WO2008077356A1 - Composiciones farmacéuticas con capacidad de inducción de apoptosis en células tumorales, útiles para el diagnóstico y tratamiento de la leucemia linfocítica crónica b. - Google Patents

Composiciones farmacéuticas con capacidad de inducción de apoptosis en células tumorales, útiles para el diagnóstico y tratamiento de la leucemia linfocítica crónica b. Download PDF

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José Enrique MONTERO CASIMIRO
Ruby Alonso Ramirez
Rolando Perez Rodrigues
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Definitions

  • the present invention relates to therapeutic compositions comprising a humanized Monoclonal Antibody that recognizes the CD6 leukocyte differentiation antigen and capable of inducing apoptosis in tumor cells, useful in the treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia B.
  • MMAs Monoclonal Antibodies
  • Apoptosis is a natural biological mechanism of cell death, however it can be induced in a medicinal way. Apoptosis is a proven way to achieve control of tumor growth and is the mechanism of action claimed for various medications, including MMA with therapeutic use in patients with different types of tumors. Consequently, the search for drugs capable of inducing cell death by apoptosis is of interest to medical oncology (Cartron, G. et al. (2004) Blood 104: 2635). Lymphoproliferative Syndromes and in particular Chronic Lymphocytic Leukemia B constitute a contemporary health problem. They are the most prevalent leukemias in the western hemisphere and there is no curative therapy of the same (Chiorazzi, N. et al.
  • Tumor cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B express cell surface markers characteristic of normal B lymphocytes such as CD19 and CD20.
  • tumor cells have been associated with peripheral blood B lymphocytes that co-express the CD5 leukocyte differentiation antigen (Herishanu, Y. et al. (2005) Transfus Apher Sci 32 (1): 85).
  • CD6 leukocyte differentiation antigen is a molecule still poorly studied and characterized.
  • CD6 is a surface glycoprotein that is expressed primarily in T lymphocytes. Basically it is considered that in these cells it constitutes a receptor with co-stimulatory function, although the mechanism is unknown (Aruffo, A. et al. (1997) Immunol Today18 ( 10): 498; Patel, DD (2000) J Biol Regul Homeost Agents 2000 14 (3): 234). Its expression in mature thymocytes has been associated with resistance to apoptosis by these cells in the lymphocyte maturation process in this lymphoid organ (Singer N. G. et al. (2002) Int Immunol. 14 (6): 585).
  • CD6 is expressed in a minor subpopulation of B lymphocytes in peripheral blood of normal individuals, although the origin and functional characterization in these cells is very limited. Additionally, peripheral blood cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B also express this molecule. It is considered that the CD6 molecule is co-expressed with the CD5 molecule, but unlike CD5, CD6 has only been eventually analyzed in samples of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B. Another interesting fact is that recognition with specific Monoclonal Antibodies by The CD5 molecule induces apoptosis in tumor cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B, but only in a subset of them (Pers, JO et al. (2002) Leukemia 16:44).
  • the CD6 molecule is recognized by the murine MMA ior-t1 A.
  • the Murine AcM ior-tlA inhibits apoptosis induced by anti-IgM in B lymphocytes.
  • therapeutic compositions of that anti-CD6 murine Monoclonal Antibody have therapeutic effect in Psoriasis (Montero, E. et al. (1999) Autoimmunity 29 (2): 155).
  • the humanized version of that human anti-CD6 murine Monoclonal Antibody that is called T1h was obtained.
  • the humanized M1 T1 we found that it recognizes the CD6 molecule expressed in peripheral blood tumor cells and surprisingly, also of bone marrow of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B. In addition, this antibody recognizes tumor cells that do not express the CD5 molecule, so that CD6 can be a tumor marker that includes subpopulation CD5. Moreover, the humanized T1h Monoclonal Antibody induces apoptosis in tumor cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B and not in normal lymphocytes.
  • the novelty of the present invention consists in providing therapeutic compositions comprising anti-CD6 Monoclonal Antibodies for application in patients with Lymphoproliferative Syndrome and in particular in Chronic Lymphocytic Leukemia B.
  • the recognition of the CD6 molecule with the humanized T1 Monoclonal Antibody h induces death by apoptosis of the tumor cells of patients with Lymphoproliferative Syndrome with expression of that molecule and in particular of tumor B lymphocytes of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B, which leads to their therapeutic use in this type of tumors.
