansatz:
1 ,4,6-Trimethyl-6-amino-1 ,4-diazacycloheptan 10,2 mmol (1 ,60 g) [~2 eq.]
37% Formalin 20,5 mmol (1 ,6 ml) [~4 eq.]
1 ,3-Diphenylpropan-2-on 5,0 mmol (1 ,07 g) [~1 eq.]
HOAc 1 ,6 ml [~6 eq.]
THF 20 ml
KOH-Lösung (konz.) 100 ml
Diethylether 1000 ml
Methanol 25 ml Durchführung:
In einem 100ml-Kolben werden bei 00C Amin A1 , Formalin und Essigsäure in 15 ml THF gegeben. Anschließend wird bei Raumtemperatur das 1 ,3-Diphenylpropan-2-on, gelöst in 5 ml THF hinzugefügt. Es wird für 29 Stunden bei 65°C gerührt. Es wird zur Trockene eingedampft, dann mit konz. KOH-Lösung versetzt und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Anschließend wird der ölige Rückstand in wenig Methanol aufgenommen und langsam und unter Rühren mit Wasser versetzt. Hierbei fällt ein weißer Fest- Stoff aus. Dieser wird isoliert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1.78g (3.10 mmol, 62.0%)
Habitus: farblose Kristalle.
1H-NMR: (CDCI3, 200,13 MHz)
δ = 1 ,15 ppm (s, 6H, -CH2 ); δ = 2,20-2,25 ppm (m, 16H1 -N-CH3 , -C-N-CH23x); δ = 2,35-2,57 ppm (m, 8H, -CH2-CH2 ); δ = 2,82 ppm (d, 2J= 12,6 Hz, 4H, -C-N-CH2Sq); δ = 3,24 ppm (d, 2J= 11 ,0 Hz, 4H, -N-CH23x-C); δ = 3,75 ppm (d, 2J= 11 ,0 Hz, 4H, -N-CH23C-C); δ = 7,26 ppm (m, 10H, -CH3romat).
13C-NMR: (CDCI3, 50,33 MHz)
δ = 25,61 ppm (2C1 -CH3); δ = 48,84 (4C1 -CH3); δ = 54,86 ppm (2C, -C-CH3); δ = 58,72 ppm (4C1 C-CH2-N); δ = 60,15 ppm (4C, -C-CarOmat), δ = 62,11 ppm (4C, -CH2-CH2); δ = 66,10 ppm (4C1 -N-CH2-C); δ = 126,03 ppm (2C, -CHaromat/par3); δ = 126,91 ppm (4C1 -CHaromat/ortho); δ = 127,75 ppm (4G, -CH3rOmat/meta); δ = 144,23 ppm (2C, -Caromat); δ = 212,50 ppm (1 C, -CO).
IR-Spektrum: (KBr-Pressling)
v = 3410 cm'1 (b)(H2O in Pressung); v = 3048 cm"1, v = 3027 cm"1 (m)(Aryl-CH- Valenzschwingung); v = 2936 cm"1 (S)(CH2- und CH3-Valenzschwingung); v 2799 cm"1 (s)( N-CH3- und N-CH2-(Bohlmann-Bande) Valenzschwingung); v = 1716 cm"1 (s)(CO-Schwingung); v = 1601 cm'1 (w), 1498 cm"1 (m)(Aryl-C=C- Valenzschwingung); v = 1460 cm"1 (S)(CH2- und CH3-Deformationsschwingung); v = 1373 cm"1 (m)(CH3-Deformationschwingung symmetrisch), v = 717 cm"1 (s), 698 cm"1 (s)(CH-Deformationsschwingung, Monosubstitution).
Massenspektrum (ESI. MeOH) m/z : 605.6 (19%) [B3(CH3OH)(H)]+; 573.5 (100%) [B3(H)]+
Beispiel 7:
Darstellung und Charakterisierung von
1 ,5-Dimethylcarboxyl-6,8-dipyridyl-7-methyl-3-[1 ,4,6-thmethyl-1 ,4-diazacyclo- heptan-6-yl]-diaza-bicyclo-[3.3.1 ]-nonan-9-on (B4)
Figure imgf000031_0001
C30H40N6O5 M = 564,68 g/mol
Ansatz:
1 ,4,6-Trimethyl-6-amino-1 ,4-diazacycloheptan : 1 ,2 mmol (188 mg) [~1 ,2 eq.] 37% Formalin : 1 ,3 mmol (0,1 ml) [~1 ,3 eq.]
