CN101594827A - 利用光动力治疗(pdt)来阻断异常电传导的装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用光动力治疗来阻断心肌的异常传导、或治疗心律失常的装置和方法。该装置是利用光动力治疗的心律失常治疗用导管消融装置，该装置包含可导入到预先给予了光动力治疗药物的受试体中存在光动力治疗药物的心肌异常电传导部位或异常兴奋发生部位的导管、产生用于对该异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行照射的光的装置、以及将光传导至上述异常电传导部位或异常兴奋发生部位的装置；其中，使用水溶性的二氢卟吩系药物作为光动力治疗药物，作为光线使用该光动力治疗药物的激发波长的光线。

Description

利用光动力治疗(PDT)来阻断异常电传导的装置
技术领域
本发明涉及由于异常电传导或发生异常兴奋导致的心房纤颤等心律失常的治疗和光动力治疗领域，涉及利用光动力治疗的装置。
背景技术
快速型心律失常(tachyarrhythmia)是指由于异常兴奋向正常的心肌组织传导、或者在心肌组织内形成电兴奋的往复回路(折返环路)而发生的心律失常。通常心脏的兴奋是通过来自窦房结的兴奋而控制为正常的频率(窦性节律)，但是快速型心律失常中，由于来自部分心脏组织的异常兴奋使得心率以比窦性节律快的频率持续。折返环路是指由于心肌组织内存在传导障碍部位等而无法进行正常的电兴奋传导、兴奋呈回路状往复的部分。该折返环路参与快速型心律失常的持续，而异常兴奋的发生和传导成为快速型心律失常的发作原因。例如房室结折返性心动过速(AVNRT)是以心房期外收缩为发作原因，在房室结和心房的一部分形成折返环路而持续的心律失常。这种情况下，作为根治疗法，有通过导管消融等来阻断折返环路的一部分的方法。此外，已经证明了发作原因存在于特定部位，可进行用于阻止发作的根治疗法的快速型心律失常有心房纤颤(AF)等。
例如，心房纤颤(AF)是心脏心律失常的一种，是指不规则的心房兴奋导致的心律失常，是脑梗塞等血栓阻塞疾病的原因。心房纤颤的阵发性发生是由于心肌组织中电信号误由左心房(LA)进入肺静脉(PV)现象的存在。心房纤颤时，房室结不只来自于窦房结，还接受来自心房全体多处的电刺激。房室结无法处理这些刺激而产生不规则、快速的心率。结果，血液停留在心房中，形成血栓的风险变高。心房纤颤的主要风险因素有年龄、冠状动脉疾病、风湿性心脏病、高血压、糖尿病、甲状腺毒症等。心房纤颤可通过阻止局部病灶活动(focal activity)的肺静脉向左心房的电传导来治疗。例如可通过以下所述的导管消融进行治疗，即，插入导管，直达左心房的一部分，使用高频、超声波等烧灼异常兴奋传导路径，使该部分细胞坏死(参照专利文献1和非专利文献1-4等)。基于导管消融的治疗方法中有使用球囊导管通过超声波、高频进行治疗的球囊导管消融等。
但是，在这些以往的导管消融治疗中，是利用热使心房组织的一部分细胞坏死，对心房组织的损伤较大。另外，由于强烈的烧灼，会发生组织碳化、血栓形成、周边组织即食道等的穿孔等副作用。
因此，对心房组织和周边组织的损伤少、可控制对心房组织的热损伤的透壁性的治疗方法受到期待。
光动力治疗通常应用于癌症治疗等。光动力治疗(PDT，也称为光化学治疗)除早期癌症的内窥镜下的治疗之外，对于在各种治疗中的应用也受到了研究(参照专利文献2和3等)。PDT是指通过静脉注射等方法给予某种卟啉衍生物等光敏剂、使其在癌症组织等的病变被确认、将要实施治疗的组织病变部位被选择性吸收并聚集，然后通过照射激光等光线破坏该组织的治疗方法。光敏剂是利用了选择性地聚集到病变部位的性质和由光增敏的性质的物质。但是，目前也偶有未利用聚集性的治疗方法出现。其基于下述机制，即，通过光照射，摄入到病变部位的光敏剂被激发，光敏剂的能量转移到存在于病变部位内的氧中，生成活性的单态氧，该活性氧通过凋亡或坏死来杀死病变部位的细胞。
还有人报道了使用球囊导管、使用脂溶性卟啉作为药物的使用光动力治疗进行心律失常治疗的方法(专利文献4)，但对治疗条件等详细内容未有报道。
专利文献1  日本特开2004-130095号公报
专利文献2  日本特许第2961074号公报
专利文献3  日本特公平7-53733号公报
专利文献4  美国专利申请公开第US2002/0095197号说明书
非专利文献1  Carlo Pappone等人.，Circulation 2000，102，2619-2628
非专利文献2  Mathaniel M.Fried等人.，Lasers in Surgery andMedicine 28：197-203(2001)
非专利文献3  Kazushi Tanaka等人.，Journal of American College ofCardiology，Vol.38，No.7.December 2001，2079-2086
非专利文献4  WALID SALIBA等人.，Journal of CardiovascularElectrophysiology，Volume.13，No.10.October 2002，957-961
发明内容
本发明的目的在于提供利用光动力治疗来阻断心肌中的异常传导、或者用于治疗心律失常的装置和方法。
本发明人发现：通过利用光照射的光动力治疗，可在不对周围组织产生损伤的情况下，对要进行消融的靶区域准确地进行消融。本发明人发现：此时通过静脉注射等给予他拉泊芬钠等水溶性的光动力治疗药物使用，药物在给予到治疗部位后短期间内聚集到治疗部位的细胞外，给予后无需长时间即可以开始治疗。
本发明人在使用心肌的电传导阻断法进行的快速型心律失常治疗中，发现了减少对心肌组织和周边组织的损伤、并且对进行电传导阻断的区域进行限制的方法。
进一步地，本发明人发现：通过利用使用激光的光动力治疗，可在不对作为靶部位的心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的周围组织产生损伤的情况下阻断靶部位的电传导，并可确实地得到根治所必须的治疗深度。
本发明人发现了在上述通过光动力治疗进行消融、阻断心肌异常电传导、治疗心房纤颤等心律失常的方法中使用的药物或最佳的光照射条件等，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]利用光动力治疗来阻断心肌异常电传导的导管消融装置，该导管消融装置包含用于将光线照射部导至预先给予了光动力治疗药物的受试体中存在光动力治疗药物的心肌异常电传导部位或异常兴奋发生部位的导管、产生用于对该异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行照射的光线的装置、以及将光线传导至上述异常电传导部位的装置；其中，使用水溶性的二氢卟吩系药物作为光动力治疗药物，作为光线使用该光动力治疗药物的激发波长的光线。
[2]利用光动力治疗来治疗心律失常的导管消融装置，该导管消融装置包含用于将光线照射部导至预先给予了光动力治疗药物的受试体中存在光动力治疗药物、作为心律失常原因的心肌异常电传导部位或异常兴奋发生部位的导管，产生用于对该异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行照射的光线的装置，以及将光线传导至上述异常电传导部位的装置；其中，使用水溶性的二氢卟吩系药物作为光动力治疗药物，作为光线使用该光动力治疗药物的激发波长的光线。
[3][2]的利用光动力治疗来治疗心律失常的导管消融装置，其中，心律失常为快速型心律失常。
[4][2]或[3]的利用光动力治疗来治疗心律失常的导管消融装置，其中，心律失常选自作为房室折返性心动过速或房室结折返性心动过速的阵发性室上性心动过速、心房扑动、房性心动过速以及室性心动过速。
[5]利用光动力治疗来治疗心房纤颤的导管消融装置，该装置包含用于将光线照射部导至预先给予了光动力治疗药物的受试体中存在光动力治疗药物的、作为心房纤颤发作原因的左心房和肺静脉之间的异常电传导部位的导管，产生用于对该异常电传导部位进行照射的光线的装置，以及将光线传导至上述异常电传导部位的装置；其中，使用水溶性的二氢卟吩系药物作为光动力治疗药物，作为光线使用该光动力治疗药物的激发波长的光线。
[6][1]-[5]中任一项的导管消融装置，其中，光动力治疗药物是他拉泊芬钠，照射的光线是650-690nm的半导体激光或LED光。
[7][1]-[6]中任一项的导管消融装置，其中，照射到异常部位表面的光线的总能量密度为10-2000J/m2。
[8][1]-[7]中任一项的导管消融装置，其中，该导管消融装置应用于给予光动力治疗药物0.5-6小时之后的受试体。
[9][1]-[8]中任一项的导管消融装置，其中，该导管消融装置应用于给予光动力治疗药物0.5-3小时之后的受试体。
[10][1]-[9]中任一项的装置，该装置包含用于对心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行标测的电极、或者探测导管与心脏组织的接触的电极。
[11][1]-[10]中任一项的装置，其中，将光线传导至上述异常电传导部位的装置是光导纤维、具有扩散装置的光导纤维或者透明片。
[12][1]-[11]中任一项的装置，该装置包含监控存在于心肌异常电传导部位或异常兴奋发生部位的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置。
[13][1]-[12]中任一项的装置，该装置是利用光动力治疗的装置，包含光照射装置、以及监控存在于心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置；其中，根据由监控光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置得到的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度来改变照射光线的照射条件。
