WO2008075685A1 - IgA産生促進剤 - Google Patents

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Hiroki Kanzato
Shigeru Fujiwara
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    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/225—Lactobacillus

Definitions

  • the present invention relates to an IgA production promoter.
  • the present invention relates to an IgA production promoter that acts effectively in the intestine.
  • IgA is a molecule that exists in the secretions of saliva, intestine, trachea, etc. and has an important role in enhancing mucosal barrier functions, such as blocking microorganisms and allergens that invade the mucosal force in the mouth and small intestine. It ’s known! In addition, IgA is used as passive immunity to supplement the immune function of infants in order to protect the body of infants with immature immune function.
  • Lactobacillus amylovorus Lactobacillus amylovorus
  • Lactobacillus paracasei Lactobacillus paracasei
  • Lactobacillus paracasei Lactobacillus paracasei
  • Lactobacillus paracasei Lactobacillus paracasei
  • Lactob acillus gassen Fukutono Tenores Nyon Yonsoni (Lactobacillus johnsom and Lactobacillus johnsom have been reported to be the dominant Lactobacillus lactic acid bacteria! /, (Bioscience Microflora, 22 (3), 75-83, 2003).
  • the present invention relates to a bacterium belonging to the genus Lactobacillus which can enhance the function of Peyer's patch and the like and can promote the production of IgA, and has the ability to establish in the human intestinal tract, and the production of IgA comprising the bacterium of the genus Lactobacillus Provide an accelerator.
  • Lactobacillus! / A strain of several species, which are present in human intestinal tract or are not present (from human stool and others).
  • the IgA production promoting activity on Peyer's patch cells was measured, and it was clarified that there was a difference in the IgA production promoting activity of Peyer's patch cells between Lactobacillus species.
  • Lactobacillus amyloboras is rich in IgA production-inducing activity among the Lactobacillus species that adhere to the human intestinal tract.
  • the present invention is an IgA production promoter comprising a bacterial cell of Lactobacillus amyloboraus as an active ingredient.
  • it is an IgA production promoter comprising Lactobacillus amyloboras CP1750 strain (FERM BP-10532) as an active ingredient.
  • an IgA production promoter capable of enhancing an immunological factor. Therefore, immunomodulators, foods or feeds (including beverages) aimed at enhancing the immune barrier according to the present invention, especially fermented milk, nutritional foods, functional foods, foods for specified health use, drinks, tablets, etc. Provided.
  • the IgA production promoter of the present invention prevents the invasion of environmental allergens such as pollen, mites, and house dust, food allergens and pathogenic microorganisms, and thus can enhance the mucosal barrier function of the organism. (Best Mode for Carrying Out the Invention)
  • the present invention relates to an IgA production promoter comprising, as an active ingredient, a Lactobacillus genus bacterial body that has not been previously known for its ability to induce Ig A, which has an action of inhibiting antigenic substances including allergens from contacting mucosa.
  • IgA production promoter means a composition having an activity of promoting IgA production.
  • the “IgA production promoter” of the present invention is not particularly limited in use as long as it aims to promote IgA production. For example, it can be used as a medicine or as an additive to foods (including beverages). it can.
  • the IgA production-promoting agent of the present invention is a Lactobacillus that has a high ability to induce IgA production, among Lactobacillus genus with high intestinal colonization that is considered to have a high chance of contact with the tissue in charge of immunity of the intestine.
  • 'Containing amylo bolus cells as an active ingredient.
  • Lactobacillus amylobolus strains that can be used in the present invention include Lactobacillus amyloboras CP1750 strain.
  • the Lactobacillus amylobolus CP1750 strain was issued on March 8, 2005 by the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Japan). -8566) and is given the accession number FERM BP-10532.
  • IgA is an antibody that is generally produced in large amounts by mucosal tissues including Peyer's patches and is often found in secretions, saliva, and colostrum from the trachea, small intestine.
  • Neuel's plate is a tissue that exists in the mucous membrane of the small intestine of mammals including humans and contains many IgA-producing cells.
  • the present inventors have found that various Lactobacillus bacteria found in human intestinal flora, and little or no human intestinal flora! /, In the presence of various Lactobacillus bacteria, The plate is cultured, and the IgA production of Peyer's patch cells is examined.
  • IgA production promoting activity against Neuel plate cells can be measured, for example, as follows. Bacteria such as Lactobacillus sp. Incubate with (Difco) at about 37 ° C to 45 ° C for 12-18 hours, collect the cells by centrifugation, wash the obtained cells with sterilized water or an appropriate buffer such as PBS, and freeze. dry. Lyophilized cells can be suspended in an appropriate buffer such as PBS, sterilized by heating at 100 ° C (eg, about 10 minutes), and stored for subsequent measurements. On the other hand, Peyer's patch cells can be prepared from the small intestine of mice.
