WO2008026577A1 - Procédé de production d'un dérivé de phénoxypyridine - Google Patents

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WO2008026577A1
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piperidine
methyl
dimethylamino
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Mitsuo Nagai
Tomohiro Matsushima
Atsushi Kamada
Kazunori Wakasugi
Shuji Shirotori
Shinya Abe
Kazumasa Nara
Takahisa Sakaguchi
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to an antitumor agent having a hepatocyte growth factor receptor (hereinafter abbreviated as “HGFR”) inhibitory action, antitumor action, angiogenesis inhibitory action, cancer metastasis inhibiting action, etc.
  • HGFR hepatocyte growth factor receptor
  • the present invention relates to a method for producing a phenoxypyridine derivative (hereinafter abbreviated as “the present compound”) useful as a cancer metastasis inhibitor, and a production intermediate in the production method.
  • HGFR expressed in these tumor cells is constitutively or stimulated by hepatocyte growth factor (hereinafter abbreviated as “HGF”) to cause tyrosine kinase autophosphorylation in the intracellular region. It is thought to be involved in cancer malignancy (abnormal growth, invasion or increased metastatic potential).
  • HGF hepatocyte growth factor
  • HGFR is also expressed in vascular endothelial cells, and it has been reported that HGF stimulates HGFR and promotes proliferation and migration of vascular endothelial cells, and is therefore involved in tumor angiogenesis. (Non-patent document 2).
  • Non-patent Documents 3 and 4 Furthermore, it has been reported that blocking the NK4 force HGF—HGFR signal, which is an HGF antagonist peptide, suppresses invasion of cancer cells and inhibits tumor angiogenesis.
  • a compound having an HGFR inhibitory action is expected to be useful as an antitumor agent, an angiogenesis inhibitor or a cancer metastasis inhibitor.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 2005/082855
  • Non-Patent Document 1 Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)
  • Non-Patent Document 2 Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)
  • Non-patent literature 3 British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)
  • Non-Patent Document 4 Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a phenoxypyridine derivative having an HGFR inhibitory action, an antitumor action, an angiogenesis inhibitory action, a cancer metastasis inhibiting action, and the like, and a production intermediate in the production method To find.
  • the present invention provides the following [1] to [21].
  • R 1 has 1) a substituent selected from the following substituent group a! /, May! /, Azetidine 1-yl group, and 2) has a substituent selected from the following substituent group a. ! /, May! /, Pyrrolidine 1-yl group, 3) has a substituent selected from the following substituent group a! /, May! /, Piperidine 1-yl group, 4) having a substituent selected from the following substituent group a! /, May! /, Piperazine 1-yl group, 5) having a substituent selected from the following substituent group a! / But!
  • R ub means n-propyl group, n-butyl group, pyrrolidine-3-yl group, piperidine-3-yl group, piperidine-4-yl group or tetrahydropyran-4-yl group .
  • Rub may have a substituent selected from the following substituent group b. ) Means a group represented by
  • R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • hydroxyl group consists of a hydroxyl group, a dimethylaminoacetoxy group, a methyl group, an ethyl group, a dimethylamino group, a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and a piperazinyl group.
  • the above groups are a hydroxyl group, a methyl group , May have a dimethylamino group, azetidyl group, pyrrolidinyl group or piperidinyl group.
  • R ° means a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 7 represents (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) a nitro group on the C alkyl group or benzene ring,
  • R 2 , R 4 and R 5 have the same meanings as defined in [1].
  • R 7 has the same meaning as defined in [2].
  • Ar means a phenyl group which may have one or two substituents selected from a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group, a cyano group and a trifluoromethyl group.
  • HN R Ua R llb (wherein R lla and R l lb are defined in claim 1) Means the same.)
  • R 1 is 4- [2 (dimethylamino) ethyl] piperazine 1-yl group, 4 pyrrolidine 1-ylpiperidine 1-yl group, 4 [(dimethylamino) methyl] piperidine 1-yl group, 4 Azetidine 1-ylpiperidine 1-yl group, 4 (dimethylamino) -azetidine 1-yl] piperidine 1-yl group, 4 4-methylbiperazine 1-yl) piperidine 1-yl group, 4 1-methylbiperidine 4 ) Piperazine 1-yl group, 4 1 Methylazetidine-3-yl) Piperazine 1-yl group, 4 (dimethyla group, 4 (pyrrolidine-1-ylmethyl) piperidine-1-yl group, (3 S) - (dimethyl Amino) pyrrolidin - 1-I group, (3R) - 3- (Jimechiruamino) pyrrolidine - 1-I group, Azechijin 1
  • R 1 has 1) a substituent selected from the following substituent group a! /, May! /, Azetidine 1-yl group, and 2) has a substituent selected from the following substituent group a. ! /, May! /, Pyrrolidine 1-yl group, 3) has a substituent selected from the following substituent group a! /, May! /, Piperidine 1-yl group, 4) having a substituent selected from the following substituent group a! /, May! /, Piperazine 1-yl group, 5) having a substituent selected from the following substituent group a!
  • R Ua means a hydrogen atom or a methyl group.
  • R Ub means an n-propyl group, an n-butyl group, a pyrrolidine-3-yl group, a piperidine-3-yl group, a piperidine-4-inole group, or a tetrahydropyran-4-yl group.
  • R llb may have a substituent selected from the following substituent group b. ) Means a group represented by
  • R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a fluorine atom o
  • R 71 is a hydrogen atom, C alkyl group or benzene ring on a (1) halogen atom, (2) water
  • hydroxyl group consists of a hydroxyl group, a dimethylaminoacetoxy group, a methyl group, an ethyl group, a dimethylamino group, a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and a piperazinyl group.
  • the above groups are a hydroxyl group, a methyl group , May have a dimethylamino group, azetidyl group, pyrrolidinyl group or piperidinyl group.
  • R 7 represents (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) a nitro group, (4) on the C alkyl group or benzene ring.
  • Cyan group (5) trifluoromethyl group, (6) C alkyl group, (7) C alkoxy group, (8 ) Amino groups, (9) mono-C alkylamino groups and (10) di-C alkylamino groups
  • Means a benzyl group optionally having 1 or 2 substituents selected from Ar means a phenyl group which may have one or two substituents selected from a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group, a cyano group and a trifluoromethyl group. Or a salt thereof;
  • R 2 R 3 R 4 and R 5 have the same meaning as defined in [13].
  • R 7 has the same meaning as defined in [14]. Or a salt thereof;
  • R 1 is 4- [2 (dimethylamino) ethyl] piperazine 1- yl group, 4 pyrrolidine Group, 4 [(dimethylamino
  • the present invention provides a method for producing a phenoxypyridine derivative having an HGFR inhibitory action, an antitumor action, an angiogenesis inhibitory action, a cancer metastasis inhibitory action and the like suitable for industrial mass synthesis.
  • the present invention can provide a production intermediate that can be used in the production method.
  • FIG. 1 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 9 (Method 3).
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention includes all geometric isomers generated in the structure of a compound, optical isomers based on asymmetric carbons, It includes isomers such as stereoisomers and tautomers and mixtures of isomers, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule and may have an optically active substance and a racemate. In the present invention, the compound is not limited to one, but includes both.
  • any one of crystal forms may be a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • the compounds according to the present invention include anhydrides and hydrates.
  • the “salt” is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound according to the present invention.
  • a salt with an inorganic acid a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, an organic base And salts with acidic or basic amino acids.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid. And salt.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • Preferable examples of salts with organic bases include salts with jetylamine, diethanolamine, medamine, N, N dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C alkyl group means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include methyl group, ethyl group, 1 propyl group (n propyl group), 2-propyl group (i propyl group), 2-methyl-1 propyl group (i butyl group), 2-methyl group.
  • Examples thereof include a tert-2-propyl group (t-butyl group), a 1-butyl group (n-butyl group), and a 2-butyl group (s-butyl group).
  • C alkoxy group means that an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-defined “C alkyl group”.
  • 1-6 1 alkyl group means a group substituted with a methylamino group, ethylamino 6
  • 1-propylamino group (n-propylamino group), 2-propylamino group (i-propylamino group), 2-methyl-1 propylamino group (i-butylamino group), 2-methyl-2-pro
  • Examples include a pyramino group (t-butylamino group), a 1-butylamino group (n-butylamino group), and a 2-butylamino group (s-butylamino group).
  • Gae C alkylamino group means that two hydrogen atoms in an amino group are identical to each other.
  • the "condensing agent" in the above [1] and [6] is 4- (4,6-dimethoxy [1.3.5] triazin-2-yl) -4 -metnylmorpholinium cnionde hydrate 2_cnloro_4, o_dimethoxy_l, ⁇ 5 , 5_tnazine, 2,4,6_trichloro_l, 3,5_triazine, dicyclohexyl carboaiimide (DCC), l_ethyto 3, (3'_dimeth ylamino) carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl), 0- (lH_benzotiazo ⁇ 1-yl)-N , N, N ', N' ⁇ tetramethy luronium hexafluorophosphate (HBTU), O- (1H-benzotiazoto 1-yl)-A force that means ⁇ , ⁇ , ⁇ ',
  • the "base” in the above [3] is a power meaning potassium carbonate, sodium carbonate, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or the like, preferably potassium carbonate.
  • the "salt" of "amamine or a salt thereof” in [3] is not particularly limited as long as it forms a salt with ammine, and examples thereof include salts with hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like. It is done.
  • the “base” in the above [4] means pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate and the like, preferably pyridine.
  • the "Hoffman rearrangement agent" in [5] means iodine diacetate, ditrifluoroacetate benzene, sodium hypochlorite, potassium hypobromite, bromine, iodine, etc., preferably With diacetate diacetate and trifluoroacetate odobenzene is there.
  • no, rogenating agent means thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, etc., preferably thionyl chloride.
  • the crystals of phenyl) 1 N, 1 (4-fluorophenyl) cyclopropane 1,1-dicarboxamide have a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) 6.3 °, 12. 3 ° in powder X-ray diffraction.
  • the value of the diffraction angle is within a range of about ⁇ 0.2 °. It should be understood as including numerical values. Therefore, a crystal in which the diffraction angle in the powder X-ray diffraction is exactly the same within the error range of ⁇ 0.2 ° is included in the present invention.
  • R 1 has 1) a substituent selected from the following substituent group a! /, May! /, Azetidine 1-yl group, and 2) has a substituent selected from the following substituent group a. /, May! /, Pyrrolidine 1-yl group, 3) having a substituent selected from the following substituent group a! /, May! /, Piperidine 1-yl group, 4 ) Having a substituent selected from the following substituent group a! /, May! /, Piperazine 1-yl group, 5) having a substituent selected from the following substituent group a!
  • R Ua means a hydrogen atom or a methyl group.
  • R ub means n-propyl group, n-butyl group, pyrrolidine-3-yl group, piperidine-3-yl group, piperidine-4-yl group or tetrahydropyran-4-yl group .
  • R Ub may have a substituent selected from the following substituent group b.
  • R 1 Means a group represented by Preferable examples of R 1 include 4 [2 (dimethylamino) ethyl] piperazine 1-yl group, 4 pyrrolidine 1-ylpiperidine 1-yl group, 4 [(dimethylamino) methyl] piperidine 1-yl group, 4 azetidine 1-ylpiperidine 1-yl group, 4 1 [3- (dimethylamino) azetidine 1-yl] piperidine 1-yl group, 4 1- (4-methylbiperazine 1-yl) piperidine 1-yl group, 4 1-methylbiperidine 4-yl) piperazine 1-yl group, 4 (1-methylazetidine-3-ynole) piperazine 1-yl group, 4 (dimethylamino) piperidine 1-yl group, 4 (azetidine 1-ylmethyl) piperidine-1 —Yl group, 4-(pyrrolidine-1-ylmethyl) piperidine-1-yl group, (3S) -3
  • R 1 More preferable examples of R 1 include 4- (4-methylbiperazine-1-yl) piperidine-1-yl group, 3-hydroxyazetidine-1-yl group, (3R) -3 —Hydroxypyrrolidine 1-yl group, (3S) 3-hydroxypyrrolidine 1-yl group or methyl (1-methylpiperidine 4-yl) amino group.
  • Substituent group a means a group consisting of a hydroxyl group, a dimethylaminoacetoxy group, a methyl group, an ethyl group, a dimethylamino group, an azetidyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and a piperazinyl group.
  • each group described in the substituent group a may have a hydroxyl group, a methyl group, a dimethylamino group, an azetidyl group, a pyrrolidinyl group, or a piperidinyl group. Les.
  • Substituent group b means a group consisting of methyl group, ethyl group, n-propyl group, acetyl group, dimethylamino group, jetylamino group, azetidyl group, pyrrolidinyl group and piperazinyl group.
  • each group described in the substituent group b may have a methyl group or a dimethylamino group.
  • R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 2 , R 4 and R 5 may be any one of 1) when they are all hydrogen atoms, 2) when they are all fluorine atoms, or 3) when they are hydrogen atoms or fluorine atoms, but preferably R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are 2 or 3 hydrogen atoms.
  • R 6 means a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 6 is a fluorine atom.
  • R 7 represents (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group on the C alkyl group or benzene ring, (3)
  • 1-6 1-6 means a benzyl group optionally having 1 or 2 substituents selected from a killiamino group.
  • R 7 is a benzyl group.
  • R 71 is a hydrogen atom, C alkyl group or (1) halogen atom on the benzene ring, (2)
  • R 71 include a hydrogen atom or a benzyl group.
  • Ar represents one or two substituents selected from a halogen atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group, a cyano group, and a trifluoromethyl group! /, May! /, A phenyl group .
  • Ar is a phenyl group.
  • This step is a step for producing compound (VIII) by reacting compound (IX) with compound (X) in the presence of a halogenating agent or a condensing agent.
  • compound (IX) a compound described in the examples below, a known compound, a commercially available compound, or a compound that can be easily produced by a person skilled in the art from a commercially available compound can be used. .
  • compound (X) a compound described in the examples below, a known compound, a commercially available compound, or a compound that can be easily produced from a commercially available compound by a method commonly used by those skilled in the art can be used. .
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran 1,2-dimethoxyethane, tert- Ether solvents such as butyl methyl ether, cyclopentinolemethinore ethere, jetinoree ethereol, diisopropinoreatenore, dibutinolee ethereol, dicyclopentenore ether, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Solvents, aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone or a mixed solvent thereof can be used, and tetrahydrofuran is preferred.
  • tert- Ether solvents such as butyl methyl ether, cyclopentinolemethinore ethere, jetinoree ethereol, diisopropinoreatenore, dibutinolee ethereol, dicyclopentenore ether,
  • the halogenating agent means thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, etc., preferably thionyl chloride.
  • Yarn combinations are 4_ (4,6_dimethoxy [1.3.ri] triazin_2_yl) _4_methylmorpholinium chloride hydrate 2_chloro_4,6_dimethoxy_l, 3,5_tnazine, 2,4,6_trichioro_l, ⁇ 5,5_tnazine, die yclohexyl carbodiimide (DCC), l_y 3, (3'_dimethylamino) carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl), 0_ (lH_benzotiazo ⁇ l-yl) —N, N, N ', N, — tetramethyluronium hexafl uorophosphate (HBTU), 0— (lH—benzotiazo ⁇ 1—yl) — ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ ' — A force that means tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C to 50 ° C (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 0 ° C. -30 ° C (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature.
  • the reaction solution is stirred at the above reaction temperature for 1 to 48 hours. It is more preferable to stir for 4 to 24 hours.
  • Compound (X) can be used in an amount of 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to compound (IX), but preferably 1.0 to 1.3 molar equivalents. .
  • the halogenating agent can be used at 1.0 to 2.0 molar equivalents relative to compound (IX), but preferably 1.1 molar equivalents.
  • the condensing agent is a force S that can be used in a molar amount of 1.0 to 3.0 times that of Compound (IX), preferably 1 .;! To 1.3 times a molar equivalent can be used. .
  • This step is a step for producing compound (VI) by reacting compound (VIII) with a Hoffman rearrangement agent.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • N, N dimethylformamide, N, N dimethyla Cetamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl 2-pyrrolidone and the like can be used, and N, N-dimethylformamide and N-methyl 2-pyrrolidone are preferred.
  • Hoffman rearrangement agent means iodobenzene diacetate, iodobenzene ditrifluoroacetate, sodium hypochlorite, potassium hypobromite, bromine, iodine, etc. is there.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 10 ° C to 50 ° C (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 20 ° C. ⁇ 30 ° C (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature.
  • the reaction solution is stirred at the above reaction temperature;! ⁇ 24 hours It is preferable to stir for 3 to 5 hours.
  • the Hoffman rearrangement agent has a force S that can be used at 1.0 to 3.0-fold molar equivalents relative to compound (VIII), preferably 1.0 to; it can.
  • This step is a step for producing the compound (V) by reacting the compound (VI) with the compound (VII) in the presence of a base.
  • the compound (VII) As the compound (VII), a known compound, a commercially available compound, or a compound that can be easily purchased can be used.
  • the solvent used in this step is one that dissolves the starting materials to some extent and is reactive. As long as it does not inhibit the reaction, there is no particular limitation, but for example, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, tert butyl methyl ether, cyclopentinoremethinoreatenore, jetinoreteinole, diisopropinolei
  • ether solvents such as tenole, dibutino eletenole, dicyclopentinole ether, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, fatty hydrocarbon solvents such as heptane and hexane, acetonitrile or a mixed solvent thereof.
  • a mixed solvent of tetrahydrofuran and acetonitrile is preferable.
  • the base is a force S meaning pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate or the like, and preferably pyridine.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting materials, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 10 ° C to 50 ° C (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 0 ° C. ⁇ 30 ° C (inner temperature in reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature.
  • the reaction solution is stirred at the above reaction temperature;! ⁇ 24 hours It is preferable to stir for 2 to 5 hours.
  • Compound (VII) can be used in a molar amount equivalent to 1.0 to 3.0 times that of Compound (VI) S, preferably 1.; it can.
  • the base can be used in a force S capable of using a 1.0 to 3.0-fold molar equivalent to the compound (VI), preferably 1.;! To 2.0-fold molar equivalent.
  • This step is a step for producing compound (IV) or a salt thereof by reacting compound (V) with an appropriate amine or a salt thereof in the presence or absence of a base.
  • an appropriate amine or a salt thereof in the presence or absence of a base.
  • amine compounds described in the examples below, known compounds, compounds that can be purchased, or compounds that can be easily produced by commercially available methods by those skilled in the art can be used.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • N, N dimethylformamide, N methyl 2-pyrrolidone , N, N dimethylacetamide, dimethylsulfoxy N methyl 2-pyrrolidone is preferred.
  • the base means potassium carbonate, sodium carbonate, pyridine, triethylamine, diisopropinoethylamine and the like, and potassium carbonate is preferable.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 10 ° C to 100 ° C (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 20 ° C to 50 ° C (internal temperature in reaction container).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature.
  • the reaction solution is stirred at the above reaction temperature;! ⁇ 24 hours It is more preferable to stir for! ⁇ 4 hours.
  • Amine or its salt has a force S that can be used at 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to compound (V), preferably 1.; Can be used.
  • the base can be used in an amount of 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to compound (V). Preferably, 1.;! To 1.3 molar equivalents can be used.
  • This step is a step for producing compound (II) or a salt thereof by hydrolysis or catalytic hydrogenation of compound (IV) or a salt thereof.
  • Compound (II) or a salt thereof can be produced by hydrolyzing compound (IV) or a salt thereof in the presence of an acid or a base.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, and butanol , Tetrahydrofuran, 1,2-Dimetho carten, tert Butinolemethinoreatenore, Cyclopentinoremethinoleatenore, Jetinore Etenore, Diisopropinoreatenore, Dibutinoreethenore, Dicyclopentenoreatenore
  • a solvent, water or a mixed solvent thereof can be used, and preferably , A mixed solvent of water and methanol, ethanol or tetrahydrofuran
  • the acid means hydrochloric acid or the like.
  • the base means sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C to 80 ° C (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 30 ° C. ⁇ 50 ° C (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature.
  • the reaction solution is stirred at the above reaction temperature;! ⁇ 24 hours It is preferable to stir for 2 to 5 hours.
  • the acid can be used in a force S that can be used at 1.0 to 5.0 molar equivalents relative to compound (IV), and preferably 1.0 to 2.0 molar equivalents.
  • the base can be used in an amount of 1.0 to 5.0 molar equivalents relative to compound (IV). Preferably, 1.0 to 2.0 molar equivalents can be used.
  • compound (II) or a salt thereof is produced by catalytic hydrogenation of compound (IV) or a salt thereof in the presence of a reduction catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, and butanol are used.
  • Ether solvents N, N dimethylformamide N-methyl 2-pyrrolidone, formic acid, water, or a mixed solvent thereof can be used, and preferably a mixed solvent of water, methanol, and tetrahydrofuran, a mixed solvent of water, ethanol, and tetrahydrofuran, or water and ethanol. It is a mixed solvent.
  • the reduction catalyst means palladium carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, and the like, and is preferably a radium carbon.
  • This process can be carried out in a hydrogen atmosphere of 0.1 IMPa (normal pressure) to 1. OMPa in a hydrogen atmosphere, and preferably in a hydrogen atmosphere of 0.1 MPa to 0.3 MPa.
  • this step can be performed without using hydrogen gas.
  • the reaction temperature usually varies depending on starting materials, solvents, and other reagents used in the reaction, and is preferably 0 ° C to 50 ° C (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 20 ° C. ⁇ 30 ° C (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature.
  • the reaction solution is stirred at the above reaction temperature for 1 to 48 hours. 3 to; more preferably, stirring for 18 hours.
  • the reduction catalyst is a force capable of using 0.5 to 5 molar equivalents relative to compound (IV). Preferably, 0.5 to 1.5 molar equivalents can be used.
  • This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (II) or a salt thereof with compound (III) in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base.
  • the compound (III) As the compound (III), a known compound, a commercially available compound, or a compound that can be easily produced from a commercially available compound by a method commonly used by those skilled in the art can be used.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, tert butyl Ether solvents such as methyl ether, cyclopentinolemethinole ethere, jetinoleo ethere, diisopropinoleo ethere, dibutinoleo ethere, dicyclopentinole ether, alcohols such as ethanol, 1 propanol, 2-propanol Solvent, N, N dimethylformamide, N methyl-2-pyrrolidone, N, N dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran and N, N dimethylformamide, Or mixed solution of tetrahydrofuran and 2-propanol It is.
  • Ito te gosei 1 J is 4_ (4,6_dimethoxy [1.3.5] triazin_2_yl) _4_methylmorpholinium chloride hydrate 2_chloro_4,6_dimethoxy_l, 3,5_triazine, 2,4,6_trichloro_l, 3,5_triazine, die yclohexyl carbodiimide (DCC), 1 -ethyl-3, (3 '-dimethylamino) carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl), 0_ ( lH_benzotiazo ⁇ l-yl) —N, N, N ′, N, — tetramethyluronium hexafl uorophosphate (HBTU), 0— (lH—benzotiazo ⁇ 1—yl) — ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '— tetramethyluronium t etrafluo
  • the base means N methylmorpholine, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1-methylimidazole, potassium carbonate, sodium carbonate and the like. Preferred is N methylmorpholine.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is preferably 10 ° C to 50 ° C (internal temperature in the reaction vessel), more preferably 20 ° C. ⁇ 30 ° C (internal temperature in the reaction vessel).
  • the reaction time usually varies depending on the starting material, solvent, other reagents used in the reaction, and the reaction temperature.
  • the reaction solution is stirred at the above reaction temperature for 1 to 48 hours. 3 to; more preferably, stirring for 18 hours.
  • Compound (III) can be used at 1.0 to 3.0-fold molar equivalents relative to Compound (II), but preferably 1.0 to 2.0-fold molar equivalents.
  • the condensing agent can be used in an amount of 1.0 to 3.0 molar equivalents, preferably 1.0 to 2.0 molar equivalents, relative to compound (II).
  • the base can be used in an amount of 1.0 to 10-fold molar equivalent relative to compound (II). Preferably, a 2.0 to 4.0-fold molar equivalent can be used.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was collected, washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer after drying was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (8.03 g, quantitative) as colorless crystals.
  • the separated organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml), water (100 ml) and saturated brine (100 ml), and then dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (8.19 g, quantitative) as a colorless oil.
  • lithium aluminum hydride (405 mg) was suspended in tetrahydrofuran (10 ml) with stirring and cooling in an ice-water bath, and then 1- (azetidine 1 yl) -2- (4 monobenzoic reaction solution was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 3 hours at ° C. After cooling the reaction solution to room temperature, water (0.4 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.4 ml) and water (1.2 ml) were added and stirred for 13 hours. The insoluble liquid was filtered off through celite and washed with ethyl acetate (100 ml). The crude product of the title compound (1 ⁇ 287 mg) was obtained as a pale yellow oil by distillation under reduced pressure.
  • Azetidine hydrochloride (326 mg) was added to a solution of benzohydrylazetidine 1-3-one (750 mg) in dichloromethane (12 ml), and the mixture was stirred at room temperature. To this was added sodium triacetoxyborohydride (1. Olg), and the mixture was stirred at room temperature for 25 hours. Sodium carbonate (until foaming subsided), water (50 ml), and ethyl acetate (100 ml) were added to the reaction solution. The organic layer was separated. This was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer after drying was concentrated under reduced pressure.
  • Jetyl ether (15 ml) was added thereto to suspend the crystals. The crystals were collected by filtration and washed with jetyl ether. This was air-dried to obtain the title compound (4.20 g, 71.7%) as pale yellow crystals.