3,5-Dimethylcarboxyl-2,6-dipyridyl-l-methyl- piperidin-4-on P2 : 1 ,0 mmol (387 mg) [-1 eq.] THF : 10 ml
Methanol : 25 ml
Durchführung:
In einem 100 ml-Dreihalskolben werden bei 0°C Amin A1 und Formalin in 5 ml THF gegeben. Anschließend wird bei Raumtemperatur P2 in 5 ml THF hinzugefügt. Es wird bei Raumtemperatur 30h gerührt. Es wird zur Trockene eingedampft, der ölige Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Habitus: farblose Kristalle.
1H-NMR: (CDCI3, 200,13 MHz)
δ = 0,98 ppm (s, 3H, -CH3. ); δ = 2,00 ppm (s, 3H, -N-CH3); δ = 2,15 ppm (m, 8H, -NCH3, -N-CH23X-C); δ = 2,36 ppm (m, 4H, -CH2-CH2 ); δ = 2,62 ppm (d, 2J= 13,8 Hz, 2H, -N-CH2Sq-C); δ = 3,06 ppm (d, 2J = 12,2 Hz, 2H, -N-CH23x-C); δ = 3,42 ppm (d, 2J = 11 ,0 Hz, 2H,-N-CH2äq-C); δ = 3,79 ppm, 6H1 -COOCH2); δ = 4,60 ppm (s, 2H, Py-CH); δ = 7,17 ppm (m, 2H, -CH^pyridm); δ = 7,71 ppm (m, 2H, -CH2-pyrιdin); δ = 7,89 ppm (m, 2H, -CH3-Pyridin); δ = 8,51 ppm (m, 2H, -CH5.pyridin).
Beispiel 8:
Aziridinierung (Katalysebeispiel)
PhINTS
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
N-Tosyliminophenyliodinan (1 eq, 0,4 mmol, 150 mg), der Kupferkatalysator (5 mol%, 0,02 mmol) und gesäultes, entgastes Styrol (22 eq, 8,7 mmol, 1 ml) wurden in trockenem, entgasten Acetonitril unter Stickstoff bei 25°C gerührt, bis sich die Reaktionsmischung klärte (max. 7 h). Die Lösung wurde über eine kurze neutrale Alox-Säule gefiltert, die Säule mit Ethylacetat (20 ml) nachgespült. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand und der Standard Anthron (0,5 eq, 0,2 mmol, 38,8 mg) in CDCI3 (0,6 ml) gelöst und die Ausbeute an 2-Phenyl-1 -tosylaziridin mittels 1H-NMR bestimmt. Folgende Signale wurden hierbei betrachtet: Anthron: 4,31 ppm (s, 2H, CH2), Aziridin: 2,97 ppm (d, 1 H, 3JHH = 7,2 Hz, CH im Dreiring trans zu Ph).
Ausbeute: 360mg (0.63 mmol, 36.7%)
Ein Integralverhältnis der betrachteten Signale von 1 :1 entspricht einer Ausbeute von 100 % Aziridinierungsprodukt (0,4 mmol). Die TON (tum over number) be- rechnet sich daraus zu:
n{Aziridinierungsprodukt)
7ON = n(Kαtαlysαtor)
Bei einer Katalysatormenge von 5 mol% gegen PhINTs ergibt sich aus dieser Formel eine maximale TON von 20. 13C-NMR (CDCU, 50.28 MHz)
δ = 24.28 ppm (1C1 -CH3); δ = 42.92 ppm (1C1 N-CH3) ; δ = 48.60 (2C, -CH3); δ = 52.38 ppm (2C, 0-CH3); δ = 52.79 ppm (2C, C-CH2-N); δ = 60.15 ppm (2C, -CH-Py), δ = 61.97 ppm (2C1 -CH2-CH2); δ = 63.17 ppm (2C1-N-CH2-C); δ =
64.98 ppm (2C, -C-COOCH3); δ = 122.84 ppm (2C, -CHpyridin/3); δ = 124.19 ppm
(2C1 -CHpyridin/s); δ = 136.14 ppm (2C1 -CHpyridin/4); δ = 149.36 ppm (2C, -CHpyridin/6); δ = 158.47 ppm (2C, -Cpyridin/2); δ = 169.41 ppm (2C, -COOCH3); δ = 203.46 ppm
(1C1 -CO).