  • Bacteria such as Lactobacillus sp. Incubate with (Difco) at about 37 ° C to 45 ° C for 12-18 hours, collect the cells by centrifugation, wash the obtained cells with sterilized water or an appropriate buffer such as PBS, and freeze. dry. Lyophilized cells can be suspended in an appropriate buffer such as PBS, sterilized by heating at 100
  • the mouse small intestine Place the mouse small intestine in a medium suitable for Peyer's plate containing collagenase (about lmg / ml), for example RPMI medium, and stir for about 1 hour at about 37 ° C until the cells break apart .
  • the obtained cell suspension is passed through a mesh to remove unnecessary residues, and the obtained cells are washed with an appropriate medium such as RMPI to obtain a Peyer's patch cell preparation.
  • the obtained Peyer's patch cells are seeded at about 5 ⁇ 10 5 cells / well in a 96-well plate containing RPMI medium containing 5% FCS, and about 10 ⁇ 5 cells / well are added to each well. Add to 10 g / ml and incubate at 37 ° C for 5 days in a 5% CO atmosphere to obtain the culture supernatant.
  • the amount of IgA in the obtained culture supernatant can be measured by a conventional method, for example, by ELISA. For example, add approximately 501 of an appropriately diluted anti-mouse IgA antibody as the primary antibody to the ELISA plate, and leave it at 4 ° C to stand for coating. After washing the wells with PBS-Tween solution, add 100 1 of 1% BSA / PBS-Tween solution to each well and let stand at room temperature for 2 hours for blocking. After washing the well, add 501 IgA standard or appropriately diluted sample to the well and let stand at room temperature for 2 hours.
  • the amylovorus strain CP1750 (FERM BP-10532), which has been shown to promote IgA production promoting activity against Peyer's patches, has a particularly high human intestinal affinity. Exhibits very high IgA production promoting activity, especially in the human intestine And is particularly preferable as an active ingredient of the IgA production promoter of the present invention.
  • human intestinal colonizing lactic acid bacteria having the ability to induce IgA production, particularly Lactobacillus sp.
  • Total activity including adjuvant activity that allows antigens to be processed more effectively by stimulating IgA production to antibody-producing cells in the plate, and also non-specifically acting on IgA-producing cells to increase IgA production I think it is excellent.
  • amylovorus strains such as CP1750 strain (FERM BP-10532) are viable cells, dead cells, broken cells, lysates of cells Any form containing bacterial powder can be used as an active ingredient of the IgA production promoter of the present invention as long as the IgA production promotion activity is not lost. Therefore, unless explicitly indicated otherwise, “bacteria of amylovorus” includes live cells, dead cells, crushed cells, cell lysates, and cell powders and other forms. . In particular, viable cultured cells and lyophilized amylovorus cells will have high utility in terms of their simplicity. If necessary, in any form, it can be confirmed that they have IgA production promoting activity against Peyer's patches by the method described above.
  • the IgA production promoter of the present invention When used as a medicine, it can contain other medicines and general pharmaceutically acceptable excipients and additives in addition to amylovorus cells.
  • dosage forms for example, tablets, powders, pills, granules, capsules, dragees, and syrups can be produced according to a conventional method.
  • the IgA production promoter of the present invention can also be added to various foods (including beverages) or feeds, particularly fermented milk, nutritional foods, functional foods, foods for specified health use, drinks, and tablets.
  • IgA production promoter of the present invention is suitable for human food use. That is, the IgA production promoter of the present invention is used as a food as it is. Or suitable for use in foods.
  • the amylovorus used in the present invention is capable of being cultured according to culture media and culture conditions well known to those skilled in the art. Preparations for human consumption such as human medicines, foods and beverages are prepared. When it is intended to do so, it is preferable to use a medium that is not harmful to human consumption, for example, a medium prepared with only food standard ingredients. For example, using a semi-synthetic medium (regardless of type) prepared from only food-standard ingredients, amylovor us is cultured at 37-45 ° C for 12-18 hours and centrifuged to recover the cells.
  • the collected cells are centrifuged and washed with sterilized water (repeated washing as necessary) to obtain amylovorus cells as an active ingredient of the IgA production promoter of the present invention.
  • the obtained microbial cells can be frozen as they are or in a state where an excipient such as dextrin is appropriately added, and lyophilized to obtain a food material containing live microbial cells.
  • an excipient such as dextrin
  • freeze them as they are or with appropriate addition of excipients such as dextrin and freeze-dry or spray-dry them to make the food material of dead bacteria Can be obtained.