  • Methyl azetidine-3-carboxylate hydrochloride crude product (equivalent to 1.93 g equivalent as a pure product) was dissolved in water (26 ml), sodium hydrogen carbonate (3.2 g) with ice bath cooling and stirring, then g t A solution of butyl dicarbonate (2.91 g) in tetrahydrofuran (13 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hr. The reaction was stirred at room temperature for 19.5 hours. Tetrahydrofuran in the reaction solution was distilled off and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine (70 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the target fraction was concentrated to obtain the title compound (1.80 g, 33.3%) as a colorless oil.
  • the raw material fraction was concentrated and recovered (2.10 g, 42.0%).
  • the partitioned organic layer was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Ethyl acetate (2 ml) and tert butyl methyl ether (10 ml) were added to the residue (1 ⁇ 83 g) obtained by distilling off the solvent to precipitate crystals.
  • the crystals were collected by filtration and dried by aeration to give the title compound (1.14 g 65%) as pale yellow crystals.
  • Benzohydryl-3-azetidinecarboxyl acid (3.12 g) was suspended in tetrahydrofuran (60 ml) and cooled in an ice-ethanol bath under a nitrogen atmosphere. Triethylamine (1.96 ml) was added dropwise, and then a solution of ketyl carbonate (1.34 ml) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise over 20 minutes. After dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was washed with tetrahydrofuran (30 ml).
  • 1,1-Cyclopropanedicarboxylic acid (5.02 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) under a nitrogen atmosphere, and then triethylamine (5.38 ml) was added dropwise with stirring in an ice-water bath. After stirring at the same temperature for 30 minutes, thionyl chloride (2.82 ml) was added dropwise with cooling in an ice-water bath. After stirring at the same temperature for 30 minutes, a solution of benzyl alcohol (4.39 ml) in tetrahydrofuran (25 ml) was added while cooling in an ice-water bath, and the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight.
  • 1,1-Cyclopropanedicarboxylic acid 50 g was dissolved in acetonitrile (500 ml) under a nitrogen atmosphere, and then N-methylimidazole (31 ml) was added dropwise with stirring in an ice-water bath. After stirring at the same temperature for 30 minutes, thionyl chloride (29 ml) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 30 minutes, a mixed solution of benzyl alcohol (45.7 g) and N-methylimidazole (31 ml) was added while cooling in an ice-water bath, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours. The reaction solution was adjusted to pH 8 by adding 2N aqueous sodium hydroxide solution (900 ml).
  • aqueous solution was added tert-butyl methyl ether (500 ml) and stirred.
  • the organic layer and the aqueous layer were separated, and the organic layer was extracted with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml).
  • Ethyl acetate (1000 ml) was added and stirred for a while. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • tert-butoxy potassium (214 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (750 ml) and tetrahydrofuran (250 ml), and this solution was mixed with 4 amino-3 fluorophenol 1/2
  • a solution of naphthalene 2,6 disulfonate (242 g) and 4-chlorodipyridine-2-carboxyamide (1 OOg) in dimethyl sulfoxide (1000 ml) was added dropwise with ice-cooling and stirring. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture was stirred for 2 hours using an oil bath with an external temperature of 90 ° C.
  • the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water (3,000 ml) was added, and the mixture was stirred for 2 hr.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with water (500 ml, twice).
  • the filtrate was suspended in water (2000 ml), stirred for 30 minutes, collected again by filtration, and washed with water (500 ml, twice).
  • the title compound (119 g, 75.3%) was obtained by drying with hot air at 60 ° C.
  • the eluate was concentrated under reduced pressure, and tert-butyl methyl ether (3 ml) was added to stimulate the solution. As a result, precipitation was observed. Further, tert butyl methyl ether (40 ml) was added and stirred overnight. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with tert butyl methyl ether (3 ml), and air-dried to obtain the title compound (1.61 g) of interest.
  • Carboxylic acid benzyl ester (189 mg) was dissolved in ethyl acetate (6 ml), and 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (0.3 ml) was added. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and methanol (0.5 ml) and ethyl acetate (4 ml) were added. The precipitate was filtered and absorbed moisture, and was collected with methanol (10 ml). The recovered solution was concentrated again under reduced pressure, and methanol (0.5 ml) and tert butyl methyl ether (4 ml) were added. The precipitate was filtered to obtain the title compound (102 mg).
  • Carboxylic acid benzyl ester (800 mg) was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (4 ml) and ethanol (4 ml), palladium carbon (400 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere of 0.15 MPa. Water (4 ml) was added to the reaction solution and filtered, and the residue was washed with 50% aqueous ethanol (8 ml) and water (4 ml), and the filtrate was concentrated. Tetrahydrofuran (8 ml) and ethanol (8 ml) were added to the concentrated residue and concentrated.
  • Tetrahydrofuran (8 ml)
  • ethyl acetate 8 ml
  • ethanol 2 ml
  • Tetrahydrofuran 8 ml
  • ethanol 16 ml
  • the crystals were suspended in tetrahydrofuran (16 ml) and stirred at room temperature for 40 minutes. The crystals were filtered and dried to give the title compound (550 mg) as white crystals.
  • the filtrate was concentrated by adding 20 ml of ethanol.
  • the operation of adding ethanol (10 ml) to the obtained mixture and concentrating was repeated 4 times.
  • the mixture was added dropwise to ethyl acetate (40 ml) with stirring while filtering while hot. After stirring at room temperature for 25 hours and 30 minutes, the crystals were filtered and dried while washing with a mixed solution of ethanol (2 ml) and ethyl acetate (2 ml) to obtain the title compound (1.56 g) as a white solid. .
  • Ethyl acetate (7.5 ml) was added to the reaction mixture, and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (7.5 ml) was added to separate the layers, and the layers were separated.
  • a 1N aqueous hydrochloric acid solution (5 ml) was added to the organic layer, and the layers were separated.
  • Tetrahydrofuran (7.5 ml) was added to the aqueous layer, 2N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) was added for neutralization, and ethyl acetate (7.5 ml) was added to separate the layers.
  • the organic layer was washed with water and concentrated. Add ethyl acetate to the concentrated residue Concentration was repeated 3 times.
  • the organic layer was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), water (15 ml) and saturated brine (15 ml) and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the target compound fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (822.7 mg, 93%) as a white powder.
  • benzyl 1 [( ⁇ 4 [(2 aminoviridine 4yl) oxy] -2,5-difluorophenyl ⁇ amino) carbonyl] cyclopropanecarboxylate (1.15 g) was dissolved in tetrahydrofuran (12 ml). .
  • pyridine (0 ⁇ 424 ml) and phenyl chloroformate (0.657 ml) were added and stirred for 20 minutes.
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution 36 ml
  • hexane 36 ml
  • the obtained solid was washed with hexane, dried by aeration, and then dried with hot air (60 ° C.) for 5 hours. Water (150 ml) was added to this solid and stirred for 2 hours. The solid was collected by filtration, and the resulting solid was washed with water. The solid was dried in warm air (60 ° C.) for 3 days to give the title compound (1.111 7 g, 76%) as a white solid.
  • benzyl 1 1 ( ⁇ [4 1 ( ⁇ 2 [(phenoxycarbonyl) amino] pyridine 4 inole ⁇ oxy) 2,5 difluorophenyleno] amino ⁇ carboninole) cyclopropane carboxylate (200 mg)
  • 3 hydroxyazetidine hydrochloride 39 ⁇ lmg
  • N, N-dimethylformamide (4 ⁇ Oml) were added triethylamine (0.100ml) at room temperature and stirred for 6 hours and 10 minutes.
  • 3-hydroxyazetidine hydrochloride (10. Omg) and triethylamine (0.025 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour and 20 minutes.
  • Example 15 1 1 “( ⁇ 2, 5 Difluoro-4 1” (2 — ⁇ “(3 Hydroxyzetidine 1 1 Fuenino: Carboninore ⁇
  • N Benzinore 1 [( ⁇ 2, 5 Difluoro-4 [(2-— ⁇ [(3 Hydroxyzetidine 1 yl) carbonyl] amino ⁇ pyridine 4 yl) oxy] phenyl ⁇ amino) carbonyl] cyclopropanecarboxylate under nitrogen atmosphere (84 ⁇ 2 mg) was dissolved in tetrahydrofuran-methanol (1: 1) (2 ml). 10% palladium carbon (33.2 mg) was added to make the reaction system a hydrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After substituting the reaction system with nitrogen, tritylamine (0 ⁇ 0435 ml) was added and stirred for 30 minutes. The catalyst was filtered and washed with methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (75.3 mg, 88%) as a white solid.
  • EESSII--MMSS ((mm // zz)) :: 554400 [[M ⁇ —— H ⁇ ]] __ ..
  • benzyl 1 1 ( ⁇ [4 1 ( ⁇ 2 — [(phenoxycarbonyl) amino] pyridine 4 inole ⁇ oxy) 2,5 difluorophenyleno] amino ⁇ carbinole) cyclopropane carboxylate (200 mg ) was suspended in N-methylpyrrolidinone (2.0 ml). At room temperature, 1-methyl-4- (methylamino) piperidine (0.104 ml) was added and stirred. Anti A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 ml) was added to the reaction solution and stirred. Extracted with ethyl acetate (20 ml).
  • the organic layer was washed with water (10 ml), saturated aqueous ammonium chloride solution (10 ml) and saturated brine (10 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the target product fraction was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure to give the title compound (2.3 mg, 29%) as a white powder.
  • Example 18 1 ( ⁇ “(2.5 Difluoro-4 ⁇ 2—“ 3 Methyl-3- (1-methylbiperi_gin—4-ynole) ureido ⁇ pyridine—4-yl ⁇ _oxy) phenenole ⁇ amino ⁇ Kanorepo Ninore
  • the target compound fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (178.2 mg, 90%) as a white solid.
  • the desiccant was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (132.8 mg, 73%) as a white solid.
  • the production method of the present invention can be carried out by carrying out the same reaction as in the above examples using the amines described in the above production examples or known amines as one of the starting materials.
  • HGFR Hepatocyte growth factor receptor
  • VEGFR2 Vascular endothelial growth factor receptor2, jfl tube endothelial growth factor receptor 2
  • PDGFR ⁇ Platelet derived growth factor receptor / 3, jfl platelet derived growth factor receptor / 3
  • EGFR Extracellular growth factor receptor
  • FBS Fetal bovine serum
  • PBS Phosphate buffered saline
  • EGTA O— Bis (2-aminoethyleneglycol) — N, N, N, N′— Tetraacetic acid, glycol ether diamine tetraacetic acid
  • BSA Bovine Serum Albumin
  • Hepes N— [2— Hydroxyethylj piperazine— N'— [2— ethanesulionic acid], Hepes (buffer)) ATP (Adenosine 5'-Triphosphate, adenosine 5, triphosphate) EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid)
  • the cytoplasmic domain of HGFR (Genbank accession number J02958) is a 1-3 kb DNA fragment beginning with lysine and containing a stop codon, Park et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84 (18), 6379— 6383, 1987)
  • This DNA fragment was obtained from human placental cDNA library (purchased from Clontech) by using two kinds of primers (SEQ ID NO: 5,-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGC AAATTAAA—3 'and SEQ ID NO: 5'-TTAATTCTGC AGCTATGATGT CTCCCAGAAGGA-3 ', Invitrogen.
  • the product was isolated using the PCR method (TaKaRa EX Taq TM Kit, purchased from TaKaRa). This DNA fragment was cloned into a baculovirus replacement vector (pFastBac TM -HT (purchased from GIBCO BRL)) to obtain a recombinant construct. This was transferred to insect cells (Spodoptera frugip erda9 (Sf9)) and a HGFR recombinant baculovirus solution was prepared (recombinant baculovirus was prepared using the standard text (Bac-to-Bac Baculovirus Expression System (GIBCO BRL)).
  • cytoplasmic fragments starting from lysine 791 (VEGFR2, Genbank accession number L04947).
  • a cytoplasmic fragment starting from lysine 398 (FGFR1, Genban k acquisition number X52833) or a cytoplasmic fragment starting from lysine 558 (PDGFR ⁇ , Genbank acquisition number M21616), where EGFR is a product of Sigma (product number No. E—2645).
  • the precipitated infected cells were suspended in 80 ml of ice-cold PBS and centrifuged at 4 ° C for 5 minutes at lOOO rpm, and the supernatant was removed. Precipitated infected cells were washed with 40 ml of ice-cold Lysis Buffer (50 mM Tris—HCl ( ⁇ 8 ⁇ 5), 5 mM)
  • This column is divided into 30 ml Buffer A, 6 ml Buffer B (20 mM Tris-HCl (pH 8.5), 5 mM 2-mercaptoethanol, 1 M KC1, 10% (v / v) glycerol), 6 ml Buffer.
  • the cytoplasmic domain of VEGFR2 the cytoplasmic domain of FGFR1 or the cytoplasmic domain of PDGFR / 3 were fused with 6 histidines at the N-terminus. Or His6-PDGFR / 3).
  • T purchased from Nippon Sealing Co., Ltd.
  • 6 H 1 diluted 15-fold with distilled water
  • 10 1) diluted 30-fold His 6 -HGFR (60 1-fold with 0.4% BSA solution) and dimethylsulfo
  • the test substance dissolved in xidide (4 1 diluted 100-fold with 0.1% BSA) was added to make the total volume 30 a 1.
  • 4 ⁇ M ATP purchased from Sigma
  • diluted with distilled water was added to 10–1 caroten, incubated at 30 ° C for 10 minutes, and then 10 1 500 mM EDTA (pH 8.0) (Wako Jun) (Purchased from Yakuhin Kogyo) was added to obtain a kinase reaction solution.
  • tyrosine phosphorylated biotin—poly was performed using the Homogenous Time-Resolved Fluorescence (HTRF) method (Analytical Biochemistry, 269, 94—104, 1999). That is, 20 ⁇ 1 of the above kinase reaction solution and 30 ⁇ 1 diluted solution (5 OmM Hepes (pH 7.4), 20 mM MgCl, 4 mM MnCl, 0.5 mM Na VO, 0
  • the inhibitory action on VEGFR2, FGFR1 or EGFR tyrosine kinase activity is the same as the above-mentioned inhibitory action on HGFR tyrosine kinase activity using 15ng His6-VEGFR2 and 15ng His6-FGFR1 or 23ng EGFR instead of HGFR. It measured by the method of.
  • the inhibitory effect on PDGFR / 3 tyrosine kinase activity was obtained by using 50 ng of His6—PD GFR / 3 to obtain a kinase reaction solution as described above, and then tyrosine phosphorylated biotin—poly (GT) was detected and evaluated.
  • Human gastric cancer cells (MKN-45) were suspended in RPMI 1640 medium (purchased from Sigma) containing 1% FBS. Add 0.1 ml / well of the cell suspension (1 X 10 4 cells / ml) to a 96-well plate for cell culture (purchased from NUNC, product number 167008), and add 5% CO incubator.
  • a sputum culture was performed in a plate (37 ° C). After incubation, add 0.1 ml of the test substance diluted with RPMI1640 medium containing 1% FBS to each well, and further in a 5% CO incubator (37 ° C).
  • Test example 3 ELISA method HGFR itself, phosphorylation action
  • Human gastric cancer cells ( ⁇ -45) were suspended in RPMI1640 medium (purchased from Sigma) containing 1% FBS. Add 0.1 ml / well of the cell suspension (1 X 10 5 cells / ml) to a 96-well plate for cell culture (purchased from NUNC, product number 167008), and add 5% CO incubator.
  • a sputum culture was performed in a plate (37 ° C). After the culture, the supernatant was removed from each tool, and RPMI1640 medium containing 0.05 ml of 1% FBS was added. Add 0.05 ml of test substance dissolved in dimethyl sulfoxide (diluted with RPMI1640 medium containing 1% FBS) and add 5% CO2.
  • the cells were cultured in an incubator (37 ° C) for 1 hour. The supernatant is removed from each well, and each well is washed with PBS 150 1 and then added to a soluble buffer (50 mM Hepes (pH 7.4), 150 mM NaCl, 10% (v / v) glycerol, 1% Triton X—100, 1.5 mM MgCl
  • ImM EDTA (pH 8.0), lOOmM NaF, ImM PMSF, 10 g / ml Aproti nin, 50 ⁇ g Z ml Leupeptin, 1 ⁇ g ml Pepstatin A, ImM Na VO) 10
  • Each well of the plate prepared in 2. was washed 3 times with 200 1 PBS, 150 1 3% BSA / PBS was added thereto, and incubated at room temperature for 2 hours.
  • Each well was washed 3 times with 200 ⁇ l of PBS, 50 1 of the above-described cell extract was added thereto, and incubated at 4 ° C.
  • each well was washed 3 times with 250 1 wash solution (0.1% BSA, 20 mM Tris-HCl (pH7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20), and the reaction solution (1% BSA , 20 mM Tris—HCl (pH 7. 6), 137 mM NaCl, 0.05% D.
  • Example 9 About the crystal obtained in Example 9 (Method 3), about 5 mg of a sample was pulverized in a mortar, and then placed on an aluminum pan for measurement under the following conditions.
  • Goniometer TTR—III horizontal goniometer
  • Fig. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 9 (Method 3), and Table 4 shows the typical peak and relative intensity of the diffraction angle (2 ⁇ ) of the crystal. . [0120] [Table 4]
  • the method for producing a phenoxypyridine derivative according to the present invention includes an antitumor agent for various tumors such as spleen cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain tumor and ovarian cancer. It is possible to provide a phenoxypyridine derivative useful as an angiogenesis inhibitor or a cancer metastasis inhibitor.

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Description

明 細 書
フエノキシピリジン誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、肝細胞増殖因子受容体（Hepatocyte growth factor receptor ; 以下、「HGFR」と略す）阻害作用、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作 用などを有する抗腫瘍剤、癌転移抑制剤として有用なフエノキシピリジン誘導体 (以 下、「本化合物」と略す)の製造方法ならびに該製造方法における製造中間体に関 する。
背景技術
[0002] 勝臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌など種々の 腫瘍において、 HGFRの過剰発現が報告されている（非特許文献 1)。これら腫瘍細 胞に発現した HGFRは、恒常的に、または肝細胞増殖因子（Hepatocyte growth factor;以下、「HGF」と略す）に刺激されて、細胞内領域のチロシンキナーゼ自己 リン酸化を起こすため、癌悪性化（異常増殖、浸潤または転移能亢進）に関与してい るものと考えられている。
[0003] また、 HGFRは、血管内皮細胞にも発現しており、 HGFが HGFRを刺激し、血管 内皮細胞の増殖および遊走を促進するため、腫瘍血管新生に関与することが報告さ れている（非特許文献 2)。
[0004] さらに、 HGF拮抗ペプチドである NK4力 HGF— HGFRシグナルを遮断すること により、癌細胞の浸潤を抑制し、腫瘍血管新生を阻害することが報告されている（非 特許文献 3、 4)。
[0005] したがって、 HGFR阻害作用を有する化合物は、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤また は癌転移抑制剤として有用であることが期待される。
[0006] ところで、本化合物と構造が類似する化合物およびその製造方法が、特許文献 1に 開示されているが、本化合物はもちろんのこと、本発明に係る本化合物の製造方法 および該製造方法における製造中間体は開示されていない。
[0007] 特許文献 1：国際公開第 2005/082855号パンフレット 非特許文献 1 : Oncology Reports, 5， 1013-1024 (1998)
非特許文献 2 : Advances in Cancer Research, 67， 257-279 (1995)
非特許文献 3 : British Journal of Cancer, 84， 864-873 (2001)
非特許文献 4 : Cancer Sci., 94， 321-327 (2003)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、 HGFR阻害作用を有し、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転 移抑制作用などを有するフエノキシピリジン誘導体の製造方法ならびに該製造方法 における製造中間体を見出すことにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、工業的な大量合成に適 したフエノキシピリジン誘導体の製造方法ならびに該製造方法における製造中間体 を見出し、本発明を完成した。
[0010] すなわち、本発明は以下の〔1〕〜〔21〕を提供する。
〔1〕縮合剤存在下、式 (II)
[化 1コ
Figure imgf000004_0001
〔式中、
R1は、 1)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ァゼチジン 1ーィ ル基、 2)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピロリジン 1ーィ ル基、 3)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペリジン 1ーィ ル基、 4)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペラジン 1ーィ ル基、 5)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ジァゼパン 1ーィ ル基、 6)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン 4ーィ ル基または 7)式— NRl laRl lb (式中、 RUaは、水素原子もしくはメチル基を意味する。
Rubは、 n—プロピル基、 n ブチル基、ピロリジンー3—ィル基、ピぺリジンー3—ィ ル基、ピぺリジン一 4—ィル基もしくはテトラヒドロピラン一 4—ィル基を意味する。ただ し、 Rubは、下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基 を意味する。
R2、 R4および R5は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味す
[置換基群 a]
水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、ェチル基、ジメチルァミノ基、ァゼチ ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基 (水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く）は、水酸基、メチル基、ジメチルアミ ノ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
[置換基群 b]
メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ァセチル基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ 基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メ チル基またはジメチルァミノ基を有して!/、てもよ!/、。〕で表される化合物またはその塩 と式 (III)
[化 2]
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R°は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物とを反応さ せることを特徴とする、式 (I)
Figure imgf000006_0001
〔式中、
Figure imgf000006_0002
R4、 R5および R6は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される 化合物の製造方法；
〔2〕式 (II)
[化 4]
Figure imgf000006_0003
〔式中、
Figure imgf000006_0004
R2、 R3、 R4および R5は、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表さ れる化合物またはその塩は、式 (IV)
[化 5]
Figure imgf000006_0005
〔式中、
Figure imgf000006_0006
R4および ITは、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、 C アルキル基またはベンゼン環上に（1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)ニトロ基、
1 -6
(4)シァノ基、（5)トリフルォロメチル基、（6) C アルキル基、（7) C アルコキシ基
1 -6 1 - 6
、（8)アミノ基、（9)モノー C アルキルアミノ基および（10)ジー C アルキルアミノ
1 -6 1 -6
基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいベンジル基を意味する。〕で表 される化合物またはその塩を加水分解または接触水素化して製造することを特徴と する、〔1〕記載の製造方法；
〔3〕式（IV)
[化 6]
Figure imgf000007_0001
〔式中、
Figure imgf000007_0002
R4および R5は、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、〔 2〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩は、式 (V) [化 7]
Figure imgf000007_0003
〔式中、 R2、
Figure imgf000007_0004
R4および R5は、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、〔2〕 に記載の定義と同意義を意味する。 Arは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニト 口基、シァノ基およびトリフルォロメチル基から選ばれる置換基を 1または 2個有して いてもよいフエ二ル基を意味する。〕
で表される化合物と 1)〔1〕に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよ いァゼチジン、 2)〔1〕に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよいピ 口リジン、 3)〔1〕に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジ ン、 4)〔1〕に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよいピぺラジン、 5 )〔1〕に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよいジァゼパン、 6)〔1〕 に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、モルホリンおよび 7) HN RUaRllb (式中、 Rlla よび Rl lbは、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。 ) から選ばれるァミンまたはその塩とを反応させて製造することを特徴とする、〔2〕記載 の製造方法；
〔4〕式 (V)
[化 8]
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R2、
Figure imgf000008_0002
R4および R5は、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、〔2〕 に記載の定義と同意義を意味する。 Arは、〔3〕に記載の定義と同意義を意味する。〕 で表される化合物は、塩基存在下、式 (VI)
[化 9]
Figure imgf000008_0003
〔式中、 R2、 R3、 R4および R5は、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、〔2〕 に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物と式 (VII)
[化 10]
Figure imgf000008_0004
〔式中、 Arは、〔3〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とを反応さ せて製造することを特徴とする、〔3〕記載の製造方法；
〔5〕式 (VI)
[化 11]
Figure imgf000009_0001
4および R5は、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、〔2〕 に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、式 (VIII)
[化 12]
Figure imgf000009_0002
〔式中、 R2、
Figure imgf000009_0003
R4および R5は、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、〔2〕 に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物と Hoffman転位化剤とを反 応させて製造することを特徴とする、〔4〕記載の製造方法；
〔6〕式（VIII)
[化 13]
Figure imgf000009_0004
〔式中、 R2、
Figure imgf000009_0005
R4および R5は、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、〔2〕 に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、ハロゲン化剤または縮合 剤存在下、式 (IX)
[化 14]
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R2、
Figure imgf000010_0002
R4および R5は、〔1〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される 化合物と式 (X)
[化 15]
Figure imgf000010_0003
〔式中、 R7は、〔2〕に記載の定義と同意義を意味する。〕とを反応させて製造すること を特徴とする、〔5〕記載の製造方法；
L
Figure imgf000010_0004
