WO2008067752A1 - Procédé de préparation de milnacipran optiquement pur et de ses sels pharmaceutiquement acceptables - Google Patents

Procédé de préparation de milnacipran optiquement pur et de ses sels pharmaceutiquement acceptables Download PDF

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WO2008067752A1
WO2008067752A1 PCT/CN2007/071142 CN2007071142W WO2008067752A1 WO 2008067752 A1 WO2008067752 A1 WO 2008067752A1 CN 2007071142 W CN2007071142 W CN 2007071142W WO 2008067752 A1 WO2008067752 A1 WO 2008067752A1
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milnacipran
acid
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resolved
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Lin Ai
Xiao Liu
Original Assignee
Lin Ai
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • This invention relates to a process for the preparation of optically pure milnacipran or milnacipran enriched in a particular configuration and salts thereof.
  • Milapine (mi lnacipran, trade name Ixel, chemical name 1-phenyl-2-aminononylcyclopropane-indole, hydrazine-diethyl phthalamide), is manufactured by the French Piedel Fabre A drug developed by the company and listed in 1997 for the treatment of depression. The product is also reported to be useful in the treatment of diseases such as fatigue, pain, fibromyalgia and irritable bowel syndrome. Most of the currently marketed is milnacipran hydrochloride.
  • Milnacipran belongs to the serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), a fourth-generation antidepressant that simultaneously inhibits the reabsorption of serotonin and norepinephrine by neurons, and The intensity of action is similar.
  • SNRI norepinephrine reuptake inhibitor
  • Milnacipran belongs to the serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), a fourth-generation antidepressant that simultaneously inhibits the reabsorption of serotonin and norepinephrine by neurons, and The intensity of action is similar.
  • milnacipran has similar efficacy to TCAs and SSRIs.
  • the drug interaction is less, the adverse reactions are less than TCAs, and in some respects, the adverse reactions are less than those of SSRIs.
  • the curative effect is similar.
  • milnacipran has a low and unsaturated plasma protein binding ability and is not metabolized by cytochrome P450 (CYP) isoenzymes, the mutual interaction between drugs Low effect. Since milnacipran has a relatively short half-life, it has the advantage of having no residual effect after stopping treatment, and thus has good tolerance and safety.
  • CYP cytochrome P450
  • the molecular structure of milnacipran hydrochloride is as follows:
  • Patent No. 2004/0162334, US 20060014837 and Chinese Patent CN 1699332A have conducted detailed studies on the single enantiomer of milnacipran, and the results show that the activity of dexamepril hydrochloride is compared with that of miraloprene hydrochloride. Significantly higher, and can reduce the risk of cardiovascular disorders, as well as the risk of tissue and organ toxicity.
  • photoactive epichlorohydrin and phenylacetonitrile as starting materials.
  • the photoactive cyclo-y-butyrolactone is obtained by two nucleophilic substitution reactions and hydrolysis reaction under the action of sodium amide.
  • ⁇ -butyrolactone is opened by ring opening with diethylamine, and the hydroxyl group is substituted with an azide group.
  • (+) and (-)-milapril are obtained respectively (Shuto et al., Tetrahedron letters, 1996 Vol 37: 641-644);
  • Grard et al. used high-performance capillary electrophoresis to separate the mixed milnacipran, and also obtained optically pure milnacipran (Grard et a l.
  • the object of the present invention is to provide a novel method for preparing optically pure milnacipran, which has high optical purity and good yield, simple process, low cost, and optical purity of two configurations. Minapron.
  • a solvent or an alcohol solvent then mixed, crystallized, and filtered to obtain the resolved product; the resolved product is suspended in an organic solvent and water, and a base is added to separate the milnacipran from the resolving agent to obtain a specific configuration.
  • Optically pure milnacipran free base which is then reacted with an acid to give the corresponding milnacipran salt.
