WO2008066206A1

WO2008066206A1 - Appareil de blocage d'une conduction électrique anormale par thérapie photodynamique (tpd)

Info

Publication number: WO2008066206A1
Application number: PCT/JP2007/073628
Authority: WO
Inventors: Tsunenori Arai; Shuntaro Hosokawa
Original assignee: Keio University
Priority date: 2006-11-30
Filing date: 2007-11-30
Publication date: 2008-06-05
Also published as: JP5346587B2; US8961580B2; EP2095775A4; EP2095775A1; US9724537B2; CN101594827A; JPWO2008066206A1; US20100022998A1; US20150141902A1; KR101454939B1; KR20090094331A; CN101594827B

Description

光線力学的治療（PDT) を利用した異常電気伝導遮断装置技術分野

本発明は細胞の異常電気伝導や異常興奮発生による心房細動等の不整脈の治療及び光線力学的治療の分野に関し、光線力学的治療を利用した装置に関する。背景技術

糸

頻脈性不整脈（tachyarrhythmia) とは、異常興奮の正常な心筋組織への伝達に書

よって、若しくは心筋組織内に電気的興奮の旋回回路（リエントリー回路）が形成されることにより、発生する不整脈である。通常、心臓の興奮は洞房結節からの興奮によって正常なレート（洞調律）にコントロールされているが、頻脈性不整脈の場合、一部の心臓組織からの異常興奮によって心拍が洞調律よりも速いレートで持続する。リエントリー回路とは心筋組織に伝達障害部位が存在することなどにより、正常な電気興奮伝達が行われず回路状に興奮が旋回している部分を指す。このリエントリー回路は頻脈性不整脈の持続に関わっており、一方で異常興奮発生と伝達は頻脈性不整脈の発作原因となる。例えば房室結節リエントリー性頻拍 (Atrioventricular Nodal Reentry Tachycardia： AVNRT) は心房期外収縮を発作原因とし、房室結節と心房の一部にリエントリー回路が形成されることで維持される不整脈である。この場合、根治療法としてリエントリー回路の一部をカテーテルアブレーシヨンなどによって遮断する方法がある。また、発作原因が特定部位に存在することが判明しており、発作を止めるための根治療法が行われる頻脈性不整脈としては心房細動 (Atiral Fibrillation : AF)等がある。

例えば、心房細動 (Atiral Fibrillation: AF)とは、心不整脈の一種であり、不規則な心房興奮による不整脈をいい、脳梗塞などの血栓閉塞症の原因となる。心房細動が発作的な発生は、心筋組織における左心房（LA) から肺静脈（PV) への電気信号の迷入の存在が原因となる。心房細動時、房室結節は、洞房結節からだけではなく、心房全体の多数の箇所から電気インパルスを受け取る。房室結節はこれを処理しきれず、不規則で速い心拍を生み出すようになる。その結果、心房に血液が貯留し、血栓が形成されるリスクが高くなる。心房細動の主なリスク因子としては、年齢、冠動脈疾患、リウマチ性心疾患、高血圧、糖尿病、甲状腺中毒症などがある。心房細動は、 focal activityの肺静脈から左心房への電気伝導を止めることにより治療することができる。例えば、カテーテルを左心房の一部に到達するように挿入し、異常興奮伝導路を高周波、超音波等を用いて焼灼し、その部分の細胞を壌死させるカテーテルアブレーシヨンにより治療することが可能である（特許文献 1及び非特許文献 1〜 4等を参照）。カテーテルアブレーションによる治療法には、バルーンカテーテルを用いて超音波、高周波により治療するバルーンカテーテルアブレーション等があった。

しかしながら、これらの従来のカテーテルアブレーシヨン治療においては、心房組織の一部細胞を熱による壌死させるため、心房組織へのダメージが大きかつた。また、強度の焼灼により、組織炭化、血栓形成、周辺組織である食道などの穿孔といった副作用が発生することがあった。

従って、心房組織及び周辺組織へのダメージが少なく、心房組織に対する熱的なダメージを制御する貫壁性の治療方法が望まれていた。

一般には、光線力学的治療は癌治療等に利用されている。光線力学的治療 (Photodynamic Therapy : PDT, 光化学治療ともいう）は、早期癌の内視鏡下治療の他、種々の治療への適用が検討されている（特許文献 2及び 3等を参照）。 PDT とは、ある種のポルフィリン誘導体等の光増感剤を静脈注射等の方法により投与し、癌組織等の病変が認められ、治療を施そうとする組織病変部に選択的に吸収 · 集積させた後に、レーザ光等の光線を照射することにより該組織を破壌する治療法であり、光増感剤が病変部へ選択的に集積するという性質と光により増感されるという性質を利用したものである。ただし、現在は集積性を利用しない治療方法も散見される。光線照射により病変部に取り込まれた光増感剤が励起され、増感剤のエネルギーが病変部内に存在する酸素に移乗して活性な一重項酸素を生成し、該活性酸素が病変部の細胞をアポトーシス若しくはネクロシスにより死滅させるというメカニズムによる。

また、バルーンカテーテルを用い、薬剤として脂溶性のポルフィリンを用いた、光線力学的治療を用いて不整脈を治療する方法についても報告されていたが（特許文献 4 ) 、治療の条件等についての詳細は報告されていなかった。

特許文献 1 特開 2004-130095号公報

特許文献 2 特許第 2961074号公報

特許文献 3 特公平 7-53733号公報

特許文献 4 米国特許出願公開第 US2002/0095197号明細書

非特許文献 1 Carlo Pappone et al.， Circulation 2000； 102； 2619-2628 非特許文献 2 Mathaniel M. Fried et al. , Lasers in Surgery and Medicine

28 : 197—203 (2001)

非特許文斷 3 Kazushi Tanaka et al. , Journal of American College of Cardiology, Vol. 38， No. 7. December 2001, 2079-2086

非特許文献 4 WALID SALIBA et al. , Journal of Cardiovascular Electrophysiology, Volume 13， No. 10, October 2002, 957-961 発明の開示

本発明は、光線力学的治療を利用して心筋における異常伝導を遮断し、又は不整脈を治療するための装置及び方法の提供を目的とする。

本発明者らは、光照射による光線力学的治療を利用することにより、アブレ一シヨンを行なうべき標的領域を周囲組織にダメージを与えることなく、正確にァプレーシヨンを行なうことができることを見出した。本発明者等は、この際、タラポルフィンナトリゥム等の水溶性の光線力学的治療薬剤を静脈注射等により投与して用いることにより、薬剤が治療部位に投与後短期間で治療部位の細胞外に集積し、投与後長時間を有することなく治療を開始できることを見出した。

また、本発明者らは心筋の電気伝導遮断法を用いた頻脈性不整脈の治療において、心筋組織及び周辺組織へのダメージを少なくし、かつ電気伝導遮断を行う領域を限局する方法を見出した。

さらに、本発明者らは、レーザを用いた光線力学的治療を利用することにより、標的部位となる心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の周囲組織にダメージを与えることなく標的部位の電気伝導を遮断し、かつ根治に必要な治療深度を確実に得られることを見出した。

本発明者らは、以上のように光線力学的治療によりアブレーシヨンを行い心筋の異常電気伝導を遮断心房細動等の不整脈を治療する方法に用いる薬剤や至適な光線照射条件等を、見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は以下のとおりである。

[ 1 ] 光線照射部を、あらかじめ光線力学的治療薬剤を投与した被験体の光線力学的治療薬剤が存在する心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に導くためのカテーテル、該異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に照射するための光線を発生する手段及び光線を前記異常電気伝導部位に伝送する手段を含む、光線力学的治療薬剤として水溶性のクロリン系薬剤を用い、光線として該光線力学的治療薬剤の励起波長の光線を用いる、光線力学的治療を利用した心筋の異常電気伝導を遮断するカテーテルアブレーシヨン装置。

[ 2 ] 光線照射部を、あらかじめ光線力学的治療薬剤を投与した被験体の光線力学的治療薬剤が存在する不整脈の原因となる心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に導くためのカテーテル、該異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に照射するための光線を発生する手段及び光線を前記異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に伝送する手段を含む、光線力学的治療薬剤として水溶性のクロリン系薬剤を用い、光線として該光線力学的治療薬剤の励起波長の光線を用いる、光線力学的治療を利用した不整脈治療用カテーテルアブレーシヨン装置。

[ 3 ] 不整脈が頻脈性不整脈である [ 2 ]の光線力学的治療を利用した不整脈治療用カテーテルアブレーション装置。

[ 4 ] 不整脈が房室回帰性頻拍若しくは房室結節回帰性頻拍である発作性上室性頻脈、心房粗動、心房頻拍並びに心室頻拍からなる群から選択される、 [ 2 ]又は

[ 3 ]の光線力学的治療を利用した不整脈治療用カテーテルアブレーシヨン装置。

[ 5 ] 光線照射部をあらかじめ、光線力学的治療薬剤を投与した被験体の光線力学的治療薬剤が存在する心房細動の発作原因となる左心房と肺静脈との間の異常電気伝導部位に導くためのカテーテル、該異常電気伝導部位に照射するための光線を発生する手段及び光線を前記異常電気伝導部位に伝送する手段を含む、光線力学的治療薬剤として水溶性のクロリン系薬剤を用い、光線として該光線力学的 ―

WO 2008/066206 治療薬剤の励起波長の光線を用いる、光線力学的治療を利用した心房.細動治療用カテーテルアブレーション装置。

[6] 光線力学的治療薬剤が、タラポルフィンナトリウムであり、照射する光線が 650〜6⁹0nmの半導体レーザ光又は LED光である、 [ 1；!〜 [ 5：]のいずれかのカテ一テルアブレーション装置。

[7] 異常部位の表面に照射する光線の総エネルギー密度が 10〜2000J/cni²である [1 ]〜[6 ]のいずれかのカテーテルアブレーション装置。

[8] 光線力学的治療薬剤を投与してから 0.5〜 6時間後の被験体に適用するための [ 1 ]〜[ 7]のいずれかのカテーテルアブレーション装置。

[9] 光線力学的治療薬剤を投与してから 0.5〜 3時間後の被験体に適用するための [ 1]〜[ 8]のいずれかのカテーテルアブレーション装置。

[10] 心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位をマッピングするための電極又はカテーテルと心組織との接触を検知する電極を含む、 [1：！〜 [9]のいずれかの装置。

[1 1] 光線を前記異常電気伝導部位に伝送する手段が光ファイバ一、拡散手段を有する光ファイバ一又は透明チップである [1 ]〜[1 0]のいずれかの装置。

[1 2] 心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に存在する光線力学的治療用薬剤の量及び/又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度をモニタする手段を含む、 [1]〜[1 1]のいずれかの装置。

[1 3] 光線照射手段及び心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に存在する光線力学的治療用薬剤の量及びノ又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度をモニタする手段を含む光線力学的治療を利用した装置において、光線力学的治療用薬剤の量及びノ又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度をモニタする手段から得られる光線力学的治療用薬剤の量及び Z又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度に応じて照射する光線の照射条件を変化させる、 [1]〜[1 2]のいずれかの装置。

[14] 光線照射手段及び心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に存在する光線力学的治療用薬剤の量及び/又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度をモニタする手段を含む光線力学的治療を利用した装置において、光線力学的治療用薬剤の量及び z又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度をモニタする手段から得られる光線力学的治療用薬剤の量及び/又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度に応じて照射する光線の照射条件を変化させる、 [ 1 ]〜[ 1 3 ]のいずれかの装置の制御方法。本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2006-324683号の明細書および Zまたは図面に記載される内容を包含する。図面の簡単な説明

図 1は、ラット心筋由来細胞株に PDT処理を行なった場合の薬剤濃度と死細胞率の関係を示す図である。

図 2は、ラット心筋由来細胞株に PDT処理を行なった場合のレーザ照射の Total Doseと死細胞率の関係を示す図である。

図 3は、ラット心筋由来細胞株に PDT処理を行なった場合のレーザ強度と死細胞率の関係を示す図である。

図 4は、ラット心筋由来細胞株に PDT処理を行なった場合の細胞の状態を示す写真である。

図 5は、摘出心筋組織に対する PDT効果を測定する実験装置を示す写真である。図 6は、摘出心筋組織に対する PDT効果を測定する実験装置における展開した筋組織周辺の拡大写真である。

図 7は、摘出心筋組織に対する PDT効果を測定する実験装置における組織中のレーザ照射領域と刺激 ·電位導出部位を示す写真である。

図 8 Aは、摘出心筋組織における、安定時の電位変化を示す図である。

図 8 Bは、摘出心筋組織における、レーザ照射直前の電位変化を示す図である。図 8 C は、摘出心筋組織における、レーザ照射開始 2分後の電位変化を示す図である。

