WO2008012440A2 - Composes pyridaziniques et pyrroliques, procedes d'obtention et applications - Google Patents

Composes pyridaziniques et pyrroliques, procedes d'obtention et applications Download PDF

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Didier Max Dubreuil
Muriel Geneviève PIPELIER
Jean Paul Pradere
Hicham Bakkali
Patrice Lepape
Thierry Delaunay
Alexandra Tabatchnik
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Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.)
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Definitions

  • the present invention relates to nonlinear oligopyridazine compounds, processes for obtaining them, their applications, as well as their regression in oligopyrroles and to the applications of the pyridazinyl-pyrrole and oligopyrrole compounds obtained.
  • oligopyridazine and oligopyrrole denote compounds comprising a series of nitrogen rings of pyridazine or pyrrole type, said sequence being composed of two symmetrical or non-symmetrical parts, connected by a heterocyclic spacer group (s) or a heteroatom. In the present application, these terms will be further limited to the compounds according to the invention, which have a strictly defined structure.
  • Oligopyridines are polydentate ligands which can also be classified according to the number of nitrogen atoms involved in the metal chelation in the complex: bidentates (bipyridines), tridentates (terpyridines), tetradentates (quaterpyridines), etc., of structure
  • the 2, 2'-bipyridines have long been the most used ligands in coordination chemistry, especially when they express asymmetric induction properties related to the presence of groups inducing a chirality factor. More recently, the 2,2 ': 6', 2 '' -terpyridines (tpy) have opened an investigation field by the expression of polydentate sites favoring the formation of complexes with transition metals of higher oxidation state. . This property has been exploited, for example, for the oxidation of alcohols and the carbonylation of aromatic compounds. More recently, the chemistry of this type of polydentate ligand has been developed for catalytic activation in the context of the decontamination of radioactive waste.
  • 6,6'-bis (6-methyl-pyridin-2-yl) -3,3'-bipyridazine 2 has also shown a high potential for supramolecular organization in the presence of various metals, such as silver (I (Baxter, PNW, Lehn, J. -M., Fisher, J., Youinou, M, -T Angew Chem 1994, 106, 2432).
  • this tetramer preferentially leads to a supramolecular arrangement of square grid type, as is the case for bipyridazine 2.
  • the elongation of the pyridazine chain also allows in this case a self-assembly of four monomers leading to a helical organization formed of a tetramer in equilibrium with the square grid.
  • oligopyridazine compounds could be feasible under conditions to be determined, despite the presence of several pyridazine rings within the same molecule, said cycles being capable of considerably modifying its structure and its electronic properties.
  • a second step the reduction of pyridazine sequences in oligopyrroles could be attempted.
  • this reduction is not only effective under specific conditions developed and optimized by the inventors, but in addition, it does not give rise to a cyclization between the pyridazine residues or any other potential side reactions.
  • the reduction can also take place pyridazine ring by pyridazine cycle to obtain a single or more site (s) of reduction on the molecule, thus opening the way to the preparation of mixed pyridazinyl-pyrrole compounds.
  • the inventors have also sought to identify the potential biological applications of these novel compounds. These compounds were then found to have therapeutic properties of great interest, in particular anti-parasitic, anti-cancer and antibacterial.
  • the present invention therefore relates to non-linear oligopyridazine compounds, to their processes for their applications, as well as their reduction in oligopyrroles and the applications of the pyridazinyl-pyrrole and oligopyrrole compounds obtained.
  • the invention relates to compounds of formula
  • the groups A identical or different, represent a grouping
  • n is an integer equal to 1 or 2
  • Y represents an oxygen atom, sulfur atom, a methylene, hydroxymethylene, carbonyl, thiocarbonyl group or a group of formula
  • the groups R which may be identical or different, represent a hydrogen, an alkyl, alkylamine, hydroxyalkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, a -COOH group, -CONH 2 group , COOR 2 group , -CONHR 2 group in which R 2 is an alkyl chain of 1 with 6 carbons or when the substituents R are identical in the 2-pyridinyl groups, the substituents R 2 may together form an etheric cyclic alkyl chain, with the exception of the compounds:
  • the alkyl, alkylamine, hydroalkyl and alkyloxy chains are methyl, methylamine, hydroxymethyl and methoxy
  • the etheric cyclic chain is of the -C 2 H 5 - (O-C 2 H 5 -) p / p type which can be between 1 and 4, terminals included.
  • Y will represent an oxygen atom, sulfur atom or a group of formula
  • R which are identical or different, will represent a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, a -COOH group, -COOR 2, in which R 2 is an alkyl chain of 1 to 6 carbons.
  • R1 represents a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons
  • Z 1 represents a mercapto group or a group SnE 3 , in which E represents a methyl, butyl or phenyl chain, or, when n is an integer equal to 2, the groups A, which are identical or different, represent a grouping
  • R1 represents a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons - Z 1 represents a halogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, a hydroxyl, mercapto or SnE 3 group , in which E is as defined herein; beforehand, with the exception of 3-chloro-6- [6- (6-methyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridazine.
  • the precursors will have identical A groups, and Z 1 will be halogen or alkoxy, SnE 3 , hydroxy or mercapto.
  • the invention relates to processes for preparing said precursors.
  • a first process for the preparation of precursors makes it possible to prepare the compounds of general formula
  • G represents a halogen
  • D is as defined above and m is an integer between 1 and 3 inclusive
  • a stoichiometric mixture of zinc, dibromobis (triphenylphosphine) nickel and iodide of tetrabutylammonium in dimethylformamide distilled and degassed in which G represents a halogen, D is as defined above and m is an integer between 1 and 3 inclusive
  • This method has the advantage of allowing incrementation of the number of pyridazine rings in the molecule.
  • the purification step is necessary in order to decomplex the reaction product from the reaction medium.
  • This purification process can be carried out according to two distinct procedures:
  • the process for purifying the compounds is carried out by decomplexing said compounds in a saturated aqueous solution of potassium cyanide or cold sodium for about 1H30 to 4H, preferably of the order of 2h to 3h.
  • Cold means temperatures ranging from 0 to 25 0 C, preferably of the order of 18 to 20 0 C.
  • the process for purifying the compounds is carried out by decomplexing said compounds in a saturated aqueous solution of potassium halide or of tetrabutylammonium halide, preferably potassium fluoride, or in a saturated solution of ammonia, the organic phase being then washed with sodium hydrogencarbonate or potassium, and then extracted with chloroform, dichloromethane, ethyl acetate or ether ...
  • n2 is an integer between 1 and 4 inclusive
  • the groups X 1, identical or different, represent an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, or a group selected from the following groups:
  • R is hydrogen, alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons or phenyl.
  • Z 2 , Z 3 different, represent either a halogen or a stannyl group of formula SnE 3 , wherein E represents a methyl, butyl or phenyl chain, and X 1 is as defined above in connection with the formula (XXIa).
  • This process allows the coupling of end groups on oligopyridazine compounds.
  • the inventors therefore propose a process for electrochemically homocoupling a pyridazine pyridine with the formula
  • n 1 or 2
  • G is halogen and X 2 is a halogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, a group selected from the following groups: in which R represents a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons or a phenyl, the conditions of the electrolysis being as follows: the anode consists of at least 50% iron,
  • the electrolysis medium comprises nickel, an element chosen from halogens, and pyridine or its derivatives.
  • the anode used is a Fe / Ni anode (64/36).
  • the solvent of the reaction advantageously comprises at least 50% of DMF and a polar co-solvent.
  • a polar co-solvent for example, it is possible to use a mixture of dimethylformamide (DMF) and pyridine, in a ratio ranging from 90/10 to 50/50 inclusive, preferably 80/20.
  • the catalyst used is preferably a nickel complex, such as a hydrated nickel halide.
  • a nickel-bipyridine halide may advantageously be used as catalyst.
  • the support electrolyte is preferably a tetrabutylammonium halide or an equivalent such as tetrabutylammonium tetrafluoroborate, advantageously in amounts ranging from about 10 to 20 mol% inclusive, preferably 13 to 17%, with respect to the pyridazine substrate. .
  • the intensity used during the reaction is for example of the order of 0.05A to 0.2A, inclusive limits, of preferably 0.06A to 0.1A.
  • the reaction can be carried out at ambient temperature (of the order of 18-25 ° C.).
  • the inventors also propose a process for the electrochemical heterocoupling of a pyridazine pyridine with the formula
  • n is an integer of 1 or 2
  • G is halogen
  • G is an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons or a carbonyl group of the following groups:
  • R represents hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, with an aromatic halide of formula Ar-G, wherein X is as defined previously and Ar represents an aromatic ring of 5 or 6 optionally substituted, the conditions of the electrolysis being as follows:
  • the anode is made of iron.
  • the catalyst is chosen from nickel bipyridine halides.
  • the solvent used is DMF while the supporting electrolyte is a tetrabutylammonium halide or an equivalent such as tetrabutylammonium tetrafluoroborate in amounts ranging from about 10 to 20 mol%, inclusive, preferably from 13 to 20%. at 17%, relative to the pyridazine substrate.
  • the intensity implemented during the reaction is from 0.15 to 0.35A inclusive, preferably of the order of 0.2A.
  • the reaction can be carried out at ambient temperature (of the order of 18-25 ° C.).
  • the aromatic ring is preferably a phenyl, pyridinyl or thiophenyl ring, optionally monosubstituted.
  • J represents halogen or methoxy
  • the compounds of formula (XV) may alternatively be prepared from 3-acetyl-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine, itself obtained from 3-chloro (Pyridin-2-yl) pyridazine.
  • glyoxylic acid is then condensed on 3-acetyl-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine in the presence of potassium carbonate, and then the intermediate obtained is treated in acetic acid medium and in the presence of hydrazine monohydrate.
  • n is an integer equal to 1 or 2
  • the groups R 1, which are identical or different, represent a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, are obtained by reacting phosphorus pentasulfide with the compound of formula
  • the invention also relates to the process for preparing compounds of formula
  • R 1 which are identical or different, represent a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons
  • E represents a methyl, butyl or phenyl chain
  • Another precursor of interest synthesized by the inventors is 6, 6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine.
  • This compound is obtained by reaction of 6, 6'-dihalogeno-2,2'-bipyridine with hexabutyldistannate in the presence of palladium (0) at a temperature of approximately 90-110 ° C.
  • La 6, 6 '- dihalo-2, 2 '- bipyridine has been described in Nakhmanovich et al., Synthetic Metal, 1997, 84: 883-884.
  • the pyrrole precursors can be obtained by pyrrole reduction of the corresponding pyridazine compounds.
  • ni is an integer between 2 and 4 inclusive terminals
  • the groups X 1 identical or different, represent an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons or a group chosen from the following groups:
  • R represents a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, or a phenyl, electrochemically, by extrusion of a nitrogen atom on one or more pyridazine ring (s), wherein the conditions of electrolysis are as follows:
  • the anode is a large surface electrode, -
  • the electrolysis medium is a proton - donating polar medium.
  • the compounds according to the invention can be synthesized. According to a fourth aspect of the invention, it relates to the processes for preparing the compounds according to the invention using the precursors described above.
  • the invention thus proposes, in particular, a process for the preparation of compounds of formula
  • n is an integer equal to 1 or 2
  • Y 1 represents an oxygen or a sulfur
  • the groups X 3 which are identical or different, represent a hydrogen or a substituent of formula
  • the temperature of the reaction is preferably between 80-110 0 C inclusive.
  • the following strong bases will be used: NaH, NaOH, and as a solvent, DMF or DMSO.
  • Y 1 represents an oxygen or a sulfur
  • n is an integer equal to 1 or 2
  • the groups R 1, which are identical or different, represent a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons
  • the groups A are identical.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of formula
  • Y 2 represents a group of formula
  • n is an integer equal to 1 or 2
  • the groups R 1, which are identical or different, represent a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, by coupling Stille between a compound of formula
  • Z 2 and Z 3 represent either a halogen or a stannyl group of formula SnE 3 , in which E represents a methyl, butyl or phenyl chain and Y 2 , R 1, n as defined above.
  • the invention provides a process for the preparation of compounds of formula
  • Y 3 represents a methylene, hydroxymethylene, carbonyl or thiocarbonyl group n is an integer equal to 1 or 2, the groups R 1, which are identical or different, represent a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, by coupling of two organomagnesium compounds or organocuprates of formula
  • Z 4 represents MgG or Cu, G being halogen, in the presence of methylformate, carbonyldiimidazole or thiocarbonyldiimidazole.
  • organomagnesium and organocuprate derivatives is well known to those skilled in the art.
  • the conventional reaction uses the halogenated compound corresponding to the desired organomagnesium / organocuprate compound.
  • the insertion of magnesium or copper in the compound is carried out by adding magnesium or copper halide (CuI, CuCl) in the reaction medium, in the presence of solvent such as, for example, Et 2 O or THF.
  • solvent such as, for example, Et 2 O or THF.
  • This reaction preferably implements two equivalents of glyoxylic acid.
  • the base may be selected from potassium carbonate or potassium hydroxide. This reaction is preferably carried out at ambient temperature (of the order of 18-25 ° C.).
  • 2,6-bis (6-halo-pyridazin-3-yl) -pyridine is obtained by halogenation with phosphorus oxyhalide of the 2,6-bis (6-2H-pyridazine) compound. 3-one) - pyridine. This reaction is advantageously carried out at a temperature of the order of 80 to 110 ° C.
  • 2,6-bis (pyridazin-3-yl) pyridine is prepared by reducing the halogen functions of 2,6-bis (6-halopyridazin-3-yl) pyridine by catalytic hydrogenation.
  • This latter reaction is catalyzed by palladium on carbon under a dihydrogen atmosphere.
  • the solvent used is ethanol. This reaction can be carried out at room temperature.
  • the invention also relates to a method of condensation-aldolization in a basic medium of glyoxylic acid on the compound of formula
  • R 3 represents a hydrogen, an alkyl chain of 1 to 6 carbons, a -COCH 3 group, characterized in that the base used is potassium carbonate, introduced in an amount of at least three equivalents of said carbonate relative to the compound of formula (XIV).
  • the weak bases may be chosen from calcium carbonate or potassium carbonate.
  • the reaction can be conducted at room temperature.
  • the invention further provides a process for preparing a compound
  • n is an integer equal to 1 or 2
  • Y represents an oxygen atom, sulfur atom, a methylene, hydroxymethylene, carbonyl, thiocarbonyl group or a group of formula
  • the groups T identical or different, represent a hydrogen, an alkyl chain of 1 to 6 carbons,
  • the solvent will be THF or ether, the zinc reagent, ZnCl 2 and palladium (o) (Pd (Ph 3 ) 4 ) or palladium dibenzylidene acetone (Pd 2 dba 3 ).
  • this relates to a process for oligopyrrole reduction of oligopyridazines according to the invention.
  • Y 4 represents a methylene group or a group of formula
  • V n is an integer equal to 1 or 2
  • the groups X 4 which are identical or different, represent a hydrogen, a hydroxyl group, a mercapto group or a substituent of formula
  • the groups R which are identical or different, represent a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, or a phenyl, electrochemically, by extrusion of a nitrogen atom over one or more rings pyridazine (s), the conditions of the electrolysis being as follows:
  • the anode is a large surface electrode
  • the electrolysis medium is a polar proton donor medium.
  • Y 4 is
  • R1 is methyl or methoxy
  • the polar proton donor medium may consist of an organic polar solvent (such as
  • a proton donor such as phenol, acetic acid, etc.
  • a carrier electrolyte such as quaternary ammonium salts or an aqueous alcoholic acid medium.
  • the quaternary ammonium salts are chosen from tetrabutylammonium hexafluorophosphate or tetrabutylammonium hydrogensulfate and.
  • the alcoholic acid medium is constituted by a sulfuric acid or acetic acid mixture supplemented with ethanol.
  • the cathode is chosen from mercury layer electrodes with a diameter of 4.5 cm, large surface carbon electrodes or screen printed carbon electrodes.
  • the intensity used is of the order of 10 to 5OmA.
  • the reaction is carried out at ambient temperature (of the order of 18-25 ° C.).
  • the imposed reduction potential which varies according to the substrates studied must be controlled, in order to control the quantity of Coulomb consumed during the electrolysis, ie the number of electrons used: 4 for the monopyrrole and 8 for the bipyrrole, etc.
  • the aim was to evaluate the influence of the possible formation of a first pyrrole or a dihydropyridazine intermediary on the reduction potential of the systems. mixed then generated.
  • regression we mean two acid reduction steps, regression being the mechanistic result of electrochemical reductions.
  • the work of the inventors has made it possible to establish a protocol adapted to the reduction of oligopyridazine compounds and to demonstrate the sequential character of this reduction being simultaneous according to the number of electrons and the potential applied during the electroreduction.
  • alkyl and alkyloxy chains having 1 to 6 carbons contain 1 to 3 carbons, preferably they are methyl, ethyl, methoxy or ethoxy.
  • the invention aims to cover the multiple applications of the synthesized compounds.
  • the alkyl, alkylamine, hydroalkyl and alkyloxy chains are methyl, methylamine, hydroxymethyl and methoxy
  • the etheric cyclic chain is of the type -C 2 H 5 - (O-C 2 H 5 -Jp, p being such that previously defined.
  • Y will represent an oxygen atom, sulfur atom or a group of formula
  • R which are identical or different, will represent a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, a -COOH group, -COOR 2, in which R 2 is an alkyl chain of 1 to 6 carbons.
  • the compounds according to the invention are ligands which complex particularly well metal ions, in particular the iron, copper, ruthenium, europium, silver and bismuth type cations. They can be used alone or alternatively, several identical ligands can be used in combination with each other. Examples of non-limiting ligands are metallocatenanes formed from compounds according to the invention.
  • the inventors have also researched the possible biological properties of their compounds and demonstrated therapeutic properties of interest.
  • the invention therefore relates to the compounds according to the invention for use as a medicament, and their use as active principle in therapeutic compositions.
  • the compounds according to the invention have several biological applications that can lead to therapeutic applications.
  • the compounds according to the invention can be used for obtaining a medicament intended to treat parasitic diseases.
  • the parasitic diseases targeted by the invention are in particular leishmaniases, aspergillosis and candidiasis.
  • Y represents a sulfur atom, or a group of formula
  • R which are identical or different, represent a hydrogen, an alkyl chain of 1 to 6 carbons, a -COOH group, -COOR 2, in which R 2 is an alkyl chain of 1 to 6 carbons.
  • these compounds according to the invention exhibit a cytotoxic activity with respect to cancer cells. They are therefore particularly suitable for the preparation of anticancer drugs.
  • the cancer targeted by the invention is a carcinoma, for example an ENT carcinoma, lungs, uterus, digestive (esophagus, colon, liver), skin, breast, prostate, ovaries.
  • a carcinoma for example an ENT carcinoma, lungs, uterus, digestive (esophagus, colon, liver), skin, breast, prostate, ovaries.
  • group A represents a grouping
  • Y represents a group of formula
  • R represents a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of
  • the compounds according to the invention are suitable for the preparation of antibacterial drugs, for example for the treatment of dysentery or meningitis.
  • some of the compounds according to the invention are vectors of radioactive metals of great interest in the context of radioligands. Therefore, when complexed to the appropriate metal, such as bismuth or europium, they allow to obtain a drug for radioimmunotherapy.
  • the groups R which may be identical or different, represent a group -COOR 2 or -CONHR 2 in which the substituents R 2 together form an ether cyclic alkyl chain, if the groups A represent a grouping
  • the groups R which are identical or different, represent a hydrogen, an alkyl, alkylamine, hydroxyalkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, a -COOH group, -CONH 2 group , -COOR 2 group , -CONHR 2 group in which R 2 is an alkyl chain of 1 with 6 carbons or when the substituents R are identical in the X 7 groups, the substituents R 2 may together form an etheric cyclic alkyl chain.
  • the ethereal cyclic alkyl chain is a chain of the -C 2 H 5 - (O-C 2 H 5 -) P , p type as defined above.
  • These compounds are tridentate or tetradentate, mixed N, O or N-donor ligands. They are therefore particularly suitable for complexing metal ions.
  • the compounds according to the invention can selectively complex nucleic acids.
  • they can be used as selective complexing agents of DNA and RNA, including that of HIV. They act on the reverse transcriptase of cells, by inhibiting its primer on viral RNA. They are therefore particularly suitable for the preparation of anti-viral drugs.
  • These compounds can also be used as DNA cleavage agents (metallo-nuclease, particularly when complexed to a Cu-type metal, for example).
  • the inventors have also defined applications in the field of the environment, materials and electronics.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds according to the invention for the depollution of cations in liquid media.
  • the groups A identical or different, represent a grouping
  • n is an integer equal to 1 or 2
  • Y represents a group of formula
  • the groups R identical or different, represent a hydrogen, an alkyl or alkyloxy chain of 1 to 6 carbons, a group -COOH 7 -CONH 2 , -COOR 2 , -CONHR 2 in which R 2 is an alkyl chain of 1 to 6 carbons or when the R substituents are identical in the X groups, the R2 substituents may together form an etheric cyclic alkyl chain.
  • these compounds are particularly suitable for complexing metal ions. They may optionally be used alone or alternatively, several identical ligands may be used in combination with each other.
  • the compound will be selected from the following group: - 2,9-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl)] -1,10-phenanthroline,
  • the above compounds will advantageously be used in combination with a carboxylic acid, in particular ⁇ -bromocapric acid.
  • a carboxylic acid in particular ⁇ -bromocapric acid.
  • the inventors have indeed found a synergy in the depollution activity when this specific combination was implemented with respect to the actinide cations particularly.
  • the invention also covers materials composed of a supramolecular organization of compounds according to the invention.
  • some of the compounds according to the invention possess self-assembly properties. Others can self-assemble around metal cations.
  • the invention also aims as such subgroups of compounds defined for different applications / uses as products.
  • FIG. 2 cyclic voltammograms during the preparative electrolysis of the 6, 6 '-bis (6 2-methylpyridin-2-yl) -3,
  • FIG. 8 is a 1 H NMR analysis of di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine thioether 11,
  • FIG. 11 is a voltammogram of the preparative electrolysis reaction of 6, 6 '-bis (4,6-dimethylpyridin-2-yl) - 3, 3'-bipyridazine 105
  • FIG. 12 shows the UV-Visible and fluorescence absorption spectra of 2,6-bis [6- (6-methyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl). ] -pyridine 49
  • FIG. 13 shows the UV-Visible and fluorescence absorption spectra of 2,6-bis (5- (6-methylpyridin-2-yl) pyrrol-2-yl) pyridine 206
  • FIG. 14 shows the UV-Visible and fluorescence absorption spectra of 2,6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine 33
  • FIG. 12 shows the UV-Visible and fluorescence absorption spectra of 2,6-bis [6- (pyr
  • UV-Visible absorption spectra were recorded on a UV-240IPC Shimadzu spectrometer. Fluorescence spectra were recorded on an SPEX Fluoromax fluorometer. All spectra recorded by the devices described above were carried out in a UV-Visible quartz cell (lcm).
  • Mass Spectroscopy Mass spectra were recorded on a Thermoelectron DSQ instrument by electronic impact (70 eV), chemical ionization (ammonia), direct insertion or GC-MS coupling.
  • the compound to be reduced is dissolved either in a system of three solvents (THF / acetic buffer / CH 3 CN: 5/4/1), or in a solution of H 2 SO 4 at 0.5M and placed in the anode compartment of the electrochemical cell.
  • An identical solvent system is placed in the cathode compartment and the appropriate voltage is imposed until the passage of 8 electrons.
  • the organic phase is evaporated under vacuum if necessary.
  • the aqueous phase is then treated with a saturated solution of Na 2 CO 3 until an alkaline pH is obtained.
  • the medium is extracted with DCM, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by chromatography on a silica column (EP / AcOEt: the ratio depends on the compounds).
  • the synthetic route used also corresponds to route 4 of point 1.
  • the addition of an additional methyl substituent on the 6-methylpyridinyl group makes it possible to increase the solubility of the compound and thus to facilitate the electrochemical cycle regression.
  • This molecule has a high cytotoxic potential on KB cancer cells with an IC 50 of 0.3 ⁇ g / ml and also affects the tonB protein involved in the iron transport process used for the growth of bacteria.
  • the coupling of aromatic halides is possible thanks to an indirect electrolysis process catalyzed by nickel complexes.
  • the process employed is the consumable anode process.
  • the precursor of the catalyst is introduced in the form of nickel salts (NiBr 2 , xH 2 0) or by oxidation of a nickel-containing metal bar (stainless steel or Fe / Ni steel 64/36)
  • the material used is as follows:
  • the electrochemical cell consists of a glass wall terminating in its lower part by a screw thread on which is screwed a Bakelite base (black, SVL40) containing a seal. sealing.
  • SVL40 Bakelite base
  • four inputs type SVL 15 are placed around a central entrance SVL22 for adapting a metal bar that will play the role of anode.
  • the cathode consisting of a nickel foam (40 cm 2 ), is placed concentrically around the anode. The agitation of the solvent within the cell is provided by a magnetic bar.
  • the function of the various lateral inputs is to allow the electrical connection of the cathode by means of a stainless steel wire, to allow the entry and exit of a gas such as argon ensuring an inert atmosphere in the cell. electrochemical.
  • the fourth entry makes it possible to take samples or to add reagents into the reaction medium during electrolysis.
  • One of the inputs can, if useful, be used to place a reference electrode to measure the evolution of the potential of the cell during the reaction.
  • the cell is placed on a magnetic oil-stirrer bath, allowing possible heating, if necessary.
  • DMF is the solvent used in the process.
  • the medium is made conductive through the introduction of carrier electrolytes such as quaternary ammonium salts.