  • treatment with T1 h can sensitize the malignant cells to the effect of cytotoxic agents, which would allow the combined use of the humanized Monoclonal Antibody T1 h either with radiation therapy, chemotherapeutic agents or other biotherapies.
  • the present invention relates to therapeutic compositions of Monoclonal Antibodies that recognize the human CD6 antigen effective in the treatment of patients with Lymphoproliferative Syndromes. More particularly, the present invention comprises the use of pharmaceutical compositions comprising the humanized T1 h Monoclonal Antibody that recognizes the CD6 human leukocyte differentiation antigen and its uses for the diagnosis and treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia B.
  • the term "Humanized Monoclonal Antibody” refers to a Monoclonal Antibody obtained by genetic engineering methods as described in the patent (EP 0699755).
  • the object of the present invention is a therapeutic formulation comprising the humanized Monoclonal Antibody T1h obtained from the IOR-T1A hybridoma with ECACC deposit No. 96112640 and that induces apoptosis in the tumor cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B through recognition of the CD6 molecule alone or in combination with any of the agents such as: - Chemotherapeutic agents such as Fludarabine Phosphate
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises an appropriate excipient that could be a buffered physiological solution and can be administered in the form of injections in a dose whose range can be between 0.05 to 1 mg / kg body weight.
  • the present invention relates to a diagnostic reagent comprising the anti CD6 Monoclonal Antibody to be used in the diagnosis of Chronic Lymphocytic Leukemia B.
  • compositions comprising the humanized Monoclonal Antibody T1h.
  • the humanized anti-CD6 humanized Monoclonal Antibody T1 h was obtained from the hybridoma IOR-T1A, with deposit number 96112640, as described in (EP 0 807125).
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the humanized anti-CD6 monoclonal antibody T1h and additionally contains as a suitable excipient a buffered physiological solution, similar to others used to formulate monoclonal antibodies for intravenous use, as described in EP 0807125.
  • the composition of Ia is administered in injections at a dose whose range is between 0.05 to 1 mg / kg body weight.
  • the humanized anti-CD6 Monoclonal Antibody T1h was obtained from the hybridoma IOR-T1A, with deposit number 96112640, as described in (EP 0 807 125)
  • EXAMPLE 1 The humanized Monoclonal Antibody T1h recognizes the peripheral blood tumor cells of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B. The recognition of peripheral blood cells from 19 patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B was evaluated and the expression of the CD6 molecule in B cells defined by the markers CD19 and CD20 was determined. In addition, the expression of these cell markers was compared with samples of healthy individuals ( Figure 1). The study was performed by flow cytometry with analysis of the samples by means of a FACScan.
  • EXAMPLE 2 The humanized T1h Monoclonal Antibody recognizes the bone marrow tumor cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Bone marrow cell recognition of 4 patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B was evaluated and the expression of the CD6 molecule in cells was determined. B defined by the markers CD 19 and CD20 ( Figure 2). The study was performed by flow cytometry with analysis of the samples by means of a FACScan.
  • EXAMPLE 3 The humanized Monoclonal Antibody T1h recognizes the tumor cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B that do not express the CD5 molecule.
  • the ability of the humanized T1h Monoclonal Antibody to induce death by apoptosis of the tumor cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B was evaluated. After the in vitro incubation of the tumor cells with the T1 h Monoclonal Antibody, the percentage of cells in apoptosis was determined with the criteria that were positive for the tide with Annexin V and negative for the lodidio of Propidio. Dexamethasone (Dex) and Rituximab Monoclonal Antibody (anti-CD20) were used as positive controls. The humanized R3h Monoclonal Antibody of IgGI isotype and specific against the Epidermal Growth Factor receptor was used as a negative control. The results ( Figure 4) were compared against cells without treatment (without TTO). The study was performed by flow cytometry with analysis of the samples by means of a FACScan.
  • CD6 determined by the humanized T1 h Monoclonal Antibody in peripheral mononuclear cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B.
  • CD6 determined by the humanized T1 h Monoclonal Antibody in bone marrow cells of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B. A potential tumor specific antigen.
  • FIG. 1 Expression of CD6 determined by the humanized T1h Monoclonal Antibody in peripheral mononuclear cells patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B negative to the expression of CD5.
  • Figure 4- Expression of CD6 determined by the humanized T1h Monoclonal Antibody in peripheral mononuclear cells patients with Chronic Lymphocytic Leukemia B negative to the expression of CD5.