[14][1]-[13]中任一项装置的控制方法，其中，在利用包含光照射装置、以及监控存在于心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置的光动力治疗的装置中，根据由监控光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置得到的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度来改变照射光线的照射条件。
本说明书包合作为本申请优先权基础的日本国特许出愿2006-324683号的说明书和/或附图所述的内容。
附图简述
图1是表示对来自大鼠心肌的细胞株进行PDT处理时的药物浓度与死亡细胞率的关系的图。
图2是表示对来自大鼠心肌的细胞株进行PDT处理时的激光照射总剂量与死亡细胞率的关系的图。
图3是表示对来自大鼠心肌的细胞株进行PDT处理时的激光强度与死亡细胞率的关系的图。
图4是表示对来自大鼠的心肌的细胞株进行PDT处理时的细胞状态的照片。
图5是表示对摘除心肌组织测定PDT效果的试验装置的照片。
图6是对摘除心肌组织测定PDT效果的试验装置中展开的肌肉组织周边的放大照片。
图7是表示对摘除心肌组织测定PDT效果的试验装置中的组织中的激光照射区域和刺激/电位导出部位的照片。
图8A是表示摘除心肌组织中的稳定时的电位变化的图。
图8B是表示摘除心肌组织中的即将进行激光照射之前的电位变化的图。
图8C是表示摘除心肌组织中的激光照射开始2分钟后的电位变化的图。
图8D是表示摘除心肌组织中的激光照射开始5分钟后的电位变化的图。
图8E是表示摘除心肌组织中的激光照射结束后5分钟时的电位变化的图。
图8F是表示摘除心肌组织中部位2出现自律性(自己产生动作电位)的图。
图9是表示实施PDT部位的组织标本的照片。
图10是表示对培养第3天的大鼠初代培养心肌细胞进行PDT处理时，激光照射总剂量与死亡细胞率的关系的图。
图11是表示对培养第7天的大鼠初代培养心肌细胞进行PDT处理时，激光照射总剂量与死亡细胞率的关系的图。
图12是表示在给予他拉泊芬钠浓度10μg/mL、激光照射总剂量3J/cm2条件下进行PDT处理时的细胞状态的照片。
图13是表示在给予他拉泊芬钠浓度20μg/mL、激光照射总剂量3J/cm2条件下进行PDT处理时的细胞状态的照片。
图14A是表示使用PDT的心律失常治疗用装置的概略图。图14B中所例举的治疗对象部位是左心房与肺静脉连接附近的心肌。
图14B是表示使用PDT的具有裸光纤的心律失常治疗用装置的概略图。图14B中所例举的治疗对象部位是任意的心肌。
图14C是表示使用PDT的具有带扩散装置的光导纤维的心律失常治疗用装置的概略图。图14C中所例举的治疗对象部位是任意的心肌。
图15是表示不使心肌细胞与他拉泊芬钠接触时，各药物浓度下的激光照射的总能量密度与死亡细胞率的关系的图。
图16是表示使心肌细胞与他拉泊芬钠接触30分钟时，各药物浓度下的激光照射的总能量密度与死亡细胞率的关系。
图17是表示使心肌细胞与他拉泊芬钠接触60分钟时，各药物浓度下的激光照射的总能量密度与死亡细胞率的关系。
图18是表示使心肌细胞与他拉泊芬钠接触120分钟时，各药物浓度下的激光照射的总能量密度与死亡细胞率的关系。
图19是表示心肌细胞与他拉泊芬钠接触时间同死亡细胞率的关系的图。
图20是表示他拉泊芬钠为30μg/mL时，对照(图20E)与接触时间为0(图20A)、30(图20B)、60(图20C)、120(图20D)下，刚刚激光照射(15J/cm2)之后的细胞形态的照片。照片中的标尺长度为100μm。
图21是表示胞外Ca2+浓度为正常时细胞内的Ca2+浓度变化的图。
图22是表示细胞外无Ca2+浓度时细胞内的浓度变化的图。
图23是表示PDT前后的细胞形态的照片。照片中的标尺长度为10μm。
图24是表示实施例6的细胞外电位感应方法中，心肌组织表面的电极等位置关系的照片。
图25是表示实施例6中使用的体外试验系统的概略图。
图26是表示实施例6试验1中的导出电位在PDT前后的细胞外电位的变化的图。
图27是表示实施例6试验2中的导出电位在PDT前后的细胞外电位的变化的图。
图28是表示实施例6试验3中的导出电位在PDT前后的细胞外电位的变化的图。
图29是表示实施例6试验4中的导出电位在PDT前后的细胞外电位的变化的图。
图30是表示实施例7的体内试验中，心脏各部位与激光照射端的位置关系的照片。
图31是表示实施例7的体内试验系统的概略图。
图32是表示实施例7的试验1中，间隔为5分钟的PDT前后的大鼠心电图变化的图。
图33是表示实施例7的试验1中，间隔为60分钟的PDT前后的大鼠心电图变化的图。
图34是表示实施例7的试验2中，间隔为30分钟的PDT前后的大鼠心电图变化的图。
图35是表示实施例7的试验2中，两周后大鼠的心电图的图。
图36是表示试验1中，心脏组织中激光线照射部位的Azan染色标本观察图像的照片。照片中的标尺长度为0.2mm。
图37是表示图36中的心肌组织与疤痕组织的边界区域附近的HE染色标本观察图像的照片。照片中的标尺长度为50μm。
图38表示大鼠心肌组织中药物分布随时间变化的荧光观察图像的照片，表示实施例8的试验1(间隔5分钟)的结果。照片中的标尺长度为0.5mm。
图39表示大鼠心肌组织中药物分布随时间变化的荧光观察图像的照片，表示实施例8的试验2(间隔30分钟)的结果。照片中的标尺长度为0.5mm。
图40是表示大鼠心肌组织中药物分布随时间变化的荧光观察图像的照片，表示实施例8的试验3(间隔60分钟)的结果。照片中的标尺长度为0.5mm。
图41是表示进一步对图38-40的荧光图像进行图像处理后的结果的照片。A、B和C分别表示5、60和120分钟的结果。照片中的标尺长度为0.5mm。
图42是放大表示大鼠心肌组织中药物分布随时间变化的荧光观察图像的照片。A、B和C分别表示5、60和120分钟的结果。照片中的标尺长度为0.1mm。
图43A是表示在实施例1条件下激光照射时的热图像的照片。
图43B是表示在实施例1条件下激光照射时的温度升高的图。
图44A是表示在实施例2条件下激光照射时的热图像的照片。
图44B是表示在实施例2条件下激光照射时的温度升高的图。
图45是使用他拉泊芬钠的药理试验、治疗试验的数据，以各给予量(10、5、2、1mg/kg)对大鼠静脉注射时、对人以1mg/kg静脉注射时，血浆中浓度随时间变化的图。
图46是按照给予量5mg/kg、2mg/kg给予时，显示大鼠心脏中药物浓度变化以及大鼠和人的血浆中浓度变化的图。
图47是表示大鼠和人的血浆中、心脏中的药物浓度比的图。
符号说明
1导管
2光线发生装置
3纤维
4光线照射部
5分光器
6透镜
7滤光片
8检测器
9左心房(LA)
10肺静脉(PV)
11心肌组织
12光线扩散部位
13光线
14消融治疗对象
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本发明的使用PDT的装置可以永久性阻断细胞组织的异常电传导。例如在快速型心律失常或心房纤颤的治疗中，通过永久性阻止该组织的异常电传导(电的进入)来治疗。
这里，PDT(光动力治疗、光化学治疗)是指通过光敏剂(PDT药物、光动力治疗药物)和可激发PDT药物的光线的存在来损害、消灭病变部位的治疗方法。
本发明的装置的一个方案是在端部设置了光照射部的导管状装置，将导管经由主要的静脉或动脉插入至心脏，对给予了光敏剂、作为靶的心肌组织的一部分照射激光，杀死该组织。
这里，“导管”是指可插入血管内的细管，本发明的导管状装置中，该细管内插入有光传导装置，或者是在内部具备光传导装置。
本发明中，心肌组织中的“异常电传导”包含在心肌中产生的电兴奋不是单方向性，而是往复发生的折返(折返激动)。折返有：源于心脏组织的特定结构的解剖学折返；以及由于局部的心肌传导性低下和不应期(发生一次心肌细胞的电兴奋之后，即使通入电刺激也不反应的时间)的不均匀性增大而在心脏上的任何位置的心肌组织上均可发生的功能性折返。
前者的例子有：房室结具有快径和慢径时发生、维持房室结折返性心动过速(AVNRT)的折返。另外，作为Wolff-Parkinson-White综合征(WPW综合征)原因的、由于心房-心室之间存在与原本的传导路径不同的、经由Kent束的旁路而产生的折返也是代表性的解剖学折返。
后者的例子是持续心房纤颤的原因，可在心房上所有的位置上发生。此外，异常的电兴奋例如有：自律性异常和触发活动(triggeredactivity)。心房、心室的心肌细胞(工作心肌)原本具有自发的兴奋功能(自律性)，但通常由更上游的窦房结、房室结(它们被称为特殊心肌)控制该电兴奋。由于某些原因静息电位变浅时，工作心肌也可能产生自律性，将其称为自律性异常。由于动作电位(心肌细胞的膜电位由于除极而形成比静息电位高的电位时的电位)的后除极(显示动作电位后又降落至原静息电位)中途发生的膜电位变化(早后除极：EAD)、后除极结束后发生的膜电位变化(迟后除极：DAD)而在异常的时间发生电兴奋的现象称为触发活动(triggered acpivity)。这些异常电兴奋可成为各种心律失常的发生原因。被认为是心房纤颤的主要发作原因的左心房至肺静脉的入口部的异常兴奋是自律性异常、触发活动的任意一种，总称为focal activity(局部病灶兴奋)。
通过本发明的装置，可以通过消融来治疗心肌的异常电传导部位。通过消融来治疗心肌的异常电传导部位，有时称为阻断异常电传导、阻断异常电传导路径、阻断折返(旁路)、制作异常电传导阻断。此外，根据本发明的装置，上述自律性在窦房结、房室结以外的部位形成时，将该部位称作异常兴奋发生部位或具有自律性异常的部位。异常兴奋发生部位是在刺激传递系统内产生多余的电信号的部位。通过本发明的装置，可以通过消融使上述具有异常兴奋发生部位的部位坏死，这种情况下，通过使异常兴奋发生部位坏死来阻断心肌的异常电传导，因此，这种情况也称为阻断异常电传导。