  • the power supply of the cell is ensured by a stabilized power supply which makes it possible to work under an intensiostatic regime of 10 to 300 mA.
  • the two reactions involved during electrolysis take place simultaneously.
  • the cathodic reaction concerns the reduction of the most easily reducible species which is in this case the catalyst precursor (nickel II salts). Nickel (II) is thus reduced to nickel (0) stabilized by ligands present in the medium (pyridine or bipyridine).
  • the counter-reaction is the oxidation of the metallic bar, made of iron or an iron / nickel alloy of composition 64/36.
  • the metal salts generated in the medium thus contribute to the smooth progress of the reaction.
  • the process involved around nickel (0) is presented in diagrams 1 and 2, according to the intensity imposed: strong (diagram 1) or weak (diagram 2).
  • the precursor of the catalyst used is the NiBr 2 Bipy complex (10%), and in the case of a Fe / Ni anode (64/36) the precursor of the catalyst is NiBr 2 (5 to 10%) and the ligand placed as co-solvent is pyridine.
  • 6,6'-Dimethoxy-3,3'-bipyridazine is the key intermediate for the synthesis of 6,6'-bisubstituted 3,3'-bipyridazine.
  • a simple and effective original synthesis of this intermediate has been developed electrochemically. This synthesis uses the consumable anode method described above and involves the homocoupling of 3-chloro-6-methoxypyridazine 14 through catalysis by the nickel complexes (Scheme I ').
  • the equipment used is that described in paragraph 1.
  • the anode is a Fe / Ni bar (64/36) and the cathode is a nickel foam (Goodfellow supplier).
  • the solvent is a DMF / pyridine 50/50 mixture and the carrier electrolyte consists of a mixture NBu 4 Br / NBu 4 I 1/1.
  • the reaction is conducted at room temperature under an argon atmosphere.
  • Pre-electrolysis in the presence of dibromoethane (300 ⁇ l) is carried out for 15 min at an intensity of 0.1 A in the absence of nickel (NiBr 2 , xH 2 0, 10%) and reagent (3-chloro-6-methoxypyridazine) .
  • N-N DMF N N X
  • FIG 4 The heterocouples were conducted, unlike homocoupling, at an intensity of 0.2 A.
  • the precursor of the catalyst is the NiBr 2 bipy complex added in a catalytic amount (10%).
  • the anode is iron (XClO, 0.1% carbon).
  • the solvent is DMF.
  • Table 1 Heterocoupling of aromatic halides with 3-chloro-6-methoxypyridazine.
  • R X or Aryl or other groupings
  • R ' R' e-, [Ni] e-, [Ni]
  • the first wave could correspond to a potential of a simultaneous reduction to two electrons (per pyridazine cycle), of the two symmetrical pyridazine groups of dimer 2 (4 electrons in total).
  • the formation of a bis-dihydropyridazine intermediate 68 could thus be envisaged and its regression in dipyrrole 71 should logically still require a contribution of at least four electrons per mole (two electrons per dihydro ring), for a total of eight electrons / mol from bipyridazine 2
  • This alternative offers the possibility of access to alternating pyridazine-pyrrole systems.
  • the preferred mechanism seems in fact to be the formation of a bis-1,2-dihydropyridazine 68 (resulting from a reduction to 4 electrons) which rearranges in an acidic medium in the pyrrole-pyridazine 70 mixed system.
  • the bipyrrole 71 results from a further 4-electron reduction of the remaining pyridazine.
  • the preparative electrolysis is carried out in a sulfuric acid medium (0.5 mol / l) / ethanol (proportion: 0.5 / 0.5) in a cell with two compartments separated by a sintered glass.
  • a sulfuric acid medium 0.5 mol / l
  • ethanol proportion: 0.5 / 0.5
  • anode compartment In the anode compartment is placed the anode, a plate stainless steel surface 15 cm 2 .
  • the cathode compartment are introduced the cathode a surface mercury layer 16 cm 2 and the reference electrode, the saturated calomel electrode.
  • the volume of solvent in the two compartments is 9OmL
  • the substrate is introduced into the cathode compartment (194 mg or 5.7 10-4 mol) and the potential applied at the beginning of electrolysis is -0.5V / ECS (potential reduction of the substrate), the corresponding intensity is 35 mA.
  • the bipyrroleic compound 112 was obtained with a yield close to 10%, as well as the monopyrrolic compound 107 and the tetrahydropyridazine compound 108.
  • the low yield obtained for the bipyrrole can be explained by its partial degradation in a concentrated H 2 SO 4 medium and by difficulties of purification by flash chromatography on silica gel.
  • the first four electron peaks are well defined and appear at potentials between -0.9 V and -1.1
  • the first bielectronic transfer makes it possible to generate the dihydropyridazine intermediates (1,2 or 1,4-dihydropyridazines according to their relative stability) and the second bielectronic transfer causes atom extrusion. of nitrogen by evolution of ammonia.
  • the potential to be imposed for the preparative electrolyses must therefore be at the level of the reduction waves corresponding at least to a reduction to four electrons.
  • the preparative electrolyses of the different pyridazines were carried out respectively at a working potential corresponding to the potential of the second wave of reduction of the precursors. These were continued until the total disappearance of the precursors and until the consumption of a quantity of charges (number of Coulombs) corresponding to the minimum quantity of electrons necessary to induce their rearrangement in pyrrole (four electrons per mole of the reduced substrate).
  • the decrease in the intensity of the precursor reduction wave (-1.08V) during preparative electrolysis is correlated with the transformation during electrosynthesis. In addition, it disappears completely at the end of the electrolysis thus making it possible to check the total consumption of the precursor.
  • the ligand 33 was synthesized via a double coupling of Stille, according to two different protocols (Rtrisyn ceremonies 2).
  • Lane A by the action of two equivalents of 2-tributylstannylpyridine 18 on the 2,6-bis (3-chloro-pyridazin-6-yl) -pyridine precursor 32.
  • Lane B by condensation of two residues of 3-tributylstannyl-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine on 2,6-dibromo-pyridine 31.
  • a third path, c, alternative to path A, has also been developed, using Negishi coupling instead of Stille coupling.
  • the dicarboxylate precursor 35 was generated in situ by condensation of 2,6-diacetylpyridine 34 with two moles of glyoxylic acid (Scheme 13). The addition of two equivalents of hydrazine to the intermediate at the reflux of acetic acid leads by double cyclization, followed by dehydration, to 2,6-bis (6-2H-pyridazin-3-one). pyridine 36 with a yield of 75%.
  • Dipyridazinone 36 can be in equilibrium in its tautomeric form.
  • the 1 H NMR analysis (300 MHz) shows a broad singlet towards 11.38 ppm corresponding to the NH protons of the dione 36 form.
  • Dipyridazinone 36 was then treated with an excess of POCl 3 at 95 ° C to yield bis (chloropyridazinyl) pyridine 32 in 72% yield.
  • the bis (chloropyridazine) -pyridine 32 obtained is an ⁇ , ⁇ '-bifunctional, tridentate ligand which allows an extension of the arrangement of the "pyridine-pyridazine" strand by coupling reactions. This opportunity obviously offers the possibility of preparing, subsequently, a variety of new heterocyclic chains.
  • the monosubstituted intermediate, 3- (2-bromo-pyridin-6-yl) -6- (pyridin-2-yl) -pyridazine 43, can also be predominantly isolated with a yield of 72%, starting from an equimolar mixture of the starting reagents (Scheme 17).
  • Condensation is first carried out between 2,6-diacetylpyridine (34) and two moles of glyoxylic acid.
  • the addition of two moles of hydrazine and acetic acid allows a double cyclization followed by dehydration and leads to 2,6-bis (6-2H-pyridazin-3-one) -pyridine (36) with 91% yield.
  • This compound is then treated with an excess of POCl 3 under reflux for 15 hours to give bis (chloropyridazine) -pyridine (32) in 48% yield.
  • the coupling of Stille is replaced by a coupling of Negishi.
  • chloro (pyridyl) -pyridazine 8a was selected as a precursor in Stille coupling to react with methylated stannylpyridine 22 (Scheme 19), in the presence of equimolar palladium tetrakistriphenylphosphine, to exclusively supply the coupling product. 44 with a yield of 90%.
  • the diacid pyridazine ligand 48 can be obtained by oxidation of bis (dimethylpyridyl) pyridazine 47 (Scheme 21).
  • the latter was prepared via a double Stille coupling between 6-methyl-2-tributylstannylpyridine 22 and 3,6-dichloropyridazine 46 in the presence of palladium tetrakistriphenylphosphine. In this case, a slight excess of stannylated pyridine (3 eq.) was used.
  • 3,6-bis (2-carboxyl-pyridin-6-yl) -pyridazine acid 48 is isolated with 68% yield.
  • the pyridazine diacid 48 obtained is a bis-tridentate ligand: N-donor (pyridine and pyridazine) and O-donors (diacid).
  • N-donor pyridine and pyridazine
  • O-donors diacid
  • the bis (chloropyridazinyl) -pyridine precursor 32 can lead, by a double coupling of Stille [Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , DMF, 110 0 C], in the presence of two moles of 6-methyl-2-tributylstannylpyridine 22, to 2,6-di [6- (6-methyl-pyridin-2-yl) pyridazin-3-yl] -pyridine ( Figure 22).
  • the dimethyl ligand 49 was obtained with 53% yield.
  • bipyridazine 49 with selenium dioxide makes it possible to isolate 2,6-di [3- (2-carboxyl-pyridin-6-yl) pyridazin-6-yl] -pyridine-50 with 71%. yield.
  • the diacid 50 obtained is a ligand which has three coordination sites, a central site only W-donor and two symmetrical terminal sites tridentate (N, O) -donneurs.
  • This compound can be converted into a cyclic ligand by introduction of an ethereal alkyl chain from both acidic functions (via the ester or acid chloride) (Compound A below).
  • This transformation generalizable to all the compounds according to the invention having two terminal acid functions, allows a direct application in radioimmunotherapy where heterogeneous cyclic ligands (N 1 O donors) are in great demand.
  • the diacid 50 exhibited cation selective complexing abilities, for example lanthanide type cations.
  • hydrophobic (alkyl) chains also makes it possible to improve the solubility in an organic medium after complexation, for example in the context of a liquid-liquid extraction (compound B above).
  • a hydrophilic chain makes it possible to use these same ligands in an aqueous medium optionally.
  • Retrosynthesis 3 The first approach (Route A) was attempted via homocoupling, 2-bromo-6- [3- (pyridin-2-yl) -pyridazin- ⁇ -yl] -pyridine 43, in the presence of a catalytic amount. NiBr 2 (PPh 3 ) 2 / Zn and nBu 4 NI in DMF. This procedure did not produce the expected product. Such a result can be explained by the strong coordination potential of the polyazotrized precursor which traps the catalytic complex in situ.
  • the second method consisted in performing a double Stille coupling of two equivalents of pyridylpyridazine 39 or 8a, respectively, on ⁇ , ⁇ '-multifunctional bipyridine precursors 52b or 60.
  • 6,6'-Dichloro-2,2'-bipyridine 52a was synthesized by reacting 2-chloropyridine with a mixture of BuLi / Me 2 N (CH 2 ) 2 OLi as a base to ensure the regioselective lithiation in C- 6 (Scheme 23).
  • the 6-lithio-2-chloropyridine obtained seems to react on the starting chloropyridine to yield the corresponding coupling product 52a with a yield of 47%.
  • 6,6'-Dibromo-2,2'-bipyridine 52b was also obtained according to a similar procedure via monolithiation of 2,6-dibromopyridine 42, followed by oxidative coupling, with a yield of 50% (Scheme 24).
  • 6,6'-Dichloro-2,2'-bipyridine 52a may also be prepared via Stille heterocoupling between 2-bromo-6-chloro-pyridine 55 and 2-chloro-6-tributylstannyl-pyridine 56 with a yield of 35% (Scheme 25).
  • 6,6'-di [6- (pyridin-2-yl) pyridazin-3-yl] -2,2'-bipyridine 61 was prepared in seven steps in an overall yield of 30%.
  • N, N'-bonded dione 64 is the precursor of 2,9-dihalo-1, 10-phenanthroline 65a and 65b. It can be prepared by regioselective oxidation of 1,10-phenanthroline 62 after prior protection of the nitrogen doublets.
  • 1, 10-phenontroline 63 with a yield of 81%.
  • Oxidation of salt 63 was carried out by potassium hexacyanoferate in an aqueous alkaline solution of sodium hydroxide at 0 ° C.
  • the N, N '-pontée 64 dione formed was isolated by chromatography on silica gel with 52% yield .
  • the ⁇ , ⁇ '-halogenation of dione 64 follows the same halogenation mechanism as in the case of pyridazinone 16, or pyridinone 59, with a spontaneous opening of the [N- (CH 2 ) 3 -N bridge. ] by aromaticity effect.
  • the 2,9-dichloro and 2,9-dibromo-l, 10-phenanthroline 65a and 65b were obtained by heating at 95 ° C., respectively, in an excess of corresponding phosphorus oxyhalide in a yield of 72 and 79%.
  • the 2,9-dihalo-l, 10-phenontroline 65a and 65b are precursors of choice for the synthesis of many ligand-like rigid ligands prepared from 2,2'-bipyridine.
  • Rigid ligand 66 was obtained by bis-coupling of Stille, by condensing two tributylstannylpyridazine residues 39 on 2,9-dibromo-1,10-phenanthroline 65b, in a yield of 91%, while its dichlorinated homologue 65a only yields a more modest return of 62% ( Figure 31).
  • the bipyridazine structure 66 has been subjected to electrochemical cycle regression conditions.
  • the electroreduction experiment was carried out in a sulfuric acid medium.
  • the voltammogram of 2,9-di [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl) -1,1,10-phenanthroline 66 clearly indicates a very marked reduction peak at a potential of -0.63V.
  • the wave corresponds to a potential of a simultaneous reduction to 4 electrons (per pyridazine cycle).
  • the formation of the corresponding dipyrrole 67 thus logically requires the addition of at least 8 electrons per mole of bipyridazine 66.
  • the reaction is monitored by cyclic voltammetry and TLC.
  • the preparative electrolysis of bipyridazine 49 made it possible to isolate bipyrrole 206 as the only reaction product with an optimum yield of 45%.
  • Example 16 Preparation of di- (6-pyridin-2-yl) pyridazine ethers via 6- (pyridin-2-yl) -2H-pyridazin-3-one 4, and 6- (pyridin-2-yl) pyridazine 2-yl) 2H-pyridazin-3-thione
  • the condensation of glyoxylic acid with 2-acetylpyridine 4 is carried out according to an aldolization in a basic medium (potassium carbonate) (Scheme 3) (Coates and McKillop, 1992). This step has been optimized from 31% to 65% in simply increasing the number of equivalents of the base to 3 eq. , while the yield of this condensation falls in a more basic medium of potassium hydroxide (Coates and McKillop 1992).
  • 2-hydroxy-4-oxo-4- (pyridin-2-yl) potassium butanoate 5 obtained is then cyclized, under reflux of acetic acid in the presence of hydrazine monohydrate r, to form the intermediate 6 which dehydrates in situ to give 6- (pyridin-2-yl) -2H-pyridazin-3-one 7 with an overall yield of 65%.
  • Chlorination, or bromination, of pyridazinone 7 is a conventional reaction carried out, respectively, in an excess of phosphorus oxychloride and of phosphorus oxybromide, at 100 ° C., to give 3-halopyridazines 8a and 8b with virtually quantitative yields
  • the 1 H NMR (300 MHz) analyzes surprisingly show a resolution of all the signals that seem to indicate a distribution of 12 distinct protons (FIG 8). This observation could possibly be related to the existence in solution of a dimeric, non-symmetrical structure induced by intermolecular hydrogen bonds, via a molecule of water for example. This argument can only be verified from the crystal structure of the molecule because the electron impact mass spectrum of the product 9 confirms the characterization of an ether-oxide monomer 9 (M + 328).
  • 3,3'-Di [6- (pyridin-2-yl)] pyridazine thioether 11 was also prepared by coupling 6- (pyridin-2-yl) -2H-pyridazin-3-thione and 3- chloro-6- (pyridin-2-yl) pyridazine 8a, in the presence of a strong base (NaOH) in DMSO (Scheme 6).
  • Pyridazine thione 10 was prepared beforehand by the action of phosphorus pentasulfide on 6- (pyridin-2-yl) -2H-pyridazin-3-one 7 with a yield of 92%.
  • the purification of the product 2 can be obtained by decomplexing in a saturated aqueous solution of cold potassium cyanide or EDTA for at least two hours, after the 24h of heating mentioned above.
  • This decomplexation can also be carried out by mixing the product 2 to 40 ml of a saturated aqueous solution of potassium fluoride.
  • the organic phase is then washed with NaHCO 3 and followed by extraction with CHCl 3 .
  • the organic phase is dried over MgSO 4, filtered and concentrated. Washing with 3 times 150 ml of 1 M HCl is applied and the aqueous phases are pooled. After filtration, the mixture is neutralized with Na 2 CO 3 and the precipitate formed 2 is then filtered.
  • 1 H NMR (CDCl 3 ) ⁇ ppm: 7.45 (m, 2H, Pyr i dine); 7.94 (dt, J " is
  • the mixture is kept two hours at -78 ° C. After returning to ambient temperature, the solvent is evaporated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and then washed with water. The organic phase is dried over MgSO 4 and evaporated to dryness.
  • reaction medium After cooling to room temperature, the reaction medium is diluted with 80 ml of dichloromethane, then poured into a saturated solution of KF, after filtration, the filtrate is washed with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 , the organic phase is dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is chromatographed on silica gel (eluting a mixture of ethyl acetate / petroleum ether (20/80). ethoxyvinyl) -3,3'-bipyridazine (18) is isolated in 66% yield.
  • This compound is obtained in the form of a brown powder according to procedure C from 6,6 '- (pyridine-2, 6-diyl) dipyridazin-3 (2H) -one 36 (1.9 g, 6.247 mmol) and POCl 3 (15mL). The residue is purified by silica column chromatography (AcOEt) to give the desired product in 48% yield.
  • This compound is synthesized according to procedure E from 2,6-bis (6-chloropyridazin-3-yl) pyridine 32 (0.50 g, 1.65 mmol), 2-bromopyridine (0.537 g, 4.13 mmol), zinc chloride (0.69g, 4.13mmol), butyllithium (2.5M in hexane, 3.6mL, 4.13mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.19g, 0.165mmol) and THF (8OmL) . Chromatography on silica (EP / AcOEt: gradient from 80/20 to 0/100) gives the pure product in the form of a pale yellow powder with a yield of 17%.
  • the 3,6-bis (6-methyl-pyridin-2-yl) -pyridazine 47 is obtained according to the general procedure of Stille, starting from a reaction mixture of 1.55 g (4.06 mmol) of 6-methyl-2- tributylstannyl-pyridine 22, 300 mg (2.03 mmol) of 3,6-dichloropyridazine 46, 231 mg (0.20 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 50 mL of freshly distilled toluene.
  • the diacid 48 is obtained according to a procedure similar to the preparation of the acid 45, from a mixture of 230 mg (0.88 mmol) of pyridazine 47, 126 mg (1.14 mmol) of selenium dioxide, and 7 ml of o-dichlorobenzene. The mixture is heated at 150 ° C. for 12 hours, to yield diacid 48 with a yield of 68%.
  • the diacid 50 is obtained according to the procedure used for the preparation of the acid (48), from a mixture of 300 mg
  • 2,6-dibromopyridine (2.32 g, 10 mmol) is solubilized in 25 ml of diethyl ether cooled to -78 ° C.
  • the assembly is equipped with a solid ampoule containing copper chloride.
  • (2) previously dried, 2g, 14.9mmol.
  • Butyllithium (2.4M in hexane, 4.6mL, 11mmol) is added dropwise and the reaction mixture is stirred for 2 hours at -78 ° C.
  • the copper chloride is added slowly over 30 minutes and the mixture is stirred for an additional 30 minutes at -78 ° C. Dry oxygen bubbling is carried out for 1 hour at -78 ° C.
  • the reaction medium is treated with 20OmL of water and 50 mL of 1M HCl solution and a precipitate appears.
  • the solution is filtered and the resulting solid is recrystallized from THF.
  • the brownish solid is then solubilized in THF and filtered on Millipore.
  • the solution is concentrated under vacuum and the desired product is obtained in the form of a white powder with a yield of 79%.
  • bipyridine 58 The synthesis of bipyridine 58 is carried out according to the procedure used for the preparation of bipyridazinone 15, by preparing a catalytic mixture of 7.77 g (10.5 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphine) nickel (II), 2.27 g (35 mmol) of zinc and 11.235 g (35 mmol) tetrabutylammonium bromide in 100 mL of DMF to couple 5 g (35 mmol) of 2-chloro-6-methoxypyridine (12 hours). Bipyridine 58 was isolated with 94% yield.
  • the solution is refluxed for 24 hours.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure, and the residue is purified by chromatography on a neutral alumina gel.
  • 6,6'-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2,2'-bipyridine 61 was prepared according to the general procedure of coupling Stille, starting from a mixture reaction of 1.17 g (6.15 mmol) of chloropyridazine 8a, 1.50 g (2.05 mmol) of 6,6'-ditributylstannyl-2,2'-bipyridine 60, 238 mg (0.20 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and 60 mL of freshly distilled toluene.
  • the disubstituted product 61 is isolated in 68% yield.
  • Phenanthroline 62 (2.51 g, 13.9 mmol) is placed in a flask and is solubilized in the minimum of freshly distilled nitrobenzene, 1,3-dibromopropane (6.3mL, 61.9 mmol) is then added to the solution. The medium is heated at 120 ° C. for 2 hours, the color of the solution changes from yellow to orange. After cooling to room temperature, the precipitate formed is filtered and washed with toluene and recrystallized from a 5/1 mixture of ethanol / water. After filtration and drying, the quaternary bis-salt is isolated with a yield of 81%.
  • glyoxylic acid monohydrate (2.27 g, 30.67 mmol) is added to a solution of K 2 CO 3 (6.83g, 49.43mol) in 4OmL of water.
  • 2,6-diacetylpyridine (34) (2 g, 12.26 mmol) is added and the solution is heated at 50 ° C. for 2.5 hours.
  • the medium is then cooled to 0 ° C., glacial acetic acid (10.5 ml) and then hydrazine monohydrate (5 ml) are added dropwise.
  • the solution is refluxed for 2 hours.
  • the medium is then cooled to 0 ° C.
  • the IC50 values at the promastigote stage for the reference molecules given above are of the order of 0.4 ⁇ g / ml for Amphotericin B, 0.3 ⁇ g / ml for ketoconazole and greater than 2 ⁇ g / ml for Miltefosine.
  • the compounds according to the invention have IC 50 of the order of 0.05 to 0.1 ⁇ g / ml.

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Abstract

La présente invention est relative à des composés oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur régression en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinyl-pyrroliques et oligopyrroliques obtenus. L'invention vise en particulier les applications en tant que médicaments, notamment pour traiter des pathologies telles que le cancer, les infections bactériennes ou parasitaires, ainsi que les applications dans le domaine des matériaux, de l'environnement de l'électronique et de l'optique.

Description

Composés pyridaziniques et pyrroliques, procédés d'obtention et applications.
La présente invention est relative à des composés oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur régression en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinyl- pyrroliques et oligopyrroliques obtenus. Les termes « oligopyridazine » et « oligopyrrole » désignent des composés comportant un enchaînement de cycles azotés de type pyridazinique ou pyrrolique, ledit enchaînement étant composé de deux parties symétriques ou non, reliées par un groupement espaceur hétérocyclique (s) ou un hétéroatome . Dans la présente demande, ces termes seront en outre limités aux composés selon l'invention, qui possèdent une structure strictement définie.
Depuis la fin des années 80, la chimie de coordination des composés azotés connaît un essor important en raison de la diversité des propriétés chimiques et catalytiques des complexes organométalliques contenant dans leur sphère de coordination une ou plusieurs fonctions azotées. Cette diversité est essentiellement liée à celle des fonctions azotées impliquées dans ces complexes : aminé, imine, nitrile, azide, ...
La chimie de coordination joue un rôle fondamental dans la chimie supramoléculaire et, dans ce domaine, les oligopyridines ont, les premières, attiré une attention particulière. Les oligopyridines sont des ligands polydentés qui peuvent aussi être classés selon le nombre d'atomes d'azote participant à la chélation du métal dans le complexe : bidentates (bipyridines) , tridentates (terpyridines) , tétradentates (quaterpyridines) , etc., de structure
Figure imgf000003_0001
2,2'-bipyridine 2,2':6',2"-terpyridine 2)2':6',2":6",2"'-quaterpyridine
Les 2, 2 ' -bipyridines sont depuis longtemps les ligands les plus utilisés en chimie de coordination, notamment lorsqu'ils expriment des propriétés d' induction asymétrique liées à la présence de groupements induisant un facteur de chiralité. Plus récemment, les 2,2': 6 ' , 2 ' ' -terpyridines (tpy) ont ouvert un champ d'investigation par l'expression de sites polydentates favorisant la formation de complexes avec des métaux de transition de degré d'oxydation supérieur. Cette propriété a été exploitée, par exemple, pour l'oxydation d'alcools et la carbonylation des composés aromatiques. Plus récemment encore, la chimie de ce type de ligands polydentates a été développée pour l'activation catalytique dans le cadre de la dépollution de déchets radioactifs.
Mis à part les structures hétérogènes constituées d'unités pyridiniques et pyrimidiniques, qui expriment une variété de sites de coordination polydentés, relativement peu d' investigations ont concerné des ligands oligohétérocycliques incorporant des unités diaziniques.