図 8 D は、摘出心筋組織における、レーザ照射開始 5分後の電位変化を示す図である。

図 8 E は、摘出心筋組織における、レーザ照射終了後、 5分経過時点の電位変化を示す図である。

図 8 Fは、摘出心筋組織における、部位 2での自動能（自ら活動電位を発生すること）の出現を示す図である。

図 9は、 PDT試行部位の組織標本を示す写真である。

図 1 0は、培養 3日目のラット初代培養心筋細胞に PDT処理を行なった場合のレーザ照射 total doseと死細胞率の関係を示す図である。

図 1 1は、培養 7日目のラット初代培養心筋細胞に PDT処理を行なった場合のレーザ照射 total doseと死細胞率の関係を示す図である。

図 1 2は、投与タラポルフィリンナトリウム濃度 10 μ _β/ιη1、レーザ照射 total dose 3 X/cm²の条件で PDT処理を行なった場合の細胞の状態を示す写真である。図 1 3は、投与タラポルブイリンナトリウム濃度 20 Ai g/ml、レーザ照射 total dose 3 J7cm²の条件で PDT処理を行なった場合の細胞の状態を示す写真である。図 1 4 Aは、 PDT を用いた、不整脈治療用装置の概略を示す図である。図 1 4 Bにおいて例示される治療対象部位は、左心房と肺静脈の連結付近の心筋である。図 1 4 Bは、 PDT を用いた、ベアファイバーを有する不整脈治療用装置の概略を示す図である。図 1 4 Bにおいて例示される治療対象部位は、任意の心筋である。 '

図 1 4 Cは、 PDT を用いた、拡散手段付き光ファイバ一を有する不整脈治療用装置の概略を示す図である。図 1 4 Cにおいて例示される治療対象部位は、任意の心筋である。

図 1 5は、心筋細胞とタラポルフィリンナトリウムを接触させない場合の、各薬剤濃度におけるレーザ照射の総エネルギー密度と死細胞率の関係を示す図である。

図 1 6は、心筋細胞とタラポルフィリンナトリウムを 30分間接触させた場合の、各薬剤濃度におけるレーザ照射の総エネルギー密度と死細胞率の関係を示す図 1 7は、心筋細胞とタラポルフィリンナトリゥムを 60分間接触させた場合の、各薬剤濃度におけるレーザ照射の総エネルギー密度と死細胞率の関係を示す図 1 8は、心筋細胞とタラポルフィリンナトリウムを 120分間接触させた場合の、各薬剤濃度におけるレーザ照射の総エネルギー密度と死細胞率の関係を示す図 1 9は、心筋細胞とタラポルフィンナトリゥムの接触時間と死細胞率の関係を示す図である。

図 2 0は、タラポルフィンナトリウム 30 / g/mlの場合の、対照（図 2 0 E) と接触時間 0 (図 2 0 A)、 30 (図 2 0 B)、 60 (図 2 0 C)、 120 (図 2 0 D)におけるレ一ザ光照射（15J/cm²)直後の細胞形態を示す写真である。写真中のスケールパーの長さは lOO ^ mである。

図 2 1は、細胞外 Ca²⁺濃度が正常の場合の細胞内 Ca²⁺濃度変化を示す図である。図 2 2は、細胞外 Ca²⁺濃度がフリーの場合の細胞内 Ca²⁺濃度変化を示す図である。

図 2 3は、 PDT前後の細胞形態を示す写真である。写真中のスケールバーの長さは 10 μ πιである。

図 2 4は、実施例 6の細胞外電位導出の方法における心筋組織表面における電極等の位置関係を示す写真である。

図 2 5は、実施例 6で用いた ex vivoの実験系の概略を示す図である。

図 2 6は、実施例 6実験 1における導出電位の PDT前後における細胞外電位の変化を示す図である。

図 2 7は、実施例 6実験 2における導出電位の PDT前後における細胞外電位の変化を示す図である。

図 2 8は、実施例 6実験 3における導出電位の PDT前後における細胞外電位の変化を示す図である。

図 2 9は、実施例 6実験 4における導出電位の PDT前後における細胞外電位の変化を示す図である。

図 3 0は、実施例 7の in vivo実験における心臓の各部位とレーザ照射端の位置関係を示す写真である。

図 3 1は、実施例 7の in vivo実験系の概略を示す図である。

図 3 2は、実施例 7の実験 1における、インターバル 5分間での PDT前後におけるラット心電図の変化を示す図である。

図 3 3は、実施例 7の実験 1における、インターパル 60分間での PDT前後ラット心電図の変化を示す図である。図 3 4は、実施例 7の実験 2における、インターパル 30分間での PDT前後におけるラット心電図の変化を示す図である。

図 3 5は、実施例 7の実験 2における、 2週間後におけるラット心電図を示す図である。

図 3 6は、実験 1での心臓組織中レーザ照射部位の Azan染色標本観察像を示す写真である。写真中のスケールバーの長さは 0. 2mmである。

図 3 7は、図 3 6中の心筋組織と瘢痕組織との境界領域付近の HE染色標本観察像を示す写真である。写真中のスケールバーの長さは 50 // mである。

図 3 8は、ラット心筋組織中薬剤分布の経時変化の蛍光観察像を示す写真であり、実施例 8の実験 1 (インターバル 5分間）の結果を示す。写真中のスケールバーの長さは 0. 5mmである。

図 3 9は、ラット心筋組織中薬剤分布の経時変化の蛍光観察像を示す写真であり、実施例 8の実験 2 (インターバル 30分間）の結果を示す。写真中のスケールバーの長さは 0. 5mmである。

図 4 0は、ラット心筋組織中薬剤分布の経時変化の蛍光観察像を示す写真であり、実施例 8の実験 3 (インターバル 60分間）の結果を示す。写真中のスケールパーの長さは 0. 5mmである。

図 4 1は、図 3 8 ~ 4 0の蛍光画像を更に画像処理した結果を示す写真である。

A、 B及ぴ Cはそれぞれインターバル 5、 60及び 120分間の結果を示す。写真中のスケールバーの長さは 0. 5mraである。

図 4 2は、ラット心筋組織中薬剤分布の経時変化の蛍光観察像を拡大して示す写真である。 A、 B及び Cはそれぞれインターバル 5、 60及び 120分間の結果を示す。写真中のスケールパーの長さは 0. 1mmである。

図 4 3 Aは、実施例 1条件 1でレーザ照射した場合の熱画像を示す写真である。図 4 3 Bは、実施例 1条件 1でレーザ照射した場合の温度上昇を示す図である。図 4 4 Aは、実施例 1条件 2でレーザ照射した場合の熱画像を示す写真である。図 4 4 Bは、実施例 1条件 2でレーザ照射した場合の温度上昇を示す図である。図 4 5は、タラポルフィンナトリウムの薬理試験、治験時のデータを用いて、ラットに各投与量（10、 5、 2、 lmg/kg)で静脈注射した際、ヒトに lmg/kgで静脈注射した際の血漿中濃度の経時変化を示す図である。

図 4 6は、ラット心臓における薬剤濃度化をラット及ぴヒト血漿中濃度変化を、投与量 5mg/kg、 2mg/kgについて示した図である。

図 4 7は、ラットとヒトの血漿中、心臓中の薬剤濃度比を示す図である。符号の説明

1 カテーテル

2 光線発生装置

3 ファイバー

4 光線照射部

5 ビームスプリッター

6 レンズ

7 フィルタ一

8 検出器

9 左心房（LA)

1 0 肺静脈（PV)

1 1 心筋組織 '

1 2 光線拡散部位

1 3 光線

1 4 アブレーション治療対象発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の PDTを用いた装置は、細胞組織の異常電気伝導の恒久的遮断をすることが可能である。例えば頻脈性の不整脈や心房細動の治療においては、該組織の異常電気伝導（電気進入）を恒久的に止めることにより治療する。

ここで、 PDT (光線力学的治療、光化学治療）とは、光増感剤（PDT薬剤、光線力学的治療薬剤）と PDT薬剤を励起できる光線の存在により、病変部を障害 ·壌滅させる治療法をいう。本発明の装置の一態様は、先端部に光照射部を配設したカテーテル状装置であり、カテーテルを主要な静脈又は動脈を介して、心臓まで挿入し、光増感剤を投与した標的となる心筋組織の一部にレーザを照射し、該組織を死滅させる。

ここで、「カテーテル」とは血管内に挿入し得る細管をいい、本発明の力テーテル状装置においては、該細管中に光伝送手段が内挿され、又は光伝送手段が内部に備え付けられている。

本発明において、心筋組織における「異常電気伝導」とは心筋において生じる電気的興奮が一方向性ではなく旋回するように起こるリエントリー（興奮旋回）を含む。リエントリ一には心臓組織の特定の構造に起因する解剖学的リエントリ一と、局所における心筋伝導性の低下と不応期（心筋細胞の電気興奮が一度起こつたのち電気的刺激が流入しても反応しない時間）の不均一性の増大によって心臓上のいずれの場所の心筋組織でも起こりうる機能的リエントリーがある。

前者の例として、房室結節において速伝導路と遅伝導路を有する場合に起こり、房室結節リエントリ一性頻拍 (Atrioventricular Nodal Reentry Tachycardia : AVNRT)を維持するリエントリ一がある。また、 Wolff- Parkinson - White症候群（WPW 症候群）の原因である心房-心室間に本来の伝導路とは異なる Kent束を通る副伝導路が存在することによって生じるリエントリーも代表的な解剖学的リエントリ一である。

後者の例としては、心房細動が持続する場合の原因となり、心房上のあらゆる位置で生じるものがある。また異常な電気興奮には、例えば異常自動能と triggered activityがある。心房、心室の心筋細胞（作業心筋）は元々自発的興奮機能（自動能）を有しているが、通常はより上位の洞房結節、房室結節（これらは特殊心筋という）によってその電気興奮を制御されている。なんらかの原因で静止電位が浅くなった場合には、作業心筋において自動能が発生してしまう場合がある。これを異常自動能という。活動電位（心筋細胞の膜電位が脱分極によつて静止電位より高い電位になったときの電位）の再分極（活動電位を示した後元の静止電位に落ち着くこと）の途中におこる膜電位変化（早期後脱分極： EAD)、再分極終了後に起こる膜電位変化（遅延後脱分極： DAD) によって異常なタイミングで電気興奮が発生する現象を triggered activityという。これら異常電気興奮 - . —―

WO 2008/066206 は様々な不整脈の発生原因となりうる。心房細動の主な発作原因と言われている左心房から肺静脈の入口部での異常興奮は異常自動能、 triggered activityのいずれとも考えられているが、まとめて focal activity (局所巣状興奮）と呼ばれる。

本発明の装置により、心筋の異常電気伝導部位をアブレーシヨンにより治療することができる。心筋の異常電気伝導部位をアブレーションにより治療することを、異常電気伝導を遮断（ブロック）する、異常電気伝導路を遮断（ブロック）する、リエントリー（副伝導路）を遮断（ブロック）する、異常電気伝導プロックを作成する、のようにいう場合がある。また、本発明の装置により、上記の自動能が洞房結節、房室結節以外の部位に形成された場合、該部位を異常興奮発生部位、又は異常自動能を持った部位ということがある。異常興奮発生部位は、刺激伝達系に余分な電気信号を発生させる部位でもある。本発明の装置により、このような異常興奮発生部位を持った部位をアブレーシヨンにより壌死させることができ、この場合、異常興奮発生部位を壌死させることにより、心筋における異常電気伝導を遮断することになるので、この場合も異常電気伝導を遮断するということがある。

本発明の装置で治療し得る疾患は、上記の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の存在に起因する不整脈、特に頻脈性不整脈である。このような、頻脈性不整脈として、房室回帰个生頻拍（Atrioventricular Reentrant Tachycardia, AVRT： WPW 症候群）、房室結節回帰性頻拍（Atrioventricular Nodal Reentrant Tachycardia, AVNRT) 等の発作性上室性頻拍（Paroxysmal Supraventricular Tachycardia, PSVT)、心房粗動、心房頻拍、心房細動（AF) (以上、上室性の頻脈性不整脈）や心室頻拍等の心室性の頻脈性不整脈が挙げられる。

房室回帰性頻拍においては、房室結節やヒス束以外に、心室と心房とを結ぶ副伝導路があるために、一度心室へ伝わつた電気信号が再び心房へ戻つてきてしまう。房室結節回帰性頻拍においては、副伝導路は存在しないが、 1つの房室結節の内部で電気信号の伝わる速さに差があるために、速い経路と遅い経路でループ状の電気信号の伝導路を形成する。電気信号が房室結節内を回り続けて心房と心室を交互に刺激するため、やはり頻脈性不整脈に陥る。心房粗動は、右心房を円 ,„…