chloride h ydrate (4 - (4, 6 ジメトキシ [1 , 3, 5]トリァジン— 2 ィル）—4 メチルモルホリニ ゥム クロリド ノヽイドレート）または 2-chloro-4，6-dimethoxy-l，3，5-triazine (2 クロ口 —4, 6—ジメトキシ— 1 , 3, 5—トリァジン）である〔1〕または〔6〕記載の製造方法； 〔8〕ァミンが 1一（2 ジメチルアミノエチル）ピぺラジン、 4 （ピロリジン 1 ィル）ピ ペリジン、 4 （ジメチルアミノメチル）ピぺリジン、 4 （ァゼチジン 1 ィル）ピペリジ ン、 N , N ジメチル— N— [ 1— (ピペリジン— 4—ィル）ァゼチジン— 3—ィル]ァミン 、 1ーメチルー 4—(ピペリジンー4 ィル）ピぺラジン、 4ー（1ーメチルピぺリジンー4 ィル）ピぺラジン、 1一（1 メチルァゼチジン 3—ィル）ピぺラジン、 4 （ジメチル ァミノ）ピぺリジン、 4 （ァゼチジン 1 ィルメチル）ピぺリジン、 4 （ピロリジン 1 —ィルメチル）ピぺリジン、 （3S)— 3— (ジメチルァミノ）ピロリジン、 （3R)— 3— (ジメ チルァミノ）ピロリジン、ァゼチジン、ピロリジン、モルホリン、 1ーメチルビペラジン、 3 ーヒドロキシァゼチジン、 3—（ァゼチジン 1ーィノレ）ァゼチジン、 3—（ヒドロキシメチ ル）ァゼチジン、 3—（ジメチルァミノ）ァゼチジン、 3—（ジメチルアミノメチル）ァゼチジ ン、 4ーヒドロキシピペリジン、 4 （ヒドロキシメチノレ）ピぺリジン、 （3R)— 3—ヒドロキシ ピロリジン、 （3S)— 3—ヒドロキシピロリジン、 3—(ァゼチジン 1 ィルメチル）ァゼ チジン、 3—（2 ジメチルアミノアセトキシ）ァゼチジン、 1ーメチルー 4—(メチルァミノ )ピペリジン、 N—(l—ェチルビペリジン一 4—ィル） N メチルァミン、 N, N ジメ チルー N' メチルプロパン 1 , 3—ジァミン、または N, N ジェチルー N'—メチ ルプロパン 1 , 3—ジァミンである〔3〕記載の製造方法；
〔9〕 Hoffman転位化剤が二酢酸ョードベンゼンまたは二トリフルォロ酢酸ョードベン ゼンである〔5〕記載の製造方法；
〔 10〕 R1が 4— [2 (ジメチルァミノ）ェチル]ピぺラジン一 1—ィル基、 4 ピロリジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [ (ジメチルァミノ）メチル]ピぺリジン 1ーィ ル基、 4 ァゼチジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 （ジメチルァミノ）ァ ゼチジン 1 ィル]ピぺリジン 1ーィル基、 4 4ーメチルビペラジン 1 ィル） ピぺリジン 1ーィル基、 4 1ーメチルビペリジン 4 ィル）ピぺラジン 1ーィル 基、 4 1 メチルァゼチジンー3—ィル）ピぺラジン 1ーィル基、 4 （ジメチルァ 基、 4 (ピロリジン— 1—ィルメチル）ピぺリジン— 1—ィル基、（3 S)— (ジメチル ァミノ）ピロリジン— 1—ィル基、 (3R)— 3— (ジメチルァミノ）ピロリジン— 1—ィル基、 ァゼチジン 1ーィル基、ピロリジン 1ーィル基、モルホリン 4ーィル基、 4ーメチ ルビペラジン 1ーィル基、 3—ヒドロキシァゼチジン 1ーィル基、 1 , 3'—ビアゼチ ジン 1 'ーィル基、 3—（ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1ーィル基、 3—（ジメチルァ ミノ）ァゼチジン 1ーィル基、 3— [ (ジメチルァミノ)メチル]ァゼチジン 1 ィル基 4ーヒドロキシピペリジン 1ーィル基、 4 （ヒドロキシメチノレ）ピぺリジン 1ーィル 基、 （3R)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、 （3S)— 3—ヒドロキシピロリジン一 メチルアミノアセトキシ）ァゼチジン 1ーィル基、メチル（1ーメチルビペリジン 4 ィル）アミノ基、 （1—ェチルビペリジン一 4—ィル）（メチノレ）アミノ基、 [3— (ジメチルァ ミノ)プロピル] (メチル)アミノ基または [3—（ジェチルァミノ)プロピル] (メチル)ァミノ 基である 〕〜〔3〕いずれか 1記載の製造方法；
〔11〕式
[化 16]
Figure imgf000012_0001
で表される基が
[化 17]
Figure imgf000012_0002
で表される基である〔1〕〜〔6〕レ、ずれか 1記載の製造方法；
〔12〕 R7がべンジル基である〔2〕〜〔6〕 V、ずれか 1記載の製造方法；
〔13〕式（IV— 1)
[化 18]
Figure imgf000012_0003
〔式中、
R1は、 1)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ァゼチジン 1ーィ ル基、 2)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピロリジン 1ーィ ル基、 3)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペリジン 1ーィ ル基、 4)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペラジン 1ーィ ル基、 5)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ジァゼパン 1ーィ ル基、 6)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン 4ーィ ル基または 7)式— NRl laRl lb (式中、 RUaは、水素原子もしくはメチル基を意味する。
RUbは、 n—プロピル基、 n ブチル基、ピロリジンー3—ィル基、ピぺリジンー3—ィ ル基、ピぺリジン一 4—イノレ基もしくはテトラヒドロピラン一 4—ィル基を意味する。ただ し、 Rllbは、下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基 を意味する。
R2、 R4および R5は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味す o
R71は、水素原子、 C アルキル基またはベンゼン環上に（1)ハロゲン原子、（2)水
1 -6
酸基、（3)ニトロ基、（4)シァノ基、（5)トリフルォロメチル基、（6) C アルキル基、 (7
1 -6
) C アルコキシ基、 （8)アミノ基、 （9)モノー C アルキルアミノ基および（10)ジー
1 -6 1 -6
C アルキルアミノ基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいべンジノレ
1 -6
基を意味する。
[置換基群 a]
水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、ェチル基、ジメチルァミノ基、ァゼチ ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基 (水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く）は、水酸基、メチル基、ジメチルアミ ノ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
[置換基群 b]
メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ァセチル基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ 基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メ チル基またはジメチルァミノ基を有して!/、てもよ!/、。〕で表される化合物またはその塩； 〔14〕式 (V)
[化 19]
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R2、 R3、 R4および R5は、〔13〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、 C アルキル基またはベンゼン環上に（1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)ニトロ基、（4)
6
シァノ基、（5)トリフルォロメチル基、（6) C アルキル基、（7) C アルコキシ基、（8 )ァミノ基、（9)モノー C アルキルアミノ基および（10)ジー C アルキルアミノ基か
1 -6 1 - 6
ら選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいベンジル基を意味する。 Arは、ハ ロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シァノ基およびトリフルォロメチル基から 選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいフエ二ル基を意味する。〕で表される 化合物またはその塩；
〔15〕式 (VI)
[化 20]
Figure imgf000014_0001
〔式中、 R2 R3 R4および R5は、〔13〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、〔14 〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩；
〔16〕式 (VIII)
[化 21]
Figure imgf000014_0002
〔式中、 R2
Figure imgf000014_0003
R4および R5は、〔13〕に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、〔14
〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩；
〔 17〕 R1が 4— [2 (ジメチルァミノ）ェチル]ピぺラジン一 1—ィル基、 4 ピロリジン
Figure imgf000014_0004
ィル基、 4 [ (ジメチルアミ
ル基、 4 ァゼチジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 （ジメチルァミノ）ァ ゼチジン 1 ィル]ピぺリジン 1ーィル基、 4一（4ーメチルビペラジン 1 ィル） ピぺリジン 1ーィル基、 4一（1ーメチルビペリジン 4 ィル）ピぺラジン 1ーィル 基、 4一（1 メチルァゼチジンー3—ィル）ピぺラジン 1ーィル基、 4 （ジメチルァ 基、 4 (ピロリジン— 1—ィルメチル）ピぺリジン— 1—ィル基、（3 S)— (ジメチル ァミノ）ピロリジン— 1—ィル基、 (3R)— 3— (ジメチルァミノ）ピロリジン— 1—ィル基、 ァゼチジン 1ーィル基、ピロリジン 1ーィル基、モルホリン 4ーィル基、 4ーメチ ルビペラジン 1ーィル基、 3—ヒドロキシァゼチジン 1ーィル基、 1 , 3'—ビアゼチ ジン 1 'ーィル基、 3—（ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1ーィル基、 3—（ジメチルァ ミノ）ァゼチジン 1ーィル基、 3— [ (ジメチルァミノ)メチル]ァゼチジン 1 ィル基 、 4ーヒドロキシピペリジン 1ーィル基、 4 （ヒドロキシメチノレ）ピぺリジン 1ーィル 基、 （3R)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、 （3S)— 3—ヒドロキシピロリジン一 メチルアミノアセトキシ）ァゼチジン 1ーィル基、メチル（1ーメチルビペリジン 4 ィル）アミノ基、 （1—ェチルビペリジン一 4—ィル）（メチノレ）アミノ基、 [3— (ジメチルァ ミノ)プロピル] (メチル)アミノ基または [3—（ジェチルァミノ)プロピル] (メチル)ァミノ 基である〔13〕記載の化合物またはその塩；
〔18〕式
[化 22]
Figure imgf000015_0001
で表される基である〔13〕〜〔16〕いずれか 1記載の化合物またはその塩； 〔19〕R7がべンジル基である〔14〕〜〔； 16〕いずれ力、 1記載の化合物またはその塩; 〔20〕N— (2 フルオロー 4— { [2—（{ [4一（4ーメチルビペラジン 1 ィル）ピペリ ジン 1 ィル]カルボ二ル}ァミノ）ピリジン 4 ィル]ォキシ }フエ二ル）—N，一（4 フルオロフェニノレ）シクロプロパン 1 , 1ージカルボキシアミドの結晶； 〔21〕粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 6. 3° 、 12. 3° および 17. 3° に回折ピークを有する、〔20〕記載の結晶。
発明の効果
[0011] 本発明は、工業的な大量合成に適した、 HGFR阻害作用を有し、抗腫瘍作用、血 管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有するフエノキシピリジン誘導体の製造方 法を提供すること力 Sできる。また、本発明は、前記製造方法に利用可能な製造中間 体を提供すること力できる。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]図 1は、実施例 9 (方法 3)で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図で ある。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳 細に説明する。
[0014] 本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 力 本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学 異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上 の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよい。 したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体および ラセミ体が存在することがありうる力 本発明においては一方に限定されず、いずれも が含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの 結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合 物には無水物と水和物が包含される。
[0015] 「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであれば特に限定されず、例え ば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩 基性アミノ酸との塩などがあげられる。 [0016] 無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸 などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、 フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
[0017] 無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ 金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、 アンモニゥム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジェ チルァミン、ジエタノールァミン、メダルミン、 N, N ジベンジルエチレンジァミンなど との塩があげられる。
[0018] 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などと の塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ ジン、オル二チンなどとの塩があげられる。
[0019] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味す
[0020] 「C アルキル基」とは、炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル
1 -6
基を意味し、具体例としては、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基 (n プロピル基） 、 2—プロピル基（i プロピル基）、 2—メチルー 1 プロピル基（i ブチル基）、 2—メ チルー 2—プロピル基（t ブチル基）、 1 ブチル基（n ブチル基）、 2—ブチル基（ s ブチル基）などがあげられる。
[0021] 「C アルコキシ基」とは、上記定義「C アルキル基」の末端に酸素原子が結合し
1 -6 1 - 6
た基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、 1—プロポキシ基（ n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基（i—プロポキシ基）、 2—メチルー 1 プロポキ シ基（i ブトキシ基）、 2—メチルー 2—プロポキシ基（t ブトキシ基）、 1 ブトキシ基 (n ブトキシ基）、 2—ブトキシ基（s ブトキシ基）などがあげられる。
[0022] 「モノ C アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 1個の水素原子を、上記定義「C
1 -6 1 アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ 6
基、 1 プロピルアミノ基（n—プロピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基（i—プロピルァ ミノ基）、 2—メチルー 1 プロピルアミノ基（iーブチルァミノ基）、 2—メチルー 2—プロ ピルアミノ基 (tーブチルァミノ基）、 1ーブチルァミノ基 (n ブチルァミノ基）、 2—ブチ ルァミノ基（s ブチルァミノ基）などがあげられる。
[0023] 「ジー C アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 2個の水素原子を、それぞれ同一の
1 -6
または異なる、上記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、
1 - 6
N, N ジメチルァミノ基、 N, N ジェチルァミノ基、 N, N ジ n—プロピルアミノ 基、 N, N ジ— i プロピルアミノ基、 N, N ジ— n ブチルァミノ基、 N, N ジ— i —ブチルァミノ基、 N, N ジ— s ブチルァミノ基、 N, N ジ— t ブチルァミノ基、 N ェチルー N メチルァミノ基、 N— n—プロピル N メチルァミノ基、 N— i プ 口ピル N メチルァミノ基、 N— n ブチルー N メチルァミノ基、 N— i ブチルー N メチルァミノ基、 N— s ブチルー N メチルァミノ基、 N— t ブチルー N メチ ルァミノ基などがあげられる。
[0024] 前記〔1〕および〔6〕における「縮合剤」とは、 4-(4，6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4 -metnylmorpholinium cnionde hydrate 2_cnloro_4，o_dimethoxy_l，《5，5_tnazine、 2,4 ，6_trichloro_l，3，5_triazine、 dicyclohexyl carboaiimide (DCC)、 l_ethyト 3，(3'_dimeth ylamino)carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl), 0-(lH_benzotiazo卜 1- yl)- N，N， N ' , N ' ~t etramethy luronium hexafluorophosphate (HBTU), O- (1H- benzotiazoト 1- yl)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)等を意味する力 好適には 、 4-(4,D-dimethoxy[1.3.5]tnazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate 2,4, 6— trichloro— 1,3,5— triazineである。
[0025] 前記〔3〕における「塩基」とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリェチルァ ミン、ジイソプロピルェチルアミン等を意味する力 好適には、炭酸カリウムである。
[0026] 前記〔3〕における「ァミンまたはその塩」の「塩」とは、ァミンと塩を形成するものであ れば特に限定されず、例えば塩酸、酢酸、トリフルォロ酢酸などとの塩があげられる。
[0027] 前記〔4〕における「塩基」とは、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味するカ、好適には、ピリジンである。
[0028] 前記〔5〕における「Hoffman転位化剤」とは、二酢酸ョードベンゼン、二トリフルォ 口酢酸ョードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素、ヨウ素等を 意味するが、好適には、二酢酸ョードベンゼン、二トリフルォロ酢酸ョードベンゼンで ある。
[0029] 前記〔6〕における「ノ、ロゲン化剤」とは、塩化チォニル、塩化ォキザリル、三塩化リン 、ォキシ塩化リン、五塩化リン等を意味するが、好適には、塩化チォニルである。
[0030] N- (2 フルオロー 4 { [2—（{ [4一（4ーメチルビペラジン 1ーィノレ）ピぺリジン 一 1一ィル]カルボニル }ァミノ）ピリジン一 4一ィル]ォキシ }フエニル）一 N， 一 （4ーフ ルオロフェニル）シクロプロパン 1 , 1ージカルボキシアミドの結晶は、粉末 X線回折 において回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 6. 3° 、 12. 3° および 17. 3° に回折ピークを 有し、好ましくは、 6. 3° 、 12. 3° 、 17. 3° 、 18. 3° 、 18. 4° 、 19. 2° 、 19. 8 ° 、 20. 0° 、 20. 1° 、 20. 2° 、 22. 1° および 23. 7° に回折ピークを有する。
[0031] 一般に、粉末 X線回折における回折角度（2 Θ )は、 ± 0. 2° の範囲内で誤差が生 じうるから、上記回折角度の値は ± 0. 2° 程度の範囲内の数値も含むものとして理 解される必要がある。したがって、粉末 X線回折における回折角度が完全に一致する 結晶だけでなぐ回折角度が ± 0. 2° の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含 よれ 。
[0032] 以下に、上記一般式 (I)で示される、本発明に係る化合物における各置換基につ いて説明する。
[0033] [R1の意義]
R1は、 1)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ァゼチジン 1 ィル基、 2)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピロリジン 1ーィ ル基、 3)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペリジン 1ーィ ル基、 4)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペラジン 1ーィ ル基、 5)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ジァゼパン 1ーィ ル基、 6)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン 4ーィ ル基または 7)式— NRl laRl lb (式中、 RUaは、水素原子もしくはメチル基を意味する。
Rubは、 n—プロピル基、 n ブチル基、ピロリジンー3—ィル基、ピぺリジンー3—ィ ル基、ピぺリジン一 4—ィル基もしくはテトラヒドロピラン一 4—ィル基を意味する。ただ し、 RUbは、下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基 を意味する。 R1の好適な例としては、 4 [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ピぺラジン 1ーィル基、 4 ピロリジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [ (ジメチルァミノ）メチル]ピペリ ジン 1 ィル基、 4 ァゼチジン 1 ィルピペリジン 1 ィル基、 4一 [ 3—（ジメ チルァミノ）ァゼチジン 1 ィル]ピぺリジン 1ーィル基、 4一（4ーメチルビペラジ ン 1 ィル）ピぺリジン 1ーィル基、 4 1ーメチルビペリジン 4 ィル）ピペラ ジン 1ーィル基、 4 （1 メチルァゼチジンー3—ィノレ）ピぺラジン 1ーィル基、 4 （ジメチルァミノ）ピぺリジン 1ーィル基、 4 （ァゼチジン 1 ィルメチル）ピペリ ジン— 1—ィル基、 4— (ピロリジン— 1—ィルメチル）ピぺリジン— 1—ィル基、 （3S) - 3- (ジメチルァミノ）ピロリジン— 1—イノレ基、 （3R) - 3- (ジメチルァミノ）ピロリジ ン 1ーィル基、ァゼチジン 1ーィル基、ピロリジン 1ーィル基、モルホリンー4 ィル基、 4ーメチルビペラジン 1ーィル基、 3—ヒドロキシァゼチジン 1ーィル基、 1 ， 3' ビアゼチジン 1 'ーィル基、 3—（ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1ーィル基、 3—（ジメチルァミノ）ァゼチジン 1ーィル基、 3— [ (ジメチルァミノ)メチル]ァゼチジ ン 1ーィル基、 4ーヒドロキシピペリジン 1ーィル基、 4 （ヒドロキシメチノレ）ピペリ ジン一 1—ィル基、 （3R)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、 （3S)— 3—ヒドロキ 基、 3—（2 ジメチルアミノアセトキシ）ァゼチジン 1ーィル基、メチル（1ーメチルビ ペリジン一 4—ィル）アミノ基、 （1—ェチルビペリジン一 4—ィル）（メチノレ）アミノ基、 [3 （ジメチルァミノ)プロピル] (メチル)アミノ基または [3—（ジェチルァミノ)プロピル] ( メチル）ァミノ基があげられる。
R1のより好適な例としては、 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1— ィル基、 3—ヒドロキシァゼチジン一 1—ィル基、 （3R)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1 ーィル基、 (3S) 3—ヒドロキシピロリジン 1 ィル基またはメチル（1ーメチルピぺ リジン一 4—ィル）ァミノ基があげられる。
[置換基群 aの意義]
置換基群 aは、水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、ェチル基、ジメチル アミノ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基から なる群を意味する。 ただし、置換基群 aに記載の各基 (水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く） は、水酸基、メチル基、ジメチルァミノ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基またはピぺ リジニル基を有してレ、てもよレ、。
[0035] [置換基群 bの意義]
置換基群 bは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ァセチル基、ジメチルァミノ基 、ジェチルァミノ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなる 群を意味する。
ただし、置換基群 bに記載の各基は、メチル基またはジメチルァミノ基を有していて あよい。
[0036] [R2、 R3、 R4および R5の意義]
R2、
Figure imgf000021_0001
R4および R5は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味す
R2、
Figure imgf000021_0002
R4および R5は、 1)全て水素原子である場合、 2)全てフッ素原子である場 合、 3)水素原子またはフッ素原子である場合のいずれでもよいが、好適には R2、 R3 、 R4および R5のうち、 2または 3個が水素原子である。
なお、式
[化 24]
Figure imgf000021_0003
で表される基の好適な例としては、式
[化 25]
Figure imgf000021_0004
で表される基があげられる。
[0037] [ の意義] R6は、水素原子またはフッ素原子を意味する。
R6の好適な例としては、フッ素原子があげられる。
[0038] [R7の意義]
R7は、 C アルキル基またはベンゼン環上に（1)ハロゲン原子、（2)水酸基、 (3)
1 -6
ニトロ基、（4)シァノ基、（5)トリフルォロメチル基、（6) C アルキル基、 (7) C ァ
1 - 6 1 -6 ルコキシ基、（8)アミノ基、（9)モノー C アルキルアミノ基および（10)ジー C アル
1 -6 1 -6 キルアミノ基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいベンジル基を意味 する。
R7の好適な例としては、ベンジル基があげられる。
[0039] [R71の意義]
R71は、水素原子、 C アルキル基またはベンゼン環上に（1)ハロゲン原子、（2)
1 -6
水酸基、（3)ニトロ基、（4)シァノ基、（5)トリフルォロメチル基、（6) C アルキル基、
1 -6
(7) C アルコキシ基、（8)アミノ基、（9)モノー C アルキルアミノ基および（10)ジ
1 -6 1 -6
C アルキルアミノ基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいべンジ
1 -6
ル基を意味する。
R71の好適な例としては、水素原子またはべンジル基があげられる。
[0040] [Arの意義]
Arは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シァノ基およびトリフルォロメ チル基から選ばれる置換基を 1または 2個有して!/、てもよ!/、フエ二ル基を意味する。
Arの好適な例としては、フエニル基があげられる。
[0041] 本発明に係る製造方法を以下に詳述する。
[0042] [化 26]
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
〔式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。〕
[工程 1]
本工程は、ハロゲン化剤または縮合剤存在下、化合物 (IX)と化合物 (X)とを反応 させることにより化合物 (VIII)を製造する工程である。
化合物（IX)としては、後述の実施例に記載の化合物、公知の化合物、購入可能な 化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造すること ができる化合物を用いることができる。
化合物 (X)としては、後述の実施例に記載の化合物、公知の化合物、購入可能な 化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造すること ができる化合物を用いることができる。 本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 2 ージメトキシェタン、 tert—ブチルメチルエーテル、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、ジシクロペンチノレ エーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤 、ヘプタン、へキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N ーメチルー 2—ピロリドンまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、 テトラヒドロフランである。
ハロゲン化剤とは、塩化チォニル、塩化ォキザリル、三塩化リン、ォキシ塩化リン、 五塩化リン等を意味するが、好適には、塩化チォニルである。
糸佰合剤とは、 4_(4，6_dimethoxy[ 1.3.り」 triazin_2_yl)_4_methylmorpholinium chloride hydrate 2_chloro_4，6_dimethoxy_l，3，5_tnazine、 2，4，6_trichioro_l，《5，5_tnazine、 die yclohexyl carbodiimide (DCC)、 l_ethyト 3，(3'_dimethylamino)carbodiimide HCl salt ( EDC or WSC HCl), 0_(lH_benzotiazo卜 l—yl)—N，N，N'，N，— tetramethyluronium hexafl uorophosphate (HBTU), 0—(lH—benzotiazo卜 1—yl)— Ν,Ν,Ν',Ν'— tetramethyluronium t etrafluoroborate (TBTU)等を意味する力 好適には、 4-(4，6-dimethoxy[1.3.5]triazin _2_yi)_4_methylmorpholimum chlonae hydrate 2_chloro_4，o_dimethoxy_l，《5，5_tna zineである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好 適には、 0°C〜50°C (反応容器中の内温)であり、より好適には、 0°C〜30°C (反応容 器中の内温)である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつ て異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 1〜48時間撹拌 するのが好適であり、 4〜24時間撹拌するのがより好適である。
化合物（X)は、化合物（IX)に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量を用いることができるが 、好適には、 1. 0〜； 1. 3倍モル当量を用いることができる。
ハロゲン化剤は、化合物（IX)に対して 1. 0〜2. 0倍モル当量を用いることができる が、好適には、 1. 1倍モル当量を用いることができる。 縮合剤は、化合物（IX)に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量を用いることができる力 S、好 適には、 1. ；!〜 1. 3倍モル当量を用いることができる。
[0044] [工程 2]
本工程は、化合物 (VIII)と Hoffman転位化剤とを反応させることにより化合物 (VI )を製造する工程である。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 N, N ジメチルホルム アミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 N メチル 2—ピロリド ン等を用いることができ、好適には、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチル 2— ピロリドンである。
Hoffman転位化剤とは、二酢酸ョードベンゼン、二トリフルォロ酢酸ョードベンゼン 、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素、ヨウ素等を意味するが、好適に は、二酢酸ョードベンゼン、二トリフルォロ酢酸ョードベンゼンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好 適には、 10°C〜50°C (反応容器中の内温）であり、より好適には、 20°C〜30°C ( 反応容器中の内温)である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつ て異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を;!〜 24時間撹拌 するのが好適であり、 3〜5時間撹拌するのがより好適である。
Hoffman転位化剤は、化合物（VIII)に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量を用いること ができる力 S、好適には、 1. 0〜； 1. 2倍モル当量を用いることができる。
[0045] [工程 3]
本工程は、塩基存在下、化合物 (VI)と化合物 (VII)とを反応させることにより化合 物 (V)を製造する工程である。
化合物 (VII)としては、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物 力 当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることが できる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 2 ージメトキシェタン、 tert ブチルメチルエーテル、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、ジシクロペンチノレ エーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤 、ヘプタン、へキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、ァセトニトリルまたはこれらの混合 溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランとァセトニトリルの混合溶剤で ある。
塩基とは、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭 酸ナトリウム等を意味する力 S、好適には、ピリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好 適には、 10°C〜50°C (反応容器中の内温)であり、より好適には、 0°C〜30°C (反 応容器中の内温)である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつ て異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を;!〜 24時間撹拌 するのが好適であり、 2〜5時間撹拌するのがより好適である。
化合物（VII)は、化合物（VI)に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量を用いることができる 力 S、好適には、 1. ；!〜 2. 0倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物 (VI)に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量を用いることができる力 S、好適 には、 1. ；!〜 2· 0倍モル当量を用いることができる。
[工程 4]
本工程は、塩基存在下または塩基非存在下、化合物 (V)と適当なアミンほたはそ の塩）とを反応させることにより化合物（IV)またはその塩を製造する工程である。 ァミンとしては、後述の実施例に記載の化合物、公知の化合物、購入可能な化合 物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することがで きる化合物を用いることができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、 N, N ジメチルホルム アミド、 N メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシ ド等を用いることができ、好適には、 N メチル 2—ピロリドンである。
塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピノレ ェチルアミン等を意味するが、好適には、炭酸カリウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好 適には、 10°C〜； 100°C (反応容器中の内温)であり、より好適には、 20°C〜50°C (反 応容器中の内温)である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつ て異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を;!〜 24時間撹拌 するのが好適であり、；!〜 4時間撹拌するのがより好適である。
アミンほたはその塩）は、化合物 (V)に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量を用いること ができる力 S、好適には、 1. ；!〜 1. 3倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物 (V)に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量を用いることができる力 好適 には、 1. ；!〜 1. 3倍モル当量を用いることができる。
なお、上記工程後、 R1上の置換基変換を行うため、一般に用いられている酸化反 応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護基導入反応、脱保護反応、 加水分解反応などを適宜行うこともできる。
[工程 5]
本工程は、化合物（IV)またはその塩を加水分解または接触水素化することにより 化合物（II)またはその塩を製造する工程である。
(1)加水分解の場合
酸または塩基存在下、化合物（IV)またはその塩を加水分解することにより化合物（ II)またはその塩を製造することができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、 プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキ シェタン、 tert ブチノレメチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ジェチノレ エーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、ジシクロペンチノレエーテノレ などのエーテル系溶剤、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には 、水とメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランとの混合溶剤である
酸とは、塩酸等を意味する。
塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味 する。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好 適には、 0°C〜80°C (反応容器中の内温)であり、より好適には、 30°C〜50°C (反応 容器中の内温)である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつ て異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を;!〜 24時間撹拌 するのが好適であり、 2〜5時間撹拌するのがより好適である。
酸は、化合物（IV)に対して 1. 0〜5. 0倍モル当量を用いることができる力 S、好適に は、 1. 0〜2· 0倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（IV)に対して 1. 0〜5. 0倍モル当量を用いることができる力 好適 には、 1. 0〜2. 0倍モル当量を用いることができる。
(2)接触水素化の場合
還元触媒存在下、水素雰囲気下、化合物 (IV)またはその塩を接触水素化すること により化合物（II)またはその塩を製造する工程である。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、プ ロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシ ェタン、 tert ブチノレメチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ジェチノレエ 一テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルな どのエーテル系溶剤、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチル 2—ピロリドン、ギ 酸、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には水とメタノールとテトラ ヒドロフランの混合溶剤、水とエタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤、または水とェ タノールの混合溶剤である。
還元触媒とは、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を 意味するが、好適には、ノ ラジウム炭素である。 本工程は、 0. IMPa (常圧）〜 1. OMPaの水素雰囲気下で行うことができる力 好 適には、 0. lMPa〜0. 3MPaの水素雰囲気下で行うことができる。
また、本工程でギ酸またはギ酸を含む混合溶剤を溶剤として使用する場合、水素 ガスを用いることなく本工程を行うことができる。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好 適には、 0°C〜50°C (反応容器中の内温)であり、より好適には、 20°C〜30°C (反応 容器中の内温)である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつ て異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 1〜48時間撹拌 するのが好適であり、 3〜； 18時間撹拌するのがより好適である。
還元触媒は、化合物（IV)に対して 0. ；!〜 5. 0倍モル当量を用いることができる力 好適には、 0. 5〜； 1. 5倍モル当量を用いることができる。
[工程 6]
本工程は、縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、化合物（II)またはその塩 と化合物（III)とを反応させることにより化合物（I)を製造する工程である。
化合物（III)としては、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物 から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることが できる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反 応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 2 ージメトキシェタン、 tert ブチルメチルエーテル、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエーテノレ、ジシクロペンチノレ エーテルなどのエーテル系溶剤、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロパノールな どのアルコール系溶剤、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルー 2—ピロリドン、 N , N ジメチルァセトアミド、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には 、テトラヒドロフランと N, N ジメチルホルムアミドの混合溶剤、またはテトラヒドロフラ ンと 2—プロパノールとの混合溶剤である。
糸 te合斉1 Jとは、 4_(4，6_dimethoxy[ 1.3.5]triazin_2_yl)_4_methylmorpholinium chloride hydrate 2_chloro_4，6_dimethoxy_l，3，5_triazine、 2，4，6_trichloro_l，3，5_triazine、 die yclohexyl carbodiimide (DCC)、 1 -ethyl-3 ,(3 '-dimethylamino)carbodiimide HCl salt ( EDC or WSC HCl), 0_(lH_benzotiazo卜 l—yl)—N，N，N'，N，— tetramethyluronium hexafl uorophosphate (HBTU), 0—(lH—benzotiazo卜 1—yl)— Ν,Ν,Ν',Ν'— tetramethyluronium t etrafluoroborate (TBTU)等を意味する力 好適には、 4-(4，6-dimethoxy[1.3.5]triazin -2-yl)-4-metnylmorpholinium cnionde hydrate 2_cnloro_4，o_dimethoxy_l，《5，5_tna zineで ¾)る。
塩基とは、 N メチルモルホリン、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン、 1—メチルイミダゾール、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味する力 好適に は、 N メチルモルホリンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好 適には、 10°C〜50°C (反応容器中の内温）であり、より好適には、 20°C〜30°C ( 反応容器中の内温)である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつ て異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 1〜48時間撹拌 するのが好適であり、 3〜； 18時間撹拌するのがより好適である。
化合物（III)は、化合物（II)に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量を用いることができるが 、好適には、 1. 0〜2. 0倍モル当量を用いることができる。
縮合剤は、化合物（II)に対して 1. 0〜3. 0倍モル当量を用いることができる力 好 適には、 1. 0〜2. 0倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（II)に対して 1. 0〜； 10倍モル当量を用いることができる力 好適に は、 2. 0〜4· 0倍モル当量を用いることができる。
実施例
[0049] 以下に本発明の理解を更に容易にするために実施例を掲げる力 本発明はこれに 限定されない。
[0050] (製造例 1) tert ブチノレ 「1一（2 ジメチルアミノアセチル）ピぺリジン 4ーィル Ί カノレバメート
[化 27]
Figure imgf000031_0001
4— (tert ブトキシカルボニルァミノ）ピぺリジン（5. Og)の Ν, N ジメチルホルムァ ミド（70ml)溶液に、 N, N ジメチルグリシン（2· 97g)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（3. 89g)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸 塩（5. 27g)を加え、窒素雰囲気下室温で 46時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（ 400ml)、飽和食塩水（200ml)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（50ml)を加え、室温で 30分間攪拌した後、これを分配した。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を集め 、これを 1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、無色結晶として表題化合物（8. 03g、 定量的)を得た。
ESI-MS (m/z) : 286 [M + H] ".