Des exemples de telles structures ligands sont donnés ci- dessous :
Figure imgf000003_0002
= Métal A l'exemple des travaux mentionnés sur les ligands bidentés 3 , 6-bis (pyridin-2-yl) -pyridazines 80 (Hoogenboom, R. et al., Eur. J. Org. Chem. , 2003, p.4887 ; voir schéma ci-dessous), les ligands polydentés à base d' hétérocycles pyridaziniques n'ont été développés que très récemment en raison de leurs approches synthétiques délicates, bien que leur potentiel dans le domaine de la chimie de coordination apparaisse maintenant évident .
Figure imgf000004_0001
La 6 , 6 ' -bis (6-méthyl-pyridin-2-yl) -3 , 3 ' -bipyridazine 2 a par ailleurs montré un fort potentiel d'organisation supramoléculaire en présence de divers métaux, tel que l'argent (I) (Baxter, P. N. W. ; Lehn, J. -M., Fisher,J. ; Youinou, M, -T Angew. Chem. 1994, 106, 2432) .
Figure imgf000004_0002
En 2000, les mêmes auteurs, exploitant les réactions d' homocouplage de bipyridazines halogénées, ont réalisé la synthèse d'un tétramère pyridazinique à partir d'un précurseur dichloro-bipyridazine 17 (Baxter, P. N. W ; Lehn, J. -M ; Baum, G. ; Fenske, D. Chem Eur. J. 2000, 6, 4510) . Comme son homologue dimérique, ce ligand α,α'- tétrapyridazinique possède une géométrie linéaire et ne peut donc exprimer que des enchaînements de sites de coordination poly-bidentés pour une même molécule. En présence d'argent, ce tétramère conduit préférentiellement à un arrangement supramoléculaire de type grille carrée, comme c'est le cas pour la bipyridazine 2. Cependant, l'élongation de la chaîne pyridazinique permet également dans ce cas un auto-assemblage de quatre monomères conduisant à une organisation hélicoïdale formée d'un tétramère en équilibre avec la grille carrée.
Hélice
Grille carrée
Figure imgf000005_0001
Au vu du fort potentiel des composés ci-dessus décrits et de l'absence de voie de synthèse généralisable vers ces composés et leurs analogues, qui par ailleurs, sont peu nombreux, les inventeurs ont décidé de tenter d'ouvrir la voie à une nouvelle génération de ligands pyridaziniques et pyrroliques.
Or, lors de travaux antérieurs, les inventeurs avaient mis au point une méthode de réduction électrochimique permettant de réduire des composés monopyridaziniques en monopyrroles (Manh G. T. et al, Electrochimica Acta, 2002, 2833) .
Les inventeurs ont donc posé le postulat qu'une réduction électrochimique de composés oligopyridaziniques pouvait être réalisable dans des conditions à déterminer, et ce malgré la présence de plusieurs cycles pyridaziniques au sein de la même molécule, lesdits cycles étant susceptibles de modifier considérablement sa structure et ses propriétés électroniques .
Afin de valider ce postulat, les inventeurs ont dû dans un premier temps mettre au point des voies de synthèse des composés oligopyridaziniques.
Dans un second temps, la réduction des enchaînements pyridaziniques en oligopyrroles a pu être tentée. De manière inattendue, cette réduction est non seulement effective dans des conditions spécifiques mises au point et optimisées par les inventeurs, mais en outre, elle ne donne pas lieu à une cyclisation entre les résidus pyridaziniques ou à toutes autres réactions secondaires potentielles. De plus, la réduction peut aussi avoir lieu cycle pyridazinique par cycle pyridazinique permettant d'obtenir un seul ou plusieurs site (s) de réduction sur la molécule, ouvrant ainsi la voie à la préparation de composés mixtes pyridazinyl-pyrroliques .
Les inventeurs ont également cherché à identifier les applications biologiques potentielles de ces nouveaux composés. Ces composés se sont alors révélés avoir des propriétés thérapeutiques de grand intérêt, en particulier anti-parasitaires, anti-cancéreuses et antibactériennes.
La présente invention est donc relative à des composés oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur réduction en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinyl- pyrroliques et oligopyrroliques obtenus .
Selon un premier aspect, l'invention est relative à des composés de formule
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
- les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement
Figure imgf000007_0002
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2,
- Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule
Figure imgf000007_0003
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements 2-pyridinyles, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, à l'exception des composés :
2, 6-di [5- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] -pyridine, Bis [5- (6-méthyl-2-pyridyl) pyrrol-2-yl] méthane .
De préférence, les chaînes alkyles, alkylamines, hydroalkyles et alkyloxy sont des méthyles, méthylamines, hydroxyméthyles et méthoxy, et la chaîne cyclique éthérée est de type -C2H5- (0- C2H5-)p/ p pouvant être compris entre 1 et 4 , bornes incluses.
Avantageusement, Y représentera un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule
Figure imgf000008_0001
et les groupements R, identiques ou différents, représenteront un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones .
Les composés préférés de l'invention sont plus particulièrement ceux listés ci-dessous :
- 2, 9-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl) ] -1, 10- phénanthroline , - 2, 6-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -pyridine,
- 2, 6-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] - pyridine,
- éther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine,
- thioéther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine, - 2, 6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine, 2, 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - pyridine,
- 2, 6-bis [3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -pyridazin-6-yl] - pyridine , 6,6' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2,2'- bipyridine,
- 2, 9-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl) ] -1, 10- phénanthroline , - 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - 2,2' -bipyridine ,
- 2, 6-bis [5- (6-tnéthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -2,2' - bipyridine,
- 6,6' -bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -2,2'- bipyridine
- 2 , 9-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - 1 , 10 -phénanthroline,
- 2, 9-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -1, 10- phénanthroline .
Afin de préparer ces composés, les inventeurs ont dû dans un premier temps synthétiser toute une série de précurseurs.
Selon un second aspect de l'invention, celle-ci vise des précurseurs des composés selon l'invention, en particulier, les composés de formule
Figure imgf000009_0001
dans laquelle lorsque n est un nombre entier égal à 1, - A représente un groupement
Figure imgf000009_0002
Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, Z1 représente un groupement mercapto ou un groupement SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, ou, lorsque n est un nombre entier égal à 2, les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement
Figure imgf000010_0001
Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones - Z1 représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement hydroxy, mercapto ou SnE3, dans lequel E est tel que défini ci-avant, à l'exception de la 3-chloro-6- [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) - pyridazin-3-yl] -pyridazine .
De préférence, les précurseurs posséderont des groupements A identiques, et Zi représentera un halogène ou alkoxy, un groupement SnE3 , un hydroxy ou un mercapto .
Ces composés précurseurs ont été eux-mêmes préparés à l'aide de procédés mis au point par les inventeurs . Selon un troisième aspect, l'invention se rapporte à des procédés de préparation desdits précurseurs.
Un premier procédé de préparation des précurseurs permet de préparer les composés de formule générale
Figure imgf000010_0002
(XIX) dans laquelle les groupements D représentent un halogène ou une chaîne alkyloxy de 1 à 6 carbones, de préférence méthoxy ou éthoxy et ni est un nombre entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, par couplage d'au moins deux halogénopyridazines de formule
Figure imgf000011_0001
dans lesquelles G représente un halogène, D est tel que défini ci-avant et m est un nombre entier compris entre 1 et 3 bornes incluses, en présence d'un mélange stœchiométrique de zinc, de dibromobis (triphénylphosphine) de nickel et d'iodure de tétrabutylammonium dans du diméthylformamide distillé et dégazé, le couplage étant suivi d'une étape de purification par décomplexation.
Les fonctions réagissant lors de ce couplage sont les fonctions halogènes .
Ces réactions ont lieu entre 50 et 600C environ.
Ce procédé présente l'avantage de permettre l'incrémentation du nombre de cycles pyridaziniques dans la molécule.
L'étape de purification est nécessaire afin de décomplexer le produit de la réaction du milieu réactionnel. Ce procédé de purification peut être réalisé selon deux modes opératoires distincts :
Selon un premier mode opératoire, le procédé de purification des composés est opéré par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium ou de sodium à froid pendant environ 1H30 à 4H, de préférence de l'ordre de 2h à 3h.
Par « à froid », on entend des températures allant de 0 à 250C environ, de préférence de l'ordre de 18 à 200C.
Selon un second mode opératoire, le procédé de purification des composés est opéré par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée d'halogénure de potassium ou d'halogénure de tétrabutyl ammonium, de préférence du fluorure de potassium, ou dans une solution saturée d'ammoniaque, la phase organique étant ensuite lavée avec de 1 ' hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, puis extraite avec du chloroforme, du dichlorométhane, de l'acétate d'éthyle ou de l ' éther...
Un second procédé de préparation des précurseurs permet de préparer les composés de formule générale
Figure imgf000012_0001
dans laquelle n2 est un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, les groupements Xi, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un groupement choisi parmi les groupes suivants :
Figure imgf000012_0002
dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un phényle . Ce procédé met en œuvre un couplage de Stille, dans des proportions allant de 1 :2 à 1 :3, entre un composé de formule
Figure imgf000013_0001
et un composé de formule
dans lesquelles Z2, Z3, différents, représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, et X1 est tel que défini ci-dessus en rapport avec la formule (XXIa) .
Ce procédé permet le couplage des groupements terminaux sur les composés oligopyridaziniques .
Alternativement à ces procédés de synthèses de nature purement organique, les inventeurs ont également élaboré des procédés mettant en œuvre des voies de synthèse électrochimique.
Les inventeurs proposent donc un procédé d' homocouplage par voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule
Figure imgf000013_0002
(XXIIIa) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 , G est un halogène et X2 représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement choisi parmi les groupes suivants :
Figure imgf000014_0001
dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un phényle, les conditions de 1' électrolyse étant les suivantes : - L'anode est constituée d'au moins 50% de fer,
- Le milieu de l' électrolyse comporte du nickel, un élément choisi parmi les halogènes, et de la pyridine ou ses dérivés .
De préférence, l'anode utilisée est une anode Fe/Ni (64/36) . Le solvant de la réaction comporte avantageusement au moins 50% de DMF et un co-solvant polaire. Par exemple, on pourra utiliser un mélange de diméthylformamide (DMF) et de pyridine, dans un rapport allant de 90/10 à 50/50, bornes incluses, de préférence, 80/20. Le catalyseur mis en œuvre est préférentiellement un complexe du nickel, tel qu'un halogénure de nickel hydraté. Lorsque le solvant ne contient pas de pyridine, on pourra utiliser avantageusement comme catalyseur un halogénure de nickel-bipyridine .
L' électrolyte support est de préférence un halogénure de tétrabutylammonium ou un équivalent tel que le tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium, avantageusement dans des quantités allant d'environ 10 à 20% molaire bornes incluses, de préférence 13 à 17%, par rapport au substrat pyridazinique .
L' intensité mise en œuvre au cours de la réaction est par exemple de l'ordre de 0,05A à 0,2A, bornes incluses, de préférence, 0,06A à 0,1A. La réaction peut être conduite à température ambiante (de l'ordre de 18-25°C).
Par ailleurs, les inventeurs proposent également un procédé d' hétérocouplage par voie êlectrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule
Figure imgf000015_0001
(XXIIIb) dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, G est un halogène et G représente une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou uunn ggrroouuppeemmeenntt cchhooiissii ppaarrmmii les groupes suivants :
Figure imgf000015_0002
N«> ^R ^R
/ H H dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, avec un halogénure de cycle aromatique de formule Ar-G, dans laquelle Xi est tel que défini précédemment et Ar représente un cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, les conditions de l' électrolyse étant les suivantes :
- L'anode est constituée de fer, - Le catalyseur est choisi parmi les halogénures de nickel bipyridine .
De préférence, le solvant utilisé est du DMF tandis que 1' électrolyte support est un halogénure de tétrabutylammonium ou un équivalent tel que le tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium dans des quantités allant d'environ 10 à 20% molaire, bornes incluses, de préférence de 13 à 17%, par rapport au substrat pyridazinique. L'intensité mise en œuvre au cours de la réaction est de 0,15 à 0,35A bornes incluses, de préférence de l'ordre de 0,2A. La réaction peut être conduite à température ambiante (de l'ordre de 18-25°C) .
Le cycle aromatique est préférentiellement un noyau phényle, pyridinyle ou thiophényle, éventuellement monosubstitué .
Le composé de formule
Figure imgf000016_0001
dans laquelle les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, est obtenu par hydrolyse du composé de formule
Figure imgf000016_0002
dans laquelle J représente un halogène ou un méthoxy.
Outre les procédés décrits ci-avant, les composés de formule (XV) peuvent alternativement être préparés à partir de la 3- acétyl-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine, elle-même obtenue à partir de la 3-chloro-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine. A cet effet, on condense alors de l'acide glyoxylique sur la 3-acétyl-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine en présence de carbonate de potassium, puis on traite l'intermédiaire obtenu en milieu acide acétique et en présence d'hydrazine monohydratée . Les composés de formule
Figure imgf000017_0001
dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, sont obtenus par réaction du pentasulfure de phosphore sur le composé de formule
Figure imgf000017_0002
(XVIII)
L'invention vise également le procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000017_0003
dans laquelle les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, par réaction du précurseur halogène avec l'hexaalkyldistannate correspondant en présence de palladium
(0) à une température de 90-1100C.
Un autre précurseur d'intérêt synthétisé par les inventeurs est la 6, 6 ' -bis-tributylstannyl-2, 2 ' -bipyridine. Ce composé est obtenu par réaction de la 6, 6' -dihalogéno-2, 2' -bipyridine avec l ' hexabutyldistannate en présence de palladium (0) à une température d'environ 90-1100C. La 6 , 6 ' -dihalogéno-2 , 2 ' - bipyridine a été décrite dans Nakhmanovich et al., Synthetic métal, 1997, 84 : 883-884.
Deux autres précurseurs d' intérêt sont par ailleurs décrits dans la partie exemple et présentent en outre des activités biologiques. Il s'agit de la 2 , 6-bis (3-oxo-2H-pyridazin-6-yl) - pyridine et de la 2 , 6-bis (3-chloro-pyridazin-6-yl) -pyridine .
Enfin, les précurseurs pyrroliques peuvent être obtenus par réduction en pyrroles des composés pyridaziniques correspondants .
Il s'agit en particulier du procédé suivant, mettant en œuvre la réduction en pyrrole d'un composé de formule
Figure imgf000018_0001
dans laquelle ni est un nombre entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, les groupements X1, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes suivants :
Figure imgf000018_0002
dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un phényle, par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle (s) pyridazinique (s) , dans lequel les conditions de l' électrolyse sont les suivantes :
- L'anode est une électrode à grande surface, - Le milieu de l' électrolyse est un milieu polaire donneur de proton .
Certains des procédés ci-avant décrits, bien que non revendiqués dans la présente demande, sont toutefois nouveaux et font l'objet d'un co-dépôt.
Les précurseurs ayant été préparés, les composés selon l'invention peuvent être synthétisés. Selon un quatrième aspect de l'invention, celle-ci vise les procédés de préparation des composés selon l'invention à l'aide des précurseurs ci-avant décrits.
L'invention propose ainsi, notamment, un procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000019_0001
dans laquelle :
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2 ,
- Yi représente un oxygène ou un soufre, - les groupements X3, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un substituant de formule
Figure imgf000019_0002
dans laquelle les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage, en présence d'un base forte, entre un composé de formule
Figure imgf000020_0001
et un composé de formule
Figure imgf000020_0002
dans lesquelles, Y1, X3 et n sont tels que définis ci-avant, et G représente un halogène .
La température de la réaction est comprise de préférence entre 80-1100C, bornes incluses. Avantageusement, on utilisera les bases fortes suivantes : NaH, NaOH, et comme solvant, le DMF ou le DMSO.
Plus particulièrement, le procédé selon l'invention permet la préparation des composés de formule
Figure imgf000020_0003
dans laquelle : les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement
Figure imgf000020_0004
Y1 représente un oxygène ou un soufre, n est un nombre entier égal à 1 ou 2 , les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones,
par couplage en présence d'un base forte, entre un composé de formule
Figure imgf000021_0001
et un composé de formule
Figure imgf000021_0002
dans lesquelles A, Yi, n et Rl sont tels que définis ci-dessus et G représente un halogène .
De préférence, les groupements A sont identiques.
L' invention propose en outre un procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000021_0003
dans laquelle :
Y2 représente un groupement de formule
Figure imgf000021_0004
n est un nombre entier égal à 1 ou 2, les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de Stille entre un composé de formule
*-\ 2 (VIII) et au moins un composé de formule
Figure imgf000022_0001
Z2 et Z3 représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle et Y2, Rl, n tel que défini ci- avant .
Plus spécifiquement, l'invention propose un procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000022_0002
dans laquelle :
Y3 représente un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle ou thiocarbonyle n est un nombre entier égal à 1 ou 2 , les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de deux composés organomagnésiens ou organocuprates de formule
Figure imgf000023_0001
dans laquelle Z4 représente MgG ou Cu, G étant un halogène, en présence de méthylformate, de carbonyldiimidazole ou de thiocarbonyldiimidazole.
L'obtention des dérivés organomagnésiens et organocuprates est bien connue de l'homme du métier. La réaction classique met en œuvre le composé halogène correspondant au composé organomagnésien/organocuprate désiré. L'insertion du magnésium ou du cuivre dans le composé s'effectue par ajout de magnésium ou d'halogénure de cuivre (CuI, CuCl) dans le milieu réactionnel, en présence de solvant tel que par exemple, Et2O ou THF.
Certaines des réactions décrites ci-avant sont parfois limitées à quelques substituants bien précis. Les autres fonctions revendiquées peuvent être obtenues à l'aide de réactions bien connues de l'homme du métier. On citera à titre d'exemple l'obtention d'une fonction carbonyle par oxydation d'un substituant méthyle. La molécule suivante
Figure imgf000023_0002
a été préparée par les inventeurs selon une nouvelle voie de synthèse multi-étapes . Dans une première étape, le composé de formule
Figure imgf000024_0001
est préparé par condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule
Figure imgf000024_0002
Cette réaction met préférentiellement en œuvre deux équivalents d'acide glyoxylique. Avantageusement, la base pourra être choisie parmi le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de potassium. Cette réaction est menée de préférence à température ambiante (de l'ordre de 18-25°C) .
Selon une seconde étape, le composé de formule
Figure imgf000024_0003
est obtenu par addition d'hydrazine au reflux en milieu acide, de préférence de l'acide acétique, puis cyclisation- déshydratation d'un sel de 4, 4 ' - (pyridin-2, 6-yl) -bis (2- dihydroxy-4-dioxo) butanoate .
Selon une troisième étape, la 2, 6-bis (6-halogéno-pyridazin-3- yl) -pyridine est obtenue par halogénation à l ' oxyhalogénure de phosphore du composé de la 2 , 6-bis (6-2H-pyridazin-3-one) - pyridine. Cette réaction est avantageusement conduite à une température de l'ordre de 80 à 1100C. Enfin, la 2,6- bis (pyridazin-3-yl) -pyridine est préparée par réduction des fonctions halogènes de la 2,6-bis{6- halogénopyridazin-3 -yl) -pyridine, par hydrogénation catalytique .
Cette dernière réaction est catalysée par le palladium sur charbon, sous atmosphère de dihydfogène . Avantageusement, on utilisera comme solvant de l'éthanol. Cette réaction peut être opérée à température ambiante .
L' invention vise également un procédé de condensation- aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COCH3, caractérisé en ce que la base utilisée est du carbonate de potassium, introduit en quantité d'au moins trois équivalents dudit carbonate par rapport au composé de formule (XIV) .
Selon la nature du substituant R3 , 1 ou 2 équivalents d'acide glyoxylique seront introduites dans le milieu. Avantageusement, les bases faibles pourront être choisies parmi le carbonate de calcium ou de potassium. La réaction peut être menée à température ambiante .
L'invention propose en outre un procédé de préparation d'un composé
(XXIX)
Figure imgf000025_0002
dans lequel :
- n est un entier égal à 1 ou 2,
- Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule
Figure imgf000026_0001
- les groupements T, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones,
par couplage entre un composé de formule
Figure imgf000026_0002
dans lequel les groupements X, identiques, sont un halogène, et Y, n sont tels que définis précédemment, et un composé de formule
Figure imgf000026_0003
X, T tels que définis précédemment, en présence de butyllithium, d'un solvant, d'un réactif zincique et de palladium (0) .
Avantageusement, le solvant sera du THF ou de l'éther, le réactif zincique, du ZnCl2 et le Palladium (o) du (Pd (Ph3) 4) ou du palladium dibenzylidène acétone (Pd2dba3) . Selon un cinquième aspect de l'invention, celle-ci se rapporte à un procédé de réduction en oligopyrroles des oligopyridazines selon l'invention.
Le procédé permet donc la réduction en pyrrole(s) des composés de formule
Figure imgf000027_0001
dans laquelle :
Y4 représente un groupement méthylène ou un groupement de formule
Figure imgf000027_0002
V n est un nombre entier égal à 1 ou 2, les groupements X4, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un substituant de formule
Figure imgf000027_0003
dans laquelle les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un phényle, par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle (s) pyridazinique (s) , les conditions de 1' électrolyse étant les suivantes :
- l'anode est une électrode à grande surface, le milieu de l' électrolyse est un milieu polaire donneur de proton.
De préférence, Y4 représente
Figure imgf000028_0001
et les groupements X4, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un hydroxy ou un substituant de formule
Figure imgf000028_0002
dans lequel Rl est un méthyl ou un méthoxy.
A titre d'exemple, le milieu polaire donneur de proton peut être constitué par un solvant polaire organique (tel que du
DMF, de l' acétonitrile, etc.) complété par un donneur de proton (tel que le phénol, l'acide acétique, etc.), et, éventuellement, lorsque le milieu résultant n'est pas conducteur, un électrolyte support tel que des sels d'ammonium quaternaire ou un milieu aqueux acide alcoolique.
Avantageusement, les sels d'ammonium quaternaire sont choisis parmi le tétrabutylammonium hexafluorophosphate ou le tétrabutylammonium hydrogénosulfate et . le milieu acide alcoolique est constitué par un mélange acide sulfurique ou acide acétique additionné d'éthanol.
De préférence, la cathode est choisie parmi les électrodes à nappe de mercure de diamètre 4,5 cm, les électrodes de carbone à grande surface ou les électrodes de carbone sérigraphiées. L'intensité mise en œuvre est de l'ordre de 10 à 5OmA. La réaction est conduite à température ambiante (de l'ordre de 18-25°C) .
Le potentiel de réduction imposé qui varie selon les substrats étudiés doit être contrôlé, afin de maîtriser la quantité de Coulomb consommée pendant l' électrolyse, c'est-à-dire le nombre d'électrons utilisés : 4 pour le monopyrrole et 8 pour le bipyrrole, etc.
Ce procédé vient compléter les travaux des inventeurs sur la réduction d'un cycle pyridazine en pyrrole (Manh G. T. et al, Electrochimica. Acta, 2002, 2833).
De manière inattendue, cette réduction électrochimique effective sur des monopyridazines s'est révélée également applicable, après élaboration des conditions de réaction adéquates, à des composés oligopyridaziniques .
En effet, il n'était pas évident d'obtenir une régression des cycles pyridaziniques du fait de la modification de l'environnement électronique des cycles, cette modification étant principalement due au fait que les cycles pyridaziniques devant réagir se trouvaient dans un environnement électronique différent lié à la présence de cycles à leur voisinage respectif. En outre, cette modification était également susceptible de générer des intermédiaires de synthèses présentant des propriétés d' électroréduction différentes. De plus, dans le cas où la régression était réalisable, il était probable que les étapes de réductions électrochimiques, opérées simultanément sur plusieurs structures pyridaziniques proches les unes des autres, interagissent entre elles et conduisent, par exemple à des dégradations, à des réarrangements internes, à des réductions partielles pour fournir des intermédiaires di ou tétrahydro-pyridaziniques au lieu des enchaînements pyrroliques. Dans le cas où la régression s'avérait séquentielle (cycle pyridazinique par cycle pyridazinique), il s'agissait d'évaluer l'influence de la formation éventuelle d'un premier pyrrole ou d'un intermédaire dihydropyridaziniques sur le potentiel de réduction des systèmes mixtes alors générés .
Par « régression », on entend deux étapes de réduction en milieu acide, la régression étant le résultat mécanistique des réductions électrochimiques .
Les travaux des inventeurs ont permis d'établir un protocole adapté à la réduction de composés oligopyridaziniques et de démontrer le caractère soit séquentiel de cette réduction soit simultané selon le nombre d'électrons et le potentiel appliqué lors de l' électroréduction.
Dans tous les procédés ci-avant, il a été fait référence à des chaînes alkyles et alkyloxy comportant 1 à 6 carbones . Avantageusement, lesdites chaînes comportent 1 à 3 carbones, de préférence, elles sont méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy.
Selon un sixième aspect, l'invention vise à couvrir les multiples applications des composés synthétisés .
Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à une utilisation comme ligands. Par « composé selon l'invention », on entend les composés de formule
Figure imgf000031_0001
dans laquelle Y, A, R et n sont tels que définis en rapport avec la formule (Ia) ci-dessus.
De préférence, les chaînes alkyles, alkylamines, hydroalkyles et alkyloxy sont des méthyles, méthylamines, hydroxyméthyles et méthoxy, et la chaîne cyclique éthérée est de type -C2H5- (O- C2H5-Jp, p étant tel que défini précédemment.
Avantageusement, Y représentera un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule
Figure imgf000031_0002
et les groupements R, identiques ou différents, représenteront un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones .
Les composés préférés de l'invention sont plus particulièrement ceux listés ci-dessous :
- 2,9-bis[5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl) ] -1,10- phénanthroline, - 2, 6-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -pyridine, 2 , 6-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] - pyridine, éther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine, thioéther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine, - 2, 6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine,
2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - pyridine,
2, 6-bis [3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -pyridazin-6-yl] - pyridine, - 6, 6' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2, 2' - bipyridine,
2, 9-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl) ] -1, 10- phénanthroline ,
2, 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - 2, 2' -bipyridine,
- 2, 6-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -2,2' - bipyridine,
- 6,6' -bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -2,2' - bipyridine - 2, 9-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - 1, 10-phénanthroline,
- 2, 9-bis [5- (6-τnéthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -1, 10- phénanthroline .
En particulier, les composés selon l'invention sont des ligands qui complexent particulièrement bien les ions métalliques, en particulier les cations de type fer, cuivre, ruthénium, europium, argent et bismuth. Ils peuvent être utilisés seuls ou en variante, plusieurs ligands identiques peuvent être utilisés en association les uns avec les autres. On citera à titre d'exemples de ligands non limitatifs, les métallocaténanes formés à partir de composés selon 1' invention.
Les inventeurs ont par ailleurs recherché les éventuelles propriétés biologiques de leurs composés et mis en évidence des propriétés thérapeutiques d'intérêt.
L'invention vise donc les composés selon l'invention pour une utilisation comme médicament, et leur utilisation comme principe actif dans des compositions thérapeutiques.
L' intérêt thérapeutique de ces composés est décrit plus précisément dans l'exemple 52 ci-après.
Les composés selon l'invention possèdent plusieurs applications biologiques pouvant déboucher sur des applications thérapeutiques .
Selon une première application thérapeutique, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les maladies parasitaires. Les maladies parasitaires visées par l'invention sont en particulier les leishmanioses, les aspergilloses et les candidoses .
Les composés préférés selon l'invention pour cette application sont de formule (Ia) dans laquelle
// \
\ _ / - le groupement A représente un groupement N~~N
Y représente un atome de soufre, ou un groupement de formule
Figure imgf000034_0001
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lequel R2 est un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones .
En particulier, il s'agit des composés suivants : thioéther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine,
2 , 6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine, - 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - pyridine,
2, 6-bis [3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -pyridazin-6-yl] - pyridine,
6 , 6 ' -bis [ 6 - (pyridin- 2 -yl ) -pyridazin- 3 -yl] - 2 , 2 ' - bipyridine ,
2 , 9 -bis [6 - (pyridin- 2 -yl ) -pyridazin- 3 -yl ) ] - 1 , 10 - phénanthroline .
Selon une seconde application, ces composés selon l'invention présentent une activité cytotoxique vis-à-vis de cellules cancéreuses. Ils sont donc particulièrement adaptés à la préparation de médicaments anticancéreux.
Préférentiellement, le cancer visé par l'invention est un carcinome, par exemple un carcinome ORL, des poumons, de l'utérus, digestif (œsophage, colon, foie) , de la peau, du sein, de la prostate, des ovaires... La 6 , 6 ' -di- (1-éthoxyvinyl) -
3, 3' -bipyridazine, la 6- (pyridin-2-yl) -2H-pyridazin-3-thione, la 2, 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine 49, la 2, 6-bis [3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -pyridazin-6-yl] - pyridine 50 et la thioéther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine 11, en particulier, ont montré une activité cytotoxique très importante dans un modèle cellulaire de cancer : un test in vitro sur des cellules KB, Caco, Huh7 et fibroblaste.
Les composés préférés selon l'invention pour cette seconde application sont de formuLe (Ia) dans laquelle
- le groupement A représente un groupement
Figure imgf000035_0001
- Y représente un groupement de formule
Figure imgf000035_0002
- R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de
1 à 6 carbones, un groupement -COOH ou -CONH2.
En particulier, il s'agit des composés suivants : - 2, 6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine,
- 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - pyridine,
- 6,6' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2,2'- bipyridine .
Selon une troisième application, les composés selon l'invention sont adaptés à la préparation de médicaments antibactériens, par exemple pour le traitement de la dysenterie ou de la méningite.
Selon une quatrième application, certains des composés selon l'invention, sont des vecteurs de métaux radioactifs de grand intérêt dans le cadre de radioligands . Par conséquent, lorsqu'ils sont complexés au métal adéquat, tel que le bismuth ou l'europium, ils permettent l'obtention d'un médicament destiné à la radio-immunothérapie .
En particulier, il s'agit des composés de formule (Ia) dans laquelle :
- si le groupement A représente un groupement
Figure imgf000036_0001
, les groupements R, identiques ou différents, représentent un groupement -COOR2 ou -CONHR2 dans lesquels les substituants R2 forment ensemble une chaîne alkyle cyclique êthérée, - si les groupements A représentent un groupement
Figure imgf000036_0002
les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements X7, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée.
De préférence, la chaîne alkyle cyclique éthérée est une chaîne de type -C2H5- (0-C2H5-) P, p tel que défini précédemment.
Ces composés sont des ligands tridentés ou tétradentés, mixtes N,0 ou N-donneur. Ils sont par conséquent particulièrement appropriés pour complexer des ions métalliques.
Selon une cinquième application, les composés selon l'invention peuvent complexer sélectivement les acides nucléiques. En particulier, ils peuvent être utilisés comme agents de complexation sélectifs d'ADN et d'ARN, dont celui du VIH. Ils agissent en effet sur la reverse transcriptase des cellules, par inhibition de son amorce sur l'ARN viral. Ils sont donc particulièrement adaptés à la préparation de médicaments anti-viraux. Ces composés peuvent également être utilisés comme des agents de coupure de l'ADN (métallo- nucléase, en particulier lorsqu'ils sont complexés à un métal de type Cu, par exemple) .
Les inventeurs ont également défini des applications dans le domaine de l'environnement, des matériaux et de 1 ' électronique .
L'invention vise donc également l'utilisation des composés selon l'invention pour la dépollution de cations en milieux liquides.
De préférence,
- les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement
Figure imgf000037_0001
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2 ,
- Y représente un groupement de formule
Figure imgf000037_0002
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH7-CONH2, -COOR2, -C0NHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements X, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée . Comme déjà mentionné, ces composés sont particulièrement appropriés pour complexer des ions métalliques. Ils peuvent éventuellement être utilisés seuls ou en variante, plusieurs ligands identiques peuvent être utilisés en association les uns avec les autres .
Préférentiellement , le composé sera choisi parmi le groupe suivant : - 2, 9-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl) ] -1,10- phénanthroline,
2 , 6-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -pyridine,
2 , 6-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] - pyridine , - éther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine, thioéther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine,
2, 6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine,
2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - pyridine , - 2 , 6-bis [3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -pyridazin-6-yl] - pyridine ,
6 , 6 ' -bis [ 6 - (pyridin- 2 -yl ) -pyridazin- 3 -yl] - 2 , 2 ' - bipyridine,
2, 9-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl) ] -1, 10- phénanthroline,
2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -
2,2' -bipyridine , - 2, 6-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -2,2'- bipyridine, - 6, 6' -bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -2,2' - bipyridine
2, 9-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -
1, 10 -phénanthroline, - 2 , 9-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -1, 10- phénanthroline .
Pour l'application à la dépollution de cations en milieux liquides, on utilisera avantageusement les composés ci-avant en combinaison avec un acide carboxylique, en particulier l'acide α-bromocaprique . Les inventeurs ont en effet constaté une synergie dans l'activité de dépollution lorsque cette combinaison spécifique était mise en œuvre vis-à-vis des cations actinides particulièrement.
L'invention couvre également les matériaux composés d'une organisation supramoléculaire de composés selon l'invention. En particulier, certains des composés selon l'invention possèdent des propriétés d'auto-assemblages. D'autres peuvent s' auto-assembler autour de cations métalliques.
Ces matériaux présentent en outre des propriétés en optique linéaire avantageuses. Ils permettent en particulier l'élaboration de cristaux liquides, de fibres optiques ...
L'invention vise également en tant que tels les sous-groupes de composés définis pour les différentes applications/utilisations comme produits.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent, avec références aux figures, qui représentent, respectivement : la figure 1, des voltampérogrammes Voltampérogrammes cycliques au cours de l' électrolyse préparative, milieu H2SO4 0,SmOLL"1, éthanol (1/1), C=6.10"3mol/L, v=100mV/s, la figure 2, des voltampérogrammes cycliques au cours de l' électrolyse préparative de la 6, 6 ' -bis (6-méthyl- pyridin-2-yl) -3 , 3' -bipyridazine 2, ( — avant électrolyse, — — pendant l' électrolyse, — à la fin de l' électrolyse) , électrode de carbone vitreux,
Figure imgf000040_0001
la figure 3, des voltampérogrammes cycliques du solvant et de 3, 6-bis (pyridin-2-yl) -pyridazines en milieu tampon acétique et éthanol, C = 10"3ItIoLL"1, V = lOOmV/s, la figure 4, des voltampérogrammes cycliques de la 4- carbométhoxy-3 , 6-bis (pyridin-2-yl) -pyridazine 84 et de la 3, 6-bis (pyridin-4-yl) -pyridazine 81 en milieu tampon acétique et éthanol, C = 10"3TnOLL"1, V = lOOmV/s, - la figure 5, des voltampérogrammes cycliques au cours de l' électrolyse préparative de la 4- (1-hydroxyéthyl) -3 , 6- bis (pyridin-2-yl) -pyridazine 82, ( — avant électrolyse, — — pendant l' électrolyse, — à la fin de l ' électrolyse) , électrode de carbone vitreux, v=100mV/s) , - la figure 6, des voltampérogrammes de différents dérivés pyrroliques en fin d' électrolyse préparative dans le compartiment cathodique, électrode de carbone vitreux, v = lOOmV/s, La figure 7, des voltampérogrammes cycliques au cours de l ' électrolyse préparative de la 2,9-di [6- (pyridin-2-yl) - pyridazin-3-yl) ] -1, 10-phénanthroline, ( — avant électrolyse, — — pendant l' électrolyse, — à la fin de l' électrolyse) , électrode de carbone vitreux, v=l00mV/s, La figure 8 est une analyse RMN 1H du thioéther de di- (6- pyridin-2-yl) -pyridazine 11,
La figure 9 présente les voltampérogrammes enregistrés dans le mélange THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile à partir de la 2, 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin- 2-yl)pyridazin-3-yl] -pyridine 49, - la figure 10 est un voltampêrogramme de la réaction d' électrolyse préparative de la 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) - 3 , 3 ' -bipyridazine (19), blanc = voltampêrogramme de référence en absence de produit, elec 0 = voltampérogramme de contrôle au temps 0, elec 1 voltampérogramme de après consommation de 8 électrons, la figure 11 est un voltampérogramme de la réaction d' électrolyse préparative de la 6 , 6 ' -bis (4 , 6- diméthylpyridin-2-yl) -3, 3 ' -bipyridazine 105, la figure 12 présente les spectres d'absorption UV- Visible et de fluorescence de la 2 , 6-bis [6- (6-méthyl- pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine 49, la figure 13 présente les spectres d'absorption UV- Visible et de fluorescence de 2 , 6-bis (5- (6-méthylpyridin- 2-yl) pyrrol-2-yl) pyridine 206, la figure 14 présente les spectres d'absorption UV- Visible et de fluorescence de la 2 , 6-bis [6- (pyridin-2- yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine 33,
Conditions générales et procédures relatives à la partie expérimentale
Résonance magnétique nucléaire Les spectres RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 300. Les fréquences d'irradiation sont respectivement de 300 MHz et 75.5 MHz, les déplacements chimiques sont donnés en partie par million (ppm) avec le tétraméthylsilane comme étalon interne. Les constantes de couplages sont données en Hertz (Hz) et la multiplicité des signaux est décrite comme suit : s (singulet) , si (singulet large) , d (doublet) , dd (doublet de doublet) , t (triplet) , q (quadruplet) , m (multiplet) .
Analyses UV et fluorescence
Les spectres d'absorption UV-Visible ont été enregistrés sur un spectromètre UV-240IPC Shimadzu. Les spectres de fluorescence ont été enregistrés sur un fluorimètre SPEX Fluoromax. Tous les spectres enregistrés par les appareillages décrits ci-dessus ont été effectués dans une cellule en quartz UV-Visible (lcm) .
Chromatographie phase gazeuse Les chromâtogrammes ont été enregistrés sur l'appareil HP 6890 équipé d'une colonne JW 1701 (30 m x 0,25 mm, phase stationnaire : cyanopropyl-phényl-méthylsilane) , d'un détecteur à ionisation de flamme, et l'azote comme gaz vecteur (débit = 1,3 mL/min) . La température du four a été programmée de la manière suivante: 1 minute à 800C, puis 120C par minute jusqu'à 2800C.
Chromatographie sur couche mince
Toutes les réactions sont suivies par chromatographie sur couche mince (Kieselgel 60F254 Merck sur feuille d'aluminium) . Les plaques sont révélées sous la lumière UV ou par le test de Mohr (FeSO4 10% dans l'eau).
Spectroscopie de masse Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil DSQ Thermoelectron par impact électronique (70 eV) , par ionisation chimique (ammoniac) , par introduction directe ou par couplage GC-MS.
Solvant
Tous les solvants utilisés sont achetés purs pour synthèse. Le tétrahydrofurane (THF) est fraîchement distillé sur sodium/benzophénone sous argon. Le dichlorométhane (DCM) et le N, N-diméthylformamide (DMF) sont fraîchement distillés sur hydrure de calcium sous argon. Le toluène est fraîchement distillé sur sodium sous argon. Procédure A: procédure générale de la réaction d'homocouplage de type Ulmann
Dans un ballon, le bromure de tétrabutylammonium, le zinc activé en poudre et le dibromo-bistriphenylphosphine nickel (II) sont ajoutés. L'ensemble est séché sous vide et placé sous argon. Le DMF fraîchement distillé et dégazé est canule dans le milieu. La solution est agitée à température ambiante jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. L' halogénopyridazine est solubilisée dans le DMF fraîchement distillé, dégazé et canulée dans le milieu réactionnel. La solution est agitée pendant 15 heures à 550C. La solution noirâtre est refroidie à température ambiante, traitée par une solution d'ammoniaque (25 N) et extraite au DCM. Après avoir séché la phase organique sur Na2SO4 et évaporé le solvant sous pression réduite, le résidu est ensuite purifié.
Procédure B: procédure générale de l'hydrolyse acide
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant de la méthoxypyridazine et une solution d'HBr à 33% dans l'acide acétique sont agités 48 heures à 600C. La solution est refroidie et concentrée sous vide. Le précipité est filtré et lavé à l'acétone. Le solide grisâtre est mis en suspension dans l'eau. La solution est portée à reflux et neutralisée par une solution de NaOH IM. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide .
Procédure C: procédure générale de la chloration
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant le POCl3 et la pyridazinone sont chauffés à reflux pendant 18 heures. Après retour à température ambiante l'excès de POCl3 est éliminé par distillation sous vide et le résidu est hydrolyse par de la glace. La solution est ensuite neutralisée par ajout de soude IM et extraite au dichlorométhane . La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite. Procédure D: procédure générale du couplage de St±lle
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant sous argon, sont placés les réactifs préalablement séchés (halogénoaryle, stannylpyridine, catalyseur au palladium) et le solvant fraîchement distillé et dégazé est canule dans le milieu réactionnel. La solution est chauffée et agitée jusqu'à disparition totale du produit de départ. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans le DCM. La solution est filtrée sur Célite, et lavée au DCM. La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution concentrée d'ammoniaque (25N) et une solution saturée de KF. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite .
Procédure E: procédure générale du couplage de Negishi
Dans un ballon tricol surmonté d'un réfrigérant une solution de bromopyridine (1.6eq.) dans le THF fraîchement distillé et dégazé est refroidie à -780C. Le butyllithium (2.5M dans l'hexane, 1.6eq.) est ajouté lentement et le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à -780C. Une solution de chlorure de zinc (préalablement sublimé, 1.6eq.) dans le THF dégazé est canulée à -780C dans le milieu réactionnel. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis, une solution de tetrakis (triphénylphosphine) palladium
(0) (O.leq.) et d'halogénopyridazine (leq.) dans le THF est canulée dans le milieu réactionnel. La solution est agitée pendant 48 heures à une température dépendante du substrat. Le milieu est traité par une solution saturée de NaHCO3. La solution est filtrée sur Célite, et lavée successivement au DCM avec une solution concentrée d'ammoniaque (25N). La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite . Procédure F: procédure générale de la contraction de cycle par voie électrochimique
Le composé à réduire est dissous soit dans un système de trois solvants (THF/tampon acétique/CH3CN: 5/4/1) , soit dans une solution d'H2SO4 à 0.5M et placé dans le compartiment anodique de la cellule êlectrochimique . Un système de solvant identique est placé dans le compartiment cathodique et la tension appropriée est imposée jusqu'au passage de 8 électrons. La phase organique est évaporée sous vide si nécessaire. La phase aqueuse est ensuite traitée par une solution saturée de Na2CO3 jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin. Le milieu est extrait au DCM, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (EP/AcOEt: le rapport dépend des composés) .
Exemple 1 ; Synthèse de la 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) -3, 3' - bipyridazine 19, de la 6, 6' -bis (5-πtéthyl-pyridin-2-yl) -3, 3* - bipyridazine 2 et de la 6, 6 ' -di-picolin-4 , 4' -di-méthyl-2-yl- [3,3 '] bipyridazine 105
Une première voie d'accès classique à la 6 , 6 ' -bis (pyridin-2- yl) -3 , 3 ' -bipyridazine 19 a été envisagée selon l'analyse rétrosynthétique suivante (Rétrosynthèse 1), qui s'inspire de la stratégie de J. M. Lehn (Baxter, Lehn et al. 2000).
Figure imgf000046_0001
19 15 14
Rétrosynthèse 1
En effet, il était prévu dans un premier temps d'utiliser le dimère 6 , 6' -dichloro-3 , 3 ' -bipyridaziniques 17, qui, soumis à un hétérocouplage de Stille en présence de deux équivalents de 2-tributylstannylpyridine 18 devait conduire à la 6,6'-bis- (pyridin-2-yl) -3,3' -bipyridazine 19 attendue .
Le rendement de préparation de la 6, 6 ' -bisméthoxy-bipyridazine 15 a ainsi pu être optimisé à 95%, alors que cette synthèse a été décrite en trois étapes à partir de l'halogénopyridazine 14 avec 70% de rendement en présence de zinc, NiCl2(H2O)4 et de PPh3 (1 :1 :4) (Baxter, Lehn et al. 2000). Pour cela, la réaction a été reproduite à 55°C, dans le DMF à partir d'un mélange stœchiométrique de zinc, de NiBr2(PPh3J2 et de nBu4NI, dans une proportion respective de 1:0,3:1 (Schéma 7). La 6,6'- dichloro-3, 3' -bipyridazine 17 est ensuite accessible en 2 étapes, d'hydrolyse et de chloration par POCl3.
Figure imgf000047_0001
14 15 (36%)
Figure imgf000047_0002
16 (88%) 17 (90%)
Schéma 7
Le couplage de Stille à partir de la 6, 6 ' -dichloro-3 , 3 ' - bipyridazine 17 a ensuite été effectué en présence de deux moles de tributylstannylpyridine 18 et 10% de catalyseur Pd(PPh3J4, pour donner une nouvelle 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) - 3 , 3 ' -bipyridazine 19 avec un rendement de 62% (Schéma 8) . Parallèlement la formation du produit d' homocouplage 21 (23 %) a été observée. L'utilisation d'un excès d'organostannane rend la purification du dimère plus difficile.
Figure imgf000047_0003
Schéma 8
Ce protocole a également été reproduit pour la préparation de la 6 , 6' -bis (6-méthyl-pyridin-2-yl) -3 , 3 ' -bipyridazine 2, qui a été obtenue avec 37% de rendement. Le couplage de Stille est réalisé dans ce cas à partir de la 6, 6' -dichloro-3 , 3 ' - bipyridazine 17 en présence de la 6 -méthyl-3 -tributylstannylpyridine 22 avec un rendement de 83% (Schéma 9) .
Figure imgf000047_0004
Schéma 9 Ainsi à partir d'un même précurseur initial, la 6 , 6' -dichloro- 3 , 3 ' -bipyridazine 17, il a été possible d'améliorer le rendement global de la préparation de bipyridazines 19 et 2, en passant de 53% à 60% de rendement en cinq étapes dans le cas de la bipyridazine 2. Ce précurseur 6 , 6 ' -dichloro-3 , 3 ' - bipyridazine 17 présente l'intérêt de permettre l'introduction d'une variété de fonctionnalités en position 6 et 6' sur les squelettes bipyridaziniques .
Synthèse de la 6,6' -di-picolin-4,4' -di-méthyl-2-yl- [3,3 ' ] bipyridazine 105
Figure imgf000048_0001
La voie de synthèse utilisée correspond également à la voie 4 du point 1. L'ajout d'un substituant méthyle supplémentaire sur le groupement 6-méthylpyridinyle permet d'augmenter la solubilité du composé et ainsi de faciliter la régression de cycle par voie électrochimique.
Figure imgf000048_0002
Exemple 2 : Synthèse de 2 , 2, 6, 6' -bis (1-éthoxyvinyl) -3, 3' - bipyridazine 24 via la 6, 6' -dichloro-3 , 3' -bipyridazine 17
A partir de la 6 , 6 ' -dichloro-3 , 3 ' -bipyridazine 17 de nombreuses modifications fonctionnelles sont autorisées dont l'accès à la 6 ' -bis (1-éthoxyvinyl) -3 , 3 ' -bipyridazine 24 qui a été obtenue avec un rendement de 68% en présence de tributyl-
(1-éthoxyvinyl) étain et de trans- bis (triphénylphosphine) palladium (II) [Pd(PPh3) 2C12] , dans le DMF à 800C (schéma 10) .
Figure imgf000049_0001
17 23 24 (68%)
Schéma 10
Cette molécule présente un fort potentiel cytotoxique sur des cellules cancéreuses KB avec une IC50 de 0,3 μg/ml et affecte également la protéine tonB intervenant dans le processus du transport du fer utilisé pour la croissance des bactéries.
Exemple 3 ; Synthèse de ligands oligopyridaziniques linéaires par voie électrochimique
Le procédé à anode consommable (J. Chaussard, J. -C. folest, J. -Y. Nédélec, J. Périchon, S. Sibille, M. Troupel, Synthesis, 1990, 369-381) a permis de réaliser des couplages d' halogénures aromatiques et hétéroaromatiques .
1. Description du procédé électrochimique employé
Le couplage d' halogénures aromatiques est possible grâce à un procédé d' électrolyse indirecte catalysé par les complexes du nickel . Le procédé employé est le procédé à anode consommable . Le précurseur du catalyseur est introduit sous forme de sels de nickel (NiBr2, xH20) ou par oxydation d'un barreau métallique contenant du nickel (acier inoxydable ou acier Fe/Ni 64/36)
Le matériel utilisé se présente de la façon suivante : La cellule électrochimique est constituée d'une paroi en verre se terminant dans sa partie basse par un pas de vis sur lequel on visse un socle en bakélite (noir, SVL40) contenant un joint d' étanchéité . Dans sa partie supérieure, quatre entrées de type SVL 15 sont placées autour d'une entrée centrale SVL22 permettant d'adapter un barreau métallique qui jouera le rôle d'anode. La cathode, constituée d'une mousse de nickel (40 cm2), est placée de façon concentrique autour de l'anode. L'agitation du solvant au sein de la cellule est assurée par un barreau aimanté. Les différentes entrées latérales ont pour fonction de permettre le raccordement électrique de la cathode au moyen d'un fil d'inox, d'autoriser l'entrée et la sortie d'un gaz comme de l'argon assurant une atmosphère inerte dans la cellule électrochimique. La quatrième entrée permet d'effectuer des prélèvements ou de rajouter des réactifs dans le milieu réactionnel en cours d' électrolyse . Une des entrées peut, si utile, servir pour placer une électrode référence pour mesurer l'évolution du potentiel de la cellule en cours de réaction.
La cellule est placée sur un bain d'huile-agitateur magnétique, permettant un éventuel chauffage, si nécessaire. Le DMF est le solvant employé dans le procédé. Le milieu est rendu conducteur grâce à l'introduction d' électrolytes supports tels que des sels d'ammonium quaternaires. L'alimentation électrique de la cellule est assurée par une alimentation stabilisée qui permet de travailler sous un régime intensiostatique de 10 à 300 mA. Les deux réactions mises en jeu lors d'une électrolyse ont lieu simultanément. La réaction cathodique concerne la réduction de l'espèce la plus facilement réductible qui est dans le présent cas, le précurseur du catalyseur (sels de nickel II) . Le nickel (II) est ainsi réduit en nickel (0) stabilisé par des ligands présents dans le milieu (pyridine ou bipyridine) . A l'anode la contre-réaction est l'oxydation du barreau métallique, en fer ou d'un alliage Fer/Nickel de composition 64/36. Les sels métalliques générés dans le milieu contribuent ainsi au bon déroulement de la réaction. Le processus mis en jeu autour du nickel (0) est présenté dans les schémas 1 et 2, selon l'intensité imposée : forte (schéma 1) ou faible (schéma 2) .
Figure imgf000051_0001
Si l'anode est en fer, le précurseur du catalyseur utilisé est le complexe NiBr2Bipy (10%), et dans le cas d'une anode Fe/Ni (64/36) le précurseur du catalyseur est NiBr2 (5 à 10%) et le ligand placé comme co-solvant est la pyridine.
