WO2008061563A1 - Peptide für die behandlung der multiplen sklerose - Google Patents

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WO2008061563A1
WO2008061563A1 PCT/EP2006/068765 EP2006068765W WO2008061563A1 WO 2008061563 A1 WO2008061563 A1 WO 2008061563A1 EP 2006068765 W EP2006068765 W EP 2006068765W WO 2008061563 A1 WO2008061563 A1 WO 2008061563A1
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WO
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peptides
amino acid
orn
charged amino
nva
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PCT/EP2006/068765
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Hans-Georg Frank
Andy PÖTGENS
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Aplagen Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4713—Autoimmune diseases, e.g. Insulin-dependent diabetes mellitus, multiple sclerosis, rheumathoid arthritis, systemic lupus erythematosus; Autoantigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the invention relates to peptides, medicaments containing the peptides, and use of the peptides for the manufacture of a medicament for the treatment of multiple sclerosis.
  • MS Multiple sclerosis
  • the MS is not curable so far.
  • the therapies currently available are trying to alleviate the symptoms and delay the progression of the disease.
  • Acute relapses are treated by administering anti-inflammatory substances such as cortisone.
  • the symptoms are specifically combated, e.g. by the administration of antiseptics, antidepressants or muscle relaxants.
  • the treatment is supported by measures such as physiotherapy and special diets.
  • the authors show that - in conjunction with the expression of syncytin in the brain - it leads to the expression of inflammatory cytokines and oxidative mediators, which are ultimately associated with a sterile inflammation and myelin loss. They suggest the use of antioxidant substances to treat the damage caused by syncytin.
  • the fusogenic protein syncytin is an endogenous retroviral protein whose gene has been integrated into the human genome [I]. The protein was detected in the placenta, especially in the placental trophoblast, and is the one that regulates tissue-specific cell-fusion and cell-syncytial fusion [2] in the trophoblast.
  • Trophoblast fusion is the rare case of a physiological fusion of neighboring cells or cell aggregates to so-called syncytia, multinuclear fusion products.
  • syncytia occur physiologically only in the placenta (as so-called syncytiotrophoblast), in skeletal muscle (as skeletal muscle fiber) and in bone (as osteoclasts).
  • syncytin - at least in its function as a fusogenic protein - is only expressed in the placenta but not elsewhere in the body, neither in skeletal muscle nor in the bone.
  • the known receptors of syncytin are amino acid transporter proteins from system B (neutral, ATB (O)), ASCT2 (RDR) and ASCTl and thus classical epithelial proteins.
  • ASCT2 receptor
  • ASCT2 receptor
  • Syncytin must be combined with one of its
  • Receptors interact. If the receptor and syncytin are expressed in adjacent cell membranes and can interact appropriately, fusion of the membranes separating the cells occurs and fusion of the adjacent cell bodies into a polynuclear syncytium.
  • tissue specificity of the syncytial fusion is therefore determined exclusively by the
  • the invention is thus based on the problem of providing substances for an improved drug for the treatment of MS, which overcomes the problems of the prior art.
  • the drug is intended to act specifically at an early stage of the disease and to allow for alternative or improved treatment.
  • the peptide of the invention is at least 80%, 90% or 95% homologous (identical) to syncytine HRB, but not identical to the peptide of the sequence SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL already described by Chang et al. [3] was described as HRBl.
  • peptides are the subject of this invention, which specifically bind to the N-terminal heptad repeat region (heptad repeat region A, HRA) of syncytin. They are composed of the following amino acids:
  • X 0 is G or Q
  • X 3 is I, A, V, L, M, Nva or None;
  • X 4 is V, I, A, L or M;
  • X 5 is T, S, Y, N or Q; - A -
  • X 6 is E or another negative charged amino acid, preferably D;
  • X 7 K or another positively charged amino acid preferably R, H or Orn; X 8 V; I, A, L or M is;
  • X 9 is K or another positively charged amino acid, preferably R, H or Orn;
  • Xio is E or another negatively charged amino acid, preferably D;
  • Xu is I, A, V, L, M, Nva or None;
  • Xi 2 is R or another positively charged amino acid, preferably K, H or Orn;
  • Xi 3 is D or another negatively charged amino acid, preferably E;
  • Xi 4 is R or another positively charged amino acid, preferably K, H or Orn;
  • Xi 5 is I, A, V, L, M, Nva or None;
  • Xi 7 is R or another positively charged amino acid, preferably K, H or Orn;
  • Xi 8 is R or another positively charged amino acid, preferably K, H or Orn;
  • X is 2O E or another negatively charged amino acid, preferably D;
  • X 2 is E or another negatively charged amino acid, preferably D;
  • X 22 is L, I, A, V, M, Nva, or None;
  • X 23 is R or another positively charged amino acid, preferably K, H or Orn;
  • X 24 is N, S, T, Y or Q;
  • X 27 is P, G, A, V, L, I, bAla or Hyp;
  • X 28 W, Inai, 2NaI, QAIa, I, G, A, V, L, F, Nva, or 2PaI 3PaI is;
  • X 29 is G, V, I, A, F, Nva, None or Cha;
  • X 30 is L, V, I, A, F, Nva, Nle or Cha;
  • the invention particularly relates to the peptides:
  • amino acid sequences in the invention are indicated respectively from N to C terminus in the usual form. They are obtainable by known methods of peptide synthesis.
