WO2008138327A9 - Polymerase-hemmer und ihre verwendung zur behandlung von tumoren - Google Patents

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Monika SCHÄFER-KORTING
Hans-Dieter Höltje
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Freie Universität Berlin
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Definitions

  • the invention relates to polymerase inhibitors, in particular polymerase alpha inhibitors and their use in cell growth disorders, in particular tumor diseases, preferably actinic keratoses, basaliomas and / or spinocellular carcinomas.
  • Tumor diseases are used synonymously with cancer. This is understood to mean in particular malignant tumors. In the narrower sense, however, malignant haemoblastoses are also defined as cancer in medical circles (eg leukemia as blood cancer). Cancer is used as a collective term for a variety of related diseases in which body cells can grow uncontrollably, divide and displace healthy tissue or infiltrate or destroy it.
  • malignant skin tumors also referred to as malignant tumors or skin cancer or malignant melanoma
  • malignant tumors or skin cancer or malignant melanoma are among the most common tumor diseases in humans. Often these arise on skin areas that are exposed to solar radiation, such. B. on the head, upper body, the calves of cyclists. In general, people are often affected who spend a lot of time outdoors, such as As farmers, sailors or fishermen. Since specific layers of the population equate brown skin with recovery and dynamism, there has been a significant increase in cancer in recent years. Especially in countries with high solar radiation such. B. Australia has come to an alarming accumulation of skin cancers. But in Germany, too, about 8,000 people are suffering from a particularly malignant form of skin cancer, malignant melanoma (dark skin cancer).
  • UV light in the development of pale skin cancer (actinic keratons, spinocellular carcinoma and basalioma).
  • the drug of choice for basal cell carcinoma and spinalioma is the surgical removal of the tumor.
  • Malignant melanoma is among the tumors that metastasize the earliest.
  • the secondary tumors must also Rurigisch be removed.
  • immunotherapy is often performed.
  • the body's defenses are to be started. Chemotherapy with cytostatics is now used only to a very limited extent as the only therapy. This is due to the fact that with such agents, the tumors mentioned can not be treated locally limited.
  • the object of the invention was therefore to provide, in particular, specific selected nucleosides which have a surprisingly good effect on selected tumors.
  • an antitumour agent in particular for the treatment of dermal tumors, selected from the group comprising compounds according to the general formulas (1) to (16):
  • R 1 H or mono- or di- or
  • Triphosphate R 2 butyl or pentyl or hexyl or
  • R.2 butyl or pentyl or hexyl or isohexyl derivative (3)
  • Ri H or mono- or
  • Diphosphate R 2 butyl or pentyl or
  • Ri H or mono- or di- or triphosphate
  • R 2 butyl or pentyl or hexyl or isohexyl derivative
  • R 3 O or NOH
  • R 4 OH or SH
  • R 1 O or NOH
  • Ri H or mono- or di- or triphosphate
  • R 2 butyl or pentyl or hexyl or isohexyl derivative
  • R 3 OH or H
  • R 4 OH or SH
  • Ri H or mono- or diphosphate
  • R 2 butyl or pentyl or hexyl or isohexyl derivative
  • R 3 OH or H
  • R 2 butyl or pentyl or hexyl or isohexyl derivative
  • R 3 OH or SH.
  • the teaching according to the invention combines a uniform group of inventions which are interconnected by a single general inventive idea.
  • the claimed compounds can be considered as alternatives with common properties or effects. All alternatives belong to a known class of chemical compounds in the field of the invention.
  • the teaching according to the invention is also a selection invention in which selected nucleosides with surprising properties are selected for the action of tumors, in particular skin tumors or skin cell growth disorders.
  • an agent in particular for the treatment of cell modifications preferably in a skin area, in particular selected from the group comprising actinic keratosis, malignant melanomas, spinocellular carcinomas and / or basaliomas, which have an improved antiproliferative activity towards diclophenac and / or 5-Fu, wherein they are selected from the group comprising compounds according to the general formulas 1 to 4:
  • Ri H or mono- or di- or
  • Triphosphate R 2 butyl or pentyl or hexyl
  • Triphosphate R 2 butyl or pentyl or
  • R 1 H or mono- or
  • R * butyl or pentyl or
  • R, butyl or pentyl or
  • the agents according to the invention modulate, in particular inhibit, a polymerase, in particular polymerase alpha. This technical teaching helps one of ordinary skill in the art to treat new patient populations and new diseases that were untreatable with the prior art agents.
  • a skin area within the meaning of the invention is any area that is associated with the epidermis, the Dennis, the subcutis or skin appendages, the groin skin or the pelvic skin, these forms wholly or partially, or is present as such, or is associated with them.
  • the skin may be, for. These can be, for example, breast, colon and rectum or bladder tissues.
  • the skin is understood in preferred embodiments in particular but not exclusively as an external organ of the human or animal organism, which serves the delimitation of the inside and outside.
  • skin components in a preferred embodiment include components of the epidermis, dermis or subcutis.
  • the epidermis (epidermis) according to the invention consists of the following layers: Hom harsh (stratum corneum), luminescent layer (stratum lucidum), Kömer- layer (stratum granulosum), prickle cell layer (stratum spinosum) and / or basal layer (stratum basale). Any modification of cells in this area is a cell modification in a dermal area within the meaning of the invention.
  • the dermis (dermis, corium), which may also be a component of the skin areas according to the invention, consists predominantly of connective tissue fibers and serves for nutrition and anchoring of the epidermis.
  • the capillarized blood vessel system in the border zone to the epidermis belongs to the skin area according to the invention as well as the sebaceous and sweat glands.
  • the Dennis according to the invention can be divided into a stratum papillar and a stratum reticulare.
  • a skin area within the meaning of the invention any area, d. H. any place in or on the subcutis or tissue inside the body or any organ or organ component.
  • a tissue barrier that separates an organ from the surrounding structures may be a skin according to the invention.
  • the term of the skin area according to the invention also includes skin appendages, such as hair, sebaceous glands, Haarbalgmuskeln, nails, Homer and sweat glands, in particular the eccrinen and the apocrine sweat glands, but also the mammary glands.
  • skin appendages such as hair, sebaceous glands, Haarbalgmuskeln, nails, Homer and sweat glands, in particular the eccrinen and the apocrine sweat glands, but also the mammary glands.
  • Any cell modification in particular a non-normal cell growth, can be treated with the agents according to the invention, preferably without being restricted to the external skin areas.
  • the skin areas within the meaning of the invention may also relate to the groin skin, as they occur on the fingers or on the sole of the foot, or else the field skin and the skin appendages associated therewith.
  • Swelling or puffiness may form wholly or in part on all types of skin. That is, there may be an increase in tissue volume of any cause. Of course, it is also possible that there is a decrease in the tissue volume.
  • These changes in the tissue volume are understood in one embodiment of the invention as cell modifications within the meaning of the invention.
  • changes in the activity of the cells without there being an increase or decrease in the tissue volume can also be cell modifications within the meaning of the invention, for example if certain modified cells also belong to another cell tissue which may or may not belong to a skin area do not infiltrate or invade.
  • These processes are also understood as cell modifications in the sense of the invention.
  • an inflammation that affects a skin area or adjacent to this is a cell modification in the context of the invention.
  • Preferred cell modifications in a dermal area are actinic keratosis, malignant melanomas, spinocellular carcinomas or basaliomas.
  • the actinic keratosis in the context of the invention is a change in the skin, in particular the keratinized epidermis, caused in particular by photodamage. Actinic keratosis can degenerate malignantly and lead to skin cancer (facultative precancerosis). Actinic keratosis affects humans in all years of life, but in a preferred embodiment of the invention especially those in the second half of life. Actinic keratosis occurs in a zugtenticiansfom ⁇ the invention in particular on the face, on the back of the hand, the forehead, in the top of the head / Glafze, on the nose and the ear.
  • actinic keratosis is of course not limited to humans, but it affects all living things, especially mammals, particularly preferably domestic dogs and domestic cats. It is of course possible that actinic keratosis, as a cell modification in a skin area, may be associated with other skin lesions, such as precancerous lesions, or not associated with it, at the same time or with a time lag in an organism (eg, Bowen's disease).
  • the basalioma in the context of the invention is a basal cell cancer or precursors of this cancer, which may also be referred to as epithelioma basocellulare.
  • this cell modification can start from the basal epidermis cell layers. It can also damage the surrounding non-skin tissue and infiltrate the bone cells.
  • Each treatment of such a cell modification is understood as a treatment of a cell modification of a skin area within the meaning of the invention, especially since the cell modification starts from a skin area, namely the epidermis cell layers.
  • a spinocellular carcinoma according to the invention is a cell modification in a skin area, which is triggered in particular by UV light and therefore occurs in particular at body sites, which - like the basalioma - are exposed to light, such as the face.
  • Precancerous lesions such as actinic keratosis and Bowen's disease may, in preferred embodiments of the invention, be regarded as spinal disorders.
  • the metastases which are formed by the spinal or, for example, the basalioma are also understood in the sense of the invention as a cell modification in a skin area.
  • a malignant melanoma according to the invention is any particular malignant (malignant) degeneration of pigment cells (melanocytes).
  • Malignant melanoma has a strong tendency to spread early metastases through the lymphatic and bloodstream systems.
  • the invention as a cell modification in a dermal area also includes the treatment of metastases emanating from a malignant melanoma.
  • the agent according to the invention is suitable, in particular, for influencing, in particular inhibiting, the polymerase of the cells that have been modified by increasing their growth or changing their biochemical activity.
  • the agents according to the invention can therefore be used in particular in tumors in connection with influencing, reduplication or repair of DNA or RNA.
  • the effect on tumors is preferably not limited to skin tumors.
  • the agents according to the invention are used in particular in the local therapy of tumors that occur in a skin area, wherein these tumors may be primary or secondary tumors in the skin area.
  • a preferred target of the agents according to the invention are the polymerases which are present in the tumor tissue-that is to say in particular in the cells.
  • the structures according to the invention can be used particularly effectively for the treatment, in particular, of skin tumors.
  • the agents according to the invention have a high affinity for the polymerase alpha, which no longer binds to a primase such that the replication of the main and subsequent strings can not take place.
  • the agents according to the invention can be employed against all polymerases, in particular eukaryotic polymerases, preferably of the classes A, B, X and Y.
  • the effect of the agents on the polymerase alpha in connection with the treatment of the cell modifications mentioned is surprising.
  • the agents according to the invention can therefore, in preferred embodiments of the invention, also be used as DNA polymerase inhibitors. Be designated inhibitor.
  • the structures according to the invention can also be used as a lead structure for the development of other polymerase inhibitors, in particular polymerase-alpha inhibitors.
  • the invention is of course not limited only to the means according to the invention, but also relates to functionally analogous molecules which, compared to the molecules preferably according to the formulas 1 to 4 or preferably according to the formulas 1 to 7, a similar behavior in the solution of the problem according to the invention demonstrate.
  • Functional analogs within the meaning of the invention are to be construed as equivalents that can be generated differently but perform essentially the same function in substantially the same way and produce substantially the same result as preferred compounds according to the general formulas 1 to 4 or 5, 6 or 7.
  • the functionally analogous molecules according to the invention would be those which the person skilled in the art would find to have the same effect, the expert having to consider this, in particular based on the meaning of the doctrine under protection, the skilled person being able to use the function analogues or variants as a solution in Consideration which is equivalent to the solution according to the invention claimed molecules preferably according to the general formulas 1 to 4.
  • function analog or “variants” and “substantially the same function”, “in substantially the same way” and “substantially the same result” are not relative terms, as the terms in question are of generally accepted meaning in the relevant field of biology Since the terms function analogues and variants according to the invention are understood as equivalents and these terms have been defined several times by the case law (inter alia in the draft international patent harmonization contract), the terms are also sufficiently clear Meaning that they should not be replaced by more precise information.
  • substantially is authorized as defined in the International Patent Law Harmonization Treaty because it serves as a "soft-focus" for too narrow or narrowly defined claims the
  • the term “substantially” is intended to avoid that a molecule which is a variant of the molecules claimed according to the invention and produces substantially the same function in substantially the same way with substantially the same result is no longer covered by the claims if, for example does not exactly produce the identical result, or if slightly modified conditions for optimal use are required for the use of such functional analogs or variants.
  • the term "in essentially the same way” therefore means in the context of the invention that the functional analogues or variants can be used in particular for the treatment of actinic keratoses, malignant melanoma, spinocellular carcinomas and / or basaliomas on areas of skin.
  • the agent according to the invention has the following structure:
  • the agent according to the invention has the following structure: (6)
  • the agent according to the invention has the following structure:
  • the invention also relates to agents which are functionally analogous to the compounds according to the general formulas 1 to 7 and which are selected from the group encompassing (8th)
  • R 1 H or mono- or di- or triphosphate
  • R 2 butyl or pentyl or hexyl or isohexyl derivative
  • R 3 O or NOH
  • R 1 H or mono- or di- or triphosphate
  • R 2 butyl or pentyl or hexyl or isohexyl derivative
  • R 3 OH or H
  • R 4 OH or SH
  • Ri H or mono- or diphosphate
  • R 2 BuIyI or pentyl or hexyl or isohexyl derivative
  • R 1 H or mono- or diphosphate
  • R 2 butyl or pentyl or hexyl or isohexyl derivative
  • R 3 OH or SH.
  • the invention also relates to a compound of general formula 10
  • R 1 O or NOH 3'-deoxy-3'-oxothymidine or
  • HM-1 is claimed in a first medical indication and HM-1 oxime derivative in a use for the treatment of tumors (second medical indication). Accordingly, HM-1 and HM-1 oxime derivatives are both claimed as anti-tumor agents, especially for cell growth disorders of the inner and outer skin. It was completely surprising that the compound according to the general formula 10 can be used for the prophylaxis or for the therapy or after-treatment of tumor diseases, in particular of skin tumors.
  • the compounds according to the general formulas 1 to 16 represent a unit, since this solves the problem underlying the invention.
  • the connections are interconnected in such a way that they realize a single general inventive idea.
  • compositions of the invention may be applied so as to prevent or inhibit the growth, metastasis, invasion, infiltration and / or angiogenesis of the tumor.
  • the effect of the compounds of the invention on tumors with regard to their prophylactic or therapeutic potential is shown for.
  • the dose administered will depend on the age, the health and weight of the recipient, the degree of the disease, the type of necessary co-treatment, the frequency of treatment and the type of effects desired, and Side effects.
  • the particular dose or dose range for the administration of the pharmaceutical agent according to the invention is large enough to achieve the desired prophylactic or therapeutic antitumoral effect.
  • the dose should not be chosen so that unwanted side effects dominate.
  • the dose will vary with the age, constitution, sex of the patient and, of course, the severity of the disease.
  • the individual dose can be adjusted both in relation to the primary disease and in terms of the occurrence of additional complications.
  • the exact dose can be determined by a person skilled in the art by known means and methods, for example by determining the size of the tumor, the leukocyte count or the like as a function of the dose or depending on the treatment scheme or the pharmaceutical carriers and the like.
  • the dose can be selected individually depending on the patient.
  • a dose of the pharmaceutical agent still tolerated by the patient can be one whose range in the plasma or in individual organs is locally in the range from 0.1 to 100,000 ⁇ M, preferably between 1 and 1,000 ⁇ M.
  • the dose may also be calculated in relation to the body weight of the patient.
  • a typical dose of the pharmaceutical agent would be in the range of more than 0.1 mg per kg body weight, preferably between 0.1 and 5000 mg / kg.
  • Such a gel may contain, for example, 1 to 1000 mg of the compounds of the invention or the pharmaceutical agent per ml of gel composition, preferably between 5 to 500 mg / ml and more preferably between 10 and 100 mg / ml.
  • the therapeutic agent is administered as a solid, gel or liquid composition.
  • the compounds can furthermore be used in a total amount of 0.05 to 500 mg / kg body weight per 24 hours, preferably from 1 to 10 mg / kg Body weight.
  • This is advantageously a therapeutic amount used to prevent or ameliorate the symptoms of a disorder or responsive, pathologically physiological condition.
  • the amount administered is sufficient to prevent or inhibit the growth, metastasis, invasion, infiltration and / or angiogenesis of the tumor.
  • the effect of the compound of the invention on the tumors with regard to their prophylactic or therapeutic potential is shown, for example, as inhibition of growth or otherwise.
  • the therapeutic effect may also be, for example, that certain antitumoral drugs work better as a desired side effect by the application of the compounds according to the invention or, by reducing the dose, the number of side effects of these medications. is reduced.
  • the therapeutic effect also includes a direct action on the tumor.
  • this means that the effect of the compounds according to the invention is not limited to an elimination of the tumors, but encompasses the entire spectrum of advantageous effects in the prophylaxis and therapy.
  • the dose will depend on the age, the health and weight of the recipient, the degree of the disease, the nature of a necessary concomitant treatment, the frequency of treatment and the nature of the effects desired and the side effects.