IR-Spektrum (KBr-Presslinq)
v = 3449 cm"1(b)(H2O in Pressung); v = 3047 cm , (m)(Aryl-CH-Valenzschwingung); V 2940 cm'1 (S)(CH2- und CH3- Valenzschwingung); v = 2802 > ccmm'"11,, v = 2766 cm"1, (s)( N-CH3- und N-CH2-(Bohlmann-Bande)Valenzschw ι/viinngαuunngα));: v _ 1738 cm"1 (s)(CO-Schwingung); v = 1588 cm"1 (w), 1570 cm"1
(m)(Aryl-C=C-Valenzschwingung); v = 1461 cm"1 , v = 1432 cm"1, (S)(CH2- und CH3-Deformationsschwingung); v = 1362 cm"1 (m)(CH3-Deformationschwingung symmetrisch), v = 758 cm"1 (s)(CH-Deformationsschwingung, Monosubstitution).
Massenspektrum (ESI. MeOH) m/z : 597.4 (41 %) [B4(CH3OH)(H)]+; 565.4 (100%) [B4(H)]+.
Beispiel 9:
Aktivität des Kupfer(ll)bispidon-(ll)komplexes [Cu(ll)(B1)(NCCH3)](BF4)2
Setzt man [Cu(ll)(B1)(NCCH3)](BF4)2 als Aziridinierungskatalysator nach der Methode gemäß Halfen et al. um (vgl. J. A. Halfen, J. K. Hallman, J. A. Schultz, J. P. Emerson, Organometallics, 1999, 18, 5435), werden die in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse erhalten.
Tabelle 1
a mol% in Bezug PhINTs, T= 25°C. Versuch nach 3,5 h wegen zu langer Dauer abgebrochen.
Dieser Versuch belegt die überraschend hohe Aktivität des erfindungemäßen Me- tallkomplexes in der katalytischen Oxidierung von Styrol.
Beispiel 10:
Synthese weiterer Überqanαsmetallkomplexe
10.1 [Co"(B1)]
Figure imgf000036_0001
C32H44CI2CoN6O9 M= 786.57 g/mol
Ansatz:
1 ,5-Diphenyl-3,7-(di[1 ,4,6-trimethyl-1 ,4-diazacycloheptan-6-yl])-diaza-bicyclo-[3.3. 1]-nonan-9-on : 0,35 mmol (200 mg)
Co"(CIO4)2(H2O)6 : 0,38 mmol (130 mg)
Acetonitril : 4 ml
Diethylether : 10 ml
Durchführung
In einem 50ml-Kolben wird in 2 ml Acetonitril Kobalt(ll)perchlorat vorgelegt. Anschließend wird B1 , ebenfalls in 2 ml Acetonitril gelöst, hinzugegeben und kurz erhitzt. Die dunkel violett gefärbte Lösung wird über Nacht gerührt. Durch Ether- diffusion werden rosa Kristalle erhalten. Reinigung erfolgt durch mehrmalige Umkristallisation aus Acetonitril.