(製造例 2) N— 1— ½—ジメチルアミノエチル _)ピペリ _ジン一 4—ィル 1— N メチ ノレアミン
[化 28]
Figure imgf000031_0002
tert ブチノレ [1 (2—ジメチノレアミ 4 ィル]力ルバメート
(7. 07g)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌した。ここに水 素化リチウムアルミニウム（280mg)を加え、氷浴上で 15分間、室温で 15分間攪拌し た。窒素雰囲気下、反応液を 100°Cで 11時間加熱還流した。反応液を氷冷した。こ こに水（2. 8ml)、 5N水酸化ナトリウム水溶液（2. 8ml)、水（14· 0ml)を順次カロえ、 これを 2時間攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、黄色油状物として表題化 合物 (4. 65g、定量的)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 34— 1. 43 (2H, m) , 1. 87— 1. 9
3
0 (2H, m) , 2. 02- 2. 08 (2H, m) , 2. 25 (6H, s) , 2. 31— 2. 50 (7H, m) , 2. 90 (2H, m) , 3. 14— 3. 27 (1H, m) . ESI-MS (m/z) : 186 [M + H] + .
[0052] (製造例 3) (4 べンゾィルビペラジン 1 ィル）ァセティック ァシド ェチル ェ ステル
[化 29]
0ノ
Ν飞
0
窒素雰囲気下、 1 （エトキシカルボニルメチル）ピぺラジン（5. lg)をテトラヒドロフラ ン（300ml)に溶解させ、氷水浴冷却下、ここにトリェチルァミン（8. 25ml)とべンゾィ ルクロライド（3. 44ml)を加えた。反応液を室温まで昇温させ、 4時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチル（200ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml)で分配した。分 取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml)、水（100ml)、飽和食塩水 (100ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、 表記化合物（8. 19g、定量的）を無色油状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 28 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 2. 20— 2
3
. 85 (4H, m) , 3. 26 (2H, m) , 3. 48 (2H, m) , 3. 85 (2H, m) , 4. 19 (2H, m) , 7. 41 (5H, m) .
[0053] (經造例 4) 1 （ァゼチジン 1 ィル） 2—（4一べンゾィルビペラジン 1ーィル )エタノン
[化 30] 0 o
(4一べンゾィルビペラジン 1ーィノレ）ァセティック ァシド ェチルエステル（8. 19g )にメタノール（300ml)と水（50ml)を加えた後、氷水浴冷却下、水酸化リチウム（1. 34g)を加え 10分間攪拌した。反応液を室温まで昇温させ、 24時間攪拌した。 1N塩 酸（55. 9ml)を加えた後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノール（200 ml)を加えた。析出した不溶物をセライトを通じてろ去した。ろ液を減圧濃縮すること により、粗生成物の（4一べンゾィルビペラジン 1 ィル）ァセティック ァシド（8. 6g )を白色固体として得た。窒素雰囲気下、室温で (4一べンゾィルビペラジン 1ーィ ル）ァセティック ァシド（2g)に N, N ジメチルホルムアミド（80ml)を加えた後、ァ ゼチジン 塩酸塩（1 · 51g)、トリエチルァミン（4. 49ml)、 1 ェチル—3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド 塩酸塩（3· 09g)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ノレ（2. 18g)を順次加え、室温で 66時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（100ml)と 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml)を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液（50ml)、水（50ml)、飽和食塩水（50ml)で順次洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH，溶出液；酢酸ェチル）で精製した。 目 的物画分を減圧濃縮することにより得られた残渣にジェチルエーテル（10ml)を加え て懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（731. 5mg) を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 40— 2. 80 (6H, m) , 3. 03 (2H, s
3
) , 3. 47 (2H, m) , 3. 83 (2H, m) , 4. 06 (2H, m) , 4. 22 (2H, m) , 7. 30— 7. 50 (5H, m) .
(製造例 5) 1 - Γ2 - (ァゼチジン 1 ィル）ェチル Ί 4 ベンジルピペラジン [化 31]
Figure imgf000033_0001
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（405mg)を氷水浴冷却攪拌下でテトラヒ ドロフラン（10ml)に懸濁させた後、 1—(ァゼチジン 1 ィル）ー2—（4一べンゾィ 反応液を 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（0. 4ml)、 5N 水酸化ナトリウム水溶液（0. 4ml)、水（1. 2ml)を加え、 13時間攪拌した。反応液の 不溶物をセライトを通じてろ別し、これを酢酸ェチル（100ml)で洗浄した。溶媒を減 圧留去することにより粗生成物の表題化合物 ½87mg)を淡黄色油状物として得た。
ESI-MS (m/z) : 260 [M + H] ".
[0055] (製造例 6) 1—「2 （ァゼチジン 1 ィル)ェチル Ίピぺラジン 三塩酸塩
[化 32]
Figure imgf000034_0001
1 [2 （ァゼチジン 1 ィル）ェチル]ー4 ベンジルピペラジン（687mg)をメタ ノール（30ml)に溶解させ、ここに 20%水酸化パラジウム炭素（372mg)を加え、水 素加圧下（0. 4MPa)で 10時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ 液に 4N塩酸 酢酸ェチル（1. 33ml)を加えて攪拌した。攪拌下、系内を減圧し、過 剰の塩酸を留去した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物（736mg、定量的） を淡褐色油状物として得た。
ESI-MS (m/z) : 170 [M + H] ".
[0056] (製造例 7) 1—べンゾヒドリルァゼチジン 3 オン
[化 33]
Figure imgf000034_0002
1—ベンゾヒドリルァゼチジン一 3 オール 塩酸塩（5· 52g)とトリエチノレアミン（27. 9ml)混合物に、室温でピリジン サルファー トリオキシド コンプレックス（19· 7g) のジメチルスルホキシド（80ml)溶液を滴下した。反応液を 50°Cで 30分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した。これを氷水にあけた。これを酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に活性炭（5g)を加え、室温で 3日間撹拌した。 活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール（200ml)に溶解させ、ここに活 性炭（10g)を加え、室温で 3日間撹拌した。活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =4：；!〜 2： 1)で 精製した。 目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として目的物（3. 21g)を得た。ここ にへキサンを加えて結晶を析出させた後、結晶をろ取した。通気乾燥することにより 無色結晶として表記化合物（1. l lg、 23. 4%)を得た。ろ液を濃縮して得られた残 渣にへキサンを加え、室温で放置した。結晶析出後、上清をピペットで除いた。これ を減圧乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（940mg、 19. 8%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 4. 01 (4H, s) , 4. 60 (1H, s) , 7. 22
3
(2H, m) , 7. 30 (4H, m) , 7. 48 (4H, m) .
(製造例 8) 3—（ァゼチジン 1 ィル） 1一べンゾヒドリルァゼチジン
[化 34]
Figure imgf000035_0001
1 ベンゾヒドリルァゼチジン一 3 オン（750mg)のジクロロメタン（12ml)溶液にァ ゼチジン 塩酸塩（326mg)を加え、室温で攪拌した。ここに、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（1. Olg)を加え、室温で 25時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム (発 泡がおさまるまで）、水（50ml)、酢酸ェチル（100ml)を加えた。有機層を分取した。 これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液;へ ブタン:酢酸ェチル = 1：；!〜 1： 2〜酢酸ェチル)で精製し、淡黄色固体として表記化 合物（643mg, 73. 1 %)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 06 (2H, m) , 2. 91 (2H, m) , 3. 1
3
6 - 3. 24 (7H, m) , 4. 35 (1H, s) , 7. 15 (2H, m) , 7. 25 (4H, m) , 7. 40 (4H , d, J= 7. 6Hz) .
ESI-MS (m/z) : 279 [M + H] + .
(製造例 9) 3 （ァゼチジン 1 ィル)ァゼチジン 二塩酸塩
[化 35]
Figure imgf000035_0002
2HCI 溶液に 4N塩酸 酢酸ェチル（1. 16ml)を加えて濃縮した。得られた残渣をメタノー ノレ（65ml)に溶解させ、ここに 20%水酸化パラジウム（81 lmg)を加えた。これを水 素加圧下 (0. 3〜0. 4MPa)、室温で 4時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮し た。残渣にヘプタンを加えて固体を懸濁させた。上清をピペットで除いた残渣を減圧 濃縮し、淡黄色油状物として表記化合物の粗体 (471. 2mg)を得た。
ESI-MS (m/z) : 113 [M + H] + .
[0059] (製造例 10) 1—べンゾヒドリル 3 （メタンスルホニルォキシ）ァゼチジン
[化 36]
Figure imgf000036_0001
窒素雰囲気下、 1一べンゾヒドリルァゼチジンー3—オール（15. 0g)のピリジン（100 ml)懸濁液を一 20°Cに冷却し、ここにメタンスルホニル クロリド（6. 33ml)を滴下し た。窒素雰囲気下、反応液を— 20°Cで 1時間、その後水浴上で 2. 5日間攪拌した。 反応液に水、酢酸ェチルを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した 。残渣にエタノール（10ml)、へキサン（50ml)を加えて、析出した結晶を懸濁させた 。結晶をろ取し、へキサンで洗浄した。これを室温で通気乾燥し、淡黄色結晶として 表記化合物（5. 943g、44. 8%)を得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 2 :；!〜 1： 1〜ヘプタン：酢酸ェチル： メタノーノレ = 50： 50：；!〜 40： 60： 1〜酢酸ェチル:メタノール = 100： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物（1. 58g、 11. 9%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 99 (3H, s) , 3. 18— 3. 21 (2H,
3
m) , 3. 62 - 3. 66 (2H, m) , 4. 40 (1H, s) , 5. 11 (1H, m) , 7. 18— 7. 22 (2H , m) , 7. 26 - 7. 31 (4H, m) , 7. 39 (4H, d, J = 7. 2Hz) .
[0060] (製造例 11 ) 1 -ベンゾヒドリル 3—シァノアゼチジン
[化 37]
Figure imgf000037_0001
1一べンゾヒドリノレー3 （メタンスルホニルォキシ）ァゼチジン（7. 52g)の N, N ジ メチノレホノレムアミド（60ml)溶液に、水（7. 2ml) , シアン化ナトリウム（3· 48g)を加え 、 65°Cで 9時間攪拌した。反応液に水、炭酸ナトリウム、酢酸ェチルを加え、これを分 配した。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた結晶にジェチルエーテ ノレ（10ml)を加えて懸濁させた。結晶をろ取してジェチルエーテルで洗浄した。これ を通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（5. 43g、 92. 3%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 20— 3. 31 (3H, m) , 3. 47 (2H,
3
m) , 4. 36 (1H, s) , 7. 19— 7. 23 (2H, m) , 7. 26— 7. 30 (4H, m) , 7. 39 (4H , m) .
(製造例 12) 1—べンゾヒドリルァゼチジン 3—カルボキシリック ァシド
[化 38]
Figure imgf000037_0002
1 ベンゾヒドリル一 3 シァノアゼチジン（5· 43g)のメトキシエタノール（54ml)溶液 に、水酸化カリウム（6. 48g)、水（3. 25ml)を加え、 100°Cで 4時間攪拌した。反応 液を室温まで冷却した。反応液を氷中にあけた。これを 1N塩酸で pH5に調整したの ち、ここに食塩を加えた。これを酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を 減圧濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物の粗体を得た。ここにジェチルエーテル（ 15ml)を加え、結晶を懸濁させた。結晶をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄した。こ れを通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（4. 20g、 71. 7%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 00— 3. 90 (5H, m) , 4. 95 (1H, s), 7.25-7.28 (2H, m) , 7.33 (4H, m) , 7.53 (4H, m) .
[0062] (製造例 13) メチル 1一べンゾヒドリルァゼチジン 3 カルボキシレート
[化 39]
Figure imgf000038_0001
1一べンゾヒドリルァゼチジンー3 カルボキシリック ァシド（4· 20g)の N, N ジメ チルホルムアミド（45ml)溶液に炭酸カリウム（6· 53g)、ョードメタン（0.976ml)を 加え、室温で 20.5時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ、これを酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =5: 1 〜3:1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、黄色結晶として表記化合物（3.57g、 80 .8%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :3.26 (2H, m) , 3.31(1H, m), 3.4
3
4(2H, m), 3.69(3H, s) , 4.38(1H, s) , 7.16— 7.20 (2H, m) , 7.25— 7. 28 (4H, m), 7.39— 7.41 (4H, m) .
ESI-MS(m/z) :282[M + H] + .
[0063] (製造例 14) メチル ァゼチジン 3 カルボキシレート 塩酸塩
[化 40]
0
HN J
HCI メチル 1一べンゾヒドリルァゼチジンー3—カルボキシレート（3.57g)のメタノーノレ（ 360ml)溶液に、 4N塩酸 酢酸ェチル（12· 7ml)、 20%水酸化パラジウム（3· 57 g)を加え、水素加圧下（0.4MPa)室温で 11時間撹拌した。触媒をろ別し、これをメ タノール、水で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として目的物の粗体を得た。 反応が定量的に進行し、 1.93gを得たものとして次反応に用いた。
ESI-MS(m/z) :116[M + H] + . [0064] (製造例 15) メチル 1 tert ブトキシカルボニルァゼチジン 3 カルボキシレ
[化 41]
Figure imgf000039_0001
メチル ァゼチジンー3—カルボキシレート 塩酸塩の粗体（純品として 1. 93g相当と 換算）を水（26ml)に溶解させ、氷浴冷却撹拌下に炭酸水素ナトリウム（3. 2g)、次 いで、ジー t ブチル ジカルボネート（2· 91g)のテトラヒドロフラン（13ml)溶液を加 え、同温で 0. 5時間撹拌した。反応液を室温で 19. 5時間撹拌した。反応液中のテト ラヒドロフランを留去した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（70ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮したものと水層をあわせ、こ こにテトラヒドロフラン（50ml)を加えた。これを氷浴冷却下に撹拌し、ここに炭酸水素 ナトリウム（3. 2g)、次いで、ジー t ブチル ジカルボネート（2. 91g)を再度加えた 。同温で 0. 5時間撹拌後、室温で 2. 5日間撹拌した。反応液を分配し、水層を酢酸 ェチルで抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =2 :；!〜 1： 1 〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)により精製した。 目的物画分を濃縮 し、無色油状物として表記化合物（370mg、 13. 5%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 44 (9H, s) , 3. 35 (1H, m) , 3. 7
3
5 (3H, s) , 4. 10 (4H, d, J = 7. 6Hz) .
[0065] (製造例 16) tert ブチル 3— ( 、口キシ ル) _ァゼチジン— 1 カルボキシレ
[化 42]
Figure imgf000039_0002
コに水素化リチウムアルミニウム（128mg)を入れ、テトラヒドロフラン（30ml )に懸濁させた。これを氷浴で冷却し、ここにメチル 1—tert ブトキシカルボニルァ ゼチジンー3 カルボキシレート（970mg)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を徐々に 加え、窒素雰囲気下、同温で 1時間撹拌した。氷浴冷却下、反応液に水（0. 13ml) 5N水酸化ナトリウム水溶液（0. 13ml)、水（0. 39ml)を加え、同温で 1時間撹拌し た。反応液中の不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、無色油状物として表記化合物（80 5mg 95. 3%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 44 (9H, s) , 2. 71 (1H, m) , 3. 6
3
9 (2H, dd, J = 5. 2, 8. 4Hz) , 3. 79 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 4. 00 (2H, m) .
[0066] (製造例 17) 3—（ヒドロキシメチル）ァゼチジン トリフルォロ酢酸塩
[化 43]
HN J CF3C02H 氷冷下、 tert ブチル 3—（ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1 カルボキシレート（1 25mg)にトリフルォロ酢酸（0. 413ml)を加え、同温で 30分間撹拌した。その後、反 応液を室温で 1. 5時間撹拌した。反応液を濃縮し、黄色油状物として表記化合物の 粗体（209. 8mg)を得た。
ESI— MS (m/z) : 88 [M + H]
[0067] (經造例 18) tert ブチル 3 「（メタンスルホニルォキシ）メチル Ίァゼチジン 1 一力ノレボキシレート
[化 44]
Figure imgf000040_0001
tert ブチノレ 3—（ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1 カルボキシレート（806mg)の テトラヒドロフラン（25ml)溶液にトリェチルァミン（1. 80ml)を加えた。窒素雰囲気下 これを氷冷し、メタンスルホユルクロリド（0. 499ml)を滴下し、同温で 30分間撹拌し た。反応液に酢酸ェチル（100ml)、水（70ml)を加えて分配した。水層を酢酸ェチ ルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
Η
た。 ί溶广媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、無色油状物として表記化合物（1.05g、 92.0%
)を得た。 NI
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.44 (9H, s) , 2.93 (1H, m), 3.0
3
5(3H, s), 3.72 (2H, dd, J = 5.0, 9.0Hz) , 4.06 (2H, m) , 4.35(2H, d, J =6.8Hz).
ESI-MS(m/z) :288[M + Na] + .
[0068] (製造例 19) tert ブチル 3 （ジメチルアミノメチル）ァゼチジン 1 カルボキ シレート
[化 45]
t
Figure imgf000041_0001
ert ブチル 3— [ カルボキシレ ート（1.05g)のメタノール（20ml)溶液に 2Mジメチルァミン一テトラヒドロフラン（20 ml)溶液を加え、封管中 70°Cで 40時間加熱した。反応液を室温まで冷却した。反応 液を濃縮後、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色油状物とし て表記化合物（678mg、 79.9%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.43 (9H, s) , 2.22 (6H, s) , 2.50
3
(2H, d, J=7.6Hz), 2.69(1H, m) , 3.59 (2H, dd, J=5.2, 8.4Hz) , 4. 16 (2H, m).
ESI— MS(m/z) :215[M + H] + , 269[M + Na + MeOH] +.
[0069] (製造例 20) 3 _ジメチノレアミノメチノ アゼチジン 2トリフルォロ酢酸塩
[化 46]
2 CF3C02H 氷冷下、 tert ブチル 3—（ジメチルアミノメチル）ァゼチジン 1 カルボキシレー ト（678mg)にトリフルォロ酢酸（1. 95ml)を加え、同温で 30分間撹拌した。その後、 反応液を室温で 1. 5時間撹拌した。反応液を濃縮、ついでトルエンを加えて共沸し、 黄色油状物として表記化合物の粗体（1. 79g)を得た。
ESI— MS (m/z) : 115 [M + Na] + .