2. Homocouplage d'un halogénure pyridazinique par voie électrochimique
La 6, 6' -diméthoxy-3, 3' -bipyridazine 15 est l'intermédiaire clé de la synthèse de 3 , 3 ' -bipyridazine 6 , 6 ' -bisubstitués . Une synthèse originale simple et efficace de cet intermédiaire a été mise au point par voie électrochimique. Cette synthèse utilise le procédé à anode consommable décrit ci-dessus et met en jeu l ' homocouplage de la 3-chloro-6-méthoxypyridazine 14 grâce à une catalyse par les complexes du nickel (Schéma l' ) .
Figure imgf000052_0001
DMF/Py , T amb 15 rdts isolés : 65 - 75% Schéma 1 '
Le matériel employé est celui décrit au paragraphe 1. L'anode est un barreau Fe/Ni (64/36) et la cathode est une mousse de nickel (fournisseur Goodfellow) . Le solvant est un mélange DMF/pyridine 50/50 et l' électrolyte support est constitué d'un mélange NBu4Br/NBu4I 1/1. La réaction est conduite à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Une préélectrolyse en présence de dibromoéthane (300 μL) est réalisée durant 15 min sous une intensité de 0,1 A en absence de nickel (NiBr2, xH20, 10%) et du réactif (3-chloro-6- méthoxypyridazine) . Ces derniers sont ensuite ajoutés et 1' électrolyse est poursuivie sous une intensité de 0,05 A. L'évolution de la réaction est suivie par analyse CPG de prélèvements du milieu réactionnel qui sont hydrolyses (mélange solution aqueuse saturée d' EDTA/CH2Cl2) et ceci jusqu'à disparition totale de l'halogénure d'aryle (durée : environ 15 à 19h) . Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange (solution aqueuse saturée d'EDTA et de dichlorométhane) et placé sous agitation magnétique pendant une heure. La phase organique est séparée de la phase aqueuse et cette dernière est extraite avec du CH2Cl2 (4 fois 100 mL) . Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (élution 100% CH2Cl2) .
Données expérimentales : 6,6' -diméthoxy-3, 3' -bipyridazine 1, CAS RN [24049-46-5] :
Cristaux blancs ; Masse obtenue = 695 mg ; Rendement = 64 % ; (purification sur gel ' d'alumine, éluant : dichlorométhane 100%). Point de fusion : 238-2390C (litt. : 237-238°C)
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz, δ ppm) : 8,60 (d, 2H, J = 9,3 Hz) ; 7,11 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,19 (s, 6H, OCH3).
RMN 13C (CDCl3, 75 MHz, δ ppm) : 165, 47 ; 152, 4 7 ; 127, 41 ;
118, 21 ; 55, 07.
SM (EI) M/Z (%) : 219 (13), 218 (100), 217 (57), 189 (32), 175
(33), 147 (31), 119 (12).
De même, la préparation de la 6, 6' -dichloro-3 , 3 ' -bipyridazine
17 a été réalisée par homocouplage électrochimique de la 3,6- dichloropyridazine l' selon la réaction suivante (Schéma 2') : e-, [Ni]
Figure imgf000053_0001
Schéma 2 '
3. Hétérocouplage d'un halogénure pyridazinique par voie électrochimique
La réaction mise en œuvre est la suivante (Schéma 4') : e-
Ar-X + C,→f3-0χ NiBr2blPy (1°%) , Ar-/~y0
N—N DMF N=N X
5 mmoles 5 mmoles Fe anode- ' = °-2 A
Schéma 4 ' Les hétérocouplages ont été conduits, à la différence des homocouplages, sous une intensité de 0,2 A. Le précurseur du catalyseur est le complexe NiBr2bipy ajouté en quantité catalytique (10%). L'anode est en fer (XClO, 0,1% de carbone). Le solvant est le DMF.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci- dessous (tableau 1)
Tableau 1 : hétérocouplage d' halogénures aromatiques avec la 3-chloro-6-méthoxypyridazine .
Figure imgf000054_0001
Les rendements obtenus sont de l'ordre de 60% sauf pour la 3- bromopyridine (entrée 6) où une diminution est observée (33%) . Pour le para-bromobenzoate de méthyle (entrée 4) et le 3- bromothiophène (entrée 5) , les réactions ont été conduites à 0,05 A.
Selon le schéma rétrosynthétique présenté ci-dessous
(Rétrosynthèse l'), il est donc possible d'envisager deux approches vers les bipyridazines par couplages électrochimiques .
Figure imgf000055_0001
X = Cl1 Br
R = X ou Aryl ou autres groupements
Rétrosynthèse l'
Pour la voie rétrosynthétique A, un couplage permettant d'obtenir la 6, 6' -dichloro-3 , 3 ' -bipyridazine 17 par homocouplage de la 3 , 6-dichloropyridazine l' est envisagé (voir ci-avant) .
A partir de 17, de nombreuses structures bipyridaziniques sont accessibles par voie chimique ou électrochimique pour lesquelles R est variable.
Concernant la voie rétrosynthétique B, la synthèse de 6,6'- bis (pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazines 19 et 2 est réalisée en deux étapes électrochimiques selon le Schéma 7' via l'intermédiaire 2'.
Figure imgf000055_0002
Schéma 7'
De plus, cette voie d'étude permet d'obtenir des analogues bipyridaziniques non symétriques pour lesquels R et R' sont variables (Schéma 8')- R'-R' R(' R'— Br
R'=R' e-, [Ni] e-, [Ni]
J^- „ _, /=\ „, anode Fe/Ni 64/36 ,R=R> /^=X anode Fe/Ni 64/36 -R=R.
R R-X + CI— (\ /)-CI -— .- R' R / \_C|
R=R N-N i = 0,05 A R_R N_N i = 0,05 A R_R N_N N_N R._R.
V DMF/Py , T amb 3. DMF/Py , T amb
X = Cl ou Br bipyridazines disymétriques
Schéma 8 '
Exemple 4 : Synthèse d'enchaînements bipyrroliques par électrosynthèse
Quelques structures bipyridaziniques ont été soumises aux conditions de régression de cycle par voie électrochimique. L'expérience d' électroréduction a été réalisée en milieu acide sulfurique car les 3 , 3 ' -bipyridazines 2 et 19 sont difficilement solubles dans le tampon acétique. Les conditions étaient les suivantes : électrode de carbone vitreux, v=100mV/s. Le voltampérogramme de la 6 , 6' -bis (6-méthyl- pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine 2 indique clairement une vague de réduction très marquée à un potentiel de -0,5V/ECS et un léger épaulement vers -0,6V/ECS (Fig. 1).
Selon les premières études, il était concevable que la première vague puisse correspondre à un potentiel d'une réduction simultanée à deux électrons (par cycle pyridazinique) , des deux groupements pyridaziniques symétriques du dimère 2 (4 électrons au total) . La formation d'un intermédiaire bis-dihydropyridazinique 68 pouvait donc être envisagée et sa régression en dipyrrole 71 devait logiquement nécessiter encore un apport d'au moins quatre électrons par mole (deux électrons par cycle dihydro) , pour un total de huit électrons/mol à partir de la bipyridazine 2
(schéma 121) . L'électrolyse préparative de ce composé a ainsi été réalisée en milieu sulfurique en appliquant un potentiel de travail de -0,5V/ECS pendant une heure (Q=210C) puis celle-ci a été poursuivie à un potentiel de -0,6V/ECS jusqu'à consommation presque totale du précurseur (Q= 305C) . Le suivi de cette électrolyse préparative a été réalisé par voltampérométrie cyclique directement dans le compartiment cathodique sur électrode de carbone à différents stades de l' électrosynthèse (Fig. 1 : — avant électrolyse, — — pendant l'électrolyse, — à la fin de l'électrolyse) . Une diminution de l'intensité de la vague de réduction du composé bipyridazine 2 sur les différents voltampérogrammes montre bien la réduction de celui-ci au cours de l'électrolyse préparative. Cette dernière a été arrêtée après disparition totale de cette vague (4h30 d'expérience, pendant lesquelles au moins quatre électrons ont donc été consommés) .
A la fin de l'électrolyse, la quantité de Coulomb consommée dans cette expérience ne correspond en fait qu'à seulement 4,78 électrons par mole de substrat bipyridazine (pour une valeur théorique de Qt = 440C = 8e") .
Cette électroréduction (Schéma 121) conduit selon cette procédure majoritairement à la formation de la 3 - [5- (6-méthyl- pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) - pyridazine 70.
La réduction sélective d'un seul noyau pyridazinique sur les deux est donc possible. Le mécanisme implique soit une première réduction à 4 électrons, du dimère pyridazinique qui conduirait à des bis-1, 2-dihydropyridazines 68 soit deux étapes successives de réduction à 2 électrons via l'intermédiaire 69. Cette dernière hypothèse a tout d'abord été suggérée par l'identification dans le milieu de l'intermédiaire 3- [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -dihydropyridazin- 3-yl] -6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazine 69 résultant d'une première réduction à 2 premiers électrons .
Figure imgf000058_0001
Bis-l,4-dihydro Bis-l,2-dihydro 68 69 70
Figure imgf000058_0002
Schéma 121
L'identification de deux composés a été confirmée par leur spectre de masse, respectivement m/z = [M-H] 341 pour le dihydro 69 et m/z = [M] 327 pour le composé pyrrolique 70. L'analyse du spectre RMN 1H du pyrrole 70 indique la présence d'un NH à δ=ll ppm et de 2 protons pyrroliques à δ= 6,77 et 6,78 ppm (3J" = 3,9 Hz) . Ces derniers couplent également avec le NH du pyrrole avec des constantes de couplage respectives 4J de 2,4 Hz et 2,7 Hz.
Cette alternative offre la possibilité d'accès à des systèmes alternés pyridazine-pyrrole. Le mécanisme privilégié semble en fait devoir s'opérer vers la formation d'une bis-1, 2-dihydropyridazine 68 (résultante d'une réduction à 4 électrons) qui se réarrange en milieu acide en système mixte pyrrole-pyridazine 70. Par la suite, le bipyrrole 71 résulte d'une nouvelle réduction à 4 électrons de la pyridazine restante.
En effet, selon le protocole expérimental qui a été retenu pour cette expérience d' électroréduction, dans laquelle seulement 4,78 électrons par mole ont été consommés, la formation du bipyrrole 71, qui demande 8 électrons par mole de bipyridazine 2, ne pouvait pas être optimum. Sa présence a pourtant été mise en évidence dans ces conditions mais en faible proportion. En effet, la RMN 1H du brut réactionnel indique sans ambiguïté le pic NH des pyrroles à δ = 9,65 ppm pour cette molécule symétrique et son spectre de masse est conforme (m/z = [M+l] 313) .
RMN 1H (300MHz, CDCl3) de 71 : 9.65 (si, 2H, NH); 7.45 (t, 2H, 3J =
7.5Hz, 2H4'pyridinyl) ; 7.31 (d, 2H, 3J = 7.5Hz, 2H3 'pyridinyl) ; 7.31
(d, 2H, 3J = 7.5Hz, 2H5 'pyridinyl); 6.66 (m, 2H, 2H pyrrole) ; 6.41 (m, 2H, 2H pyrrole) ; 2.49 (s, 6H, CH3)
Electrolyse préparative de la bipyridazine 2, réduction à huit électrons
L'étude a été reprise en déplaçant progressivement le potentiel d' électroréduction vers des valeurs plus négatives de -0.7V/ECS jusqu'à disparition totale du substrat (soit une consommation de 8,15 électrons par mole de substrat). On a observé la disparition de la vague principale lors de l'expérience précédente coïncidant avec l'apparition d'une autre vague à un potentiel d'environ -0,8V/ECS (Fig. 1). Elle correspond à la réduction de la 3- [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) - pyrrol-2-yl] -6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazine 70 en bipyrrole correspondant 71.
Comme dans l ' électrolyse précédente, le suivi a été effectué par voltampérométrie cyclique (Fig. 2) .
Sur la figure 2, on peut observer qu'après le passage de quatre électrons, il reste encore du produit de départ, caractérisé par les trois premières vagues toujours présentes. On peut également noter l'apparition d'une nouvelle vague plus cathodique qui est caractéristique du produit final de la réaction.
Le traitement, identique à l'essai précédent, donne lui aussi un mélange de produits de réaction et l'analyse RMN du brut réactionnel est très fournie en pics. Cependant, deux fractions majoritaires ont pu être isolées par chromatographie : l'une contenant une 1,2,3,4- tétrahydropyridazinyl-pyrrole 72 et l'autre le bipyrrole attendu 71. (Schéma 122)
Figure imgf000060_0001
Schéma 122
La présence de ce produit de réaction tétrahydropyridazine- pyrrole 72, laisse conclure que les 8 électrons servent bien à réduire la pyridazine, puisque 72 représente l'intermédiaire de synthèse du bipyrrole 71.
Figure imgf000060_0002
RMN 1H (400MHz, CDCl3) 72 : 10. 07 (si , IH, NH pyrrole) ; 7. 62 (t,
IH, 3J = 7. 7Hz, H4 ' pyridinylA) ; 7. 41 (t, IH, 3J = 7. 7Hz,
H4 'pyridinylB) ; 7. 34 (d, IH, 3J = 7. 7Hz, H3 ' pyridinylB) ; 7. 26 (d, IH, 3J = 7. 7Hz, H3 ' pyridinylA) ; 7. 09 (d, IH, 3J = 7. 7Hz,
HS ' pyridinylA) ; 6. 88 (d, IH, 3J = 7. 7Hz, H5 ' pyridinylB) ; 6. 64
(m, IH, H4 pyrrole) ; 6. 33 (m, IH, H3 pyrrole) ; 6. 02 (si , IH,
NH tetra.hydropyrida.zine); 4.30 (dd, IH, 3J= , 9.9, 3.09, H6 tétrahydropyridazine) ; 2.70 (m, IH, H4 tétrahydropyridazine) ; 2.65 (m, IH, H4 tétrahydropyridazine) ; 6.64 (s, 6H, CH3) ; 2.54 (m, IH, H5 tétrahydropyridazine) ; 2.16 (m, IH, H5 tétrahydropyridazine) ;
RMN 13C (400MHz, CDCl3) 72:160.4 (C2' pyridinylA); 158.2 (C6' pyridinylA); 157.9 (C6' pyridinylB); 149.7 (C2' pyridinylA); 138.5 (Cq pyrrole); 136.7 (C4' pyridinylA); 136.5 (C4' pyridinylB); 132.6 (Cq pyrrole) ; 122.2 (C3' pyridinylA); 121.0
(C3' pyridinylB); 120.1 (CS' pyridinylA); 117.5 (CS' pyridinylB); 108.2 (C4 pyrrole); 107. S (C3 pyrrole); 57.5 (C6 tétrahydropyridazine) ; 26.0 (C5 tétrahydropyridazine) ; 24.6 (2 CH3) 22.1 C4 tétrahydropyridazine) .
Cependant, une amélioration du procédé peut porter soit sur le potentiel à appliquer (jusqu'à 0,85 V/ECS) , soit en laissant simplement la réaction se poursuivre. Les hypothèses sont qu'à -0,7 V/ECS, on réduit la dihydropyridazine 2 en 72 et que le réarrangement en bipyrrole 71 en milieu acide requiert simplement un temps de réaction plus long.
Exemple 5 ; Réduction de la 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) -3, 3' - bipyridazine par électrolyse préparative à potentiel contrôlé
L'électrolyse préparative est effectuée en milieu acide sulfurique (0, 5mol . L-I) / éthanol (proportion : 0,5/0,5) dans une cellule à deux compartiments séparés par un verre fritte. Dans le compartiment anodique est placée l'anode, une plaque d'inox de surface 15 cm2. Dans le compartiment cathodique sont introduits la cathode une nappe de mercure de surface 16 cm2 et l'électrode de référence, l'électrode au calomel saturée. Le volume de solvant dans les deux compartiments est de 9OmL Le substrat est introduit dans le compartiment cathodique (194 mg soit 5,7 10-4 mol) et le potentiel appliqué en début d'électrolyse est de -0,5V/ECS (potentiel de réduction du substrat), l'intensité correspondante est de 35 mA. Après 1 heure d'électrolyse, celle-ci est poursuivie à -0,6V/ECS jusqu'à disparition du substrat (4H30) , l'intensité en fin d'électrolyse est de 8 mA. Le suivi de l' électrolyse est réalisé par voltampérommétrie cyclique sur électrode de carbone (S=3,2 mm2) directement dans le compartiment cathodique) . La quantité de coulomb consommée pendant l' électrolyse est de 305C soit 5,57 électrons par mole de substrat. Le milieu réactionnel du compartiment cathodique est évaporé pour éliminer l'éthanol, puis neutralisé par NaHCO3. Après extraction par le dichorométhane , la phase organique est séchée sur Na2SO4 puis évaporée. Le composé monopyrrolique 3- [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) - pyridazine est purifié par chromatographie sur gel de silice (Rdt 50%) .
Obtention du 5, 5' -bis (pyridin-2-yl) -2 , 2 'bipyrrole 112
Afin d'optimiser l' électrosynthèse du bipyrrole, la réalisation des électrolyses dans les mêmes conditions opératoires (solvant, électrodes) , mais en déplaçant progressivement le potentiel d' électroréduction vers des valeurs plus négatives (E=-0, 85V/ECS) conduit à la formation du système bipyrrolique .
Figure imgf000063_0001
Les difficultés de solubilisation du composé 19 n'ont pas permis d'effectuer la régression électrochimique dans les conditions classiques (EtOH/Tampon acétique) , seule une solubilisation dans l'acide sulfurique 0,5M est possible. Les voltampérogrammes enregistrés dans l'acide sulfurique 0 , 5M ont mis en évidence trois vagues de réduction successives à des potentiels Ec = -0,363V, -0,500V et -0,673V. Dans les mêmes conditions, le composé pyrrolique montre une vague de réduction correspondant à la réduction des pyrroles avec un potentiel Ec = -0.818V.
La réaction d' électrolyse préparative de la bipyridazine 19 par voie électrochimique a été effectuée en milieu H2SO4 0,5M. Un potentiel Et = -0,650V/ECS a été appliqué à l'électrode de travail (nappe de mercure) jusqu'à consommation de 8 électrons. Le suivi de la réaction est effectué par voltampérométrie cyclique et CCM (voir Fig.10).
Le composé bipyrrolique 112 a été obtenu avec un rendement voisin de 10%, ainsi que le composé monopyrrolique 107 et le composé tétrahydropyridazinique 108. Le faible rendement obtenu pour le bipyrrole s'explique par sa dégradation partielle en milieu H2SO4 concentré et aux difficultés de purification par flash chromatographie sur gel de silice.
Figure imgf000063_0002
Exemple 6 : Etudes analytiques de la réduction des pyridazines polycycliques
Les études analytiques montrent que les 3 , 6-bis (pyridin-2-yl) - pyridazines 80, 82, 83 et 85 présentent des voltampérogrammes similaires à leurs analogues 3 , 6-dicarbométhoxy-pyridazines .
Ainsi, les premiers pics à quatre électrons sont bien définis et apparaissent à des potentiels compris entre -0.9 V et -1.1
V (Fig. 3, voltampérogramme cyclique du solvant et des précurseurs 80, 82, 83 et 85 en milieu acétique et éthanol, C
=
Figure imgf000064_0001
V = lOOmV/s) .
Les voltampérogrammes des précurseurs 4-carbométhoxy-3 , 6- bis (pyridin-2-yl) -pyridazines 84 et 3 , 6-bis (pyridin-4-yl) - pyridazine 81 sont plus complexes et plusieurs vagues de réduction apparaissent à partir de potentiels plus positifs (- 0.7 V) (Fig. 4, voltampérogrammes cycliques des précurseurs 81 et 84 en milieu tampon acétique + éthanol, C = 10"3mol .L'1, V = lOOmV/s) .
Les valeurs de potentiels des pics Ep des deux premiers pics de réduction de ces différents précurseurs sont rassemblées dans le tableau 4.
Tableau 4
Figure imgf000065_0001
La détermination du nombre d'électrons mis en jeu par vague de réduction a été effectuée en voltampérométrie cyclique par ajout d'une référence interne (couple Red/Ox dont le nombre d'électrons est connu) dans la solution. On a utilisé comme référence interne le ferrocèneméthanol (Fc) dont le potentiel de pic d'oxydation est de 0,28V/ECS dans les conditions analytiques de l'expérience (Schéma 91)
Figure imgf000065_0002
Schéma 91
Les résultats analytiques confirment que l' électroréduction de pyridinyl-pyridazines, en pyrroles requiert quatre électrons. Le premier transfert biélectronique permet de générer les intermédiaires dihydropyridaziniques (1,2 ou 1,4- dihydropyridazines selon leur stabilité relative) et le deuxième transfert biélectronique provoque l'extrusion d'atome d'azote par dégagement d'ammoniac. Le potentiel à imposer pour les électrolyses préparatives doit donc se situer au niveau des vagues de réduction correspondant au minimum à une réduction à quatre électrons .
Exemple 7 ; Electrolyse prëparative de 3, 6-bis (pyridinyl) - pyridazines
Les électrolyses préparatives des différentes pyridazines (80- 85) ont été réalisées en se plaçant respectivement à un potentiel de travail correspondant au potentiel de la deuxième vague de réduction des précurseurs. Celles-ci ont été poursuivies jusqu'à la disparition totale des précurseurs et jusqu'à la consommation d'une quantité de charges (nombre de Coulombs) correspondant à la quantité minimum d'électrons nécessaire pour induire leur réarrangement en pyrrole (quatre électrons par mole du substrat réduit) .
En partant pratiquement de la même concentration initiale (104 M) , le temps moyen de la disparition totale des précurseurs est de l'ordre de 5 à 6 heures. Les produits pyrroliques 86, 87, 88, 89 et 90, ont été obtenus avec des rendements variables allant de 60 à 90% (Schéma 92, Tableau 5) .
Figure imgf000066_0001
86 R= H
87 R= Bu
88 R= COOEt
89 R= EtO
90 R= (CH2)2OH
Schéma 92 Tableau 5
Figure imgf000067_0001
*'nombre d'électrons consommés /mol. de substrat réduit. ** Zn/ AcOH
Comme l'indiquent les résultats, dans tous les cas, la régression de cycle des pyridazines en milieu tampon acétique apparaît nettement plus efficace selon le procédé électrochimique que par la voie chimique (Zn/AcOH) préconisée dans la littérature.
Ces résultats sont confirmés dans le cas de la pyridin-4-yl- pyridazine 81 dont la transformation en pyrrole 91 s'effectue avec 85% de rendement au lieu de 30% par voie chimique (Tableau 6) .
Tableau 6
Figure imgf000067_0002
*~nombre d'électrons consommés /mol. de substrat réduit. ** Zn AcOH L'avancement des réactions par électrolyse préparative a été contrôlé dans chaque cas par voltampérométrie cyclique directement dans le compartiment cathodique sur électrode de carbone vitreux, comme l'illustrent les voltampérogrammes enregistrés au cours de l' électrolyse du précurseur 82
(Fig. 5, voltampérogrammes cycliques au cours de l' électrolyse préparative du précurseur 82, — avant électrolyse, — — pendant l' électrolyse, — à la fin de l' électrolyse, électrode de carbone vitreux, V=IOOmV/s) )
La diminution de l'intensité de la vague de réduction (-1.08V) du précurseur au cours de l' électrolyse préparative est corrélée à la transformation au cours de 1' électrosynthèse . De plus, celle-ci disparaît totalement en fin d' électrolyse permettant ainsi de vérifier la consommation totale du précurseur.
A la fin de l' électrolyse, des voltampérogrammes ont été également contrôlés (Fig. 6, voltampérogrammes des différents dérivés pyrroliques en fin d' électrolyse préparative dans le compartiment cathodique, électrode de carbone vitreux, v = lOOmV/s) . Ils montrent effectivement la disparition des deux vagues de réduction, ce qui confirme l'hypothèse mécanistique proposée. La première vague est attribuée aux réductions biélectroniques des pyridazines en dihydropyridazines et la deuxième correspond à l'extrusion d'azote pour conduire aux cycles pyrroliques. Exemple 8 : Electrolyse préparative de la 6, 6 ' -di-picolin- 4,4' -di-méthyl-2-yl- [3,3'] bipyridazine 105
Figure imgf000069_0001
La solubilité de la bipyridazine a été améliorée par l'ajout de chaînes alkyles aux substituants pyridiniques (composé 105) . Il est alors possible de solubiliser cette bipyridazine 105 dans des conditions plus douces que les milieux H2SO4 ou tampon acétique: un mélange de solvants THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile. Les voltampérogrammes enregistrés dans ces conditions ont mis en évidence trois vagues de réduction successives à des potentiels Ec = -0,92V, -1,03V et -1,16V (voir Fig. 11) .
L' electrolyse préparative de la bipyridazine 105 à Eτ = -1.05 eV a permis d'isoler le bipyrrole 109 avec un rendement de 35% (tableau ci-dessous, entrée 1) . Les résultats obtenus confirment l'hypothèse selon laquelle le faible rendement obtenu lors de l' electrolyse préparative de la bipyridazine 105 est dû à une dégradation du composé bipyrrolique dans 1' acide suifurique .
Figure imgf000070_0002
Plusieurs expériences ont été réalisées à différents potentiels et dans différentes conditions (tableau ci-dessus, entrée 2 à 4) . Seule une modification (entrée 3} s'est montrée intéressante puisqu'elle permet d'isoler deux intermédiaires : le monopyrrole-pyridazine 110 et le monopyrrole- tétrahydropyridazine 111 avec des rendements respectifs de 20%.