  • the L.amylovorus culture cultured in the starter medium is added to vegetable juice, fruit juice, wort, moyuyu, milk and their mixed juice by several percent, for example 3-6%, 37 ° C-45 ° It can be fermented with C and cooled to a finished acidity of 0.85 or more to obtain fermented milk, fermented juice or mixed fermented juice. Sweeteners and / or fragrances can be added to the resulting product as appropriate to adjust the functional characteristics, and it can be used as it is as a chilled product food, or it can be further sterilized to prepare a product with extended shell fried food. . In the case of such a fermentation product, it is preferable to take it orally in an amount of about 100 g / day as a fermentation product. Preferably, about 10 1Q amylovorus cells are contained in 100 g of such a fermentation product.
  • the IgA production promoter of the present invention When Peyer's patch cells are cultured with the IgA production promoter of the present invention, the amount of IgA produced in the culture solution is significantly increased (see Examples). In general, IgA production is often observed in mucosal tissue cells. Therefore, the IgA production promoter of the present invention is considered to have an effect of promoting IgA production not only in Peyer's patch cells but also in other mucosal tissues. Therefore, the I of the present invention Ingestion of a gA production promoter can promote IgA production not only in the intestinal mucosa but also in the whole body mucosal system, enhances the defense function of the whole body mucosal system, and blocks allergens that invade from the mucosa.
  • the IgA production promoter of the present invention suppresses periodontal disease bacteria by promoting the production of IgA in the oral cavity, and can also be used for the improvement / prevention of periodontal disease.
  • the IgA production promoter of the present invention is extremely safe with few or no side effects.
  • an IgA production promoter containing CP1750 strain as an active ingredient has a particularly high affinity for the human intestinal tract, so its IgA production promoting activity is considered to be particularly high.
  • the species and strains used are as follows.
  • Reuteri A (Ratatobacillus. Reuteri A)
  • Fermentum A (Ratatobacillus' Farmentum A strain)
  • L.amylovorus CP1750 (Ratatobacillus amylovorus CP1750)
  • Acidophilus A (Ratatobacillus' acidophilus A strain)
  • L.amylovorus CP1750 is an applicant's standard and arbitrarily selected from amylovorus stock stock It is a strain. Each of these Lactobacillus sp. Strains was cultured in MRS medium (Difco Laboratories OOml for 18 hours at 37 ° C, and the cells were washed and freeze-dried. After freeze-drying, about 10 11 (about (lOOmg) of dried cells were obtained for each strain, and a portion of the freeze-dried cells was suspended in PBS, sterilized by heating at 100 ° C for 10 minutes, and used in subsequent experiments. did.
  • the small intestine was removed from a BALB mouse (purchased from CLEA Japan), and a Peyer's patch was cut out from there.
  • Collagenase (Sigma) was dissolved in 5% FCS-RPMI to a concentration of 1 mg / ml, and a Peyer plate cut out was placed therein and stirred at 37 ° C for 1 hour.
  • the cell suspension was passed through a mesh to remove dust, and the cells were washed with RPMI to obtain Peyer's patch cells.
  • Peyer's patch cells were seeded on 96-well plates containing 5% FCS-RPMI at 5 ⁇ 10 5 cells / well. Add the cell suspension prepared in 1) to 10 g / ml (cell dry mass), and incubate in 5% FCS-RPMI in 5% CO atmosphere at 37 ° C. The culture supernatant was collected after 7 days of culture.
  • the amount of IgA in the culture supernatant obtained in 2) was measured by ELISA.
  • ELISA of primary antibody Yagi-Mus IgA, Zymed Laboratories
  • 4_Nitto Phenyl Phosphate Phosphate (Tokyo Chemical Industry) is dissolved in diethanolamine-hydrochloric acid buffer (pH 8.9) to lmg / ml, and it is dissolved in the well. Add 50 1 to develop color, 405 nm Absorbance was measured. The amount of IgA produced was graphed based on the data of IgA standard products (Fig. 1).
  • amylovorus CP1750 shows good growth even at 45 ° C.
  • Fig. 1 Comparison of IgA production promoting activity of various Lactobacillus bacteria. Control is a control containing no bacterial cells! /, With only PBS added. Bars indicate standard error.