[0070] (經造例 21 ) tert ブチル 3—メトキシァゼチジン 1 カルボキシレート
[化 47] γ I ν o
水素化ナトリウム（2. 89g)のテトラヒドロフラン（50ml)懸濁液を氷浴冷却下に撹拌し た。ここに、 tert ブチル 3 ヒドロキシァゼチジンー1 カルボキシレート（5. 00g) のテトラヒドロフラン（50ml)溶液をゆっくりと加え、同温で 30分間撹拌した。その後、 反応液を室温で 30分間撹拌した。再度反応液を 15分間氷浴冷却下で撹拌した。反 応液にョードメタン（3· 09ml)を滴下し、そのまま 2時間撹拌した。反応液に少しずつ 水を加えた。発泡がおさまったところで、有機層を分取した。水層を酢酸ェチルで抽 出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;ヘプタン:酢酸ェチ ル = 3 :；!〜 2 :；!〜 1 : 1〜酢酸ェチル)で精製した。 目的物画分を濃縮し、無色油状 物として表記化合物（1. 80g、 33. 3%)を得た。また、原料画分を濃縮して回収した (2. 10g、42. 0%)。
'H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm) : 1. 44 (9H, s) , 3. 28 (3H, s) , 3. 82
3
(2H, m) , 4. 06 (2H, m) , 4. 14 (1H, m) .
[0071] (製造例 22) 3—メトキシァゼチジン トリフルォロ酢酸塩
[化 48] ry0ヽ
HN J
CF¾C02H tert ブチル 3 メトキシァゼチジン 1 カルボキシレート（125mg)をジクロロメ タン（0. 618ml)に溶解させ、ここにトリフルォロ酢酸（0. 618ml)を加え、室温で 3. 5時間撹拌した。反応液を濃縮し、黄色油状物として目的物の粗体（232mg)を得た
ESI— MS (m/z) : 88 [M + H]
[0072] (製造例 23) 3 （ァゼチジン 1ーィルカルボニル） 1一べンズヒドリルァゼチジ
[化 49]
Figure imgf000043_0001
窒素雰囲気下、室温にて 1一べンズヒドリルァゼチジン 3—カルボキシリック ァシド (1. 52g)を N, N ジメチルホルムアミド（30ml)に溶解させた。トリェチルァミン（3. 1 ml) B〇P試桑 (Benzotnazole_l_yト oxy_tris -、 dimethy minoノ- phosphomum hex afluorophosphate ; 5. 03g)、ァゼチジン 塩酸塩（1. 06g)を順次加えて 24時間撹 拌した。反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液（50ml)を加えて撹拌した。次いで酢酸 ェチル（100ml)を加えて抽出した。分配した有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら れた残渣（1 · 83g)に酢酸ェチル（2ml)と tert ブチルメチルエーテル（10ml)を加 えて結晶を沈降させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（1. 14 g 65%)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2. 15— 2. 30 (2H, m) , 3. 20— 3
3
. 50 (5Η, m) , 3. 90— 4. 10 (4Η, m) , 4. 45 (1Η, s) , 7. 15— 7. 45 (10Η, m)
ESI-MS (m/z) : 307 [Μ + Η] + .
[0073] (製造例 24) 3 （ァゼチジン 1 ィルメチル） 1一べンズヒドリルァゼチジン
[化 50]
Figure imgf000044_0001
窒素雰囲気下、室温で水素化アルミニウムリチウム（300mg)
ml)に懸濁させた後、 3—（ァゼチジン 1ーィルカルボニル）
ゼチジン（1. 14g)のテトラヒドロフラン（30ml)溶液を滴下した。滴下後、反応液を 60 °Cで 2時間攪拌した。反応液を氷水浴冷却した後、水（0. 3ml)、 5N水酸化ナトリウ ム水溶液（0. 3ml)、水（0. 9ml)を加え、ー晚攪拌した。不溶物をろ過し、酢酸ェチ ル（100ml)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより表記化合物（1. 115g、定量 的)を淡褐色油状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 07 (2Η, m) , 2. 40— 2. 60 (3H
3
, m) , 2. 74 (2Η, m) , 3. 11— 3. 15 (4H, m) , 3. 32 (2H, m) , 4. 29 (1H, s) , 7. 14- 7. 40 (10H, m) .
ESI-MS (m/z) : 293 [M + H] + .
[0074] (製造例 25) 3 （ァゼチジン 1 ィルメチル)ァゼチジン 二塩酸塩
[化 51]
Figure imgf000044_0002
3- 115g)をメタノ ール（25ml)に溶解させた。窒素雰囲気下に 10%パラジウム—炭素（1. lg)を加え 、水素加圧下（0. 4MPa)で 12時間撹拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過、 メタノールで洗浄した。ろ液に 4N塩酸 酢酸ェチル (4ml)を加えた後、減圧濃縮し た。残渣にヘプタン（25ml)を加えた後、上清を除去した。この操作をもう一度繰り返 した。得られた残渣を 2日間減圧乾燥することにより、表記化合物（680mg、 90%)を 淡褐色油状物として得た。
ESI-MS (m/z) : 127 [M + H] ".
[0075] (製造例 26) 1—ベンゾヒ £]；ルー 3- [化 52]
Figure imgf000045_0001
1一べンゾヒドリルー3—ァゼチジンカルボキシリック ァシド（3. 12g)をテトラヒドロフ ラン（60ml)に懸濁させ、窒素雰囲気下に氷—エタノール浴で冷却した。トリェチル ァミン（1. 96ml)を滴下した後、 20分かけてクロ口炭酸ェチル（1. 34ml)のテトラヒド 口フラン（5ml)溶液を滴下した。滴下後、同温で 30分間撹拌した。反応液をろ過した 後、ろ物をテトラヒドロフラン（30ml)で洗浄した。ろ液を氷水浴冷却した水素化ホウ 素ナトリウム（1. 33g)の水（15ml)溶液に 15分間かけて滴下した。滴下後、反応液 を室温で撹拌した。反応液に 1N塩酸（35ml)を徐々に加えて過剰の水素化ホウ素 ナトリウムを分解した後、 1N水酸化ナトリウム水溶液（35ml)を加えた。これを酢酸ェ チル（100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（1. 59g、 54%) を淡褐色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2. 57 (1H, m) , 3. 03 (2H, m) , 3.
3
24 (2H, m) , 3. 80 (2H, d, J = 5. 2Hz) , 4. 33 (1H, s) , 7. 15— 7. 45 (10H, m) .
ESI-MS (m/z) : 254 [M + H] + .
(製造例 27) 3 （ヒドロキシメチル)ァゼチジン 塩酸塩
[化 53] N J
HCI
1—ベンゾヒドリル一 3— (ヒドロキシメチル）ァゼチジン（1. 59g)をメタノーノレ（30ml) に溶解させ、窒素雰囲気下に水酸化パラジウム 炭素（1. 0g)を加え、水素加圧下 (0. 4MPa)で撹拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過、メタノールで洗浄した 。ろ液に 4N塩酸 酢酸ェチル（2ml)を加えた後、減圧濃縮した。残渣にヘプタン（1 5ml)を加えた後、上清を除去した。この操作をもう一度繰り返した。残渣をー晚減圧 乾燥することにより、表記化合物の粗体（832mg)を淡黄色油状物として得た。
ESI-MS (m/z) : 88 [M + H] + .
(製造例 28) 1— (^ンジルォキシ) 2 5 ジフルオロー 4 ニトロベンゼン
[化 54]
Figure imgf000046_0001
2, 4, 5 トリフルォロニトロベンゼン（9. 48g)とべンジルアルコール（5. 54ml)の N , N ジメチルホルムアミド（40ml)溶液に、炭酸カリウム（11 · lg)を加え、室温にて 60時間攪拌した。反応液に、 0°Cで水（120ml)を加え、 4°Cで 24時間攪拌した。析 出した結晶をろ取し、水で洗浄した。この結晶を減圧下乾燥させ、表記化合物（11. 5g、 81 %)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 5. 35 (2Η, s) , 7. 40— 7. 50 (5
Η, m) , 7. 64 (1Η, dd, J = 7. 2, 13. 2Hz) , 8. 20 (1Η, dd, J [0078] (製造例 29) 4 ァミノ一 2^ 5 ジフルオロフェノール
[化 55]
Figure imgf000046_0002
1— (ベンジルォキシ） 2, 5 ジフルオロー 4 ニトロベンゼン（9· 21g)のメタノー ル（300ml)溶液に 10%パラジウム炭素（921mg)を加え、水素雰囲気下で、室温に て 24時間 20分攪拌した。フラスコ内を窒素雰囲気下として反応を停止した後、セライ トを用いて触媒をろ過した。ろ液を減圧下に留去して、表記化合物（4. 96g、 99%) を褐色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 4. 67 (1Η, s) , 6. 53— 6. 64 (1
H, m) , 9. 03 (1H, s) .
[0079] (実施例 1) Lベンジルォキシカルボニノ: [化 56]
Figure imgf000047_0001
(方法 1)
1 , 1ーシクロプロパンジカルボキシリック ァシド（5. 02g)を窒素雰囲気下、テトラヒド 口フラン（50ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリェチルァミン（5. 38ml)を 滴下した。同温で 30分攪拌後、氷水浴冷却下に塩化チォニル（2. 82ml)を滴下し た。同温で 30分攪拌後、氷水浴冷却下にべンジルアルコール (4. 39ml)のテトラヒ ドロフラン（25ml)溶液を加え、徐々に室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液に 2N 水酸化ナトリウム水溶液（100ml)を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下で留去した 。得られた水溶液に tert—ブチルメチルエーテル（25ml)を加えて攪拌した。有機層 と水層を分離した。水層を氷水浴冷却し、 2N塩酸（50ml)を加えて pH4にした。酢 酸ェチル（150ml)を加えてしばらく攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣を減圧乾燥することに より、表記化合物（6. 29g、 74%)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 30— 1. 40 (4Η, m) , 5. 15 (
6
2H, s) , 7. 30 - 7. 38 (5H, m) .
ESI-MS (m/z) : 243 [M + Na] + .
(方法 2)
1 , 1—シクロプロパンジカルボキシリック ァシド（50g)を窒素雰囲気下、ァセトニトリ ル（500ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下に N—メチルイミダゾール（31ml) を滴下した。同温で 30分攪拌後、塩化チォニル（29ml)を滴下した。同温で 30分攪 拌後、氷水浴冷却下にべンジルアルコール（45. 7g)と N—メチルイミダゾール（31m 1)の混合溶液を加え、同温で 6時間攪拌した。反応液に 2N水酸化ナトリウム水溶液（ 900ml)を加え pH8にした。得られた水溶液に tert—ブチルメチルエーテル（500ml )を加えて攪拌した。有機層と水層を分離し、有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (200ml)で抽出した。水層を合わせ氷水浴冷却し、 5N塩酸（300ml)を加えて pH4 にした。酢酸ェチル（1000ml)を加えてしばらく攪拌した。有機層を分離し、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をメタノー ル（120ml)に溶解し、室温攪拌下水（120ml)を滴下した。室温にて 30分攪拌後氷 水浴冷却下 2時間攪拌し、生成した固体を吸引濾過し水（60ml、 2回）で洗浄した。 得られた固体を減圧下 40°Cにて乾燥し、表記化合物（59g、 69%)を得た。
(実施例 2) 4— (4—アミノー 3 フルオロフエノキシ) ジン一 2 カルボキシアミド
[化 57]
Figure imgf000048_0001
(方法 1)
窒素気流下、 4 アミノー 3—フルオロフェノール（5. 7g)をジメチルスルホキシド（57 ml)に溶解させ、室温にて tert ブトキシカリウム（5· 6g)を加え、 15分間攪拌した。 反応液に 4 クロ口ピリジンー2 カルボキシアミド（5. Og)を加えた後、窒素気流撹 拌下に外温 80°Cの油浴を用いて 50分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した。反 応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液（85. 5ml)を加えて攪拌した。析出した固体をろ 取した後、水で洗浄した。ろ物を通気乾燥した後、 100°Cで温風乾燥することにより、 表記化合物（5. 88g、 74. 3%)を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 5. 18— 5. 30 (2Η, m) , 6. 80 (
6
1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 6. 81— 6. 90 (1H, m) , 7. 02 (1H, dd, J = 2. 4, 1 1. 6Hz) , 6. 99 - 7. 14 (1H, m) , 7. 32— 7. 39 (1H, m) , 7. 69 (1H, brs) , 8 . 10 (1H, brs) , 8. 48 (1H, m) .
(方法 2)
窒素気流下、 tert ブトキシカリウム（214g)をジメチルスルホキシド（750ml)とテトラ ヒドロフラン（250ml)に溶解し、この溶液に 4 アミノー 3 フルオロフェノール · 1/2 ナフタレン 2, 6ジスルホン酸塩（242g)と 4 クロ口ピリジン一 2 カルボキシアミド（1 OOg)のジメチルスルホキシド（1000ml)溶液を氷冷攪拌下滴下した。室温にて 30分 攪拌後外温 90°Cの油浴を用いて 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し水（300 0ml)を加えて 2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水（500ml、 2回）で洗浄した 。ろ物を水（2000ml)に懸濁し、 30分攪拌後再びろ取し、水（500ml、 2回）で洗浄 した。 60°Cで温風乾燥することにより、表記化合物（119g、 75. 3%)を得た。
(実施例 3) 1 - Γ4- (2 力ルバモイルビリジン 4 イロキシ） 2 フルオロフェ ニノレカノレノ モ^/レ Ίシクロフ。ロノ ンカノレボキシ^ク ァシド ベンジノレエステノレ
[化 58]
Figure imgf000049_0001
(方法 1)
1 （ベンジルォキシカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（11. 5g)に 、テトラヒドロフラン（148ml)と N メチルモルホリン（10· 9g)の混合物を、氷冷下に 攪拌した。塩化チォニル（6. 19g)を内温 4. 4°Cから 25. 2°Cの間で滴下し、 47分間 攪拌した。 4- (4 アミノー 3 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2 カルボキシアミド（9 . 89g)を内温 1. 9°Cから 13. 4°Cの間で 2分間かけて投入し、内温 3°Cから 6°Cに保 持しつつ 4時間 40分間攪拌した。反応液に、酢酸ェチル（346ml)、 2N水酸化ナトリ ゥム水溶液（100ml)、テトラヒドロフラン（49ml)、水（20ml)を加えて分配した。有機 層を 5%食塩水溶液 (49ml)で 2回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、析出した結晶を 酢酸ェチル（15ml)とヘプタン（15ml)の混合溶液でトリチユレーシヨンに付した。こ のものをろ過し、酢酸ェチル（5ml)とヘプタン（5ml)の混合液で洗浄し、表記化合物 (13. 44g)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm) : 1. 58 (4Η, s) , 5. 20 (2H, s) ,
6
7. 06 - 7. 11 (1H, m) , 7. 19— 7. 23 (1Η, m) , 7. 31— 7. 44 (7Η, m) , 7. 72 (1H, s) , 8. 13 (1H, s) , 8. 51— 8. 56 (1H, m) , 8. 75 (1H, t, J = 8. 4Hz) , 1 0. 71 (1H, s) .
(方法 2)
2 クロロー 4, 6 ジメトキシ 1 , 3, 5 トリアジン（24· 5g)のテトラヒドロフラン（62 5ml)溶液に N メチルモルホリン（12. 8g)を室温で撹拌下、内温 25. 0°C力、ら 27. 5°Cの間で加えた。室温で 50分間撹拌した後、 1 （ベンジルォキシカルボニル）シク 口プロパンカルボキシリック ァシド（24. 5g)を同温で加えた。さらに 10分後、室温に て 4— (4 アミノー 3 フノレオロフエノキシ）ピリジン 2 カノレポキシアミド（25. 5g) を撹拌下加えた。 12時間 50分室温で撹拌した。反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水 溶液（1250ml)を加え 3時間、室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ取した結晶を水 100mlで洗浄した。結晶を 60°Cで 13時間乾燥し目的とする表記化合物（45. 4g)を 得た。
(実施例 4) 1— [4— (2—ア ノビ Uジン一 4 ィ_ロキシ 1— 2 フルオロフェニルカル
Figure imgf000050_0001
(方法 1)
1 - [4 - (2 力ルバモイルビリジンー4 イロキシ）ー2 フルオロフェニルカルバモ ィル]ーシクロプロパンカルボキシリック ァシド ベンジルエステル（2g)を N, N ジ メチルホルムアミド（20ml)に室温で溶解し、水（0. 481ml)を加えた。二酢酸ョード ベンゼン（2. 87g)を室温攪拌下で加え 2. 5時間攪拌した。反応液に水（40ml)を加 え、 2N水酸化ナトリウム水溶液を溶液の pHが 11になるまで加えてタエンチし、酢酸 ェチルを加えて分層した。有機層を水， 5%食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濾過し濃縮した。得られた粗褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル = 1：；!〜 1 : 2)により精製し、表記化合物（819mg )をクリーム色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm)： 1. 50— 1. 60 (4H, brs) , 3. 3
6
0 (2Η, s) , 5. 19 (2Η, s) , 5. 85 (1Η, d, J = 2. 4Hz) , 5. 96 (1Η, m) , 6. 15 (1 Η, dd, J = 2. 4Hz, 6. 4Ηζ) , 6. 96 (1Η, m) , 7. 20 (1Η, dd, J = 2. 4 Hz, 11 . 2Hz) , 7. 30- 7. 42 (4Η, m) , 7. 81 (1Η, d, J = 5. 6Hz) , 7. 96 (1Η, m) , 1 0. 62 (1Η, s) .
(方法 2)
1 - [4 - (2 力ルバモイルビリジンー4 イロキシ）ー2 フルオロフェニルカルバモ ィル]シクロプロパンカルボキシリック ァシド ベンジルエステル（10g)を Ν, N ジメ チルホルムアミド（100ml)に室温で溶解し、水（2· 41ml)を加えた。二酢酸ョードベ ンゼン（7. 91g)を室温攪拌下で加え 3時間攪拌後、さらに二酢酸ョードベンゼン（3 60mg)を加えて 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（100ml)と 5%炭酸水素ナト リウム水溶液（100g)を加えて分層した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥 させ、濾過し濃縮した。得られた粗結晶に酢酸ェチル（30ml)を加え 60°Cに加熱撹 拌し、結晶の溶解を確認後、室温に冷却した。 （方法 1)で得られた種結晶（50mg)を 加えて 30分攪拌して結晶の析出を確認後、ヘプタン（100ml)を加え、さらに 30分間 撹拌した。結晶をろ取して乾燥することにより、表記化合物（6. 84g)を得た。
(方法 3)
1 - [4 - (2 力ルバモイルビリジンー4 イロキシ）ー2 フルオロフェニルカルバモ ィル]シクロプロパンカルボキシリック ァシド ベンジルエステル（17. 9g)を N メチ ル— 2 ピロリドン（125ml)に室温で溶解し、水（7· 2ml)を加えた。二酢酸ョードベ ンゼン（14. lg)を室温攪拌下で加え 4時間 7分間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（ 268ml)と 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 179ml)を加えて分層した。有機層を 5 %食塩 水溶液（179ml)で 3回、水（179ml)で 1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濾過し濃縮した。得られた粗結晶にトルエン（72ml)を加え 90°Cに加熱撹拌し、 結晶の溶解を確認後、室温に冷却した。析出した結晶をろ取してトルエン（18ml)で 洗浄し、 50°Cで 4時間減圧下乾燥することにより、表記化合物（11. 9g)を淡橙色結 晶として得た。
m ) ] £_2 フルォロ一 4— (2 フエノキキカルボニルァ ァノレ
[化 60]
Figure imgf000052_0001
1-[4- (2 アミノビリジン一 4 イロキシ） 2 フルオロフェニルカルバモイル]シク 口プロパンカルボキシリック ァシド ベンジルエステル（6. Og、含量 5. 51g)に、テト ラヒドロフラン（41ml)とァセトュトリル (41ml)およびピリジン（2· 07g)を投入し、攪拌 により溶解させた。この溶液へ氷冷下に、クロロギ酸フエニル（4. lg)を内温 8. 8から 14. 9°Cの間で滴下した。反応液を同温度で 2時間 9分間攪拌したのち、室温にて更 に 3時間 5分間攪拌した。析出物を濾取し、テトラヒドロフランーァセトニトリルの混合 液（2:1、 16ml)にて洗浄を行い、風乾後、 目的とする表記化合物（6. 39g)を得た。
(実施例 6) 1一 2 フルオロー 4— [2-114- ( 一メチルピぺ ¾ジン一 1—ィル〕ピ
-カノレホニ -4 イロ:
[化 61]
Figure imgf000052_0002
方法 1)
— [2—フルォロ一 4— (2—フエノキシカルボニルアミ 4 イロキシ）フエ 二ルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック ァシド ベンジルエステル（2. 75 g)と N, N ジメチルホルムアミド（13· 8ml)の混合液に炭酸カリウム（772mg)をカロ え攪拌を開始した。 1—メチル 4— (ピペリジン一 4 ィル)ピぺラジン（1· 02g)を投 入し、 6時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル (41ml)と水（27. 5ml)を加えて分 配した。得られた有機層を水（13. 8ml、 3回）で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後 、濾過、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji S ylisia NH、溶出液；酢酸ェチル:メタノール =30: 1)で精製した。溶出液を減圧濃 縮し、 tert ブチルメチルエーテル（3ml)を加えて刺激を与えたところ、析出が見ら れた。さらに tert ブチルメチルエーテル (40ml)を加え、終夜攪拌した。得られた 析出物をろ取し、 tert ブチルメチルエーテル（3ml)にて洗浄を行い、風乾後、 目 的とする表記化合物（1. 61g)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :1. 20— 1. 34 (2Η, m) , 1. 57 (
6
4H, s), 1. 72 (2H, d, J=10. 8Hz) , 2. 12(3H, s) , 2. 18— 2.40 (4H, m) , 2 .45(3H, brs), 2. 74 (2H, t, J=ll. 6Hz) , 3. 30 (2H, s) , 4. 10(2H, d, J = 13. 6Hz), 5. 20 (2H, s) , 6.43— 6. 55(1H, m) , 6. 97— 7. 10(1H, m) , 7. 22-7. 29(1H, m), 7. 30— 7.44 (6H, m) , 7. 98— 8.08(1H, m) , 8. 13(1 H, d, J = 6. 0Hz), 9. 21(1H, s), 10. 67(1H, s) .
(方法 2)
1— [2 フルォロ 4— (2 フエノキシカルボニルァミノピリジン 4—イロキシ）フエ 二ルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック ァシド ベンジルエステル（3. 60 g)と N メチル 2 ピロリドン（25ml)の混合液に 1 メチル 4— (ピペリジン一 4 —ィル)ピぺラジン（1.46g)を投入し、 40°Cで加熱しながら 1時間 51分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（180mL)と水（90mL)を加えて分配した。得られた有機層を 水（36ml、 2回）および 10%食塩水（36ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（10 g)にて乾燥後、濾過、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（Fuji Sylisia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =1： 1〜酢酸ェチル〜酢 酸ェチル:イソプロピルアルコール =9: 1)で精製した。溶出液を減圧濃縮し、 tert— ブチルメチルエーテル（60ml)と（方法 1)で得た種結晶を加えて析出を行った。得ら れた析出物をろ取し、 tert ブチルメチルエーテル（10ml)にて洗浄を行い、減圧乾 燥を 40°Cで 2時間行い、 目的とする表記化合物（2.57g)を得た。
(実施例 7) 1-Γ2-フルォロ 4—し 2 丄4— (4 メチルピぺ ¾ジン 1―ィノレ) _ピ
-カノレホニ -4 イロ: エ
3塩
[化 62]
Figure imgf000054_0001
(方法 1)
1 [2 フノレオロー 4一（2— {[4一（4ーメチノレビペラジン- —カルボニル]アミノ }ピぺリジン 4—イロキシ）フエ二ルカルノ
カルボキシリック ァシド ベンジルエステル（189mg)を酢酸ェチル（6ml)に溶解し 、 4N塩化水素—酢酸ェチル溶液（0.3ml)を添加した。得られた混合液を減圧濃縮 し、メタノール（0.5ml)と酢酸ェチル (4ml)を添加した。析出物をろ過したところ吸湿 したので、メタノール（10ml)にて回収した。回収溶液を再度減圧濃縮し、メタノール（ 0.5ml)と tert ブチルメチルエーテル（4ml)を添加した。析出物をろ過し、表記化 合物（102mg)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :1.58 (4Η, s) , 1.60— 1.74(2
6
H, m), 2.17(2H, d, J=10.4Hz) , 2.83(3H, s) , 2.91 (2H, t, J=12.4Hz ), 3.50-3.57(9H, m) , 4.39 (2H, d, J=12.8Hz) , 5.20 (2H, s) , 7.03 -7.09(1H, m), 7.13— 7. 19(1H, m) , 7.30— 7.42(6H, m) , 7.46(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 8.14(1H, t, J = 8.8Hz) , 8.30(1H, d, J=7.2Hz) , 10.78(1H, s), 10.93(1H, brs) .