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Abstract

La presente invención se relaciona con la rama de la Inmunología y en particular con la obtención de composiciones farmacéuticas que comprenden un Anticuerpo Monoclonal humanizado que reconoce el antígeno de diferenciación leucocitario CD6. De acuerdo con Io expuesto, el objeto de esta invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contengan un Anticuerpo Monoclonal humanizado anti-CD6 para el diagnóstico y tratamiento de Síndromes Linfoproliferativos en particular la Leucemia Linfocítica Crónica B. El campo de aplicación de la presente invención se extiende a la Oncología.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CON CAPACIDAD DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS EN CÉLULAS TUMORALES, ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA B.
Sector Técnico:
La presente invención se relaciona con composiciones terapéuticas que comprenden un Anticuerpo Monoclonal humanizado que reconoce el antígeno de diferenciación leucocitario CD6 y capaces de inducir apoptosis en células tumorales, útiles en el tratamiento de Ia Leucemia Linfocítica Crónica B.
Técnica Anterior:
La relevancia terapéutica de los Anticuerpos Monoclonales (AcM) esta siendo validada en Ia práctica médica. En particular en el cáncer los AcM forman parte del arsenal terapéutico contemporáneo en pacientes con diferentes tipos de tumores (Weiner, L.M. et al. (2006) Hum Antibodies 15(3): 103; Imai, K. et al. (2006) Nat Rev Cáncer 6(9):714).
La apoptosis constituye un mecanismo biológico natural de muerte celular, no obstante esta puede ser inducida de forma medicamentosa. La apoptosis constituye una vía demostrada para lograr el control del crecimiento tumoral y constituye el mecanismo de acción reclamado para variaos medicamentos, incluyendo AcM con uso terapéutico en pacientes con diferentes tipos de tumores. Consecuentemente, Ia búsqueda de drogas con capacidad inductora de muerte celular por apoptosis resulta de interés para Ia oncología médica (Cartron, G. et al. (2004) Blood 104:2635). Los Síndromes Linfoproliferativos y en particular Ia Leucemia Linfocítica Crónica B constituyen un problema de salud contemporáneo. Son las leucemias de más alta prevalencia en el hemisferio occidental y no se dispone de terapia con carácter curativo de Ia misma (Chiorazzi, N. et al. (2005) N Engl J Med 352(8):804; Herishanu, Y. et al. (2005) Transfus Apher Sd 32(1 ):85). En Ia actualidad el uso de AcM capaces de eliminar las células tumorales en estos pacientes constituye una aproximación terapéutica de elección (Robak, T. (2005) Transfus Apher Sci 32(1 ):33). Sin embargo, el inconveniente principal de este enfoque, principalmente basado en el uso de AcM que reconocen moléculas como el CD52 y el CD20, consiste en que tienen un efecto terapéutico antitumoral muy limitado e inducen Ia eliminación de los linfocitos normales del individuo, (Nuckel, H. et al. (2005) Eur J Pharmacol 514(2-3):217; Cartron, G. et al. (2004) Blood 104:2635). La falta de especificidad de reconocimiento conduce a linfopenia prolongada que constituye un riesgo para Ia aparición frecuente de infecciones en los individuos tratados, muy sensibles a ello por las características inherentes a Ia enfermedad (Boye, J. et al. (2003) Ann Oncol 14(4):520; Cartron, G. et al. (2004) Blood 104:2635; Potter, M.(1999) 12(4):359; Ravandi, F. et al. (2006) Cáncer Immunol Immunother 55(2): 197).
Las células tumorales de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B expresan marcadores de superficie celular característicos de los linfocitos B normales como son el CD19 y el CD20. En particular las células tumorales han sido asociadas a linfocitos B de sangre periférica que co-expresan el antígeno de diferenciación leucocitario CD5 (Herishanu, Y. et al. (2005) Transfus Apher Sci 32(1 ):85). Este constituye un marcador distintivo de Ia misma, aunque no definitivo ya que puede solo representar un marcador circunstancial de una subpoblación de las células tumorales en sangre periférica y aun resulta impreciso si su origen es en médula ósea o provienen de una fuente extramedular (Caligaris-Cappio, F. et al. (2004) Hematol Oncol Clin N Am 18:849).