Ausbeute: 200 mg (0,25 mmol, 73%). Habitus: rosa Kristalle
IR-Spektrum (KBr-Presslinq)
ϋ = 3468 cm"1 (m) (H2O in Pressung); ϋ = 3065 cm'1(m)(Aryl-CH-Valenzschwingung); ϋ = 2977 cm"1(w), 2933 cm"1 (w)(CH2- und CH3-Valenzschwingung); ϋ = 2305 cm"1 ϋ = 2277 cm"1 ϋ = 2252 cm"1 (w)(C≡N-Valenzschwingung): ϋ = 1744 cm"1 (m)(CO-Schwingung); ϋ = 1603 cm"1 , ϋ = 1505 cm"1 (w)(Aryl-C=C-Schwingung); D = 1475 cm"1 (m), 1450 cm"1 (m) ( CH2- und CH3-Deformationsschwingung); ϋ = 1092 cm"1 (s, b)(CIO4); ϋ = 768 cm"1 (s), 698 cm'1 (s)(CH-Deformationsschwingung, Monosubstitution).
UV-Vis-Spektroskopie (CHsCN 3.5 mα in 3ml)
A1 = 426 nm (ε = 27,19 l/(mol cm)), λ2 = 494 nm (ε = 35,17 l/(mol cm), A3 = 525 nm
(ε = 50,95 l/(mo! cm), A4 = 544 nm (ε = 55.14 l/(mol cm)), A5 = 729 nm (ε = 19.77 l/(mol cm).
Massenspektrum (ESI. CHqCN) m/z : 604,18 (41 %) [Co"(B1)(CIO4)]+, 540,21 (100%) [Co"(B1)(CI)]+.
Elementaranalvse (Analyse als CoB1 (CIO4J2(CH3CN)2)) berechnet: C (48,86 %) H (5,64 %) N (10,68 %) gefunden: C (48,66%) H (5,55 %) N (10,60 %)
10.2 [Co"(B3)](BF4)2
Figure imgf000038_0001
C35H52B2CoF8N6O M = 805.36 g/mol
Ansatz:
1 ,5-Diphenyl-3,7-(di[1 ,4,6-Trimethyl-i ,4-diazacycloheptan-6-yl])-diaza-bicyclo-[3.3. 1]-nonan-9-on : 0,35 mmol (200 mg)
Co"(BF4)2(H2O)6 0,38 mmol (130 mg)
Acetonitril 4 ml
Diethylether 10 ml
Durchführung:
In einem 50ml-Kolben wird in 2 ml Acetonitril Kobalt(ll)tetrafluoroborat gegeben. Anschließend wird B3, ebenfalls in 2 ml Acetonitril gelöst, hinzugegeben und kurz erhitzt. Die pink gefärbte Lösung wird über Nacht gerührt. Durch Etherdiffusion werden pinkfarbene Kristalle erhalten. Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Acetonitril.
Ausbeute: 200 mg ( 0,25 mmol, 71 %).
Habitus: pinkfarbene Kristalle.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): v = 3435 cm"1 (m) (H2O in Pressung); v = 3028 cm"1(w)(Aryl-CH-Valenzschwingung); ϋ = 2976 cm'1(w) (CH2- und CH3- Valenzschwingung); ϋ = 1742 cm*1 (m)(CO-Schwingung); v = 1630 cm"1 (w) (Aryl-C=C-Valenzschwingung), ϋ = 1481 cm"1 (m), 1447 cm"1 (m) ( CH2- und CHs-Deformationsschwingung); v = 1057 cm"1 (s, b)(BF-Schwingung); ϋ = 772 cm"1 (s), 703 cm"1 (s)(CH-Deformationsschwingung, Monosubstitution).
UV-Vis-Spektroskopie (CHgCN 12,4 mg in 3ml)
A1 = 471 nm (ε = 9,07 l/(mol cm)), A2 = 567 nm (ε = 25,66 l/(mol cm), A3 = 864 nm (ε = 4,26 l/(mol cm) ).
Massenspektrum (ESI. CHgCN)
m/z : 315,6 (32%) [Co"(B3)]2+, 650,3 (100%) [Co"(B3)(H2O)(H)]+.
Cvclovoltammoαramm (vs. Aα/AαNQg. T= 25°C in CH3CN abs.)
E172 = + 1504 mV.