WO 2008/066206 形に電気信号が回り続ける異常な電気活動が原因となる。心房頻拍は、心房中に常奥奮発生部位- 存在す-る。心房細動に-お!/、では、左心房一肺静脈接合部—の—異常興奮伝導が原因となる。心室頻拍は、心筋梗塞などで障害を受けた心臓の筋肉の周囲に生じるループ状の異常な電気信号伝達による。

なお、アブレーシヨンの適用範囲は日本循環器学会で定められており（循環器病の診断と治療に関するガイドライン，不整脈の非薬物療法ガイドライン. Jpn Circulation J 65 (Suppl V)： 1127， 2001)、該規定に基づいて対象となる治療を選択することもできる。

従って、本発明の装置を用いてアブレーシヨンする部位は、上記の不整脈の原因となる心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位であり、心筋の一部であり、心房中隔等の心房、心室、心房壁、心室壁の一部や管静脈洞、上 ·下大静脈の一部や静脈と心筋の連結部付近等である。アブレーシヨンする部位は、不整脈の種類により適宜決定することができ、また不整脈の原因となる異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位をマッピングにより決定し、その部位に対してアブレ一シヨンを行なえばよい。アブレーシヨンは、線状に行っても、点状に行なってもよく、アブレーションの対象部位により適宜決定することができる。

例えば、標的となる異常な左心房の一部組織は、心房細動の発作原因となる電気的興奮を左心房に伝導させる領域にある組織である。このような領域として、肺静脈（PV)及び心臓の左心房間の連結部の心筋部の近傍等が挙げられる。肺静脈及び左心房の連結部の心筋部は、肺静脈の入り口付近に相当する。好ましくは、肺静脈及ぴ心臓の左心房間の連結部の近傍である。例えば、肺静脈及ぴ心臓の左心房間の連結部の近傍組織を死滅させた場合、左心房と肺静脈間の電気的連結が消滅し、すなわち伝導ブロックが形成され、電気的に肺静脈が隔離され興奮が伝導されなくなり、心房細動の原因となる肺静脈を起源とする心房性期外収縮が消失する。この際、肺静脈及び心臓の左心房間の連結部の一部を死滅させてもよいが、好ましくは全周を本発明の装置を用いて治療し、組織の周方向領域の相当多くの部分を死滅させる。また、上下肺静脈の 2本の肺静脈と左心房の連結部の組織を個別に死滅させてもよいし、 2本を一括して取り囲むように死滅させてもよい。さらに、 4本の肺静脈と左心房の連結部の組織を一括して取り囲むように死滅させてもよい。肺静脈の隔離を行う場合は、線状に連続的に組織を死滅させるこ—と-が好ま■しい _e-本坍の PDTを用いる-ァザレー、ン -ヨン装置は；—線状の連続ァ―ブレーションに適している。

さらに、心房細動の治療のためには、肺静脈の隔離に加え、左心房天蓋部と僧帽弁輪間峡部を線上に死滅させてもよい。

本発明において、上記の肺静脈から左心房への電気伝導を止めることを、「左心房と肺静脈間に伝導ブロックを作成する」ということがあり、また、「電気的肺静脈（PV)隔離アブレーシヨン」を行なうということがある。なお、上記の 4本の肺静脈と左心房の連結部の組織を一括して取り囲むように死滅させることを Box隔離術ということがある。

本発明の装置を用いて死滅させる異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位は、電極等を用いてモニタし、電気的活性度をマッビングすると共に記録することができる。マッピングに用いる電極は、本発明の装置のカテーテルの先端に設けられる。この場合、例えば、複数の電極を間隔を空けた状態で設けてもよい。該カテーテルを電極部が心筋組織に接触するように置き、電極により電位を検出する。この場合、電気刺激用の電極も配置されており、電気刺激によって電気興奮を誘発してやり、伝導ブロックしたと思われる箇所で伝導が止まっているかどうか見ることができる。，また心房細動の治療の場合、肺静脈 -左心房接合部周辺の電位を調べるため、電極付カテーテルの先端がリング状になっているものを用い、円周上の電位を測定してもよレ、。さらに、磁気を用いてモニタすることもでき、 CART0 system (Johnson&johnson) により、カテーテルと磁気を使って 3次元的に電位情報を描出することができる（CART0マッピング）。 CARTO systemではカテーテル電極による心内電位記録と、磁気を利用して得られるカテーテル電極の位置（解剖学的情報 - anatomical) を同時にコンピューター処理することで、心臓立体画像をコンピューターディスプレイにリアルタイムで描出し、頻拍中の興奮伝播過程や電位波高を表示することが可能である。電気信号のモニタにより異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位を特定し、標的部位とすればよい。さらに、電位感受性色素（VSD)を異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の存在が疑われる部位に適用し、電位ィメ一ジングにより電位を測定することによつてもマッピングを行なうことができる。マッピング方法は種々の方法を採用することができ上記の方

¾〖こ室され _な—、。一また、—上記めマ-ッビング-方法こより，、異常電気—伝導'部 τ≤—又ほ異常興奮発生部位において、治療が適切になされたかどうか、例えば、伝導プロックが作成されたかどうかをモニタすることもできる。なお、電極により心筋における電気伝導を調べることを、心内心電図をとるともいう。すなわち、本発明の装置は、異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位をモニタし、又は異常電気伝導部位又は異常興奮努生部位における治療がなされたかどうかをモニタするための手段である電極を含んでおり、あるいは、マッピングする手段を含んでおり、あるいは心内心電図をとる手段を含んでいる。カテーテルの電極で心筋組織の電位をモニタし、異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位を特定し、該部位に光線を照射するが、この際、例えば、電気的活性度のマッピングパターンと X線等によりカテーテルの位置を透視し、マッピングパターンとカテーテルの位置を重ね合わせることにより、カテーテルを当てる位置を正確に決定することもできる。 . さらに、心房内壁等の心組織へのカテーテルの接触を検知する手段を含んでいてもよい。該接触を検知する手段は、例えば電極であり接触によって心組織の電気的電気伝導を検知し得る。

PDTを行なう場合、増感剤（PDT薬剤）を投与する必要があるが、本発明の装置と組合わせる PDT薬剤は限定されず公知の PDT薬剤をその吸収波長の光線と組合わせて用いることができ、 PDT 薬剤と光線種を適宜選択すればよい。用いる PDT 薬剤も 630ηηι付近に吸収波長を有する薬剤から、より長波長側に吸収波長を有する薬剤のいずれも用いることができる。不整脈の治療には心筋の細胞からの排泄性の高い薬剤を用いるのが好ましい。また、光線照射は、薬剤が細胞内に取り込まれる前に行うことが望ましいので、細胞外の細胞間質に存在する時間が長い薬剤を用いるのが好ましい。従って、不整脈の治療には水溶性の PDT薬剤が適している。このような PDT薬剤として、例えば、クロリン骨格を有するクロリン系薬斉 IJである ATX- S10 (670nm) (Iminochlorin aspartic acid誘導体、（東洋薄荷ェ業株式会社、平成 12 年株式会社光ケミカル研究所に権利譲渡、特開平 6-80671 号公報）、 NPe6 (664nm) (タラポルフィンナトリウム、レザフィリン（登録商標）、 mono-L-aspartyl chlorin e6、特許第 2961074 号公報）、 mTHPC (652nm)、 SnET2 (660nm) (tin etiopurpurin, ミラノント ·メディカル 'テクノロジーズ）、 AlPcS X675nm _ —一、 -ch—loro -— --a-lumi-nium- - sui-phonated hfha ocyanineT 、 BPD-MA (690nm) (benzoporphyrin derivative monoacid ring A、 QLT社)、 Lu-tex (732nm) (Lutetium Texaphyrin)等が挙げられる。この中でもタラポルフィンナトリウムが好ましい。これらの PDT薬剤の投与は、薬剤をリン酸緩衝塩溶液等の適当な緩衝液に溶解させ、必要に応じて医薬的に許容できる添加物を添加する。添加物としては、有機溶媒等の溶解補助剤、酸、塩基等の pH調整剤、ァスコルビン酸等の安定剤、グルコース等の賦形剤、塩化ナトリウム等の等張化剤などが挙げられる。

PDTを行なうための PDT薬剤は、あらかじめ静脈注射により治療を受けようとする被験体に投与することが好ましいが、特定の血管、例えば冠状動脈に留置したカテーテルから高濃度の薬剤を心筋に供給することにより投与してもよい。この場合、本発明の装置は PDT薬剤供給手段を含む。該 PDT薬剤供給手段は、例えば PDT薬剤を貯める手段、 PDT薬剤を標的部位に送液する手段及び PDT薬剤を標的部位に投与する手段を含む。このようにして、 PDT薬剤を投与することにより、標的部位に PDT薬剤が存在するようになり、該標的部位に光線を照射することにより異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位を壊死等により障害を与えることができる。

PDT薬剤の投与量は限定されず、例えば数 μ g/ml〜数 mg/ml、好ましくは 10mg/ml 〜100mg/mlに調製した薬剤を数/ 1〜数 ml、好ましくは l ml〜10mlを静脈注射により投与する。体重当たりの投与量は、 0. lmg/kg〜； L0mg/kg、好ましくは 0. 5mg/kg 〜5 mg/kgである。また、直接標的部位に注入等により投与してもよい。

PDT 薬剤投与後直ぐに又は短時間で光線照射を開始することが可能である。例えば、投与後 0. 5時間〜投与後 10時間以内、好ましくは投与後 0. 5時間〜投与後

6時間以内、さらに好ましくは投与後 0. 5時間〜投与後 5時間以内、さらに好ましくは投与後 0. 5時間〜投与後 3時間以内に治療部位に均一に分布し、光線照射を開台することができる。この際、治療部位に治療に適した薬剤が集積したか否かを血液中の薬剤濃度を指標に決定することもできる。例えば、ヒトに lmg/kg の量を投与した場合、血漿中濃度が 5 ^ _δ/ηι1〜50 _{μ §}/ηι1、好ましくは 10 /i _g/ml〜 30 g/ml、さらに好ましくは 15 μ _g/ml〜25 ι g/mlのときに光線を照射して治療を - - -- -存え-ばよ V-本発明^お-い-ては、-- PDT薬剤殺与から短睁間で;… PDTHるアブレ-二シヨン治療を開始することができる。

ヒトにおいて PDTによるアブレーシヨン治療を行う場合、上記の PDT薬剤の投与量、 PDT 薬剤を投与してから光線を照射するまでの時間は、ブタ、ラット、マウス等の動物を用いて決定した条件に基づいて決定することができる。

PDT薬剤を投与し、その後に光線を照射する光線力学的治療において、細胞の障害は活性酸素により起こる。光線力学的治療では、熱を発生せず、また局所的な治療が可能になる。従って、熱によるタンパク質の変性が生じず、標的部位及ぴ標的部位の周辺組織の壌死が起こらないので、標的部位のみを確実に障害させることができる。なお、 PDT薬剤を用いず、レーザ等の光線のみを用いた場合、レーザの照射した部位において熱が発生し得るので、周辺組織も障害され得る。従って、本発明の光線力学的治療を利用した方法及び装置は、 PDT薬剤を用いることなくレーザのみを照射する方法又は装置に対しても優れた効果を有する。本発明の装置において治療のために照射する光線の種類は限定されないが、連続光線を用いることができる。本発明においては、これらの光線を総称してレーザ光線とレヽぅことがある。照射する波長は 600nmから 800nmであり、用いる PDT 薬剤の吸収波長に近い波長の光線を用いればよい。

本発明の装置で用いる光線は、好ましくは連続レーザかつ半導体レーザである。また、光線として発光ダイオード（LED : Light Emitting Diode)から発する光を用いることもできる。この場合、発光源として LEDチップを用いればよい。

PDT薬剤としてタラポルフィンナトリウムを用いる場合、波長 650〜690nm、好ましくは 660〜⁶80nm、好ましくは波長 664士 2nraの半導体レーザを用いることが好ましい。また、 LED発光源を用いる場合は、波長が 660nm前後の赤色 LEDが好ましい。

照射する光線の強度は、強度をいい、単位は W/cm²で表される。さらに、光線を照射して PDT治療を行う場合、総エネルギー密度（照射量、 J/cm²) も PDT治療の成否を決めるが、強度又は総エネルギー密度は、治療すべき異常部の大きさ等により適宜決定することができる。照射する光線の強度において、高強度の範囲 _r