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Abstract

　本発明は、パイエル板の機能を高めてIgAの産生をうながし、かつヒト腸管に定着性を有するLactobacillus属細菌および前記Lactobacillus属細菌菌体を有効成分とするIgA産生促進剤を提供する。本発明は、ラクトバチルス・アミロボラスの菌体を有効成分とするIgA産生促進剤、特に、ラクトバチルス・アミロボラスがCP1750株（FERM BP-10532）を有効成分とするIgA産生促進剤である。

Description

明 細 書
IgA産生促進剤 技術分野
[0001] 本発明は、 IgAの産生促進剤に関する。特に、本発明は腸内で効果的に作用する I gA産生促進剤に関する。
[0002] (背景技術）
IgAは、唾液、腸、気管等の分泌液中に存在し、口内および小腸などの粘膜力 侵 入する微生物およびアレルゲンを遮断するなど粘膜バリア機能の増強において重要 な役割を有する分子であることが知られて!/、る。また IgAは免疫機能の未熟な乳児の 生体を防御するために、受動免疫として母乳由来の IgAが乳児の免疫機能補填に使 用されて!/、ることあよく失口られてレ、る。
一方、乳酸菌の免疫修飾機能については、近年様々な報告がなされており、作用 機作ゃ菌種 ·菌株による差異についての情報も少しずつ明らかにされてくるようにな つた（廣田哲二： New Food Industry, Vol.32, No.10， p9 (1990)。しかし、これらの報告 においても、全ての免疫修飾機能をカバーしているわけではなぐまた、全ての乳酸 菌種について検討がなされているわけでもない。したがって、未だに全体像が把握さ れて!/、な!/、きわめて不完全な情報が得られて!/、るにすぎなレ、。 IgAの分泌を促進する 乳酸菌についても一部検討がなされてきており、特に、ビフイドバタテリゥム（Bifidobac terium)属細菌については乳児粪便中での存在比が高いため、乳児では何らかの働 きを有すると考えられて!/、る。ビフイドバタテリゥム属細菌をパイエル板細胞と共培養 し、 IgA誘導活性の高いものを選別するといつた試みがなされている。具体的には、ビ フイドバタテリゥム ·ロンガム（Bifidobacterium longum)ゃビフイドバタテリゥム ·ブレべ（ Bifidobacterium breve)に IgAの分泌促進作用の強い菌株が存在することが報告され ている（特開平 02-280059)。し力もながら、ビフイドバタテリゥム属細菌はそもそもヒト 成人の小腸にはほとんど存在しないことが知られており、従って、通常ではパイエル 板との接触もほとんどないと予測される。実際、個々に選ばれたこのような菌種 '菌株 力 Sインビボ、特にヒトの腸内にお!/、て十分機能しうるかどうかは確かめられて!/、なレ、。
[0003] 乳酸菌一般を俯瞰した場合、ラクトバチルス (Lactobacillus)属細菌につ!/、ては IgA 産生との関連性を示唆する報告はなぐ特に腸管免疫に重要な働きを有するパイエ ル板が存在する小腸に多く存在し、定着性に富むラクトバチルス属菌種 '菌株の IgA 産生促進機能について菌種 ·菌株間で比較し、活性の高い菌種 ·菌株を見いだそう とする試みに関する報告はみられない。また、ラクトバチルス属細菌のヒト腸内局在性 につ!/、て、ラクトノくチノレス'アミロホラス（Lactobacillus amylovorus、 L.amylovorusは、 ラクトノくチノレス.パラカゼィ (Lactobacillus paracasei)、ラクトノくチノレス 'ガッセリ (Lactob acillus gassenリ、フクトノくテノレス 'ンヨンソニイ (Lactobacillus johnsomリとともにヒトフ口 ーラにおレ、て優勢なラクトバチルス属乳酸菌であることが報告されて!/、る (Bioscience Microflora, 22 (3)， 75-83， 2003)。
[0004] (発明の開示）
本発明は、パイエル板等の機能を高めて IgAの産生をうながすことができ、かつヒト 腸管に定着性を有するラクトバチルス属細菌、および前記ラクトバチルス属細菌の菌 体を有効成分とする IgA産生促進剤を提供する。
[0005] 本発明者らは、ヒトの腸管に存在する、あるいは存在しない（ヒト粪便由来のものと 他の由来のもの）ラクトバチルス属の!/、くつかの種の菌株を用いてそれらのパイエル 板細胞に対する IgA産生促進活性を測定し、ラクトバチルス属菌種間にお!/、てパイエ ル板細胞の IgA産生促進活性に差が認められることを明らかにした。特に、ヒト腸管定 着性のラクトバチルス属菌種の中で、ラクトバチルス ·アミロボラスが IgA産生誘導活性 に富むことを見いだした。