可用本发明的装置治疗的疾病有：作为上述异常电传导部位或异常兴奋发生部位存在起因的心律失常、特别是快速型心律失常。作为上述快速型心律失常，可举出：房室折返性心动过速(AVRT：WPW综合征)、房室结折返性心动过速(AVNRT)等阵发性室上性心动过速(PSVT)、心房扑动、房性心动过速、心房纤颤(AF)(以上称为室上性快速型心律失常)或室性心动过速等的室性的快速型心律失常。
在房室折返性心动过速中，除房室结或His束以外还有连接心室与心房的旁路，因此，传导到心室的电信号重新返回到心房。在房室结折返性心动过速中，不存在旁路，但是在同一房室结的内部，电信号传导速度存在差异，因此由快径和慢径形成环状的电信号传导路径。电信号在房室结内持续往复，交互刺激心房和心室，因此仍陷于快速型心律失常中。心房扑动中，电信号在右心房中呈圆形持续往复的异常电活动是发病原因。房性心动过速是心房中存在异常兴奋发生部位。心房纤颤中，左心房-肺静脉接合部的异常兴奋传导是发病原因。室性心动过速是由于受到心肌梗塞等损害的心脏的肌肉周围产生的环状异常电信号传导而发生。
需要说明的是，消融的适用范围由日本循环器学会规定(循環器病の診断と治療に関するガイドライン，不整脈の非薬物療法ガイドライン，JpnCirculation J 65(Suppl V)：1127，2001)，可根据该规定选择作为对象的治疗。
因此，使用本发明的装置进行消融的部位是作为上述心律失常原因的心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位，是心肌的一部分，是房间隔等心房、心室、心房壁、心室壁的一部分或腔静脉窦、上·下主静脉的一部分或静脉与心肌的连接部附近等。消融部位可根据心律失常的种类适当决定，此外，通过标测确定作为心律失常原因的异常电传导部位或异常兴奋发生部位，对该部位进行消融即可。消融可以线状进行也可以点状进行，可根据消融的对象部位适当确定。
例如，作为靶的异常左心房的一部分组织是位于将作为心房纤颤发作原因的电兴奋传导至左心房的区域的组织。作为该区域，可举出肺静脉(PV)以及心脏的左心房之间的连接部的心肌部附近等。肺静脉与左心房的连接部的心肌部相当于肺静脉的入口附近。优选为肺静脉和心脏左心房之间连接部的附近。例如，杀死肺静脉和心脏的左心房之间的连接部附近的组织时，左心房与肺静脉之间的电连接消失，即，形成传导阻断，肺静脉被电隔离，无法传导兴奋，作为心房纤颤原因的、起源于肺静脉的心房性期外收缩消失。此时，也可以杀死肺静脉和心脏左心房之间的连接部的一部分，但优选使用本发明的装置治疗整个周围，杀死组织圆周方向区域的较多的部位。另外，还可以分别杀死上下肺静脉的两根肺静脉与左心房的连接部的组织，也可以将2根一并包围杀死。并且可以将4根肺静脉与左心房的连接部的组织一并包围杀死。进行肺静脉隔离时，优选线状、连续地杀死组织。本发明的使用PDT的消融装置适合线状的连续消融。
进一步地，为了治疗心房纤颤，除肺静脉的隔离之外，还可以将左心房顶部和二尖瓣环峡部线状地杀死。
本发明中，可将阻止由上述肺静脉至左心房的电传导称为“在左心房和肺静脉之间制作传导阻断”，此外，还可以进行“肺静脉(PV)电隔离消融”。需要说明的是，将上述4根肺静脉与左心房连接部的组织一并包围杀死称为Box隔离术。
使用本发明的装置杀死的异常电传导部位和异常兴奋发生部位可以使用电极等进行监控，标测电活性，同时记录。标测所使用的电极设于本发明的装置的导管前端。这种情况下，例如可以以留有间隔的状态设置多个电极。放置该导管，使电极部与心肌组织接触，通过电极检测电位。这种情况下也配置电刺激用的电极，通过电刺激诱发电兴奋，可以观察在被认为传导阻断的位置传导是否停止。在治疗心房纤颤时，为了研究肺静脉-左心房接合部周边的电位，可以使用带电极的导管前端为环状的导管，测定圆周上的电位。进而可以使用磁场进行监控，通过CARTO系统(Johnson& Johnson)，使用导管和磁场描绘三维电位信息(CARTO标测)。CARTO系统中，可以将通过导管电极得到的心内电位记录、和利用磁场得到的导管电极的位置(解剖学信息)同时进行计算机处理，可在计算机显示器上实时描绘心脏三维图像，显示心动过速中的兴奋传播过程或电位波高度。通过电信号的监控可以确定异常电传导部位或异常兴奋发生部位，作为靶部位。进一步地，还可将电位敏感性染料(VSD)应用于怀疑存在异常电传导部位或异常兴奋发生部位的部位，通过电位图像测定电位，由此也可进行标测。标测方法可采用各种方法，并不限于上述方法。此外，通过上述标测方法，可以监控在异常电传导部位或异常兴奋发生部位的治疗是否适当，例如是否制成了传导阻断。需要说明的是，通过电极研究心肌中的电传导，也称为获取心内心电图。即，本发明的装置包含用于监控异常电传导部位或异常兴奋发生部位、或者监控是否进行了异常电传导部位或异常兴奋发生部位的治疗的电极，或者包含标测装置，或者包含获取心内心电图的装置。通过导管的电极监控心肌组织的电位，确定异常电传导部位或异常兴奋发生部位，对该部位照射光，此时，例如将电活性度标测图谱和通过X射线等透视导管的位置，将标测图谱与导管的位置重叠，可以准确地确定导管的位置。进一步地，还可以包含检测导管与心房内壁等心脏组织的接触的装置。检测该接触的装置例如可以是电极，通过接触，可探测心脏组织的电传导。
进行PDT时，必须给予敏化剂(PDT药物)，与本发明的装置组合的PDT药物并不受限定，可以将公知的PDT药物与其吸收波长的光线组合使用，适当选择PDT药物和光线种类即可。所用PDT药物可以使用在630nm附近具有吸收波长的药物至在更长的波长一侧具有吸收波长的药物中的任意一种。心律失常的治疗优选使用心肌细胞排泄性高的药物。光线照射期望在药物被摄入到细胞内之前进行，因此优选使用存在于细胞外的细胞间质中时间长的药物。因此，水溶性的PDT药物适合于心律失常的治疗。作为上述PDT药物，可举出：具有二氢卟吩骨架的二氢卟吩系药物ATX-S10(670nm)(天冬氨酸亚氨基二氢卟吩，(东洋薄荷工业株式会社，2000年权利转让与株式会社ケミカル研究所，日本特开平6-80671号公报)、NPe6(664nm)(他拉泊芬钠，レザフイリン(Laserphyrin)(注册商标)，单-L-天冬酰胺二氢卟吩e6，日本特许第2961074号公报)、mTHPC(652nm)、SnET2(660nm)(初卟啉锡(tinetiopurpurin)，ミラバンド·メデイカル·テクノロジ一ズ)、AlpcS(675nm)(磺化酞菁铝氯化物)、BPD-MA(690nm)(苯并卟啉衍生物单酸环A，QLT制备)、Lu-tex(732nm)(得克萨菲啉镥(LutetiumTexaphyrin))等。其中优选他拉泊芬钠。这些PDT药物的给予可以是将药物溶解于磷酸缓冲盐溶液等适当的缓冲液中，根据需要添加可药用的添加剂。作为添加剂，可举出：有机溶剂等溶解助剂，酸、碱等pH调节剂，抗坏血酸等稳定剂，葡萄糖等赋型剂，氯化钠等等渗剂等。
用于进行PDT的PDT药物优选预先通过静脉注射给予待接受治疗的受试体，也可以将高浓度的药物由留置于特定的血管例如冠状动脉中的导管供给心肌来给予。这种情况下本发明的装置包含PDT药物供给装置。该PDT药物供给装置例如包含贮存PDT药物的装置、将PDT药物输送至靶部位的装置、以及将PDT药物给予至靶部位的装置。这样，通过给予PDT药物，PDT药物存在于靶部位，通过对该靶部位照射光线，使异常电传导部位或异常兴奋发生部位坏死等，由此来形成阻碍。
PDT药物的给予量没有特别限定，例如将制备成数μg/mL-数mg/mL、优选10mg/mL-100mg/mL的药物以数μL-数mL、优选1mL-10mL通过静脉注射给予。单位体重的给予量是0.1mg/kg-10mg/kg，优选0.5mg/kg-5mg/kg。还可以通过注入等直接给予靶部位。
给予PDT药物后可立即或者在短时间内开始光线照射。例如，在给予后0.5小时-给予后10小时以内、优选给予后0.5小时-给予后6小时以内、进一步优选给予后0.5小时-给予后5小时以内、又进一步优选给予后0.5小时-给予后3小时以内均匀地分布在治疗部位，开始光线照射。此时，可以以血药浓度作为指标确定用于治疗的药物是否聚集在治疗部位。例如，对人给予1mg/kg的量时，在血浆中浓度为5μg/mL-50μg/mL、优选10μg/mL-30μg/mL、进一步优选15μg/mL-25μg/mL时照射光线来进行治疗即可。本发明中，在给予PDT药物后短时间内即可开始基于PDT的消融治疗。
对人进行基于PDT的消融治疗时，上述PDT药物的给予量、给予PDT药物之后至照射光线的时间可根据使用猪、大鼠、小鼠等动物确定的条件来决定。
在给予PDT药物、之后照射光线的光动力治疗中，细胞障碍由活性氧引发。光动力治疗中不产生热，另外还可以局部治疗。因此，不会发生热导致的蛋白质变性，不会发生靶部位和靶部位周边组织的坏死，因此可以确实地仅损伤靶部位。需要说明的是，不使用PDT药物而只使用激光等光时，激光照射的部位可产生热，因此周边组织也受到伤害。因此，本发明的利用光动力治疗的方法和装置对于不使用PDT药物而只照射激光的方法或装置也具有优异的效果。
本发明的装置中，为治疗而进行照射的光的种类没有限定，可使用连续光线。本发明中，将这些光线总称为激光光线。照射的波长为600nm-800nm，可以使用与所用PDT药物的吸收波长接近的波长的光线。
本发明的装置中使用的光线优选为连续激光且为半导体激光。作为光线可使用由发光二极管(LED)发出的光。此时，作为发光源，使用LED芯片即可。
使用他拉泊芬钠作为PDT药物时，优选使用波长650-690nm、优选660-680nm、优选波长664±2nm的半导体激光。此外，使用LED发光源时，优选波长为660nm左右的红色LED。