  • the daily dose of 0.05 to 500 mg / kg body weight can be used once or several times to obtain the desired results. Dosage levels per day are useful in the prevention and treatment of a tumor disease.
  • the active ingredient amounts combined with the carrier materials to produce a single dosage form may, of course, vary depending on the subject to be treated and the particular mode of administration. It is preferred to distribute the target dose to 2 to 5 applications, with 1 to 2 agents (patches, tablets etc.) are administered with an active ingredient content of 0.05 to 5 mg / kg body weight in each application. Of course it is possible to choose the active ingredient content also higher, for example up to a concentration above 500 mg / kg.
  • the invention accordingly relates to the claimed agents according to general formulas 1 to 9 and 11 to 16, preferably for use as medicaments.
  • the agents are preferably used as pharmaceutical agents which comprise the agent according to the invention and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds according to the general formula 1 to 16 are connected by the functional relationship with each other to a uniform inventive idea that they have a common effect. This joint effect consists in their surprisingly good usability in tumor therapy.
  • the invention accordingly relates in a particular aspect to the surprising teaching that the compounds according to the general formulas (1) to (16) can be used for the treatment of tumors of the skin in a particularly specific manner and with a particularly good efficiency. It was completely surprising that the compounds of the invention according to the general formulas (1) to (16) can be used particularly well in tumor therapy. Although similar compounds have been described in the prior art, they do not have these surprising properties.
  • the inventive activity of the compounds of general formulas (1) to (16) for their new use can not be denied because they are similar to known chemical compounds, since this would imply that the average expert would have expected that the new use of partially new compounds as a means of solving the underlying technical problem as well or similarly well would be like the known ones.
  • the existing differences to known chemical compounds have a significant influence on the properties of the claimed claims according to the invention and thus have great importance for the solution of the technical problem.
  • the compounds according to the general formulas (1) to (16) in contrast to the known ones, have little or no effect on normal cells, but are very toxic when they are brought into contact with cancer cells.
  • the structures according to the invention also have increased lipophilicity over the known compounds.
  • the pharmaceutical carrier is selected from the group comprising fillers, diluents, binders, humectants, dissolution inhibitors, disintegrants, absorption accelerators, wetting agents, absorbents, lubricants and / or carrier lipids, in particular solid lipid nanoparticles, nano-structured lipid carriers, Liposomes but also polymer particles, in particular dentrimers.
  • a pharmaceutical agent in the context of the invention is any agent in the field of medicine, which can be used in the prophylaxis, diagnosis, therapy, follow-up or after-treatment of patients who have come in contact with tumor cells or carcinogens in particular so that at least temporarily pathogenic modification of the overall state or condition of individual parts of the organ could establish ganism.
  • the pharmaceutical agent in the sense of the invention may be a vaccine, an immunotherapeutic or an immunoprophylactic agent.
  • the pharmaceutical agent according to the invention may comprise the compound of the invention or the compound of the invention and / or an acceptable salt or components thereof.
  • the invention also relates to a kit comprising the pharmaceutical agent according to the invention, together with an application system and information for combining the contents of the kit.
  • the information for combining the contents of the kit relates to the use of the kit for the prophylaxis and / or therapy of diseases, in particular tumoral diseases.
  • the information can also relate, for example, to a therapeutic regimen, that is to a specific injection or application regimen the dose to be administered or otherwise.
  • the invention relates to the use of the agents according to the invention, the pharmaceutical compositions according to the invention and the kit according to the invention for modifying a polymerase in vitro or in vivo.
  • the polymerase is a DNA polymerase alpha.
  • the modification of the polymerase is the modification of cell growth and / or cell growth disorder.
  • the cell growth disorder is a cell proliferation.
  • tumor in the invention, is meant to encompass any disease circumscribed by the term cancer.
  • any tissue proliferation or mass in a human or animal body can also be understood as a tumor in the sense of the invention, especially if this mass or tissue proliferation takes place on a skin surreal.
  • the mass and tissue proliferation includes both swelling, inflammation and neoplasm of body tissue due to dysregulation of cell growth.
  • benign tumors such as moles or fatty tumors in the context of the invention are defined as a tumor.
  • the malignant skin tumors may be, for example, a basalioma (basal cell carcinoma), a spinal cell (spinal cell carcinoma) or, for example, a malignant melanoma (black skin cancer).
  • the cell proliferation is selected from the group comprising skin cancer originating in the epithelium, preferably a basalioma or Spinalioma, pigmentary cell skin cancer, immune cell skin cancer, fibrosarcoma, sweat gland cancer, sebaceous gland cancer, angiosarcoma, myosarcoma and / or Merkel cell carcinoma.
  • the basalioma is nodular, solid basalioma, a superficial basalioma, a pigmented basalioma, a sclerosingly-growing basalioma, an exulsively-growing basalioma and / or a destructively-growing basalioma.
  • the cell growth disorder is a keratosis.
  • the keratosis is selected from the group comprising seborrheic keratosis, actinic keratosis, age spots, pigment spots and / or lentigo solaris.
  • the tumor disease is a carcinoma, a sarcoma, a neuroendocrine tumor, a hemooncological tumor, a dysontogenetic tumor and / or a mixed tumor.
  • the disease is a cancer that is prevented, prevented, or prevented from recurring, selected from the group of cancers or tumors of the ear, nose and throat, lung, mediastinum, gastrointestinal tract, genitourinary system gynecological system, breast, endocrine system, skin, bone and soft tissue sarcomas, mesotheliomas, melanomas, central nervous system neoplasms, childhood cancers or tumors, lymphomas, leukemias, paraneoplastic syndromes, metastases without known primary tumor (CUP syndrome), peritoneal carcinoma, immune suppression-related malignancies and / or tumor metastases.
  • CUP syndrome primary tumor
  • the tumors may be the following cancers: adenocarcinoma of the breast, prostate and colon; all forms of lung cancer originating from the bronchi, bone marrow cancer, melanoma, hepatoma, neuroblastoma; the papilloma; Apudom, Choristom, Branchioma; the malignant carcinoid syndrome; carcinoid heart disease; carcinoma (for example, Walker's carcinoma, basal cell carcinoma, basosquamous carcinoma, Brown-Pearce's carcinoma, ductal carcinoma, Ehrlich's tumor, in situ
  • carcinoma for example, Walker's carcinoma, basal cell carcinoma, basosquamous carcinoma, Brown-Pearce's carcinoma, ductal carcinoma, Ehrlich's tumor, in situ
  • Carcinoma cancer 2 carcinoma, Merkel cell carcinoma, mucous carcinoma, non-small cell bronchial carcinoma, oat cell carcinoma, papillary carcinoma, cirrhotic carcinoma, bronchiolo-alveolar carcinoma, bronchial carcinoma, squamous cell carcinoma and transitional cell carcinoma); histiocytic dysfunction; Leukemia (for example, B-cell leukemia, mixed cell leukemia, null cell leukemia, T-cell leukemia, chronic T-cell leukemia, HTLV-II associated leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, mast cell leukemia and myeloid leukemia); malignant histiocytosis, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, solitary plasma cell tumor; Reticuloendotheliosis, chondroblastoma; Chondroma, chondrosarcoma; fibroma; fibrosarcoma; Giant cell
  • the cancer or tumor being treated is prophylactically prevented or prevented from recurring, selected from the group of cancers or tumors selected from the group: tumors of the ear, nose and throat region comprising tumors the internal nose, paranasal sinuses, nasopharynx, lips, oral cavity, oropharynx, larynx, hypopharynx, ear, salivary and paragangliomas, tumors of the lung comprising non-small cell lung carcinomas, small cell lung carcinomas, tumors of the mediasti - nums, tumors of the gastrointestinal tract comprising tumors of the esophagus, stomach, pancreas, liver, gallbladder and biliary tract, small intestine, colon and rectal cancers and anal carcinomas, urogenital tumors including tumors of the kidneys, ureters, bladder, prostate , the urethra, the penis and the testicles, gynecological tumors including tumors of the group: tumors of the
  • the cancer or tumor being treated is prophylactically prevented or prevented from recurring selected from the group consisting of cancers or tumors of breast cancers, gastrointestinal tumors including colon carcinomas, gastric carcinomas, colon and small intestinal cancers, pancreatic carcinomas , Ovarian Cancer, Liver Cancer, Lung Cancer, Renal Cell Carcinoma and Multiple Myeloma.
  • the active compounds according to the invention for the topical and systemic treatment of the breast, colon and rectum and the bladder.
  • agents according to the invention can be used for the treatment of keloids as well as plaque psoriasis.
  • the agent is in the form of a solution, emulsion, suspension, ointment, a balm, oil, gel, foam, eye balm, eye gel, suppository, sprays, patches, sticks or sticks, in liquid form, in the form of artificial tears, as a thermoreversible gel (to be used liquid), in the form of a tampon containing active ingredient and / or in the form of a cream.
  • a solution, emulsion, suspension, ointment, a balm, oil, gel, foam, eye balm, eye gel, suppository, sprays, patches, sticks or sticks in liquid form, in the form of artificial tears, as a thermoreversible gel (to be used liquid), in the form of a tampon containing active ingredient and / or in the form of a cream.
  • liquid forms which may preferably be anhydrous or hydrous, wherein the hydrous according to the invention can be distinguished in single-phase systems and in multi-phase systems.
  • semi-solid forms that are anhydrous or hydrous can be used, which in turn is a division into single-phase systems and multi-phase systems in the water-containing semi-solid forms possible.
  • solid forms which are lipophilic or hydrophilic can preferably be used. Examples of such forms are in addition to the mentioned z. Greases, foams, powders, pens, Gel creams, hydrodispersion gels, low viscosity emulsions, lotions, ointments, sprays and creams.
  • aqueous systems single-phase systems such as solutions and microemulsions are preferred, in the multiphase systems, multiple emulsions, VWO emulsions or O / V emulsions are preferred.
  • solid / liquid systems preferred forms are the suspensions or the liquid / solid / liquid systems such as suspension / emulsion systems.
  • O ⁇ / emulsions preferred galenical conducting substances are O / W emulsifiers, W / O emulsifiers, liquid hydrophilic constituents and liquid lipophilic constituents.
  • preferred galenic lead substances are W / O emulsifiers, O / W emulsifiers, liquid and semi-solid lipophilic constituents, gelling agents, liquid hydrophilic constituents and / or salts.
  • anhydrous systems such as hydrous systems are preferred for different applications.
  • Anhydrous systems may consist of apolar systems or of polar systems without emulsifiers such as lipogels, oleogels or polyethylene glycol gels or of apolar systems with emulsifiers based on ONM absorption or W / O absorption bases.
  • the aqueous systems may preferably consist of single-phase systems such as hydrogels or microemulsion gels or multiphase systems such as O / W creams, W / O creams or amphiphilic systems.
  • the preferred semi-solid preparations are spreadable preparations in the temperature range between room temperature and skin temperature for use on the skin or on mucous membranes, which exert a local action, transport active substances or exert a softening or protective effect on the skin.
  • Preferred preparations are ointments in the strict sense, creams, gels and / or pastes.
  • oleogels can also be used as semi-solid, transparent single-phase systems.
  • the person skilled in the art is known, for example, from US Pat. No. 6,187,323 or Aiache et al.
  • bi-GeI various anhydrous compounds for the formulation of semi-solid systems known, such as the compound of an oleogel and a hydrogel, which according to the invention can be referred to as Bi-GeI.
  • hydrodispersion gels or various lipids can be used to provide carrier substances according to the invention.
  • organosilicon compounds as well as carbon-organic compounds can be used to provide lipid phases in disperse systems, whereby carbon-organic compounds can be used. can be provided, for example, by means of non-hydrolysable lipids or hydrolyzable lipids (glycerols), wax esters.
  • Advantages of such systems are the improved suppleness of the skin and the increase in its elasticity as well as its ability to influence release and penetration depending on the composition of the lipids.
  • the person skilled in the art knows which lipids to use, for example to increase or decrease the penetration within a time parameter.
  • Further preferred carrier substances are, for example, hydrodispersion gels or microcapsules, microspherules or pellets (Macrobeads).
  • the mentioned carriers serve to increase the stability and ensure a minimum application time on the skin.
  • the preferred semi-solid single-phase systems can be provided by the following galenic conductive substances: liquid hydrophilic ingredients, especially water and (poly) alcohols, hydrophilic gelling agents, salt formers and W / O emulsifiers, O / V emulsifiers, liquid, semi-solid and solid solvents. Pophile ingredients as well as lipophilic gel or scaffolding. The person skilled in the art knows how to combine these substances in order to achieve a specific effect.
  • Preferred products according to the invention are, for example, lipophilic or hydrophilic solutions, lipophilic or hydrophilic emulsions, lipophilic or hydrophilic suspensions, special liquid preparations, hydrophobic or hydrophilic ointments, water-emulsifying ointments, lipophilic, hydrophilic or amphiphilic creams, hydrogels, hydrophobic or hydrophilic pastes and / or Powder.
  • Nanotransport systems with dendritic architecture can also be used with particular advantage. This is included in the disclosure of the present application according teaching.
  • Various transport systems are known from the prior art, for example liposomes, polymer micelles, polyconjugates or simple dendritic core-shell architectures.
  • Polymeric micelles are physical aggregates of ambiphilic macromolecules that spontaneously self-assemble in water. Usually, the inner block is non-polar or ionic, and the outer block, which protects the nucleus by steric stabilization, is polar. They are often used to solubilize non-polar drugs or drug combinations with limited solubility in water or for the transport of oligonucleotides.
  • Nanotransport systems with simple dendritic core-shell architecture also allow targeted drug delivery.
  • the covalent modification of dendritic macromolecules with a corresponding shell provides stable micellar structures suitable for the encapsulation of drugs.
  • Particularly advantageous nanotransport systems can be used, which consist of at least one dendritic core and at least two shells.
  • the shells Preferably, the shells have different polarities, thus achieving a polarity gradient around which both non-polar and polar agents or combinations of agents can be included.
  • the advantageous nanotransport systems therefore advantageously have a multishell unimolecular structure.
  • transdermal therapeutic system with increased drug flux is disclosed in DE 10 2006026578, which is also included in the disclosure of the application.
  • This transdermal therapeutic system which is likewise preferred, can be used, for example, as a transdermal patch which has an active substance-containing matrix of the agents according to the invention.
  • the matrix can be made, for example, of rubber or other synthetic polymers in which water-soluble or water-swellable inclusion bodies are embedded, which contain micronized or nanoscale active substance particles which comprise the agents according to the invention.
  • this transdermal therapeutic system allows for improved stability and improved uniformity in providing increased drug flux with little adjunct to other prior art agents.
  • galenic vehicles can be used, which themselves have an antitumoral effect and can reach the topical application, such as the composition according to DE 03251 884 (EP 1 348441), which also in the disclosure of the teaching according to the application is included.
  • nanostructured lipid carriers for the dermal applications of the invention. Due to the special matrix structure of the nanostructured lipid carrier (NLC), the loading capacity is increased and particle dispersions can be prepared. which have the consistency of a cream or paste.
  • the NLC solid lipid matrix can protect the pharmaceutical agents of the invention from premature degradation.
  • the NLC form a film which reduces the loss of water of the skin and can lead to increased skin moisture, whereby an increased penetration of the active compounds according to the invention is made possible.
  • microcapsules based on liposomes such as. B. Smarticles and cagicles can be used advantageously.
  • colloidal drug forms such as nanoparticles, nanocapsules and micelles. These are stable physiological mixed micelles that can be used to advantage in certain tumors. But also supportive agents or pharmacological carriers from the Komeotherapie can be used. This is a so-called outside-in therapy, for the primary effect of which penetration through the horny layer is advantageous.
  • the actual active substances according to the invention for example in connection with ceramides, proteins and their synthetic analogues or peptides, would be used.
  • such compounds in combination with liposomes and nanoparticles can be adapted to the individual requirements and the specific tumors.
  • the galenic prerequisites for coma therapy are known to those skilled in the art, so that they can be applied to the teaching according to the invention.
  • the pharmaceutical agent according to the invention as gel, powder, powder, tablet, sustained-release tablet, premix, emulsion, infusion formulation, drops, concentrate, granules, syrup, pellet, BoIi, capsule, aerosol, spray and / or inhalant are prepared and used
  • the ointment is selected from the group comprising Unguentum leniens (cooling ointment), Unguentum emulsificans (hydrophilic ointment), Unguentum emulsificans aquosum (hydrous hydrophilic ointment), Unguentum cetomacrogolis, Unguentum cetylicum cum aqua (Celylsalbe), Unguentum Alcoholum Lanae or Unguentum adeps lanae (wool wax alcohol ointment, Eucerin) Unguentum molle (soft ointment) and / or Unguentum Zinci (zinc ointment).