  • the resolving agent used is a tartaric acid derivative and a composition thereof, wherein the L-(-)-tartaric acid derivative and the composition thereof are resolved to obtain a milnacipran of the (-)-configuration; D- (+ - The tartaric acid derivative and its composition are resolved to give milnacipran in the (+)-configuration.
  • the molecular structure of the tartaric acid derivative and its composition is as follows:
  • Resolving agent group T di-p-quinone tartaric acid, di-p-oxobenzoyl tartaric acid and bis-benzoyl tartaric acid; Resolving agent group T 1: di-p-oxobenzoyl tartaric acid and di-p-quinacridyl tartaric acid; resolving agent group ⁇ 2: di-p-benzoyl tartaric acid and di-benzoyl tartaric acid;
  • Resolving agent family ⁇ 3 di-p-oxobenzoyl tartaric acid and bis-benzoyl tartaric acid;
  • the split product formed by the milnacipran and the resolving agent can be obtained by recrystallization from a ketone or an alcohol solvent to obtain a higher optical purity of the resolved product; Naprons free base is purified by two or more resolutions.
  • the ketone or alcohol solvent to be used is one or a mixture of ethanol, isopropanol, acetone, methyl ethyl ketone and an aqueous solvent thereof.
  • the acid used is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like;
  • the base used is sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and an aqueous solution thereof.
  • the organic solvent used is one of ethyl acetate, diethyl ether, dichlorosilane, petroleum ether or the like or a mixed solution thereof.
  • the invention utilizes a single resolving agent splitting method and a combined resolving agent splitting method to prepare optical pure milnacipran, which not only overcomes some disadvantages of the asymmetric synthesizing method and the color separation method, but also can easily obtain two
  • the optical purity of the pure milnacipran can be more than 99.0%, and the total yield of the split can reach 50-65%.
  • the method has the advantages of low cost, simple operation, suitable for large-scale production and use, and has great applicability.
  • the racemic milnacipran was obtained as in Example 1 by mixing 1. 000 g (3.53 mmol) of milnacipran hydrochloride.
  • the obtained racemic milnacipran and 1.773 g (4.424 leg ol) D-di-p-oxobenzoyl tartaric acid were dissolved in 100 ml of 98% isopropanol-water, mixed and crystallized. , filtered (+) - milnacipran and D-di-p-oxobenzoyl tartaric acid into a product of 0. 923 g, yield: 70. 1%, which contains (+)-mina
  • the optical purity of the pulan is 89.9% ee.
  • Example 3 Splitting of milnacipran with L-resolvent family T
  • the racemic milnacipran was obtained as in Example 1 by mixing 1. 000 g (3.53 mmol) of milnacipran hydrochloride.
  • the obtained racemic milnacipran and 1.420 g (3.33 mmol) L-resolvent group T were respectively dissolved in 45 ml of 98% acetone-water, mixed, crystallized, and filtered to obtain (-)-meter. 0% ee ⁇
  • the optical purity of the (-)- milnacipran is 69.0% ee.
  • Example 4 Resolution of mixed milnacipran with L-di-p-toluoyl tartaric acid
  • the racemic milnacipran was obtained as in Example 1 by mixing 1. 000 g (3.53 mmol) of milnacipran hydrochloride.
  • the obtained racemic milnacipran and 1.624 g (3.888 mmol) of L-di-p-quinone tartaric acid were dissolved in 45 ml of 98% isopropanol-water, mixed, crystallized and filtered ( -) - milnacipran and the resolving agent L-di-p-quinone tartaric acid formed into a product of 0. 831 g, yield: 63. 1%, which contains (-) - minap l%ee ⁇ The optical purity of 73. l% ee.
  • Example 5 Recombination of (+)-milapron and D-di-p-methoxybenzoyltartaric acid
  • (+)-milapril and D-di-p-oxobenzoyltartaric acid obtained in Example 2 were formed.
  • the resolved product 0.923 g was heated and dissolved in 20 ml of 98% isopropanol, gradually cooled to room temperature, and filtered to obtain (+)-milnacipran and D-di-p-oxobenzoyltartaric acid.