WO 2008/066206 及び低強度の範囲は限定されず、光線の種類、治療しょうとする異常部の深度等丄こり——航&^す—る-こ-とでき-る -₀照-射光線-の強度 -と-し-て-、ー1— mW/_C ² IO W7 ra²、— " 好ましくは 1 W/cm²〜50Wん m²、さらに好ましくは 2 W/cm²~30W/cm²の範囲が挙げられる。照射時間は、 10秒〜 1000秒、好ましくは 50秒〜 500秒、さらに好ましくは 50秒〜 200秒である。総エネルギー密度として、照射部位の表面において 1〜 10000 J/cm²、好ましくは 10〜2000J/cm²、さら好ましくは 50〜2000J/cm²、さらに好ましくは 100〜1000J/cm²が例示できる。なお、心筋組織の血液を人工赤血球入り液体に置換した場合、光の吸収係数を小さくすることができる。この場合、 10 〜500J/cm²が好ましい。

PDTアブレーシヨンにおいては、光を照射する位置から深さ 3〜 5 mmまでの部位の心筋をターゲットとする。

ヒトにおいて PDTによるアブレーシヨン治療を行う場合、上記の光線照射条件は、ブタ、ラット、マウス等の動物を用いて決定した条件に基づいて決定することができる。

熱を用いて標的部位を壊死させる方法においては、熱が伝導することにより標的部位の周辺組織も障害を受け得る。一方、本発明の方法又は装置においては、伝導し得る熱を用いず、到達領域を制限可能な光線を用いるので、限局的な治療が可能である。例えば、心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の領域が小さい場合でも、周辺の正常組織に障害を与えることなく限局的な治療が可能である。本発明の方法又は装置を用いる治療においては、標的部位の光線照射前から照射後の温度上昇変化は、 20°C以内、好ましくは 10°C以内、さらに好ましくは 5°C以内であり、最高温度は、 60°C以内、好ましくは 50°C以内、さらに好ましくは 45°C以内である。本発明の装置

本発明の PDTを用いた心筋の異常電気伝導遮断装置、不整脈治療装置又は心房細動治療用装置は、少なくともカテーテル 1、光線発生手段（光線発生装置） 2、光線を異常部に伝送する手段を有する。カテーテル 1は、ベアファイバー、すなわち先端を切りつ放しにした光伝送ファイバー、または光伝送ファイバーの先端 ,

WO 2008/066206 部付近に散乱物質を有して光拡散機能を有した拡散手段付きファイバーを中に備

—立て— て ·もよ-い丄-、 -これら.の-光伝送-フ-ァイバーと-一体化-じ-だも—ので—あつ—でも一よ— 光拡散機能を有した光拡散手段として、例えば光線を散乱させるアルミナゃシリ力等の散乱物質が挙げられ、これらの光を照射する部分に塗付等により付ければよい。光伝送ファイバ一はカテーテルの中から出して使用してもよいし、中に入れたまま使用してもよい。照射する光線として LEDを用いる場合は、光線発生手段として LEDチップを有し、光線を伝送する手段として透明チップを有する。この場合、光伝送ファイバ一は不要であり、カテーテル先端に LEDチップと透明チップを有していればよい。さらにこれらの手段に加えて、光線照射条件を決定するための異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に集積した PDT薬剤量、異常部の酸素濃度をモニタし得る手段を有していてもよい。さらに、 PDT薬剤を異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に供給するための手段を備えていてもよい。さらに、異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位を検出し電気的活性度をマツピングするための電極又は心内心電図をとる等の電気生理学的検査のための手段を備えていてもよい。さらに、装置のカテーテルと心房内壁等の心組織の接触を検知するための電極を備えていてもよい。電気生理学的検査のための手段である電極等は、アブレーションを行うための光伝送ファイバーを備えているカテーテル内に配設してもよいし、アブレーシヨンのためのカテーテルとは別に電気生理学的検査のためのカテーテル、例えば診斬用電極カテーテルを備えていてもよい。この場合、アブレーションのためのカテーテルと診断用電極カテーテルを左右別々の大腿静脈から挿入すればよい。また、カテーテル先端は自由に屈曲する構造をとっていることが必要である。このためには、例えばカテーテル中にテンションワイヤーを配設し、テンションワイヤーの牽引操作により先端部を屈曲させることができる。さらに、先端部をあらかじめ治療部位の形状に適合させるように曲げておいてもよい。図 1 4に、心房細胞の治療に用い得る本発明の装置の構成図を示した。図 1 4 Aは装置の全体を示し、図 1 4 Bは光ファイバ一を有する装置を示し、図 1 4 Cは拡散手段付き光ファイバ一を有する装置を示す。本発明の装置はバルーンを有さず拡散ファイバーやべァフアイパーのみを有するので、バルーンを有する装置では治療不可能な狭い部位や複雑な部位も治療することができる。

一一 : ニテ/—kife端は自由に屈-曲-す-る構造を有する-こと—が子ま-じ— V、—。一

カテーテル 1は、通常心臓カテーテルとして用いられているものを使用することができる。本発明の装置はカテーテルを標的部位に揷入進行させるためのガイドシースやガイドワイヤーを含んでいてもよい。カテーテルは、定法により、大腿動脈や上腕動脈から体内に挿入すればよい。また、大腿静脈から挿入し、右心房に到達、左心組織へは Brockenbrough法により経心房中隔的に到達する方法も一般的に行なわれている。

光線発生手段 2は、上述の光線を発生し得る光線発生装置を用いることができる。

光線を異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位へ伝送する手段には、力テーテル 1の遠位端部付近に位置する光線を異常部に向けて照射する照射部及び光線を光線発生装置から該光線照射部に伝送する光伝送ファイバー 3 が含まれる。光伝送ファイバ一は石英ファイバーであってもよいし、プラスチックファイバーであつてもよい。本明細書において「遠位端部付近」とは、光線発生装置と連結された端部（近位端部）の反対側の端部に近い部分を意味し、遠位端部及び遠位端部から数十 cm程度の部分を指す。

光伝送ファイバー 3はカテーテル 1の中に含まれ、その一端で光線発生装置と連結し、もう一端で光線照射部と連結している。本発明で用いられる光伝送ファィバー 3は、直径 0. 05〜0· 6mm程度のものを、力テーテノレ 1の中に収まり光線のエネルギーを伝送できる限り、広く種々の径のものを用いることができ、カテーテル 1の中に例えば PDT薬剤供給手段等が含まれる場合等において適宜その径を変更することもできる。なお、光線発生装置と光伝送ファイバー 3 の間又は光伝送ファイバー 3 の中間には、装置に含まれ得るモニタ装置等に対して情報を伝送するために適宜ビームスプリッター 5、フィルター 7等を設けてもよい。

光線照射部は、異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位にレーザを照射するためのものであり、光伝送ファイバー 3 内を伝送されてきた光線が異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に向けて照射され、その部位の細胞を壌死させる。例えば、心房細動の治療のために、肺静脈と左心房間の連結部の近傍組織を標的とする場合、全周にわたって、細胞を死滅させることが望ましい。すなわち、肺静脈の周囲-に -線状 -〖ε連続的に- rH-を照-射す-る-。—ご-の-ため—には;—— ¾泉を照射 ¾ ら"^ テーテル先端を線状に動かせばよい。さらに、光線照射部は、カテーテルの遠位端部付近の全周にわたって備えておいてもよい。光伝送ファイバー 3 の遠位端部付近に光線が側方照射されるようにプリズムを備えていてもよいし、光伝送ファィパー 3 の遠位端部付近を光線が側方照射されるように粗面加工してもよい。また、光伝送ファイバー 3 の遠位端部付近に光線を散乱させるアルミナやシリカ等の散乱物質を塗付しておいてもよい。さらに、また、カテーテルを回転させて全周にわたって光線を照射してもよい。光伝送ファイバー 3 の遠位端部付近から照射された光線が異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位を照射する面積範囲は、 0. 5cni²〜3_Cm²が好ましい。また、照射範囲が局所的で狭くても、異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の大きさに応じてカテーテル 1を回転させるなどして、照射の向きを変えて異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に複数回照射を行うことにより、標的組織を完全に死滅させることができる。また、光線を照射する際、高強度の光線を照射する力、、又は低強度の光線を長時間照射することにより、深い部位の細胞まで壌死させることができる。本発明の装置は、貫壁性を有している。ここで、貫壁性とは、心房筋を内側から外側まで処理できることをいう。心房筋の内側から外側までの距離は、 3〜5贿程度である。例えば、心房細動の治療の場合、異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位を 3〜 5 mmの深さで壌死させればよい。

異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に存在する PDT薬剤及び酸素濃度をモニタし得る手段は、異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の PDT薬剤由来の蛍光、りん光や酸素由来の蛍光をモニタする装置である。これらの蛍光又はりん光は光伝送ファイバ一中を逆送する。この際、蛍光又はりん光をモニタするためのファイバ一はレーザを伝送したファイバー 3 を用いてもよいし、別途モユタ専用のファイバーをカテーテル 1内に設けてもよい。蛍光又はりん光モニタ用フアイバーが光線伝送用ファイバーと共通の場合、光線発生装置と光線照射部の間に設けられたビームスプリツター 5 により蛍光又はりん光は進路を変え、適当なフィルター 7を通り所望の波長の光のみ選択され検出器 8に到達する。また、蛍光又はりん光モニタ用ファイバーが光伝送用フアイパー 3 と独立して存在する場合は、蛍光-又.ほり-ん-光モユタ用ヲァ-オパは-直接検-出器- 8——ど-連結—じており——、一蛍-光—又ほ—り— ん光がファイバーを通って、検出器 8に到達する。検出器 8により蛍光又はりん光を分析することにより、 PDT 薬剤量及び酸素濃度をモニタすることができる。例えば、 PDT 薬剤のポルフィリン環は励起されると蛍光を発生するので、該蛍光を計測することにより PDT薬剤の量が測定できる。また、酸素濃度に応じてりん光が消光するので、りん光を計測することにより酸素濃度も測定できる。また、活性酸素により蛍光強度が増加する酸化蛍光指示薬を用いたり、ルテニウム錯体を光ファイバ一に固定し、酸素濃度によりルテニウム錯体の蛍光反応が消光する現象を利用してもよレ、。局所的な酸素分圧の計測は、 J. M. Vanderkooi et al. , The Journal of Biological Chemistry, Vol. 262, No. 12， Issue of April 25， pp. 5476-5482, 1987、日本化学会編、実験化学講座 (分光 II) , pp. 275-194, 1998 及ぴ Lichini M et al.， Chem. Coramun. , 19， pp. 1943-1944, 1999等の記載に従つて行うことができる。検出器は光線発生手段と電子的に連結しており、検出手段により蓄積した PDT薬剤量及び酸素量がフィ一ドパックされ必要に応じて光線強度、照射時間等の光線照射条件を変えてリアルタイムに制御することが可能である。

該装置は、上記のカテーテルを含む装置をそのまま利用することもできるが、カテーテルを含む必要はなく、カテーテルの替りに単なる光伝送ファイバーを含んでいてもよレ、。本発明の装置の使用

本発明の装置は、カテーテル 1を大腿動脈、大腿静脈、上腕動脈や上腕静脈から心臓又はその近傍に揷入し光線照射部を異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位まで運び、そこで光線を照射することにより行なうことができる。また、開胸手術又は腹腔鏡手術を行い、本発明の装置を用いて異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に光線を照射することもできる。本発明の装置を治療に使用する方法は、例えば、静脈又は動脈にカテーテルを揷入する段階、その静脈又は動脈を介した適切な操作により心房までカテーテルを導く段階、標的とする領域までカテ一テルを導く段階、標的領域に装置を配置する段階、及び、装置から標的領域に ¾—線を照射-しエネルギーを放-出する段階等-を含んでい-る-。—力デテル— Γの—揷入一ば公知の方法によって行なうことができ、この際、適当なガイドシースやガイドヮィヤーを用いてもよい。この際、治療を行う被験体にはあらかじめ上記の水溶性の PDT薬剤を静脈注射等により投与しておくことにより、異常部にあらかじめ PDT 薬剤を存在させておく。標的部位に光線を照射することにより、該組織部位を障害させることができる。

光線は、異常部位に線状に連続して照射してもよいし、点状に照射してもよい。心房細動の治療を行う場合は、線状に連続して照射し、電気的肺静脈（PV)隔離ァブレーションを行うのが好ましい。

本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。実施例 1 ラット心筋由来細胞株 H9c2 (2- 1)に対する PDT効果

ラット心筋由来の骨格筋様筋芽細胞株 H9c2 (2- 1)を用いて、薬剤濃度と死細胞率の関係、及ぴ細胞死を引き起こすのに必要なレーザ出力を調べた。

培地として、 D- MEM+10%FBS を用いて、上記細胞を継代後、コンフルェントのものを単離し 96ウェルマイク口プレートに入れ、 37°C、 C0₂濃度 5 %で 1日培養した。

培養した細胞 2. 0 X 10⁴細胞/ゥエルの密度に調整し、 PDT薬剤としてタラボルフインナトリウムを各濃度で培地に溶かし、 0. lml/ゥエルの濃度で投与。 1〜2時間の接触後、レーザを照射して照射終了後に培地を交換した。