従って、本発明は、ラクトバチルス ·アミロボラスの菌体を有効成分とする IgA産生促 進剤である。特に、ラクトバチルス 'アミロボラス CP1750株（FERM BP-10532)を有効 成分とする IgA産生促進剤である。
[0006] 本発明により、免疫ノ リアを増強することのできる IgA産生促進剤が提供される。従 つて、本発明により免疫バリア増強を目的とする免疫調節剤、食品または飼料 (飲料 を含む）、特に発酵乳、栄養食品、機能性食品、特定保健用食品、ドリンク剤、タブレ ットなどが提供される。本発明の IgA産生促進剤により、花粉、ダニ、ハウスダストなど の環境アレルゲンのほ力、、食物アレルゲンや病原性の微生物の侵入を防ぐため、生 体の粘膜バリア機能を高めることができる。 [0007] (発明を実施するための最良の形態）
本発明は、アレルゲンを含め抗原物質が粘膜への接触を阻害する作用を有する Ig Aの誘導能について従来知られていな力、つたラクトバチルス属細菌菌体を有効成分 とする、 IgA産生促進剤である。本明細書において「IgA産生促進剤」は IgAの産生を 促進させる活性を有する組成物を意味する。また、本発明の「IgA産生促進剤」は IgA 産生促進を目的とする限り特に用途は限定されず、例えば、医薬として、または、食 品（飲料を含む）への添加用として使用することができる。特に、本発明の IgA産生促 進剤は、腸管の免疫担当組織との接触の機会が高いと考えられる腸管定着性に富 むラクトバチルス属の中でも、高い IgA産生誘導能が認められたラクトバチルス 'ァミロ ボラスの菌体を有効成分として含む。本発明に使用し得るラクトバチルス 'ァミロボラ スの菌株には、ラクトバチルス.アミロボラス CP1750株が含まれる。ラクトバチルス.アミ ロボラス CP1750株は平成 17年 3月 8日に独立行政法人 産業技術総合研究所 特 許生物寄託センター（日本国 茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1 中央第 6、郵便番 号 305-8566)に寄託され、受託番号 FERM BP-10532が付与されている。
[0008] IgAは一般にパイエル板を含む粘膜組織によって多く産生され、気管、小腸からの 分泌液や唾液、初乳中に多く見られる抗体である。ノ イエル板はヒトを含む哺乳動物 の小腸の粘膜に存在し、 IgA産生細胞を多数含んでいる組織である。本発明者らは、 ヒト腸内フローラに認められる種々のラクトバチルス属細菌、およびヒト腸内フローラに はほとんど若しくは全く存在しな!/、種々のラクトバチルス属細菌の菌体存在下でパイ エル板を培養し、パイエル板細胞の IgA産生を調べ、その結果、上述のように、ラクト バチルス属菌種間でパイエル板細胞の IgA産生促進活性に差が認められることを明 らカ、にし、ヒト腸内フローラにおいて優勢なラクトバチルス種の中でもし amylovorusが 特に高!/、IgA産生促進活性を有することを見!/、だした。種々のし amylovorus菌株の菌 体存在下でパイエル板細胞を共存培養し、共存培養下でパイエル板細胞が産生し た IgA量を測定することによって、これらのし amylovorus株が本発明に使用できること を確言忍すること力 Sできる。
[0009] ノイエル板細胞に対する IgA産生促進活性は例えば以下のように測定することがで きる。細菌、例えばラクトバチルス属細菌を通常の培地および条件、例えば MRS培地 (Difco)で約 37°C〜45°Cにて 12〜18時間培養し、遠心により菌体を回収し、得られた 菌体を滅菌水または PBS等の適切なバッファーで洗浄した後、凍結乾燥する。凍結 乾燥した菌体は PBS等の適切なバッファーに懸濁し、 100°Cにて加熱（例えば、約 10 分間）して殺菌処理し、その後の測定のために保存しておくことができる。一方、パイ エル板細胞はマウスの小腸から調製することができる。マウスの小腸をコラゲナーゼ（ 約 lmg/ml)を含む、パイエル板に対して適切な培地、例えば RPMI培地中に置き、細 胞がばらばらになるまで、例えば約 37°Cにて約 1時間撹拌する。得られた細胞懸濁液 をメッシュを通過させて不要な残渣を除去し、得られた細胞を適切な培地、例えば R MPIで洗浄してパイエル板細胞調製物を得ることができる。得られたパイエル板細胞 は適切な培地、例えば 5%FCSを含む RPMI培地を入れた 96ゥエルプレートに約 5x10 5細胞/ゥエルになるように播種し、各ゥエルに前述の細菌菌体を約 10 g/mlになる ように添加し、 5% CO雰囲気下で 37°Cにて約 7日間培養し、培養上清を得る。