Figure imgf000070_0001
Exemple 9 ; Synthèse de la 2, 6-bis (6- (pyridin-2-yl) - pyridazin-3-yl) -pyridine 33, N,N-donneur
Le ligand 33 a été synthétisé via un double couplage de Stille, selon deux protocoles différents (Rêtrosynthèse 2) . Voie A : par action de deux équivalents de la 2- tributylstannyl-pyridine 18 sur le précurseur 2, 6-bis (3- chloro-pyridazin-6-yl) -pyridine 32.
Voie B : par condensation de deux résidus de 3- tributylstannyl-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine 30 sur la 2,6- dibromo-pyridine 31.
Figure imgf000071_0001
31 30 Rr
Rétrosynthèse 2
Une troisième voie, c, alternative à la voie A, a également été mise au point, utilisant un couplage de Negishi au lieu du couplage de Stille.
1. Voie A
Préparation du précurseur 2 , 6-bis (3-chloro-pyridazin-6-yl) - pyridine 32
Le précurseur dicarboxylate 35 a été généré in situ par condensation de la 2 , 6-diacétylpyridine 34 avec deux moles d'acide glyoxylique (Schéma 13). L'addition de deux équivalents d'hydrazine sur l'intermédiaire 35 au reflux d'acide acétique conduit par double cyclisation, suivie d'une déshydratation, à la 2 , 6-bis (6-2H-pyridazin-3-one) -pyridine 36 avec un rendement de 75%.
Figure imgf000072_0001
Schéma 13
La dipyridazinone 36 peut être en équilibre sous sa forme tautomère . L'analyse RNM 1H (300 MHz) montre un singulet large vers 11.38 ppm correspondant aux protons NH de la forme dione 36.
La dipyridazinone 36 a ensuite été traitée avec un excès de POCl3 à 95°C, pour conduire à la bis (chloropyridazinyl) - pyridine 32, avec un rendement de 72%. La bis (chloropyridazine) -pyridine 32 obtenue est un ligand tridenté, a, α' -bifonctionnel qui autorise une extension d'arrangement du brin « pyridine-pyridazine » par réactions de couplage. Cette opportunité offre évidemment la possibilité de préparer, par la suite, une variété de nouveaux enchaînements hétérocycliques .
La réduction des deux fonctions « chloro» permet d'isoler la 2, 6-bis (pyridazin-3-yl) -pyridine 37, dont la structure est similaire à celle de la 2, 2' ; 6 ' , 2' ' -terpyridine (Schéma 14). Cette réduction a été effectuée sous atmosphère de dihydrogène catalysée par le palladium sur charbon avec un rendement de 89%.
Figure imgf000073_0001
Schéma 14
Couplage de Stille à partir de la 2, 6-bis (3-chloro-pyridazin- 6-yl) -pyridine 32
La 2 , 6-bis [6- (pyridin-2-yl) pyridazin-3-yl] -pyridine 33 a été obtenue, avec un rendement de 41%, par réaction de deux équivalents de 2-tributylstannylpyridine 18 sur le précurseur bis (chloropyridazinyl) -pyridine 32, dans les conditions usuelles de couplage de Stille [Pd(PPh3J4, reflux du toluène]
(Schéma 15) . Ce rendement moyen peut être expliqué par la faible réactivité du précurseur bis (chloropyridazinyl) - pyridine 32 (effet du cycle pyridazinique) , et le produit de dimérisation issu de la pyridine stannique 38 est isolée avec 17% de rendement. Selon cette méthode, le ligand 33 a été obtenu en quatre étapes avec 22% de rendement global.
Figure imgf000073_0002
Schéma 15
2. Voie B
La condensation de deux résidus de pyridinyl-pyridazine stannylée 39, sur la 2, 6-dibromopyridine 42, selon les conditions classiques de couplage de Stille [Pd(PPh3J4, reflux du toluène], permet également d'isoler le produit attendu 33 avec un rendement de 68% (Schéma 16) . Dans ce cas, l'utilisation de la 2 , 6-dibromopyridine 42 favorise le couplage croisé par rapport à la réaction de dimérisation et de démétallation de la 3-tributylstannyl-6- (pyridin-2-yl) - pyridazine 39. Le produit 33 a ainsi été préparé en quatre étapes avec un rendement global de 32%.
Figure imgf000074_0001
8a 39 R= SnBu3 76%
40 R= H 12%
41 R= Bu 8%
Figure imgf000074_0002
Schéma 16
L'intermédiaire monosubtitué, 3- (2-bromo-pyridin-6-yl) -6- (pyridin-2-yl) -pyridazine 43, peut également être isolé de façon majoritaire avec un rendement de 72%, en partant d'un mélange équimolaire des réactifs de départ (Schéma 17) .
Figure imgf000074_0003
Schéma 17
Ce dernier dérivé halogène représente un intermédiaire de choix pour accéder à une grande variété de ligands hétérogènes . 3 . Voie C
Une condensation est d'abord effectuée entre la 2,6- diacétylpyridine (34) et deux moles d'acide glyoxylique. L'addition de deux moles d'hydrazine et d'acide acétique permet une double cyclisation suivie d'une déshydratation et conduit à la 2 , 6-bis (6-2H-pyridazin-3-one) -pyridine (36) avec un rendement de 91%. Ce composé est ensuite traité avec un excès de POCl3 au reflux pendant 15 heures pour donner la bis (chloropyridazine) -pyridine (32) avec un rendement de 48%. Le couplage de Stille est remplacé par un couplage de Negishi . Lors de cette dernière étape, la 2 , 6-bis [ (pyridin-2- yl) pyridazin-3 -yl] -pyridine (33) a été obtenue avec un rendement de 17% et la 2, 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2- yl)pyridazin-3-yl] -pyridine (49) avec un rendement de 73%.
Figure imgf000075_0001
Exemple 10 Synthèse de la 3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -6-
(pyridin-2-yl) -pyridazine 45
Pour introduire la monofonctionnalisation, la chloro (pyridyl) - pyridazine 8a a été choisie, comme précurseur dans le couplage Stille pour réagir avec la stannylpyridine méthylée 22 (Schéma 19) , en présence équimolaire de tétrakistriphénylphosphine de palladium, pour fournir exclusivement le produit de couplage 44 avec un rendement de 90%.
Figure imgf000076_0001
Schéma 19
II est à noter que dans ce cas, aucune trace de produit d'homocouplage bispyridinique n'est observée dans le mélange rêactionnel .
L'oxydation du méthyle aromatique en α d'azote pyridinique a été effectuée à l'aide du dioxyde de sélénium, à 1500C dans l'o-dichlorobenzène, et la 3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -6- (pyridin-2-yl) -pyridazine 45 a été obtenue avec un rendement de 74% (Schéma 20) .
Figure imgf000076_0002
Schéma 20 Exemple 11 : Synthèse du diacide bis-tridenté : 3, 6-bis- (2- carboxyl-pyridin-6-yl) -pyridazine 48
Selon le même principe, le ligand pyridazinique diacide 48 peut être obtenu par oxydation de la bis (diméthylpyridyl) - pyridazine 47 (Schéma 21) . Ce dernier a été préparé via un double couplage de Stille entre la 6-méthyl-2- tributhylstannyl-pyridine 22 et la 3 , 6-dichloropyridazine 46 en présence de tétrakistriphenylphosphine de palladium. Dans ce cas, un léger excès de pyridine stannylée (3 eq.) a été utilisé. Dans les mêmes conditions d'oxydation précédentes, on isole l'acide 3, 6-bis (2-carboxyl-pyridin-6-yl) -pyridazine 48 avec 68% de rendement .
Figure imgf000077_0001
46
Schéma 21
Le diacide pyridazinique 48 obtenu est un ligand bis- tridenté : N-donneur (pyridine et pyridazine) et O-donneurs (diacide) . Dans cet exemple, la présence de deux atomes d'azote adjacents dans le cycle pyridazinique contribue à générer deux sites de coordination distincts.
Exemple 12 Synthèse du diacide 2, 6-bis [3- (2-carboxyl- pyridin-6-yl) -pyridazin-6-yl] -pyridine 50: ligand tris- tridenté N-N et/ou N-O donneurs
Le précurseur de type bis (chloro-pyridazinyl) -pyridine 32 peut conduire, par un double couplage de Stille [Pd(PPh3) 2C12, DMF, 1100C] , en présence de deux moles de 6-méthyl-2- tributylstannylpyridine 22, à la 2 , 6-di [6- (6-méthyl-pyridin-2- yl)pyridazin-3-yl] -pyridine 49 (Schéma 22). Le ligand diméthylé 49 a été obtenu avec 53% de rendement.
Figure imgf000078_0001
Schéma 22
L'oxydation de la bipyridazine 49 par le dioxyde de sélénium permet d'isoler l'acide 2, 6-di [3- (2-carboxyl-pyridin-6- yl) pyridazin-6-yl] -pyridine 50 avec 71% de rendement.
Le diacide 50 obtenu est un ligand qui présente trois sites de coordination, un site centrale uniquement W-donneur et deux sites terminaux symétriques tridentés (N, O) -donneurs . Ce composé peut être transformé en ligand cyclique, par l'introduction d'une chaîne alkyle éthérée à partir des deux fonctions acides (via l'ester ou le chlorure d'acide) (composé A ci-dessous) . Cette transformation, généralisable à tous les composés selon l'invention possédant deux fonctions acides terminales, permet une application directe en radioimmunothérapie où des ligands cycliques hétérogènes (N1O donneurs) sont très recherchés.
Figure imgf000079_0001
Les inventeurs ont noté en particulier que le diacide 50 présentait des aptitudes de complexation sélective vis-à-vis de cation, par exemple des cations de type lanthanide .
L'introduction de chaînes hydrophobes (alkyles) permet par ailleurs d'améliorer la solubilité en milieu organique après complexation, par exemple, dans le contexte d'une extraction liquide-liquide (composé B ci-avant) . A l'inverse une chaîne hydrophile permet d'utiliser ces mêmes ligands en milieu aqueux éventuellement.
Exemple 13 : Synthèse de la 6, 6' -bis [6- (pyridin-2- yl)pyridazin-3-yl] -2 , 2' -bipyridine 61
Deux méthodes ont été explorées pour la synthèse de la 6,6'- di [6- (2-pyridyl)pyridazin-3-yl] -2, 2' -bipyridine 61, selon l'analyse rétrosynthétique 3.
Figure imgf000079_0002
)
43 Sl ou
60 (X=SnBu3) et 8a (R=Cl)
Rétrosynthèse 3 La première approche (Voie A) a été tentée via un homocouplage, de la 2-bromo-6- [3- (pyridin-2-yl) -pyridazin-β- yl] -pyridine 43, en présence d'une quantité catalytique de NiBr2 (PPh3) 2/Zn et de nBu4NI, dans le DMF. Cette procédure n'a pas permis d'obtenir le produit escompté. Un tel résultat peut s'expliquer par le fort potentiel de coordination du précurseur polyazoté qui piège le complexe catalytique in situ.
La deuxième méthode (voie B) a consisté à réaliser un double couplage de Stille de deux équivalents de pyridylpyridazine 39 ou 8a, respectivement, sur des précurseurs bipyridiniques α, α' -bisfonctionnels 52b ou 60.
1. Synthèse 6, 6' -dihalogéno-2, 2' -bipyridine 52a et 52b
La 6 , 6' -dichloro-2 , 2 ' -bipyridine 52a a été synthétisée en faisant réagir la 2-chloropyridine avec un mélange de BuLi/Me2N (CH2) 2OLi comme base pour assurer la lithiation régiosélective en C-6 (Schéma 23) . La 6-lithio-2- chloropyridine obtenue, semble réagir sur la chloropyridine de départ pour conduire au produit de couplage correspondant 52a avec un rendement de 47%.
Figure imgf000080_0001
Schéma 23
La 6 , 6 ' -dibromo-2 , 2 ' -bipyridine 52b a été également obtenue selon une procédure similaire via une monolithiation de la 2, 6-dibromopyridine 42, suivie d'un couplage oxydant, avec un rendement de 50 % ( Schéma 24 ) .
Figure imgf000081_0001
Schéma 24
La 6 , 6' -dichloro-2 , 2' -bipyridine 52a peut également être préparée via l' hétérocouplage de Stille entre la 2-bromo-6- chloro-pyridine 55 et la 2-chloro-6-tributylstannyl-pyridine 56 avec un rendement de 35% (Schéma 25) .
Figure imgf000081_0002
Schéma 25
Dans le but d'améliorer la préparation de 6 , 6' -dihalogéno- 2, 2' -bipyridines, une stratégie de synthèse différente a été envisagée. Cette synthèse est constituée de trois étapes à partir de la 2-chloro-6-méthoxypyridine 57 un homocouplage de la 2-chloro-6-méthoxypyridine 57, suivi d'une hydrolyse des groupements 6,6'-méthoxy du dimère 58, puis d'une halogénation de la bipyridinone 59 obtenue (Schéma 26) .
Figure imgf000081_0003
52a X= Cl 93% 52b X= Br 95%
Schéma 26 La 2-chloro-6-méthoxy-pyridine 57 est homocouplée en présence d'une quantité stœchiométrique d'une solution (1:0.3:1) de zinc, NiBr2(PPh3J2 et de nBu4NI, dans le DMF à 55°C, pour conduire à la 6 , 6 ' -méthoxy-2 , 2 ' -bipyridine 58 avec un rendement de 94%. L'hydrolyse des groupements 6 , 6 ' -méthoxy est effectuée à l'aide d'un mélange de 33% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique, à 95°C pendant 48h, avec un rendement de 94%. La bipyridinone 59 traitée dans un excès d'oxychlorure de phosphore ou d'oxybromure de phosphore à 950C, conduit respectivement à la 6 , 6 ' -dichloro-2 , 2 ' -bipyridine 52a et à la 6, 6' -dibromo-2, 2' -bipyridine 52b avec des rendements pratiquement quantitatifs .
Bis-stannylation de la 6, 6' -dibromo-2, 2' -bipyridine 52b
La réaction de la 6 , 6' -dibromo-2 , 2 ' -bipyridine 52b avec l'hexabutyldistannane, en présence de tétrakistriphénylphosphine de palladium, permet d'isoler la bipyridine bistannylée 60 avec un rendement de 86% (Schéma 27) .
Figure imgf000082_0001
Schéma 27
2. Couplage de Stille
Ce couplage de Stille a été effectué également selon deux manières différentes, soit en faisant réagir la bipyridine bromée 52b avec deux moles de pyridazines stannylée 39, ou à partir de la bipyridine distannylée 60 en présence de deux équivalents de chloro (ou bromo) pyridazine 8a. a - A partir de bipyridine distannique 60
Le couplage de Stille de deux moles de 3-chloro-6- (pyridin-2- yl) -pyridazine 8a avec le précurseur 2 , 2 ' -bis-tributylstannyl- 6, 6' -bipyridine 60 conduit au produit disubstitué 61 avec un rendement de 68% (Schéma 28) . Pratiquement, un léger excès de chloropyridazine 8a est additionné pour que tout le produit monosubstitué formé soit consommé.
Selon cette procédure, la 6 , 6 ' -di [6- (pyridin-2-yl) pyridazin-3- yl] -2 , 2 ' -bipyridine 61 a été préparée en sept étapes avec un rendement global de 30%.
Figure imgf000083_0001
Schéma 28
b - A partir de la bipyridine dibromée 52b
La condensation, selon un couplage de Stille, de deux équivalents de 3-tributylstannyl-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine 39 avec le précurseur bipyridinique dibromée 52b, conduit au produit attendu 61 avec un rendement de 51% (Schéma 29) .
Par cette méthode, composée également de sept étapes, la 6,6'- di [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2, 2' -bipyridine 61 a été isolée avec un rendement global de 23%.
Figure imgf000084_0001
Schéma 29
Exemple 14 ; Synthèse de 2,9-di [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin- 3-yl) ] -1, 10-phénanthroline 66
La synthèse de la 2 , 9-dichloro-l, 10-phénantroline 65a est constituée de quatre étapes, à partir de la 1, 10-phénantroline 62 non substituée (Schéma 30) .
Figure imgf000084_0002
Schéma 30
La dione N, N' -pontée 64 est le précurseur des 2 , 9-dihalogéno- 1, 10-phénantroline 65a et 65b. Elle peut être préparée par une oxydation régiosélective de la 1, 10-phénantroline 62 après une protection préalable des doublets d'azote.
Une addition électrophile du 1, 3-dibromopropane sur les deux azotes de la 1, 10-phénontroline 62, dans le nitrobenzène à
1200C, permet d'isoler le sel d'amonium quaternaire de la
1, 10-phénontroline 63 avec un rendement de 81%. L'oxydation du sel 63 a été effectuée par l' hexacyanoférate de potassium dans une solution aqueuse alcaline d'hydroxyde de sodium à 0 0C. La dione N, N' -pontée 64 formée a été isolée par chromatographie sur gel de silice avec 52% de rendement. L' α, α' -halogénation de la dione 64 suit le même mécanisme d' halogénation que dans le cas de la pyridazinone 16, ou de la pyridinone 59, avec une ouverture spontanée du pont [N- (CH2) 3-N] par effet d' aromaticité . La 2,9-dichloro et la 2 , 9-dibromo-l, 10- phénantroline 65a et 65b ont été obtenues, par chauffage à 950C, respectivement, dans un excès d'oxyhalogénure de phosphore correspondant avec un rendement de 72 et 79%.
Les 2 , 9-dihalogéno-l, 10-phénontroline 65a et 65b représentent des précurseurs de choix pour la synthèse de nombreux ligands rigides analogues aux ligands préparés à partir de la 2,2'- bipyridine .
Couplage de Stille
Le ligand rigide 66 a été obtenu par un bis-couplage de Stille, en condensant deux résidus de tributylstannylpyridazine 39 sur la 2 , 9-dibromo-l, 10- phénantroline 65b, avec un rendement de 91%, alors que son homologue dichloré 65a ne permet d'obtenir qu'un rendement plus modeste de 62% (Schéma 31) .
Figure imgf000085_0001
Schéma 31 Exemple 15 : Régression de cycle d'analogues pyridaziniques non linéaires
Exemple de la 2 , 9-di [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl) ] -1, 10- phénanthroline 66
La structure bipyridazinique 66 a été soumise aux conditions de régression de cycle par voie électrochimique. L'expérience d' électroréduction a été réalisée en milieu acide sulfurique. Le voltampérogramme de la 2, 9-di [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin- 3 -yl) ] -1, 10 -phénanthroline 66 indique clairement un pic de réduction très marqué à un potentiel de -0,63V/ECS (Fig. 7, voltampérogrammes cycliques au cours de l' électrolyse préparâtive du précurseur, ( — avant électrolyse, — — pendant l' électrolyse, — à la fin de l' électrolyse) , électrode de carbone vitreux, v=100mV/s) .
Figure imgf000086_0001
La vague correspond à un potentiel d'une réduction simultanée à 4 électrons (par cycle pyridazinique) . La formation du dipyrrole 67 correspondant nécessite ainsi logiquement l'apport d'au moins 8 électrons par mole de bipyridazine 66.
L' électrolyse préparative de ce composé en milieu sulfurique a donc été réalisée en appliquant un potentiel de travail de - 0,5V/ECS pendant une heure (Q=239C) puis a été poursuivie à un potentiel de -0,8V/ECS jusqu'à consommation presque totale du précurseur (Q= 323C) . Le suivi de cette électrolyse préparative a été réalisé par voltampérométrie cyclique directement dans le compartiment cathodique sur électrode de carbone à différents stades de l' électrosynthèse. Une diminution de l'intensité de la vague de réduction du composé bipyridazine 66 sur les différents voltampérogrammes montre bien la réduction de celui-ci au cours de l ' électrolyse préparative. Celle-ci a été arrêtée après disparition totale de cette vague (lOhrs d'expérience), pendant lesquels au moins 8 électrons ont donc été consommés .
L'identification de 2 , 9-di- [5- (pyridin-2-yl) -pyrro-2-yl) ] - 1, 10-phénanthroline 67 a été confirmée par son spectre de masse, m/z = [M] 464. L'analyse du spectre RMN 1H du dipyrrole indique la présence de 2 NH à δ = 10,94 ppm et de 4 protons pyrroliques entre δ= 6,70-6,90 ppm (3J = 3,9 Hz) . Ces derniers couplent également avec le NH des pyrroles avec des constantes de couplage respectives 4J" de 2,5 Hz et 2,8 Hz.
Selon le protocole expérimental retenu pour cette expérience d' électroréduction, dans laquelle 8 électrons par mole ont été consommés, la formation de façon optimale du bipyrrole est assurée .
Exemple de la 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) pyridazin-3- yl] -pyridine 49
Les résultats d' électrolyse préparative préliminaires ont montré qu' il éétait avantageux de posséder des composés suffisamment solubles pour permettre la réaction de réduction électrochimique dans des conditions les plus douces possibles. La régression électrochimique a donc été réalisée avec la 2,6- bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl] -pyridine 49, qui est soluble dans ces conditions . 1. Electrolyse préparative de la 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin- 2-yl)pyridazin-3-yl] -pyridine 49 en milieu H2SO4, 0.5M
Figure imgf000088_0001
Les voltampérogrammes enregistrés dans l'acide sulfurique 0.5M ont mis en évidence trois vagues de réduction successives à des potentiels Ec = -0.551V, -0.774V et -1.053V.
En milieu H2SO4, 0.5M, la réaction d' electrolyse préparative de la bipyridazine 49 par voie électrochimique a été effectuée à un potentiel de travail Et = -0.9V/ECS jusqu'à consommation de
8 électrons. Le suivit de la réaction est effectué par voltampérométrie cyclique et CCM. A l'issue de la réaction, le bipyrrole 206 a été isolé avec un rendement de 10%, ce qui vraisemblablement du à un phénomène de dégradation du composé bipyrrolique en milieu très acide.
2. Electrolyse préparative de la 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin- 2-yl)pyridazin-3-yl] -pyridine 49 en milieu tampon acide acétique pH=4.6
Les voltampérogrammes (voir Fig. 9) enregistrés dans le mélange THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile à partir de la 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) pyridazin-3-yl] -pyridine 49 ont mis en évidence deux vagues de réduction successives à quatre électrons (en clair) correspondant à des potentiels Ec = -0.959V et -1.190V. Dans les mêmes conditions, le composé bipyrrolique 206 a montré une vague correspondant à la réduction des pyrroles (en foncé) avec un potentiel Ec =- 1.436V.
En milieu THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile, la réaction d' électrolyse préparative de la bipyridazine 49 par voie électrochitnique a été effectuée à un potentiel de travail Et = -1.2V/ECS jusqu'à consommation de 8 électrons. Le suivi de la réaction est effectué par voltampérométrie cyclique et CCM.
La réaction d' électrolyse préparative de la bipyridazine 49 par voie électrochimique a été effectuée en milieu THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile sur une électrode de travail à nappe de mercure à un potentiel Et = -1.2V/ECS jusqu'à la consommation de 8 électrons . Le suivit de la réaction est effectué par voltampérométrie cyclique et CCM. L' électrolyse préparative de la bipyridazine 49 a permis d' isoler le bipyrrole 206 comme seul produit de réaction avec un rendement optimisable de 45%.
Les deux résultats sont résumés dans le tableau suivant
Figure imgf000089_0001
Synthèse des composés obtenus par régression de cycle par extrusion d'azote par voie électrochimique :
Figure imgf000090_0001
Exemple 16 : Préparation des éthers de di- (6-pyridin-2-yl) - pyridazine, via la 6- (pyridin-2-yl) -2H-pyridazin-3-one 4, et de la 6- (pyridin-2-yl) 2ff-pyridazin-3-thione 10.
La condensation de l'acide glyoxylique sur la 2-acétyl- pyridine 4 est effectuée selon une aldolisation en milieu basique (carbonate de potassium) (Schéma 3) (Coates and McKillop, 1992) . Cette étape a été optimisée de 31% à 65% en augmentant simplement le nombre d'équivalents de la base à 3 éq. , alors que le rendement de cette condensation chute dans un milieu plus basique d'hydroxyde de potassium (Coates and McKillop 1992). Le 2-hydroxy-4-oxo-4- (pyridin-2-yl) -butanoate de potassium 5 obtenu se cyclise ensuite, au reflux de l'acide acétique en présence drhydrazine monohydratée , pour former l'intermédiaire 6 qui se déshydrate in situ pour conduire à la 6- (pyridin-2-yl) -2H-pyridazin-3-one 7 avec un rendement global de 65 %.
L'analyse RMN 1H (300MHz) de la 6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3- one 7 révèle deux doublets pour C4-H et C5-H (J = 9.6 Hz et J = 9.9 Hz), respectivement à 7.01 et 8.27 ppm, et un singulet large pour le proton (NH) à 13.32 ppm.
La chloration, ou la bromation, de la pyridazinone 7 est une réaction classique effectuée, respectivement, dans un excès d'oxychlorure de phosphore et d'oxybromure de phosphore, à 1000C, pour conduire aux 3-halogénopyridazines 8a et 8b avec des rendements pratiquement quantitatifs
Figure imgf000091_0001
Schéma 100 La réaction de la chlorσpyridazine 8a et de la pyridazinone 7, en présence d'une base forte (hydrure de sodium), dans le DMSO, fournit le produit original éthéré 9 avec un rendement de 80% (Schéma 4) .