この際、半導体レーザ（ピーク波長 670. 8nm)連続光を 0. 5cm²の照射野ウエルの面積）に対して各条件で照射した。

レーザを照射後、 Cell Counting Kit- 8 (株式会社同仁化学研究所，以下 CCK - 8) を各ゥヱルの培地に 0. 01ml投与し、 2時間、インキュベーターに入れた後、吸光度を測定して死細胞率を算出した。死細胞率の算出は、 CCK- 8 中の発色試薬が細胞中の脱水素酵素により還元され呈色することを利用した。サンプル数は n=6であった。実験条件は以下の通りであった。

) -薬剤濃度と死細胞率の関係

薬剤濃度： 10、 20、 30、 40 μ g/ml

レーザ強度： 150mWん m²

総エネルギー密度： 3 cm²

(ϋ) レーザ照射の総エネルギー密度と死細胞率の関係

薬剤濃度： 7. 5、 15 g/ml

レーザ強度： 150mWん m²

総エネルギー密度： 3、 6、 9、 12j7cm²

( i i i) レーザ強度と死細胞率の関係

薬剤濃度： 7. 5、 15 μ g/ml

レーザ強度： 50、 150、 250mW/cm²

総エネルギー密度： _{3 <}L/cm²

図 1に薬剤濃度と死細胞率の関係を示す。図 1に示すように、薬剤濃度が 30 g/mlまでは、薬剤濃度が高いほど死細胞率が高くなり、 40 /i g/mlのときは 30 μ g/mlのときと変わらなかった。

図 2にレーザ照射の総エネルギー密度と死細胞率の関係を示す。タラポルフィンナトリゥム濃度が 7. 5 // g/mlの場合は、細胞死はほとんど認められなかったが、タラポルフィンナトリゥム濃度が 15 g/mlの場合、レーザ照射の総エネルギー密度が大きいほど、死細胞率が高かった。

図 3にレーザ強度と死細胞率の関係を示す。図 3に示すように、レーザ強度が 50〜 200mWん m²の範囲では、死細胞率は変動しなかった。

図 4に上記条件（i i) の場合の細胞状態の比較を示す。図 4左上が未処理の正常の状態、右上が条件 7. 5 g/ml、 3j7cm²の場合の状態、左下が条件 15 g/ml、 3J/cm²の場合の状態、右下が条件 15 // g/ml、 12Jん m²の場合の状態を示す。実施例 2 摘出心筋組織に対する電気伝導プロックの作成

心筋組織を用いて PDT実施による電気伝導プロックの作成を行なった。

Wi ster ラットから心筋組織を摘出し、灌流液（Tyrode液（0₂ : 95%, C0₂ : 5 %気体を通気し、恒温装置で 37°Cに保持））に浸し展開し、タングステン線で組織バ -ス.の床- (-シ -リヨ製) 固定- b摘出心室筋の-展裯標本 (縦最" ^— 5c 7横丁: cm「厚

0. 18cra)を作製した。展開標本には、灌流液を流し、約 3時間放置して安定させた。この際、灌流液は再使用しなかった。

PDT薬剤として、タラポルフィンナトリウムを 4. 3 / g/mlで灌流液に溶かし、 300ccを循環灌流した。なお、 300gラットに約 2 mg/kgで静注した場合、体中の液体に対してこの程度の濃度で薬剤が溶けているとみなせる。 2時間の接触後、灌流液の液面を組織表面以下まで下げ、レーザを展開した組織に照射した。レーザ照射後、再びタラポルフィンナトリゥムを含まない通常の灌流液に戻した。照射したレーザは、半導体レーザ（ピーク波長 670. 8nm)連続光であり、0. 0078cm² のファイバ先端照射口から強度 150mWん m²で組織に接触状態で照射した。 5分間、組織表面の 0. 1cm² (縦 0. lcmX横 1cm)領域にファイバーを移動させながらレーザ照射した。総エネルギー密度に換算して 3. 5J/cm²照射した。

組織活動電位の測定は以下のようにして行なった。刺激装置により 2Hz、 50mA の電気刺激を双極電極（0. 2 φ銀線）から与え、双極導出電極（0. 25 φステンレス線）によって組織表面の電位を導出した。

図 5に実験装置全体像を示す。図 6に展開した筋組織周辺の拡大図を示す。図 7に組織中のレーザ照射領域と刺激 ·電位導出部位を示す。

図 8 A〜 8 Fに展開組織の電位変化を示す。図 8 A〜図 8 Fにおいて、上の線が図 7における部位 1の電位変化を示し、下の線が図 7における部位 2の電位変化を示す。縦軸の単位は、 mVである。

図 8 Aは、安定時の電位変化を示し、 5ms及ぴ 8ms付近で上下しているピーク部分は組織の活動電位を表す。図 8 B は、レーザ照射直前の電位変化を示す。薬剤入り灌流液が組織表面以下になり、電位状態が変化している。 2の部位で認められる正弦波はノイズの混入を表している。図 8 C は、レーザ照射開始 2分後の電位変化を示す。部位 1には変化が見られないが、部位 2では図 8 B に比べてピーク位置が遅れ始めている。図 8 D は、レーザ照射開始 5分後の電位変化を示す。図 8 C よりさらに部位 2のピークが遅れ、形も崩れてきている。これは刺激の伝導経路が一部プロックされていることを示唆する。図 8 Eは、レーザ照射終了後、 5分経過時点の電位変化を示す。部位 2のピークが消失した。電気伝導経路が完に .口ッ-タ -され-たと考-ぇら-れる-。--図- 8- F—は- Γ—部位 2—での亩 —能- (—自^_ち—活—勤—電位— f 発生すること）の出現を示す図である。図 8 Fは、図 8 Eからさらに数分置いた状態での電位変化を示す。部位 1は刺激電位（大きなピーク）によって活動電位を生じているのに対し、部位 2はそれとは無関係に活動電位を生じている。このことは組織裏側にまで電気伝導ブロックが形成されていることを示す。少なくともこの後 1時間は、電気伝導の再開は確認できなかった。

図 9は、 PDT試行部位の組織標本を示す。図 9中のスケールパーの長さは 0. 05膽である。図 9に示すように細胞の状態に大きな異常が見られない。これは細胞に対して熱的な障害を与えておらず、また細胞壁に対して障害を与えたことを示す。実施例 3 培養心筋細胞に対する PDT効果

ラット初代培養心筋細胞を用いて、薬剤濃度と死細胞率の関係、及び細胞死を引き起こすのに必要なレーザ出力を調べた。

初代培養心筋細胞は、ラット心室筋より抽出したものを（株）セルガレージより購入した。培地として、 D - MEM/F12+10%FBSを用いた。

初代培養心筋細胞を浮遊状態で購入し、 96ゥヱルマイクロプレートに播種した。 ³7°C, C0₂濃度 5 %で培養し、培養 3日目と 7日目の細胞を使用した。初代培養心筋細胞は拍動しており、細胞間の拍動は同期している。

初代培養心筋細胞 2. 0 X 10⁴細胞/ゥルの密度に調整し、 PDT薬剤としてタラポルフィンナトリウムを各濃度で培地に溶かし、 0. lml/ゥエルの濃度で投与。 1 〜 2時間の接触後、レーザを照射して照射終了後に培地を交換した。

この際、半導体レーザ（ピーク波長 670. 8nm)連続光を 0. 5cm²の照射野（=wellの面積）に対して各条件で照射した。

レーザを照射後、 Cell Counting Kit- 8 (株式会社同仁化学研究所，以下 CCK- 8) を各ゥヱルの培地に 0. 01ml投与し、 2時間、インキュベーターに入れた後、吸光度を測定して死細胞率を算出した。サンプル数は n=6であった。

実験条件は以下の通りであった。

(i) 培養 3日目の細胞使用細胞：培養 3日目

レーザ強度： 150mW/cm²

総エネルギー密度： 1、 2、 3、 5 J/cm²

(ii) 培養 7日目の細胞

使用細胞：培養 7日目

薬剤濃度： 20、 25、 30 μ g/ml

レーザ強度： 150mW/cm²

総エネルギー密度： 3 j m²

図 1 0に条件（i)の場合の、レーザ照射の総エネルギー密度と死細胞率の関係を示す。図 1 0に示すように、投与タラポルフィンナトリゥム濃度が大きい場合に、レーザ照射の総エネルギー密度が大きいほど死細胞率が高かった。しかしながら、タラポルフィンナトリゥム投与濃度が 15 g/mlの場合、レーザ照射の総エネルギ一密度 3 J/cm²よりも 5 Jん m²で死細胞率は低下した。

図 1 1に条件（ii)の場合の、レーザ照射の総エネルギー密度と死細胞率の関係を示す。培養 7 日の細胞を用いた場合、培養 3日目の細胞を用いた場合よりも死細胞率は高かった。

図 1 2は、条件 10 / g/ml、 3 Jん m²での細胞の状態を示す。図 1 2左は PDT前の状態であり、図 1 2右は、 PDT 1日後の状態を示す。図中のスケールバーの長さは 0. 1mmである。図 1 2に示すように、細胞状態にダメージは見られないが、実際には拍動が PDT直後からストップする。しかし、表 1に示すように、実験後 1 〜3日程度で拍動の再開、同期が観察された。表 1

心筋細胞の拍動再開の様子

3d 8/8 8/8 8/8 8/8 8/8 8/8 8/8 8/8 8/8 8/8 8/8 8/8 表 1中、 l d、 2d、 3dは各 PDT実施 1 日後、 2日後、 3日後、 gは薬剤濃度 g/ml を意味する。表 1中の数値は（拍動が再開したサンプル数） / (全サンプル数）を意味する。図 1 3は、条件 20 _§ 1、 3 jVcm²での細胞の状態を示す。図 1 2左は PDT前の状態であり、図 1 2右は、 PDT 1日後の状態を示す。結合していた細胞がパラバラになっており、個々の細胞自身も収縮している。拍動の再開は恒久的に起こらない。実施例 4 培養心筋細胞に対する PDT効果（死細胞率 vs薬剤濃度、 Total Dose)

SDラット由来培養心筋細胞を用いて、薬剤濃度、薬剤接触時間と死細胞率の関係、及び細胞死を引き起こすのに必要なレーザ出力を調べた。

SDラット由来培養心筋細胞は、（株）セルガレージより入手した。培地として、 D-MEM/F12+10%FBSを用いた。

浮遊状態の心筋細胞 2· 2〜2· 3 X 10⁵細胞/ mlをコラーゲンコート済み 96ゥエルプレートに 0. lml/ゥヱル（2. 2〜2. 3 X 10⁴細胞/ゥエル）ずつ播種し、インキュべ一ター（37°C、 C0₂濃度 5 %) で 6~7日間培養した。

この際、 PDT薬剤としてタラポルフィンナトリゥムを 5、 15又は 30 g/ml となるように培地に溶解させた。心筋細胞をタラポルフィンナトリウムと 0、 30、 60 又は 120分間接触させた後、レーザを照射した。レーザ照射は、半導体レーザ（ピーク波長 670. 8nm、パワー密度 150mWん m²)連続光を 0. 5cm²の照射野（=wellの面積）に対して各条件 5、 10及ぴ 15J/cm²)で照射した。

レーザを照射後、 Cell Counting Kit- 8 (株式会社同仁化学研究所，以下 CCK- 8) を各ゥエルの培地に 0. 01ml投与し、 2時間、インキュベーターに入れた後、 450nm における吸光度を測定して死細胞率を算出した。レーザ照射なしの場合の吸光度を 100%として死細胞率を算出した。

図 1 5〜1 8に心筋細胞とタラポルフィリンナトリウムをそれぞれ 0、 30、 60又は 120 ,„…

WO 2008/066206 分間接触させた場合の、各薬剤濃度におけるレーザ照射の総エネルギー密度と照射 2時

い—ても—薬—剤濃度 Ϊ5—/Γ g/ral以下では著しい効果は見られなかった。一方、薬剤濃度 30 _g/ralではレーザ光照射後の死細胞率上昇が顕著に見られた。図 1 9に心筋細胞とタラポルフィンナトリゥムの接触時間と死細胞率の関係を示す。図 1 9より接触時間を変化させた場合、 30分間の接触が最も効果が高く、また接触時間が 30分間より短い場合でも長い場合でも効果が薄れていくことが分かった。

図 2 O A〜Eにタラポルフィンナトリウム 30 i g/mlの場合の、対照（図 2 0 E) と接触時間 0 (図 2 0 A)、 30 (図 2 0 B)、 60 (図 2 0 C)、 120 (図 2 0 D)におけるレーザ光照射 (15J/cra²) 直後の細胞形態を示す。 30分間の接触では細胞の剝がれ、収縮など顕著な細胞形態の変化が認められた。実施例 5 ラット心筋細胞に対して PDT中の細胞内カルシウムイオン濃度変化の測定播種 1 日目の細胞に対して、後述する 4つのプロトコールで細胞内 Ca²⁺濃度変化を測定した。 SD ラット由来培養心筋細胞を用いた。細胞培養用培地として、