El antígeno de diferenciación leucocitario CD6 es una molécula aún poco estudiada y caracterizada. El CD6 es una glicoproteína de superficie que se expresa primariamente en linfocitos T. Básicamente se considera que en estas células constituye un receptor con función co-estimuladora, aunque el mecanismo se desconoce (Aruffo, A. et al. (1997) Immunol Today18(10):498; Patel, D.D. (2000) J Biol Regul Homeost Agents 2000 14(3):234). Su expresión en timocitos maduros ha sido asociada a Ia resistencia a Ia apoptosis por estas células en el proceso de maduración de los linfocitos en este órgano linfoide (Singer N. G. et al. (2002) Int Immunol. 14(6):585). Resulta un dato interesante que Ia molécula CD6 se expresa en una subpoblación minoritaria de linfocitos B en sangre periférica de individuos normales, aunque el origen y caracterización funcional en estas células es muy limitada. Adicionalmente, células de sangre periférica de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B también expresa esta molécula. Se considera que Ia molécula CD6 se co-expresa con Ia molécula CD5, pero a diferencia del CD5, el CD6 sólo ha sido eventualmente analizado en muestras de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B. Otro dato interesante es que el reconocimiento con Anticuerpos Monoclonales específicos por Ia molécula CD5 induce apoptosis en células tumorales de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B, pero solamente en un subgrupo de ellos (Pers, J.O. et al. (2002) Leukemia 16:44).
La molécula CD6 es reconocida por el AcM murino ior-t1 A. En un estudio precedente con muestras de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B se encontró que el AcM murino ior-tlA inhibe Ia apoptosis inducida por anti-lgM en linfocitos B. (Osorio, L. M. et al. (1997) Blood, 89(8):2833). Por otro lado, composiciones terapéuticas de ese Anticuerpo Monoclonal murino anti-CD6, tiene efecto terapéutico en Ia Psoriasis (Montero, E. et al. (1999) Autoimmunity 29(2): 155). Posteriormente por métodos de ingeniería genética (EP 0699755) se obtuvo Ia versión humanizada de ese Anticuerpo Monoclonal murino anti-CD6 humano que se denomina T1h (EP 0807125).
Utilizando el AcM humanizado T1h encontramos que reconoce Ia molécula CD6 expresada en células tumorales de sangre periférica y sorprendentemente, también de médula ósea de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B. Además, este anticuerpo reconoce células tumorales que no expresan Ia molécula CD5, por Io que el CD6 puede resultar un marcador tumoral que incluya Ia subpoblación CD5. Más aún, el Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h induce apoptosis en las células tumorales de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B y no en los linfocitos normales.
La novedad de Ia presente invención consiste en proporcionar composiciones terapéuticas que comprenden Anticuerpos Monoclonales anti-CD6 para su aplicación en pacientes con Síndrome Linfoproliferativos y en particular en Ia Leucemia Linfocítica Crónica B. Sorprendentemente, el reconocimiento de Ia molécula CD6 con el Anticuerpo Monoclonal humanizado T1 h induce muerte por apoptosis de las células tumorales de pacientes con Síndrome Linfoproliferativos con expresión de esa molécula y en particular de linfocitos B tumorales de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B, Io que conduce a su uso terapéutico en este tipo de tumores. Adicionalmente, el tratamiento con el T1 h puede sensibilizar las células malignas al efecto de agentes citotóxicos, Io que permitiría el uso combinado del Anticuerpo Monoclonal humanizado T1 h ya sea con radioterapia, agentes quimioterapéuticos u otras bioterapias.
Descripción detallada de Ia invención:
La presente invención se relaciona con composiciones terapéuticas de Anticuerpos Monoclonales que reconocen el antígeno CD6 humano efectivos en el tratamiento de pacientes con Síndromes Linfoproliferativos. Más particularmente Ia presente invención comprende el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden el Anticuerpo Monoclonal humanizado T1 h que reconoce el antígeno de diferenciación leucocitario humano CD6 y sus usos para el diagnóstico y tratamiento de Ia Leucemia Linfocítica Crónica B. El termino "Anticuerpo Monoclonal humanizado" se refiere a un Anticuerpo Monoclonal obtenido por métodos de ingeniería genética como el descrito en Ia patente (EP 0699755).