得られた培養上清中の IgA量は常法に従って、例えば ELISA法により測定すること ができる。例えば、適切に希釈した抗 -マウス IgA抗体を一次抗体として ELISAプレー トに 50 1程度添加して、 4°C、ー晚静置してコーティングを行なう。ゥエルを PBS-Twe en溶液で洗浄した後、 100 1の 1% BSA/PBS-Tween溶液を各ゥエルに添加し、室温 で 2時間静置してブロッキングを行なう。ゥエルを洗浄後、 IgA標準品または適宜希釈 したサンプルをゥエルに 50 1添加し、室温で 2時間静置する。ゥエルを洗浄後、 1% BSA/PBS-Tween溶液で希釈した二次抗体、例えば、ビォチン化杭-マウス IgAをゥヱ ルに 50 1添カロし、室温で 2時間静置する。 PBS-Tweenでゥエルを洗浄後、 1% BSA/ PBS-Tween溶液で適切に希釈したアルカリフォスファターゼ溶液を 50 μ 1ゥエルに添 加し、室温で 1時間静置する。 PBS-Tweenでゥエルを洗浄後、 4-ニトロフエニルリン酸 ニナトリウムをジエタノールァミン-塩酸緩衝液 (ρΗ8·9)に lmg/mlになるように溶解さ せ、それをゥエルに 50 1添加して発色させ、 405nmの吸光度を測定することによって 各ゥエル中の産生された IgA量を測定することができる。
このような方法によって見!/、だされた、パイエル板に対する IgA産生促進活性にす ぐれたし amylovorusのー菌株である CP1750株（FERM BP-10532)はヒト腸管親和性 が特に高いため、ヒト、特にヒト腸内において非常に高い IgA産生促進活性を示すこと が期待され、本発明の IgA産生促進剤の有効成分として特に好ましい。
[0011] いかなる理論にも束縛される意図はないが、本発明者らは、 IgA産生誘導能を有す るヒト腸管定着性の乳酸菌、特にし amylovorusを含むラクトバチルス属菌種 ·菌株は パイエル板中の抗体産生細胞に対して IgA産生を促し、さらには IgA産生細胞に非特 異的に働きかけ、 IgA産生を高めることによって、抗原をより有効に処理できるように するアジュバント活性を含むトータルの活性に秀でたものであると考えている。
[0012] パイエル板の IgA産生を促進させる活性を有することが確認されたし amylovorus株 、例えば CP1750株（FERM BP-10532)は生菌体、死菌体、菌体破砕物、菌体溶解物 、菌体粉末を含むどのような形態でもあっても、 IgA産生促進活性を失わない限り本 発明の IgA産生促進剤の有効成分として使用することができる。従って、特に明示的 に示さない限り、「し amylovorusの菌体」には、生菌体、死菌体、菌体破砕物、菌体溶 解物および菌体粉末その他のいずれの形態も含まれる。特に、培養した生菌体およ び凍結乾燥したし amylovorus菌体がその簡便性の点で利用価値が高いであろう。必 要であれば、いずれの形態についても、上述した方法によりそれらがパイエル板に対 して IgA産生促進活性を有することを確認することができる。
本発明の IgA産生促進剤を医薬として使用する場合は、し amylovorusの菌体の他、 他の医薬、並びに、製薬的に許容できる一般的な賦形剤および添加剤を含むことが できる。剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、糖衣剤、およ びシロップ剤でよぐこれらは常法に従って製造することができる。また、本発明の IgA 産生促進剤は、種々の食品（飲料を含む）または飼料、特に発酵乳、栄養食品、機 能性食品、特定保健用食品、ドリンク剤、タブレットに添加することもできる。いずれの 形態であっても、本発明の IgA促進剤の目安摂取量は菌体質量 (乾燥質量)として、 1 日当たり 20mg (乾燥質量）（菌体数量として約 101Q個；菌体数はコールターカウンター 計数器等で計測することができる）以上が好ましい。または、発酵乳、発酵汁としては 、 100g程度を 1日で摂取するのが好ましい。本発明の有効成分であるし amylovorusは ヒトの小腸内に存在する乳酸菌であるので、本発明の IgA産生促進剤を多量に摂取 しても問題となる副作用はないと考えられる。従って、本発明の IgA産生促進剤はヒト の食品用として適している。すなわち、本発明の IgA産生促進剤はそのまま食品とし て、または、食品に添加して使用するために適している。
[0013] 本発明に使用するし amylovorusは当業者によく知られた培地および培養条件に従 つて培養することができる力 ヒト用の医薬、食品および飲料のようなヒトに摂取させる 調製物を作製することを目的とする場合は、ヒトが摂取して有害でない培地、例えば 、食品規格成分のみで作製した培地を使用することが好ましい。例えば、し amylovor usを食品規格の成分のみで調製した半合成培地 (種類は問わない）を用い、 37〜45 °Cの範囲において 12〜18時間培養し、遠心分離を行ない、菌体を回収して、続いて 回収した菌体を滅菌水により遠心洗浄する (必要に応じて洗浄を繰り返す)ことによつ て、本発明の IgA産生促進剤の有効成分として使用するし amylovorus菌体を得ること ができる。得られた菌体は、そのままの状態ないし例えば適宜デキストリンなどの賦形 剤を加えた状態で凍結し、凍結乾燥を行なうことで生菌体を含む食品原料を得ること 力できる。一方、滅菌水洗浄菌体を加熱殺菌したうえで、そのまま、または適宜デキ ストリンなどの賦形剤をくわえた状態で凍結し、凍結乾燥を行なうか、または噴霧乾燥 を行ない、死菌の食品原料を得ることが出来る。このような菌体自体または菌体を食 品に添加する形態の場合、 1日当たり 20mg以上（乾燥質量換算）の菌体が摂取でき るように種々の食品または医薬を調製するのが好ましい。