照射光线的强度称为强度，单位以W/cm2表示。进一步地，照射光进行PDT治疗时，总能量密度(照射量，J/cm2)也决定了PDT治疗的成败与否，但强度或总能量密度可根据应治疗的异常部位的大小等适当确定。在照射光线的强度中，高强度的范围和低强度的范围没有限定，可根据光线的种类、要治疗的异常部位的深度等适当确定。作为照射光线的强度，可举出：1W/cm2-100W/cm2，优选1W/cm2-50W/cm2、进一步优选2W/cm2-30W/cm2的范围。照射时间为10秒-1000秒，优选50秒-500秒，进一步优选50秒-200秒。作为总能量密度，可例示在照射部位的表面为1-10000J/cm2，优选10-2000J/cm2，进一步优选50-2000J/cm2，更进一步优选100-1000J/cm2。需要说明的是，将心肌组织的血液置换为含人造红细胞的液体时，可以减小光的吸收系数。此时优选10-500J/cm2。
PDT消融中，以由照射光的位置至深度3-5mm的部位的心肌作为靶。
对人进行基于PDT的消融治疗时，上述光线照射条件可根据使用猪、大鼠、小鼠等动物确定的条件来确定。
在使用热来使靶部位坏死的方法中，由于热传导，导致靶部位的周边组织也受到损害。而本发明的方法或装置中，不使用可传导的热，而使用可限制到达区域的光线，因此可进行局部治疗。例如，即便心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位区域小时，也不会对周边的正常组织产生损害，可以进行局部治疗。使用本发明的方法或装置的治疗中，靶部位在光线照射前至照射后的温度升高变化在20℃以内，优选10℃以内，进一步优选5℃以内；最高温度为60℃以内，优选50℃以内，进一步优选45℃以内。
本发明的装置
本发明的使用PDT的心肌异常电传导阻断装置、心律失常治疗装置或心房纤颤治疗装置至少具有导管1、光线发生装置2、将光传导至异常部位的装置。导管1中可具备裸光纤、即，将前端切开不管的光导纤维，或在光导纤维的前端部附近具有散射物质、带有具光扩散功能的扩散装置的纤维，导管1也可以与这些光导纤维形成一体。作为具有光扩散功能的光扩散装置，可举出例如使光线散射的氧化铝或二氧化硅等散射物质，通过涂布等附着在这些照射光的部分即可。光导纤维可以从导管中取出使用，也可以直接放入其中使用。使用LED作为照射的光线时，具有LED芯片作为光线发生装置、具有透明片作为传导光线的装置。这种情况下不需要光导纤维，只要在导管前端具有LED芯片和透明片即可。进一步地，除这些装置之外，还可以具有用于确定光照射条件的、可监控聚集在异常电传导部位或异常兴奋发生部位的PDT药物量、异常部位氧浓度的装置。进一步地，可以具备用于将PDT药物供给异常电传导部位或异常兴奋发生部位的装置。还可以具备用于检测异常电传导部位或异常兴奋发生部位、标测电活性度的电极，或用于获取心内心电图等的电生理学检查的装置。进一步地，还可以具备用于检测装置的导管与心房内壁等心脏组织的接触的电极。作为电生理学检查用装置的电极等可以设置在具备用于进行消融的光导纤维的导管内，也可以具备与用于消融的导管分别而设的用于电生理学检查用的导管、例如诊断用电极导管。这种情况下，将用于消融的导管和诊断用电极导管分别由左右股静脉插入即可。此外，导管的前端必须采取可自由弯曲的结构。因此，例如在导管中设置张力线(tension wire)，可通过张力线的牵引操作使前端部弯曲。还可以是将前端部预先弯曲成适合治疗部位形状。图14表示可在心房细胞治疗中使用的本发明的装置的构成图。图14A表示装置全体，图14B表示具有光导纤维的装置，图14C表示具有带扩散装置的光导纤维的装置。本发明的装置不具有球囊而只具有扩散纤维或裸光纤，因此对具有球囊的装置无法治疗的狭窄部位或复杂部位也可以进行治疗。
优选导管前端具有自由弯曲的结构。
导管1可使用通常用作心脏导管的材料。本发明的装置可以含有用于将导管插入前进至靶部位的引导套管或导线。导管可按照常规方法由股动脉或肱动脉插入体内。通常采取由股静脉插入，到达右心房，通过Brockenbrough法，经心房间隔到达左心组织的方法。
光线发生装置2可以使用可产生上述光线的光线发生装置。
将光线传导至异常电传导部位或异常兴奋发生部位的装置中包含将位于导管1的远端部附近的光朝向异常部位照射的照射部、以及将光由光线发生装置传导至该光线照射部的光导纤维3。光导纤维可以是石英纤维，也可以是塑料纤维。本说明书中，“远端部附近”是指接近与光线发生装置连接的端部(近端部)相反一侧的端部附近的部分，是指远端部和自远端部数10cm左右的部分。
光导纤维3包含在导管1中，其一端与光线发生装置连接，另一端与光线照射部连接。本发明中使用的光导纤维3只要是直径0.05-0.6mm左右、可收入导管1中、可传导光能量即可，可以采用各种直径，在导管1中，例如在包含PDT药物供给装置等的情况下，可以适当变更其直径。需要说明的是，光线发生装置与光导纤维3之间或者光导纤维3中间可以设置用于对于可在装置中含有的监控装置等传导信息的适当的分光器5、滤光片7等。
光线照射部用于对异常电传导部位或异常兴奋发生部位照射激光，由光导纤维3内传导来的光线被朝向异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行照射，使该部位的细胞坏死。例如在为进行心房纤颤的治疗而以肺静脉和左心房之间的连接部附近组织为靶时，优选在整个周围杀死细胞。即，对肺静脉周围连续、线状地照射光线。为此，边照射光线边将导管前端线状地移动即可。进一步地，光线照射部可以在导管的远端部附近的整个周围具备。在光导纤维3的远端部附近可以具备棱镜，使光线侧向地照射，还可以对光导纤维3的远端部附近进行粗面加工，使光线侧向地照射。还可以在光导纤维3的远端部附近涂布使光散射的氧化铝或二氧化硅等散射物质。进一步地，还可以旋转导管，在整个周围照射光线。由光导纤维3的远端部附近照射的光线对异常电传导部位或异常兴奋发生部位照射的面积范围优选0.5cm2-3cm2。另外，照射范围即使局部狭窄，根据异常电传导部位或异常兴奋发生部位的大小，可使导管1旋转等，改变照射的方向，对异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行多次照射，由此可以完全杀死靶组织。另外，照射光线时，通过照射高强度的光线或者长时间照射低强度的光线，可以使直至较深部位的细胞坏死。本发明的装置具有透壁性。这里，透壁性是指可以对心房肌由内侧至外侧进行处理。心房肌的内侧至外侧的距离为3-5mm左右。例如，进行心房纤颤治疗时，以3-5mm的深度使异常电传导部位或异常兴奋发生部位坏死即可。
可监控存在于异常电传导部位或异常兴奋发生部位的PDT药物和氧浓度的装置是监控来自异常电传导部位或异常兴奋发生部位的PDT药物的荧光、磷光或来自氧的荧光的装置。这些荧光或磷光在光导纤维中反向传导。此时，用于监控荧光或磷光的纤维可以使用传导激光的纤维3，还可以另外在导管1内设置监控专用的纤维。监控荧光或磷光用的纤维与光导纤维共通时，通过设置于光线发生装置和光线照射部之间的分光器5来改变荧光或磷光的入射路径，用适当的滤光片7只选择所需波长的光，到达检测器8。另外，监控荧光或磷光的纤维与光导纤维3分别独立存在时，监控荧光或磷光的纤维直接与检测器8连接，荧光或磷光经由纤维到达检测器8。通过检测器8对荧光或磷光进行分析，由此可监控PDT药物量和氧浓度。例如，PDT药物的卟啉环被激发，则产生荧光，因此，通过计测该荧光可以测定PDT药物的量。另外，磷光根据氧浓度而消光，因此可以通过计测磷光来测定氧浓度。还可以使用由于活性氧而使荧光强度增强的氧化荧光指示剂；或将钌络合物固定在光导纤维上，利用由于氧浓度而使钌络合物荧光反应消光的现象。局部的氧分压的计测可按照J.M.Vanderkooi等人.，The Journal ofBiological Chemistry，Vol.262，No.12，Issue of April 25，5476-5482页，1987；日本化学会编，实验化学讲座(分光II)，275-194，1988；以及LichiniM等人.，Chem.Commun.，19，1943-1944，1999等的记载进行。检测器与光线发生装置电连接，通过检测装置反馈聚集的PDT药物量和氧量，根据需要改变光线强度、照射时间等光线照射条件，可实时控制。
该装置可以直接利用包含上述导管的装置，也可以无需含有导管，而是含有替代导管的单一的光导纤维。
本发明的装置的使用
本发明的装置通过将导管1由股动脉、股静脉、肱动脉和肱静脉插入到心脏或其附近，将光线照射部运送至异常电传导部位或异常兴奋发生部位，并在该处照射光线来进行。还可以进行开胸手术或腹腔镜手术，使用本发明的装置，对异常电传导部位或异常兴奋发生部位照射光线。在治疗中使用本发明的装置的方法例如包含向静脉或动脉插入导管的阶段；经由该静脉或动脉，通过适当的操作将导管导至心房的阶段；将导管导至靶区域的阶段；将装置配置在靶区域的阶段；以及由装置向靶区域照射光线，释放能量的阶段等。导管1的插入可按照公知的方法进行，此时，可以使用适当的引导套管或导线。此时，通过静脉注射对要进行治疗的受试体预先给予上述水溶性的PDT药物，使PDT药物预先存在于异常部位。对靶部位照射光线，可以使该组织部位受损害。
光线可以对异常部位线状地连续照射，也可以点状照射。进行心房纤颤的治疗时，可线状地连续照射，优选进行肺静脉(PV)电隔离消融。
通过以下实施例具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
实施例1对来自大鼠心肌的细胞株H9c2(2-1)的PDT效果
使用来自大鼠心肌的骨骼肌样成肌细胞株H9c2(2-1)，研究药物浓度与死亡细胞率的关系、以及引起细胞死亡所必须的激光输出。
使用D-MEM+10％FBS作为培养基，对上述细胞传代后，分离融合的细胞，放入96孔微量板中，在37℃、CO2浓度5％下培养1天。
将培养的细胞调节至2.0×104个细胞/孔的密度，将作为PDT药物的他拉泊芬钠以各浓度溶解于培养基中，以0.1mL/孔的浓度给予。接触1-2小时后照射激光，照射结束后更换培养基。
此时，相对于0.5cm2的照射区域(＝孔面积)，以各种条件照射半导体激光(峰波长670.8nm)连续光。