(方法 2) 1— [2 フルォロ 4— (2 フエノキシカルボニルァミノピリジン 4—イロキシ）フエ 二ルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック ァシド ベンジルエステル（2. Og )とN メチルー 2 ピロリドン（14ml)の混合液に 1ーメチルー 4—(ピペリジンー4 ィル)ピぺラジン（812mg)を加え、 40°Cで 2時間 31分間攪拌した。反応液に酢酸ェ チル（60ml)と水（40ml)を加え分配した。有機層を 5%食塩水（10ml、 3回）、水（1 0ml)で洗浄した。得られた有機層の一部（10ml)に 4N塩化水素—酢酸ェチル溶液 (0. 5ml)を加え、（方法 1)で得た種結晶を投入した。イソプロピルアルコール（lml) を加え、超音波処理を行ったところ析出物が生じた。得られた析出物をろ過し、酢酸 ェチル（2ml)で洗浄し、表記化合物（322mg)を得た。
(方法 3)
1— [2 フルォロ 4— (2 フエノキシカルボニルァミノピリジン 4—イロキシ）フエ 二ルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック ァシド ベンジルエステル（6. 63 g)と N メチル 2 ピロリドン（33ml)の混合液に 1 メチル 4— (ピペリジン一 4 ィル)ピぺラジン (2. 68g)を加え、 40°Cで 2時間 10分間攪拌した。反応液に酢酸 ェチル（132ml)と水（99ml)を加え分配した。有機層を 5%食塩水（33ml、 2回）、 水（33ml)で洗浄した。イソプロピルアルコール（13ml)に 4N塩化水素 酢酸ェチ ル溶液（10ml)を加え、ここに上記の洗浄後有機層を 8ml滴下し、（方法 2)で得た種 結晶を投入してから更に有機層の滴下を行った。滴下途中にイソプロピルアルコー ノレ（13ml)を追加し、超音波処理を行ってから、滴下を継続した。滴下終了後に 5時 間 38分間攪拌を行った。析出物をろ過し、酢酸ェチル—イソプロピルアルコールの 混合液（5 : 1、 20ml)で洗浄を行い、酢酸ェチル（20ml)で溶媒置換を行った。窒素 気流下で風乾し、更に減圧乾燥を 40°Cで 2時間行い、 目的とする表記化合物（6. 1 2g)を得た。
(方法 4)
1— [2 フルォロ 4— (2 フエノキシカルボニルァミノピリジン 4—イロキシ）フエ 二ルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック ァシド ベンジルエステル（16. 1 g)と N メチル 2 ピロリドン（46ml)の混合液に 1 メチル 4— (ピペリジン一 4 —ィル）ピぺラジンの N メチル 2 ピロリドン溶液（24· 8% , 26. 3g)を加え、 N —メチル— 2 ピロリドン（15ml)で洗い込んだ。 37°Cで 1時間 52分間攪拌した。反 応液に酢酸ェチル（242ml)と水（242ml)を加え分配した。有機層を 1N塩酸水（81 ml)にて洗浄した。水層を分取し、酢酸ェチル（161ml)を加え、さらに 2N水酸化ナ トリウム水（8 lmL)を加えて分配した。有機層を分取し、 1 %食塩水（81g)で洗浄し、 有機層（151. 3g)を取得した。エタノール (48ml)に前記有機層の一部（104. 2g) を加え、氷冷下攪拌しながら濃塩酸（7. 41ml)を加えた。残りの有機層の一部（約 1 5ml)を加え、種結晶（48. 3mg)を投入し、室温にて 1時間 14分間攪拌した。残りの 有機層全量を 29分間かけて滴下し、さらに 16時間 19分間攪拌を行った。析出物を ろ過し、酢酸ェチルーエタノールの混合液（3 : 1、 32. 4ml)で洗い出しと洗浄を行い 、酢酸ェチル（32. 2ml)で溶媒置換を行った。窒素気流下で風乾し、更に減圧乾燥 を 40°Cで 2時間 20分間行い、 目的とする表記化合物（15. 0g)を得た。
(実施例 8 ) 1—「 2 フルォロ一 4一（ 2— {「4一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ピ ペリ _ジン一 1—カルボニノレコアミ 1ピリジン一 4—イロキシ) _フエ二ルカルバモイノレ Ί、^
[化 63]
Figure imgf000056_0001
(方法 1)
1一 [ 2 フノレオ口一 4一（2— { [4一（4ーメチノレビペラジン一 1一ィノレ）ピぺリジン一 1 カルボニル]アミノ }ピリジン 4—イロキシ）フエ二ルカノレノ
カルボキシリック ァシド ベンジルエステル（800mg)をテトラヒドロフラン（4ml)とェ タノール（4ml)の混合液に溶解し、パラジウム炭素（400mg)を加えて、 0· 15MPa の水素雰囲気下で 4時間室温攪拌した。反応液に水（4ml)を加えてろ過し、ろ過残 渣を 50%エタノール水溶液（8ml)と水（4ml)で洗浄したのち、ろ液を濃縮した。濃 縮残渣にテトラヒドロフラン（8ml)とエタノール（8ml)を加えて濃縮した。濃縮残渣に テトラヒドロフラン（8ml)と酢酸ェチル（8ml)、エタノール（2ml)を加えて濃縮した。濃 縮残渣にテトラヒドロフラン（8ml)とエタノール（16ml)を加えて濃縮し、結晶を析出さ せた。結晶をテトラヒドロフラン（16ml)で懸濁し 40分間室温攪拌後，結晶をろ過して 乾燥することにより、表記化合物（550mg)を白色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 15— 1. 23 (2Η, m) , 1. 24
6
- 1. 38 (4H, m) , 1. 70— 1. 80 (2H, m) , 2. 41— 2. 50 (2H, brs) , 2. 50 (3H , s) , 2. 60 - 2. 90 (9H, m) , 4. 10— 4. 18 (2H, m) , 6. 60 (1H, dd, J = 2. 4H z, 5. 6Hz) , 6. 93 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 17 (1H, dd, J = 2. 4Hz, 11. 6Hz) , 7. 33 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 10 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 35 (1H, t, J = 8. 8 Hz) , 9. 21 (1H, s) .
(方法 2)
1一 [ 2—フノレオ口一 4一（2— { [4一（4ーメチノレビペラジン一 1一ィノレ）ピぺリジン一 1 カルボ二ノレ]アミノ }ピリジン 4 イロキシ）フエ二ルカルバモイノレ]シクロプロパン カルボキシリック ァシド ベンジルエステル（500mg)をテトラヒドロフラン（2. 5ml)、 エタノール（2· 5ml)、水（1. 5ml)の混合液に溶解し、パラジウム炭素（lOOmg)を 加えて、 0. 15MPaの水素雰囲気下で 3時間室温で攪拌した。反応液をろ過し、ろ 過残渣を 90%エタノール水溶液（lml)で洗浄したのち、ろ液を濃縮した。濃縮残渣 にエタノールを加えて濃縮を 3回繰り返した。濃縮残渣にエタノール（2. 5ml)とテトラ ヒドロフラン (2. 5ml) , (方法 1)で得た種結晶を加えて 1時間室温攪拌した。酢酸ェ チル（5ml)を加えてさらに 1時間攪拌した後に、結晶をろ過して乾燥することにより、 表記化合物 (420mg)を白色結晶として得た。
(方法 3)
1一 [ 2—フノレオ口 4一（2— { [4一（4ーメチノレビペラジン 1 ィノレ）ピぺリジン 1 カルボ二ノレ]アミノ }ピリジン 4 イロキシ）フエ二ルカルバモイノレ]シクロプロパン カルボキシリック ァシド ベンジルエステル 塩酸塩（2g)を水（20ml)と酢酸ェチル (20ml)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水溶液（4ml)を加えて分層した。有機層を水 洗後、濃縮した。テトラヒドロフランを加えて濃縮を 3回繰り返した。濃縮残渣をテトラヒ ドロフラン（8ml)と水（1. 6ml)の混合液に溶解し、パラジウム炭素（200mg)を加え て、 0. 2MPaの水素雰囲気下で 5時間室温攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン (4 ml)とメタノール（6ml)を加えてろ過し、ろ過残渣を 90%メタノール水溶液（3ml)で 洗浄した。ろ液にテトラヒドロフラン（12ml)、（方法 1)で得た種結晶を加えて 1時間室 温攪拌した。酢酸ェチル（32ml)を加えてさらに 14時間攪拌した後に、結晶をろ過し て乾燥することにより、表記化合物（1. 2g)を白色結晶として得た。
(実施例 8— 2) 1—「2 フルォロ一 4一（2— {「4一（4ーメチルビペラジン一 1ーィル )ピぺリジン 1 カルボ二ノレ 1ァミノ }ピリジンー4 イロキシ）フエ二ルカルバモイル Ί
[化 64]
N人 N
Figure imgf000058_0001
z
(方法 1)
1 [ 2 フノレオ口 4一（2— { [4一（4ーメチノレビペラジン 1 ィノレ）ピぺリジン 1 カルボ二ノレ]アミノ }ピリジン 4 イロキシ）フエ二ルカルバモイノレ]シクロプロパン カルボキシリック ァシド ベンジルエステル 3塩酸塩（2g)を水（4ml)とエタノール（ 8ml)の混合液に溶解し、パラジウム炭素（lOOmg)を加えて、約 1気圧の水素雰囲 気下で 5時間 10分間室温で攪拌した。反応液をろ過し、ろ過残渣を水（lml)とェタノ ール（2ml)の混合液で洗浄した。ろ液にエタノールを 20ml加えて濃縮した。得られ た混合物にエタノール（10ml)を加えて濃縮する操作を 4回繰り返した。この混合物 を熱時ろ過しながら酢酸ェチル (40ml)に撹拌下滴下した。室温で 25時間 30分間 撹拌した後に、エタノール（2ml)と酢酸ェチル（2ml)の混合液で洗浄しながら結晶 をろ過して乾燥することにより、表記化合物（1. 56g)を白色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 50— 1. 78 (8Η, m) , 2. 04
- 2. 22 (2H, m) , 2. 46 (3H, s) , 2. 80— 3. 90 (9H, m) , 4. 22— 4. 40 (2H m) , 7. 01 (1H, brs) , 7. 13 (1H, d, J = 9. 6Hz) , 7. 22 (1H, s) , 7. 43 (1H, d , J= 12. 4Hz) , 8. 22 - 8. 32 (2H, m) , 11. 30 (1H, s) .
(方法 2)
1一 [ 2—フノレオ口 4一（2— { [4一（4ーメチノレビペラジン 1 ィノレ）ピぺリジン 1 カルボ二ノレ]アミノ }ピリジン 4 イロキシ）フエ二ルカルバモイノレ]シクロプロパン カルボキシリック ァシド ベンジルエステル 3塩酸塩（5g)を水（10ml)とエタノール (20ml)の混合液に溶解し、パラジウム炭素（250mg)を加えて、 0· 2MPaの水素雰 囲気下で 7時間 50分間室温で攪拌した。反応液をろ過し、ろ過残渣を水（6ml)とェ タノール（10ml)の混合液で洗浄した。ろ液にエタノールを 50ml加えて共沸、濃縮し た後、水（0. 6g)およびエタノール（8. 3ml)を加えた。その溶液に 2 プロパノール（ 1 Oml)を加えて室温で 5分撹拌した。 1 [2—フルォロ 4一（2— { [4一（4 メチル ピぺラジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1—カルボニル]アミノ}ピリジン一 4—イロキシ）フ ェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック ァシド 3塩酸塩 （150mg)を 加えて 13時間 45分間撹拌した。さらに 2 プロパノール（50ml)を加えて室温で 24 時間 35分間撹拌した後に、結晶をろ過して乾燥することにより、表記化合物 (4. 26g )を白色固体として得た。
(実施例 9) N—（2 フルオロー 4一 {「2—（{「4一（4ーメチルビペラジン一 1ーィル )ピぺリジン 1ーィル Ίカルポニル }アミノ）ピリジン 4ーィル Ίォキシ }フエニル） N '一（4 フルオロフェニル）シクロプロパン 1. 1ージカルポキシアミド
[化 65]
Figure imgf000059_0001
(方法 1)
1 [ 2 フノレオ口 4 2— { [4 4ーメチノレビペラジン 1 ィノレ）ピぺリジン 1 カルボ二ノレ]アミノ }ピリジン 4 イロキシ）フエ二ルカルバモイノレ]シクロプロパン カルボキシリック ァシド（lOOmg)のテトラヒドロフラン（lml), N, N ジメチルホノレ ムアミド（0.2ml)および 4 フルォロア二リン（0· 0526ml)の混合懸濁液に 4 （4, 6 ジメトキシ [1, 3, 5]トリアジンー 2 ィル）ー4 メチルモルホリニゥム クロリド ハ イドレート（164mg)を加え、室温で 2.5時間攪拌した。反応液に 5%炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えてタエンチし、酢酸ェチルを加えて分層した。有機層を水洗後濃 縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Sylisia NH、溶出液; 酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 95: 5)により精製した。溶出液を濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチル（2ml)を加え、 30分間室温攪拌した。ヘプタン（2ml)を 加えて 30分間攪拌後，結晶をろ取して乾燥することにより、表記化合物（74mg)を白 色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :1.22— 1.33 (2Η, m) , 1.54
6
-1.63 (4H, m), 1.68— 1.78 (2H, m) , 2.12(3H, s) , 2.12— 2.40(5H, m), 2.40-2.60 (4H, m) , 2.68— 2.78 (2H, m) , 4.06— 4. 14(2H, m) , 6 .60(1H, dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz) , 7.00 (1H, m) , 7.19(2H, t, J = 8Hz), 7 .22(1H, dd, J = 2.4Hz, 11.2Hz) , 7.40(1H, s) , 7.61 (2H, dd, J = 5.2H z, 8Hz), 7.93(1H, t, J = 8.8Hz) , 8.13(1H, d, J = 5.6Hz) , 9.21(1H, s) , 9.90(1H, brs), 10.55(1H, brs) .
(方法 2)
1— [2 フルォロ一 4— (2-{[4- (4 メチルビペラジン一 1—ィル）一ピペリジン一 1 カルボニル] アミノ}—ピリジンー4 イロキシ）フエ二ルカルバモイル]ーシクロ ml), N, N ジメチルホルムアミド（lml), 4 フルォロア二リン（0.131ml)混合懸 濁液に 4— (4, 6 ジメトキシ [1, 3, 5]トリアジン— 2 ィル）—4 メチルモルホリニ ゥム クロリド ハイドレートを加え、室温で 16時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（7 .5ml)を加え、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（7· 5ml)を加えてタエンチし，分層し た。有機層に 1N塩酸水溶液（5ml)を加えて分層した。水層にテトラヒドロフラン（7. 5ml)を加え、 2N水酸化ナトリウム水溶液（3ml)を加えて中和し、酢酸ェチル（7.5 ml)を加えて分層した。有機層を水洗後濃縮した。濃縮残渣に酢酸ェチルを加えて 濃縮を 3回繰り返した。
得られた残渣に酢酸ェチルを全重量が 2. 34gになるまで加え、（方法 1)で得た種結 晶を入れて 30分間室温攪拌した。酢酸ェチル（2. 5ml)を加えて 1時間攪拌後、へ ブタン（5ml)を加えてさらに 2時間攪拌した。結晶をろ取して乾燥することにより，表 記化合物 (427mg)を白色結晶として得た。
(方法 3)
2 クロロー 4, 6 ジメトキシ一 1 , 3, 5 トリァジン（238g)のテトラヒドロフラン（440 Og) , 2 プロパノール（2159g)混合溶液に N メチルモルホリン（419g)を撹拌下 で加えテトラヒドロフラン（122g)で洗いこみ、 25°Cで 33分間撹拌した。反応液に 1—
[2 フルォロー4一（2— { [4—（4一メチルビペラジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1一力 ノレボニノレ]アミノ}ピペリジンー4 イロキシ）フエ二ルカルバモイル]ーシクロプロパン カルボキシリック ァシド ベンジルエステル 3塩酸塩（550g)を加えテトラヒドロフラ ン（245g)で洗!/、こみ、さらに 4ーフノレオロア二リン（132g)を加えテトラヒドロフラン（1 22g)で洗いこみ， 25°Cで 4時間 20分間攪拌した。反応液に酢酸イソプロピル（719 4g)と 1N塩酸水溶液（5593g)を加えて，分層した。水層にテトラヒドロフラン（1147g )および酢酸イソプロピル（7194g)を加え， 2N水酸化ナトリウム水溶液（5401g)を 加えて中和し，分層した。有機層を 5%食塩水（1650g)で 2回，さらに水（1650g)で 1回洗浄後，液量が約 3Lになるまで濃縮した。濃縮液に酢酸イソプロピル（1440g) を加えて 25°Cで 1時間 20分間撹拌した。さらに酢酸イソプロピル（959g)を加えて同 温で 3時間 7分間撹拌した。さらに酢酸イソプロピル（2398g)を加えて同温で 16時間 28分間撹拌した。析出した結晶をろ取して乾燥することにより，表記化合物 (408g) を白色結晶として得た。
(実施例 10) 4—（4 アミノー 2, 5 ジフルオロフェニル）ピリジンー2 カルボキシ アミド
[化 66]
Figure imgf000062_0001
窒素気流下、 4 アミノー 2, 5 ジフルオロフェノール（4· 95g)をジメチルスルホキ シド（50ml)に溶解させ、室温にて tert ブトキシカリウム（4· 05g)を加え 25分間攪 拌した。この溶液に 4 クロ口ピリジン一 2 カルボキシアミド（2.70g)を加え、 80°C で 2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、 1N水酸化ナトリウム水溶液（7 4.25ml)を加え、 10時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗 浄した。この固体を 100°Cで 24時間温風乾燥することにより、表記化合物（3.38g、 74%)を紫色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :5.57 (2Η, d, J = 6.0Hz) , 6.
6
75-6.80(1H, m), 7.17— 7.20(1H, m) , 7.26(1H, dd, J = 7.2, 10.8H z), 7.38(1H, m), 7.73(1H, s) , 8. 14(1H, s) , 8.52(1H, d, J = 5.6Hz) . ESI-MS(m/z) :288[M + Na] + .
(実施例 11) ベンジノレ 1 {「（4 {「2—（ァミノカルポニル）ピリジンー4ーィルォ キシ }—2.5—ジフルオロフェニル）ァミノ Ίカルポニルトンク口プロパンカルポキシレー h
[化 67]
Figure imgf000062_0002
ァシド（1.04g)をテトラヒドロフラン（15ml)に溶解させた。 0°Cにて N メチルモルホ リン（0.520ml)を加え 15分攪拌した。この混合物に 0°Cにて塩化チォニル（0.345 ml)を加え同温にて 30分攪拌した後、 4一（4 アミノー 2, 5 ジフルオロフエノキシ) ピリジン一 2—カルボキシアミド（500mg)、 N—メチルモルホリン（0· 520ml)をカロえ、 室温にて 2時間 50分攪拌した。反応液に 1N水酸化ナトリウム（15ml)と酢酸ェチル（ 20ml)を加えて分配した。有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液（15ml)、水（15ml) 、飽和食塩水（15ml)で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤 をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（F uji Sylisia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜； 1： 2)により精製した。 目 的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（822. 7mg、 93%)を白色粉末 として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 58— 1. 63 (4Η, m) , 5. 20 (
6
2H, s) , 7. 24- 7. 27 (1H, m) , 7. 30— 7. 42 (5H, m) , 7. 43 (1H, d, J = 2. 8 Hz) , 7. 63- 7. 71 (1H, m) , 7. 72— 7. 78 (1H, m) , 8. 13— 8. 22 (2H, m) , 8. 56 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 10. 93 (1H, brs) .
ESI-MS (m/z) : 490 [M + Na] + .
(実施例 12) ベンジノレ 1ー「（{4ー「（2—ァミノピリジンー4ーィル)ォキシ，ー2. 5 ージフルオロフェニル }アミノ）カルポニル Ίシクロプロパンカルポキシレート
[化 68]
Figure imgf000063_0001
ベンジノレ 1— { [ (4— { [2— (ァミノカルボニル）ピリジン一 4—ィル]ォキシ }— 2, 5- ジフルオロフェニル）ァミノ]カルボ二ル}シクロプロパンカルボキシレート（1. 55g)を N , N—ジメチルホルムアミド（33ml)に溶解させた。室温にて水（0. 299ml)、ョードべ ンゼン ジアセテート（1. 18g)を加え 15時間 20分攪拌した。再度、ョードベンゼン ジアセテート（215mg)を加え 2時間 20分攪拌した。この混合物に、水（150ml)を加 え 1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml)と酢酸ェチル（300ml )を加えて分配した。有機層を水（200ml、 2回）、飽和食塩水（150ml)で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Sylisia NH、溶出液；ヘプタ ン：酢酸ェチル =1:2)で精製した。 目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化 合物を（1.217g、 83%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :1.54— 1.65 (4Η, m) , 5.19(
6
2H, s), 5.83(1H, d, J = 2.0Hz) , 5.99 (2H, brs) , 6.18(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.30-7.45(5H, m) , 7.52(1H, dd, J = 7.2, 10.8Hz) , 7.82(1 H, d, J = 5.6Hz), 8.05-8.20(1H, m) , 10.86(1H, brs).
ESI-MS(m/z) :440[M + H] + .
(実施例 13) ベンジノレ 1一（{「4一（{2 「（フエノキシカルボニル）ァミノ Ίピリジン 4ーィル }ォキシ） 2.5 ジフルオロフェニル Ίアミノ }力ルポニル）シクロプロパン力 ノレボキシレーヒ
[化 69]
Figure imgf000064_0001
窒素雰囲気下、ベンジル 1 [({4 [(2 アミノビリジン 4 ィル)ォキシ ]—2, 5 ージフルオロフェニル }ァミノ）カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（1.15g) をテトラヒドロフラン（12ml)に溶解させた。室温にてピリジン（0· 424ml)、クロロギ酸 フエニル（0.657ml)を加え 20分攪拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（36ml)とへキサン（36ml)を加えて 55分攪拌した。析出した固体をろ取した。 得られた固体をへキサンで洗浄して通気乾燥した後、 5時間温風乾燥（60°C)した。 この固体に水（150ml)を加え 2時間攪拌した後、固体をろ取し、得られた固体を水 で洗浄した。この固体を 3日間温風乾燥（60°C)することにより、表記化合物を（1.11 7g、 76%)を白色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.69— 1.90 (4H, m) , 5.19(2H,
3
s), 6.62(1H, dd, J = 2.4, 6.0Hz) , 6.95— 7.04(1H, m) , 7.12— 7.21(1 H, m), 7.28-7.45(9H, m) , 7.56(1H, d, J = 2.4Hz) , 8.19(1H, d, J = 6 .0Hz), 8.34(1H, dd, J = 7.2, 12. OHz) , 8.49(1H, brs) , 11.27(1H, brs ).
[0093] (実施例 14) ベンジノレ 1一「（{2, 5 ジフルオロー 4一「（2— {「（3 ヒドロキシァゼ チジン一 1 ィル）カルボニル Ίァミノ }ピリジン 4 ィル)ォキシ Ίフエニル }アミノ）力
Figure imgf000065_0001
[化 70]
Figure imgf000065_0002
窒素雰囲気下、ベンジル 1一（{[4一（{2 [(フエノキシカルボニル）ァミノ]ピリジン 4 イノレ}ォキシ） 2, 5 ジフルオロフェニノレ]アミノ}カルボ二ノレ）シクロプロパン カルボキシレート（200mg)と 3 ヒドロキシァゼチジン 塩酸塩（39· lmg)、N, N— ジメチルホルムアミド（4· Oml)の混合物に、室温にてトリエチルァミン（0.100ml)を 加えて 6時間 10分攪拌した。 3—ヒドロキシァゼチジン 塩酸塩（10. Omg)とトリェチ ルァミン（0.025ml)を室温にて追加して 1時間 20分攪拌した。この混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（16ml)、へキサン（5ml)を加えて攪拌し、析出した固体をろ 取した。固体を水（2ml、 3回）で洗浄し、通気乾燥した。得られた固体をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（Fuji Sylisia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ ール =10:1)で精製した。 目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（8 6.7mg、 45%)を白色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.72— 1.86 (4H, m) , 3.93 (2H,
3
dd, J = 4.4, 10. OHz), 4.26— 4.32 (2H, m) , 4.66— 4.73(1H, m) , 5.20 (2H, s), 6.54(1H, dd, J = 2.0, 6. OHz), 6.89(1H, brs), 7.00(1H, dd, J =7.2, 10.4Hz), 7.30-7.43(5H, m) , 7.65(1H, d, J = 2. OHz), 8.04 ( 1H, d, J = 6. OHz), 8.34(1H, dd, J = 7.2, 12. OHz), 11.27(1H, brs). ESI-MS(m/z) :537[M— H]_.
[0094] (実施例 15) 1一「（{2, 5 ジフルオロー 4一「（2— {「（3 ヒドロキシァゼチジン一 1 フエニノ ： カルボ二ノレ Ί
：ン塩
[化 71]
. z、N
Figure imgf000066_0001
窒素雰囲気下、ベンジノレ 1 [({2, 5 ジフルオロー 4 [ (2— {[(3 ヒドロキシァ ゼチジン 1 ィル）カルボニル]アミノ }ピリジン 4 ィル)ォキシ]フエニル }アミノ） カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（84· 2mg)をテトラヒドロフランーメタノ ール（1:1) (2ml)に溶解させた。 10%パラジウム炭素（33· 2mg)を加えて反応系内 を水素雰囲気とした後、室温にて 20時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、トリ ェチルァミン（0· 0435ml)を加えて 30分攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄 した。ろ液を減圧下濃縮することにより、表記化合物（75.3mg、 88%)を白色固体と して得た。
ESI-MS(m/z) :447[M— H]_.