  • the invention also relates to the corresponding peptides which are not acetylated and / or amidated.
  • amino acids may be replaced by conservative substitution, by related, functionally similar, or altered (derivatized) amino acids, without necessarily losing the ability to bind to the HRA of the syncytin.
  • not more than 5 or not more than 3 amino acids are exchanged.
  • the peptides of the invention may also contain non-natural amino acids.
  • the following abbreviations are used in this application:
  • 3PaI beta- (2-quinoyl) alanine Particularly preferred according to the invention are the peptides HRB3 (AGFI003), HRB3a (AGFI003a) and HRBIa.
  • the peptides can be obtained by chemical modification with residues that have no
  • Amino acids or peptidyl residues are derivatized at the side chain, at the N- and / or the C-terminus. Preference is given to peptides which are acylated, in particular acetylated and / or amidated. Furthermore, the
  • Peptides by conjugation with water-soluble polymers PEGs, dextrans,
  • both L and D amino acids may be contained in the peptides.
  • the single-letter abbreviations of the amino acids are used in capital letters for both L and D amino acids.
  • Preference is given to peptides which consist entirely of only L or D amino acids.
  • the invention also relates to medicaments containing the peptides according to the invention or the HRB1 peptide of the sequence SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL (Chang et al. [3]).
  • Peptides having homology to the syncytic HRB are useful as drugs for the treatment of MS.
  • the peptides contained in the drug of the invention specifically bind to the HRA of syncytin.
  • the peptides are known inhibitors / antagonists of the protein syncytin, which is ectopically expressed in the inflammatory foci of MS patients (Anthony et al., 2004), and thus may have a deleterious or causal therapeutic efficacy in patients suffering from MS.
  • the invention and the peptides according to the invention make it possible to minimize or prevent causative or concomitant tissue damage in the brain. This is due to a decreased tendency of syncytin-expressing cells to fuse in the brain, which may slow or even prevent the pathological cascade in MS.
  • the peptides of the invention are also useful for the causal or concomitant treatment of brain damage in MS.
  • the peptides can be administered both intrathecally and, for example, nasally or intravenously.
  • the peptides are provided and applied in suitable pharmaceutical preparations, optionally in conjunction with carriers and excipients.
  • Exemplary embodiments a) Performance of a fusion assay with syncytin-expressing CHO cells:
  • CHO cells are hamster cells that do not express human fusogenic proteins or their receptors.
  • They can be genetically engineered by methods of the art to stably express the human protein RDR, the receptor for syncytin.
  • Figure 1 shows cultures of such CHO cells additionally transfected with various genetic engineering constructs encoding syncytin.
  • the percentage (area%) of the culture area covered by syncytia can be determined by microscopic counting. Other quantification methods are also possible in principle.
  • the percentage of syncytia is shown in Figure 2 as a function of HRB1 and H RB3 concentration. It turns out that HRB1 and in particular HRB3 prevent the formation of syncytia.
  • FIG. 1a Large, areal confluent syncytia in the presence of syncytin and RDR in transfected CHO cells b): single cells under comparable conditions in the presence of 10 ⁇ g / ml HRB1 in the culture medium
  • FIG. 2 shows inhibition curves of HRB1 and HRB3 in a quantitative assay of the fusion rate.
  • Peptide synthesis is performed using a Discover microwave system (CEM) using a PL-Rink amide resin (substitution rate 0.43 mmol / g).
  • a coupling step is as follows: A solution of 5 equivalents of amino acid, 7.5 equivalents of HOBt, 5 equivalents of PyBop and
  • the peptide is acetylated by addition of a solution of 0.15 ml of acetic anhydride and 0.28 ml of DIEA in 10 ml of DMSO and subsequent irradiation with 3 x 30 sec at 50W.