照射激光后，将0.01mL Cell Counting Kit-8(株式会社同仁化学研究所，以下称为CCK-8)给予各孔的培养基中，在放入培养箱2小时后测定吸光度，计算死亡细胞率。死亡细胞率的计算是利用CCK-8中的显色试剂被细胞中的脱氢酶还原而显色的原理。样本数为n＝6。
试验条件如下。
(i)药物浓度与死亡细胞率的关系
药物浓度：10、20、30、40μg/mL
激光强度：150mW/cm2
总能量密度：3J/cm2
(ii)激光照射的总能量密度与死亡细胞率的关系
药物浓度：7.5、15μg/mL
激光强度：150mW/cm2
总能量密度：3、6、9、12J/cm2
(iii)激光强度与死亡细胞率的关系
药物浓度：7.5、15μg/mL
激光强度：50、150、250mW/cm2
总能量密度：3J/cm2
图1表示药物浓度与死亡细胞率的关系。如图1所示，药物浓度至30μg/mL时，药物浓度越高则死亡细胞率越高，40μg/mL时与30μg/mL时没有变化。
图2表示激光照射的总能量密度与死亡细胞率的关系。他拉泊芬钠的浓度为7.5μg/mL时，几乎未见细胞死亡，但他拉泊芬钠的浓度为15μg/mL时，激光照射的总能量密度越大则死亡细胞率越高。
图3表示激光强度与死亡细胞率的关系。如图3所示，激光强度在50-200mW/cm2的范围内，死亡细胞率没有变动。
图4表示上述条件(ii)时的细胞状态的比较。图4左上表示未处理的正常状态，右上为条件7.5μg/mL、3J/cm2时的状态，左下为条件15μg/mL、3J/cm2时的状态，右下为条件15μg/mL、12J/cm2时的状态。
实施例2针对摘除心肌组织的电传导阻断的制作
使用心肌组织，通过PDT制作电传导阻断。
由Wister大鼠中摘除心肌组织，浸泡于灌流液(Tyrode液(通入O2：95％、CO2：5％气体，在恒温装置中保持37℃))，展开，用钨丝固定在组织浴槽底(硅树脂制)，制作摘除心室肌的展开标本(纵向最大1.5cm，横向1.0cm，厚度0.18cm)。对展开标本通入灌流液，放置约3小时使其稳定。此时不重新使用灌流液。
作为PDT药物，将他拉泊芬钠以4.3μg/mL溶解于灌流液中，将300cc循环灌流。以约2mg/kg对300g大鼠进行静脉注射，可视为药物以该程度的浓度溶解于身体中的液体。接触2小时后，将灌流液的液面降低至组织表面以下，对展开的组织照射激光。激光照射后再次恢复至不含有他拉泊芬钠的普通灌流液。
照射的激光是半导体激光(峰波长670.8nm)连续光，由0.0078cm2的纤维前端照射口以强度150mW/cm2、以与组织接触的状态照射。5分钟后，将纤维移动至组织表面的0.1cm2(纵0.1cm×横1cm)区域，同时照射激光。换算成总能量密度，照射了3.5J/cm2。
组织动作电位的测定如下进行。通过刺激装置，由双极电极(
Figure A20078005070500231
银丝)给予2Hz、50mA的电刺激，通过双极导出电极(
Figure A20078005070500232
不锈钢丝)导出组织表面的电位。
图5表示试验装置的整体图像。图6表示展开的肌组织周边的放大图。图7表示组织中的激光照射区域和刺激·电位导出部位。
图8A-图8F表示展开组织的电位变化。图8A-图8F中，上线表示图7中部位1的电位变化，下线表示图7中部位2的电位变化。纵轴的单位为mV。
图8A表示稳定时的电位变化，在5ms和8ms附近上下的峰部分表示组织的动作电位。图8B表示即将照射激光之前的电位变化。含有药物的灌流液位于组织表面以下，电位状态变化。在2的部位可见的正弦波表示有干扰混入。图8C表示激光照射开始2分钟后的电位变化。部位1未见变化，但部位2与图8B相比，峰的位置开始延迟。图8D表示激光照射开始5分钟后的电位变化。部位2的峰比图8C进一步延迟，形状破坏。这暗示：刺激的传导路径被部分阻断。图8E表示激光照射结束后经过5分钟时的电位变化。部位2的峰消失。可认为电传导路径完全被阻断。图8F是表示部位2的自律性(主动产生动作电位)出现的图。图8F表示自图8E进一步放置数分钟后状态下的电位变化。相对于部位1的由刺激电位(大的峰)产生动作电位，部位2与其无关系地产生动作电位。这显示：深至组织内侧也形成了电传导阻断。至少之后1小时无法确认电传导的重新开始。
图9表示实施PDT部位的组织标本。图9中的标尺长度为0.05mm。如图9所示，细胞的状态未见大的异常。这显示未对细胞给予热损伤，而对细胞壁给予了损伤。
实施例3对培养心肌细胞的PDT效果
使用大鼠初代培养心肌细胞，研究药物浓度与死亡细胞率的关系、以及引发细胞死亡所必须的激光输出。
初代培养心肌细胞可以由(株)セルガレ一ジ购入，是由大鼠心室肌提取的细胞。使用D-MEM/F12+10％FBS作为培养基。
以悬浮状态购入初代培养心肌细胞，接种于96孔微量板上。在37℃、CO2浓度5％下培养，使用培养第3天和第7天的细胞。初代培养心肌细胞发生跳动，细胞间的跳动为同步。
将初代培养心肌细胞调节为2.0×104个细胞/孔的密度，将作为PDT药物的他拉泊芬钠以各浓度溶解于培养基中，以0.1mL/孔的浓度给予。接触1-2小时后照射激光，照射结束后更换培养基。
此时，相对于0.5cm2的照射区域(＝孔面积)，以各种条件照射半导体激光(峰波长670.8nm)连续光。
照射激光后，将0.01mL Cell Counting Kit-8(株式会社同仁化举研究所，以下称为CCK-8)给予各孔的培养基中，在放入培养箱2小时后测定吸光度，计算死亡细胞率。样本数为n＝6。
试验条件如下。
(i)培养第3天的细胞
使用细胞：培养第3天
药物浓度：5、10、15μg/mL
激光强度：150mW/cm2
总能量密度：1、2、3、5J/cm2
(ii)培养第7天的细胞
使用细胞：培养第7天
药物浓度：20、25、30μg/mL
激光强度：150mW/cm2
总能量密度：3J/cm2
图10表示条件(i)时激光照射的总能量密度与死亡细胞率的关系。如图10所示，给予他拉泊芬钠浓度大时，激光照射的总能量密度越大则死亡细胞率越高。但是他拉泊芬钠给予浓度为15μg/mL时，激光照射的总能量密度为5J/cm2时比3J/cm2时的死亡细胞率低。
图11表示条件(ii)时激光照射的总能量密度与死亡细胞率的关系。使用培养7天的细胞时，与使用培养第3天的细胞的情形相比，死亡细胞率高。
图12表示条件10μg/mL、3J/cm2的细胞状态。图12左是PDT前的状态，图12右表示PDT1天后的状态。图中的标尺长度为0.1mm。如图12所示，细胞状态中未见损伤，但实际上跳动在PDT之后立即停止。但如表1所示，试验后1-3天左右跳动重新开始，并观察为同步。
表1
心肌细胞的跳动重新开始的情况
  5μg1J   5μg2J   5μg3J   5μg5J   10μg1J   10μg2J   10μg3J   10μg5J   15μg1J   15μg2J   15μg3J   15μg5J
  1d   4/8   1/8   0/8   0/8   0/8   0/8   0/8   1/8   0/8   0/8   1/8   0/8
  2d   8/8   8/8   7/8   8/8   8/8   7/8   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8
  3d   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8   8/8
表1中，1d、2d、3d是指各实施PDT 1天后、2天后、3天后，μg表示药物浓度μg/mL。表1中的数值表示(重新开始跳动的样本数/全部样本数)。
图13表示条件20μg/mL、3J/cm2下的细胞的状态。图12左为PDT前的状态，图12右表示PDT 1天后的状态。结合的细胞不均匀，各个细胞本身也收缩。跳动的重新开始不是永久发生。
实施例4对培养心肌细胞的PDT效果(死亡细胞率vs药物浓度、总剂量)
使用来自SD大鼠的培养心肌细胞，研究药物浓度、药物接触时间与死亡细胞率的关系、以及引发细胞死亡所必须的激光输出。
来自SD大鼠的培养心肌细胞由(株)セルガレ一ジ购入。使用D-MEM/F12+10％FBS作为培养基。
将2.2-2.3×105个细胞/mL的悬浮状态的心肌细胞分别以0.1mL/孔(2.2-2.3×104个细胞/孔)接种于铺有胶原的96孔板中，用培养箱(37℃、CO2浓度5％)培养6-7天。
此时，将作为PDT药物的他拉泊芬钠溶解于培养基中，以使浓度为5、15或30μg/mL。将心肌细胞与他拉泊芬钠接触0、30、60和120分钟，然后照射激光。激光照射是对0.5cm2的照射区域(＝孔的面积)以各条件(5、10和15J/cm2)照射半导体激光(峰波长670.8nm，能量密度150mW/cm2)连续光。
照射激光后，将0.01mL Cell Counting Kit-8(株式会社同仁化学研究所，以下称为CCK-8)给予各孔的培养基中，在放入培养箱2小时后测定450nm的吸光度，计算死亡细胞率。将无激光照射时的吸光度定为100％，计算死亡细胞率。
图15-18表示在将心肌细胞与他拉泊芬钠分别接触0、30、60或120分钟时，各药物浓度下的激光照射总能量密度与照射2小时后的死亡细胞率的关系。在0-120分钟的任何接触时间中，如果药物浓度为15μg/mL以下则未见显著效果。而在药物浓度为30μg/mL时，激光照射后的死亡细胞率升高显著地可见。图19表示心肌细胞同他拉泊芬钠的接触时间与死亡细胞率的关系。由图19可知，改变接触时间时，接触30分钟时效果最高，接触时间比30分钟短时或长时效果都变弱。
图20A-E表示他拉泊芬钠为30μg/mL时，对照(图20E)和接触时间为0(图20A)、30(图20B)、60(图20C)、120(图20D)时的激光刚照射(15J/cm2)即刻后的细胞形态。接触30分钟时，可见细胞脱落、收缩等显著的细胞形态的变化。
实施例5大鼠心肌细胞实施PDT过程中细胞内钙离子浓度变化的测定