一方、スターター用培地で培養した L.amylovorus培養物を野菜汁、果汁、麦汁、お もゆ、乳汁ならびにこれらの混合汁に数％、例えば 3〜6%添加して 37°C〜45°Cにて 発酵させ、仕上がり酸度 0.85以上にて冷却して、発酵乳、発酵汁または混合発酵汁 を得ること力 Sできる。得られた生成物に適宜、甘味料および/または香料を加え、官 能特性を整え、そのままチルド製品食品とすることもでき、更に殺菌してシェルフライ フを延長した製品を調製してもよい。このような発酵産物の場合、発酵産物として 100 g程度/日の量で経口摂取するのが好ましい。好ましくは、このような発酵産物 100g 中、約 101Q個のし amylovorus菌体が含まれる。
[0014] パイエル板細胞を本発明の IgA産生促進剤とともに培養すると、その培養液中に産 生される IgA量が有意に増加する（実施例参照）。一般に粘膜組織細胞にお!/、て IgA の産生がよく見られるので、本発明の IgA産生促進剤はパイエル板細胞だけでなく他 の粘膜組織における IgA産生を促進する作用があると考えられる。従って、本発明の I gA産生促進剤を経口摂取することにより腸管粘膜のみならず全身の粘膜系における IgAの産生を促進することができ、全身の粘膜系の感染防御機能を増強し、粘膜より 侵入するアレルゲンを遮断し、食物アレルギーを含めアレルギ——般の発症を抑制 すること力 Sできる。例えば、本発明の IgA産生促進剤は口腔内の IgA産生を促進する ことによって、歯周病菌を抑制し、歯周病の改善 ·予防のためにも使用することができ る。本発明の IgA産生促進剤は副作用がほとんど又は全くなぐきわめて安全である。 これに加え、特に CP1750株の菌体を有効成分とする IgA産生促進剤は、ヒト腸管に 対して特に親和性が高いため、その IgA産生促進活性は特に高いと考えられる。
[0015] 実施例
実施例 1.
1)乳酸菌菌体の調製
使用した種および菌株は以下の通りである。
し rhamnosus A (ラタトバチルス 'ラムノサス A株）
し reuteri A (ラタトバチルス.ロイテリ A株）
L.plantarum A (ラタトバチルス ·プランタルム A株）
L.paracasei A (ラタトバチルス 'パラカゼィ A株）
L.paracasei B (ラタトバチルス 'パラカゼィ B株）
L.johnsonii A (ラタトバチルス ·ジョンソニイ A株）
L.johnsonii B (ラタトバチルス ·ジョンソニイ B株）
L.galinarum A (ラタトバチルス.ガリナルム A株）
し gasseri A (ラタトバチルス.ガッセリ A株）
し gasseri B (ラタトバチルス.ガッセリ B株）
し fermentum A (ラタトバチルス 'フアーメンタム A株）
L.crispatus A (ラタトバチルス ·クリスパタス A株）
し buchneri A (ラタトバチルス ·ブフネリ A株）
L.amylovorus CP1750 (ラタトバチルス ·アミロボラス CP1750株）
し acidophilus A (ラタトバチルス'ァシドフィルス A株）
[0016] L.amylovorus CP1750は出願人らの標準し amylovorus保存ストックから任意に選ん だ菌株である。これらのラクトバチルス属菌種 '菌株をそれぞれ MRS培地 (Difco Labor atories OOml中で 37°Cにて 18時間培養後、菌体を洗浄し、凍結乾燥した。凍結乾燥 後、約 1011個（約 lOOmg)の乾燥菌体がそれぞれの菌株について得られた。凍結乾燥 した菌体の一部を PBSに懸濁し、 100°Cにて 10分間加熱して殺菌処理を行ない、以 後の実験に使用した。
[0017] 2)ラクトバチルス属細菌の菌体存在下におけるパイエル板細胞の培養
BALBんマウス（日本クレアより購入)から小腸を取り出し、そこからパイエル板を切り 出した。コラゲナーゼ (Sigma)を lmg/mlになるように 5% FCS-RPMIに溶解し、そこに切 り出したパイエル板を入れて 37°Cで 1時間攪拌した。細胞がばらばらになったら、細 胞懸濁液をメッシュに通してゴミを除き、細胞を RPMIで洗浄してパイエル板細胞を得 た。パイエル板細胞を 5% FCS-RPMIを入れた 96ゥエルプレートに 5 X 105細胞/ゥエル になるように播種した。そこに 1)で調製した菌体懸濁液を 10 g/ml (菌体乾燥質量） になるように添加し、 5% FCS-RPMI中 5%CO雰囲気下で 37°Cにて培養し、 7日間の 培養後に培養上清を回収した。