  • the product was obtained in a yield of 80.3%.
  • the optical purity of ( + ) - milnacipran is 96.7% ee.

Description

一种光学纯米那普仑及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及光学纯纯米那普仑或富含特定构型的米那普仑及其盐的制备方 法。 背景技术
说
米那普仑（mi lnacipran, 商品名为 Ixel ,化学名为 1-苯基- 2-胺曱基环丙 烷- Ν, Ν-二乙基曱酰胺， )是由法国皮埃书尔法布雷医药公司研制开发的、 并于 1997年上市的一种治疗抑郁症的药物。 据报道该品还可以用于如疲劳、 疼痛、 肌纤维痛和过敏性肠综合症等疾病的治疗。 目前市售多为米那普仑盐酸盐。 米 那普仑属于 5-羟色胺和去曱肾上腺素再摄取抑制剂 （SNRI ), 该药为第四代抗 抑郁药， 能同时抑制神经元对 5-羟色胺和去曱肾上腺素的再吸收， 并且作用强 度相似。主要用于治疗抑郁症尤其是重症抑郁症。 目前已有 22个国家获准用于 治疗抑郁症。 米那普仑在抑郁症治疗中， 其疗效与 TCAs和 SSRIs相似， 药物的 相互作用少， 不良反应明显较 TCAs少， 在某些方面不良反应也较 SSRIs少， 与 SSRIs 类相比， 疗效相近， 但起效快， 起效时间约为两周， 由于米那普仑具有 较低而不饱和的血浆蛋白结合能力， 且不经细胞色素 P450 ( CYP )同功酶代谢， 故药物间的相互作用低。 由于米那普仑的半衰期相对较短， 其优点是停止治疗 后， 无残留效应， 因而具有很好的耐受性和安全性。
盐酸米那普仑的分子结构式如下：
Figure imgf000003_0001
1992 年， 美国食品和药物管理委员会（FDA )和欧洲药物专卖委员会通过 决议， 鼓励具有手性中心的药物以光学纯的形式上市； 1996年， FDA又计划在 2000年以后， 具有手性中心的药物必须以光学纯的形式上市。 米那普仑因分子 中具有两个手性中心， 因而理论上应有两组对映异构体一四个化合物。 因分子 本身构型关系， 合成得到的主要是顺式异构体， 即顺式右旋盐酸米那普仑 Z- ( IS, 2R )和顺式左旋盐酸米那普仑 Z- ( 1R, 2S ) 两种主要光学异构体。 美 国专利 US 2004/0162334 , US 20060014837和中国专利 CN 1699332A对米那普 仑单一对映体进行了详细研究， 结果表明与混旋盐酸米那普仑相比较， 右旋盐 酸米那普仑的活性明显更高， 且可以减少心血管紊乱的危险， 以及组织和器官 毒性的危险。
米那普仑的两种光学异构体的分子结构如下：
Figure imgf000004_0001
目前制备光学纯米那普仑的方法多为不对称合成方法， Bonnaud 等人以混 旋 Y -丁内酯 U-苯基- 3-氧杂双环 [3. 1. 0]己烷- 2-酮）为起始原料， 用 R- (+) - 苯乙胺对其进行拆分后，再经手性固定相法分离得到光活性的 γ -丁内酯， 以此 产品为中间体可进一步合成出目标产物（Bonnaud et a l. , 1985， Journa l of Chromatography, Vol. 318: 398-403 ); Shuto, S.等人则是以光活性的环氧 氯丙烷和苯乙腈为起始原料， 在氨基钠的作用下通过两次亲核取代反应、 水解 反应得到光活性的并环的 Y -丁内酯。 