Figure imgf000092_0001
Schéma 4
Les analyses RMN 1H (300 MHz) montrent de façon surprenante un dédoublement de tous les signaux semblant indiquer une répartition de 12 protons distincts (Fig. 8) . Cette observation pourrait éventuellement être liée à l'existence en solution d'une structure dimérigue, non symétrique, induite par liaisons hydrogènes intermoléculaires, via une molécule d'eau par exemple. Cet argument ne pourra être vérifié qu'à partir de la structure cristalline de la molécule car le spectre de masse en impact électronique du produit 9 confirme bien la caractérisation d'un monomère éther-oxyde 9 (M+ 328).
La 3, 3' -di [6- (pyridin-2-yl) ] pyridazine thioéther 11 a également été préparée en couplant la 6- (pyridin-2-yl) -2H- pyridazin-3-thione 10 et la 3-chloro-6- (pyridin-2-yl) - pyridazine 8a, en présence d'une base forte (NaOH) dans le DMSO (Schéma 6) . La pyridazine thione 10 a été préparée préalablement par action de pentasulfure de phosphore sur la 6- (pyridin-2-yl) -2H-pyridazin-3-one 7 avec un rendement de 92%.
Figure imgf000093_0001
Schéma 6
Exemple 17 : 6 , 6 ' -bis (6 -méthyl-pyridin-2 -yl) -3 , 3 ' bipyridazine 2
C20H16N6
Figure imgf000093_0002
âtre . F > 2600C
La 6, 6 ' -bis (6-méthyl-pyridin-2-yl) -3 , 3 ' -bipyridazine 2 est obtenue selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 500 mg (2.21 mmol) de dichlorobipyridazine 17, 2.46 g (6.63 mmol) de 2-méthyl-6- tributylstannylpyridine 22, 155 mg (0.221 mmol) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium (II), et 40 mL de DMF fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est chauffé à 95-1050C pendant 24 h, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9) . Le produit disubstitué 2 est isolé avec un rendement de 83%.
Alternativement, la purification du produit 2 peut être obtenue par décomplexation dans une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium à froid ou d'EDTA pendant au moins deux heures, après les 24h de chauffage mentionné ci-avant. Cette décomplexation peut également être réalisée en mélangeant le produit 2 à 40 ml d'une solution aqueuse saturée de fluorure de potassium. La phase organique est ensuite lavée avec NaHCO3 et suivie d'une extraction au CHCl3. La phase organique est séchée sur MgSO4 , filtrée et concentrée. Un lavage avec 3 fois 150 ml de HCl IM est appliqué et les phases aqueuses sont regroupées. Après filtration, le mélange est neutralisé au Na2CO3 et le précipité formé 2 est alors filtré.
R. M. N. 1H (CDCl3) δ ppm :. 2.66 (s, 6H, CH3) ; 7.27 (d, 2H, J" = 8.1, Hpyridiπe) ; 7.79 (t, 2H, J = 7.8, Hpyridine) ; 8.55 (d, 2H, J = 8.1, HPyridine) ; 8.80 (d, 2H, J = 9.0, HPyridazine) ; 8.97 (d, 2H, J = 9.0, Hpyridazine) • R. M. N. 13C (CDCl3) δppm :. 24.60, 118.76, 124.58, 125.30, 125.41, 137.36, 152.36, 155.90, 158.49, 159.20.
SM, m/z (1%) : 340 (M+, 100 %) , 312 (M+-2CH3, 49%) , 283 (M+- (2CH3+N2) , 32 %) .
Exemple 18 : 6- (pyridin-2-yl) -2ff-pyridazin-3-one 7
C9H7N3O
Figure imgf000094_0001
Poudre marron.
Dans un ballon tricol de 250 mL muni d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, 17 g (120 mmol) de K2CO3 et 3.8 g (41.5 mmol) d'acide glyoxylique monohydraté sont dissous dans 50 mL d'eau. Après un refroidissement à 00C, 5 g (41.5 mmol) de 2- acétylpyridine 4 sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 2.5 h à température ambiante puis refroidi à nouveau à O0C. Après ajout successif de 17.5 mL d'acide acétique en goutte à goutte et 2.5 mL (41.5 mmol) d'hydrazine mono hydratée, le mélange est agité au reflux pendant 2 h. Après refroidissement à 00C, et neutralisation par du K2CO3, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis à 1' isopropanol . La pyridazinone 7 est obtenue avec un rendement de 65%.
R. M. N. 1H (DMSO-d6) δ ppm :. . 7.01 (d, IH, J = 9.6, Hpyridazine) ;
7.42-7.46 (m, IH, Hpyridine) ; 7.91-7.93 (m, IH, HPyridine) ; 8.04 (d, IH, J = 8.1, HPyridine) ; 8.27 (d, IH, J = 9.9, Hpyridazine) ;
8.64 (d, IH, J = 4.8, Hpyridine) ; 13.32 (si, IH, NH) .
R. M. N. 13C (DMSO-d6) δ ppm : 118.79, 123.49, 129.34, 130.08,
136.83, 142.89, 148.50, 151.25, 160.09.
SM, m/z (1%) : 173 (M+, 71%), 145 (M+- N2, 10%), 117 (M+- CCONH2, 100%) .
Exemple 19 ; 3-chloro-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine 8a
C9H6ClN3 M = 191.62
\ /)—(\ />-Cl v -N N-N Rdt = 95 % Cristaux jaunâtre.
4 g de pyridinylpyridazinone 7 dissous dans un excès (40 mL) d'oxychlorure de phosphore, sont chauffés 8 heures au reflux. Après refroidissement le mélange réactionnel est versé dans 250 mL d'eau glacée puis neutralisé goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane (5xl00mL) , la phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à la pyridazine-chloré 8a avec un rendement de 95%. R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 7.37-7.42 (ddd, IH, J" = 1.2, 4.5, 7.5, Hpyridine) ; 7.63 (d, IH, J" = 9.0, HPyridazine) ; 7.89 (dt, IH, J = 1.8, 7.8, Hpyridine) ; 8.55 (d, IH, J = 9.0, Hpyridazine) ; 8.64 (d, IH, J = 8.7, HPyridine) ; 8.71 (d, IH, J = 4.5, Hpyridine) . R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 121.49, 124.95, 126.87, 128.63, 137.18, 149.38, 152.31, 156.78, 157.78.
SM, m/z (1%) : 191 (M+, 28%) , 163 (M+- N2, 5%) , 128 (M+- (N2+C1) , 100%) .
Exemple 20 ; 3-bromo-6- (pyridin-2-yl) -pyridazine 8b
C9H6BrN3
Figure imgf000096_0001
Cristaux jaunâtre,
1 g (5.78 mmol) de 6- (pyridin-2-yl) -2H-pyridazin-3-one 7 et un excès (5 g) d'oxybromure de phosphore sont chauffés au reflux pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 100 mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane (3x3OmL) , la phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à la pyridazine-bromée 8b avec un rendement de 75 %.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 7.39-7.43 (ddd, IH, J" = 0.9, 6.0, 7.5, Hpyridine) ; 7.76 (d, IH, J = 8.7, HPyridazine) ; 7.88 (dt, IH, J = 1.8, 5.2, Hpyridine) ; 8.44 (d, IH, J = 8.7, HPyridazine) ; 8.63 (d, IH, J = 8.1, Hpyridine) / 8.70 (m, IH, Hpyridirle) .
R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : .121.55, 125.08, 126.61, 132.01, 137.27, 148.35, 149.47, 152.48, 160.00. SM, m/z (1%) 237 (M++H, 23%) , 235 (M+-H, 22%) , 128 (M+- (Br
+ N2) , 100%) .
Exemple 21 : éther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine 9
Ci8Hi2N6O
âtre.
Figure imgf000097_0001
F = 226°C
Dans un ballon de 50 mL, 300 mg (1.73 mmol) de pyridazinone 7 et 83 mg (3.46 mmol) d'hydrure de sodium sont mis en solution dans 15 mL de DMSO. Le mélange est agité 15 minutes à 900C avant d'additionner 335 mg (1.73 mmol) de chloropyridazine 8a et d'agiter à la même température pendant 4 h. Après refroidissement et extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée avec du MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d' éthyle/éther de pétrole = 6/4), pour conduire à l' éther 9 avec 80% de rendement.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 7.20 (d, IH, J = 9.9, Hpyridazine) ; 7.34
(ddd, IH, J = 1.2, J = 5.1, J = 7.5, HPyridine) ; 7.43 (ddd, IH,
J = 0.9, J = 5.4, 7.5, Hpyridine) ; 8.77 (dt, IH, J = 1.5, J = 8.1, Hpyridine) ; 7.91 (dt, IH, J = 0.9, J = 8.7, Hpyridine) ; 8.09
(d, IH, J = 9.9, Hpyridazine) ; 8.24 (d, IH, J- = 8.1, Hpyridine) ;
8.53 (d, IH, J = 9.9, Hpyridazine) ; 8.67 (m, IH, Hpyridine) ; 8.75
(m, 3H, lHpyridazine ι 2Hpyridine) .
R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 120.81, 121.89, 124.39, 125.03, 125.70, 125.85, 130.91, 131.75, 136.98, 137.24, 145.47, 149.06, 149.55, 151.63, 152.75, 156.97, 158.58, 159.93. SM, m/z (1%) : 328 (M+, 100%) , 299 (M+- N2, 23%) , 271 (M+- 2N2, 29%) , 250 (M+- Py, 38%) . SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 329.1151
Masse exacte trouvée [M+H] = 329.1146
Exemple 22 : 6- (pyridin-2-yl) -2iT-pyridazin-3-thione 10
C9H7N3S .
Figure imgf000098_0001
Poudre vert-jaune,
500 mg (2.9 tnmol) de pyridazinone 7 et 772 mg (3.5 mmol) de pentasulfure de phosphore sont dissous dans 20 mL de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 h, puis refroidis à température ambiante. Il est alors versé dans 200 mL d'eau et le précipité ainsi formé est filtré puis lavé avec de l'eau glacée. La pyridazinethione 10 est obtenue avec un rendement de 92 %.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 7.37-7.39 (m, IH, Hpyridine) ; 7.81-7.84
(m, 2H, Hpyridine, Hpyridazine) /' 8.15 (d, IH, J = 7.5, Hpyridane) i
8.23 (d, IH, J = 8.7, HPyridazine) ; 8.68 (d, IH, J = 4.2 , Hpyridine) ; 12.34 (si, IH, NH) . R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 120.08, 120.53, 120.55, 124.85, 137.14, 137.16, 137.53, 141.53, 149.36. SM, m/z (1%) : 189 (M+, 100%) , 160 (M+, 35%) . Exemple 23 ; thioéther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine 11
C18H12N6S
nche.
Figure imgf000099_0001
F = 182°C
Une solution de 200 mg (1.06 mmol) de pyridazinethione 10 et 40 mg (1.27 mmol) d'hydroxide de sodium dans le DMSO
(15 mL) est agitée 15 minutes à une température de 900C. 222 mg (1.16 mmol) de chloropyridazine 8a sont additionnés et le milieu réactionnel est agité 3 h à 900C. Après refroidissement et extraction du mélange au dichlorométhane, la phase organique est séchée avec du MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/êther de pétrole = 6/4). Le produit 11 est obtenu avec 83 % de rendement.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 7.37-7.42 (m, 2H, Hpyridine) ; 7.84-7.92
(m, 4H, Hpyridine, Hpyridazine) /" 8.54 (d, 2H, J" = 8.7, Hpyridazine) !
8.64 (d, 2H, J = 8.1, Hpyridine) ; 8.69-8.72 (m, 2H, Hpyridine) .
R. M. N. 13C (CDCl3) δppm 121.49, 124.86, 124.98, 129.83,
137.15, 149.44, 152.80, 157.27, 159.79.
SM, m/z (1%) : 344 (M+, 54%) , 316 (M+-N2, 6%) , 266 (M+- Py,
100%) , 78 (Py+, 52%) .
SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 345.0922
Masse exacte trouvée [M+H] = 345.0919 Exemple 24 : 6, 6' -diméthoxy-3, 3' -bipyridazine 15
C10H10N4O2
Figure imgf000100_0001
Poudre blanche.
Dans un bicol de 100 mL, 1.55 g (2.1 mmol) de dichlorobis (triphénylphosphine) nickel (II), 452 mg (6.95 mmol) de zinc et 2.23 g (6.95 mmol) bromure de tétrabutylamonium sont mis en solution dans un 40 mL de DMF fraichement distillé. Après dégazage, la solution est agitée à température ambiante pendant 30 min (la solution verte de départ devient marron) . A cette solution, I g (6.95 mmol) de 3-chloro-6-méthoxypyridazine 14 est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé à 55 0C pendant 8 heures. Après 1' évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, la suspension est extraite avec 4x40 mL de dichlorométhane et la phase organique est séchée avec du MgSO4 puis concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est chromatographié sur gel de silice (éluant : acétate d' éthyle/éther de pétrole = 4/6) , pour conduire à la bipyridazine 15 avec 96 % de rendement .
R.M.N. 1H (CDCl3) δppm : 4.16 (s, 6H, OCH3) ; 7.10 (d, 2H, J" =
9.3, Hpyridazine) ,' 8.59 (d, 2H, J" = 9.3, Hpyridazirie) •
R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 54.96, 118.07, 127.25, 152.40, 165.35.
SM, m/z (1%) : 218 (M+, 100%) , 189 (M+-N2, 22%) , 175 (M+- (N2+CH3) , 31%) . Exemple 25 : 6, 6' - (2, 2' -H) -bipyridazin-3, 3 ' -dione 16
C8H6N4O2
/=\ /=\ M = 190.16
HN-N N-NH Rdt = 97 %
Poudre blanche,
Dans un ballon de 100 mL, I g (4.58 mmol) de 6 , 6 ' -diméthoxy- 3, 3 ' -bipyridazine 15 est dissous dans 5 mL d'une solution d'HBr à 33 % dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 h. Après évaporâtion du solvant, le solide est lavé à l'acétone, mis en suspension dans 15 mL d'eau et neutralisé à l'ébullition par une solution de soude concentrée. Après filtration et séchage le produit 16 est obtenu avec un rendement de 97 %.
R. M. N. 1H (TFA-dα) δ ppm : 7.35 (d, 2H, J = 9.9, Hpyridazine) ; 8.38 (d, 2H, J = 9.9, Hpyridazine) . R. M. N. 13C (TFA-dx) δ ppm : 130.71, 134.58, 146.06, 166.29. SM, m/z (1%) : 190 (M+, 100%) , 175 (M+-N2, 57%) .
Exemple 26 : 6, 6 ' -dichloro-3, 3' -bipyridazine 17
C8H4C12N4
Figure imgf000101_0001
Poudre jaunâtre.
Dans un ballon de 250 mL, 4 g (21.05 mmol) de bipyridazindione 16 en solution dans 40 mL de d' oxychlorure de phosphore sont chauffés au reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 250 mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur du MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à la bispyridazine-dichlorée 17 avec un rendement de 95 %.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 7.73 (d, 2H, J" = 8.7, Hpyridazine) ; 8.77 (d, 2H, J- = 8.7, HPyridazine) .
R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 126.98, 127.68, 129.22, 130.80.
SM, m/z (1%) : 228 (M++l, 27%) , 227 (M+, 8%) , 226 (M+-I, 41%) ,
163 (M+- (N2+C1) , 100%) .
Exemple 27 : 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine 19
Ci8H12N6
Figure imgf000102_0001
Poudre jaunâtre. F = 278°C
La 6, 6' -bis (pyridin-2-yl) -3, 3' -bipyridazine 19 a été préparée selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 500 mg (4.42 mmol) de dichlorobipyridazine 17, 2.03 g (5.52 mmol) de 6- tributylstannylpyridine 18, 387 mg (0.55 mmol) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium (II), dans 40 mL de DMF, le mélange réactionnel est chauffé à 95°C pendant 24 h. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 19 est isolé avec un rendement de 62%. R. M. N. 1H (CDCl3) δppm :. 7.45 (m, 2H, HPyridine) ; 7.94 (dt, J" =
1.8, 7.2, 2H, Hpyridine) / 8.79 (m, 6H, 2 Hpyridaziπe/ 4HpyriC3ine) /
8.80 (d, J" = 9.0, 2H, Hpyridazine) ; 9.01 (d, J = 9.0, 2H,
"Pyridazine/ • R. M. N. 13C (CDCl3) δppm :.121.78, 125.03, 125.41, 125.46, 137.25, 149.62, 153.08, 156.02, 159.17.
SM, m/z (1%) : 312 (M+, 100%) , 284 (M+-N2, 54%), 255 (M+-2N2, 55%) , 91 (PyCH+, 89%) . SMHR Masse exacte calculée [M+Na] = 335.1021 Masse exacte trouvée [M+Na] = 335.1029
Exemple 28 ; 6-méthyl-2-tributylstannyl-pyridine 22
C18H33NSn
Figure imgf000103_0001
Huile incolore.
Dans un tube de Schlenk à -100C, 1.7 mL (2.6 mmol) de butylllithium (1.5M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte à une solution de diisopropylamine 0.4 mL (2.6 mmol) fraîchement distillée dans du THF anhydre (50 mL) . Après 5 min, on ajoute 0.70 mL (2.6 mmol) d'hydrure de tributylétain. L'agitation est maintenue 30 min à 00C. On obtient une solution vert pâle de tributylstannyllithium, qui sera refroidie à -78°C, avant d'ajouter goutte à goutte 294.5 μl (2.6 mmol) de 2-bromo-6-méthylpyridine . Le mélange est maintenu deux heures à -780C. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris au dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, et évaporée a sec. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant : acétate d'éthyle/ éther de pétrole = 0.5/9.5), en isolant la pyridine stannylée 22 sous forme d'un huile jaune, avec un rendement de 82 %.
R. M. N. 1H (CDCl3)- δppm : 0.86-0.91 (m, 9H, CH3) ; 1.07-1.12 (m, 12H, CH2) ; 1.28-1.36 (m, 12H, CH2) ; 1.44-1.59 (m, 12H, CH2) ; 2.54 (s, 3H, CH3) ; 6.95 (d, IH, J = 7.8, Hpyridine) ; 7.18 (d,
IH, J = 7.5, Hpyridine) ( t , IH, J" = 7.5, Hpyridine) • R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 13.58, 13.67, 27.30, 27.81, 29.04, 120.63, 121.46, 129.32, 133.23, 158.53.
Exemple 29 ; 6, 6' -di- (1-éthoxyvinyl) -3, 3' -bipyridazine 24
C16Hi8N4O2
Figure imgf000104_0001
*
Poudre jaunâtre.
F = 214°C
Dans un ballon de 100 mL muni d'un barreau magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 500 mg (2.21 mmoles) de dichlorobipyridazine, 1.591 g (4.42 mmoles) de 1- ethoxyvinyl) tri (n-butyl) stannique, 77.4 mg (0.11 mmoles) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium (II) et 50 ml de DMF fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité au reflux durant 24 h. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 80 ml de dichlorométhane , puis versé dans une solution saturée en KF, après filtration, le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3, la phase organique est séché sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographie sur un gel de silice (éluant un mélange de acétate d' éthyle/éther de pétrole (20/80). 6,6'-di-(l- ethoxyvinyl) -3 , 3 ' -bipyridazine (18) est isolé avec un rendement de 66 %.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm :. δl.47 (t, 6H, J" = 6.9 Hz, CH3) ; 4.03 (q, 4H, J- = 6.9 Hz, OCH2) ; 4.57 (d, 2H, J = 2.4 Hz, Hvinyi) ;
5.85 (d, 2H, J = 2.1 Hz, Hvinyle) ; 8.00 (d, 2H, J" = 9.0 Hz,
Hpyridazme) i 8.81 (d, 2H, J" = 8.7 HZ , Hpyridazine) •
Exemple 30 ; 2, 6-bis (3-chloro-pyridazin-6-yl) -pyridine 32
8% ale
Figure imgf000105_0001
Ce composé est obtenu sous la forme d'une poudre brunâtre selon la procédure C à partir de la 6, 6' - (pyridine-2, 6- diyl)dipyridazin-3 (2H) -one 36 (1.9g, 6.247mmol) et du POCl3 (15mL) . Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner le produit désiré avec un rendement de 48%.
1H NMR (CDCl3) S(ppm) : 7.67 (d, J" = 9.0, 2H, Hpyridazine) , 8.10
(t, J = 7.9, IH, Hpyridine) , 8.62 (d, J = 9.0, 2H, Hpyridazine) , 8.77 (d, J = 7.9, 2H, Hpyridine) .
13C NMR (CDCl3) δ (ppm) : 122.9, 126.7, 128.7, 138.8, 152.3,
157.2, 157.4.
MS, m/z (1%) : 303 (M+, 17%) , 240 (M+- (Cl+N2) , 100%) , 205 (M+-
(2C1+N2) , 9%) . Exemple 31 ; 2 , 6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine 33
17%
Figure imgf000106_0001
pâle
Ce composé est synthétisé selon la procédure E à partir de la 2, 6-bis (6 -chloropyridazin-3-yl) pyridine 32 (0.50g, 1.65mmol), de la 2-bromopyridine (0.537g, 4.13mmol), du chlorure de zinc (0.69g, 4.13mmol) , de butyllithium (2.5M dans l'hexane, 3.6mL, 4.13mmol), du tétrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.19g, 0.165mmol) et du THF (8OmL). Une chromatographie sur silice (EP/AcOEt : gradient de 80/20 à 0/100) donne le produit pur sous la forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 17%.
1H RMN (CDCl3) S(ppm) : 7.41 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2, 2H, Hpyridine 7.90 (dt, J" = 7.8, 1.8, 2H, Hpyridine) , ) , 8.10 (t, J = 8.1, IH,
Hpyridine) / 8.71-8.88 (m, 10H, 4Hpyridazine/ 6Hpyridine) •
13C RMN (CDCl3) δ (ppm) : 121.7, 122.6, 124.8, 125.1, 128.5, 137.2, 138.5, 149.5, 153.1, 153.3, 157.8, 158.3.
MS, m/z (1%) : 389 (M+, 46%), 361 (M+-N2, 64%), 128 (PyC4H2 +, 100%) .
UV / fluorescence profiles (DCM) : voir Fig. 14
Exemple 32 ; 2 , 6-bis (3-oxo-2H-pyridazin-6-yl) -pyridine 36
C13H9N5O2
e.
Figure imgf000107_0001
Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, 1.70 g (12.3 mmol) de K2CO3 et 1.13 g (12.26 mmol) d'acide glyoxylique monohydraté sont dissous dans 20 mL d'eau à 00C. 1 g (6.13 mmol) de 2, 6-diacétylpyridine 34 est ajouté et le mélange réactionnel est agité 2.5 h à température ambiante puis est refroidis de nouveau dans un bain de glace. Après ajout de 5.25 mL d'acide acétique en goutte à goutte et 2.50 mL d'hydrazine monohydrate, le mélange est porté au reflux pendant 2h. Après refroidissement à 00C, K2CO3 est ajouté jusqu'à PH = 7 et le précipité solide obtenu est filtré puis lavé successivement à l'eau et à l' isopropanol . La pyridazindione 36 est isolée avec un rendement de 75 %.
R. M. N. 1H (DMSO-d6) δ ppm :. 7.05 (d, 2H, J = 9.9, Hpyridazine) ; 8.05-8.12 (m, 3H, Hpyridinβ) ; 8.52 (d, 2H, J = 9.9, Hpyridazine) , 11.38 (si, IH, NH) . R. M. N. 13C (DMSO-d6) δ ppm : 119.48, 129.94, 131.02, 138.82, 143.22, 151.39, 160.88.
SM, m/z (1%) : 267 (M+, 100%) , 238 (M+- N2, 6%) , 211 (M+-2N2) , 32%) . Exemple 33 ; 2 , 6-bis (3 -pyridazinyl) -pyridine 37
Cl3H9Ns
Figure imgf000108_0001
âtre. F = 214°C
500 mg (1.65 mmol) de 2, 6-bis (3-chloro-pyridazin-6-yl) - pyridine 32 et 17.5 mg (0.08 mmol) de palladium sur charbon sont dissous dans 50 mL d'éthanol. Le mélange est agité à température ambiante sous pression d'hydrogène pendant 24 heures. La solution est filtrée, évaporée sous pression réduite, puis chromatographiée sur un gel de silice (éluant : acétate d' éthyle/éther de pétrole : 8/2). La 2,6-bis(3'- pyridazinyl) pyridine 37 est isolée avec un rendement de 89 %.
R.M.N. 1H (CDCl3) δppm :. 7.65 (dd, J
Figure imgf000108_0002
;
8.10 (t, J = 8.1, IH, HPyridine) ; 8.68 (dd, J =1.8, 8.4, 2H, HPyridazine) ; 8.81 (d, J = 7.5, 2H, HPyridine) ; 9.25 (dd, J =1.5,
4.8, 2H, Hpyriaazine) •
R.M.N. 13C (CDCl3) δppm :.122.66, 124.40, 127.03, 138.59, 151.34, 153.13, 158.35.
SM, m/z (1%) : 235 (M+, 49%), 207 (M+-N2, 100%), 179 (M+-2N2/ 9%) . SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 236.0936 Masse exacte trouvée [M+H] = 236.0920 Exemple 34 : 6- (pyridin-2-yl) -3- (tributylstannyl) -pyridazine 39
C2IH33N3Sn
M = 446.22
\ /) \\ />"SnBu3
-N N-N Rdt = 76 % Huile jaune.