  • reaction solution is cooled to 10 ° C. in an ice bath.
  • the maximum temperature during the synthesis should be 35 ° C.
  • the final peptide is cleaved from the resin by adding a solution of 94% TFA, 2.5% H 2 O, 2.5% DODT and 1.0% TIS (Reaction time 180 sec). After precipitation in cold diethyl ether, the peptide is freeze-dried and purified in a preparative LCMS.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind Peptide und Arzneimittel enthaltend solche Peptide zur Behandlung von multipler Sklerose, wobei die Peptide von der Heptad Repeat Region B des Syncytin abgeleitet sind. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Peptide zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Peptide für die Behandlung der multiplen Sklerose
Gegenstand der Erfindung sind Peptide, Arzneimittel enthaltend die Peptide, und Verwendung der Peptide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der multiplen Sklerose.
Die multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung von Gehirn und Rückenmark, bei der es zur Entmarkung (Demyelinisation) bestimmter Nervenfasern kommt. Die multiple Sklerose kann sehr unterschiedlich verlaufen und für die Betroffenen schwerwiegende Folgen haben. Nach Schätzungen sind in Deutschland etwa 100.000 Personen erkrankt.
Die MS ist bisher nicht heilbar. Bei den zur Zeit verfügbaren Therapien wird versucht, die Symptome zu lindern und den Krankheitsverlauf hinauszuzögern. Akute Schübe werden durch Verabreichung entzündungshemmender Substanzen wie Cortison behandelt. Ergänzend werden je nach dem persönlichen Krankheitsbild die Symptome gezielt bekämpft, z.B. durch Verabreichung von Antieleptika, Antidepressiva oder muskelentspannenden Medikamenten. Die Behandlung wird unterstützt durch Maßnahmen wie Physiotherapie und spezielle Diäten.
In jüngster Zeit wurde gezeigt, dass das Protein Syncytin in pathologischen Zusammenhängen - in diesem Fall im Gehirn von Patienten, die an MS erkrankt sind - exprimiert wird. Dabei wird die Expression von Syncytin in den Foci der MS-Erkrankung beobachtet [4]
Die Autoren zeigen, dass es - im Verbund mit der Expression von Syncytin im Gehirn - zur Expression inflammatorischer Cytokine und oxidativer Mediatoren kommt, die letztlich mit einer sterilen Entzündung und mit Myelinverlust verbunden sind. Sie schlagen den Einsatz antioxidativer Substanzen zur Behandlung der von Syncytin verursachten Schäden vor. Das fusogene Protein Syncytin ist ein endogenes retrovirales Protein dessen Gen in das menschliche Genom integriert wurde [I]. Das Protein wurde in der Placenta, hier speziell im plazentaren Trophoblasten nachgewiesen, und ist hier dasjenige, das die Zeil-Zeil Fusion sowie auch die Zell-Syncytiale Fusion [2] im Trophoblasten gewebespezifisch reguliert. Die Trophoblastfusion ist dabei der seltene Fall einer physiolgischen Verschmelzung benachbarter Zellen bzw. Zellverbänden zu sogenannten Syncytien, mehrkernigen Verschmelzungsprodukten. Solche Syncytien kommen physiologisch nur in der Placenta (als sogenannter Syncytiotrophoblast), im Skelettmuskel (als Skelettmuskelfaser) und im Knochen (als Osteoklasten) vor. Physiologisch wird Syncytin - zumindest in seiner Funktion als fusogenes Protein - nur in der Placenta aber an keiner anderen Stelle des Körpers exprimiert, weder im Skelettmuskel noch im Knochen.
Die bekannten Rezeptoren von Syncytin sind Aminosäuretransporter-Proteine aus dem System B (neutral, ATB(O)), ASCT2 (RDR) und ASCTl und damit klassische epitheliale Proteine. Der Rezeptor ASCT2 (RDR) kommt nahezu ubiquitär in epithelialen und neuronalen Geweben des Körpers vor. Um seine fusogene Wirkung ausüben zu können, muss das Syncytin mit einem seiner
Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Sind Rezeptor und Syncytin in benachbarten Zellmembranen exprimiert und können in geeigneter Weise interagieren, kommt es zur Fusion der die Zellen trennenden Membranen und damit zur Fusion der benachbarten Zellkörper in ein mehrkerniges Syncytium.
Die Gewebespezifität der syncytialen Fusion wird daher ausschließlich über die
Expression des Syncytins, nicht aber über die selektive Expression der Rezeptoren reguliert.