D-MEM/F12+10%FBSを用いた。実験に供する前に浮遊状態の心筋細胞 1. 6 X 10⁵細胞 /mlをガラスボトム 24 ゥェルプレートに 0. 5ml/ゥヱル（8. 0 X 10⁴細胞/ well) ずつ播種し、インキュベーター（37°C、 C0₂ 5 %) で 1 日間培養した。

また、 2. 2mMの Ca²⁺を含む MEM+10^o/_oFBSを正常培地として用い、 364 Mの Ca²⁺ を含む SMEM+10%FBSを Ca²⁺フリ一培地として用いた。

細胞内 Ca²⁺濃度の測定は、 Fluo-4 AM (Molecular Probe) により行った。 Fluo - 4 ¾1 50 _§に1»30 (同仁化学蛍光分析用純溶媒）を 55 z l加え、内 10 1を 1 ml の測定用培地（正常培地及び Ca²⁺フリー培地）に加えて 8 μ Μ とし、心筋細胞に

30分間接触させた。 Fluo4の励起は Ar レーザ（波長 488nm) で行い、 510〜560nm の蛍光画像を CCDカメラ（日本ローパー、 Retiga2000R) により取得した。露光時間 10秒で 10枚撮影後に半導体レーザ（ピーク波長 670. 8ηπι、パワー 150mW/cm²、連続光、総エネルギー密度 5又は lOJ/cm²) を照射して PDTを施行し、 PDT中、 PDT 後も含めて計 40枚（約 408秒間）連続撮影を行った。画像解析は画像解析ソフト

Image J を用いて行い、各スライドにおける細胞内積算蛍光変化量を算出した。初期積算蛍光 F0を 1 とし、 F/F0より蛍光変化量を計算した。また、観測中はホ

プロトコール 1 (タラポルフィンナトリゥム細胞外分布、細胞外正常 Ca²⁺濃度）各ゥヱルに fluo- 4AM (Normal medium solution)を室温で 30分間接触後、あらかじめ各濃度に調整したタラポルフィンナトリゥム（正常培地）を 0. 5ゥヱル /mlずつ投与し、投与直後に観測を行う。

プロトコール 2 (タラポルフィンナトリゥム細胞内分布、細胞外正常 Ca²⁺濃度）各ゥエルに fluo- 4AM (正常培地）を室温で 30分間接触後、あらかじめ各濃度に調整したタラポルフィンナトリゥム（正常培地）を 0. 5ゥヱル /mlずつ投与し、 30分接触後に正常培地に交換してから観測を行う。

プロトコール 3 (タラポルフィンナトリウム細胞外分布、細胞外 Ca²⁺ フリー）各ゥヱルに fluo- 4AM (Ca²⁺ フリー培地）を室温で 30分間接触後、あらかじめで各濃度に調整したタラポルフィンナトリウム（Ca²⁺ フリー培地）を 0. 5ゥエル/ mlずつ投与し、投与直後に観測を行う。

プロトコール 4 (タラポルフィンナトリウム細胞内分布、細胞外 Ca²⁺ フリー）各ゥエルに fluo- 4AM (Ca²⁺ フリー培地）を室温で 30分間接触後、あらかじめで各濃度に調整したタラポルフィンナトリゥム（Ca²⁺ フリ一培地）を 0. 5ゥエル/ mlずつ投与し、 30分接触後に Ca²⁺フリ一培地に交換してから観測を行う。上記プロトコールに従い、細胞外 Ca²⁺濃度が正常状態において、 PDT中の細胞内 Ca²⁺濃度変化を fluo4によって測定した。図 2 1及び図 2 2に PDT中の細胞内 Ca²⁺濃度変化を示す。図 2 1が細胞外正常 Ca²⁺濃度の結果であり、図 2 2が細胞外 Ca²⁺フリ一の結果である。 PDT施行直後に細胞内 Ca²⁺濃度の急激な上昇が観察された。

細胞外 Ca²⁺フリーの状態において、 PDT (30 /ml, 10J/cra2) 中の細胞内 Ca²⁺濃度変化を fluo4によって測定した。細胞外 Ca²⁺濃度が通常の場合に比べて、細胞內 Ca²⁺濃度はあまり変化しなかった。細胞外 Ca²⁺濃度が正常時では、 PDT薬剤が細胞外のみに存在している場合も（0分間接触）、細胞内のみに存在している場合（30分間接触）でも、細胞内 Ca²⁺ 濃度の上昇が観測された。ただし、細胞内のみに比べて細胞外のみに存在している時の方が急激な Ca²⁺濃度変化が確認された。 PDTにより、細胞膜が障害を受け、 .細胞外

れる。また、 PDT施行中，後の細胞形態における特徴的な変化として、 1 ) 細胞自体の膨張、 2 ) "bobbl の成長が観測された。これは蛍光変化と同様に細胞外から Ca²⁺が流入した結果と考えられる。細胞外 Ca²⁺濃度フリーの場合は、 PDT薬剤が細胞内外分布の両方の場合で、細胞内 Ca²⁺濃度の変化が認められなかった。

さらに、図 2 3 A及び Bに PDT前後の細胞形態を示す。図 2 3 Aが PDT前の細胞形態であり、図 2 3 Bが PDT後の細胞形態である。細胞形態も PDT前後でほぼ変化しなかった。以上のことから、細胞内 Ca²⁺濃度の上昇は細胞外からの Ca²⁺流入が主な原因であると考えられる。以上より、 PDTによる電気伝導プロックの原因の一つとして、細胞膜のダメージによる膜細胞内 Ca²⁺濃度が異常上昇し、細胞がネクローシスに至ったと考えられる。実施例 6 ex vivo系でのラット心筋組織に対する PDT電気伝導プロック実験材料として、 Wistarラット（ォス、 8〜10週齢）の摘出右心室自由壁の展開標本を用いた。各実験におけるサンプルに対する光照射ラインの長さ（L)、厚み（d)は以下のとおりであった。

験 1 ： L=0. 9cm、 d=l. 5mm

実験 2 ： L=0. 76cm, d=l. 5mm

実験 3 ： L=l. 2cm、 d=l. 4mm

実験 4 ： L=0. 88cm, d=l. 4mra

Tyrode液（0₂ : 95%， C0₂ : 5°/_o気体を通気し、恒温装置で 37°Cに保持）を灌流液として用いた。

心臓摘出後、ただちに 37°C程度に温めた灌流液につけ右心室組織を剥離した。剥離した組織を 0. 2mm φのタングステン線で組織バスシリコン床に固定した後、灌流液を流した。

ラットに気化ジェチノレエ一テルを吸入させた直後、へパリン及びネンブタール

(各 0. 2ml、 0. 5ml)を腹腔下にて投与し、タラポルフィンナトリウム（レザフイリン（登録商標）；明治製菓）を生理食塩水に溶解させたものを 0. 5ml程度でラット下肢大静脈より静脈注射した。心臓を摘出した後は通常の Tyrode液中で右心室組 ,

WO 2008/066206 織を剥離、及び組織バス内に固定した。その後、各薬剤濃度（後記の参考例 1を参 —凰、 -ϋ与量-、^ーンータ^パ Hおゆる- -血着中-濃度の-半-分 t血 1夜 Ψ濃度と—考1で設ー定）にてタラポルフィンナトリゥムを溶解させた Tyrode液（これを薬剤液と呼ぶ）を、心臓摘出からバス固定までに掛かった時間と同等の時間（lOmin 程度）で循環灌流にて接触させ、表面灌流したままレーザ照射した。各実験例における薬剤投与量 Φ)、心臓摘出までのインタ一バル、薬剤液濃度（c)は以下のとおりであった。実験 1 ： D=5mg/kgヽインタ -バル 30分間、 c=30 μ g/ ml

実験 2 ： D=5mg/kg インタ -バル 60分間、 c=20 μ g/ ml

実験 3 ： Dこ 2mg/kg、インター -パル 30分間、 ο=12 μ g/ml

実験 4 ： D=2mg/k_g、ィンタ -バル 60分間、 c=8 i g/ ml

半導体レーザ（S0NY、ピーク波長 670帯）の連続光を石英ファイバ（コア径 800 m)で伝送し、先端での出力 5mWにて、組織表面にほぼ接触する状態で使用した。組織表面上約 lcm程度に渡って、組織を横断するようにファイバを水平方向に往復移動させながらレーザ照射を行った。各実験例におけるレーザ照射時間（T)、及びレーザ照射総量（I _t)は以下のとおりであった。

実験 1 ： T=60s、 I_t= 4. 2J/cm²

実験 2 ： T=80s、 I_t= 6. 6J/cm²

実験 3 ： T=267s、 I_t = 14J/cm²

実験 4 ： T=500s、 I_t = 36J/cm² 刺激装置及ぴアイソレータ（日本光電）により 300m秒ごとに 0. 8mAの電気刺激を双極電極（ユニークメディカル、 0. 2πιιη φ の塩化銀線をより合わせたもの）から与え、電位導出用双極電極（ユニークメディカル、 0. 25ιηπι φ ステンレス製） 2本を組織表面に接触させ、組織細胞外電位を導出した（図 2 4 )。図 2 4に細胞外電位導出の方法における心筋組織表面における電極等の位置関係を示す。信号を生体アンプ（フィジォテック、 DAM50)に導いた後、生体信号記録 '解析装置（AD Instrumens)にて記録、及び解析した（図 2 5 )。図 2 5に ex vivoの実験系の概略図を示す。図 2 6〜2 9に、各実験における導出電位の PDT前後における細胞外電位の変化—を -し.た -図- 2- -6-〜 2 9 -おい- 1つの-グヲァ中^ Γ上—の線一 (—赤線厂及 ζΤΡ 線（青線）はそれぞれ図 2 4の X及ぴ Υにおける電位を示している。縦軸はポルトを示す。図 2 6は、実験 1の電位測定結果を示す。上段（図 2 6 Α)が光照射直前、中段 (図 2 6 Β)が光照射終了後、下段（図 2 6 C)が 3時間後に Υ付近に刺激電極を起き直した結果を示す。

図 2 6に示すように、 PDT 後に電気伝導ブロックが生じているのが分かる。更に、その伝導プロック状態が 3時間継続したこと、及び、 Υ付近の電気的な活性が失われたわけではなく、光照射ラインにおいてブロックが作成されたことが下段の結果より分かる。

図 2 7は、実験 2の電位測定結果を示す。上段（図 2 7 Α)が光照射直前、中段 (図 2 7 Β) が光照射終了後、下段（図 2 7 C)が 2時間後に Υ付近に刺激電極を起き直した結果を示す。

図 2 7に示すように、 PDT 後に電気伝導ブロックが生じているのが分かる。更に、その伝導ブロック状態が 2時間継続したこと、及び、 Υ付近の電気的な活性が失われたわけではなく、光照射ラインにおいてブロックが作成されたことが下段の結果より分かる。

図 2 8は、実験 3の電位測定結果を示す。上段（図 2 8 Α)が光照射直前、中段 (図 2 8 Β)が光照射終了後、下段（図 2 8 C)が 3時間後に Υ付近に刺激電極を起き直した結果を示す。

図 2 8に示すように、 PDT 後に電気伝導プロックが生じているのが分かる。更に、その伝導プロック状態が 3時間継続したこと、及び、 Υ付近の電気的な活性が失われたわけではなく、光照射ラインにおいてブロックが作成されたことが下段の結果より分かる。

図 2 9は、実験 4の電位測定結果を示す。上段（図 2 9 Α)が光照射直前、中段 (図 2 9 Β)が光照射終了後、下段（図 2 9 C)が 3時間後に Υにて自動能が生じた結果を示す。図 2 9に示すように、 PDT 後に電気伝導ブロックが生じているのが分かる。更

」そ- 伝導—ゴ S-ヌ -ク状態が日賠ヒたこ-と-「犮び付—近-め気 ¾一が失われたわけではないことが下段の結果より分かる。実施例 7 in vivo系でのラット房室結節に対する PDTによる房室ブロック実験 Wistarラット（ォス、 8週齢）にジェチルエーテル吸入麻酔を行い、四肢、及ぴ前歯を固定した後、気管支揷管して人工呼吸器（夏目製作所)及びフォーレン気化麻酔器（シナノ製作所）を体内導入したものを使用した。右胸の肋骨間から開胸し、心臓を露出させた状態にて実験を行った。

生理食塩水 5ml中にレザフィリンを溶解させたものを右心室内腔から静脈血に対して投与した。各実験における薬剤投与量 (D)、光照射までのインターバルは以下である。