  • Unguentum leniens cooling ointment
  • Unguentum emulsificans hydrophilic ointment
  • Unguentum emulsificans aquosum hydrous hydrophilic ointment
  • Unguentum cetomacrogolis Unguentum
  • the pharmaceutical agent according to the invention is present in a concentration of from 0.1 to 99.5, preferably from 0.5 to 95.0, particularly preferably from 20.0 to 80.0% by weight in one Preparation before.
  • the compounds of the present invention are present in the pharmaceutical compositions listed above, for example, tablets, pills, granules, and others, preferably in a concentration of from 0.1% to 99.5% by weight of the total mixture.
  • the amount of active ingredient that is to say the amount of a compound of the invention combined with the carrier materials to produce a single dosage form, will vary depending on the subject to be treated and the particular mode of administration. After improving the condition of a patient, the proportion of active compound in the preparation be changed so that a maintenance dose is present. Thereafter, the dose or frequency of administration, or both as a function of the symptoms, may be reduced to a level at which the improved condition is maintained. When the symptoms have been alleviated to the desired level, treatment should cease.
  • the proportion of the compounds, that is their concentration, in the overall mixture of the pharmaceutical preparation as well as their composition or combination is variable and can be modified and adapted by one skilled in the art on the basis of his expertise.
  • the compounds according to the invention can be brought into contact with an organism, preferably a human or an animal, in various ways. Furthermore, it is known to the person skilled in the art that, in particular, the pharmaceutical agents can be administered in various dosages.
  • the application should be carried out in such a way that the tumorous disease is combated as effectively as possible or the onset of such a disease is prevented in a prophylactic administration.
  • concentration and the type of application can be determined by the skilled person through routine experimentation.
  • Preferred applications of the compounds according to the invention are, in addition to the dermal, the oral or other application in the form of powders, tablets, juice, drops, capsules or the like, the rectal administration in the form of suppositories, solutions and the like, parenterally in the form of injections, infusions and solutions , Inhalation of vapors, aerosols and dusts and plasters and locally in the form of ointments, patches, envelopes, rinses and the like.
  • the contacting of the compounds according to the invention preferably takes place prophylactically or therapeutically. In a prophylactic administration, the establishment of a tumor should be prevented.
  • a therapeutic contact there is already a tumor disease and the cancer cells already in the body are either to be killed or inhibited in their multiplication.
  • Further preferred forms of administration for this purpose are, for example, the subcutaneous, the sublingual, the intravenous, the intramuscular, the intraperitoneal and / or the topical.
  • the suitability of the chosen administration forms as well as the dose, the application scheme, the adjuvant choice and the like can be determined, for example, by taking serum aliquots from the patient or imaging procedures during the treatment protocol.
  • the condition of the liver, as well as the amount of T cells or other cells of the immune system can be determined concomitantly in a conventional manner in order to obtain an overall view of the immunological constitution of the patient and in particular the constitution of metabolically important organs, in particular the
  • the clinical condition of the patient can be observed for the desired effect, in particular the antitumoral effect. Since tumor diseases can be associated with further, for example bacterial or fungicidal infections, it is also possible to additionally track the course of these accompanying infections clinically.
  • the patient may be treated with agents of the invention or other known drugs that may be expected to improve overall constitution.
  • agents of the invention or other known drugs that may be expected to improve overall constitution.
  • injections for example intramuscularly or subcutaneously or into the blood vessels, are a further preferred route for the therapeutic administration of the compounds according to the invention.
  • the delivery via catheters or surgical tubes can be used.
  • an optimal ratio of the compounds according to the invention to one another and / or with other therapeutic or activity-increasing agents such as transport inhibitors, metabolic inhibitors, inhibitors of renal excretion or glucuronidation, such as sample levan, acetaminophen, aspirin, lorazepan, cimetidine, ranitidine, colifibrate, Indomethacin, ketoprofen, naproxen, etc.
  • An optimal ratio is defined as the ratio at which the subject compound (s) to another therapeutic agent or agents are such that the overall therapeutic effect is greater than the sum of the effects of the individual therapeutic agents. The optimum ratio is usually found when the agents are present in a ratio of 10: 1 to 1:10, 20: 1 to 1: 20, 100: 1 to 1: 100 and 500: 1 to 1: 500.
  • the compounds of the invention may be used in combination with other known antitumoral agents.
  • the compounds of the invention may be administered by any conventional means, especially other drugs, available for use in the context of, in particular, tumor drugs, either as individual drugs or in combination of drugs. They can be administered alone or in combination with these.
  • the compounds of the invention are administered with the other known pharmaceutical agents in the ratio of about 0.005 to 1. It is preferred to administer the compounds according to the invention with in particular tumor-inhibiting agents in a ratio of 0.05 to about 0.5 parts to about 1 part of the known agents. These may also be antibacterial or other agents.
  • the pharmaceutical composition may be in bulk or as an aqueous solution along with other materials such as preservatives, buffering agents, agents intended to adjust the osmolarity of the solution, etc.
  • a Pradrug contains its active ingredient in the form of a non-active precursor metabolite.
  • Carrier prodrug systems contain the active ingredient as such, linked to a masking group that can be cleaved off by the simplest controllable mechanism.
  • the function according to the invention of masking groups in the compounds according to the invention is the neutralization of the charge for improved cell uptake.
  • the compounds according to the invention are used with a masking group, this may additionally influence other pharmacological parameters, such as oral bioavailability, tissue distribution, pharmacokinetics and stability towards non-specific phosphatases.
  • the delayed release of the active ingredient may also bring about a depot effect.
  • a modified metabolization may occur, resulting in higher drug efficiency or organic specificity.
  • the masking group or linker group that binds the masking group to the drug is selected so that the prodrug has sufficient hydrophilicity to be dissolved in the blood serum, has sufficient chemical and enzymatic stability, to reach the site of action to reach and has such a hydrophilicity that it is suitable for a drffusionskontroll mandat membrane transport.
  • the compound without a mask or a linker and a mask can also be regarded as a prodrug, which first has to be provided by enzymatic and biochemical processes from the absorbed compound in the cell.
  • the pharmaceutical agent according to the invention is used in total amounts of 0.05 to 500 mg per kg, preferably from 5 to 100 mg per kg body weight, per 24 hours.
  • the preparation is administered orally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally and / or topically.
  • the agents according to the invention, the pharmaceutical agents according to the invention and the kit according to the invention are used for the secondary prophylaxis of tumors.
  • the invention also relates to the use of the compounds of the invention or the molecules of the invention according to the general formulas 1 to 16 as a lead structure for the development of polymerase inhibitors.
  • the advantageous embodiments of the invention have at least one or more of the advantages mentioned.
  • Substance 10 is characterized by a strong cytotoxic effect on non-contact-inhibited (FIG. 1) and contact-inhibited (Table 1) tumor cells (SCC-25 cells). This is stronger than with primary keratinocytes (Kc). This results in selective damage to the skin tumor.
  • BuP-OH is the particularly strong antiprolferative effect on tumor cells (SCC-25), which exceeds that of HM-1 and HM-1 oxime (FIG. 2).
  • SCC-25 tumor cells
  • HM-1 and HM-1 oxime FIG. 2
  • For tumor cells, there is a certain selectivity Effect is stronger than on primary keratinocytes and Ha-CaT cells (FIG. 3, Tab. 1).
  • Keratinocyte cell line HaCaT in no way.
  • parallel molecular modeling calculations yielded particularly high affinity for the binding site.
  • substances which can also be cytotoxic to dermal fibroblasts can be modified by means of the preferred carrier systems in such a way that the toxic effect is reduced if the carrier systems used are those which aim at an accumulation of the drug in the epidermis ,
  • solid lipid nanoparticles 150-170 nm
  • dendritic core-shell nanotransporters (20-30 nm) increase epidermal penetration 3-6-fold resp. 8-13-fold.
  • the LogP values of the guanosine analogues (group 6) and guanosine phosphonate analogues (group 8) are of the same order of magnitude as those of glucocorfiocides (prednisolone, prednicar-bat), in particular the prednicarbate, which can be integrated in the long term in a stable manner (see Tab 3, [C. Santos Maia, W. Mehnert, M. Schaller, HC Körting, A. Gysier, A. Haberland, M. Schafer-Körting, Drug targeting by solid lipid nanoparticles fordermal use. "J Drug Targeting 10 (2002) 489 ⁇ 951]) and therefore open surprisingly good conditions for the preparation of lipid nanoparticles high stability. This makes them particularly suitable for drug production.
  • FIG. 1 Effect of substance 10 (HM-1) and BuPOH on the tumor cell line SCC-25 and primary keratinocytes isolated from prepuce.
  • the effect of HM-1 on SCC-25 cells is stronger than in the two comparative substances 5-fluorouracil and aphidicolin.
  • FIG. 2 Viability (MTT test) after 48-hour exposure of SCC-25 cells to BuP-OH ( ⁇ ), HM-1 (O) and HM-1 oxime ( ⁇ ).
  • Fig. 3 Viability (MTT test) of HaCaT cells ( ⁇ ), keratinocytes (•) and SCC-25 cells (A) after 48 hours exposure to BuP-OH.
  • FIG. 4 Penetration enhancement of the model substance Nile Red on loading of solid lipid nanoparticles (SLN) or dendritic core-shell nanotransporters compared to a cream; Application time h.
  • the preparation or synthesis of the antitumor agents according to the invention for topical application is shown in FIG.
  • the synthesized products 6, 9, 12, 15, 23, 28, 33, 37, 42, 46 and / or 51 are, for example, particularly well applicable topically as antitumor agents.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Polymerase-Hemmer, insbesondere Polymerase alpha-Hemmer und ihre Verwendung bei Zellwachstumsstörungen, insbesondere Tumorerkrankungen, bevorzugt aktinische Keratosen, Basaliome und/oder spinozelluläre Karzinome.

Description

Polymerase-Hemmer und ihre Verwendung zur Behandlung von Tumoren
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Polymerase-Hemmer, insbesondere Polymerase alpha-Hemmer und ihre Verwendung bei Zellwachstumsstörungen, insbesondere Tumorerkrankungen, bevorzugt aktini- sche Keratosen, Basaliome und/oder spinozelluläre Karzinome.
Tumorerkrankungen werden synonym zu Krebs verwendet. Hierunter werden insbesondere bösartige Tumoren verstanden. Im engeren Sinne werden aber auch bösartige Hämoblastosen in Fachkreisen als Krebs definiert (z. B. Leukämie als Blutkrebs). Krebs wird als Sammelbegriff für eine Vielzahl verwandter Krankheiten verwendet, bei denen Körperzellen unkontrolliert wachsen, sich teilen und gesundes Gewebe verdrängen bzw. flankieren oder dieses infiltrieren oder zerstören können.
Im Stand der Technik sind zahlreiche Mittel und Verfahren zur Behandlung von Tumorerkrankun- gen bekannt. Da Tumorerkrankungen zu den häufigsten Todesursachen gehören, muss aber davon ausgegangen werden, dass zahlreiche dieser Mittel und Verfahren nur bedingt erfolgreich angewendet werden können. Zudem ist bekannt, dass die genannten Mittel und Verfahren zahlreiche Nebenwirkungen aufweisen. Es sind im Stand der Technik Antikrebsmittel offenbart worden, deren Nebenwirkungen für den Patienten bedauerlicherweise von erheblicher Bedeutung sind und so die Lebensqualität ganz wesentlich vermindern.
Bösartige Hauttumoren, auch als maligne Tumoren oder Hautkrebs bzw. malignes Melanom bezeichnet, gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen beim Menschen. Häufig entstehen diese auf Hautstellen, die der Sonnenstrahlung ausgesetzt sind, wie z. B. am Kopf, Oberkörper, den Waden bei Radfahrern. Ganz allgemein sind häufig Menschen betroffen, die sich viel im Freien aufhalten, wie z. B. Bauern, Seeleute oder Fischer. Da spezifische Schichten der Bevölkerung braune Haut mit Erholung und Dynamik gleichsetzen, hat es in den vergangenen Jahren einen signifikanten Anstieg der Krebserkrankungen gegeben. Insbesondere in Ländern mit hoher Sonneneinstrahlung wie z. B. Australien ist es zu einer alarmierenden Häufung von Hautkrebserkrankungen gekommen. Aber auch in Deutschland erkranken ca. 8.000 Menschen an einer besonders bösartigen Form des Hautkrebses, dem malignen Melanom (dunkler Hautkrebs). Von noch größerer Bedeutung ist UV-Licht bei der Entstehung von hellem Hautkrebs (aktinischer Keratone, spinozellulären Karzinom und Basaliom). Das Mittel der Wahl bei Basaliom und Spinaliom ist das chirurgische Entfernen des Tumors. Das maligne Melanom gehört zu den Tumoren, die am frühesten metastasieren. Bei der Therapie dieses Tumors müssen daher auch die Tochtergeschwülste chi- rurigisch entfernt werden. Nach der Operation wird häufig eine so genannte Immuntherapie durchgeführt. Insbesondere mit Hilfe von Interferon sollen die körpereigenen Abwehrkräfte gestartet werden. Eine Chemotherapie mit Zytostatika wird heute nur noch sehr begrenzt als einzige Therapie eingesetzt. Dies hat seine Ursache auch darin, dass mit derartigen Mitteln die genannten Tumoren nicht lokal begrenzt behandelt werden können .
Im Stand der Technik sind weiterhin Polymerase-Hemmer bekannt, die die Reduplikation der DNA bzw. RNA inhibieren und so beispielsweise dem Wachstum von Viren oder entarteten Zellen entgegenwirken können. Auch wenn die Wirkung dieser so genannten Nukleosidanaloga in der Literatur umfassend diskutiert wird, sind die praktischen Erfolge bescheiden und bleiben regelmäßig hinter den Erwartungen zurück. Auch wenn die Verwendung derartiger Strukturen in der Virusoder Krebstherapie naheliegend erscheint, ist der Fachmann durch den widersprüchlichen Stand der Technik und die zahlreichen negativen Ergebnisse beim praktischen Einsatz dieser Strukturen keinesfalls motiviert, Nukleoside/Nukleosid-Analoga zur Krebstherapie einzusetzen. Insbesondere hat sich gezeigt, dass bereits geringe Änderungen der Struktur der Nukleoside zu erheblichen Aktivitätseinbußen oder zu einer drastischen Zunahme der Nebenwirkungen führt. Derartige Probleme sind mit Hilfe von Routineversuchen, bei denen neue Strukturen aufgefunden werden sollen, nicht behebbar, da die Zahl der möglichen einzusetzenden Strukturen nahezu unendlich ist.
Aufgabe der Erfindung war es daher, insbesondere konkrete ausgewählte Nukleoside bereitzustellen, die bei ausgewählten Tumoren eine überraschend gute Wirkung haben.
Es war völlig überraschend, dass die erfindungsgemäße Aufgabe gelöst werden kann durch die Bereitstellung eines Antitumormittels insbesondere zur Behandlung von dermalen Tumoren, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (1) bis (16):
Figure imgf000004_0001
R1 = H oder Mono- oder Di- oder
Triphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder
Isohexyl-Derivat R3 = 0 oder NOH
(2)
Figure imgf000004_0002
der Di- oder Triphosphat
R.2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl- Derivat (3)
Figure imgf000005_0001
Ri = H oder Mono- oder
Diphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat .
(4)
Figure imgf000005_0002
Diphosphat
Ro = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat,
Figure imgf000006_0001
- (4-Hexyl-3-hydroxγphenylamin) -2' -desoxyadenosin
(6)
Figure imgf000006_0002
P = Phosphonat
2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [4-hydroxy-5- (2- phosphonoethyl) tetrahydro-2-furyl] adenin
(7 )
Figure imgf000007_0001
P = Phosphonat
2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [2- (phosphono- methoxy) ethyl] adenin
(8)
Figure imgf000007_0002
(9)
Figure imgf000008_0001
Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = O oder NOH
R4 = OH oder SH,
(10)
Figure imgf000008_0002
R1 = O oder NOH
3' -Desoxy-3' -oxotϊxymidin bzw.
3' -Desoxy-3' -hydroxyliminothymidin, (H)
Figure imgf000009_0001
R,
(12)
Figure imgf000009_0002
Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = OH oder H
R4 = OH oder SH,
(13)
Figure imgf000010_0001
R,
(14)
Figure imgf000010_0002
P = Phosphonat
Ri = H oder Mono- oder Diphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = OH oder H
R4 = OH oder SH, ( 15 )
Figure imgf000011_0001
: i 6 )
Figure imgf000011_0002
R1P
P = Phosphonat R1 = H oder Mono- oder Diphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat R3 = OH oder SH.
Die erfindungsgemäße Lehre verbindet eine einheitliche Gruppe von Erfindungen, die untereinander durch eine einzige allgemeine erfinderische Idee verbunden sind. Die beanspruchten Verbindungen können als Alternativen mit gemeinsamen Eigenschaften oder Wirkungen aufgefasst werden. Alle Alternativen gehören einer bekannten Klasse chemischer Verbindungen auf dem erfindungsgemäßen Gebiet an.