Es konnte gezeigt werden, dass bestimmte Peptide, die eine gewisse Ähnlichkeit zur Heptad-repeat-region B-Domäne (HRB) des Syncytins haben, im Stande sind, die Syncytin mediierte interzelluläre Fusion zu hemmen [3].
Bei der Behandlung der MS wäre es in höchstem Maße wünschenswert, Therapien bereitzustellen, die in einem frühen Stadium wirken. Insbesondere sollten nicht nur die Symptome, sondern speziell die Ursachen der Krankheit an ihrem physiologischen Entstehungsort behandelt werden.
Der Erfindung liegt somit das Problem zugrunde, Stoffe für ein verbessertes Arzneimittel zur Behandlung der MS bereitzustellen, das die Probleme nach dem Stand der Technik überwindet. Insbesondere soll das Arzneimittel spezifisch in einem frühen Stadium der Erkrankung wirken und eine alternative oder verbesserte Behandlung ermöglichen.
Das der Erfindung zugrunde liegende Problem wird überraschenderweise gelöst durch Peptide, Arzneimittel und Verwendungen gemäß den Ansprüchen I bis 9.
Vorzugsweise ist das erfindungsgemäße Peptid mindestens zu 80%, 90% oder 95% homolog (identisch) zu HRB des Syncytins, jedoch nicht identisch mit dem Peptid mit der Sequenz SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL, das bereits von Chang et al. [3] als HRBl beschrieben wurde. Insbesondere sind Peptide Gegenstand dieser Erfindung, die spezifisch an die N-terminale Heptad-Repeat-Region (Heptad-Repeat-Region A, HRA) von Syncytin binden. Sie sind zusammengesetzt aus den folgenden Aminosäuren :
Xo Xi G X3 X4 X5 Xβ X7 Xs X9 X10 Xn X12 X13 Xi4 X15 Xi6 X17 X18 A X20 X21 X22 X23 X∑4 X25 G X27 X28 X29 X30 oder
X30 X29 X28 X27 G X25 X∑4 X23 X22 X∑l X∑O Xl9 Xl8 Xl7 Xl6 Xl5
Xi4 X13 X12 A X10 X9 Xs X7 Xβ X5 X4 X3 G Xi Xo wobei
X0 G oder Q ist;
Figure imgf000004_0001
X3 I, A, V, L, M, Nva oder Nie ist; X4 V, I, A, L oder M ist; X5 T, S, Y, N oder Q ist; - A -
X6 E oder eine andere negative geladene Aminosäure, vorzugsweise D ist;
X7 K oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise R, H oder Orn; X8 V; I, A, L oder M ist;
X9 K oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise R, H oder Orn ist;
Xio E oder eine andere negativ geladene Aminosäure, vorzugsweise D ist; Xu I, A, V, L, M, Nva oder Nie ist;
Xi2 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist;
Xi3 D oder eine andere negativ geladene Aminosäure, vorzugsweise E ist; Xi4 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist;
Xi5 I, A, V, L, M, Nva oder Nie ist;
Figure imgf000005_0001
Xi7 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist;
Xi8 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist;
X2O E oder eine andere negativ geladene Aminosäure, vorzugsweise D ist; X2i E oder eine andere negativ geladene Aminosäure, vorzugsweise D ist;
X22 L, I, A, V, M, Nva, oder Nie ist; X23 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist;
X24 N, S, T, Y oder Q ist;
Figure imgf000006_0001
X27 P, G, A, V, L, I, bAla oder Hyp ist;
X28 W, INaI, 2NaI, QAIa, I, G, A, V, L, F, Nva, 2PaI oder 3PaI ist; X29 G, V, I, A, F, Nva, Nie oder Cha ist; X30 L, V, I, A, F, Nva, Nie oder Cha ist;
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Peptide:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Die Aminosäuresequenzen in der Erfindung sind jeweils von N- zum C- Terminus in der üblichen Form angegeben. Sie sind nach bekannten Methoden der Peptidsynthese erhältlich. Gegenstand der Erfindung sind auch die entsprechenden Peptide, die nicht acetyliert und/oder amidiert sind. Bei den erfindungsgemäßen Peptiden können Aminosäuren durch konservativen Austausch, durch verwandte, funktionell ähnliche oder veränderte (derivatisierte) Aminosäuren ersetzt werden, ohne dass die Fähigkeit an die HRA des Syncytins zu binden notwendigerweise verloren geht. Vorzugsweise sind nicht mehr als 5 oder nicht mehr als 3 Aminosäuren ausgetauscht.