Es objeto de Ia presente invención una formulación terapéutica que comprende el Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h obtenido a partir del hibridoma IOR- T1A con No. de depósito ECACC 96112640 y que induce apoptosis en las células tumorales de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B a través del reconocimiento de Ia molécula CD6 solo o en combinación con alguno de los agentes como: - Agentes quimioterapéuticos como el Fosfato de Fludarabina
- Anticuerpos monoclonales específicos contra moléculas de superficie de los linfocitos tumorales como anticuerpos anti- CD-20.
La composición farmacéutica de Ia presente invención comprende además un excipiente apropiado que pudiera ser una solución fisiológica tamponada y puede ser administrada en forma de inyecciones en una dosis cuyo rango puede estar entre 0.05 a 1 mg/Kg de peso corporal.
En otro aspecto, Ia presente invención se relaciona con un reactivo diagnóstico que comprende el Anticuerpo Monoclonal anti CD6 para ser usado en el diagnóstico de Ia Leucemia Linfocítica Crónica B.
1.- Obtención de composiciones farmacéuticas que comprenden el Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h.
El Anticuerpo Monoclonal humanizado anti-CD6 humanizado T1 h se obtuvo a partir del hibridoma IOR-T1A, con número de depósito 96112640, según se describe en (EP 0 807125).
La composición farmacéutica de Ia presente invención comprende el anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD6 T1h y adicionalmente contiene como excipiente apropiado una solución fisiológica tamponada, similar a otras utilizadas para formular anticuerpos monoclonales para uso intravenoso, como se describe en EP 0807125. La composición de Ia presente invención es administrada en inyecciones en una dosis cuyo rango está entre 0.05 a 1 mg/Kg de peso corporal.
2.- Caracterización de Ia especificidad de reconocimiento del Anticuerpo Monoclonal humanizado Tin. Células mononucleares y células de médula ósea de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B se marcan con un Anticuerpo Monoclonal anti-CD19 humano conjugado a FITC. Posteriormente las células se incuban con los siguientes Anticuerpo Monoclonales: anti-CD6 humano conjugado a biotina (T1h) o anti-CD5 humano conjugado a PE-Cy5 (Pharmingen) o anti-CD20 humano conjugado a biotina (Rituximab-Rx-). La unión de los anticuerpos biotinilados se detecta con un conjugado Streptavidina-PE-Cy5. Al menos diez mil células vivas son adquiridas en un citómetro de flujo FACScan. Las células muertas se excluyen por tinción con loduro de Propidio (Pl).
3.- Caracterización del efecto antitumoral del Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h sobre células pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B. Células mononucleares de sangre periférica de individuos sanos o de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B son tratadas con 0.1 ug/mL del Anticuerpo Monoclonal T1 h o con un control de isotipo (Anticuerpo Monoclonal hR3) por 18h a 37 0C y 5% de CO2. Luego las células son lavadas e incubadas con Annexin V conjugada a FITC durante 10 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente las células se marcan con ioduro de propidio y son adquiridas en un citómetro de flujo. Las células apoptóticas se definen como Annexin V V+/PI-.
EJEMPLOS:
Los siguientes ejemplos de realización sirven para ilustrar Ia invención. El Anticuerpo Monoclonal humanizado anti-CD6 T1h se obtuvo a partir del hibridoma IOR-T1A, con número de depósito 96112640, según se describe en (EP 0 807 125) EJEMPLO 1 : El Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h reconoce las células tumorales de sangre periférica de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B. Se evaluó el reconocimiento de células de sangre periférica de 19 pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B y se determinó Ia expresión de Ia molécula CD6 en células B definidas por los marcadores CD19 y CD20. Además, se comparó Ia expresión de estos marcadores celulares con muestras de individuos sanos (Figura 1). El estudio se realizó por citometría de flujo con análisis de las muestras mediante un FACScan.
EJEMPLO 2: El Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h reconoce las células tumorales de médula ósea de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B. Se evaluó el reconocimiento de células médula ósea de 4 pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B y se determinó Ia expresión de Ia molécula CD6 en células B definidas por los marcadores CD 19 y CD20 (Figura 2). El estudio se realizó por citometría de flujo con análisis de las muestras mediante un FACScan. EJEMPLO 3: El Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h reconoce las células tumorales de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B que no expresan Ia molécula CD5.