Die erfindungsgemäße Lehre ist auch eine Auswahlerfindung, bei der ausgewählte Nukleoside mit überraschenden Eigenschaften auf die Wirkung von Tumoren, insbesondere Hauttumoren oder Hautzellwachstumsstörungen ausgewählt werden.
Gelöst wird diese Aufgabe in einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung weiterhin durch die Bereitstellung eines Mittels insbesondere zur Behandlung von Zellmodifikationen bevorzugt in einem Hautareal, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend aktinische Keratose, maligne Melanome, spinozelluläre Karzinome und/oder Basaliome, das gegenüber Diclophenac und/oder 5-Fu eine verbesserte antiproliferative Aktivität aufweisen, wobei sie ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1 bis 4:
Figure imgf000012_0001
Ri = H oder Mono- oder Di- oder
Triphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl-
Isohexyl-Derivat R3 = 0 oder NOH
(2 )
Figure imgf000013_0001
der Di- oder
Triphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- oder Isohexyl-
Derivat
(3)
Figure imgf000013_0002
R1 = H oder Mono- oder
Diphosphat
R* = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat. (4)
Figure imgf000014_0001
Diphosphat
R, = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat,
Es war völlig überraschend, dass die genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 4 sehr gut eingesetzt werden können, um Zellmodifikationen bevorzugt in einem Hautareal zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Mittel modulieren, insbesondere inhibieren, eine Polymerase, insbesondere Polymerase alpha. Diese technische Lehre hilft einem Fachmann mit durchschnittlichem Können neue Patientenkollektive und neue Krankheiten zu behandeln, die mit den bisherigen Mitteln des Standes der Technik nicht behandelbar waren.
Ein Hautareal im Sinne der Erfindung ist jedes Areal, welches mit der Epidermis, der Dennis, dem Subcutis oder Hautanhangsgebilden, der Leistenhaut bzw. der Felderhaut im Zusammenhang steht, diese ganz oder teilweise bildet oder als solche vorliegt, oder mit diesen assoziiert vorliegt. Im Sinne der Erfindung kann es sich z. B. um Gewebe in der Brust, im Kolon und Rektum oder der Harnblase handeln. Im Sinne der Erfindung wird die Haut aber in bevorzugten Ausführungsformen insbesondere auch aber nicht ausschließlich als äußeres Organ des menschlichen oder tierischen Organismus verstanden, welches der Abgrenzung von innen und außen dient. Zu einem Hautare- al im Sinne der Erfindung gehören in bevorzugten Ausführungsformen Bestandteile der Oberhaut, der Lederhaut oder der Unterhaut. Die Oberhaut (Epidermis) besteht erfindungsgemäß aus folgenden Schichten: Homschicht (Stratum corneum), Leuchtschicht (Stratum lucidum), Kömer- schicht (Stratum granulosum), Stachelzellschicht (Stratum spinosum) und/oder Basalschicht (Stratum basale). Jede Modifikation von Zellen in diesem Bereich ist eine Zellmodifikation in einem Hautareal im Sinne der Erfindung. Die Lederhaut (Dermis, Corium), die ebenfalls ein Bestandteil der erfindungsgemäßen Hautareale sein kann, besteht vorwiegend aus Bindegewebsfasern und dient der Ernährung und Verankerung der Epidermis. Das kapillarisierte Blutgefaßsystem in der Grenzzone zur Epidermis gehört mit zum Hautareal im Sinne der Erfindung ebenso wie die Talg- und Schweißdrüsen. Die Dennis im Sinne der Erfindung kann in ein Stratum papilläre und in ein Stratum reticulare unterteilt werden.
Weiterhin kann ein Hautareal im Sinne der Erfindung jedes Areal, d. h. auch jeder Ort in oder an der Unterhaut (Subcutis) oder eines Gewebes im Inneren des Körpers oder einer jeden Organes oder Organbestandteiles sein. Eine Gewebebarriere, die ein Organ von den umgebenden Strukturen abgrenzt, kann eine Haut im Sinne der Erfindung sein.
Weiterhin werden durch den erfindungsgemäßen Begriff des Hautareals auch Hautanhanggebilde umfasst, wie Haare, Talgdrüsen, Haarbalgmuskeln, Nägeln, Homer und Schweißdrüsen, insbesondere die ekkrinen und die apokrinen Schweißdrüsen, aber auch die Milchdrüsen. Jede Zellmodifikation, insbesondere ein vom normalen abweichendes Zellwachstum, kann mit den erfindungsgemäßen Mitteln behandelt werden, bevorzugt ohne auf die äußeren Hautareale beschränkt zu sein.
Die Hautareale im Sinne der Erfindung können aber auch die Leistenhaut betreffen, wie sie an den Fingern oder an der Fußsohle auftreten oder aber die Felderhaut und die hiermit assoziierten Hautanhangsgebilde.
Auf allen genannten Hautiypen können sich vollständig oder teilweise Schwellungen oder Ge- schwülste bilden. D. h., es kann zu einer Zunahme des Gewebsvolumen jedweder Ursache kommen. Selbstverständlich ist es auch möglich, dass es zu einer Abnahme des Gewebsvolumens kommt. Diese Änderungen des Gewebsvolumens werden in einer Ausführungsform der Erfindung als Zellmodifikationen im Sinne der Erfindung verstanden. Aber auch Änderungen der Aktivität der Zellen, ohne dass es zu einer Zu- oder Abnahme des Gewebsvolumens kommt, können Zellmodi- fikationen im Sinne der Erfindung sein, wenn beispielsweise bestimmte modifizierte Zellen in ein anderes Zellgewebe, welches zu einem Hautareal gehören kann oder aber auch nicht, infiltrieren oder eindringen. Auch diese Prozesse werden als Zellmodifikationen im Sinne der Erfindung verstanden. Auch eine Entzündung, welche ein Hautareal betrifft oder an dieses angrenzt, ist eine Zellmodifikation im Sinne der Erfindung.
Bevorzugte Zellmodifikationen in einem Hautareal sind die aktinische Keratose, maligne Melanome, spinozelluläre Karzinome oder Basaliome.
Die aktinische Keratose im Sinne der Erfindung ist eine insbesondere durch Lichtschädigung verursachte Veränderung der Haut, insbesondere der verhornten Oberhaut. Die aktinische Keratose kann bösartig entarten und zu Hautkrebs führen (fakultative Präkanzerose). Die aktinische Kerato- se betrifft Menschen in allen Lebensjahren, aber in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung insbesondere solche in der zweiten Lebenshälfte. Die aktinische Keratose tritt in einer bevor- zugten Ausführungsfomπ der Erfindung insbesondere im Gesicht, auf dem Handrücken, der Stirn, im Oberkopf/Glafze, auf der Nase und dem Ohr auf. Die aktinische Keratose ist selbstverständlich nicht auf den Menschen beschränkt, sondern sie betrifft alle Lebewesen, insbesondere Säugetieren, besonders bevorzugt Haushunde und Hauskatzen. Es ist selbstverständlich möglich, dass die aktinische Keratose als Zellmodifikation in einem Hautareal mit anderen Hautveränderungen wie Krebsvorstufen assoziiert oder nicht assoziiert, zeitgleich oder zeitversetzt in einem Organismus vorkommt (z. B. Morbus Bowen).
Das Basaliom ist im Sinne der Erfindung ein Basalzellenkrebs bzw. Vorstufen von diesem Krebs, der auch als Epithelioma basocellulare bezeichnet werden kann. Insbesondere kann diese ZeII- modifikation von den basalen Epidermiszellschichten ausgehen. Sie kann auch das umliegende Nichthautgewebe schädigen sowie die Knochenzellen infiltrieren. Jede Behandlung einer solchen Zellmodifikation wird als Behandlung einer Zellmodifikation eines Hautareals im Sinne der Erfindung verstanden, vor allem da die Zellmodifikation von einem Hautareal, nämlich den Epidermiszellschichten, ausgeht.
Ein spinozelluläres Karzinom im Sinne der Erfindung ist eine Zellmodifikation in einem Hautareal, die insbesondere durch UV-Licht ausgelöst wird und daher insbesondere an Körperstellen auftritt, die - ähnlich wie bei dem Basaliom - dem Licht ausgesetzt sind, wie beispielsweise das Gesicht. Präkanzerosen wie die aktinische Keratose und Morbus Bowen können in bevorzugten Ausführungsvarianten der Erfindung als Spinaliom aufgefasst werden. Auch die Metastasen, die vom Spinaliom oder beispielsweise vom Basaliom gebildet werden, werden im Sinne der Erfindung als Zellmodifikation in einem Hautareal verstanden.
Ein malignes Melanom im Sinne der Erfindung ist jede insbesondere bösartige (maligne) Entartung von Pigmentzellen (Melanozyten). Das maligne Melanom weist eine starke Tendenz auf, früh Metastasen über das Lymph- und Blutbahnensystem zu streuen. Demgemäß umfasstdie Erfin- düng als eine Zellmodifikation in einem Hautareal auch die Behandlung von Metastasen, die von einem malignen Melanom ausgehen.
Das erfindungsgemäße Mittel ist geeignet, insbesondere die Polymerase der Zellen, die modifiziert sind, indem sie verstärkt wachsen oder ihre biochemische Aktivität ändern, zu beeinflussen, insbesondere zu inhibieren. Die erfindungsgemäßen Mittel können daher im Zusammenhang mit der Beeinflussung, Reduplikation bzw. Reparatur von DNA oder RNA insbesondere in Tumoren eingesetzt werden. Die Wirkung auf Tumoren ist bevorzugt nicht auf Hauttumoren beschränkt. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Mittel insbesondere bei der Lokaltherapie von Tumoren eingesetzt werden, die in einem Hautareal auftreten, wobei es sich bei diesen Tumoren um Primär- oder Sekundärtumoren in dem Hautareal handeln kann. Ein bevorzug- tes Target der erfindungsgemäßen Mittel sind demgemäß die Polymerasen, die im Tumorgewebe -d. h. insbesondere in den Zellen - vorliegen. Hierbei kann es sich innerhalb des Tumorgewebes oder des angrenzenden Gewebes auch um Zellen handeln, die nicht oder noch nicht modifiziert - beispielsweise entartet - vorliegen. Auch wenn es bereits Mittel gibt, die für ähnliche Tumoren verwendet werden können, wie beispielsweise Diclofenac und/oder 5-Fu (nach deren Effektivität gegen Tumorzellen diese im Stand der Technik klassifiziert werden können), so war es völlig überraschend, dass die erfindungsgemäßen Strukturen besonders effektiv zur Behandlung insbesonde- re von Hauttumoren eingesetzt werden können. Bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Mittel eine hohe Affinität zur Polymerase alpha auf, die so nicht mehr an eine Primase bindet, dass die Replikation des Haupt- und Folgestranges nicht erfolgen kann. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Mittel gegen alle Polymerasen, insbesondere eukaryotische Polymerasen bevorzugt der Klassen A, B, X und Y eingesebt werden. Überraschend ist aber insbesondere die Wirkung der Mittel auf die Polymerase alpha im Zusammenhang mit der Behandlung der genannten Zellmodifikationen. Die erfindungsgemäßen Mittel können daher in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung auch als DNA-Polymerase-Hemmerbzw. -Inhibitor bezeichnet werden.
Neben dieser Verwendung können die erfindungsgemäßen Strukturen aber auch als Leitstruktur für die Entwicklung anderer Polymerase-Hemmer, insbesondere Polymerase-alpha-Hemmer eingesetzt werden. Die Erfindung ist aber selbstverständlich nicht nur auf die erfindungsgemäßen Mittel beschränkt, sondern sie betrifft auch funktionsanaloge Moleküle, die im Vergleich zu den Molekülen bevorzugt gemäß der Formeln 1 bis 4 oder bevorzugt gemäß der Formeln 1 bis 7 ein ähnliches Verhalten bei der Lösung des erfindungsgemäßen Problems zeigen. Funktionsanaloge im Sinne der Erfindung sind insbesondere als Äquivalente aufzufassen, die zwar verschieden generiert werden können, aber im wesentlichen dieselbe Funktion auf im wesentlichen demselben Weg erfüllen und im wesentlichen dasselbe Ergebnis hervorbringen wie bevorzugt die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 4 oder auch 5, 6 oder 7. Der Begriff der Funktionsanalogen im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Lehre ist daher ausreichend klar, da ausgeschlossen wird, dass ein Mittel unter Schutz gestellt werden soll, dass über das zu erreichende Ergebnis definiert wird. Die Frage, ob Funktionsanaloge, d. h. Äquivalente von der erfindungsgemäßen Lehre erfasst werden, wird demnach insbesondere danach beantwortet, ob die Funktionsanalogen das der Erfindung zugrunde liegende Problem zwar mit abgewandelten aber objektiv gleichwirkenden Mitteln lösen und ob der Fachmann durch seine Fachkenntnis befähigt war, die abgewandelten Mittel (Funktionsanalogen bzw. Varianten) als gleichwirkend aufzufinden, wobei die Überlegung, die der Fachmann hierzu anstellen musste, sich derart am Sinngehalt der in den Patentansprüchen unter Schutz gestellten Lehre orientieren, dass der Fachmann die Verwendung der Funktionsanalogen und Varianten als eine Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe in Betracht gezogen hätte, die der Lösung der Aufgabe mit den Mitteln bevorzugt gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 4 gleichwertig ist. Anmeldungsgemäße funktionsanaloge Moleküle sind dem- gemäß solche, die der Fachmann als gleichwirkend auffinden würde, wobei der Fachmann hierzu Überlegungen anstellen muss, die sich insbesondere am Sinngehalt der im Patentanspruch unter Schutz gestellten Lehre orientieren, wobei der Fachmann die Funktionsanalogen oder Varianten als ein Lösung in Betracht zieht, die der Lösung gemäß den erfindungsgemäß beanspruchten Moleküle bevorzugt gemäß den allgemeinen Formeln 1 bis 4 gleichwertig ist. Die Begriffe „Funktionsanaloge" oder „Varianten" sowie „im wesentlichen dieselbe Funktion", „auf im wesentlichen demselben Weg" und „im wesentlichen dasselbe Ergebnis" sind keine relativen Begriffe, da die betreffenden Ausdrücke auf dem betreffenden Fachgebiet der Biologie eine allgemein anerkannte Bedeutung haben. Da die Begriffe Funktionsanaloge und Varianten gemäß der Erfindung als Äquivalente verstanden werden und diese Begriffe durch die Rechtsprechung mehrfach definiert wurde (so unter anderem im Entwurf für den internationalen Patentrechtsharmonisierungsvertrag), sind die Begriffe auch ausreichend klar. Die Begriffe haben daher eine allgemein anerkannte Bedeutung, so dass sie nicht durch präzisere Angaben ersetzt werden müssen. Der Begriff „im wesentlichen" wird gemäß der Definition in dem internationalen Patentrechtsharmoni- sierungsvertrag zugelassen, weil er als so genannter „Weichzeichner" von zu scharf bzw. eng definierten Ansprüchen dient. Durch den Begriff „im wesentlichen" soll vermieden werden, dass ein Molekül, das eine Variante zu den erfindungsgemäß beanspruchten Molekülen ist und im wesentlichen dieselbe Funktion auf im wesentlichen demselben Weg mit im wesentlichen demselben Ergebnis hervorbringt, nicht mehr durch die Patentansprüche erfasst wird, wenn sie beispielsweise nicht exakt das identische Ergebnis hervorbringt oder wenn für den Einsatz derartige Funktionsanaloge oder Varianten leicht modifizierte Bedingungen für die optimale Verwendung erforderlich sind. Der Begriff „auf im wesentlichen demselben Weg" bedeutet daher im Sinne der Erfindung, dass die Funktionsanalogen, bzw. Varianten insbesondere für die Behandlung von aktinischen Keratosen, malignem Melanom, spinozellulären Karzinomen und/oder Basaliomen auf Hautarea- len eingesetzt werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das erfindungsgemäße Mittel folgende Struktur auf:
(5)
Figure imgf000018_0001
2-(4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -2'-desoxyadenosin.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Mittel folgende Struktur auf: (6)
Figure imgf000019_0001
P = Phosphonat
2-(4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin)-9-[4-hydroxy-5-(2-phosphonoethyl)tetrahydro-2-futyl]adenin.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das erfindungsgemäße Mittel die folgende Struktur auf:
(7)
Figure imgf000019_0002
P = Phosphonat
2-(4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin)-9-[2-(phosphono-methoxy)ethyl]adenin.
Die Erfindung betrifft auch Mittel, die funktionsanalog zu den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 7 sind und die ausgewählt sind aus der Gruppe umlassend (8)
Figure imgf000020_0001
O)
Figure imgf000020_0002
R1 = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat R2= Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder lsohexyl-Derivat
R3= O oder NOH
R4= OH oder SH, (11)
Figure imgf000021_0001
(12)
Figure imgf000021_0002
R1 = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = OH oder H
R4 = OH oder SH,
(13)
Figure imgf000021_0003
(14)
Figure imgf000022_0001
R,
P = Phosphonat
Ri = H oder Mono- oder Diphosphat R2 = BuIyI- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = OH oder H R4 = OH oder SH,
(15)
Figure imgf000022_0002
(16)
Figure imgf000022_0003
R1P P = Phosphonat
R1 = H oder Mono- oder Diphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = OH oder SH.
Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der allgemeinen Formel 10
(10)
Figure imgf000023_0001
R1 = O oder NOH 3'-Desoxy-3'-oxothymidin bzw.
3'-Desoxy-3'-hydroxyliminothymidin,
wobei HM-1 in einer ersten medizinischen Indikation beansprucht wird und HM-1 Oximderivat in einer Verwendung zur Behandlung von Tumoren (zweite medizinische Indikation). HM-1 und HM- 1 Oximderivat werden demgemäß beide als Antitumormittel beansprucht, insbesondere für ZeII- Wachstumsstörungen der inneren und äußeren Haut. Es war völlig überraschend, dass die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 10 zur Prophylaxe bzw. zur Therapie oder Nachbehandlung von Tumorerkrankungen, insbesondere von Hauttumoren, verwendet werden kann. Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 16 stellen eine Einheit dar, da diese das Problem, das der Erfindung zugrunde liegt, lösen. Die Verbindungen sind untereinander in einer Weise verbunden, dass sie eine einzige allgemeine erfinderische Idee verwirklichen. Zwischen den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 16 besteht ein technischer Zusammenhang dergestalt, dass alle diese Verbindungen als Antitumormittel eingesetzt werden können, insbesondere für die Behandlung von Hauttumoren. Die erRndungsgemäßen Mittel können so appliziert werden, dass sie das Wachstum, die Metastasierung, die Invasion, die Infiltration und/oder die Angiogenese des Tumors verhindern oder hemmen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Tumoren im Hinblick auf ihr prophylaktisches oder therapeutisches Potential zeigt sich z. B. in der Inhibition des Tumorwachstums oder in der Verminderung der Angiogenese oder der Metastasierung oder anders. Die verabreichte Dosis hängt hierbei vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Grad der Krankheit, der Art einer notwendigen gleichzei- tigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkungen und Nebenwirkungen ab. Die jeweilige Dosis bzw. der Dosisbereich für die Gabe des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels ist groß genug, um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen antitumoralen Effekt zu erreichen. Hierbei sollte die Dosis nicht so gewählt werden, dass unerwünschte Nebeneffekte dominieren. Im Allgemeinen wird die Dosis mit dem Alter, der Konstitution, dem Geschlecht des Patienten variieren sowie selbstverständlich auch in Bezug auf die Schwere der Erkrankung. Die individuelle Dosis kann sowohl in Bezug auf die primäre Erkrankung als auch in Bezug auf das Eintreten zusätzlicher Komplikationen eingestellt werden. Die exakte Dosis ist durch einen Fachmann mit bekannten Mitteln und Methoden feststellbar, beispielsweise durch die Feststellung der Größe des Tumors, der Leukozytenzahl oder ähnliches in Abhängigkeit der Dosis bzw. in Abhängigkeit des Behandlungsschemas oder der pharmazeutischen Träger und ähnlichem. Die Dosis kann hierbei je nach Patient individuell gewählt werden. Beispielsweise kann eine vom Patienten noch tolerierte Dosis des pharmazeutischen Mittels eine solche sein, deren Bereich im Plasma oder in einzelnen Organen lokal im Bereich von 0,1 bis 100.000 μM liegt, bevorzugt zwischen 1 und 1.000 μM. Alternativ kann die Dosis auch in Bezug auf das Körpergewicht des Patienten bezogen berechnet werden. In einem solchen Fall wäre beispielsweise eine typische Dosis des pharmazeutischen Mittels in einem Bereich von mehr als 0,1 mg per kg Körpergewicht einzustellen, bevorzugt zwischen 0,1 und 5.000 mg/kg. Weiterhin ist es jedoch auch möglich, die Dosis nicht in Bezug auf den gesamten Patienten, sondern in Bezug auf einzelne Organe zu bestimmen. Dies wäre beispielsweise dann der Fall, wenn das erfin- dungsgemäße pharmazeutische Mittel beispielsweise in einem Biopolymer, eingebracht in den jeweiligen Patienten, in der Nähe bestimmter Organe mittels einer Operation platziert wird. Dem Fachmann sind mehrere Biopolymere bekannt, die Moleküle in einer gewünschten Art und Weise freisetzen können. Ein solches Gel kann beispielsweise 1 bis 1.000 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. des pharmazeutischen Mittels pro ml Gelkomposition beinhalten, bevorzugt zwischen 5 bis 500 mg/ml und besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 mg/ml.
In solch einem Fall wird das therapeutische Mittel als feste, gelartige oder als flüssige Komposition verabreicht. Neben den bereits ausgeführten Konzentrationen bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, können in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform die Verbindungen weiterhin in einer Gesamtmenge von 0,05 bis 500 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden einge- setzt werden , bevorzugt von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Hierbei handelt es sich vorteilhafterweise um eine therapeutische Menge, die verwendet wird, um die Symptome einer Störung oder responsiven, pathologisch physiologischen Kondition zu verhindern oder zu verbessern. Die verabreichte Menge ist ausreichend, um das Wachstum, die Metastasierung, die Invasion, die Infiltration und/oder die Angiogenese des Tumors zu ver- hindern oder zu hemmen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Tumoren in Hinsicht auf ihr prophylaktisches oder therapeutisches Potential zeigt sich zum Beispiel als Inhibition des Wachstums oder anders. Die therapeutische Wirkung kann beispielsweise auch darin bestehen, dass durch die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen als erwünschter Nebeneffekt bestimmte antitumorale Medikamente besser wirken oder durch Verminderung der Dosis die Anzahl der Nebenwirkungen dieser Me- dikamente reduziert wird. Selbstverständlich schließt die therapeutische Wirkung auch ein direktes Einwirken auf den Tumor ein. Das heißt jedoch, die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht auf eine Eliminierung der Tumoren beschränkt, sondern umfasst das gesamte Spektrum vorteilhafter Wirkungen in der Prophylaxe und Therapie. Selbstverständlich wird die Dosis - wie bereits ausgeführt - vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Grad der Krankheit, der Art einer notwendigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkungen und der Nebenwirkungen abhängen. Die tägliche Dosis von 0,05 bis 500 mg/kg Körpergewicht kann einmalig oder mehrfach angewendet werden, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Die Dosishöhen pro Tag sind bei der Vorbeugung und bei der Behandlung einer Tumorerkrankung anwendbar. Die Wirkstoffinengen, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden, um eine einzelne Dosierungsform zu erzeugen, können in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der besonderen Verabreichungsart selbstverständlich variieren. Bevorzugt ist es, die Targetdosis auf 2 bis 5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1 bis 2 Mittel (Pflaster, Tabletten etc.) mit einem Wirkstoffgehalt von 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Selbstverständlich ist es möglich, den Wirkstoffgehalt auch höher zu wählen, beispielsweise bis zu einer Konzentration über 500 mg/kg. Es kann erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Wirts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. dem Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen bevorzugt sein, den Organismus mit weniger als den genannten Mengen in Kontakt zu bringen, während in anderen Fällen die angegebene Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierungen und der Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die Erfindung betrifft demgemäß die beanspruchten Mittel gemäß der allgemeinen Formel 1 bis 9 und 11 bis 16 bevorzugt für die Verwendung als Arzneimittel. Bevorzugt werden die Mittel als pharmazeutische Mittel eingesetzt, die das erfindungsgemäße Mittel umfassen und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 bis 16 sind durch den funktionellen Zusam- menhang dergestalt miteinander zu einer einheitlichen erfinderischen Idee verbunden, dass sie eine gemeinsame Wirkung aufweisen. Diese gemeinsame Wirkung besteht in ihrer überraschend guten Verwendbarkeit in der Tumortherapie. Die Erfindung betrifft demgemäß in einem besonderen Aspekt die überraschende Lehre, dass die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (1 ) bis (16) zur Behandlung von Tumoren der Haut besonders spezifisch und mit einer besonders guten Effizienz eingesetzt werden können. Es war völlig überraschend, dass die erfindungsgemä- ßen Verbindungen nach den allgemeinen Formeln (1) bis (16) besonders gut in der Tumortherapie eingesetzt werden können. Im Stand der Technik sind zwar ähnliche Verbindungen beschrieben, die aber diese überraschenden Eigenschaften nicht aufweisen. Daher kann den Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (1) bis (16) für ihre neue Verwendung die erfinderische Tätigkeit nicht abgesprochen werden, weil sie bekannten chemischen Verbindungen ähnlich sind, da dies der Unterstellung gleichkäme, dass der durchschnittliche Fachmann erwartet hätte, dass die neue Verwendung der zum Teil neuen Verbindungen als Mittel zur erfindungsgemäßen Lösung der zugrunde liegenden technischen Aufgabe ebenso gut oder ähnlich gut geeignet wären wie die bekannten. Die bestehenden Unterschiede zu bekannten chemischen Verbindungen haben einen wesentlichen Einfluss auf die Eigenschaften der erfindungsgemäß beanspruchten Verwendungen und sie haben damit eine große Bedeutung für die Lösung der technischen Aufgabe. Die Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (1) bis (16) haben im Gegensatz zu den bekannten kaum bzw. gar keine Wirkung auf normale Zellen, sind aber sehr toxisch, wenn sie mit Krebszellen in Kontakt gebracht werden. Auch weisen die erfindungsgemäßen Strukturen eine erhöhte Li- pophilie gegenüber den bekannten Verbindungen auf. Verbindungen des Standes der Technik, die ggf. eine ähnliche Lipophilie aufweisen, sind aber nachteilhafterweise so groß, dass sie nicht sinnvoll eingesetzt werden können, um insbesondere mit der Polymerase alpha wechselzuwirken und so Tumoren zu behandeln. Insbesondere das Vorhandensein der Hydroxylgruppen in den erfindungsgemäßen Strukturen ist im Hinblick auf bekannte Verbindungen nicht offenbart. Durch das bevorzugte Vorhandensein der Hydroxylgruppen kann sich zu Proteinen wie der Polymerase alpha mindestens eine Wasserstoffbrücke ausbilden, die eine besonders feste Bindung initiiert. Es war völlig überraschend, dass die erfindungsgemäßen Moleküle gemäß den allgemeinen Formeln 1 bis 16 sehr gut im Menschen angewendet werden, wohingegen bei ähnlichen Verbindungen gemäß des Standes der Technik lediglich eine In-vitro-Aktivität beispielsweise auf Viren beschrieben ist. Auch die vorteilhafte Verlängerung der erfindungsgemäßen Strukturen über den Butylrest hinaus ist im Stand der Technik nicht offenbart. Die Summe der genannten Unterschiede zwischen den bekannten und den erfindungsgemäßen Verbindungen führt zu einer signifikatnen Spezifität der Moleküle gemäß den allgemeinen Formeln (1) bis (16) im Hinblick auf die Behand- lung von Tumoren, insbesondere solchen der Haut. Ähnliche Verbindungen des Standes der Technik haben beispielsweise eine Wirkung auf zahlreiche Polymerasen, wohingegen die erfin- dungsgemäßen Strukturen besonders effizient gegen die Polymerase alpha wirkt. Die bekannten Verbindungen des Standes der Technik, die beispielsweise eine Wirkung auf mehrere Polymerasen haben, besitzen keine spezifische Wirkung auf Tumoren, insbesondere auf Tumoren der Haut.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der pharmazeutische Träger ausgewählt aus der Gruppe umfassend Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Lösungsverzö- gerer, Sprengmittel, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Absorptionsmittel, Gleitmittel und/oder Trägerlipide, insbesondere feste Lipidnanopartikel, nano-strukturierte Lipidcarrier, Liposomen aber auch Polymerpartikel, insbesondere Dentrimere. Ein pharmazeutisches Mittel im Sinne der Erfindung ist jedes Mittel im Bereich der Medizin, welches in der Prophylaxe, Diagnose, Therapie, Verlaufskontrolle oder Nachbehandlung von Patienten eingesetzt werden kann, die insbesondere mit Tumorzellen oder Kanzerogenen so in Kontakt gekommen sind, dass sich zumindest zeitweise eine pathogene Modifikation des Gesamtzustandes bzw. des Zustandes einzelner Teile des Or- ganismus etablieren konnte. So ist es beispielsweise möglich, dass das pharmazeutische Mittel im Sinne der Erfindung ein Vakzin, ein Immuntherapeutikum oder ein Immunprophylaktikum ist. Das pharmazeutische Mittel im Sinne der Erfindung kann die erfindungsgemäße Verbindung bzw. die erfindungsgemäße Verbindung und/oder ein akzeptables Salz oder Komponenten von diesen umfassen.
Die Erfindung betrifft auch einen Kit umfassend das erfindungsgemäße pharmazeutisches Mittel, zusammen mit einem Applikationssystem sowie einer Information zum Kombinieren der Inhalte des Kits. Die Informationen zum Kombinieren der Inhalte des Kits betreffen die Verwendung des Kits zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen, insbesondere tumoralen Erkrankun- gen. Die Informationen können sich beispielsweise auch auf ein Therapieschema beziehen, das heißt auf ein konkretes lηjektions- oder Applikationsschema, auf die zu verabreichende Dosis oder anderes.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel, der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel sowie des erfindungsgemäßen Kits zur Modifikation einer Polymerase in vitro oder in vivo.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die die Polymerase eine DNA-Polymerase alpha.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsfomn der Erfindung ist die Modifikation der Polymerase die Modifikation des Zellwachstums und/oder einer Zellwachstumsstörung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt die Zellwachstumsstörung eine Zellproliferation dar.
Der Begriff des Tumors soll in der Erfindung alle Krankheiten umfassen, die durch den Begriff Krebs umschrieben werden. Aber auch jede Gewebsvermehrung oder Raumforderung in einem humanen oder tierischen Körper kann im Sinne der Erfindung als Tumor begriffen werden, insbe- sondere wenn diese Raumforderung oder Gewebsvermehrung auf einem Hautarreal stattfindet. Die Raumforderung und Gewebsvermehrung beinhaltet sowohl Schwellungen, Entzündungen als auch Neubildungen von Körpergewebe durch Fehlregulation des Zellwachstums. Demgemäß werden auch gutartige Tumore wie Muttermale oder Fettgeschwülste im Sinne der Erfindung als Tumor definiert.
Es kann sich bei den malignen Hauttumoren beispielsweise um ein Basaliom (Basalzellkarzinom), ein Spinaliom (Spinalzellkarzinom) oder beispielsweise ein malignes Melanom (schwarzer Hautkrebs) handeln.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Zellproliferation ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hautkrebs mit Ursprung im Hautepithel, bevorzugt ein Basaliom oder Spinaliom, Hautkrebs der Pigmentzellen, Hautkrebs der Immunzellen, Fibrosarkome, Schweißdrüsenkarzinome, Talgdrüsenkarzinome, Angiosarkome, Myosarkome und/oder Merkelzellkarzinome.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsfomn der Erfindung ist das Basaliom knotiges, solides Basaliom, ein oberflächliches Basaliom, ein pigmentiertes Basaliom, ein sklerosierend wachsendes Basaliom, ein exulzierend wachsendes Basaliom und/oder ein destruierend wachsendes Basaliom.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Zeilwachstumsstörung eine Keratose.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Keratose ausgewählt aus der Gruppe umfassend seborrhoische Keratose, aktinische Keratose, Altersflecken, Pigmentflecken und/oder Lentigo solaris.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Tumorerkrankung ein Karzinom, ein Sarkom, ein neuroendokriner Tumor, ein hämoonkologischer Tumor, ein dysontogeneti- scher Tumor und/oder ein Mischtumor.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit eine Krebserkrankung, die behandelt, prophylaktisch verhindert oder deren Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Lunge, des Mediastinums, des Gastrointestinaltraktes, des Urogenitalsystems, des gynäkologi- sehen Systems, der Brust, des endokrinen Systems, der Haut, Knochen- und Weichteilsarkomen, Mesotheliomen, Melanomen, Neoplasmen des zentralen Nervensystems, Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen im Kindesalter, Lymphomen, Leukämien, paraneoplastischen Syndromen, Metastasen ohne bekannten Primär- tumor (CUP-Syndrom), peritonealen Karzinomastosen, Immun- suppression-bezogenen Malignitäten und/oder Tumor-Metastasen.