γ -丁内酯用二乙胺开环游离出羟基， 以 叠氮基取代羟基， 还原后分别得到 （+ )和（-） -米那普仑（Shuto et al . , Tetrahedron let ters , 1996 Vol. 37: 641—644 ); Grard 等人是采用高效毛细 管电泳手性法分离混旋米那普仑， 也能得到光学纯的米那普仑（Grard et a l. , 2000， Electrophores i s 21 : 3028-3034 ); Doyle and Hu则采用苯乙酸为起始 原料， 再经过不对称催化反应也可以得到光学纯的米那普仑（Doyle and Hu, 2001 , Advanced Synthes i s and Catalys i s , Vol. 343: 299-302 )。 综上所 述， 不对称合成法或色谱分离法虽然都能得到具有较高 e. e.值（对映体过量） 的光学纯米那普仑， 但操作复杂、 成本较高。 发明内容
本发明的目的在于提供一种制备光学纯米那普仑的新方法， 既有较高的光 学纯度又有较好的收率， 工艺简单、 成本低廉、 并且可以得到两种构型的光学 纯米那普仑。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
发明人以混旋米那普仑为原料， 将其和光学纯的拆分剂按米那普仑： 拆分 剂 （摩尔比） =1: 0. 5— 1. 5的比例分别溶于酮类或醇类溶剂中， 然后混合， 结 晶， 过滤， 得到该拆分产物； 将拆分产物悬浮于有机溶剂和水中， 加入碱， 使 米那普仑与拆分剂分离， 得到特定构型的光学纯米那普仑游离碱， 该游离碱再 与酸作用得到相应米那普仑盐。
上述方案中， 所用拆分剂为酒石酸衍生物及其组合物， 其中 L- (-) -酒石酸 衍生物及其组合物拆分得到 （-） -构型的米那普仑； D- (+) -酒石酸衍生物及其 组合物拆分得到 （+ ) -构型的米那普仑。
酒石酸衍生物及其组合物的分子结构如下：
Figure imgf000005_0001
R=H TTA
R=CH3 BTA
R=OCH3 ATA
拆分剂族 T: 二-对曱苯曱酰酒石酸、 二-对曱氧苯曱酰酒石酸和二-苯曱酰 酒石酸; 拆分剂族 T 1： 二-对曱氧苯曱酰酒石酸和二 -对曱苯曱酰酒石酸； 拆分剂族 Τ2: 二-对曱苯曱酰酒石酸和二-苯曱酰酒石酸；
拆分剂族 Τ3: 二-对曱氧苯曱酰酒石酸和二-苯曱酰酒石酸；
上述方案中， 米那普仑与拆分剂形成的拆分产物， 可以采用在酮类或醇类 溶剂中进行重结晶的方法得到更高光学纯度的拆分产物； 也可以通过先游离得 到米那普仑游离碱， 再进行二次或多次拆分的方法进行纯化。
上述方案中， 所用酮类或醇类溶剂为乙醇、 异丙醇、 丙酮、 丁酮以及它们 的含水溶剂中的一种或几种混合溶剂。
上述方案中， 所用酸为盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸等； 所用碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾及其水溶液。
上述方案中， 所用有机溶剂为乙酸乙酯、 乙醚、 二氯曱烷、 石油醚等中的 一种或其混合溶液。
本发明利用单一拆分剂拆分方法和组合拆分剂拆分方法制备光学纯米那普 仑， 不仅克服了不对称合成方法和色 i普分离法的一些缺点， 并且还可以很容易 得到两种构型的光学纯米那普仑， 其各自的 e. e.值及化学纯度均可达到 99. 0% 以上， 拆分总收率可达 50-65%。 本方法具有成本低、 操作简单、 适合大规模生 产使用， 具有很大的适用价值。 附图说明
附图 1 ( + ) -米那普仑盐酸盐的红外图谱。
附图 2 ( + ) -米那普仑盐酸盐的 X-射线衍射光谱。 具体实施方式
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。 实施例 1 用 D-拆分剂族 T1拆分混旋米那普仑