Bei einem konservativen Aminosäureaustausch wird eine Aminosäure aus einer der folgenden Gruppen ausgetauscht durch eine andere Aminosäure aus derselben Gruppe. Konservative Austausche erfolgen insbesondere innerhalb der Gruppen :
• Aminosäuren mit unpolaren Seitenketten : A, G, V, L, I, P, F, W, M
• ungeladene Aminosäuren mit polaren Seitenketten : S, T, G, C, Y, N, Q
• Aminosäuren mit aromatischen Seitenketten : F, Y, W
• positiv geladene Aminosäuren : K, R, H • negativ geladene Aminosäuren : D, E.
Die erfindungsgemäßen Peptide können auch nicht natürliche Aminosäuren enthalten. Folgende Abkürzungen werden in dieser Anmeldung verwendet:
Abkürz. Aminosäure
Nva Norvalin Nie Norleucin
Orn Ornithin
Cha beta-Cyclohexylalanin bAla beta-Alanin
Hyp Hydroxyprolin INaI beta-(l-Naphthyl)alanin
2NaI beta-(2-Naphthyl)alanin
QAIa beta-(2-Quinoyl)alanin
2PaI beta-(2-Pyridyl)alanin
3PaI beta-(2-Quinoyl)alanin Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Peptide HRB3 (AGFI003), HRB3a (AGFI003a) und HRBIa.
Die Peptide können durch chemische Modifikation mit Resten, die keine
Aminosäuren oder Peptidylreste sind, an den Seitenkette, am N- und/oder am C-Terminus derivatisiert sein. Bevorzugt sind Peptide, die acyliert, insbesondere acetyliert und/oder amidiert sind. Des Weiteren können die
Peptide durch Konjugation mit wasserlöslichen Polymeren (PEGs, Dextranen,
Stärken, Kohlenhydraten) gemäß bekannten Verfahren modifiziert werden.
Solche Modifikationen können benutzt werden, um die pharmakokinetischen Eigenschaften günstig zu beeinflussen.
Erfindungsgemäß können sowohl L- als auch D-Aminosäuren in den Peptiden enthalten sein. In dieser Anmeldung werden die Einbuchstabenkürzel der Aminosäuren in Großbuchstaben sowohl für L- als auch D-Aminosäuren verwendet. Bevorzugt sind Peptide, die vollständig nur aus L- oder D- Aminosäuren bestehen.
Gegenstand dieser Erfindung sind auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen Peptide oder das HRBl-Peptid der Sequenz SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL (Chang et al. [3]). Peptide, die zur HRB des Syncytins Homologie aufweisen, sind als Arzneimittel zur Behandlung von MS geeignet. Die Peptide, die im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten sind, binden spezifisch an die HRA von Syncytin.
Die Peptide sind bekannte Hemmstoffe/Antagonisten des Proteins Syncytin, das in den Entzündungsfoci von MS-Patienten ektopisch exprimiert wird (Anthony et al. 2004) und können daher eine verlaufshemmende bzw. kausale therapeutische Wirksamkeit bei Patienten, die an MS leiden, aufweisen. Die Erfindung und die erfindungsgemäßen Peptide ermöglichen es, ursächliche oder begleitende Gewebeschäden im Gehirn zu minimieren bzw. zu verhindern. Dies beruht auf einer verminderten Neigung Syncytin- exprimierender Zellen im Gehirn zu fusionieren, was die pathologische Kaskade bei der MS verlangsamen oder sogar unterbinden kann. Die erfindungsgemäßen Peptide sind auch geeignet zur kausalen oder begleitenden Behandlung von Gehirnschäden bei der MS. Die Peptide können dabei sowohl intrathekal als auch z.B. nasal oder intravenös verabreicht werden. Die Peptide werden in geeigneten galenischen Zubereitungen, gegebenenfalls in Verbindung mit Trägerstoffen und Hilfsstoffen, bereitgestellt und appliziert.
Ausführunqsbeispiele: a) Durchführung eines Fusionsassays mit Syncytin exprimierenden CHO- Zellen :
CHO-Zellen sind Hamsterzellen, die keine menschlichen fusogenen Proteine oder deren Rezeptoren exprimieren.
Sie können durch Methoden nach dem Stand der Technik gentechnisch so verändert werden, dass sie das menschliche Protein RDR, den Rezeptor für Syncytin, stabil exprimieren.