Se evaluó el reconocimiento de células de sangre periférica (Figura 3 a) y de médula ósea (Figura 3 b) de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B y se determinó Ia co-expreslón de Ia molécula CD6 con Ia molécula CD5 en las células tumorales. La Muestra 1 representa un paciente con células tumorales CD6+CD5+ y Ia Muestra 2 representa un paciente con células tumorales CD6+CD5-. El estudio se realizó por citometría de flujo con análisis de las muestras mediante un FACScan. EJEMPLO 4: El Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h induce muerte por apoptosis de las células tumorales de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B.
Se evaluó Ia capacidad del Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h de inducir muerte por apoptosis de las células tumorales de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B. Tras Ia incubación in vitro de las células tumorales con el Anticuerpo Monoclonal T1 h se determinó el porciento de células en apoptosis con el criterio que fueran positivas al mareaje con Annexin V y negativas para el loduro de Propidio. Se utilizó Ia Dexametasona (Dex) y el Anticuerpo Monoclonal Rituximab (anti-CD20) como controles positivos. El Anticuerpo Monoclonal humanizado R3h de isotipo IgGI y específico contra el receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico se utilizó como control negativo. Los resultados (Figura 4) se compararon contra las células sin tratamiento (sin TTO). El estudio se realizó por citometría de flujo con análisis de las muestras mediante un FACScan.
Breve descripción de las figuras. Figura 1-
Expresión del CD6 determinado por el Anticuerpo Monoclonal humanizado T1 h en células mononucleares periféricas de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B.
Un potencial antígeno tumor específico. Figura 2-
Expresión del CD6 determinado por el Anticuerpo Monoclonal humanizado T1 h en células de médula ósea de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B. Un potencial antígeno tumor específico.
Figura 3- Expresión del CD6 determinado por el Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h en células mononucleares periféricas pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B negativos a Ia expresión de CD5. Figura 4-
Inducción de muerte por apoptosis con el Anticuerpo Monoclonal humanizado T1h en células tumorales de pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica B.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para su uso en el diagnóstico y tratamiento de Ia Leucemia Linfocítica Crónica B caracterizada porque dicha composición comprende un anticuerpo monoclonal humanizado que reconoce el antígeno de diferenciación leucocitario humano CD6 que induce apoptosis de las células tumorales y adicionalmente comprende un excipiente apropiado.
2. La composición farmacéutica según reivindicación 1 caracterizada porque el anticuerpo monoclonal humanizado es el T1h obtenido a partir del hibridoma secretor IOR- T1A con No. de depósito ECACC 96112640.
3. La composición farmacéutica según reivindicación 2 caracterizada porque comprende el anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-6 humano T1 h induce apoptosis de linfocitos B tumorales solo o en combinación con alguno de los agentes seleccionados del grupo de:
- Agentes quimioterapéuticos,
- Anticuerpos monoclonales específicos contra moléculas de superficie de los linfocitos tumorales.
4. La composición farmacéutica según reivindicación 3 caracterizada porque entre los agentes quimioterapéuticos se selecciona el Fosfato de Fludarabina.
5. La composición farmacéutica según reivindicación 3 caracterizada porque los anticuerpos monoclonales específicos contra moléculas de superficie de los linfocitos tumorales son anticuerpos anti- CD-20.
6. La composición farmacéutica según reivindicación 1 caracterizada porque el excipiente apropiado consiste en una solución fisiológica tamponada.
7. La composición farmacéutica de las reivindicaciones de Ia 1 a Ia 6 caracterizada porque tiene efecto terapéutico en un rango de dosis del anticuerpo monoclonal anti-CD6 entre 0.05 a 1 mg/Kg de peso corporal.
8. Un reactivo diagnóstico caracterizado porque comprende el Anticuerpo
Monoclonal T1 h, para ser usado en el diagnóstico de Ia Leucemia Linfocítica Crónica B.
9. Uso de un anticuerpo monoclonal anti-CD6 el diagnostico de Ia Leucemia Linfocítica Crónica B.
10. Uso según reivindicación 9 d anticuerpo monoclonal T1h en el diagnostico de
Ia Leucemia Linfocítica Crónica B.
11. Uso de un anticuerpo monoclonal anti-CD6 para Ia fabricación de un reactivo útil en el tratamiento de Ia Leucemia Linfocítica Crónica B.
12. Uso según reivindicación 11 , del anticuerpo humanizado T1h producido por el hibridoma secretor IOR- T1A con No. de depósito ECACC 96112640 para el tratamiento de Ia Leucemia Linfocítica Crónica B.
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