Insbesondere kann es sich bei den Tumoren um folgende Krebsarten handeln : Adenokarzinom der Brust, der Prostata und des Dickdarms ; alle Formen von Lungenkrebs, der von den Bronchien ausgeht ;Knochenmarkkrebs, das Melanom, das Hepatom, das Neuroblastom ; das Papillom ; das Apudom, das Choristom, das Branchiom ; das maligne Karzinoid-Syndrom ; die Karzinoid- Herzerkrankung ; das Karzinom (zum Beispiel Walker-Karzinom, Basalzellen-Karzinom, basos- quamöses Karzi- nom, Brown-Pearce-Karzinom, duktales Karzinom, Ehrlich-Tumor, in situ-
Karzinom, Krebs-2-Karzinom, Merkel-Zellen-Karzinom, Schleimkrebs, nicht-kleinzelliges Bronchi- alkarzinom.Haferzellen-Karzinom, papilläres Karzinom, szirrhöses Karzinom, bronchiolo- alveoläres Karzinom, Bronchial-Karzinom, Plattenepithelkarzinom und Transitionalzell-Karzinom) ; histiocytische Funktionsstörung ; Leukämie (zum Beispiel in Zusammenhang mit B-Zellen- Leukämie, Gemischt-Zellen-Leukämie, Nullzellen-Leukämie, T-Zellen- Leukämie, chronische T- Zellen-Leukämie, HTLV-ll-assoziierte Leukämie, akut lymphozytische Leukämie, chronisch- lymphozythische Leukämie, Mastzell-Leukämie und myeloische Leukämie) ; maligne Histiocytose, Hodgkin-Krankheit, non-Hodgkin-Lymphom, solitärer Plasmazelltumor; Reticuloendotheliose, Chondroblastom; Chondrom, Chondrosarkom; Fibrom; Fibrosarkom; Riesenzell-Tumore; Histiocy- tom; Lipom ; Liposarkom; Leukosarkom; Mesotheliom; Myxom; Myxosarkom; Osteom; Osteosar- kom; Ewing-Sarkom; Synoviom; Adenofribrom; Adenolymphom; Karzinosarkom, Chordom, Cra- niopharyngiom, Dysgemninom, Hamartom; Mesenchymom; Mesonephrom, Myosarkom, Ame- loblastom, Cementom; Odontom; Teratom; Thymom, Chorioblastom; Adenokarzinom, Adenom; Cholangiom; Cholesteatom; Cylindrom; Cystadenocarcinom, Cystadenom; Granulosazelltumor; Gynadroblastom; Hidradenom; Inselzelltumor; Leydig-Zelltumor; Papillom; Sertoli-Zell-Tumor, Thekazelltumor, Leiomyom; Leiomyosarkom; Myoblastom; Myom; Myosarkom; Rhabdomyom; Rhabdomyosarkom; Ependynom; Ganglioneurom, Gliom; Medulloblastom, Meningiom; Neurilemmom; Neuroblastom; Neuroepitheliom, Neurofibrom, Neurom, Paragangliom, nicht- chromaffines Paragangliom, Angiokeratom, angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie; sclero- sierendesAngiom; Angiomatose; Glomangiom; Hemangioendotheliom; Hemangiom; Hemangio- pericytom, Hemangiosarkom; Lymphangiom, Lymphangiomyom, Lymphangiosarkom; Pinealom; Cystosarkom phyllodes; Hemangiosarkom; Lymphangiosarkom; Myxosarkom, Ovarialkarzinom; Sarkom (zum Beispiel Ewing-Sarkom, experimentell, Kaposi-Sarkom und Mastzell-Sarkom); Neoplasmen (zum Beispiel Knochen-Neoplasmen, Brust-Neoplasmen, Neoplasmen des Verdauungssystems, colorektale Neoplasmen, Leber-Neoplasmen, Pankreas-Neoplasmen, Hirnanhang- Neoplasmen, Hoden-Neoplasmen, Orbita-Neoplasmen, Neoplasmen des Kopfes und Halses, des Zentralnervensystems, Neoplasmen des Hörorgans, des Beckens, des Atmungstrakts und des Urogenitaltrakts); Neurofibromatose und zervikale Plattenepitheldysplasie.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen, ausgewählt aus der Gruppe: Tumoren des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs umfassend Tumoren der inneren Nase, der Nasennebenhöhlen, des Nasopharynx, der Lippen, der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx, des Hy- popharynx, des Ohres, der Speicheldrüsen und Paragangliome, Tumoren der Lunge umfassend nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, kleinzellige Bronchialkarzinome, Tumoren des Mediasti- nums, Tumoren des Gastrointestinaltraktes umfassend Tumoren des Ösophagus, des Magens, des Pankreas, der Leber, der Gallenblase und der Gallenwege, des Dünndarm, Kolon- und Rektumkarzinome und Analkarzinome, Urogenitaltumoren umfassend Tumoren der Nieren, der Harnleiter, der Blase, der Prostata, der Harnröhre, des Penis und der Hoden, gynäkologische Tumoren umfassend Tumoren des Zervix, der Vagina, der Vulva, Korpuskarzinom, maligne Trophoblaste- nerkrankung, Ovarialkarzinom, Tumoren des Eileiters (Tuba Faloppii), Tumoren der Bauchhöhle, Mammakarzinome, Tumoren endokriner Organe umfassend Tumoren der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Nebennierenrinde, endokrine Pankreastumoren, Karzinoidtumoren und Kar- zinoidsyndrom, multiple endokrine Neoplasien, Knochen- und Weichteilsarkome, Mesotheliome, Hauttumoren, Melanome umfassend kutane und intraokulare Melanome, Tumoren des zentralen Nervensystems, Tumoren im Kindesalter umfassend Retinoblastom, Wilms Tumor, Neurofibromatose, Neuroblastom, Ewing-Sarkom Tumorfamilie, Rhabdomyosarkom, Lymphome umfessend Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, primäre Lymphome des zentralen Nervensystems, Morbus Hodgkin, Leukämien umfessend akute Leukämien, chronische myeloische und lymphatische Leukämien, Plasmazell-Neoplasmen, myelodysplastische Syndrome, paraneoplastische Syndrome, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syndrom), peritoneale Karzinomastose, Immunsuppression-bezogene Malignität umfessend AIDS-bezogene Malignitä- ten wie Kaposi-Sarkom, AIDS-assoziierte Lymphome, AIDS-assoziierte Lymphome des zentralen Nervensystems, AIDS-assoziierter Morbus Hodgkin und AIDS-assoziierter anogenitele Tumoren, Transplantations-bezogene Malignitäten, metastasierte Tumoren umfassend Gehirnmetastasen, Lungenmetastasen, Lebermetastasen, Knochenmetastasen, pleurale und perikardiale Metastasen und maligne Aszites.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen der Mammakarzinome, der Gastrointestinaltumore, einschließlich Kolonkarzinome, Magenkarzinome, Dickdarmkrebs und Dünndarmkrebs, der Pankreaskarziome, der Ovarialkarzinome, Leberkarzinome, Lungenkrebs, Nierenzellkarzinome und Multiple Myelome.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe für die topische und systemische Behandlung der Brust, von Kolon und Rektum sowie der Harnblase.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Mittel für die Behandlung von Keloiden sowie der Plaque-Psoriasis eingesetzt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Mittel in Form einer Lösung, Emulsion, Suspension, Salbe, eines Balsams, Öls, Gels, Schaums, Augenbalsams, Augen- gels, Zäpfchens, Sprays, Pflasters, Sticks oder Stifts, in flüssiger Form, in Form von künstlichen Tränen, als thermoreversibles Gel (flüssig anzuwenden), in Form eines wirkstoffhaltigen Tampons und/oder in Form einer Creme vor. Es war völlig überraschend, dass die Vorteile des erfindungsgemäßen Mittels noch einmal verbessert werden können, indem es in die genannten galenischen Formen eingebracht wird. Dem Fachmann sind weitere Formulierungskonzepte für das Einbringen der erfindungsgemäßen Mittel in Trägersubstanzen bekannt wie z. B. Emulsionen, oder andere Produkte zur dermalen Applikation wie z. B. flüssige Formen, die bevorzugt wasserfrei oder wasserhaltig sein können, wobei die wasserhaltigen erfindungsgemäß in Einphasensysteme und in Mehrphasensysteme unterschieden werden können. Weiterhin können halbfeste Formen, die wasserfrei oder wasserhaltig sind, eingesetzt werden, wobei wiederum eine Einteilung in Einpha- sensysteme und Mehrphasensysteme bei den wasserhaltigen halbfesten Formen möglich ist. Weiterhin können bevorzugt feste Formen eingesetzt werden, die lipophil oder hydrophil sind. Beispiele für solche Formen sind neben den genannten z. B. Fettsalben, Schäume, Puder, Stifte, Gelcremen, Hydrodispersionsgele, dünnflüssige Emulsionen, Lotionen, Salben, Sprays und Cremes. Hierbei ist dem Fachmann bekannt, dass sich derartige Trägersubstanzen zum einen vom Hautgefühl her in reichhaltig/wertvolle und frische und leichte unterscheiden lassen und zum anderen im Hinblick auf die Viskosität in niedrigviskose und in hochviskose. Nanoemulsionen oder Öle bzw. Oleogele weisen eher eine niedrige Viskosität auf, wohingegen Hydrogele oder Hydrocre- men bzw. OΛ/V-Emulsionen oder VWO-Emulsionen eine hohe Viskosität aufweisen. Wenn flüssige Applikationsfonmen zum Einsatz kommen, können diese -wie oben ausgeführt- in wasserfreie und wasserhaltige Systeme unterteilt werden. Bei den wasserfreien Systemen sind insbesondere apolare Systeme, polare Systeme ohne Emulgatoren und polare Systeme mit Emulgatoren be- vorzugt. Bei den wasserhaltigen Systeme sind einphasige Systeme wie Lösungen und Mikro- emulsionen bevorzugt, bei den mehrphasigen Systemen sind multiple Emulsionen, VWO- Emulsionen oder OΛ/V-Emulsionen bevorzugt. Bei den Fest/Flüssig-Systemen sind bevorzugte Formen die Suspensionen oder die Flüssig/Fest/Flüssig-Systeme wie Suspensions- /Emulsionssysteme. Dem Fachmann sind verschiedene Möglichkeiten bekannt, derartige phar- mazeutische Träger bereitzustellen. Bei den OΛΛ/-Emulsionen sind bevorzugte galenische Leitsubstanzen O/W-Emulgatoren, W/O-Emulgatoren, flüssige hydrophile Bestandteile und flüssige lipophile Bestandteile. Bei den W/O-Emulsionen sind bevorzugte galenische Leitsubstanzen W/O- Emulgatoren, O/W-Emulgatoren, flüssige und halbfeste lipophile Bestandteile, Gelbildner, flüssige hydrophile Bestandteile und/oder Salze.
Bei den halbfesten bevorzugten Trägersubstanzen sind wasserfreie Systeme wie wasserhaltige Systeme für unterschiedliche Anwendungen bevorzugt. Wasserfreie Systeme können aus apolaren Systemen bestehen oder aus polaren Systemen ohne Emulgatoren wie Lipogele, Oleogele oder Polyethylenglycolgele bzw. aus apolaren Systemen mit Emulgatoren auf ONM- Absorptionsgrundlagen oderW/0-Absorptionsgrundlagen. Die wasserhaltigen Systeme können bevorzugt aus einphasigen Systemen wie Hydrogelen oder Mikroemulsionsgelen oder mehrphasigen Systemen wie O/W-Cremes, W/O-Cremes oderamphiphilen Systemen bestehen. Die bevorzugten halbfesten Zubereitungen sind im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und Hauttemperatur streichfähige Zubereitungen zur Anwendung auf der Haut oder auf Schleimhäuten, die eine lokale Wirkung ausüben, Wirkstoffe transportieren oder eine erweichende oder schüt- zende Wirkung auf die Haut ausüben. Bevorzugte Zubereitungen sind Salben im engeren Sinne, Cremes, Gele und/oder Pasten. Neben den Salben, Cremes, Gelen und Pasten können auch Oleogele als halbfeste, transparente Einphasensysteme eingesetzt werden. Dem Fachmann sind beispielsweise aus dem US-Patent 6,187,323 oder Aiache et al. 2001 verschiedene wasserfreie Compounds zur Formulierung halbfester Systeme bekannt, wie beispielsweise die Verbindung aus einem Oleogel und eine Hydrogel, welche erfindungsgemäß als Bi-GeI bezeichnet werden kann. Weiterhin können Hydrodispersionsgele oder verschiedene Lipide herangezogen werden, um erfindungsgemäße Trägersubstanzen bereitzustellen. Beim Einsatz von Lipiden können siliziumorganische Verbindungen ebenso wie kohlenstofforganische Verbindungen zur Bereitstellung von Lipidphasen in dispersen Systemen zum Einsatz kommen, wobei kohlenstofforganische Ver- bindungen beispielsweise mithilfe von nicht-hydrolisierbaren Lipiden oder hydrolisierbaren Lipiden (Glyzerine), Wachsester bereitgestellt werden können. Vorteile derartiger Systeme sind die verbesserte Geschmeidigkeit der Haut und die Steigerung ihrer Elastizität sowie ihre Fähigkeit, je nach Zusammensetzung der Lipide freisetzungs- und penetrationsbeeinflussend wirken zu kön- nen. Dem Fachmann ist bekannt, welche Lipide er einsetzen muss, um beispielsweise die Penetration innerhalb eines Zeitparameters zu steigern oder zu vermindern.
Weitere bevorzugte Trägersubstanzen sind beispielsweise Hydrodispersionsgele bzw. Mikrokap- seln, Mikrosphärulen oder Pellets (Macrobeads). Die genannten Träger dienen der Stabilitätserhöhung und stellen eine Mindestanwendungsdauer auf der Haut sicher. Die bevorzugten halbfesten Einphasensysteme können mithilfe der folgenden galenischen Leitsubstanzen bereitgestellt werden: flüssige hydrophile Bestandteile, insbesondere Wasser und (Poly-)Alkohole, hydrophile Gelbildner, Salzbildner sowie W/O-Emulgatoren, OΛ/V-Emulgatoren, flüssige, halbfeste und feste Ii- pophile Bestandteile sowie lipophile Gel- bzw. Gerüstbildner. Dem Fachmann ist bekannt, wie er diese Substanzen kombinieren muss, um eine bestimmte Wirkung zu erzielen.
Dem Fachmann sind weitere galenische Zubereitungen für dermale Produkte bekannt. Anmeldungsgemäß können beispielsweise alle in Daniels and Knie in der JDDG; 2007, 5: 367-383 offenbarten galenischen Verbindungen eingesetzt werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass unterschiedliche galenische Zubereitungen unterschiedlich auf der Haut wirken und die erfindungsgemäßen Mittel unterschiedlich stark in die Haut eintragen. Der Inhalt der JDDG; 2007, 5: 367-383 ist in den Offenbarungsgehalt der anmeldungsgemäßen Lehre mit aufgenommen. Bevorzugte erfindungsgemäße Produkte sind beispielsweise lipophile oder hydrophile Lösungen, lipophile oder hydrophile Emulsionen, lipophile oder hydrophile Suspensionen, spezielle flüssige Zubereitungen, hydrophobe oder hydrophile Salben, Wasser-emulgierende Salben, lipophile, hydrophile oder amphiphile Cremen, Hydrogele, hydrophobe oder hydrophile Pasten und/oder Puder.
Besonders vorteilhaft können auch Nanotransportsysteme mit dendritischer Architektur verwendet werden, wie sie in der DE 102004039875 offenbart sind. Diese ist in den Offenbarungsgehalt der vorliegenden anmeldungsgemäßen Lehre mit aufgenommen. Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Transportsysteme bekannt wie beispielsweise Liposomen, Polymermizellen, PoIy- merkonjugte oder einfache dendritische Kem-Schale-Architekturen. Polymermizellen sind physika- lische Aggregate ambiphiler Makromoleküle, die sich in Wasser spontan durch Selbstorganisation bilden können. Meistens ist der innere Block unpolar oder ionisch und der äußere Block, der den Kern durch sterische Stabilisierung schützt, polar. Sie werden häufig zur Solubilisierung unpolarer Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen mit begrenzter Löslichkeit in Wasser bzw. zum Transport von Oligonukleotiden verwendet. Derartige dermale Transportsysteme können vorteilhafterweise eingesetzt werden, um eine schnelle Passage des erfindungsgemäßen Mittels in Tumoren zu ermöglichen. Nanotransportsysteme mit einfacher dendritischer Kern-Schale Architektur ermöglichen ebenfalls gezielte Wirkstofftransporte. Im Unterschied zu physikalischen Aggregaten ambiphiler Moleküle können durch die kovalente Modifizierung dendritischer Makromoleküle mit entsprechender Schale stabile mizellartige Strukturen erhalten werden, welche für die Verkapselung von Arzneistoffen geeignet sind. Besonders vorteilhaft können Nanotransportsysteme eingesetzt werden, welche mindestens aus einem dendritischen Kern und mindestens zwei Schalen bestehen. Vorzugsweise weisen die Schalen unterschiedliche Polaritäten auf, somit wird ein Polaritätsgradient erreicht, um welchen sowohl unpolare als auch polare Wirkstoffe oder Kombinationen von Wirkstoffen eingeschlossen werden können. Die vorteilhaften Nanotransportsysteme weisen daher vorteilhafterwei- se eine mehrschalige unimolekulare Struktur auf. Durch die Kombination der verschiedenen Schalen ist es sehr gut möglich, immer wieder neue auf den Wirkstoff und dessen Verwendung abgestimmte Nanotransportsysteme zu kreieren. Für ein derartiges Nanotransportsystem können sowohl Dendrimere als auch hyperverzweigte Polymere eingesetzt werden. Vorteilhaft ist somit auch der Einsatz von hyperverzweigten Polymeren, wodurch vorteilhafterweise der Syntheseaufwand und auch die Kosten herabgesetzt werden können. In einer bevorzugten Ausführungsform besteht dero. g. dendritische Kern aus Polyglycerin, Polyamid, Polyamin, Polyether oder Polyester. Diese Verbindungen können innerhalb der dendritischen Architektur auch weiter modifiziert werden. Der dendritische Kern kann somit gemäß seiner Modifikation polarisiert sein. Es war völlig überraschend, dass derartige Mittel besonders gut bei der Applikation durch die Haut eingesetzt werden können. Sie sind ca. viermal so gut geeignet, Partikel in die Haut zu applizieren, wie anderen Lipid- Nanopartikel.