実験 1 ： D=2mg/kg、ィンターバル 5分間及び 60分間にてレーザ照射

実験 2 ： D=10mg/kg、ィンターバル 2分間及び 30分間にてレーザ照射

半導体レーザ（S0NY、波長ピーク 670nm帯）を石英ファイバ伝送し、先端でのレ一ザ強度 500_mW/cm²として使用した。先端を大動脈の根元付近に密着させ、右心房内壁中の房室結節（表面より 3龍〜程度の深部に存在）に向けて 10分間、レーザ照射総量で 300Jん m²の光照射を行つた（図 3 0 )。図 3 0に心臓の各部位とレーザ照射端の位置関係を示す。

針電極をラット四肢に刺し、心電図の I誘導、 Π誘導、 ΙΠ誘導を心電計（日本光電）で誘導し、生体信号記録'解析装置で信号を記録、解析した（図 3 1 )。図 3 1 に in vivo実験系の概略を示す。

実験終了後、ラットの胸部を閉胸し、縫合した。その後、通常の餌と水を与えて生存させ、約 2週間後に再び麻酔して心電図誘導を行つた。

実験 1の心臓サンプルを 2週間後の心電図誘導の後に摘出し（摘出方法は実施例 6の場合と同様であった）、 4 %パラフオルムアルデヒドを冠状動脈より導入し、灌流固定したものを同液 40ml程度に漬け、ー晚ミックスローラー上で放置した。その後、レーザ照射部位の HE標本、及び Azan染色標本を作成し、顕微鏡にて観察した。実験 1及ぴ 2における光照射前後でのラット心電図、及ぴ実験 2における 2週間後での'心—電—図—の状態-を-以下-に示す。一また、- 実験 ΤΤご^ ΐ てぼ—2 MW^<' ' の光照射部位の HE、 Azan染色標本観察像を示す。

図 3 2は、実験 1における、インターバル 5分間での PDT前後におけるラット心電図の変化を示し、図 3 3は、実験 1における、インターパル 60分間での PDT 前後ラット心電図の変化を示す。

図 3 2及ぴ図 3 3に示すように、インターバル 5分間では光照射途中で房室ブ口ックが消えてしまっているのが分かる。ィンターバル 60分間では光照射後も、 2 : 1房室プロック（心房 2拍に対して心室 1拍となる房室間の電気伝導が一部遮断され、遅れている状態）を示している。しかし、 2週間後に再ぴ心電図を計測したところ、 2 : 1房室ブロックは消失し、正常な房室伝導が確認された。

図 3 4は、実験 2における、インタ一パル 30分間での PDT前後におけるラット心電図の変化を示し、図 3 5は、実験 2における、 2週間後におけるラット心電図を示す。

インターバル 2分間の段階では、 2 : 1 房室ブロックとなるものの、その後回復し、インターバル 30分間の段階では光照射直後から、 2 : 1房室ブロック、完全房室プロックへと移行し、光照射終了後には心室の期外収縮が見られた。 2週間後の心電図では、心房と心室の収縮が完全に独立して起きる完全房室プロックの所見を示しており、実験例 2では 2週間の長期に渡って PDTによる伝導ブロックの効果が持続していることが分かる。

図 3 6は、実験 1での心臓組織中レーザ照射部位の Azan染色標本観察像を示し (スケールパーは 0. 2匪）、図 3 7は、図 3 6中の心筋組織と瘢痕組織との境界領域付近の HE染色標本観察像を示す（スケールバーは 50 111)。

図 3 6及び図 3 7に示すように、 Azan染色は膠原線維と筋線維を染め分け、前者は濃青色、後者は赤色に染まる。図 3 6では、瘢痕組織（傷害された細胞組織が周囲の膠原線維によって置き換えられたもの）が観察される。図 3 7では、濃ピンク色に染まっているのが心筋部分であり、 HE染色でも正常な心筋組織とは異なる状態を示しているのが分かる。一度、瘢痕組織に置き換わると、心筋が再生するということはない。従って、本実施例の結果から、長期に渡って PDTによる伝導プロック効果が持続することが予測される。実験 1において 2週間後に正常な房一—室—伝導を示—レて..い-た-の、 ---PD-T-による -傷書が犮ぼな-か-ろ—だ部—分が T在て " / る— めと考えられる。実施例 8 ラット心筋組織中薬剤分布の経時変化の蛍光観察

使用した組織は Wistarラット（ォス、 8〜10週齢）の摘出右心室自由壁である。気化ジェチルエーテルを吸入させた直後、へパリン及ぴネンブタール（各 0. 2ml、 0. 5ml)を腹腔下にて投与し、投与量 2mg/kgとしてレザフィリン（明治製菓）を生理食塩水に溶解させたものを 0. 5ml程度でラット下肢大静脈より静脈注射した後、 5 分後（実験 1 )、 30分後（実験 2 )、 60分後（実験 3 )の各時間で心臓摘出し、対象組織を剥離した。剥離後、直ちに OCTコンパゥンドで満たしたクライォデイツシュに組織を沈め、 - 30°Cにてー晚以上保存した。蛍光観察用のサンプルは、凍結ミク口トームにより上記組織断面を心基部と心尖部を結ぶ方向で 10 / mの厚みで切り出し、スライドガラスに乗せ、 1日又は 2日間乾燥させたものである。

NDフィルター（オリンパス、 12%)により水銀ランプ（オリンパス）の光を減衰させ、パンドパスフィルター（オリンパス）によって 400nm帯の光のみを取り出し励起光としてサンプルに当てた。薬剤蛍光をダイクロイツクミラー（0MEGA、636nm -）、及びパンドパスフィルター（0MEGA、695nm半値幅 27. 5nm)により選択的に取り出し. CCDカメラで撮影した。撮影時の露光時間は 5秒で、励起光の撮影箇所への照射は撮影開始と同時に行った。

蛍光観察画像、同部位の透過光による顕微鏡画像を図 3 8〜4 2に示す。図 3 8〜4 0は 4倍対物レンズで撮影したもの、図 4 1は図 3 8〜4 0の蛍光画像を更に画像処理した結果である。図 4 2は 20倍対物レンズで撮影したものである。図 3 8は、実験 1の結果（インターバル 5分間）を示し、左は蛍光画像を示し、右は透過光による画像を示す。画像中、上側の層構造が心内膜、下側が心外膜であり、スケールバーは 0. 5mmである。図 3 9は、実験 2の結果（インターバル 30 分間）を示し、左は蛍光画像を示し、右は透過光による画像を示す。左側の層構造が心内膜、右側が心外膜であり、スケールバーは 0. 5mmである。図 4 0は、実験

3の結果（ィンターバル 60分間）を示し、左は蛍光画像を示し、右は透過光による画像を示す。画像中、上の層構造が心内膜、左下が心外膜であり、スケールバー £L 5mm一である-。—図 4 - 1 マ図- -3- 8 -〜 -4 -- の各光爾像を 2ΐίΤで処だ W果ーを示す。上段は 5分間、中段は 30分間、下段は 60分間の結果を示し、スケールパ一は 0. 5腿である。図 4 2は、強拡大にて撮影した蛍光画像を示す。上段は、 5 分間、中段は 30分間、下段は 60分間の結果を示し、スケールバーは 0. lmmである。

図 3 8 〜 4 2中、白が明るい程薬剤が多く存在していることを示しており、膜以外で明るい筋が現れてレヽる部分は細胞間質である。黒い部分には薬剤は存在していないと考えてょレ、（薬剤無しでの組織蛍光画像より、自家蛍光分の輝度は差し引いた。図 3 8 〜 4 0及ぴ 4 2は各画像における最大輝度の値の 2倍を画像上の上限として表示している）。また、黒と白の中間色の部分は細胞内と考えられる。図 4 1は心内膜、心外膜部分を除いた心筋組織全体の輝度平均を取り、その値を閾値として、画像を黒と白の 2値で表したものである。つまり、白く見える部分が平均以上に薬剤が存在している部分、黒が、平均以下の部分である。

図 3 8 〜 4 0より、静脈注射直後（5 分間程度）では、薬剤がほとんど存在していない部分があるのがわかる。それは図 4 1において、 30分間、 60分間の場合では全体的に白い筋が見え、その周辺には薬剤が存在しているのに対して、 5 分間では膜を除いて最も薬剤存在量が多い間質部分すら白く見えないことからも分かる。また、強拡大での観察像を示した図 4 2においても 5分間では薬剤の存在が少ない部分によるムラがある。

以上のことから、静脈注射直後と、 30分間及び 60分間とでは薬剤分布の場所に差異があり、そのため、実施例 7において静脈注射後早期（2mg/kgでは 5分間、 10mg/kgでは 2分間）における PDT伝導プロック効果が完全ではない、と考えられる。実施例 9 ラット心筋組織の光学特性測定

ラット摘出心臓より剥離した右心室自由壁組織（心内膜、心外膜付き）と左心室組織（心内膜、心外膜分離）を使用した。

分光光度計（島津製作所）に積分球ュニットを取り付けたもので、拡散透過率、拡散反射率を計測した。サンプルホルダーには lcmX 4mmの窓付きの喑幕張りの厚叛を二-枚挟み—、一の間に-サン -プルを挟んだ-。 --測定七た散透過 T\—反 ¾^—R—Tークベルカムン力の計算式を適用し、吸収係数 _a、等価散乱係数、減衰係数 β 及び光侵達長 δを算出した。

670nmにおける各光学定数の値は以下の表 2のようになった。表 2

670nmにおける心筋組織の光学定数

表に示すように、左心室、右心室組織の光学特性値は上記のように同程度であり、これら 6サンプルの平均を取ると、 δは 1. 3 ± 0. lmmとなる。

表面でのレーザ照射量を I。として、ある深度 d (膽）における照射量 Iは

I=I₀exp ( d/ δ )

と表される。 δ =1. 3mmとした場合、例えば、組織表面から深部 lmm、 3mm、 5mmにおいて光量はそれぞれ 0· 37倍、 0. 05倍、 0. 007倍となる。心外膜、心内膜の厚さは合わせて 0. lmm程度であるで、これも心筋組織に含めるとして、実施例 4の実験 1〜 4における最深部におけるレーザ照射量は以下のようになる。

実験 1 : 1. 3J/cm² @1. 5mm、表面でのレーザ照射量 4. 2J/cm ²

実験 2 ： 2. 1Jん m² @1. 5讓、表面でのレーザ照射量 6. 6j7cm ²

実験 3 ： 4. 8Jん m² @1. 4mm, 表面でのレーザ照射量 14J/cm ²

実験 4 : 12J/cm² @1. 4腿、表面でのレーザ照射量 36Jん m ² —実施例丄 l. 照射 -によ-る心髓儺の-温上昇測

材料として、 in vivo 実験同様の方法でラット胸部を開胸し、心臓を露出させた状態での右心室組織を用いた。

半導体レーザ（i_n vivo , ex vivo実験同様）を石英ファィバ（コア径 800 μ m)で伝送し、照射端での強度を 5Wん m²、 10Wん m²、照射時間 100sとし、照射量 500Jん m² (条件 1) 、 1000Jん m² (条件 2)で右心室表面にレーザ照射した。その間、サーモグラフィ（Avio)によって、組織表面の温度を計測し、また、温度補正のためにレーザ照射前に熱電対及ぴデジタルペンレコーダ（横河電機）で表面温度を計測した。図 4 3 、図4 3 8、図4 4 及ぴ図 4 4 Bに各レーザ照射条件での熱画像と温度上昇のグラフを示す。図の熱画像の表示温度は青 <黄緑 <黄色く赤である。条件 1では温度上昇は最大で 5°C程度、条件 2では 10°C程度であった。また、熱伝対による温度計測結果は 30°C前後であった。

図 4 3 Aは、条件 1における熱画像を示し、図 4 3 Bは、条件 1における温度上昇のグラフを示す。図 4 3 A の熱画像中、点直線で囲った部分がファイバー、丸がグラフの測温点である。中央の黄緑から黄色を示す領域が心臓。スケールバーは 2贿である。図 4 3 Bのグラフ中、実線矢印がレーザ照射開始、点線矢印がレ一ザ照射終了を示す。図 4 4 A及ぴ図 4 4 Bは、それぞれ条件 2における熱画像及び温度上昇のグラフを示す。

治療において想定されるレーザ照射量程度では、熱傷害が起こるだけの温度上昇はないと考えられる。また、実際の治療においては、心房内に多量の血流が存在するため、冷却作用が働き、温度上昇はこれより小さいと考えられる。その場合、より高いレーザ照射量とした場合でも、熱的傷害は発生しないだろう。参考例 1 タラプルフィンナトリゥムの薬剤動態