In Figur 1 sind Kulturen solcher CHO-Zellen gezeigt, die zusätzlich mit verschiedenen gentechnischen Konstrukten transfiziert wurden, die für Syncytin kodieren.
Es zeigt sich, dass die Fusion in den Abbildungen in Gestalt konfluierender mehrkerniger Agglomerate nachweisbar ist. Die Fusion kann durch Zugabe von HRB-Peptiden gehemmt werden. b) Quantifizierung der Wirkung von HRBl und HRB3 (AGFI003) :
Durch Verwendung von Gitterzählern kann in einem unter a) beschriebenen Fusionsassay bei vergleichbarer Zelldichte in den zu analysierenden Kulturgefäßen durch mikroskopische Zählung der Prozentsatz (Flächenprozent) von durch Syncytien bedeckter Kulturfläche bestimmt werden. Andere Quantifizierungsmethoden sind grundsätzlich ebenfalls möglich. Der Prozentsatz an Syncytien wird in Figur 2 in Abhängigkeit von der HRBl und H RB3- Konzentration wiedergegeben. Es zeigt sich, dass HRBl und insbesondere HRB3 die Bildung der Syncytien verhindern.
Figuren :
Figur Ia) : Grosse, flächig konfluierende Syncytien in Gegenwart von Syncytin und RDR in transfizierten CHO-Zellen b) : Einzelzellen unter vergleichbaren Bedingungen in Gegenwart von lOμg/ml HRBl im Kulturmedium
Figur 2: zeigt Hemmkurven von HRBl und HRB3 in einem quantitativen Assay der Fusionsrate.
b) Manuelle Synthese des HRB- Peptids
Die Peptidsynthese wird mit Hilfe eines Discover-Mikrowellen-Systems (CEM) unter Benutzung eines PL-Rink-Amid-Harzes (Substitutionsrate 0,43 mmol/g) durchgeführt. Ein Kopplungsschritt verläuft wie folgt: Eine Lösung von 5 Äquivalenten Aminosäure, 7,5 Äquivalenten HOBt, 5 Äquivalenten PyBop und
5 Äquivalenten DIEA in 30 ml DMF wird zu N-terminal entschütztem Peptid, das sich noch am Harz befindet, gegeben und 5 mal 30 sec mit 50 W in der Mikrowelle bestrahlt. Um die Reagenzien zu entfernen, wird das Harz 6 mal mit 30 ml DMF gewaschen. Um die Schutzgruppen von der wachsenden Peptidkette zu entfernen, wird das Harz mit 30ml 25% Piperidin in DMF behandelt und 3 mal 30 sec mit 100 W bestrahlt. Anschließend wird das Harz
6 mal mit 30 ml DMF gewaschen, um überschüssiges Piperidin zu entfernen. Am Ende der Synthese wird das Peptid durch Hinzufügen einer Lösung aus 0,15 ml Essigsäureanhhydrid und 0,28 ml DIEA in 10 ml DMSO und anschließender Bestrahlung mit 3 mal 30 sec bei 50 W acetyliert.
Zwischen allen Bestrahlungszyklen wird die Reaktionslösung in einem Eisbad auf 10 0C gekühlt. Die maximale Temperatur während der Synthese sollte 35 0C sein. Das fertige Peptid wird vom Harz abgespalten, indem man eine Lösung aus 94% TFA, 2.5% H2O, 2.5% DODT and 1.0% TIS hinzufügt (Reaktionszeit 180 sec). Nach der Fällung in kaltem Diethylether wird das Peptid gefriergetrocknet und in einer präparativen LCMS gereinigt.
Literaturverzeichnis:
1. Mi S, Lee X, Li X-p, Veldman GM, Finnerty H, Racie L, LaVallie E, Tang X-Y, Edouard P, Howes S, Keith JC, McCoy JM. Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis. Nature 2000; 403: 785-789.
2. Potgens AJ, Schmitz U, Böse P, Versmold A, Kaufmann P, Frank HG. Mechanisms of syncytial fusion : a review. Placenta 2002; 23 Suppl A: S107-
113.
3. Chang C, Chen PT, Chang GD, Huang CJ, Chen H. Functional characterization of the placental fusogenic membrane protein syncytin. Biology of Reproduction 2004; 71 : 1956-1962. 4. Antony JM, Van Marie G, Opii W, Butterfield DA, Mallet F, Yong VW, Wallace JL, Deacon RM, Warren K, Power C. Human endogenous retrovirus glycoprotein-mediated induction of redox reactants causes oligodendrocyte death and demyelination. Nature Neuroscience 2004; 7: 1088-1095.