[0018] 3)パイエル板細胞からの IgA産生量の測定
2)で得られた培養上清中の IgA量を ELISA法により測定した。一次抗体（ャギ杭-マ ウス IgA, Zymed Laboratories)を 0.1 M Na HPO溶液で 1000倍希釈したものを ELISA
2 4
プレートに 50 1添加して、 4°C、ー晚静置してコーティングを行なった。ゥエルを PBS- Tween溶液で洗浄した後、 100 1の1% BSA/PBS-Tween溶液を各ゥエルに添加し、 室温で 2時間静置してブロッキングを行なった。ゥエルを洗浄後、 IgA標準品 (IgA; Puri fied Mouse Myeloma IgA, Zymed Laboratories)もしくは適宜希釈したサンプルをゥェ ルに 50 1添カロし、室温で 2時間静置した。ゥエルを洗浄後、 1% BSA/PBS-Tween溶 液で希釈した二次抗体 (IgA;ビォチン杭-マウス IgA,クローン； C10-1, BD Pharmin gen)をゥエルに 50 1添カロし、室温で 2時間静置した。 PBS-Tweenでゥエルを洗浄後、 1% BSA/PBS-Tween溶液で 1000倍希釈したアルカリフォスファターゼ溶液（Zymed)を 50〃1ゥエルに添加し、室温で 1時間静置した。 PBS-Tweenでゥエルを洗浄後、 4_ニト 口フエニルリン酸ニナトリウム (東京化成工業)をジエタノールァミン-塩酸緩衝液 (pH8. 9)に lmg/mlになるように溶解させ、それをゥエルに 50 1添加して発色させ、 405nmの 吸光度を測定した。産生された IgA量を、 IgA標準品のデータを基準としてグラフ化し た（図 1)。
IgA産生促進活性の比較的高かった菌株、し reuteri A、 L.buchneri A、 L.amylovoru s CP1750、し acidophilus A (図 1参照）のうち、し reuteri A、 L.buchneri Aおよびし acid ophilus Aは通常ヒトの小腸には見られない種または菌株であるのに対して、 CP1750 株を含めてし amylovorusはヒト小腸に定着する乳酸菌であって、ヒト腸内フローラに ぉレ、て優勢であることが分かって!/、る。
4)し amylovorus CP1750の菌学的性質
市販の細菌同定キット (アビ 50CH :ビォメリュー社製、品番 50307)を用いてし amyl ovorus CP1750について糖の資化性を調べた。結果を以下の表 1に示す。
表 1
m 資化性 *
グリセ口ール
エリ ス リ トール
D-ァラビノース
L-ァラビノース
リボース
D-キシロース
L-キシロース
ァ ドニ トール
β-メチル -D-キシロシ ド
ガラク トース 十
グノレコース +
フノレク トース +
マンノース +
ソノレボース
ラムノース
タノレシトーノレ
イノシト一ノレ
マンニ トール
ソノレビトーノレ
α-メチル- D-マンノシド
α メチル グルコシド
Ν-ァセチルグルコサミン 十
アミグダリ ン
ァノレブチン [0020] 表 1続き
エスク リ ン
サリ シン
セ口ビオース +
マノレ トース +
ラク トース +
メ リ ビオース
サッカロース
ト レノヽ口一ス
ィヌ リ ン
メ レジトース
ラフイノース +
スターチ +
グリ コーゲン
キシリ トール
ゲンチオビオース
D -ッラノース
D-リキソース
D-タガトース
D-フコース
L-フコース
D-ァラビトール
L-ァラビトール
グノレコネ一ト
2 -ケ ト -ダルコネート
5-ケ ト -ダルコネート
* +は資化性有りを示し、一は資化性なしを示す。
またし amylovorus CP1750は 45°Cにおいても良好な生育を示す。
[0021] 参考文献
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図面の簡単な説明
[0022] [図 1]種々の Lactobacillus属細菌の IgA産生促進活性の比較。 Controlは菌体を含ま な!/、PBSのみを添加した対照である。バーは標準誤差を示す。

Claims

請求の範囲
[1] ラクトバチルス 'アミロボラスの菌体を有効成分とする IgA産生促進剤。
[2] 受託番号 FERM BP-10532で特定されるタトバチルス ·アミロボラス CP1750株の菌体 を有効成分とする、請求項 1記載の IgA産生促進剤。
[3] 食品への添加用である、請求項 1または 2記載の IgA産生促進剤。
[4] 受託番号 FERM BP-10532で特定されるラクトバチルス 'アミロボラス CP1750株。
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