Ein weiteres transdermales therapeutisches System mit erhöhtem Wirkstofffluss ist in der DE 10 2006026578 offenbart, welches ebenfalls in den Offenbarungsgehalt der Anmeldung mit aufgenommen ist. Dieses ebenfalls bevorzugte transdermale therapeutische System kann beispielweise als transdemnales Pflaster eingesetzt werden, welches eine wirkstoffhaltige Matrix aus den erfin- dungsgemäßen Mitteln aufweist. Die Matrix kann beispielsweise aus Kautschuk oder anderen synthetischen Polymeren bestehen, in die wasserlösliche oder wasserquellbare Einschlusskörper eingebettet sind, die mikronisierte oder nanoskalige Wirkstoffpartikel, die die erfindungsgemäßen Mittel umfassen, enthalten. Vorteilhafterweise ermöglicht dieses transdermale therapeutische Sys- tem eine verbesserte Stabilität und eine verbesserte Gleichmäßigkeit in der Bereitstellung eines erhöhten Wirkstoffflusses bei geringem Hilfsstoffaufwand gegenüber anderen Mitteln des Standes der Technik. Selbstverständlich ist es auch möglich, dass galenische Trägersubstanzen eingesetzt werden können, die selbst einen antitumoralen Effekt aufweisen und zur topischen Anwendung gelangen können, wie beispielsweise die Zusammensetzung gemäß der DE 03251 884 (EP 1 348441 ), die ebenfalls in den Offenbarungsgehalt der anmeldungsgemäßen Lehre mit aufgenommen ist.
Weiterhin kann es vorteilhaft sein, nanostrukturierte Lipidcarrier für die erfindungsgemäßen dermalen Anwendungen bereitzustellen. Aufgrund der speziellen Matrixstruktur der nanostrukturierten Lipidcarrier (NLC) wird die Beladungskapazität erhöht und es können Partikeldispersionen bereit- gestellt werden, die über die Konsistenz einer Creme oder Paste verfügen. Insbesondere kann die feste Lipidmatrix der NLC die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel vor vorzeitigem Abbau schützen. Nach der dermalen Applikation bilden die NLC einen Film, der den Wasserverlust der Haut reduziert und zu erhöhter Hautfeuchtigkeit führen kann, wodurch eine verstärkte Penetration der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ermöglicht wird. Aber auch Mikrokapseln, die auf Liposomen basieren, wie z. B. Smarticles und Cagicles können vorteilhafterweise zum Einsatz kommen. Weiterhin kann es vorteilhaft sein, kolloidale Arzneiformen wie Nanoparts, Nanokapseln und Mizellen zu verwenden. Hierbei handelt es sich um stabile physiologische Mischmizellen, die bei bestimmten Tumoren vorteilhaft zum Einsatz kommen können. Aber auch unterstützende Wirkstoffe oder pharmakologische Träger aus der Komeotherapie können zum Einsatz kommen. Hierbei handelt es sich um eine sogenannte Outside-In-Therapie, für deren primäre Wirkung die Penetration durch die Hornschicht vorteilhaft ist. Hierbei wären die eigentlichen erfindungsgemäßen Wirksubstanzen, beispielsweise im Zusammenhang mit Ceramiden, Proteinen und ihren synthetischen Analoga oder Peptiden, eingesetzt. Vorteilhafterweise können derartige Verbindungen in Kombination mit Liposomen und Nanopartikeln den individuellen Voraussetzungen und den spezifischen Tumoren angepasst werden. Dem Fachmann sind die galenischen Voraussetzungen für die Komeotherapie bekannt, so dass ersieh auf die erfindungsgemäße Lehre anwenden kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel als Gel, Puder, Pulver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufguss- formulierung, Tropfen, Konzentrat, Granulat, Sirup, Pellet, BoIi, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat zubereitet und angewendet
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Salbe ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Unguentum leniens (Kühlsalbe), Unguentum emulsificans (Hydrophile Salbe), Unguentum emulsificans aquosum (wasserhaltige hydrophile Salbe), Unguentum cetomacrogolis, Unguentum cetylicum cum aqua (Celylsalbe), Unguentum Alcoholum Lanae bzw. Unguentum adeps lanae (Wollwachsalkoholsalbe, Eucerin) Unguentum molle (weiche Salbe) und/oder Unguentum Zinci (Zinksalbe).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsfomn der Erfindung liegt das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95,0, besonders bevorzugt von 20,0 bis 80,0 Gew.-% in einer Zubereitung vor.
Das heißt, die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, zum Beispiel Tabletten, Pillen, Granulaten und anderen, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden. Die Wirkstoffmenge, das heißt die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die mit den Trägermaterialien kombiniert wird, um eine einzige Dosierungsform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der besonderen Verabreichungsart variieren können. Nach Besserung des Zustandes eines Patienten kann der Anteil der wirksamen Verbindung in der Zubereitung so geändert werden, dass eine Erhaltungsdosis vorliegt. Anschließend kann die Dosis oder Frequenz der Verabreichung oder beides als Funktion der Symptome auf eine Höhe verringert werden, bei der der verbesserte Zustand beibehalten wird. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung aufhören. Patienten können jedoch eine Be- handlung mit Unterbrechung auf Langzeitbasis nach beliebigem Wiederauftreten von Erkrankungssymptomen benötigen. Demgemäß ist der Anteil der Verbindungen, das heißt ihre Konzentration, in der Gesamtmischung der pharmazeutischen Zubereitung ebenso wie ihre Zusammensetzung oder Kombination variabel und kann vom Fachmann aufgrund seines Fachwissens modifiziert und angepasst werden.
Dem Fachmann ist bekannt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Organismus, bevorzugt einem Menschen oder einem Tier, auf verschiedenen Wegen in Kontakt gebracht werden können. Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass insbesondere die pharmazeutischen Mittel in verschiedenen Dosierungen appliziert werden können. Die Applikation sollte hierbei so erfolgen, dass die tumorale Erkrankung möglichst effektiv bekämpft wird bzw. der Ausbruch einer solchen Krankheit in einer prophylaktischen Gabe verhindert wird. Die Konzentration und die Art der Applikation kann vom Fachmann durch Routineversuche eruiert werden. Bevorzugte Applikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind neben der dermalen die orale oder andere Applikation in Form von Pulver, Tabletten, Saft, Tropfen, Kapseln oder ähnlichem, die rektale Applikation in Form von Zäpfchen, Lösungen und ähnlichem, parenteral in Form von Injektionen, Infusionen und Lösungen, Inhalation von Dämpfen, Aerosolen und Stäuben und Pflastern sowie lokal in Form von Salben, Pflastern, Umschlägen, Spülungen und ähnlichem. Bevorzugt erfolgt das In-Kontakt-Bringen der erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch oder therapeutisch. Bei einer prophylaktischen Gabe soll die Etablierung eines Tumors verhindert werden. Bei einem therapeutischen In-Kontakt-Bringen liegt bereits eine Tumorerkrankung vor und die bereits im Körper befindlichen Krebszellen sollen entweder abgetötet oder in ihrer Vermehrung gehemmt werden. Weitere hierfür bevorzugte Applikationsformen sind beispielsweise die subkutane, die sublinguale, die intravenöse, die intramuskuläre, die intraperitoneale und/oder die topische.
Die Eignung der gewählten Applikationsformen wie auch der Dosis, des Applikationsschemas, der Adjuvanzwahl und dergleichen kann beispielsweise durch Entnahme von Serum-Aliquoten aus dem Patienten oder bildgebenden Verfahren im Verlauf des Behandlungsprotokolls bestimmt werden. Alternativ und begleitend hierzu kann der Zustand der Leber, aber auch die Menge von T- Zellen oder anderen Zellen des Immunsystems, auf herkömmliche Weise begleitend bestimmt werden, um einen Gesamtüberblick über die immunologische Konstitution des Patienten und insbesondere die Konstitution von stoffwechselwichtigen Organen, insbesondere der Leber, zu erhal- ten. Zusätzlich kann der klinische Zustand des Patienten auf die gewünschte Wirkung, insbesondere die antitumorale Wirkung hin beobachtet werden. Da Tumorerkrankungen mit weiteren, beispielsweise bakteriellen oderfungiziden Infektionen assoziiert sein können, ist es auch möglich, den Verlauf dieser begleitenden Infektionen zusätzlich klinisch mit zu verfolgen. Wenn eine unzureichende antitumorale Effektivität erzielt wird, kann der Patient mit erfindungsgemäßen Mitteln oder anderen bekannten Medikamenten modifiziert und weiterbehandelt werden, von denen eine Verbesserung der Gesamtkonstitution erwartet werden kann. Selbstverständlich ist es auch möglich, die Träger oder Vehikeln des pharmazeutischen Mittels zu modifizieren oder den Verabreichungsweg zu variieren. Neben der dermalen Aufnahme kann es dann zum Beispiel vorgesehen sein, dass Injektionen beispielsweise intramuskulär oder subkutan oder in die Blutgefässe ein weiterer bevorzugter Weg für die therapeutische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind. Zeitgleich kann auch die Zufuhr über Katheter oder chirurgische Schläuche angewendet werden.
Typischerweise gibt es ein optimales Verhältnis der erfindungsgemäßen Verbindungen) unterein- ander und/oder mit anderen therapeutischen oder wirkungssteigernden Mitteln (wie Transportinhibitoren, Stoffwechselinhibitoren, Inhibitoren für die Nierenausscheidung oder Glukuronidation, wie Probeneeid, Acetaminophen, Aspirin, Lorazepan, Cimetidin, Ranitidin, Colifibrat, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen etc.), in dem die Wirkstoffe in einem optimalen Verhältnis vorliegen. Ein optimales Verhältnis ist als das Verhältnis definiert, bei dem die erfindungsgemäße(n) Verbin- dung(en) mit einem anderen therapeutischen Mittel oder Mitteln so ist, dass die therapeutische Gesamtwirkung größer ist als die Summe der Wirkungen der einzelnen therapeutischen Mittel. Das optimale Verhältnis findet man üblicherweise, wenn die Mittel im Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10,20 : 1 bis 1 : 20,100 : 1 bis 1 : 100 und 500 : 1 bis 1 : 500 vorliegen.
Gelegentlich wird eine verschwindend geringe Menge eines therapeutischen Mittels genügen, um die Wirkung eines oder mehrerer anderer Mittel zu steigern. Zusätzlich ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombinationen besonders nützlich, um das Risiko der Re- sistenzentwicklung der Tumoren herabzusetzen. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen bekannten antitumoralen Mitteln verwendet werden. Dem Fachmann sind derartige Mittel bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kön- nen demgemäß mit allen herkömmlichen Mitteln, insbesondere anderen Arzneimitteln, verabreicht werden, die für die Verwendung im Zusammenhang insbesondere mit Tumor-Arzneimitteln verfügbar sind, entweder als einzelne Arzneimittel oder in Kombination von Arzneimitteln. Sie können allein verabreicht werden oder in Kombination mit diesen.
Bevorzugt ist es, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den anderen bekannten phar- mazeutischen Mitteln im Verhältnis von etwa 0,005 zu 1 verabreicht werden. Bevorzugt ist es, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit insbesondere tumorhemmenden Mitteln im Verhältnis von 0,05 bis etwa 0,5 Teilen zu etwa 1 Teil der bekannten Mittel zu verabreichen. Hierbei kann es sich auch um antibakterielle oder andere Mittel handeln. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Substanz oder als wässrige Lösung vorliegen zusammen mit anderen Materialen wie Konservierungsmitteln, Puffersubstanzen, Mitteln die zur Einstellung der Osmolarität der Lösung vorgesehen sind etc. Die Ausnutzung der Endocytose für die zelluläre Wirkstoffaufnahme antitumoraler Verbindungen ist zwar für einige, besonders langlebige Substanzen sehr wirkungsvoll, lässt sich aber nur sehr schwer auf eine allgemeinere Anwendung übertragen. Eine Alternative hierzu bildet das dem Fachmann allgemein bekannte Prodrug-Konzept. Definitionsgemäß enthält ein Pradrug seinen Wirkstoff in Form eines nicht aktiven Vorläufer-Metaboliten. Man kann zwischen teilweise mehrteiligen Canier-Prodrug-Systemen und Biotransformations-Systemen unterscheiden. Letztere enthalten den aktiven Wirkstoff in einer Form, die eine chemische bzw. eine biologische Metabolisierung erfordert. Dem Fachmann sind solche Prodrug-Systeme bekannt. Carrier-Prodrug-Systeme enthalten den Wirkstoff als solchen, gebunden an eine Maskierungsgruppe, die sich durch einen möglichst einfachen kontrollierbaren Mechanismus abspalten lässt. Die erfindungsgemäße Funktion von Maskierungsgruppen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Neutralisierung der Ladung zur verbesserten Zellaufnahme. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Maskierungsgruppe verwendet werden, kann diese zusätzlich auch andere pharmakologische Parameter beeinflussen, wie zum Beispiel die orale Bioverfügbarkeit, die Gewebeverteilung, die Pharmakokinetik sowie die Stabilität gegenüber unspezifischen Phosphatasen. Die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs kann außerdem einen Depoteffekt mit sich bringen. Weiterhin kann eine modifizierte Metabolisierung eintreten, wodurch eine höhere Wirkstoffeffizienz oder organische Spezifität erreicht wird. Im Falle einer Prodrug-Formulierung werden die Maskierungsgruppe oder eine Linkergruppe, die die Maskierungsgruppe an den Wirkstoff bindet, so ausgewählt, dass das Prodrug eine ausreichende Hydrophilie aufweist, um im Blutserum gelöst zu werden, eine ausreichende chemische und enzymatische Stabilität besitzt, um zum Wirkort zu gelangen sowie eine solche Hydrophilie besitzt, dass diese für einen drffusionskontrollierten Membrantransport geeignet ist. Weiterhin soll sie eine chemisch oder enzymatisch induzierte Freisetzung des Wirkstoffs innerhalb eines sinnvollen Zeitraums ermöglichen und selbstverständlich sollen die freige- setzten Hilfskomponenten keine Toxizität aufweisen. Im Sinne der Erfindung kann jedoch auch die Verbindung ohne eine Maske bzw. einen Linker und eine Maske als Prodrug aufgefasst werden, welches durch enzymatische und biochemische Vorgänge zunächst aus der aufgenommenen Verbindung in der Zelle bereitgestellt werden muss.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße phar- mazeutische Mittel in Gesamtmengen von 0,05 bis 500 mg pro kg, bevorzugt von 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht, je 24 Stunden eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Zubereitung oral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal und/oder topisch gesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Mittel, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel sowie der erfindungsgemäße Kit zur Sekundärprophylaxe von Tumoren eingesetzt. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. der erfindungsgemäßen Moleküle gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 16 als Leitstruktur für die Entwicklung von Polymerase-Hemmern.