Claims

Patentansprüche:
1. Peptide mit einer der Aminosäuresequenzen Xo Xi G X3 X4 X5 Xβ X7 Xs X9 X10 Xn X12 X13 Xi4 X15 Xi6 X17 X18 A X20 X21 X22 X23 X∑4 X25 G X27 X28 X29 X30 oder
X30 X29 X28 X27 G X25 X∑4 X23 X22 X∑l X∑O Xl9 Xl8 Xl7 Xl6 Xl5
Xi4 X13 X12 A X10 X9 Xs X7 Xβ X5 X4 X3 G Xi Xo wobei X0 G oder Q ist;
Figure imgf000015_0001
X3 I, A, V, L, M, Nva oder Nie ist;
X4 V, I, A, L oder M ist;
X5 T, S, Y, N oder Q ist; X6 E oder eine andere negative geladene Aminosäure, vorzugsweise D ist;
X7 K oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise R, H oder Orn;
X8 V; I, A, L oder M ist; Xg K oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise R, H oder Orn ist;
X10 E oder eine andere negativ geladene Aminosäure, vorzugsweise D ist;
Xu I, A, V, L, M, Nva oder Nie ist; Xi2 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist; Xi3 D oder eine andere negativ geladene Aminosäure, vorzugsweise E ist;
Xi4 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist; Xi5 I, A, V, L, M, Nva oder Nie ist;
X16 Q, S, T, Y oder N ist;
Xi7 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist;
Xi8 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist;
X2O E oder eine andere negativ geladene Aminosäure, vorzugsweise D ist;
X2i E oder eine andere negativ geladene Aminosäure, vorzugsweise D ist; X22 L, I, A, V, M, Nva, oder Nie ist;
X23 R oder eine andere positiv geladene Aminosäure, vorzugsweise K, H oder Orn ist;
X24 N, S, T, Y oder Q ist;
X25 T, S, Y, N oder Q ist; X27 P, G, A, V, L, I, bAla oder Hyp ist;
X28 W, INaI, 2NaI, QAIa, I, G, A, V, L, F, Nva, 2PaI oder 3PaI ist; X29 G, V, I, A, F, Nva, Nie oder Cha ist; X30 L, V, I, A, F, Nva, Nie oder Cha ist; mit der Maßgabe, dass das Peptid spezifisch an die HRA des Syncytins bindet und dass das Peptid nicht die Sequenz SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL aufweist.
2. Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens zu 80%, insbesondere 90% homolog zur HRB des Syncytins sind.
3. Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine der Sequenzen AGFI003 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI003R Ac-LGWPGTNRLEEARRQIRDRIEKVKETVIGS-Am
AGFI008 Ac-SGAVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI009 Ac-SGIATEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI013 Ac-SGIVTEKAKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFI016 Ac-SGIVTEKVKEARDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI020 Ac-SGIVTEKVKEIRDRAQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI027 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEEARNTGPWGL-Am
AGFI032 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGAWGL-Am
AGFI033 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPAGL-Am AGFI034 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWAL-Am
AGFI035 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGA-Am
AGFI036 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGGWGL-Am
AGFI037 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGVWGL-Am
AGFI038 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGLWGL-Am AGFI039 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTG-bAla-WGL-Am
AGFI040 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTG-Hyp-WGL-Am
AGFI041 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGIWGL-Am
AGFI042 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGP-2Nal-GL-Am
AGFI043 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGP-INaI-GL-Am AGFI044 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPVGL-Am
AGFI045 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGP-QAIa-GL-Am
AGFI046 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWVL-Am
AGFI047 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWIL-Am
AGFI048 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWFL-Am AGFI049 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGF-Am
AGFI050 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGI-Am AGFI051 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGV-Am
AGFI052 Ac-QSGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI053 Ac-KKKKSGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI054 Ac-GIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFI055 Ac-IVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI056 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWG-Am
AGFI057 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPW-Am
AGFI058 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGP-Am
AGFI059 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTG-Am AGFI060 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNT-Am
AGFI061 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRN-Am
AGFI062 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELR-Am
AGFI063 Ac-IVTEKVKEIRDRIQRRAEELR-Am
AGFI064 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFI065 Ac-SGVVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI066 Ac-SGLVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI067 Ac-SG-NIe-VTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI068 Ac-SGMVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI069 Ac-SGIVTEKVKEVRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFI070 Ac-SGIVTEKVKE-NIe-RDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI071 Ac-SGIVTEKVKELRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI072 Ac-SGIVTEKVKEMRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI073 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELKNTGPWGL-Am
AGFI074 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEEL-Orn-NTGPWGL-Am AGFI075 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELHNTGPWGL-Am
AGFI076 Ac-SGIVTEKVKEIRDRVQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI077 Ac-SGIVTEKVKEIRDR-NIe-QRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI078 Ac-SGIVTEKVKEIRDRLQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI079 Ac-SGIVTEKVKEIRDRMQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFI080 Ac-TGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI081 Ac- YGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI082 Ac-NGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am - 1 !