对于接种第1天的细胞，按照后述的4个步骤测定细胞内Ca2+浓度变化。使用来自SD大鼠的培养心肌细胞。使用D-MEM/F12+10％FBS作为细胞培养用的培养基。供于试验之前，将1.6×105个细胞/mL悬浮状态的心肌细胞分别以0.5mL/孔(8.0×104个细胞/孔)接种于玻璃底24孔板中，用培养箱培养(37℃、5％CO2)培养1天。
此外，使用含有2.2mM的Ca2+的MEM+10％FBS作为正常培养基，使用含有364μM的Ca2+的SMEM+10％FBS作为无Ca2+培养基。
细胞内Ca2+浓度的测定通过Fluo-4AM (Molecular Probe制备)进行。向50μg Fluo-4AM中加入55μL DMSO(同仁化学荧光分析用纯溶剂)，将其中的10μL加入到1mL测定用培养基(正常培养基和无Ca2+培养基)中，制成8μM，与心肌细胞接触30分钟。Fluo 4的激发用Ar激光(波长488nm)进行，通过CCD照相机(日本ロ一バ一，Retiga2000R)获得510-560nm的荧光图像。曝光时间10秒，在拍摄10张后照射半导体激光(峰波长670.8nm，功率150mW/cm2，连续光，总能量密度5或10J/cm2)，实施PDT，PDT中，包括PDT后，共连续拍摄40张(约408秒)。图像分析使用图像分析软件Image J进行，计算各图片中的细胞内累积荧光变化量。设定初始累积荧光F0为1，由F/F0计算荧光变化量。另外，观测中通过热板(Tokai Hit制备)将温度保温至37℃。
方案1(他拉泊芬钠细胞外分布，细胞外正常Ca2+浓度)
在室温下，将fluo-4AM(正常培养基溶液)在各孔中接触30分钟，然后将预先调节为各浓度的他拉泊芬钠(正常培养基)以0.5孔/mL给予，给予后立即进行观测。
方案2(他拉泊芬钠细胞内分布，细胞外正常Ca2+浓度)
在室温下，将fluo-4AM(正常培养基溶液)在各孔中接触30分钟，然后将预先调节为各浓度的他拉泊芬钠(正常培养基)以0.5孔/mL给予，接触30分钟后更换为正常培养基，进行观测。
方案3(他拉泊芬钠细胞外分布，细胞外无Ca2+)
在室温下，将fluo-4AM(无Ca2+培养基)在各孔中接触30分钟，然后将预先调节为各浓度的他拉泊芬钠(无Ca2+培养基)以0.5孔/mL给予，给予后立即进行观测。
方案4(他拉泊芬钠细胞内分布，细胞外无Ca2+)
在室温下，将fluo-4AM(无Ca2+培养基)在各孔中接触30分钟，然后将预先调节为各浓度的他拉泊芬钠(无Ca2+培养基)以0.5孔/mL给予，接触30分钟后更换为无Ca2+培养基，进行观测。
按照上述方案，在细胞外Ca2+浓度正常状态下，通过fluo4测定PDT中细胞内Ca2+浓度变化。图21和图22中表示PDT中的细胞内Ca2+浓度变化。图21为细胞外正常Ca2+浓度的结果，图22为细胞外无Ca2+的结果。实行PDT后，立即观察到细胞内Ca2+浓度的急剧升高。
细胞外无Ca2+状态下，通过fluo4测定PDT(30μg/mL、10J/cm2)中的细胞内Ca2+浓度变化。细胞外Ca2+浓度与通常情形相比，细胞内Ca2+浓度没有太大变化。细胞外Ca2+浓度正常时，不管PDT药物只存在于细胞外时(接触0分钟)还是只存在于细胞内时(接触30分钟)，均观测到细胞内Ca2+浓度的升高。但是，与只存在于细胞内相比，只存在于细胞外时可见急剧的Ca2+浓度变化。可以认为：通过PDT，细胞膜受到损害，Ca2+由细胞外([Ca2+]外＝2.2mM)向细胞内([Ca2+]内＝0.1-1μM)流入。此外，作为实施PTD中、后的细胞形态的特征性变化，观测到：1)细胞本身膨胀，2)“bobble”的生长。这可以认为与荧光变化同样，是由于Ca2+由细胞外流入的结果。细胞外无Ca2+浓度时，PDT药物在细胞内外分布两种情况下均未见细胞内Ca2+浓度的变化。
进一步地，图23A和B表示PDT前后的细胞形态。图23A为PDT前的细胞形态，图23B为PDT后的细胞形态。细胞形态在PDT前后几乎没有变化。由以上可以认为，细胞内Ca2+浓度的升高的主要原因是Ca2+由细胞外流入。以上可以认为，PDT导致电传导阻断的原因之一是由于细胞膜的损伤导致的膜细胞内Ca2+浓度异常升高，从而导致细胞坏死。
实施例6对体外系统下的大鼠心肌组织的PDT电传导阻断试验
作为材料，使用Wistar大鼠(雄性，8-10周龄)的摘除右心室自由壁的展开标本。各试验中对样品的光照射线的长度(L)、厚度(d)如下。
试验1：L＝0.9cm，d＝1.5mm
试验2：L＝0.76cm，d＝1.5mm
试验3：L＝1.2cm，d＝1.4mm
试验4：L＝0.88cm，d＝1.4mm
使用Tyrode液(通入O2：95％、CO2：5％气体，在恒温装置下保持37℃)作为灌流液。
心脏摘除后立即放入加温至37℃左右的灌流液中，剥离右心室组织。将剥离的组织用
Figure A20078005070500291
的钨丝固定在组织浴槽底，然后通入灌流液。
使大鼠吸入气化二乙醚，立即腹腔下给予肝素和戊巴比妥(各0.2mL、0.5mL)，将他拉泊芬钠(レザフイリン(注册商标)，明治制果)溶解于生理盐水中，将其以0.5mL左右由大鼠后肢主静脉静脉注射。摘除心脏后，在通常的Tyrode液中剥离右心室组织，固定在组织浴槽内。然后以各药物浓度(参照后述参考例1，将在各给予量、间隔下的血浆浓度的一半作为血液中浓度进行设定)溶解他拉泊芬钠，通过循环灌流，将所得Tyrode液(将其称为药液)用与心脏摘除至浴槽固定所需时间同等时间(10分钟左右)进行接触，在表面灌流的状态下照射激光。各试验例中的药物给予量(D)、至心脏摘除的间隔、药液浓度(c)如下。
试验1：D＝5mg/kg，间隔30分钟，c＝30μg/mL
试验2：D＝5mg/kg，间隔60分钟，c＝20μg/mL
试验3：D＝2mg/kg，间隔30分钟，c＝12μg/mL
试验4：D＝2mg/kg，间隔60分钟，c＝8μg/mL
将半导体激光(SONY，峰波长670左右)的连续光通过石英纤维(芯直径800μm)传导，前端的输出为5mW，在与组织表面大至接触的状态下使用。横跨组织表面上约1cm左右、截断组织一样地将纤维沿水平方向反复移动，同时照射激光。各试验例中的激光照射时间(T)和激光照射总量(It)如下。
试验1：T＝60秒，It＝4.2J/cm2
试验2：T＝80秒，It＝6.6J/cm2
试验3：T＝267秒，It＝14J/cm2
试验4：T＝500秒，It＝36J/cm2
通过刺激装置和隔离器(アイソレ一タ一)(日本光电)，由双极电极(ユニ一クメデイカル，由
Figure A20078005070500301
的氯化银线拧合而成)每隔300m秒给予0.8mA的电刺激，使2根电位感应用双极电极(ユニ一クメデイカル，
Figure A20078005070500302
不锈钢制)与组织表面接触，导出组织细胞外电位(图24)。图24表示细胞外电位感应方法中，心肌组织表面的电极等的位置关系。将信号导入到生物电放大器(フイジオテツク制备，DAM50)之后，通过生物信号记录/分析装置(AD Instrumens)进行记录和分析(图25)。图25表示体外的试验系统概略图。
图26-29表示各试验中的导出电位在PDT前后的细胞外电位的变化。图26-29中，一个图表中的上线(红线)和下线(蓝线)分别表示图24的X和Y的电位。纵轴表示电压。
图26表示试验1的电位测定结果。上段(图26A)表示即将光照射之前，中段(图26B)表示光照射完成之后，下段(图26C)表示3小时后在Y附近重置刺激电极的结果。
如图26所示，可知PDT后产生了电传导阻断。进一步地，该传导阻断状态持续了3小时，还由下段的结果得知：Y附近的电活性不是丧失，而在光照射线上制成了阻断。
图27表示试验2的电位测定结果。上段(图27A)表示即将光照射之前，中段(图27B)表示光照射完成之后，下段(图27C)表示2小时后在Y附近重置刺激电极的结果。
如图27所示，可知PDT后发生了电传导阻断。进一步地，该传导阻断状态持续了2小时，还由下段的结果得知：Y附近的电活性不是丧失，而在光照射线上制成了阻断。
图28表示试验3的电位测定结果。上段(图28A)表示即将光照射之前，中段(图28B)表示光照射完成之后，下段(图28C)表示3小时后在Y附近重置刺激电极的结果。
如图28所示，可知PDT后发生了电传导阻断。进一步地，该传导阻断状态持续了3小时，还由下段的结果得知：Y附近的电活性不是丧失，而在光照射线上制成了阻断。
图29表示试验4的电位测定结果。上段(图29A)表示即将光照射之前，中段(图29B)表示光照射完成之后，下段(图29C)表示3小时后Y上产生自律性的结果。
如图29所示，可知PDT后发生了电传导阻断。进一步地，该传导阻断状态持续了3小时，还由下段的结果得知：Y附近的电活性没有丧失。
实施例7体内(体内)系统下对大鼠房室结的基于PDT的房室阻断试验
对Wistar大鼠(雄性，8周龄)进行二乙醚吸入麻醉，将四肢和前齿固定，然后支气管插管，体内导入人工呼吸器(夏目制作所)和异氟烷气化麻醉器(シナノ制作所)。由右胸的肋骨间开胸，在使心脏暴露的状态下进行试验。
将レザフイリン(Laserphyrin)溶解于5mL生理盐水中，将其由右心室内腔给予到静脉血中。各试验的药物给予量(D)、至光照射的间隔时间如下。
试验1：D＝2mg/kg，以间隔5分钟和60分钟照射激光。
试验2：D＝10mg/kg，以间隔2分钟和30分钟照射激光。
将半导体激光(SONY，波长峰670nm附近)用石英纤维传导，前端的激光强度为500mW/cm2。将前端与主动脉的根部附近紧密贴合，对右心房内壁中的房室结(存在于表面约3mm～的深部)以激光照射量300J/cm2进行10分钟的光照射(图30)。图30表示心脏各部位和激光照射端的位置关系。
将针电极刺入大鼠四肢，以心电仪(日本光电制造)诱导心电图的导联I、导联II、导联III，通过生物信号记录/分析装置记录分析信号(图31)，图31表示体内试验系统的概略图。
试验结束后将大鼠胸部闭胸、缝合。然后给予通常的饲料和水，使其存活，约2周后再次麻醉，进行心电图导联。