Elementaranalvse
berechnet: C (52,20 %) H (6,51 %) N (10,43 %) gefunden: C (52,18 %) H (6,74 %) N (10,48 %)
10.3 [Zn"(B3)]ZnCI4
Figure imgf000040_0001
C37H57CI4N7O2Zn2 M = 904.53 g/mol
Ansatz:
1 ,5-Diphenyl-3,7-(di[1 ,4,6-Trimethyl-1 ,4-diazacycloheptan-6-yl])-diaza-bicyclo-[3.3. 1]-nonan-9-on : 0,52 mmol (300 mg)
Zn11CI2 : 0,62 mmol (85 mg) Acetonitril : 24 ml
Durchführung
In einem "lOOml-Kolben wird in 12 ml Acetonitril gelöstes Zink(ll)chlorid gegeben. Anschließend wird B3, ebenfalls in 12 ml Acetonitril gelöst, hinzugegeben und kurz erhitzt. Die farblose, leicht trübe Lösung wird über Nacht gerührt. Der weiße Niederschlag wird isoliert und mehrmals mit ca. 5ml Acetonitril gewaschen. Der weiße Feststoff wird unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 209 mg (0,23 mmol, 45%).
Habitus: weißer Feststoff
IR-Spektrum (KBr-Presslinα) ϋ = 3461 cm'1 (m) (H2O in Pressung); ϋ = 3058 cm'1(w)(Aryl-CH-Valenzschwingung); v = 2971 cm"1(w), ϋ = 2950 cm"1(w), ϋ = 2926 cm"1 (W)(CH2- und CH3- Valenzschwingung); ϋ = MAO cm"1 (m)(CO-Schwingung); ϋ = 1637 cm"1 (w) (Aryl-C=C-Valenzschwingung), ϋ = 1479 cm"1 (m), 1446 cm"1 (m) ( CH2- und CH3-Deformationsschwingung); £5 = 766 cm"1 (s), 696 cm"1 (s)(CH-Deformationsschwingung, Monosubstitution).
Massenspektrum (ESI, CH3CN)
m/z : 318.2 (1 %) [Zn"(B3)]2+, 573.4 (100%) [(B3)(H)]+, 671.3 (26%) [Zn"(B3)CI]+.
Elementaranalvse
berechnet: C (49,13 %) H (6,35 %) N (10,84 %) gefunden: C (49,26 %) H (6,24 %) N (11 ,10 %)
10.4 [Fe"(B3)]FeCI4
Figure imgf000042_0001
C35H52CI2FeN6O M = 699.58 g/mol
Ansatz:
1 ,5-Diphenyl-3,7-(di[1 ,4,6-Trimethyl-1 ,4-diazacycloheptan-6-yl])-diaza-bicyclo-[3.3. 1]-nonan-9-on : 0,43 mmol (244 mg)
Fe11CI2 : 0,32 mmol (41 mg) Acetonitril (abs.) : 40 ml
Durchführung
In einer Glovebox/unter Argon Schutzgas wird in einen 100ml-Kolben mit 20 ml Acetonitril (abs.) gelöstes Eisen(ll)chlorid gegeben. Anschließend wird B3, eben- falls in 20 ml Acetonitril (abs.) gelöst, hinzugegeben; es wird über Nacht gerührt. Hierbei entsteht ein gelblicher Niederschlag. Dieser wird isoliert und mehrmals mit ca. 10ml Acetonitril (abs.) gewaschen. Der gelbliche Feststoff wird unter Vakuum getrocknet und für weitere Messungen unter Schutzgas gehandhabt.
Ausbeute: 97 mg (0,14 mmol, 23%)
Habitus: gelber Feststoff
IR-Spektrum (KBr-Presslinα) ϋ = 3455 cm'1 (m) (H2O in Pressung); ϋ = 3059 cm'1(w)(Aryl-CH-Valenzschwingung); ϋ = 2960 cm"1(w), ϋ = 2926 cm"1(w), ϋ = 2884 cm"1 (W)(CH2- und CH3- Valenzschwingung); v = 1738 cm"1 (m)(CO-Schwingung); ϋ = 1635 cm"1 (w) (Aryl-C=C-Valenzschwingung), ϋ = 1478 cm"1 (m), 1446 cm"1 (m) ( CH2- und CH3-Deformationsschwingung); t> = 765 cm"1 (s), 697 cm"1 (s)(CH-Deformationsschwingung, Monosubstitution).