将 1. 000 g ( 3. 53 腿 ol )混旋米那普仑盐酸盐， 悬浮于 10 ml水溶液和 10 ml 二氯曱烷的混合液中， 搅拌下加入 10%氢氧化钠水溶液直至水相呈碱性 ( pH=l l )。 分离有机相， 水相用二氯曱烷（每次 8 ml )萃取 3次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涂有机相两次， 再用无水硫酸钠干燥， 滤过， 蒸除二氯曱烷得 到消旋米那普仑。 将所得到的消旋米那普仑与 1. 420 g ( 3. 53 mmol ) D-拆分剂 族 Tl , 分别溶于 45ml 98%丙酮-水中， 混合， 结晶， 过滤得（ + ) -米那普仑与 D -拆分剂族 T1所成的拆分产物 1. 054g, 收率： 80. 1%, 其所含（+ ) -米那普仑 的光学纯度为 98. 5% e. e. 。 实施例 2 用 D-二 -对甲氧苯甲酰酒石酸拆分混旋米那普仑
将 1. 000 g ( 3. 53 mmol ) 混旋米那普仑盐酸盐， 按实施例 1的方法得到消 旋米那普仑。 将所得到的消旋米那普仑与 1. 773 g ( 4. 24 腿 ol ) D-二-对曱氧 苯曱酰酒石酸， 分别溶于 100 ml 98%异丙醇-水中， 混合， 结晶， 过滤得（+ ) -米那普仑与 D-二-对曱氧苯曱酰酒石酸所成拆分产物 0. 923 g, 收率： 70. 1%， 其所含（ + ) -米那普仑的光学纯度为 89. 9% e. e. 。 实施例 3 用 L-拆分剂族 T拆分混旋米那普仑
将 1. 000 g ( 3. 53 mmol ) 混旋米那普仑盐酸盐， 按实施例 1的方法得到消 旋米那普仑。 将所得到的消旋米那普仑与 1. 420 g ( 3. 53 mmol ) L-拆分剂族 T， 分别溶于 45ml 98%丙酮-水中， 混合， 结晶， 过滤得（-） -米那普仑与 L-拆分 剂族 T1所成拆分产物 1. 094 g, 收率： 83. 1%， 其所含（-） -米那普仑的光学 纯度为 69. 0% e. e. 。 实施例 4 用 L-二-对甲苯甲酰酒石酸拆分混旋米那普仑
将 1. 000 g ( 3. 53 mmol ) 混旋米那普仑盐酸盐， 按实施例 1的方法得到消 旋米那普仑。 将所得到的消旋米那普仑与 1. 624 g ( 3. 88 mmol ) L-二-对曱苯 曱酰酒石酸， 分别溶于 45ml98%异丙醇-水中， 混合， 结晶， 过滤得（-） -米那 普仑与拆分剂族 L-二-对曱苯曱酰酒石酸所成拆分产物 0. 831 g， 收率： 63. 1%， 其所含（ -） -米那普仑的光学纯度为 73. l%e. e. 。 实施例 5 对（+ ) -米那普仑与 D-二-对甲氧苯甲酰酒石酸所成拆分产物进 行重结
将实施例 2中所得到的 （+ ) -米那普仑与 D-二-对曱氧苯曱酰酒石酸所成 拆分产物 0.923 g加热全溶于 98%异丙醇中 20 ml中， 逐渐冷却至室温， 过滤， 得到 （+ ) -米那普仑与 D-二-对曱氧苯曱酰酒石酸所成拆分产物， 收率 80.3%。 其所含（ + ) -米那普仑的光学纯度为 96.7%e. e.。 实施例 6 ( + ) -米那普仑成盐
将实施例 1中所得到的 （+ ) -米那普仑与 D-拆分剂族 T1所成的拆分产物
1.054g,悬浮于 50ml水溶液和 50ml二氯曱烷的混合液中，充分混勾并添加 10% 氢氧化钠水溶液直至水相呈碱性（pH=ll)。 分离有机相， 水相用二氯曱烷（每 次 30ml )萃取 3次， 合并有机相部分， 用饱和氯化钠溶液洗涤三次， 再用无水 硫酸钠干燥，滤过，蒸干有机相。得到（ + )-米那普仑游离碱 0.448g,收率 95.8%。
将该游离碱溶于无水乙醇， 再用无水乙醇的氯化氢溶液调 h< 3, 减压蒸 至游离碱重量的 2- 3倍， 然后加入乙醚至大量晶体析出， 置冰箱冷藏室放置过 夜， 滤过， 红外灯干燥， 得（+ ) -米那普仑盐酸盐 0.434g, 成盐收率 84.6%。