在2周后的心电图导联后摘出试验1的心脏样品(摘出方法与实施例6的情形同样)，将4％低聚甲醛导入冠状动脉，进行灌流固定，将所得浸泡在40mL左右相同液体中，在混合辊(ミツクスロ一ラ一)上放置过夜。然后制备激光照射部位的HE标本和Azan染色标本，在显微镜下观察。
试验1和2中的光照射前后的大鼠心电图、以及试验2中的2周后的心电图状态如下所示。对于试验1，给出了2周后心脏的光照射部位的HE、Azan染色标本观察图像。
图32表示试验1中，间隔为5分钟的PDT前后的大鼠心电图变化，图33表示试验1中，间隔为60分钟的PDT前后的大鼠心电图变化。
如图32和图33所示，可知间隔为5分钟时，在光照射途中，房室阻断消失。间隔为60分钟时，光照射后仍显示2∶1房室阻断(相对心房2拍、心室为1拍的房室间的电传导被部分阻断、延迟的状态)。但是2周后再次计测心电图时，2∶1房室阻断消失，可见正常的房室传导。
图34表示试验2中，间隔为30分钟时PDT前后的大鼠心电图的变化，图35表示试验2中，2周后的大鼠心电图。
间隔为2分钟的阶段中，虽然形成2∶1房室阻断，但之后恢复，间隔为30分钟的阶段中，光照射后立即转移为2∶1房室阻断、完全房室阻断，光照射结束后可见心室的期外收缩。2周后的心电图中，显示为心房与心室的收缩完全独立发生的完全房室阻断，实施例2中，PDT产生的传导阻断效果在2周的长时间内持续。
图36表示试验1中的心脏组织中激光照射部位的Azan染色标本观察图像(标尺为0.2mm)，图37表示图36中的心肌组织和疤痕组织的分界区域附近的HE染色标本观察图像(标尺50μm)。
如图36和图37所示，Azan染色区分染色胶原纤维和肌纤维，前者染成深蓝色，后者染成红色。图36中，可见疤痕组织(被伤害的细胞组织被周围的胶原纤维置换所得)。图37中，可知染成深粉色的是心肌部分、在HE染色中也显示与正常的心肌组织不同的状态。一旦置换为疤痕组织则不会再生心肌。因此，由本实施例的结果可以预测，PDT产生的传导阻断效果可持续长时间。试验1中，2周后显示了正常的房室传导，这可认为是由于存在PDT的伤害未涉及的部分。
实施例8大鼠心肌组织中药物分布随时间变化的荧光观察
所使用的组织是Wistar大鼠(雄性，8-10周龄)的摘除右心室自由壁。吸入气化二乙醚之后立即腹腔下给予肝素和戊巴比妥(各0.2mL、0.5mL)，给予量为2mg/kg，将レザフイリン(明治制果)溶解于生理盐水中，将其以0.5mL左右由大鼠后肢主静脉静脉注射，然后在5分钟后(试验1)、30分钟后(试验2)、60分钟后(试验3)的各时间摘出心脏，剥离对象组织。剥离后立即将组织浸泡在充满OCT化合物的低温盘中，在-30℃下保存一晚以上。荧光观察用的样品是通过冷冻切片机在连接心基部和心尖部的方向上将上述组织切面切成10μm的厚度，放在载玻片上，干燥1天或2天。
通过ND滤光片(奥林巴斯，12％)使汞灯(奥林巴斯)的光衰减，通过带通滤光片(奥林巴斯)获得400nm左右的光，以此作为激发光照射样品。通过双二色镜(OMEGA，636nm-)和带通滤光片(OMEGA，695nm，半值宽27.5nm)选择性获得药物荧光，用CCD照相机拍摄。摄影时的曝光时间为5秒，激发光对摄影位置的照射与摄影同时开始。
荧光观察图像、相同部位的透射光产生的显微镜图像如图38-42所示。图38-40是用4倍物镜拍摄，图41是对图38-40的荧光图像进一步进行图像处理所得的结果。图42是用20倍物镜拍摄。
图38表示试验1的结果(间隔5分钟)，左侧表示荧光图像，右侧表示透射光引起的图像。图像中，上侧的层结构是心内膜，下侧是心外膜，标尺为0.5mm。图39表示试验2的结果(间隔30分钟)，左侧表示荧光图像，右侧表示透射光引起的图像。左侧的层结构为心内膜，右侧为心外膜，标尺为0.5mm。图40表示试验3的结果(间隔60分钟)，左侧表示荧光图像，右侧表示透射光引起的图像。图像中，上层结构为心内膜，左下层为心外膜，标尺为0.5mm。图41表示将图38-40的各荧光图像用二值化处理所得的结果。上段表示5分钟、中段表示30分钟、下段表示60分钟的结果，标尺为0.5mm。图42表示通过强放大拍摄的荧光图像。上段表示5分钟、中段表示30分钟，下段表示60分钟的结果，标尺为0.1mm。
图38-42中，白色越明亮则表示药物较多存在，膜以外出现明亮的纹路的部分是细胞间质。黑色的部分可以认为不存在药物(由没有药物的组织荧光图像减去自身荧光的亮度所得。图38-40和42是以各图像中最大亮度的值的2倍作为图像上的上限表示)。此外，黑和白的中间色的部分可认为是细胞内。
图41是除去心内膜、心外膜部分的心肌组织全体的亮度的平均值，以该值作为阀值，以黑和白二值表示图像。即，可见白色的部分为药物以平均以上存在的部分，黑色为平均以下的部分。
图38-40可知，在刚静脉注射后(5分钟左右)，有药物基本不存在的部分。图41中，在30分钟、60分钟时，全体可见白色纹路，其周边存在药物，与此相对，在5分钟时，除去膜，药物存在量最多的间质部分也未见到白色。在表示强放大的观察图像的图42中，5分钟时，由于药物存在少的部分产生不均匀。
由以上可知，刚静脉注射后、以及在30分钟和60分钟时，药物分布位置有差异，因此可认为在实施例7中，静脉注射后早期(2mg/kg为5分钟，10mg/kg为2分钟)中的PDT传导阻断效果不完全。
实施例9大鼠心肌组织的光学特性测定
使用由大鼠摘出心脏剥离的右心室自由壁组织(带心内膜、心外膜)和左心室组织(心内膜、心外膜分离)。
在分光光度计(岛津制作所)上安装积分球单元，因此计测了扩散透射率、扩散反射率。样品架上夹持两片1cm×4mm的带窗、涂黑的厚纸，在其间夹持样品。对测定的扩散透射率T、反射率R采用Kubelka-Munk计算式，计算吸收系数μa、等价散射系数μs′、衰减系数μeff和光穿透深度δ。
670nm下的各光学常数的值如以下表2所示。
表2
670nm下的心肌组织的光学常数
  样品   d(mm)   R   T   μa(mm-1)   μs’(mm-1) μeff(mm-1)  δ(mm)
  左心室组织″″   1.51.51.3   0.2500.2570.262   0.3170.3010.376   0.2020.2090.181   0.6480.6900.688   0.7170.7520.688   1.401.331.45
  右心室组织″″   1.51.01.0   0.2680.2510.276   0.3040.4170.411   0.2000.2100.195   0.7120.7920.872   0.7390.7940.790   1.351.261.27
由表所示，左心室、右心室组织的光学特性值为上述同等程度，取其6个样品的平均，δ为1.3±0.1mm。
表面的激光照射量定为I0，某一深度d(mm)的照射量I表示为I＝I0exp(-d/δ)。δ＝1.3mm时，例如自组织表面的深度1mm、3mm、5mm处的光量分别为0.37倍、0.05倍、0.007倍。心外膜、心内膜的厚度总计0.1mm左右，将其包含在心肌组织中，则实施例4的试验1-4中最深部的激光照射量如下。
试验1：1.3J/m2@1.5mm，表面的激光照射量4.2J/m2
试验2：2.1J/m2@1.5mm，表面的激光照射量6.6J/m2
试验3：4.8J/m2@1.4mm，表面的激光照射量14J/m2
试验4：12J/m2@1.4mm，表面的激光照射量36J/m2
实施例10激光照射导致的心肌组织的温度升高的测定
作为材料，按照体内(体内)试验同样的方法将大鼠胸部开胸，使用心脏暴露的状态下的右心室组织。
将半导体激光(与体内、体外试验同样)用石英纤维(芯直径800μm)传导，在照射端的强度为5W/cm2、10W/cm2、照射时间100秒，照射量500J/cm2(条件1)、1000J/cm2(条件2)的条件下对右心室表面照射激光。该期间，通过温度记录仪(Avio)测定组织表面的温度，为了进行温度校正，在激光照射前用热电偶和笔式数字记录仪(横河电机)计测表面温度。
图43A、图43B、图44A和图44B表示各激光照射条件下的热图像和温度升高的图表。图的热图像的显示温度为蓝＜黄绿＜黄色＜红。条件1下，温度升高最大为5℃左右，条件2下为10℃左右。此外，热电偶的温度测量结果在30℃左右。
图43A表示条件1下的热图像，图43B表示条件1下的温度升高的图表。图43A的热图像中，用虚线包围的部分是纤维的测温点，圆圈是图表的测温点。中央的显示黄绿至黄色的区域为心脏，标尺为2mm。图43B的图表中，实线箭头表示激光照射开始，虚线箭头表示激光照射结束。图44A和图44B表示各条件2下的热图像和温度升高的图表。
可以认为治疗中所设定的激光照射量程度不会是只引起热损伤的温度升高。此外，实际的治疗中，心房内存在大量的血流，因此可认为发挥冷却作用，温度升高更小。这时，即使是更高的激光照射量也不会发生热损伤。
参考例1他拉泊芬钠的药物动力学
采用他拉泊芬钠的药理试验、治疗试验时的数据，对大鼠以各给予量(10、5、2、1mg/kg)进行静脉注射，对人以1mg/kg静脉注射，将此时血浆中浓度随时间的变化制成图表(图45)表示。对于大鼠，静脉注射后2-60分钟时、10mg/kg情形下的半衰期为平均47分钟，和5分钟的血浆中浓度的平均作为真值，计算至60分钟的浓度变化。进一步将60分钟的值和120分钟的值用直线连接，该120分钟的值是以静脉注射后2-24小时的半衰期平均9.6小时以及24小时的血浆中浓度的平均作为真值计算得到的。以血浆中浓度与给予量成比例变化的形式，计算相对于各给予量的变化。另外，人是以初始半衰期平均14.6小时以及10分钟时的真值为27μg/mL，进行计算。
图45表示他拉泊芬钠静脉注射后各时刻的血浆中药物浓度。
接着，将大鼠心脏的药物浓度变化与大鼠和人血浆中浓度变化一起，按照给予量5mg/kg、2mg/kg所得到的图表记在图46中。关于心脏中药物浓度变化，对于0-60分钟，以5分钟、60分钟的值为真值，计算半衰期(半衰期65分钟)。对于120分钟，取60分钟为止的大鼠血浆中和心脏中的半衰期的比，将其乘以2-24小时中血浆中浓度的半衰期(半衰期13.3小时)，以24小时时心脏中浓度值为真值计算，将60分钟和120分钟的值用直线连接。