Massenspektrum (ESI, CHsOH)
m/z : 573.4 (100%) [(B3)(H)]+, 663.3 (1 %) [Fe"(B3)(CI)]+ ,699.3 (1%) [Fe"(B3)(CI2)(H) ]+.
Elementaranalvse
berechnet: C (50,19 %) H (6,49 %) N (11 ,07 %) gefunden: C (50,40 %) H (6,45 %) N (11 ,02 %)

Claims

Patentansprüche
1. Bispidonligand gemäß Formel (1 ):
Formel (1 )
Figure imgf000044_0001
worin der Rest R aus einer Gruppe gemäß einer der Formeln (2a) bis (2d) ausgewählt ist:
Formel (2a)
Formel (2b)
Figure imgf000044_0002
Formel (2c)
Formel (2d)
Figure imgf000045_0001
worin E aus N oder P ausgewählt ist und x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, der Rest R1 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C5-I2) Aryl- oder Heteroarylresten, (C6-I2) Alkaryl- oder Alkheteroarylresten oder einer wie vorstehend definierten
Gruppe der Formel (2a) bis (2d) ausgewählt ist, wobei E und X wie vorstehend definiert sind, beide Reste R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-12) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind, beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-12) Aryl- oder (C5--I2) Heteroarylresten oder Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-12) Aryl- oder (C5-12) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind.
2. Bispidonligand nach Anspruch 1 , worin der Rest RA eine Gruppe der Formel (2a) ist:
Formel (2a)
Figure imgf000046_0001
der Rest R1 ein geradkettiger oder verzweigtkettiger (Ci-6) Alkylrest, ein (C-6-12) Alkheteroarylrest oder eine Gruppe der vorstehend definierten Formel (2a) ist, beide Reste R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder einem (C-6-12) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylrest ausgewählt sind, beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus (Ci-6) Aryl- oder Hete- roarylgruppen oder Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-i2) Alkylresten oder (C3-S) Cycloalkylresten ausgewählt ist, und beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-i2) Alkylresten oder (C3-8) Cycloalkylresten ausgewählt sind, und wobei E aus N oder P ausgewählt ist und x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
3. Bispidonligand nach Anspruch 1 oder 2, worin der Rest RA eine Gruppe der Formel (2a) ist: Formel (2a)
Figure imgf000047_0001
der Rest R1 Methyl, Picolinyl oder eine Gruppe der Formel (3) ist:
Formel (3)
Figure imgf000047_0002
beide Reste R2 Wasserstoff oder Pyridinylgruppen sind, beide Reste R3 Phenyl- oder Methansäuremethylestergruppen sind, und die Reste R4 bis R6 Methyl sind, und wobei E N ist und x = 0 ist.
Verfahren zur Herstellung des in einem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Bispidonliganden, wobei die Gruppe R2 Wasserstoff darstellt, umfassend die Schritte:
(a) des Umsetzens einer Verbindung gemäß einer der Formeln (4a) bis (4d):
Formel (4a)
Figure imgf000047_0003
Formel (4b)
Formel (4c)
Formel (4d)
Figure imgf000048_0001
worin
E aus N oder P ausgewählt ist, x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (CM2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C-6-12) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-I2) Alkylresten, (Cβ-s) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind,
mit Formaldehyd und einem Acetonderivat der Formel (5):
Formel (5)
Figure imgf000048_0002
worin beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradket- tigen oder verzweigtkettigen (Ci--I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-i2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten oder Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind,
zur Bildung eines Piperidon-Zwischenprodukts der Formel (6):
Formel (6)
Figure imgf000049_0001
worin die Reste RA und R3 wie vorstehend definiert sind, und
(b) des Umsetzens des Piperidon-Zwischenprodukts der Formel (6) mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R1, worin
der Rest R1 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-12)
Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6--I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten, (C6-I2) Alkyaryl- oder Alkheteroarylgruppen oder einer wie vorstehend definierten Gruppe der Formel (2a) bis (2d) ausgewählt ist, wobei E und x wie vorstehend definiert sind, und wobei die Reste R3 bis R6 wie vorstehend definiert sind.