(実施例 16) N-I2.5 ジフルオロー 4一「（2— {「（3 ヒドロキシァゼチジン 1
-4ーィル _)ォキシ Ί エ二ノレ }_— N，一（4 フルォ
Figure imgf000066_0002
[化 72]
Figure imgf000066_0003
窒素雰囲気下、 l-[({2, 5 ジフルオロー 4 [(2— {[(3 ヒドロキシァゼチジン
-4- ェ
卜リュチノレ ミン塩（75· 3mg)、4ーフノレ ォロア二リン（0· 0ml)の混合物に、室温にて 4一（4, 6 ジメトキシ [1, 3, 5]トリァジン一 2 ィル） 4 メチルモルホリニゥム クロリド ノヽ イドレート（80.8mg)を加え 5時間攪拌した。 4— (4, 6—ジメトキシ [1, 3, 5]トリアジ ンー2 ィル）ー4 メチルモルホリニゥム クロリド ハイドレート（80· 8mg)を室温に て追加して 87時間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml )を加えて攪拌した後、酢酸ェチル（20ml)と水（20ml)を加えて分配した。有機層を 飽和食塩水（10ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ 過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Sylisia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =10: 1)で精製した。 目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物を（68. lmg、 92%)を白色固 体として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) :1.54— 1.68 (4Η, m) , 3.65
--33..7722 ((22HH,, mm)),, 44..0099—— 44.. 1155((22HH,, mm)) ,, 44..3333—— 44..4411((11HΗ,, mm)) ,, 55..6600((11HΗ,, dd,, JJ == 66..44HHzz)),, 66..6622--66..6666((11HΗ,, mm)) ,, 77..1144—— 77..2222 ((22HΗ,, mm)) ,, 77..5500—— 77..6655 ((44HΗ,, mm)),, 88..0055--88..1155((11HΗ,, mm)) ,, 88.. 1133((11HΗ,, dd,, JJ == 55..66HHzz)) ,, 99..1199((11HΗ,, bbrrss)) ,, 99..7799--99..8844((11HΗ,, mm)) ,, 1100..9955—— 1111..0022((11HΗ,, mm)) ..
EESSII--MMSS((mm//zz)) ::554400[[MΜ—— HΗ]]__..
((実実施施例例 1177)) ベベンンジジノノレレ 11一一（（{{「「（（22..55 ジジフフルルオオロローー 44 {{22——「「33 メメチチルルーー 33——（（11 -ーメメチチノルレビビペペリリジジンン一一 44——ィィルル））ウゥレレイイドド ΊΊピピリリジジンン一一 44——ィィルル }}ォォキキシシ））フフエエニニルル ΊΊアアミミノノ II
Figure imgf000067_0001
[化 73]
Figure imgf000067_0002
窒素雰囲気下、ベンジル 1一（{[4一（{2— [(フエノキシカルボニル）ァミノ]ピリジン 4 イノレ}ォキシ） 2, 5 ジフルオロフェニノレ]アミノ}カルボ二ノレ）シクロプロパン カルボキシレート（200mg)を N メチルピロリジノン（2.0ml)に懸濁させた。室温に て 1ーメチルー 4—(メチルァミノ）ピぺリジン（0. 104ml)を加えてー晚攪拌した。反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml)を加えて撹拌した。酢酸ェチル（20m 1)で抽出した。有機層を水（10ml)、飽和塩化アンモユウム水溶液（10ml)、飽和食 塩水（10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Sylisia NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95 :5)により精製した。 目的物分画 を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物 ½2.3mg、 29%)を白 色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.60— 1.90 (8H, m) , 2.05— 2.
3
20 (2H, m), 2.32 (3H, s) , 2.89(3H, s) , 2.90— 3.00 (2H, m) , 4.19(1H , m), 5.20 (2H, s) , 6.53(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz) , 7.00(1H, brs) , 7.2 0(1H, m), 7.30-7.45(5H, m) , 7.68(1H, d, J = 2.4Hz) , 8.06(1H, d, J = 5.6Hz), 8.33(1H, dd, J = 7.2, 12.0Hz) , 11.27(1H, brs).
ESI— MS(m/z) :616[M + Na] + .
(実施例 18) 1—（{「（2.5 ジフルオロー 4 {2—「3 メチルー 3—（1ーメチルビ ペリ _ジン— 4—ィノレ）ゥレイド Ίピリジン— 4—ィル }_ォキシ）フエ二ノレ Ίアミノ }カノレポ二ノレ
[化 74]
Figure imgf000068_0001
窒素雰囲気下、ベンジル 1一（{[(2, 5 ジフルオロー 4 {2— [3 メチルー 3—（ 1 メチルビペリジン 4 ィル）ウレイド]ピリジン 4 ィル }ォキシ）フエニル]アミノ }カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（61· Omg)をテトラヒドロフランーメタノ ール（1： 1) (4. Oml)に溶解させた後、 10% パラジウム炭素（45mg)を加えた。反 応系内を水素雰囲気とした後、室温にて 3.5時間攪拌した。反応系内を窒素置換し た後、テトラヒドロフラン一メタノール（1:1) (4. Oml)を加えて希釈した。触媒をろ過し 、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧留去することにより、表記化合物（49.2mg、 95 %)を白色固体として得た。
ESI-MS(m/z) :502[M— H]_.
(実施例 19) N—（2, 5 ジフルオロー 4一 {「2 （{「メチル（1ーメチルビペリジン 4 ィル）ァミノ Ίカルボニル }アミノ）ピリジンー4ーィル Ίォキシ }フエニル）—N'— (4 ーフノレオロフェニノレ シクロプロパン 1ージカノレボキシアミド
[化 75]
Figure imgf000069_0001
窒素雰囲気下、 1-({[(2, 5 ジフルオロー 4 {2— [3 メチルー 3—（1 メチル ピぺリジン一 4—ィル）ウレイド]ピリジン一 4—ィル }ォキシ）フエニル]アミノ }カルボ二 ノレ）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（49.2mg)、 4 フルォロア二リン（0· 01 86ml)とテトラヒドロフラン（2ml)との混合物に、室温にて 4ー（4, 6 ジメトキシ [1, 3 , 5]トリァジン一 2 ィル） 4 メチルモルホリニゥム クロリド ノヽイドレート（57.6m g)を加えて 15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml)を加え て攪拌した。次いで酢酸ェチル（20ml)と水（15ml)を加えて分配した。有機層を飽 和食塩水（10ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ 液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Sylisia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95 :5)により精製した。 目的 物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物を (41.5mg、 71%)を白色固体と して得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.61-1.83 (8H, m) , 2.03— 2.
3
10 (2H, m), 2.28 (3H, s) , 2.88 (3H, s) , 2.90— 2.94 (2H, m) , 4.10— 4 .20(1H, m), 6.55(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz) , 6.98— 7.08 (3H, m) , 7.1 5(1H, s), 7.46-7.50 (2H, m) , 7.67(1H, d, J = 2.4Hz) , 8.08(1H, d, J =5.6Hz), 8.29(1H, dd, J = 7.2, 12.0Hz) , 8.57(1H, s) , 9.59(1H, s) ESI-MS(m/z) :597[M + H] + .
[0099] (実施例 20) ベンジノレ 1一「（{2, 5 ジフルオロー 4一「（2— {「（（S)— 3 ヒドロキ シピロ ジン— 1 ィル）カルボニル Ίァミノ }ピリジン 4 ィル）ォキシ Ίフエ二ノレ }アミ
Figure imgf000070_0001
[化 76]
Figure imgf000070_0002
窒素雰囲気下、ベンジル 1一（{[4一（{2— [(フエノキシカルボニル）ァミノ]ピリジン 4 イノレ}ォキシ） 2, 5 ジフルオロフェニノレ]アミノ}カルボ二ノレ）シクロプロパン カルボキシレート（200mg)と N メチルピロリジノン（4. Oml)の混合物に、室温にて（ S)— 3 ヒドロキシピロリジン（0.0577ml)を室温にて加え、 2時間攪拌した。この混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)を加え、 30分攪拌した。析出した固体 をろ取し、固体を水（20ml、 3回）で洗浄し、この固体を 1日間温風乾燥（80°C)する ことにより、表記化合物を（159.0mg、 81%)を白色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.71— 1.88 (4H, m) , 2.00— 2. 1
3
7(2H, m), 3.47-3.69 (4H, m) , 4.53— 4.59(1H, m) , 5.20 (2H, m) , 6 .54(1H, dd, J = 2.0, 5.6Hz) , 7.00(1H, dd, J=7.2, 10.4Hz) , 7.08(1 H, brs), 7.30-7.44 (5H, m) , 7.70(1H, d, J = 2.0Hz) , 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.31-8.38(1H, m) , 11.27(1H, brs).
ESI-MS(m/z) :551[M— H]_.
[0100] (実施例 21) 1—「（{2.5 ジフルォロ一 4—「（2— {「（（S)— 3 ヒドロキシピロリジ ンー 1 ィル）カルポニル Ίァミノ }ピリジン 4 ィル）ォキシ，フエニル }アミノ）力ルポ ニル，シクロプロパンカルボキシリック ァシド トリェチルァミン塩
[化 77]
Figure imgf000071_0001
窒素雰囲気下、ベンジノレ 1— [({2, 5—ジフルォロ一 4— [(2— {[((S)— 3—ヒドロ キシピロリジン 1 ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ }ピリジン 4 ィノレ）ォキシ]フエ二ノレ }ァ ミノ）カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（156· 8mg)をテトラヒドロフランーメ タノール（1:1) (4ml)に溶解させた。 10%パラジウム炭素（60. 4mg)を加えて反応 系内を水素雰囲気とした後、室温にて 19時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後 、トリェチルァミン（0· 0991ml)を加えて 30分攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで 洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、表記化合物（174. 9mg、 quant.)を白 色固体として得た。
ESI-MS(m/z) :461[M— H]_.
(実施例 22) N-{2. 5 ジフルオロー 4一「（2— {「（（S)— 3 ヒドロキシピロリジン -1一^ V)カルポニル Ίアミノ}ピリジン— 4—ィル) _ォキシ Ίフエニル }二 N，—（4—フ ノレオロフェニノレ）シクロプロパン 1. 1ージカノレポキシアミド
[化 78]
Figure imgf000071_0002
窒素雰囲気下、 1-[({2, 5—ジフルォロー4 [(2—{[( ）ー3—ヒドロキシピロリ ジン 1 ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ }ピリジン 4 ィノレ）ォキシ]フエ二ノレ }ァミノ）カル ボニル]シクロプロパンカルボキシリック ァシド トリェチルァミン塩（175mg)、 4ーフ ルォロア二リン（0· 0587ml)とテトラヒドロフラン（4. Oml)の混合物に、室温にて 4 (4, 6 ジメトキシ [1, 3, 5]トリァジン一 2 ィル） 4 メチルモルホリニゥム クロリ ド ハイドレート（365mg)を加え 68時間 30分攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液（ 1 Oml)を加えて攪拌した後、酢酸ェチルーテトラヒドロフラン（ 1:1) (40ml)と水（30ml)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（20ml)で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Sylisia NH、溶出液；酢酸 ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 10： 1)で精製した。 目的物分画を減圧下濃縮す ることにより、表記化合物を（128.5mg、 75%)を白色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.67— 1.77 (4H, m) , 2.00— 2. 1
3
6(2H, m), 3.46-3.67 (4H, m) , 4.52— 4.58(1H, m) , 6.55— 6.59(1H , m), 6.97-7.10 (4H, m) , 7.45— 7.52 (2H, m) , 7.67(1H, d, J = 2. OH z), 8.07(1H, d, J = 5.6Hz), 8.28(1H, dd, J = 7.6, 12.0Hz) , 8.64— 8. 70(1H, m), 9.49-9.55(1H, m) .
ESI-MS(m/z) :554[M— H]_.
(実施例 23) ベンジノレ 1—「（{2.5 ジフルォロ一 4—「（2— {「（（R)— 3 ヒドロキ シピロリジン 1 ィル）カルポニル Ίァミノ }ピリジン 4 ィル）ォキシ Ίフエニル }アミ
[化 79]
Figure imgf000072_0001
窒素雰囲気下、ベンジル 1一（{[4一（{2 [(フエノキシカルボニル）ァミノ]ピリジン 4 イノレ}ォキシ） 2, 5 ジフルオロフェニノレ]アミノ}カルボ二ノレ）シクロプロパン カルボキシレート（200mg)と（R)— 3 ヒドロキシピロリジン 塩酸塩（88.2mg)、 N メチルピロリジノン（4. Oml)の混合物に、室温にて N, N ジイソプロピルェチルァ ミン（0.249ml)を室温にて加え、 5時間攪拌した。 （R)—3 ヒドロキシピロリジン 塩酸塩（44· lmg)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（0· 125ml)を室温にて追 加して 15時間 40分攪拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml) を加え反応を停止させた後、酢酸ェチルーテトラヒドロフラン（1： 1) (50ml)と水（30 ml)を加え分配した。有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（Fuji Sylisia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ ール =10:1)で精製した。 目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（1 78.2mg、 90%)を白色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.71— 1.88 (4H, m) , 2.00— 2. 1
3
7(2H, m), 3.47-3.69 (4H, m) , 4.53— 4.59(1H, m) , 5.20 (2H, m) , 6 .54(1H, dd, J = 2.0, 5.6Hz) , 7.00(1H, dd, J=7.2, 10.4Hz) , 7.08(1 H, brs), 7.30-7.44 (5H, m) , 7.70(1H, d, J = 2.0Hz) , 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.31-8.38(1H, m) , 11.27(1H, brs).
ESI-MS(m/z) :551[M— H]_.
[0103] (実施例 24) 1—「（{2.5 ジフルォロ一 4—「（2— {「（（R)— 3 ヒドロキシピロリジ ンー 1 ィル）カルポニル Ίァミノ }ピリジン 4 ィル）ォキシ Ίフエニル }アミノ）力ルポ ニル，シクロプロパンカルボキシリック ァシド トリェチルァミン塩
[化 80]
Figure imgf000073_0001
窒素雰囲気下、ベンジノレ 1— [({2, 5 ジフルォロ一 4— [(2— {[((R)— 3 ヒドロ キシピロリジン 1 ィノレ）カルボ二ノレ]アミノ }ピリジン 4 ィノレ）ォキシ]フエ二ノレ }ァ ミノ）カルボニル]シクロプロパンカルボキシレート（156· 8mg)をテトラヒドロフランーメ タノール（2:1) (6ml)に溶解させた。 10%パラジウム炭素（68.6mg)を加えて反応 系内を水素雰囲気とした後、室温にて 16時間 30分攪拌した。反応系内を窒素置換 した後、トリェチルァミン (0.112ml)を加えて 30分攪拌した。触媒をろ過し、メタノー ルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、表記化合物（185.3mg、 quant.) を白色固体として得た。
ESI-MS(m/z) :461[M— H]_.
[0104] (実施例 25) N— { 2.5 ジフルォロ 4—「（2— {「（（R)— 3—ヒドロキシピロリジン — 1—ィル）カルボニル Ίアミノ }ピリジン一 4—ィル）ォキシ Ίフエニル } Ν，一（4—フ ルオロフェニノレ）シクロプロパン 1 , 1ージカルボキシアミド
[化 81]
Figure imgf000074_0001
窒素雰囲気下、 1-[({2, 5 ジフルォ口- - 4 [(2— {[((R)— 3—ヒドロキシピロリ
4 ィル）ォキシ]フエ二ノレ }ァミノ）カル
Figure imgf000074_0002
ァシド トリエチノレアミン塩（185.3mg)、 4
—フルォロア二リン（0· 0623ml)とテトラヒドロフラン（4.0ml)の混合物に、室温にて 4— (4, 6 ジメトキシ [1, 3, 5]トリァジン一 2 ィル） 4 メチルモルホリニゥム ク ロリド ハイドレート（388mg)を加え 68時間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液（10ml)を加えて攪拌した後、酢酸ェチル一テトラヒドロフラン（1： 1) (40ml)と水（30ml)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（20ml)で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Sylisia NH、溶出液；酢酸ェ チル〜酢酸ェチル:メタノール = 10： 1)で精製した。 目的物分画を減圧下濃縮する ことにより、表記化合物を（132.8mg、 73%)を白色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.67— 1.77 (4H, m) , 2.00— 2. 1
3
6(2H, m), 3.46-3.67 (4H, m) , 4.52— 4.58(1H, m) , 6.55— 6.59(1H , m), 6.97-7.10 (4H, m) , 7.45— 7.52 (2H, m) , 7.67(1H, d, J = 2. OH z), 8.07(1H, d, J = 5.6Hz), 8.28(1H, dd, J = 7.6, 12.0Hz) , 8.64— 8. 70(1H, m), 9.49-9.55(1H, m) .
ESI-MS(m/z) :554[M— H]_.
[0105] 上記製造例に記載のァミン又は公知のアミンを出発原料の一つとして上記実施例 と同様の反応を行うことにより、本発明の製造方法を行うことが可能である。
[0106] [薬理試験例] 本化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果 (肝細胞増殖因子受容体 阻害活性、抗腫瘍活性、血管新生阻害活性および癌転移抑制活性）は、以下の方 法に従い評価した。
なお、以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。
<略号一覧 >
HGFR (Hepatocyte growth factor receptor、月干細胞増殖因子受容体）
DNA (Deoxyribonucleic acid,デォキシリボ核酸）
human placenta (ヒ卜月台 ¾j
PCR (Polymerase chain reaction;
VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor2、 jfl管内皮増歹直 因子受容体 2)
FGFRl (Fibroblast growth factor receptorl、線維芽細胞増殖因子受容体 1)
PDGFR β (Platelet derived growth factor receptor /3、 jfl小板由来増殖因 子受容体 /3 )
EGFR (Epidermal growth factor receptor,上皮増殖因子受容体）
FBS (Fetal bovine serum,ゥシ胎児血清）
PBS (Phosphate buffered saline、リン酸緩衝生理食塩水）
Tris (Tris (hydroxymethyl) aminome thane、トリス (緩 欲))
PMSF (Phenylmethylsulfonyl fluoride,フエ二ルメチルスルホニルフルオライド
)
NP -40 (Nonidet P— 40、ノニデッ卜 P— 40)
EGTA (0, O— Bis (2— aminoethyleneglycol)— N, N, N，， N'— Tetraacetic acid,グリコールエーテルジァミン四酢酸）
SDS (Sodium Dodecylsulfate,ドデシル硫酸ナトリウム）
BSA (Bovine Serum Albumin、牛血清ァノレブミン）
Hepes (N— [2— Hydroxyethylj piperazine— N'― [2— ethanesulionic acid] 、へぺス (緩衝液)） ATP (Adenosine 5' -Triphosphate,アデノシン 5，—三リン酸） EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid,エチレンジァミン四酢酸）
HTRF (Homogenous Time— Resolved Fluorescence 時間分角军 —光ノ HRP (Horseradish peroxidase、ホースファイツシュ へノレォキシダーゼ)
ELISA (Enzyme— linkea immunosoroent assay、酵？ it免役仇体法)
[0107] 薬理試験例 1： ¾容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用
1. ¾容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウィルス溶液の 讓
HGFR(Genbank取得番号 J02958)の細胞質ドメインは、リジン 974力、ら始まり、 かつ終止コドンを含む 1 · 3kbの DNAフラグメントであり、 Parkら（Proc. Natl. Acad . Sci. U. S. A. 84 (18) , 6379— 6383、 1987) ίこより記載されてレヽる。この DNA フラグメントを、 human placental cDNA library (クロンテック社より購入）から、 2 種類のプライマー（配列番号 ：5， - CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGC AAATTAAA— 3'および配列番号 2 : 5' - TTAATTCTGC AGCTATGATGT CTCCCAGAAGGA- 3 '、インビトロジェン社より購入）により PCR法（TaKaRa E X Taq™ Kit、 TaKaRaより購入）を用いて単離した。この DNAフラグメントをバキ ュロウィルストランスプレースベクター（pFastBac™— HT (GIBCO BRL社より購入 ) )にクローユングし、組み換え構築物を得た。これを昆虫細胞（Spodoptera frugip erda9 (Sf9) )にトランスフエタトし、 HGFR組み換えバキュロウィルス溶液を調製した (組み換えバキュロウィルスの調製は、標準テキスト（Bac— to— Bac Baculovirus Expression System (GIBCO BRL社）に見出される）。他の受容体型チロシンキ ナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウィルス溶液は、上記の方法にお!/、て H GFRの代わりに、リジン 791から開始する細胞質フラグメント（VEGFR2、 Genbank 取得番号 L04947)、リジン 398から開始する細胞質フラグメント（FGFR1、 Genban k取得番号 X52833)またはリジン 558から開始する細胞質フラグメント（PDGFR β、 Genbank取得番号 M21616)を用いて調製した。なお、 EGFRは Sigma社（製品番 号 E— 2645)より購入した。
[0108] 2.受容体型チロシンキナーゼの発現および精鍵 2%FBSを含む SF— 900II培地（インビトロジェン社より購入）に懸濁した Sf9細胞（ 3xl08個）に、上述した HGFR組み換えバキュロウィルス溶液（4ml)を加えて、 27°C で 48時間振蕩培養した。この HGFR組み換えバキュロウィルス感染細胞を 4°Cにて lOOOrpmで 5分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を 80mlの氷冷し た PBSに懸濁し、 4°Cにて lOOOrpmで 5分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した 感染細胞を 40mlの氷冷した Lysis Buffer (50mM Tris— HCl (ρΗ8· 5)、 5mM
2—メルカプトエタノール、 lOOmM KC1、 ImM PMSF、 1 % (v/v) NP— 40) に懸濁した。この懸濁液を 4°Cにて 12000rpmで 30分間遠心して、上清を得た。 この上清を 30mlの Buffer A (20mM Tris-HCl (pH8. 5)、 5mM 2—メルカ プトエタノール、 500mM KC1、 20mM イミダゾール、 10% (v/v)グリセロール） で平衡化した Ni— NTAァガロースカラム（3ml、キアゲン社より購入）に加えた。この カラムを 30mlの Buffer A、 6mlの Buffer B (20mM Tris -HCl (pH8. 5)、 5m M 2—メルカプトエタノール、 1M KC1、 10% (v/v)グリセロール）、 6mlの Buffer
Aで順次洗浄した。次いで、これに、 6mlの Buffer C (20mM Tris— HCl (pH8 • 5)、 5mM 2—メノレカプトエタノーノレ、 lOOmM KC1、 lOOmM イミダゾーノレ、 10 % (v/v)グリセロール）を加えて溶出液を得た。この溶出液を透析膜（Spectrum L aboratories社より購入）に入れ、 1リットノレの透析バッファー（20mM Tris— HCl (p Η7· 5)、 10% (ν/ν)グリセロール、 ImM ジチオスレィトール、 0. ImM Na VO
3 4
、 0. ImM EGTA)で 4°Cにて一晩中透析した後、使用するまで— 80°Cに保存した 。透析後の溶出液の一部を SDS電気泳動に供し、クマジープリリアントブルー染色に おいて分子量約 60kDaに検出されるリコンビナント蛋白質（His6— HGFR、 N末にヒ スチジン 6個を融合させた HGFRの細胞質ドメイン）を、 BSA (Sigma社より購入）を 標準物質として蛋白を定量した。 VEGFR2の細胞質ドメイン、 FGFR1の細胞質ドメ インまたは PDGFR /3の細胞質ドメインについても同様の方法を用いて、 N末にヒス チジン 6個を融合させたそれぞれのリコンビナント蛋白質（His6— VEGFR2、 His 6 — FGFR1または His6— PDGFR /3 )を得た。
3. HGFRチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
96ゥエル丸底プレート（NUNC社より購入、製品番号 163320)の各ゥエルに、 10 のキナーゼ反応液（200mM Hepes (pH7. 4)、 8 OmM MgCl、 16mM Mn
2
CI、 2mM Na VO )、 250ngのビォチン結合ポリ（Glu4 :Tyrl) (biotin-poly (G
2 3 4
T)、 日本シヱーリング社より購入）（蒸留水で 15倍希釈したものを 6 H 1)、 30ngの His 6 -HGFR(0. 4%BSA溶液で 60倍希釈したものを 10 1)およびジメチルスルホキ シドに溶解させた被験物質（0. 1 % BSAで 100倍希釈したものを 4 1)を加えて、 全量を 30 a 1にした。そこに、蒸留水で希釈した 4 μ M ATP (Sigma社より購入）を 1 0〃1カロえて、 30°Cで 10分間インキュベーションした後、 10 1の 500mM EDTA (p H8. 0) (和光純薬工業より購入)を加えてキナーゼ反応溶液を得た。
チロシンリン酸化 biotin— poly(GT)の検出は、 Homogenous Time -Resolve d Fluorescence (HTRF)法 用いた (Analytical Biochemistry, 269、 94— 1 04、 1999)。すなわち、 20 ^ 1の上記キナーゼ反応溶液および 30 ^ 1の希釈溶液（5 OmM Hepes (pH7. 4)、 20mM MgCl、 4mM MnCl、 0. 5mM Na VO 、 0
2 2 3 4
• 1 %BSA、 lOOmM EDTA)を 96ゥエル黒色ハーフプレート（COSTAR社より購 入、製品番号 3694)の各ゥエルに加えた。各ゥエルにユーロピウムクリプテートをラベ ルした抗ホスホチロシン抗体（Eu (K)—PY20、 日本シエーリング社より購入） 7· 5ng (20mM Hepes (pH7. 0)、 0· 5M KF、 0· 1 % BSAで 250倍希釈したものを 2 グ社より購入） 250ng (20mM Hepes (pH7. 0)、 0. 5M KF、 0. 1 % BSAで 62
. 5倍希釈したものを 25 1)を加えて、直ちにディスカバリー HTRFマイクロプレート アナライザー（パッカード社製）で、各ゥエルの励起波長 337nmで照射した時の 665 nmおよび 620nmの蛍光強度を測定した。 Biotin— poly (GT)のチロシンリン酸化 率は、 日本シエーリング社の HTRF標準実験法テキストに記載されて!/、る deltaF% 値を用いて算出した。すなわち、被験物質を加えず His6— HGFRを加えたゥエルの deltaF%値を 100%、被験物質および His6— HGFRを加えていないゥエルの delta F%値を 0%として、被験物質を加えた各ゥエルの deltaF%値の比率（％)を求めた。 この比率（％)により HGFRキナーゼ活性を 50%阻害するのに必要な被験物質の濃 度（IC )を算出し、表 1に示した。