图46表示大鼠心脏中、血浆中、人血浆中药物浓度的比较结果。
接着给出大鼠血浆中药物浓度和心脏中药物浓度的比。此外，对于人，使初期药物分布在血浆中/心脏中的比与大鼠相同，使半衰期的血浆中、心脏中的比与大鼠相同，计算心脏中的药物浓度，将其用血浆中浓度除，获得该比，进行记录。该数据中，大鼠的计算值具有某种程度的可靠性，但是对于人，包含较多的假设成分，因此不能说具有可靠性。
图47表示大鼠和人的血浆中、心脏中的药物浓度比。
参考例2对于人体PDT实施条件的研究
在人体中，心脏中的药物浓度不确定，因此可以以血浆中浓度为基准考虑。但是，在恒定状态下，大鼠、人的分布容积(表示药物由血液中向组织中转移的容易程度)是相同程度，如果在血浆中的浓度是相同程度，(给予量在没有较大不同的范围内，大鼠给予10mg/kg、间隔120分钟时，与人血浆中浓度同等，但与给予大鼠2mg/kg、间隔与30分钟时相比，与心脏中药物浓度的比增大)则可认为心脏中的药物浓度也接近于大鼠。因此，大鼠中给予量为2mg/kg左右下，以血浆中浓度为基准，可以推定人的药物给予量。
按照人的血浆中药物浓度1mg/kg给予时，在～6小时时为20μg/mL左右。而在实施例4的试验3和4的条件下，血浆中浓度分别为24μg/mL、16μg/mL。试验3和4中，成功地进行了PDT的电传导阻断，因此可以预测人的现行给予量1mg/kg是可接受范围。此外考虑到实施例4的试验4结果，如果缩短至光照射的间隔，则可以进一步减少给予量。(不过，实施例4中，与5mg/kg的给予相比，给予2mg/kg时，需要更大量的激光照射量，因此，只要发热导致的损害在可接受的范围，就可以减少药物的给予量)。
给予量为1mg/kg时，～6小时左右为止的血浆中浓度为20μg/mL，因此可预测间隔的上限为～6小时左右。而对于下限，则预测无法设定得过早。这是由于，由实施例5和实施例6的结果预测到，在刚静脉注射之后，心脏组织内的药物分布不均匀，无法获得所需治疗效果。对于大鼠，由于认为下限是数分钟左右，因此对于人，有必要采取比此更长的间隔。考虑到手法技术问题，预测静脉注射后0.5小时～是光照射的适合的时间带。
实施例4中，以各种条件下的必须最低限的照射量的形式计算了试验3和4中最深部的激光照射量。根据实施例7的研究，血浆中浓度为24μg/mL左右时，4.8J/cm2是必须照射量；血浆中浓度为16μg/mL左右时，12J/cm2是必须照射量。在心房纤颤的治疗中，作为对象的部位的组织厚度为3-5mm左右，因此要考虑为了对5mm深部给予这些照射量时表面的必须激光照射量。按照δ＝1.3mm计算，则前者为224J/cm2、后者为561J/cm2的表面的必须激光照射量。在实际的生物体内，血液对光吸收有影响，因此预测需要更多的激光照射量。实施例5的试验1结果中，激光照射量为300J/cm2时，传导阻断不完全，但这种情况下，如果提高激光照射量，则预测可以完全阻断。
但是，在通过激光消融进行心房纤颤治疗的技术中，使用Nd:YAG激光(波长1.064μm)，对对象部位以照射时间60-90秒进行光照射，在约2500J/cm2时，无法形成充分的坏死层，在透壁性消融成功例子中，有需要约4800J/cm2照射量的结果(但是这是根据试算所得，实际上可以认为以比该照射量少的照射量进行消融)。作为波长，可使用比670nm的透过性高的波长，试算结果得到的必须照射量～600J/cm2，预测这比损伤阀值小很多。考虑到安全性，在提高激光照射量、减少药物给予量时，最大应控制在2000J/cm2左右。药物给予量停留在目前现行的临床应用量左右较为适当。
在对象部位中，一点的治疗所需要的时间与现行激光消融法比较，最大为100秒左右。为了以100秒左右实现上述必须激光照射量，必须为5W/cm2、13W/cm2的输出。
此外，上述实施例中使用的激光是波长为670nm左右，预测越接近他拉泊芬钠的激发波长带665nm，则越可以降低照射量(激发效率～2倍)。这种情况下可以进一步降低药物给予量。
总之，可认为本治疗方法中，必须有数百J/cm2以上的激光照射量。
产业实用性
在使用本发明的利用光动力治疗的治疗装置时，不是热而是通过活性氧使组织细胞坏死，通过这样的光化学反应，可以对心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行消融，阻断心肌的异常传导部位，因此，对心肌组织及其周边组织的损伤减少。另外，为了治疗心房纤颤而在肺静脉附近使用时，可以减少由于热导致的周边组织的破坏造成的狭窄等副作用。特别是本发明的装置是以适用他拉泊芬钠等水溶性的光动力治疗药物的受试体为对象。水溶性的光动力治疗药物可以在短时间内聚集在心肌的治疗部位的细胞外间质中，因此在给予药物之后可在短时间内开始治疗。进一步地，使用本发明的装置时，不可能由于以往的心律失常治疗用高频导管消融法中，是用热烧灼靶部位，因而热传导使靶部位的周围正常组织被烧灼，治疗部位仅局限于靶部位。但是本发明的装置中，不使用可传导的热，通过使用可限制到达区域的光的光化学反应进行消融，因此可以限制治疗部位。例如，应用于心房纤颤治疗时，可减少周边组织即食道等的穿孔等的副作用。此外，还可避免发热导致的疼痛。进一步地，与热烧灼的情形相比，由于可进行连续的消融，因而可以实现手术时间的缩短。
本说明书中引用的所有发行物、专利和专利申请均直接作为参考引入到本说明书中。

Claims (14)

1.利用光动力治疗来阻断心肌异常电传导的导管消融装置，该导管消融装置包含用于将光线照射部导至预先给予了光动力治疗药物的受试体中存在光动力治疗药物的心肌异常电传导部位或异常兴奋发生部位的导管、产生用于对该异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行照射的光的装置、以及将光传导至上述异常电传导部位的装置；其中，使用水溶性的二氢卟吩系药物作为光动力治疗药物，作为光线使用该光动力治疗药物的激发波长的光线。
2.利用光动力治疗来治疗心律失常的导管消融装置，该导管消融装置包含用于将光线照射部导至预先给予了光动力治疗药物的受试体中存在光动力治疗药物、作为心律失常原因的心肌异常电传导部位或异常兴奋发生部位的导管，产生用于对该异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行照射的光的装置，以及将光传导至上述异常电传导部位或异常兴奋发生部位的装置；其中，使用水溶性的二氢卟吩系药物作为光动力治疗药物，作为光线使用该光动力治疗药物的激发波长的光线。
3.权利要求2所述的利用光动力治疗来治疗心律失常的导管消融装置，其中，心律失常为快速型心律失常。
4.权利要求2或3的利用光动力治疗来治疗心律失常的导管消融装置，其中，心律失常选自作为房室折返性心动过速或房室结折返性心动过速的阵发性室上性心动过速、心房扑动、房性心动过速以及室性心动过速。
5.利用光动力治疗来治疗心房纤颤的导管消融装置，该装置包含用于将光线照射部导至预先给予了光动力治疗药物的受试体中存在光动力治疗药物的、作为心房纤颤发作原因的左心房和肺静脉之间的异常电传导部位的导管，产生用于对该异常电传导部位进行照射的光线的装置，以及将光线传导至上述异常电传导部位的装置；其中，使用水溶性的二氢卟吩系药物作为光动力治疗药物，作为光线使用该光动力治疗药物的激发波长的光线。
6.权利要求1-5中任一项所述的导管消融装置，其中，光动力治疗药物是他拉泊芬钠，照射的光线是650-690nm的半导体激光或LED光。
7.权利要求1-6中任一项所述的导管消融装置，其中，照射到异常部位表面的光线的总能量密度为10-2000J/m2。
8.权利要求1-7中任一项所述的导管消融装置，其中，该导管消融装置应用于给予光动力治疗药物0.5-6小时之后的受试体。
9.权利要求1-8中任一项所述的导管消融装置，其中，该导管消融装置应用于给予光动力治疗药物0.5-3小时之后的受试体。
10.权利要求1-9中任一项所述的装置，该装置包含用于对心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位进行标测的电极、或者探测导管与心脏组织的接触的电极。
11.权利要求1-10中任一项所述的装置，其中，将光传导至上述异常电传导部位的装置是光导纤维、具有扩散装置的光导纤维或者透明片。
12.权利要求1-11中任一项所述的装置，该装置包含监控存在于心肌异常电传导部位或异常兴奋发生部位的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置。
13.权利要求1-12中任一项所述的装置，该装置是利用光动力治疗的装置，包含光照射装置、以及监控存在于心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置；其中，根据由监控光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置得到的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度来改变照射光线的照射条件。
14.权利要求1-13中任一项所述装置的控制方法，其中，在利用包含光照射装置、以及监控存在于心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置的光动力治疗的装置中，根据由监控光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度的装置得到的光动力治疗药物的量和/或心肌的异常电传导部位或异常兴奋发生部位的氧浓度来改变照射光线的照射条件。
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Granted publication date: 20120905

Termination date: 20171130