5. Verfahren zur Herstellung des in einem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Bispidonliganden, worin der Rest R1 eine Gruppe der Formel (2a): Formel (2a)
Figure imgf000050_0001
ist und beide Reste R2 Wasserstoff sind, umfassend das Umsetzen einer Verbindungen der Formel (4a):
Formel (4a)
Figure imgf000050_0002
mit Formaldehyd und einem Acetonderivat der Formel (5):
Formel (5)
Figure imgf000050_0003
worin beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradket- tigen oder verzweigtkettigen (C1-I2) Alkylresten, (C3-S) Cycloalkylresten,
(C6-12) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten oder Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, die Reste R4 bis R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-8) Alkylresten ausgewählt sind, und wobei E aus N oder P ausgewählt ist und X eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
6. Verfahren zur Herstellung des in einem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Bispidonliganden, umfassend das Umsetzen einer Verbindung nach einer der vorstehend definierten Formeln (4a) bis (4d), worin E aus N oder P ausgewählt ist und x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind,
mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel (7):
Formel (7)
Figure imgf000051_0001
worin der Rest R1 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C5-I2) Aryl- oder Heteroarylresten, (C6-I2)
Alkaryl- oder Alkheteroarylgruppen oder einer wie vorstehend definierten Gruppe der Formel (2a) bis (2d) ausgewählt ist, wobei E und x wie vorstehend definiert sind, beide Reste R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradket- tigen oder verzweigtkettigen (CM2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, und
(C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind, beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-12) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten oder Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (Ci-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6-I2) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1.^) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkyl- resten, (C6-i2) Aryl- oder (C5-12) Heteroarylresten ausgewählt sind.
7. Verwendung des Bispidonliganden nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur selektiven Trennung von Metallionen, zur Herstellung von Metallkomplexen für die katalytische Oxidation ungesättigter Verbindungen, für die katalytische Bleichung oder zur Diagnose und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
8. Metallkomplex, umfassend einen Bispidonliganden nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Metall aus Mn, Cu, Fe, Co, Ti, V, Mo, W, Tc, In, Ga, Y, Re oder den Seltenerdmetallen ausgewählt ist.
9. Metallkomplex nach Anspruch 8, wobei das Metall ein radioaktives Nuklid ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Metallkomplexes nach Anspruch 8 oder 9, wobei der Bispidonligand nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit einer Metallsalzlösung des entsprechenden Metalls bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 1000C umgesetzt wird.
11. Verwendung des Metallkomplexes nach Anspruch 8 oder 9 in der katalyti- schen Oxidation ungesättigter Verbindungen, der katalytischen Bleichung und der Diagnose und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
12. Verbindung, welche die Formel (6) aufweist:
Formel (6)
Figure imgf000052_0001
worin der Rest RA aus einer Gruppe gemäß einer der Formeln (2a) bis (2d) aus- gewählt ist:
Formel (2a)
Formel (2b)
Formel (2c)
Formel (2d)
Figure imgf000053_0001
worin E aus N oder P ausgewählt ist und x eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, beide Reste R3 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradket- tigen oder verzweigtkettigen (Ci-I2) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C-6-12) Aryl- oder (C5-12) Heteroarylresten oder Carbonsäuregruppen oder davon abgeleiteten Derivaten, ausgewählt aus Estern, Amiden und Peptiden, ausgewählt sind, der Rest R4 aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-8) Cycloalkylresten, (C6--I2) Aryl- oder (C5-12) Heteroarylresten ausgewählt ist, und gegebenenfalls beide Reste R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, geradkettigen oder verzweigtkettigen (C1-12) Alkylresten, (C3-S) Cycloalkyl- resten, (C6-12) Aryl- oder (C5-I2) Heteroarylresten ausgewählt sind.
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