タラプルフィンナトリウムの薬理試験、治験時のデータを用いて、ラットに各投与量（10、 ⁵、 2、 lmg/k_g)で静脈注射した際、ヒトに lmg/kgで静脈注射した際の血漿中濃度の経時変化をグラフにして図 4 5 ) に示した。ラットについては、静脈注射後 2〜60分間での 10mg/kgでのケースの半減期平均 47分と、 5分間での血漿中濃度平均を真値として、〜60分間までの濃度変化を計算した。更に 60分で —の値と、蕃脈注射 2〜 4 -時-間-での半減期平询 — 6—時間-ど— ^間で 1漿—中度平均を真値として計算した 120分での値を直線で結んだ。各投与量に対する変化は血漿中濃度が投与量に対して比例して変化するとして算出した。また、ヒトは初期の半減期平均 14. 6時間と 10分間での真値を 27 _g/mlとして計算した。図 4 5に、タラプルフィンナトリウム静脈注射後、各時刻における血漿中薬剤濃度を示した。

次に、ラット心臓における薬剤濃度変化をラット及びヒト血漿中濃度変化と共に、投与量 5mg/kg、 2mg/kgについて示したグラフを図 4 6に記す。心臓中薬剤濃度の変化は 0〜60分については、 5分、 60分の値を真値として半減期を算出して計算し（半減期 65分）した。 120分については、 60分までのラット血漿中と心臓中との半減期の比を取り、それを 2〜24時間における血漿中濃度の半減期に乗じたもの（半減期 13. 3時間）を用いて、 24時間での心臓中濃度値を真値として計算し、 60分と 120分での値を直線で結んだ。

図 4 6は、ラット心臓中、血漿中、ヒト血漿中薬剤濃度の比較の結果を示す。次に、ラット血漿中薬剤濃度と心臓中薬剤濃度の比を取つたものを示す。また、ヒトにおいて、心臓中薬剤濃度を、初期薬剤分布の血漿中/心臓中の比がラットと同じ、半減期の血漿中、心臓中での比がラットと同じとして計算し、それと血漿中濃度で比をとつたものを載せた。このデータにおいては、ラットの計算値はある程度信頼性があるが、ヒトについては仮定を多分に含んでおり、信頼性があるとは言えない。

図 4 7は、ラットとヒトの血漿中、心臓中の薬剤濃度比を示す。参考例 2 ヒトでの PDT実施条件の検討

ヒトにおいては心臓中の薬剤濃度が不確定であるので、血漿中濃度を基準として考えることができる。し力し、分布容（血中から組織への薬剤の移行しやすさを表す）は定常状態でラット、ヒトで同程度であり、血漿中濃度が同程度であれば（投与量が大きく異ならない範囲において。ラット 10mg/k_g投与時、インターバル 120 分間で、ヒト血漿中濃度と同等になるが、心臓中薬剤濃度との比はラット 2mg/kg 投与時、インターバル ³0分間の時点と比べて、大きくなる）心臓中の薬剤濃度もヒこ .考立 _られ_る_。—従つ—てラ-ッ -卜で-の-投与量 2mi"/¾T程度におで夏ー號中濃度を基準として、ヒトでの薬剤投与量を推定できる。

ヒトにおける血漿中薬剤濃度は lmg/kg投与の場合、〜6時間では 20 g/ml程度である。一方、実施例 4での実験 3及び 4での条件では血漿中濃度はそれぞれ 24 ^ g/ml, 16 _g/mlであった。実験 3及び 4において、 PDT電気伝導ブロックに成功したことから、ヒトにおける現行の投与量 lmg/kgは許容範囲と予測される。また、実施例 4の実験 4の結果を考えると、光照射までのインターバルを短くすれば、投与量を更に減らせる可能性もある。

(但し、実施例 4で 5mg/kg投与に比べて 2mg/kg投与時の方が、より多量のレーザ照射量を要したことから、発熱による障害が許容できる範囲においてのみ、薬剤投与量の減少を図り得る。）

投与量 lmg/kgの場合、〜 6時間程度までは血漿中濃度が 20 g/mlであるので、インターバルの上限は〜 6 時間程度と予測される。他方、下限については、あまり早期を設定できないと予測される。実施例 5及び実施例 6の結果から、静脈注射直後においては、心臓組織内への薬剤分布が不均一で、所望の治療効果が得られないことが予測されるためである。ラットの場合の下限は数分〜程度と考えられるので、ヒトの場合それよりも長いインターバルを取る必要がある。手技的なことを考慮すると、静脈注射後 0. 5時間〜が光照射適合時間帯と予測される。実施例 4のうち、実験 3及び 4における最深部でレーザ照射量が、各条件での必要最小限の照射量として計算する。実施例 7での検討によれば、血漿中濃度が

24 g/ml 程度では、 4. 8Jん m²が必要照射量、血漿中濃度が 16 / g/ml 程度では

12J/cm²が必要照射量となる。心房細動治療において対象となる部位の組織厚みは

3〜5讓程度とされているので、 5mmの深部にこれらの照射量を与えるための表面での必要レーザ照射量を考える。 S =1. 3mmとして計算すると、前者では 224jy_Cm²、後者では 561 J/cm²が表面での必要レーザ照射量となる。実際の生体内では血液光吸収の影響があるので、より多くのレーザ照射量を要すると予測される。実施例

5の実験 1の結果ではレーザ照射量が 300J/cm²では伝導プロックが不完全だつたが、この場合もレーザ照射量を上げれば完全ブロックが可能であると予測される。

—し —し—, ーレプ-レーシ-ョ -つで心房細窗台厳う-技—術でほ 7"

Nd : YAGレーザ（波長 1. 064 m)を用いて、対象部位に対して照射時間 60〜90秒で光照射を行い、約 2500Jん m²では十分な壊死層は作成不可、貫壁性アブレーションの成功例では約 4800J/cm²の照射量が必要との結果がある（但し、これは試算によるもので実際にはこれよりも少ない照射量でアブレーションが行われていると考えられる）。波長としては 670nmよりも透過性の高い波長が用いられており、ここでの試算結果の必要レーザ照射量〜 600J/_Cm ²は熱的ダメージスレツショルドよりは十分小さいと予測される。安全性を考慮し、レーザ照射量を上げ、薬剤投与量を減らす場合は最大でも 2000J/cm²に程度に抑えるべきと思われる。薬剤投与量は現行臨床使用量程度に留めておくことが適当である。

対象部位中、一点の治療に要することのできる時間は現行のレーザアブレーシヨン法と比較して、最大で 100秒程度である。上記の必要レーザ照射量を 100秒程度で実現するためには、 5Wん！ II²、 13Wん m²の出力が必要である。

また、上記の実施例における使用レーザは波長が 670nm帯で、これがタラポルフィンナトリゥムの励起波長帯である 665nmにより近づけば、照射量を下げられると予想される（励起効率は〜 2倍）。この場合、薬剤投与量を更に下げることもできる。

いずれにしても、本治療方法においては数百 J/cm²以上のレーザ照射量が必要と考えられる。産業上の利用可能性

本発明の光線力学的治療を利用した治療装置を用いた場合、熱ではなくて活性酸素により組織細胞を壊死させる光化学的反応により、心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に対してアブレーシヨンを行い、心筋の異常伝導部を遮断するので、心筋組織及ぴその周辺組織に対するダメージが少なくなる。また、心房細動の治療のため^ t静脈付近に使用した場合、熱による周辺組織の破壌を原因とする狭窄等の副作用も減じることができる。特に本発明の装置は、タラボルフインナトリゥム等の水溶性の光線力学的治療薬剤を適用した被験体を対象とする。水溶性の光線力学的治療薬剤は、心筋の治療部位の細胞外間質に短時間で集積す

—る— ί め薬-剤投-与後短時間-で-治療を-開始す-るこ -と^で -る丁-さち-に Γ本 W (^装置を用いた場合、従来の不整脈治療用高周波カテーテルアブレーシヨン法では熱により標的部位を焼灼していたので、熱の伝導により標的部位の周囲の正常組織まで焼灼してしまい、治療部位を標的部位のみに限局するのは不可能であった。しかしながら、本発明の装置では、伝導し得る熱を用いず、到達領域を制限可能な光線を用いた光化学反応によりアブレーションを行なうので、治療部位の限局が可能になる。例えば、心房細動の治療に使用した場合、周辺組織である食道などの穿孔等の副作用を減じることができる。また、発熱による疼痛の回避も可能である。さらに、熱により焼灼する場合に比べて、連続的なアブレーシヨンが可能であるため、術時間の短縮化を図ることができる。

本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲

1 . 光線照射部を、あらかじめ光線力学的治療薬剤を投与した被験体の光線力学的治療薬剤が存在する心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に導くためのカテテル、該異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に照射するための光線を発生する手段及び光線を前記異常電気伝導部位に伝送する手段を含む、光線力学的治療薬剤として水溶性のク口リン系薬剤を用い、光線として該光線力学的治療薬剤の励起波長の光線を用いる、光線力学的治療を利用した心筋の異常電気伝導を遮断するカテーテルアブレーシヨン装置。

2 . 光線照射部を、あらかじめ光線力学的治療薬剤を投与した被験体の光線力学的治療薬剤が存在する不整脈の原因となる心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に導くためのカテーテル、該異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に照射するための光線を発生する手段及び光線を前記異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に伝送する手段を含む、光線力学的治療薬剤として水溶性のクロリン系薬剤を用い、光線として該光線力学的治療薬剤の励起波長の光線を用いる、光線力学的治療を利用した不整脈治療用カテーテルアブレーション装置。

3 . 不整脈が頻脈性不整脈である請求項 2記載の光線力学的治療を利用した不整脈治療用カテーテルァプレーション装置。

4 . 不整脈が房室回帰性頻拍若しくは房室結節回帰性頻拍である発作性上室性頻脈、心房粗動、心房頻拍並びに心室頻拍からなる群から選択される、請求項 2 又は 3に記載の光線力学的治療を利用した不整脈治療用カテーテルアブレーション装置。

5 . 光線照射部をあらかじめ、光線力学的治療薬剤を投与した被験体の光線力学的治療薬剤が存在する心房細動の発作原因となる左心房と肺静脈との間の異常電気伝導部位に導くためのカテーテル、該異常電気伝導部位に照射するための光線を発生する手段及び光線を前記異常電気伝導部位に伝送する手段を含む、光線力学的治療薬剤として水溶性のクロリン系薬剤を用い、光線として該光線力学的治療薬剤の励起波長の光線を用いる、光線力学的治療を利用した心房細動治療用カテーテノレアプレーション装置。

6 . 光線力学的治療薬剤が、タラポルフィンナトリウムであり、照射する光線一が 5—0— - 6.9-0塵体レーザ光又せ- tED— .光 iT^Hf"求—項 τ "¾- ' -^ΨΕ'^ 1項に記載のカテーテルアブレーション装置。

7 . 異常部位の表面に照射する光線の総エネルギー密度が 10〜2000Jん m²である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載のカテーテルアブレーシヨン装置。

8 . 光線力学的治療薬剤を投与してから 0. 5〜 6時間後の被験体に適用するための請求項 1〜 7のいずれか 1項に記載のカテーテルアブレーション装置。

9 . 光線力学的治療薬剤を投与してから 0. 5〜 3時間後の被験体に適用するための請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載のカテーテルアブレーシヨン装置。

1 0 . 心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位をマッピングするための電極及びカテーテルと心組織との接触を検知する電極を含む、請求項 1〜 9のいずれか 1項に記載の装置。

1 1 . 光線を前記異常電気伝導部位に伝送する手段が光ファイバ一、拡散手段を有する光ファイバ一又は透明チップである請求項 1 〜 1 0のいずれか 1項に記載の装置。

1 2 . 心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に存在する光線力学的治療用薬剤の量及び Z又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度をモニタする手段を含む、請求項 1 〜 1 1のいずれか 1項に記載の装置。

1 3 . 光線照射手段及び心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に存在する光線力学的治療用薬剤の量及び z又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度をモニタする手段を含む光線力学的治療を利用した装置において、光線力学的治療用薬剤の量及び Z又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度をモニタする手段から得られる光線力学的治療用薬剤の量及び/又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度に応じて照射する光線の照射条件を変化させる、請求項 1 〜 1 2のいずれか 1項に記載の装置。

1 4 . 光線照射手段及び心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位に存在する光線力学的治療用薬剤の量及び Z又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度をモニタする手段を含む光線力学的治療を利用した装置において、光線力学的治療用薬剤の量及び z又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮—発-生部位の—酸素濃度をぞ -ダずる-手 -段-がら |ら -先-線-五学 ^ ϋ -昼- 及び/又は心筋の異常電気伝導部位又は異常興奮発生部位の酸素濃度に応じて照射する光線の照射条件を変化させる、請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の装置の制御方法。