AGFI083 Ac-QGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI084 Ac-SGIITEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI085 Ac-SGILTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI086 Ac-SGIMTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFI087 Ac-SGIVSEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI088 Ac-SGIVYEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI089 Ac-SGIVNEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI090 Ac-SGIVQEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI091 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNSGPWGL-Am AGFI092 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNYGPWGL-Am
AGFI093 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNNGPWGL-Am
AGFI094 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNQGPWGL-Am
AGFI095 Ac-SGIVTERVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI096 Ac-SGIVTEHVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFI097 Ac-SGIVTE-Orn-VKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI098 Ac-SGIVTEKVREIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI099 Ac-SGIVTEKVHEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFIlOO Ac-SGIVTEKV-Orn-EIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFIlOl Ac-SGIVTEKVKEIKDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFI102 Ac-SGIVTEKVKEIHDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI103 Ac-SGIVTEKVKEI-Orn-DRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI104 Ac-SGIVTEKVKEIRDKIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI105 Ac-SGIVTEKVKEIRDHIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI106 Ac-SGIVTEKVKEIRD-Orn-IQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFI107 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQKRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI108 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQHRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI109 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQ-Orn-RAEELRNTGPWGL-Am
AGFI110 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRKAEELRNTGPWGL-Am
AGFIlIl Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRHAEELRNTGPWGL-Am AGFIl 12 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQR-Orn-AEELRNTGPWGL-Am
AGFIl 13 Ac-SGIVTDKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFIl 14 Ac-SGIVTEKVKDIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am AGFIl 15 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRADELRNTGPWGL-Am
AGFIl 16 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEDLRNTGPWGL-Am
AGFIl 17 Ac-SGIVTEKVKEIRERIQRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFIl 18 Ac-SGIVTEKVKEIRDRISRRAEELRNTGPWGL-Am AGFIl 19 Ac-SGIVTEKVKEIRDRITRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI120 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIYRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI121 Ac-SGIVTEKVKEIRDRINRRAEELRNTGPWGL-Am
AGFI122 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEEIRNTGPWGL-Am
AGFI123 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEEVRNTGPWGL-Am AGFI124 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEEMRNTGPWGL-Am
AGFI125 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEE-Nle-RNTGPWGL-Am
AGFI126 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRSTGPWGL-Am
AGFI127 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRYTGPWGL-Am
AGFI128 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRTTGPWGL-Am AGFI129 Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRQTGPWGL-Am aufweisen.
4. Peptid nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: a. Peptiden die zusätzlich am N- und/oder C-Terminus bis zu 5 weitere Aminosäuren enthalten, b. Peptiden, bei denen bis zu 5 Aminosäuren durch konservativen Austausch im Vergleich zur HRB des Syncytins ersetzt sind, c. Peptiden, die derivatisiert sind durch chemische Modifikation, d. Fragmenten der Peptide, bei denen am N- und/oder C-Terminus bis zu 5 Aminosäuren deletiert sind.
5. Peptid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Modifikation eine Acetylierung, Amidierung, Konjugation mit wasserlöslichen Polymeren, Phosphorylierung oder Glykosylierung ist.
6. Peptid nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlöslichen Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Dextranen, Polyethylenglykol, Stärke oder Kohlehydraten.
7. Peptide, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus HRBIa : GSGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL
HRB3: Ac-SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am
HRB3a : Ac-GSGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL-Am; wobei Ac Acetylierung und Am Amidierung bedeutet.
8. Peptide, die retro-, inverso- oder retro-inverso-Peptide der Peptide nach einem der Ansprüche 1 bis 7 sind oder Peptide nach einem der
Ansprüche 1 bis 7, die mindestens eine D-Aminosäure enthalten oder vollständig aus D-Aminosäuren bestehen.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Peptid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und/oder das Peptid HRBl mit der Sequenz SGIVTEKVKEIRDRIQRRAEELRNTGPWGL.
10. Verwendung von Peptiden nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der multiplen Sklerose.
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