Die anmeldungsgemäße Lehre zeichnet sich durch folgende Merkmale aus:
- Abkehr vom technisch Üblichen
- neue Aufgabenstellung
" Vorliegen eines seit langem ungelösten dringenden Bedürfnisses für die Lösung des mit der Erfindung gelösten Problems
■ bisheriges vergebliches Bemühen der Fachwelt
- die Einfachheit der Lösung spricht für erfinderische Tätigkeit, insbesondere da sie kompliziertere Lehren ersetzt
■ Entwicklung der wissenschaftlichen Technik ging in eine andere Richtung
- eniwicklungsstraffende Leistung
- Fehlvorstellungen der Fachwelt über die Lösung des entsprechenden Problems (Vor- urteil)
■ technischer Fortschritt, wie z. B.: Verbesserung, Leistungssteigerung, Verbilligung, Ersparnis an Zeit, Material, Arbeitsstufen, Kosten oder schwer beschaffbaren Rohstoffen, erhöhte Zuverlässigkeit, Beseitigung von Fehlem, Qualitätshebung, Wartungsfreiheit, größere Effektivität, höhere Ausbeute, Vermehrung der technischen Möglichkeiten, Be- reitstellung eines weiteren Mittels, Eröffnung eines zweiten Weges, Eröffnung eines neuen Gebietes, erstmalige Lösung einer Aufgabe, Reservemittel, Alternativen, Möglichkeit der Rationalisierung, Automatisierung oder Miniaturisierung oder Bereichung des Arzneimittelschatzes
- glücklicher Griff, da aus einer Vielzahl von Möglichkeiten eine bestimmte gewählt wur- de, deren Ergebnis nicht vorausgesagt werden konnte, daher handelt es sich um ein patentwürdigen glücklichen Griff)
- Irrtümer in der Fachliteratur bzw. sehr widersprüchliche Darstellung zum Erfindungsgegenstand
- junges Gebiet der Technik - Kombinationserfindung, d.h. mehrere bekannte Elemente werden zu einer Kombination zusammengeführt, die einen überraschenden Effekt aufweist
- Lizenzvergabe
- Lob der Fachwelt und
■ wirtschaftlicher Erfolg.
Insbesondere die vorteilhaften Ausführungsformen der Erfindung weisen mindestens einen oder mehrere der genannten Vorteile auf.
Im Folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
Substanz 10 (HM-1) zeichnet sich durch eine starke zytotoxische Wirkung auf nicht kontaktge- hemmte (Fig. 1) und kontaktgehemmte (Tab. 1) Tumorzellen (SCC-25-Zellen) aus. Dies ist stärker als bei primären Keratinozyten (Kc). Daraus resultiert eine selektive Schädigung des Hauttumors.
Als besonderer Vorteil von BuP-OH ist der besonders starke antiprolrferative Effekt auf Tumorzellen (SCC-25) zu nennen, der den von HM-1 und HM-1-Oxim übertrifft (Fig.2).Für Tumorzellen besteht eine gewisse Selektivität, die Wirkung ist stärker als auf primäre Keratinozyten und Ha- CaT-Zellen (Fig. 3, Tab. 1).
Figure imgf000039_0001
Tab. 1 : -Ig IC50 Werte [M] + SEM ermittelt aus dem MTT-Test (48 h Stimulation). Die maximale Inhibition wurde berechnet als lnhibitionmax = 100 - E; E = Aktivität bei 104 M in Prozent, n.d. = not determinable Die getesteten Wirkstoffe hemmen in bestimmten Konzentrationen Tumorzellen nichtkutanen Ursprungs in niedrigen Konzentrationen und stärker als SCC-25- und SCC-4-Zellen. Dies gilt z.B. für die Brustkrebszelllinie MCF-7 und die Kolonkarzinomlinie HT-29. Bei einer Erhöhung der Konzentration der getesteten Wirkstoffe zeigte sich weiterhin auch eine gute Wirkung auf Hautkrebse, insbesondere den hellen Hautkrebs. Der Fachmann kann durch Änderungen der Konzentration eine Wirkung auf alle beanspruchten Tumoren in In-vitro- und ln-vivo-Versuchen erreichen. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen lediglich einen Ausschnitt der Versuche bei einer definierten Konzentration. Dem Fachmann ist bekannt, dass er die Konzentration von pharmazeutischen Wirkstoffen in Abhängigkeit der Erkrankung, des Alters des Patienten und seines Zustandes in be- stimmten Bereichen frei ändern kann. Wenn ein Mittel bei einer bestimmten Konzentration keine Wirkung zeigt, kann er beispielsweise routinemäßig neue Trägersubstanzen testen oder das Mittel mehrfach oder in kürzeren Zeitabständen applizieren.
Von höchstem Interesse ist die hohe Selektivität der Guanosin-Phosphonat-Analoga mit nur partieller Zuckerstruktur. Vertreter dieser Substanzgruppe 8 zeichnen sich nicht nur durch eine starke Hemmwirkung auf Tumorzellen aus, sondern hemmen normale Keratinozyten (NHK) und die
Keratinozyten-Zelllinie HaCaT in keiner Weise. Auch ergaben für diese Substanzen parallel durchgeführte Molecular Modeling Berechnungen eine besonders hohe Affinität zur Bindungsstelle. Vorteilhafterweise hat sich gezeigt, dass Substanzen, die auch auf dermale Fibroblasten zytotoxisch wirken können, mittels der bevorzugten Trägersysteme so modifiziert werden können, dass die toxische Wirkung abgemindert wird, wenn die verwendeten Trägersysteme solche sind, die auf eine Anreicherung des Arzneistoffes in der Epidermis zielen.
Tab.2. Maximale Viabilitätsabnahme bestimmt im MTT-Test bei Inkubation mit Testsubstanzen (in Auswahl) in einer Konzentration von 104 M. (-: nicht untersucht)
Trägersysteme.
Verglichen mit einer konventionellen Creme erhöhen Feste Lipidnanopartikel (150-170 nm) und dendritische Kem-Schale-Nanotransporter (20-30 nm) die epidermale Penetration 3-6-fach resp. 8-13-fach. Der Penetrations-fördernde Effekt resultiert aus dem günstigen Verhältnis Oberfläche (=Kontaktfläche) zu Volumen, Lipidpartikel mischen sich zudem mit den epidermalen Lipiden und fördern so die Hautpenetration.
Die LogP-Werte der Guanosin-Analogen (Gruppe 6) und Guanosin-phosphonat-Analogen (Gruppe 8) liegen in der gleichen Größenordnung wie die von Glucocorfjcoiden (Prednisolon, Prednicar- bat), vor allem dem langfristig stabil integrierbaren Prednicarbat (s. Tab. 3, [C. Santos Maia, W. Mehnert, M. Schaller, H.C. Körting, A. Gysier, A. Haberland, M. Schäfer-Körting, Drug targeting by solid lipid nanoparticles fordermal use. J Drug Targeting 10 (2002)489^951]) und eröffnen daher überraschend gute Voraussetzungen für die Herstellung von Lipidnanopartikeln hoher Stabilität. Damit eigenen sie sich besonders gut für die Arzneimittelherstellung.
Figure imgf000041_0001
Tab. 3: LogP-Werte der Polymerasehemmer und von ausgesuchten Glucocorticoiden.
Die Figuren veranschaulichen folgende Sachverhalte:
Fig. 1. Wirkung von Substanz 10 (HM-1) und BuPOH auf die Tumorzelllinie SCC-25 und primäre Keratinozyten isoliert aus Vorhaut. Die Wirkung von HM-1 auf SCC-25-Zellen ist stärker als bei den beiden Vergleichssubstanzen 5-Fluoruracil und Aphidicolin.
Fig. 2: Viabilität (MTT-Test) nach 48-stündiger Exposition von SCC-25 Zellen gegenüber BuP-OH (□), HM-1 (O) und HM-1 Oxim (Δ). Fig. 3: Viabilität (MTT-Test) von HaCaT-Zellen (■), Keratinozyten (•) und SCC-25 Zellen ( A)nach 48-stündiger Exposition gegenüber BuP-OH.
Fig.4: Penetrationsverstärkung der Modellsubstanz Nilrot bei Beladung von Festen Lipidnanopar- tikeln (SLN) bzw. dendritische Kern-Schale Nanotransportem verglichen mit einer Creme; Applika- tionsdauerß h.
Die Herstellung bzw. die Synthese der erfindungsgemäßen Antitumormittel für die topische Anwendung ist in Figur 7 gezeigt. Die synthetisierten Produkte 6, 9, 12 15, 23, 28, 33, 37, 42, 46 und/oder 51 sind beispielsweise besonders gut als Antitumormittel topisch dermal anwendbar.

Claims

Patentansprüche
1. Antitumormittel, insbesondere zur Behandlung von dermalen Tumoren, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (1) bis (16):
Figure imgf000043_0001
Ri = H oder Mono- oder Di- oder
Triphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder
Isohexyl-Derivat R3 = 0 oder NOH
(2)
Figure imgf000043_0002
Triphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl- Derivat (3)
Figure imgf000044_0001
Ri = H oder Mono- oder
Diphosphat
R, = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat .
(4)
Figure imgf000044_0002
Diphosphat
R, = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat,
Figure imgf000045_0001
- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -2r -desoxyadenosin
(6)
Figure imgf000045_0002
P = Phosphonat
2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [4-hydroxy-5- (2- phosphonoethyl) tetrahydro-2-furyl] adenin
(7 )
Figure imgf000046_0001
P = Phosphonat
2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [2- (phosphono- methoxy) ethyl] adenin
(8)
Figure imgf000046_0002
R,
( 9 )
Figure imgf000047_0001
Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat
R? = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Deriva
R3 = O oder NOH
R4 = OH oder SH,
(10)
Figure imgf000047_0002
R1 = O oder NOH
3' -Desoxy-3' -oxothymidin bzw.
3' -Desoxy-3' -hydroxyliminothymidin, (H)
Figure imgf000048_0001
(12)
Figure imgf000048_0002
Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-DeriΛ
R3 = OH oder H
R4 = OH oder SH,
( 13 )
Figure imgf000049_0001
(14:
Figure imgf000049_0002
P = Phosphonat
Ri = H oder Mono- oder Diphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat R3 = OH oder H R4 = OH oder SH,
(15)
Figure imgf000050_0001
(16)
Figure imgf000050_0002
P = Phosphonat Ri = H oder Mono- oder Diphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat R3 = OH oder SH.
2. Mittel, insbesondere nach Anspruch 1 , bevorzugt zur Behandlung von Zellmodifikationen insbesondere in einem Hautareal dadurch gekennzeichnet, dass es ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1 bis 4:
Figure imgf000051_0001
Ri = H oder Mono- oder Di- oder
Triphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder
Isohexyl-Derivat R3 = 0 oder NOH
(2)
der Di- oder Triphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl- Derivat (3)
Figure imgf000052_0001
R1 = H oder Mono- oder
Diphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat .
(4)
Figure imgf000052_0002
Diphosphat
R, = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat,
3. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es die allgemeine Formel 5 aufweist:
Figure imgf000053_0001
2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -2'-desoxyadenosin
4. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es die allgemeine Formel 6 aufweist:
( 6 )
Figure imgf000053_0002
P = Phosphonat
2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [4-hydroxy-5- (2- phosphonoethyl) tetrahydro-2-furyl] adenin
5. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es die allgemeine Formel 7 aufweist: (7 )
Figure imgf000054_0001
P = Phosphonat
2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [2- (phosphono- methoxy) ethyl] adenin
6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es funktionsanalog zu einer Verbindung gemäß der Formeln 1 bis 7 ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend
( 8 )
L1O
Figure imgf000054_0002
( 9 )
Figure imgf000055_0001
Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat
Ra = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = O oder NOH
R4 = OH oder SH,
(11)
Figure imgf000055_0002
( 12 )
Figure imgf000056_0001
Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = OH oder H
R4 = OH oder SH,
(13 )
Figure imgf000056_0002
( 14 )
Figure imgf000056_0003
P = Phosphonat
R1 = H oder Mono- oder Diphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = OH oder H
R4 = OH oder SH, (15)
Figure imgf000057_0001
(16)
Figure imgf000057_0002
P = Phosphonat R1 = H oder Mono- oder Diphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat R3 = OH oder SH.
7. Mittel der allgemeinen Formel 1 bis 9 und 11 bis 16 für die Verwendung als Arzneimittel.
8. Pharmazeutisches Mittel, umfassend ein Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger für die Behandlung von Tumoren.
9. Pharmazeutisches Mittel nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch verträgliche Träger ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Lösungsverzögerer, Sprengmittel, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Absorptionsmittel, Gleitmittel und/oder Trägerlipide, insbesondere feste Lipidnanopartikel, nano-strukturierte Lipidcaπier, Liposomen oder Polymerpartikel, bevorzugt Dentrimere.
10. Kit umfassend ein pharmazeutisches Mittel gemäß der Ansprüche 8 oder 9, zusammen mit einem Applikationssystem und mit einer Information zum Kombinieren der Inhalte des Kits.
11. Verwendung der Mittel gemäß der allgemeinen Formeln (1 ) bis (16)
Figure imgf000058_0001
Ri = H oder Mono- oder Di- oder
Triphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder
Isohexyl-Derivat R3 = O oder NOH
(2)
Figure imgf000058_0002
Triphosphat
R3 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl- Derivat (3)
Figure imgf000059_0001
R1 = H oder Mono- oder
Diphosphat
R7 = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat .
Figure imgf000059_0002
Diphosphat
R7 = Butyl- oder Pentyl- oder
Hexyl- und/oder Isohexyl-
Derivat,
Figure imgf000060_0001
- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -2' -desoxyadenosin
(6)
Figure imgf000060_0002
P = Phosphonat
2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [4-hydroxy-5- (2- phosphonoethyl) tetrahydro-2-furyl] adenin
( 7 )
Figure imgf000061_0001
P = Phosphonat
2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [2- (phosphono- methoxy) ethyl] adenin
(8)
Figure imgf000061_0002
( 9 )
Figure imgf000062_0001
Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = O oder NOH
R4 = OH oder SH,
(10)
Figure imgf000062_0002
Ri = O oder NOH
3' -Desoxy-3' -oxothymidin bzw.
3' -Desoxy-3' -hydroxyliminothymidin, ( 11 )
Figure imgf000063_0001
(12)
Figure imgf000063_0002
Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat
R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-DeriΛ
R3 = OH oder H
R4 = OH oder SH,
(13)
Figure imgf000064_0001
(14)
P = Phosphonat R1 = H oder Mono- oder Diphosphat Ra = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Deriv R3 = OH oder H
R4 = OH oder SH,
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
(16)
Figure imgf000065_0003
P = Phosphonat R1 = H oder Mono- oder Diphosphat R2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat
R3 = OH oder SH.
zur Bereitstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des pathologischen Zellwachstums und/oder einer Zeilwachstumsstörung und/oder zur Modifikation einer Polymerase.
12. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerase eine DNA-Polymerase alpha ist.
13. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellwachstumsstörung eine Zeilproliferation darstellt.
14. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch , dadurch gekennzeichnet, dass die Zellproliferation ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Hautkrebs mit Ursprung im Hautepithel, bevorzugt aktinische Keratosen, ein Basaliom oder Spinaliom, Hautkrebs der Pigmentzellen, Hautkrebs der Immunzellen, Fibrosarkome, Schweißdrüsenkarzinome,
Talgdrüsenkarzinome, Angiosarkome, Myosarkome und/oder Merkelzellkarzinome.
15. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Basaliom knotiges, solides Basaliom, ein oberflächliches Basaliom, ein pigmentiertes Basaliom, ein sklerosierend wachsendes Basaliom, ein exulzierend wachsendes Basaliom und/oder ein destruierend wachsendes Basaliom ist.
16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellwachstumsstörung eine Keratose ist.
17. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Keratose ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend seborrhoische Keratose, aktinische Keratose, Altersflecken, Pigmentflecken und/oder Lentigo solaris.
18. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tumorerkrankung ein Karzinom, ein Sarkom, ein neuroendokriner Tumor, ein hä- moonkologischer Tumor, ein dysontogenetischer Tumor und/oder ein Mischtumor ist.
19. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel in Form einer Lösung, Emulsion, Suspension, Salbe, eines Balsams, Öls, Gels,
Schaums, Augenbalsams, Augengels, Zäpfchens, Sprays, Pflasters, Sticks oder Stifts, in flüssiger Form, in Form von künstlichen Tränen, als thermoreversibles Gel (flüssig anzuwenden) und/oder in Form einer Creme vorliegt.
20. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutische Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11 als Gel, Puder, Pulver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufgussformulierung, Tropfen, Konzentrat, Granulat, Sirup, Pellet, BoIi, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat zubereitet und angewendet wird.
21. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Salbe ausgewählt ist aus der Gruppe umfessend Unguentum leniens (Kühlsalbe), Unguentum emulsificans (Hydrophile Salbe), Unguentum emulsificans aquosum (was- serhaltige hydrophile Salbe), Unguentum cetomacrogolis, Unguentum celylicum cum aqua (Cetylsalbe), Unguentum Alcoholum Lanae bzw. Unguentum adeps lanae (WoII- wachsalkoholsalbe, Eucerin) Unguentum molle (weiche Salbe) und/oder Unguentum Zin- ci (Zinksalbe).
22. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11 in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95,0, besonders bevorzugt von 20,0 bis 80,0 Gew.-% in einer Zubereitung vorliegt.
23. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11 in Gesamtmengen von 0,05 bis 500 mg pro kg, bevorzugt von 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht, je 24 Stunden eingesetzt wird.
24. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung oral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal und/oder topisch gesetzt wird.
25. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Sekundärprophylaxe von Tumoren.
26. Verwendung der Verbindungen gemäß der Formeln (1 ) bis (8) als Leitstruktur für die Entwicklung von Polymerasehemmem.
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