[a]D25=+79.1 (C=0.98, CHC13), Mp.： 182.2-183.2°C 0 光学纯度: 100%e. e.。 (文献: mp: 176-178X: [a]D25=+72.8 (c=0.95, CHC13) ) 1H-NMR ( 400MHz, CDC 13 ) 0.893 ( 3H, t ) , 1.103 ( 4H, t ) , 1.749 (1H, m) , 1.844 (1H, m) ,
2.453 (lH,m), 3.354 ( 4H, m ) , 3.736 (lH,m), 7.189 (2H, m) , 7.182 (1H, m) . 13C-NMR ( 400MHz, CDC13 ) 12.932, 12.179, 17.986, 25.360, 34.647, 42.956, 39.557, 41.929, 125.707, 127.151, 128.868, 138.267, 170.583. IR ( KBr ) 735.0 (苯环单取代）， 1148.1 (叔胺）， 1465.9 ( - CH3 )， 1614.9 ( - CO (題） -）， 1637.8 (- NH2弯曲振动）， 2936.2 ( -CH2- ), 2977.6 (环丙烷）， 3010.6 (苯环）， 3400.2 ( -NH2 ) . HR-MS (EJ) calcd for C15H22N20 246.32, found 246.1
(游离碱）。 X-射线衍射光傳（以 2 Θ角度和晶面间距（ d值）表示）： 0.0( 28.2 )、 6.0 ( 14.4 )， 12.0 ( 7.35 )、 21.3 ( 4.1 )、 24.0 ( 3.68 )和 42.8 ( 2.11 )。

Claims

权 利 要 求 书
1、一种制备光学纯米那普仑及其药物上可接受的盐的方法， 其特征在于以 混旋米那普仑为原料， 用酒石酸衍生物及其组合物作为拆分剂进行拆分， 按米 那普仑： 拆分剂 （摩尔比） =1: 0. 3— 1. 3的比例分别溶于酮类或醇类溶剂中， 然后混合， 室温结晶， 析出非对映异构体固体盐， 过滤， 分离出该拆分产物； 再将拆分产物悬浮于有机溶剂和水中， 加入碱， 使米那普仑游离得到光学纯米 那普仑游离碱， 该游离碱与酸作用得到相应盐。
2、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于 L- (-) -酒石酸衍生物及 其组合物拆分得到 （-） -构型的米那普仑； D- (+) -酒石酸衍生物及其组合物拆 分得到 （ + ) -构型的米那普仑； 也可以采用将拆分母液中富含的另外一种构型 米那普仑经过游离后作为原料按前述方法进行拆分。
3、根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于米那普仑与拆分剂形成的 拆分产物， 可以在酮类或醇类溶剂中进行重结晶， 得到更高光学纯度的产物。
4、根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于米那普仑与拆分剂形成的 拆分产物， 可以通过先进行游离得到米那普仑游离碱， 再进行二次或多次拆分 的方法得到更高光学纯度的拆分产物。
5、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于酮类或醇类溶剂为乙醇、 异丙醇、 丙酮、 丁酮以及它们的含水溶剂中的一种或几种混合溶剂。
6、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、 磷酸； 碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾及其水溶液。
7、根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于有机溶剂为乙酸乙酯、 乙 醚、 二氯曱烷、 石油醚中的一种或其混合溶液。
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