50
[表 1] 実施例番号 I C 5 0 M)
9 0.053
16 0.004
19 0.049
22 0.016
25 0.010 4. HGFR以外の ¾容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
VEGFR2、 FGFR1または EGFRチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、 H GFRの代わりに、それぞれ His6— VEGFR2を 15ng、 His6— FGFR1を 15ngまた は EGFRを 23ng用いて、上述した HGFRチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用 と同様の方法で測定した。
一方、 PDGFR/3チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、 50ngの His6— PD GFR /3を用いて、上述した方法でキナーゼ反応液を得た後、以下の方法でチロシン リン酸化 biotin— poly (GT)を検出して評価した。
96 -well streptavidin-coated plate (PIERCE社より購入、製品番号 1512 9)の各ゥエルに、 34 1のキナーゼ反応液および 16 1の希釈溶液を加えて、室温 で 30分間インキュベーションした。その後、各ゥエルを 150^1の洗浄液（20mM Tr is— HCl(pH7. 6)、 137mM NaCl、 0. 05% Tween— 20、 0. 1% BSA)で 3 回洗净し、抗 phosphotyrosine (PY20)— HRP conjugate (Transduction Lab oratories社より購入、製造番号 P— 11625) 70 l(20mM Tris— HCl(pH7. 6) 、 137mM NaCl, 0. 05% Tween- 20, 1% BSAで 2000倍に希釈）をカロ免て 、室温で 1時間インキュベーションした。その後、各ゥエルを 150^1の洗浄液で 3回洗 浄して、 100 1の TMB Membrane Peroxidase Substrate (フナコシ社より購 入、製造番号 50— 5077— 03)をカロえた。これを室温で 10分間インキュベーション後 、各ウエノレに 100 1の 1M リン酸を加えて、直ちにプレートリーダー MTP— 500 (コ ロナ電気社製）により 450nmの吸光度を測定した。被験物質を加えず His6— PDG FR/3を加えたゥエルの吸光度を 100%、被験物質および His6— PDGFR/3を加え てレ、な!/、ゥエルの吸光度を 0%として、被験物質を加えた各ゥエルの吸光度率（％)を 求めた。この吸光度率（％)により PDGFR/3キナーゼ活性を 50%阻害するのに必要 な被験物質の濃度 (IC )を算出した。 [0112] 薬理試験例 2:ヒト胃癌細胞（MKN— 45)に対する増殖阻害作用
ヒト胃癌細胞（MKN— 45)を、 1%FBSを含む RPMI1640培地（Sigma社より購 入）に懸濁した。その細胞懸濁液（1 X 104個/ ml)を細胞培養用 96ゥエルプレート（ NUNC社より購入、製品番号 167008)に 0. lml/well加え、 5%COインキュべ
2
一ター中（37°C)でー晚培養した。培養後、各ゥエルに 1%FBSを含む RPMI1640 培地で希釈した被検物質を 0. 1ml加えて、更に 5%COインキュベータ一中（37°C)
2
で 3日間培養した。培養後、各ゥエルに Cell Counting Kit— 8 (DOJINDO社より 購入、製品番号 343— 07623)を 10^1カロえ、 5% COインキュベータ一中（37°C)で
2
約 1. 5時間インキュベーションした。インキュベーション後、測定波長を 450nm、対 照波長を 660nmとして、各ゥエルの吸光度をプレートリーダー MTP— 500 (コロナ電 気社製）を用いて測定した。被検物質を加えて!/、な!/、ゥエルの吸光度に対する被検 物質を加えた各ゥエルの吸光度の比率（％)を求め、この比率から細胞増殖を 50% 阻害するのに必要な被検物質の濃度 (IC )を求め、表 2に示した。
50
[0113] [表 2]
Figure imgf000080_0001
》試,験例 3:ELISA法》用いろ HGFR自 ,リン酸化阳 作用
1- 糸編由謹の麵
ヒト胃癌細胞（ΜΚΝ— 45)を、 1%FBSを含む RPMI1640培地（Sigma社より購 入）に懸濁した。その細胞懸濁液（1 X 105個/ ml)を細胞培養用 96ゥエルプレート（ NUNC社より購入、製品番号 167008)に 0. lml/well加え、 5%COインキュべ
2
一ター中（37°C)でー晚培養した。培養後、各ゥヱルから上清を取り除き、 0. 05mlの 1%FBSを含む RPMI1640培地を加えた。そこに、ジメチルスルホキシドに溶解させ た被検物質（1%FBSを含む RPMI1640培地で希釈）を 0. 05ml加えて、 5%CO
2 インキュベータ一中（37°C)で 1時間培養した。各ゥエルから上清を取り除き、各ゥェ ノレを PBS 150 1で洗净し、そこへ可溶ィ匕緩衝 ί夜（50mM Hepes(pH7. 4), 150 mM NaCl、 10% (v/v)グリセロール、 1 % Triton X— 100、 1. 5mM MgCl
2
、 ImM EDTA(pH8. 0)、 lOOmM NaF、 ImM PMSF、 10 g/ml Aproti nin、 50 μ gZ ml Leupeptin、 1 μ g ml Pepstatin A、 ImM Na VO )を 10
3 4
Ο ΐ加えた。このプレートを 4°Cで 1時間振蕩して、細胞抽出液を調製した。
[0115] 2.抗 Dhospho— tyrosine抗体固相化プレートの作製
ELISA用 96ゥエルプレート（COSTAR社より購入、製品番号 3369)に 50 g/m 1の抗 phospho— tyrosine 体 (PY20、 Transduction Laboratory社より購入、 製品番号 P— 11120)を含む 60mM bicarbonate buffer (pH9. 6)を 50 1カロえ た。このプレートを 4°Cでー晚インキュベーションした。
[0116] 3. HGFR自 ,リン酸化阳 作用の油 I定
2.で調製したプレートの各ゥエルを 200 1の PBSで 3回洗浄し、そこに 150 1の 3 % BSA/PBSを加えて室温で 2時間インキュベーションした。各ゥエルを 200 μ 1の PBSで 3回洗浄して、そこに上述した細胞抽出液を 50 1加えて、 4°Cでー晚インキ ュベーシヨンした。インキュベーション後、各ゥエルを 250 1の洗浄液（0. 1 % BSA 、 20mM Tris-HCl (pH7. 6)、 137mM NaCl, 0. 05% Tween— 20)で 3回 洗浄し、反応液（1 % BSA、 20mM Tris— HCl (pH7. 6)、 137mM NaCl、 0. 05% 丁 661—20)で2000倍希釈した抗^10?1^抗体（1 ^[61 (じー12)、 Santa Cruzより購入、製品番号 sc— 10)を 70 1加えた。これを室温で 1時間インキュべ ーシヨンして、 250 1の洗浄液で 3回洗浄した後、反応液で 2000倍希釈したペルォ キシダーゼ標識抗ゥサギ Ig抗体（Cell signaling社より購入、製品番号 7074)を 70 〃 1加えた。さらに、それを室温で 1時間インキュベーションして、各ウエノレを 250〃 1の 洗浄液で 3回洗浄した後、 70 1の TMB Membrane Peroxidase Substrate ( フナコシ社より購入、製造番号 50— 5077— 03)を加えた。これを室温で 10分間イン キュベーシヨン後、各ゥエルに 70 1の 1M リン酸を加えて、直ちにプレートリーダー MTP— 500 (コロナ電気社製）で 450nmの吸光度を測定した。被検物質を添加して いない細胞抽出液を加えたゥエルの吸光度を 100%の HGFR自己リン酸化活性、 5 0 H 1の可溶化緩衝液を添加したゥエルの吸光度を 0%の HGFR自己リン酸化活性と して、各ゥエルの HGFR自己リン酸化活性（％)を求めた。被検物質の濃度を数段階 に変えて、それぞれの場合における HGFR自己リン酸化活性（％)を求め、被検物質 の HGFR自己リン酸化活性を 50%阻害するのに必要な被検物質の濃度（IC )を求
50 め、表 3に示した。
[表 3]
Figure imgf000082_0001
[0118] (粉末 X線回折測定）
実施例 9 (方法 3)で得られた結晶について、試料約 5mgを乳鉢で粉砕後、測定用 アルミニウムパンにのせて以下の条件で測定した。
使用装置： X線 DSCシステム: TTR— III (理学電機株式会社製）
使用 X線： CuK a線
ゴニォメーター： TTR— III水平ゴニォメーター
カウンター：シンチレーシヨンカウンター
管電圧： 50
管電流： 300mA
スキャンスピード： 5° /分
走査軸： 2 θ / Θ
走査範囲： 2 Θ = 5° 〜35°
発散スリット： 0· 5mm
発散縦制限スリット： 2mm
散乱スリット：開放
受光スリット：開放
サンプリング幅： 0. 02°
積算回数： 1
[0119] 実施例 9 (方法 3)で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを図 1に示し、上記結晶 の回折角（2 Θ )の代表的なピークおよび相対強度を表 4に示した。 [0120] [表 4]
Figure imgf000083_0001
産業上の利用可能性
[0121] 本発明に係るフエノキシピリジン誘導体の製造方法は、勝臓癌、胃癌、大腸癌、乳 癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍に対する抗腫瘍剤 、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用なフエノキシピリジン誘導体を提供 することが可能である。

Claims

請求の範囲
縮合剤存在下、式 (π)
[化 1]
Figure imgf000084_0001
〔式中、
R1は、 1)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ァゼチジン 1ーィ ル基、 2)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピロリジン 1ーィ ル基、 3)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペリジン 1ーィ ル基、 4)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペラジン 1ーィ ル基、 5)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ジァゼパン 1ーィ ル基、 6)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン 4ーィ ル基または 7)式— NRl laRl lb (式中、 RUaは、水素原子もしくはメチル基を意味する。 Rubは、 n—プロピル基、 n ブチル基、ピロリジンー3—ィル基、ピぺリジンー3—ィ ル基、ピぺリジン一 4—ィル基もしくはテトラヒドロピラン一 4—ィル基を意味する。ただ し、 Rubは、下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基 を意味する。
R2、 R4および R5は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味す
[置換基群 a]
水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、ェチル基、ジメチルァミノ基、ァゼチ ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基 (水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く）は、水酸基、メチル基、ジメチルアミ ノ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
[置換基群 b] メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ァセチル基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ 基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メ チル基またはジメチルァミノ基を有して!/、てもよ!/、。〕で表される化合物またはその塩 と式 (III)
Figure imgf000085_0001
〔式中、 R6は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物とを反応さ せることを特徴とする、式 (I)
[化 3]
Figure imgf000085_0002
〔式中、
Figure imgf000085_0003
R4、 R5および R6は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される 化合物の製造方法。
[2] 式 (II)
[化 4]
Figure imgf000085_0004
〔式中、
Figure imgf000085_0005
R2、 R3、 R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。〕 で表される化合物またはその塩は、式 (IV)
[化 5]
Figure imgf000086_0001
〔式中、
Figure imgf000086_0002
R2、 R3、 R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。 R7 は、 C アルキル基またはベンゼン環上に（1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)ニトロ
1-6
基、（4)シァノ基、（5)トリフルォロメチル基、（6) C アルキル基、（7) C アルコキ
1-6 1-6 シ基、（8)アミノ基、（9)モノー C アルキルアミノ基および（10)ジー C アルキルァ
1-6 1-6 ミノ基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいベンジル基を意味する。〕 で表される化合物またはその塩を加水分解または接触水素化して製造することを特 徴とする、請求項 1記載の製造方法。
式（IV)
[化 6]
Figure imgf000086_0003
〔式中、
Figure imgf000086_0004
R2、 R3、 R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。 R7 は、請求項 2に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩は 、式 (V)
[化 7]
Figure imgf000086_0005
〔式中、 R2、 R R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、 請求項 2に記載の定義と同意義を意味する。 Arは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ 基、ニトロ基、シァノ基およびトリフルォロメチル基から選ばれる置換基を 1または 2個 有していてもよいフエ二ル基を意味する。〕
で表される化合物と 1)請求項 1に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、 てもよ!/、ァゼチジン、 2)請求項 1に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/ヽ てもよレ、ピロリジン、 3)請求項 1に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、 てもよレ、ピペリジン、 4)請求項 1に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、 てもよレ、ピペラジン、 5)請求項 1に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、 てもよ!/、ジァゼパン、 6)請求項 1に記載の置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/ヽ てもよいモルホリンおよび 7) HNRUaRllb (式中、 Rlla よび Rubは、請求項 1に記載 の定義と同意義を意味する。 )
から選ばれるァミンまたはその塩とを反応させて製造することを特徴とする、請求項 2 記載の製造方法。
式 (V)
Figure imgf000087_0001
〔式中、 R2、
Figure imgf000087_0002
R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。 R'は、 請求項 2に記載の定義と同意義を意味する。 Arは、請求項 3に記載の定義と同意義 を意味する。〕で表される化合物は、塩基存在下、式 (VI)
[化 9]
Figure imgf000088_0001
〔式中、 R2
Figure imgf000088_0002
R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、 請求項 2に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物と式 (VII)
[化 10]
0
A 人 (VII )
0 CI
〔式中、 Arは、請求項 3に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とを 反応させて製造することを特徴とする、請求項 3記載の製造方法。
[5] 式 (VI)
[化 11]
Figure imgf000088_0003
〔式中、 R2 R3 R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、 請求項 2に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、式 (VIII)
[化 12]
Figure imgf000088_0004
〔式中、 R2 R3 R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、 請求項 2に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物と Hoffman転位化 剤とを反応させて製造することを特徴とする、請求項 4記載の製造方法。
式（VIII)
[化 13]
Figure imgf000089_0001
〔式中、 R2、
Figure imgf000089_0002
R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。 R7は、 請求項 2に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、ハロゲン化剤ま たは縮合剤存在下、式 (IX)
[化 14]
Figure imgf000089_0003
〔式中、 R2、 R3、 R4および R5は、請求項 1に記載の定義と同意義を意味する。〕で表 される化合物と式 (X)
[化 15]
Figure imgf000089_0004
〔式中、 R7は、請求項 2に記載の定義と同意義を意味する。〕とを反応させて製造する ことを特徴とする、請求項 5記載の製造方法。
縮合斉 IJ力、4_(4，6_dimethoxy[1.3.5]triazin_2_yl)_4_methylmorphoiinium chloride hyd rate (4 - (4, 6—ジメトキシ [1 , 3, 5]トリアジン— 2—ィル）—4—メチルモルホリュウ ム クロリド ノヽイドレート）または 2-chloro-4，6-dimethoxy-l，3，5-triazine (2 クロロー 4, 6—ジメトキシ— 1 , 3, 5—トリァジン）である請求項 1または 6記載の製造方法。
[8] ァミンが 1一（2 ジメチルアミノエチル）ピぺラジン、 4 （ピロリジン 1 ィル）ピぺ リジン、 4 （ジメチルアミノメチル）ピぺリジン、 4 （ァゼチジン 1 ィル）ピぺリジン 、 N, N ジメチルー N—[l— (ピペリジン— 4—ィル）ァゼチジン— 3—ィル]ァミン、 1一メチル一 4—(ピペリジン一 4一ィル）ピぺラジン、 4一 （ 1一メチルビペリジン一 4一 ィル）ピぺラジン、 1一（1 メチルァゼチジン 3—ィル）ピぺラジン、 4 （ジメチルァ ィルメチル）ピぺリジン、 （3S)— 3— (ジメチルァミノ）ピロリジン、 （3R)— 3— (ジメチ ルァミノ）ピロリジン、ァゼチジン、ピロリジン、モルホリン、 1ーメチルビペラジン、 3—ヒ ドロキシァゼチジン、 3—（ァゼチジン 1ーィノレ）ァゼチジン、 3—（ヒドロキシメチノレ） ァゼチジン、 3—（ジメチノレアミノ）ァゼチジン、 3—（ジメチノレアミノメチノレ）ァゼチジン 、 4ーヒドロキシピペリジン、 4 （ヒドロキシメチル）ピぺリジン、 （3R)—3—ヒドロキシピ 口リジン、 （3S)— 3—ヒドロキシピロリジン、 3—(ァゼチジン 1 イノレメチノレ）ァゼチ ジン、 3—（2 ジメチルアミノアセトキシ）ァゼチジン、 1ーメチルー 4—(メチルァミノ） ピぺリジン、 N— (1—ェチルビペリジン一 4—ィル） N メチルァミン、 N, N ジメ チルー N' メチルプロパン 1 , 3—ジァミンまたは N, N ジェチルー N'—メチノレ プロパン 1 , 3—ジァミンである請求項 3記載の製造方法。
[9] Hoffman転位化剤が二酢酸ョードベンゼンまたは二トリフルォロ酢酸ョードベンゼ ンである請求項 5記載の製造方法。
[10] R1が 4 [2—（ジメチルァミノ）ェチル]ピぺラジン 1ーィル基、 4 ピロリジン 1
ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [ (ジメチルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル基 、 4 ァゼチジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [3—（ジメチルァミノ）ァゼチ ジン 1 ィル]ピぺリジン 1ーィル基、 4一（4ーメチルビペラジン 1 ィル）ピぺ リジン 1ーィル基、 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィノレ）ピぺラジン 1ーィル基、 4 一（1 メチルァゼチジン 3—ィル）ピぺラジン 1ーィル基、 4 （ジメチルァミノ）ピ ペリジン 1ーィル基、 4 （ァゼチジン 1 ィルメチル）ピぺリジン 1ーィル基、 4 - (ピロリジン— 1—ィルメチル)ピぺリジン— 1—ィル基、 (3S)— 3— (ジメチルァミノ） ピロリジン— 1—ィル基、 (3R) - 3- (ジメチルァミノ）ピロリジン— 1—ィル基、ァゼチ ジン 1ーィル基、ピロリジン 1ーィル基、モルホリン 4ーィル基、 4ーメチルピぺ ラジン 1ーィル基、 3—ヒドロキシァゼチジン 1ーィル基、 1 , 3'—ビアゼチジン 1 'ーィル基、 3—（ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1ーィル基、 3—（ジメチルァミノ）ァ ゼチジン 1ーィル基、 3— [ (ジメチルァミノ)メチル]ァゼチジン 1ーィル基、 4ーヒ ドロキシピペリジン 1ーィル基、 4 （ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1ーィル基、 （3R )— 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、 (3S)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル ミノァセトキシ）ァゼチジン 1ーィル基、メチル（1ーメチルビペリジンー4 ィル）アミ ノ基、 （1ーェチルビペリジンー4 ィル）（メチル）アミノ基、 [3—（ジメチルァミノ）プロ ピル] (メチル)アミノ基または [3—（ジェチルァミノ)プロピル] (メチル)アミノ基である 請求項;!〜 3いずれか 1項記載の製造方法。
[11] 式
[化 16]
Figure imgf000091_0001
で表される基である請求項;!〜 6いずれか 1項記載の製造方法。
R7がべンジル基である請求項 2〜6いずれか 1項記載の製造方法。
式（IV— 1)
[化 18]
Figure imgf000092_0001
〔式中、
R1は、 1)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ァゼチジン 1ーィ ル基、 2)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピロリジン 1ーィ ル基、 3)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペリジン 1ーィ ル基、 4)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピペラジン 1ーィ ル基、 5)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ジァゼパン 1ーィ ル基、 6)下記置換基群 aから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン 4ーィ ル基または 7)式— NRl laRl lb (式中、 RUaは、水素原子もしくはメチル基を意味する。 RUbは、 n—プロピル基、 n ブチル基、ピロリジンー3—ィル基、ピぺリジンー3—ィ ル基、ピぺリジン一 4—イノレ基もしくはテトラヒドロピラン一 4—ィル基を意味する。ただ し、 RUbは、下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基 を意味する。
R2、 R4および R5は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味す o
R71は、水素原子、 C アルキル基またはベンゼン環上に（1)ハロゲン原子、（2)水
1 -6
酸基、（3)ニトロ基、（4)シァノ基、（5)トリフルォロメチル基、（6) C アルキル基、 (7
1 -6
) C アルコキシ基、 （8)アミノ基、 （9)モノー C アルキルアミノ基および（10)ジー
1 -6 1 -6
C アルキルアミノ基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいべンジノレ
1 -6
基を意味する。
[置換基群 a]
水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、ェチル基、ジメチルァミノ基、ァゼチ ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基 (水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く）は、水酸基、メチル基、ジメチルアミ ノ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
[置換基群 b]
メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ァセチル基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ 基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メ チル基またはジメチルァミノ基を有して!/、てもよ!/、。〕で表される化合物またはその塩 式 (V)
[化 19]
Figure imgf000093_0001
〔式中、 R2、
Figure imgf000093_0002
R4および R5は、請求項 13に記載の定義と同意義を意味する。 R7は 、 C アルキル基またはベンゼン環上に（1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)ニトロ基
1 -6
、（4)シァノ基、（5)トリフルォロメチル基、（6) C アルキル基、（7) C アルコキシ
1 -6 1 -6 基、（8)アミノ基、（9)モノー C アルキルアミノ基および（10)ジ C ァノレキノレアミ
1 -6 1 -6
ノ基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいベンジル基を意味する。 Ar は、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シァノ基およびトリフルォロメチル 基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいフエ二ル基を意味する。〕で表 される化合物またはその塩。
式 (VI)
[化 20]
Figure imgf000093_0003
〔式中、 R2 R3 R4および R5は、請求項 13に記載の定義と同意義を意味する。 R7は 、請求項 14に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩。 式（VIII)
[化 21]
Figure imgf000094_0001
〔式中、 R2
Figure imgf000094_0002
R4および R5は、請求項 13に記載の定義と同意義を意味する。 R7は 、請求項 14に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩。
[17] R1が 4 [2—（ジメチルァミノ）ェチル]ピぺラジン 1ーィル基、 4 ピロリジン 1
ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [ (ジメチルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル基 4 ァゼチジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [3—（ジメチルァミノ）ァゼチ ジン 1 ィル]ピぺリジン 1ーィル基、 4一（4ーメチルビペラジン 1 ィル）ピぺ リジン 1ーィル基、 4 （1ーメチルビペリジンー4ーィノレ）ピぺラジン 1ーィル基、 4 一（1 メチルァゼチジン 3—ィル）ピぺラジン 1ーィル基、 4 （ジメチルァミノ）ピ ペリジン 1ーィル基、 4 （ァゼチジン 1 ィルメチル）ピぺリジン 1ーィル基、 4 - (ピロリジン— 1—ィルメチル)ピぺリジン— 1—ィル基、 (3S)— 3— (ジメチルァミノ） ピロリジン— 1—ィル基、 (3R) - 3 - (ジメチルァミノ）ピロリジン— 1—ィル基、ァゼチ ジン 1ーィル基、ピロリジン 1ーィル基、モルホリン 4ーィル基、 4ーメチルピぺ ラジン 1ーィル基、 3—ヒドロキシァゼチジン 1ーィル基、 1 , 3 '—ビアゼチジン 1 'ーィル基、 3—（ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1ーィル基、 3—（ジメチルァミノ）ァ ゼチジン 1ーィル基、 3— [ (ジメチルァミノ)メチル]ァゼチジン 1ーィル基、 4ーヒ ドロキシピペリジン 1ーィル基、 4 （ヒドロキシメチル）ピぺリジン 1ーィル基、 （3R )— 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、 (3S)— 3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィル ミノァセトキシ）ァゼチジン 1ーィル基、メチル（1ーメチルビペリジンー4 ィル）アミ ノ基、 （1ーェチルビペリジンー4 ィル）（メチル）アミノ基、 [3—（ジメチルァミノ）プロ ピル] (メチル)アミノ基または [3—（ジェチルァミノ)プロピル] (メチル)アミノ基である 請求項 13記載の化合物またはその塩。
[18] 式
[化 22]
Figure imgf000095_0001
で表される基が
[化 23]
Figure imgf000095_0002
で表される基である請求項 13〜； 16いずれ力、 1項記載の化合物またはその塩。
[19] R7がべンジル基である請求項 14〜； 16いずれか 1項記載の化合物またはその塩。
[20] N- (2—フルオロー 4 { [2—（{ [4一（4ーメチルビペラジン一 1ーィノレ）ピぺリジン 一 1一ィル]カルボニル }ァミノ）ピリジン一 4一ィル]ォキシ }フエニル）一 N， 一 （4ーフ ノレオロフェニノレ）シクロプロパン 1 , 1ージカノレボキシアミドの結晶。
[21] 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 6. 3° 、 12. 3° および 17. 3° に回折ピークを有する、請求項 20記載の結晶。
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