Dans un tube de Schlenk surmonté d'un réfrigérant, 1 g (5.24 mmol) de chloropyridazine 8a et 190 mg (0.79 mmol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont solubilisés dans 40 mL de DME fraîchement distillé. Le milieu est dégazé à froid et sous vide. Après retour à température ambiante, on ajoute 3.04 g (5.24 mmol) d' hexabutylditin. La solution est chauffée au reflux pendant 18 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur un gel d'alumine neutre (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle = 95/5), la pyridazine stannylé 39 est obtenue avec un rendement de 76 %.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 0.84-0.92 (m, 9H, CH3) ; 1.19-1.37 (m, 12H, CH2) ; 1.56-1.62 (m, 6H, CH2) ; 7.33-7.37 (m, IH, Hpyridine) ; 7.63 (d, IH, J = 8.4, Hpyridazine) ; 7.84 (dt, IH, J = 1.8, 7.6,
Hpyridine) ; 8.35 (d, IH, J = 8.4, Hpyridaziae) ; 8.67-8.72 (m, 2H, ^"•pyridine/ '
R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 9.99, 13.52, 27.16, 28.87, 121.28, 121.36, 124.35, 134.12, 136.98, 149.15, 154.08, 156.38, 174.85. Exemple 35 : 3- (6-bromo-pyridin-2-yl) -6- (pyridin-2-yl) - pyridazine 43
Ci4H9BrN4
Figure imgf000110_0001
nche.
La 3- (6-bromo-pyridin-2-yl) -6- (pyridin-2-yl) -pyridazine 43 a été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en partant d'un mélange de 1.6 g (6.74 mmol) de 2,6- dibromobipyridine 42, 3 g (6.74 mmol) de 6- (pyridin-2-yl) -3- (tributylstannyl) -pyridazine 39, 546 mg (0.47 mmol) de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène fraîchement distillé. Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 h. Le résidu obtenu est chromatographié sur un gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). On isole le produit brome 43 avec un rendement de 72 %.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 7.40-7.44 (m, IH, Hpyridine) ; 7.59 (dd,
IH, J = 7.5, J = 0.9, Hpyridazine) ; 7.76 (t, IH, J = 7.5,
Hpyridine) ; 7.88-7.94 (m, IH, Hpyridine) ; 8.64-8.76 (m, 5H,
4Hpyridine, IHpyridazine) •
R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 121.36, 121.90, 126.92, 124.97,
125.00, 125.48, 129.19, 133.12, 137.47, 139.50, 143.13,
149.36, 149.38.
SM, m/z (1%) : 314 (M++2, 92%) , 312 (M+, 89%) , 284 (M+- N2,
35%) , 205 (M+- (N2+Br) , 100%) . Exemple 36 : 3- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -6- (pyridin-2-yl) - pyridazine 44
C15H12N4
Figure imgf000111_0001
che. F = 1070C
La 3- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -6- (pyridin-2-yl) -pyridazine 44 a été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en partant d'un mélange de 2 g (5.23 mmol) de 6-méthyl-2- tributylstannylpyridine 22, 666 mg (3.49 mmol) de 3-chloro-6-
(pyridin-2-yl) -pyridazine 8a, 208 mg (0.18 mmol) de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité au reflux durant 18 h. Le résidu obtenu est chromatographié sur un gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 2/8) . On isole le produit de couplage 44 avec un rendement de 90 %.
R.M.N. 1H (CDCl3) δppm : 2.62 (s, 3H, CH3) ; 7.22 (d, IH, J" =
7.8, Hpyridazine) / 7.37 (ddd, IH, J = 0.9, 4.8, 7.5, Hpyridine) ;
7.76 (t, IH, J = 8.1, Hpyridine) ; 7.68 (dt, IH, HPyridine) ; 8.52
(d, IH, J = 7.8, Hpyridazine) ; 8.61-8.75 (m, 4H7 4HPyridine) . R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 24.49, 118.69, 121.66, 124.34,
124.69, 124.99, 125.19, 137.21, 137.35, 149.33, 152.60,
153.42, 157.89, 158.27, 158.33.
SM, m/z (1%) : 248 (M+, 94%) , 220 (M+- N2, 100%) , 205 (M+-
(N2+CH3) , 35%) . SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 249.1140
Masse exacte trouvée [M+H] = 249.1141 Exemple 37 ; 3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -6- (pyridin-2-yl) - pyridazine 45
C15Hi0N4O2
Figure imgf000112_0001
e-orange ,
F = 224°C
Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, sont introduits 400 mg (2.42 mmol) de pyridazine 44, 177 mg (1.60 mmol) de dioxyde de sélénium, et 7 mL d' o-dichlorobenzène . Le mélange est chauffé à 15O0C pendant 4 heures, puis refroidi à température ambiante. Un excès d'eau est ajouté au précipité formé qui est filtré et lavé à l'eau. Le solide obtenu est séché, pour conduire à l'acide 45 avec un rendement de 74 %.
R.M.N. 1H (DMSO-d6) δ ppm :. 7.59 (ddd, IH, J = 1.2, 4.8, 7.5,
Hpyridine) ; 8 . 07 ( dt , IH , J = 2 . 1 , 8 . 1 , Hpyridine ) ; 8 . 1 - 8 . 3 (m , 2H, Hpyridine) ; 8.64 (d, IH, J = 8.4, Hpyridine) ; 8.72 (d, IH, J =
9.0, Hpyridazine) ; 8.79 (m, IH, Hpyridine) 8.82-8.85 (m, 2H, Hpyridine, Hpyridazine) ; 9-71 (si, IH, COOH) .
R.M.N. 13C (DMSO-d6) δppm 121.1, 123.98, 125.09, 125.28,
125.48, 125.72, 137.65, 139.11, 148.32, 149.70, 152.53,
152.65, 157.12, 157.96, 165.64.
SM, m/z (1%) : 279 (M+, 39%), 278 (M+-H, 100%), 250 (M+-N2,
32%) , 205 (M+- (N2+COOH) , 80%) .
SMHR
Masse exacte calculée [M] = 278.0804
Masse exacte trouvée [M] = 278.0781 Exemple 38 : 3, 6-bis (6-mëthyl-pyridin-2-yl-) -pyridazine 47
C16H14N4
Figure imgf000113_0001
aunâtres
F = 141°C
La 3 , 6-bis (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazine 47 est obtenue selon la procédure générale de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 1.55 g (4.06 mmol) de 6-méthyl-2- tributylstannyl-pyridine 22, 300 mg (2.03 mmol) de 3,6- dichloropyridazine 46, 231 mg (0.20 mmol) de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité à reflux durant 18 h et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 3/7) . On isole le produit disubstitué 47 avec un rendement de 52 %.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 2.65 (s, 6H, CH3) ; 7.24 (d, J = 6.3, 2H, Hpyridine) ; 7.77 (t, J = 7.8, 2H, Hpyndine) ; 8.54 (d, J =
8.7, 2H, Hpyridine) /' 8.68 (S, 2H, Hpyridazine) • R.M.N. 13C (CDCl3) δppm : 24.35, 118.60, 124.18, 124.96,
137.14, 137.22, 152.78, 158.17, 158.21.
SM, m/z (1%) : 262 (M+, 100%), 234 (M+-N2, 85%), 142 (M+-
(N2+Py-CH3) , 48%) .
SMHR Masse exacte calculée [M+H] = 263.1297
Masse exacte trouvée [M+H] = 263.1317 Exemple 39 : 3, 6-bis (2-carboxy-pyridin-6-yl) -pyridazine 48
C16Hi0N4O4
Figure imgf000114_0001
nge . F > 2500C
Le diacide 48 est obtenu suivant une procédure similaire à la préparation de l'acide 45, à partir d'un mélange de 230 mg (0.88 mmol) de pyridazine 47, 126 mg (1.14 mmol) de dioxyde de sélénium, et 7 mL d' o-dichlorobenzène . Le mélange est chauffé à 1500C pendant 12 heures, pour conduire au diacide 48 avec un rendement de 68 %.
R. M. N. 1H (DMSO-d6) δ ppm : 8.21-8.29 (m, 4H, Hpyridine) ; 8.82-
8.85 (m, 2H, Hpyridine, HPyridazine) ; 13.41 (Is, 2H, COOH) .
R.M.N. 13C (DMSO-d6) .δ ppm :. 124.13, 125.53, 125.83, 139.15,
148.38, 152.64, 157.38, 165.64.
SM, m/z (1%) : 322 (M+, 100%), 294 (M+-N2, 41%), 278 (M+-COOH,
47%) .
SMHR
Masse exacte calculée [M-H] = 321.0624
Masse exacte trouvée [M-H] = 321.0623
Exemple 40 : 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3- ylj -pyridine 49
73% pâle
Figure imgf000114_0002
Ce composé est synthétisé selon la procédure E à partir de la 2, 6-bis (6-chloropyridazin-3-yl)pyridine 32 (0.50g, 1.65mmol), de la 2-bromopicoline 104 (0.71g, 4.13mmol), de chlorure de zinc (0.69g, 4.13mmol), de butyllithium (2.5M dans l'hexane, 3.6mL, 4.13mtnol), de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) (0.19g, 0.165mmol) et du THF (8OmL). Une chromatographie sur silice (EP/AcOEt : gradient de 80/20 à 0/100) donne le produit pur sous la forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 73%.
1H RMN (CDCl3) δ(ppm) : 2.66 (s, 6H, CH3) , 7.26 (d, J = 7.8, 2H, Hpyridazine) , 7.78 ( t , J = 7.5, 2H, Hpyridine) , 8.10 (t, J = 7.7, IH, Hpyridine) , 8.56 (d, J = 7.8, 2H, Hpyridazine) , 8.77 (dd, J = 8.9, 12.4, 4H, Hpyridine) , 8.86 (d, J = 7.8, 2H, Hpyridine) . 13C RMN (CDCl3) δ (ppm) : 24.6, 118.7, 122.5, 124.4, 124.9, 125.2, 137.3, 138.4, 152.6, 153.2, 157.7, 158.4, 158.6. MS, m/z (1%) : 417 (M+, 100%) , 389 (M+-N2, 94%) . UV/Fluorescence (DCM) : voir Fig. 12
Exemple 41 ; 2, 6-bis [3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -pyridazin-6- yl] -pyridine 50
C25Hi5N7O4
nge .
Figure imgf000115_0001
Le diacide 50 est obtenu selon la procédure utilisée pour la préparation de l'acide (48), à partir d'un mélange de 300 mg
(0.72 mmol) de pyridazine 49, 104 mg (0.93 mmol) de dioxyde de sélénium, et 10 mL d' o-dichlorobenzène . La solution est chauffée sous agitation à 1500C pendant 18 heures et l'acide 50 est isolé avec un rendement de 71 %.
R. M. N. 1H (TFA-dχ) δ ppm :. 8.40-8.51 (m, 3H; HPyridine) ; 8.63 (d, 2H, J- = 7.8, HPyridine) ; 8.84 (m, 4H, HPyridine) ; 9.57 (d, 2H, J = 9.0, Hpyridazine) / 9.63 (d, 2H, J" = 9.0, Hpyridaziae) •
R.M.N. 13C (TFA-di) δ ppm :. 126.23, 126.70, 127.45, 127.47,
129.60, 130.69, 143.42, 143.47, 145.94, 147.25 , 148.98,
151.39, 153.58. SM, m/z (1%) : 477(M+, 7%), 389 (M+-2COOH, 88%), 361 (M+-
(2COOH+N2) , 100%) .
SMHR
Masse exacte calculée [M-H] = 476.1107
Masse exacte trouvée [M-H] = 476.1092
Exemple 42 ; 6, 6' -dibromo-2, 2' -bipyridine 52b
Figure imgf000116_0001
Dans un ballon tricol, la 2 , 6-dibromopyridine (42) (2.32g, lOmmol) est solubilisée dans 25OmL d'éther diéthylique refroidi à -780C. Le montage est équipé d'une ampoule à solide contenant du chlorure de cuivre (2) (préalablement séché, 2g, 14.9mmol). Le butyllithium (2.4M dans l'hexane, 4.6mL, llmmol) est ajouté au goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à -78°C. Le chlorure de cuivre est ajouté lentement en 30 minutes et le mélange est agité 30 minutes supplémentaires à -78°C. Un bullage d'oxygène sec est réalisé pendant 1 heure à -78°C puis 1 heure à température ambiante. Le milieu réactionnel est traité avec 20OmL d'eau et 50 mL d'une solution d'HCl IM et un précipité apparaît. La solution est filtrée et le solide résultant est recristallisé dans le THF. Le solide brunâtre est ensuite solubilisé dans le THF et filtré sur Millipore. La solution est concentrée sous vide et le produit désiré est obtenu sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 79%.
1H RMN (CDCl3) E(ppm) : 7.50 (dd, J" = 0.6, 8.1, 2H, Hpyridine) , 7.66 (t, J = 7.8, 2H, Hpyridine) , 8.37 (dd, J" = 0.6, 8.4, 2H,
"pyridine / • 13C RMN (CDCl3) δ (ppm) : 119.71, 128.15, 138.86, 141.15, 155.16.
MS, m/z (1%) : 314 (M++2, 100%) , 312 (M+, 45%) , 233 (M+-Br, 54%) , 153 (M+-2Br, 32%) .
Exemple 43; 6,6' -diméthoxy-2 , 2' -bipyridine 58
Ci2H12N2O2
Figure imgf000117_0001
La synthèse de la bipyridine 58 est effectuée selon la procédure utilisée pour la préparation de la bipyridazinone 15, en préparant un mélange catalytique de 7.77 g (10.5 mmol) de dichlorobis (triphénylphosphine) nickel (II), 2.27 g (35 mmol) de zinc et 11.235 g (35 mmol) bromure de tétrabutylamonium dans un 100 mL de DMF pour coupler 5 g (35 mmol) de 2-chloro-6-méthoxypyridine 57 (12 heures) . La bipyridine 58 a été isolée avec 94 % de rendement.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm : 4.03 (s, 6H, OCH3) ; 6.75 (d, 2H, J = 8.4, HPyridine) ; 8.01 (d, 2H, J = 1.2, HPyridine) ; 7.68 (t, 2H, J
= 7.8, Hpyricline) • R. M. N. 13C (CDCl3) δppm : 53.07, 110.76, 113.50, 139.10, 153.28, 163.26.
SM, m/z (1%) : 216 (M+, 93%) , 215 (M+-I, 100%) , 185 (M+- OMe, 45%)
Exemple 44 : 6, 6' - (1, l' H) -bipyridin-2, 2' -dione 59
Ci0H8N2O2
Figure imgf000118_0001
che.
En appliquant la même procédure d'hydrolyse utilisée lors de la préparation de bipyridazindione 16, 1 g (5.32 mmol) de 6, 6 ' -diméthoxy-3 , 3 ' -bipyridine (12) est dissous dans 5 mL d'une solution d'HBr à 33 % dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 h. Après traitement, le produit 59 est obtenu avec un rendement de 94 %.
R. M. N. 1H (TFA-di) δppm : 7.18 (d, 2H, J = 9.0, HPyri(iine) ; 7.39 (d, 2H, J = 7.8, Hpyridine) ; 8.04 (t, 2H, J = 8.7, HPyridine) . R. M. N. 13C (TFA-di) δppm : 114.64, 121.30, 139.89, 148.90, 166.19. SM, m/z (1%) : 188 (M+, 100%) , 160 (M+-CO, 39%) , 132 (M+-2CO, 39%) . Exemple 45 : 6, 6' -bis-tributylstannyl-2 , 2' -bipyridine 60
C34H60N2Sn2
Figure imgf000119_0001
lore.
Dans un tube de Schlenk muni d'un réfrigérant, 817 mg (2.62 mmol) de 6, 6 ' -dibromo-2, 2 ' -bipyridazine 52b et 190 mg (0.787 mmol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont solibilisés dans 30 mL de DME fraichement distillé. Le milieu est dégazé à froid et sous vide. Après retour à température ambiante, on additionne 3.04 g (5.24 mmol) d' hexabutylditin.
La solution est chauffée au reflux pendant 24 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur un gel d'alumine neutre
(éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle = 95 / 5), le bipyridine stannylée 60 est obtenue avec un rendement de 86 %.
R. M. N. 1H (CDCl3) δ ppm :. 0.90 (t, 18H, J = 7.2, CH3) ; 1.13-1.19
(m, 12H, CH2) ; 1.34-1.41 (m, 12H, CH2) ; 1.61-1.66 (m, 12H,
CH2) ; 7.38 (dd, 2H, J = 1.2, 7.2; Hpyridine) ; 7.62 (t, 2H, J =
7.5, Hpyridine) ; 8.37 (dd, 2H, J" = 1.2, 8.1 Hz; Hpyridine) .
R. M. N. 13C (CDCl3) δppm :. 10.03, 13.73, 27.38, 29.14, 119.30, 131.97, 133.86, 156.75, 172.75.
Exemple 46 ; 6, 6' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2, 2' bipyridine 61
C28Hl8N8
ron-rose .
Figure imgf000120_0001
La 6 , 6 ' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2 , 2 ' -bipyridine 61 a été préparée selon le procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 1.17 g (6.15 mmol) de chloropyridazine 8a, 1.50 g (2.05 mmol) de 6,6'- ditributylstannyl-2, 2' -bipyridine 60, 238 mg (0.20 mmol ) de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0), et 60 mL de toluène fraîchement distillé. Le milieu est porté au reflux pendant 36 h, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9) . Le produit disubstitué 61 est isolé avec un rendement de 68 %.
R. M. N. 1H (TFA-di) δ ppm :. 8.19-8.23 (m, 2H, Hpyridine) ; 8.69-8.83
(m, 10H, 2Hpyridazine/ 8Hpyridine) / 8.95-9.08 (m, 6H, 2Hpyridazine/
4HPyridine) • R. M. N. 13C (TFA-dJ δppm :. 126.23, 126.70, 127.45, 127.47,
129.60, 130.69, 143.42, 143.47, 145.94, 147.25, 148.98,
151.39, 153.58.
SM, m/z (1%) : 466 (M+, 87%), 438 (M+-N2, 100%), 409 (M+-2N2,
18%) . SMHR
Masse exacte calculée [M+Na] = 489.1552
Masse exacte trouvée [M+Na] ≈ 489.1517 Exemple 47 ; 3 , 6, 7, 9-tétrahydro-5ff- [1, 10] diazépino- [1, 2, 3, 4- lmn] [1, lOlphénanthroline -3,9-diones 64
42%
Figure imgf000121_0001
tre
La phénanthroline 62 (2.51g, 13.9mmol) est placée dans un ballon et est solubilisée dans le minimum de nitrobenzëne fraîchement distillé, le 1, 3-dibromopropane (6.3mL, 61.9mmol) est ensuite ajouté à la solution. Le milieu est chauffé à 1200C pendant 2h, la couleur de la solution passe du jaune à l'orange. Après retour à température ambiante le précipité formé est filtré et lavé avec du toluène et recristallisé dans un mélange 5/1 d' éthanol/eau. Après filtration et séchage le bis-sel quaternaire est isolé avec un rendement de 81%.
Dans un ballon sont placés l' hexacyanoferrate de potassium (3)
(11.6g, 35.2mmol), la soude (5.33g) et 3OmL d'eau. La solution est refroidi à 00C et le bis-sel quaternaire (1.51g, 3.9mmol) solubilisé dans 5OmL d'eau est additionné goutte à goutte en maintenant la température du milieu inférieure à 50C pendant 2 heures. Le mélange est neutralisé doucement par l'acide chlorhydrique à basse température et extrait au DCM. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide . Le résidu est chromatographié sur silice (DCM/MeOH: 95/5) , le produit désiré est obtenu avec un rendement de 52%.
1H RMN (CDCl3) δ(ppm) : 2.45 (q, J = 6.5, 2H, CH2) , 4.32 (t, 4H, NCH2) , 6.79 (d, J = 9.5, 2H, HphénantroUne) , 7.36 (s, 2H,
Hphénantroline) / 7.72 (d, J = 9.5, 2H, Hphénantroline) •
13C RMN (CDCl3) δ (ppm) : 25.70, 45.71, 122.73, 123.10, 132.09, 138.81, 162.64. Exemple 48 : 2, 9-dibromo- [1, 10] -phénanthroline 65b
79%
Figure imgf000122_0001
tre
Dans un ballon, sont ajoutés du POBr3 (5g) , du PBr3 (5g) et le composé 64 (Ig) . Le milieu est placé au reflux pendant 18 heures . Après retour à température ambiante la solution est versée dans la glace, neutralisée à la soude IM et extraite au DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Le composé est obtenu sous la forme d'une poudre brunâtre avec un rendement de 79%.
1H RMN (CDCl3) δ(ppm) : 7.78 (d, J = 8.4, 2H, Hphénantroiine) , 7.81 (S, 2H, Hphénantroline) / 8.08 (d, J = 8.4, 2H, Hphénantroline) •
13C RMN (CDCl3) δ (ppm) : 126.51, 127.87, 128.51, 138.20, 143.04, 145.43.
MS, m/z (1%) : 338 (M+, 100%) , 259 (M+-Br, 60%) , 180 (M+-Br2, 85%) .
Exemple 49 : 2, 9-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl) ] - [1, 10] -phénanthroline 66
e claire.
Figure imgf000122_0002
La 2, 9-di [6- (pyridin-2-yl) pyridazin-3-yl) ] -1, 10-phénanthroline 66 a été préparée selon le procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 340 mg (1.10 mmol) de 1, 10-dibromophénanthroline 65b, 1.35 g (3.03 mmol) de 3-pyridyl-6-tributylstannylpyridazine 39, 116 mg (0.10 mmol) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium (II), et 50 mL de DMF fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 36 h. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 66 est isolé avec un rendement de 91 %.
R. M. N. 1H (CDCl3) δppm :. 7.50 (m, 2H, 2Hpyridine) ; 7.94 (m, 4H, H5, H6 2Hpyridine) ; 8.51 (d, 2H, J = 8.1, HPyridazine) ; 8.79-8.84
(m, 4H, Hpyridine ) ; 8.89 (d, 2H, J = 9.3, H3, H8) 8.21 (d, 2H,
J = 8.4, Hpyridazine) 8.32 (d, 2H, J = 8.4, H4, H7) .
R. M. N. 13/ (CDCl3) δppm :. 121.12, 121.77, 124.85, 125.31,
126.06, 127.38, 129.75, 132.78, 137.19, 137.51, 137.56,
147.19, 149.56, 153.18, 158.21.
SM, m/z (1%) : 490 (M+, 53%) , 462 (M+-N2, 100%) , 433 (M+-2N2,
15%) , 384 (M+- (Py+N2) , 27%) .
SMHR
Masse exacte calculée [M+Na] = 513.1552
Masse exacte trouvée [M+Na] = 513.1586
Exemple 50 ; 6, 6' - (pyridine-2, 6-diyl) dipyridazin-3 (2H) -one 36
1%
Figure imgf000123_0001
âle
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant refroidi à 00C l'acide glyoxylique monohydraté (2.27g, 30.67mmol) est ajouté à une solution de K2CO3 (6.83g, 49.43mraol) dans 4OmL d'eau. Lorsque le milieu devient homogène, la 2 , 6-diacétylpyridine (34) (2g, 12.26mmol) est ajoutée et la solution est chauffée à 500C pendant 2h30. Le milieu est ensuite refroidi à 00C, l'acide acétique glacial (10.5mL) puis, l'hydrazine monohydrate (5mL) sont ajoutés au goutte à goutte. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Le milieu est ensuite refroidi à 00C et neutralisé avec du K2CO3 en poudre. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l' isopropanol . Une poudre jaune pâle est obtenue avec un rendement de 91%. 1H RMN (DMSO-d6) δ(ppm): 7.05 (d, J = 9.9, 2H, Hpyridazine) , 8.05- 8.12 (m, 3H, Hpyridine) , 8.52 (d, J = 9.9, 2H, Hpyridazine) , 11.38 (bs, IH, NH) .
13C RMN (DMSO-d6) δ (ppm) : 119.5, 129.9, 131.0, 138.8, 143.2, 151.4, 160.9.
MS, m/z (1%) : 267 (M+, 100%), 238 (M+-N2, 6%), 211 (M+-2N2) , 32%) .
Exemple 51 ; 2, 6-bis (5- (6-méthylpyridin-2-yl)pyrrol-2- yDpyridine 206
Figure imgf000124_0001
Ce composé est obtenu à partir de la 2, 6-bis (6- (6- méthylpyridin-2 -yl) pyridazin-3 -yDpyridine 49 avec le système de solvant THF/tampon acétique/CH3CN: 5/4/1 (E = -1.2V/ECS). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice
(AcOEt) pour donner le produit désiré avec un rendement de
45%. 1H RMN (CDCl3) E(ppm) : 2.64 (s, 6H, CH3) , 6.78 (m, 4H, Hpyrroie) , 6.91 (d, J = 7.1, 2H, Hpyridine) , 7.36 (d, J = 7.8, IH7 Hpyridine) , 7.45 (d, J = 1.6, 2H, Hpyridine) , V .52 (d, J = 7.5, 2H, Hpyridine) , 7.58 (dt, J" = 0.8, 7.4, IH, Hpyridine) -
13C RMN (CDCl3) δ (ppm) : 24.7, 108.9, 109.9, 115.6, 116.4, 120.4, 133.0, 133.9, 136.8, 136.9, 149.5, 150.1, 157.5 MS, m/z (1%) : 392.1 (M+H+, 100%). Profiles UV / fluorescence (DCM) : Voir Fig. 13
Exemple 52 ; Activité thérapeutique des composés selon l ' invention
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Spécialités pharmaceutiques antiparasitaires :
Activité contre Leishmania mexicana (IC50 μg/ml)
Spécialité promastigotes μg/ml amastigotes μg/ml
Kétoconazole 0.3 ± 0.5 1.3 ± 0.2 Amphotericin B 0.04 ± 0.03 0.47 ± 0.05 Miltefosine > 2 1.42 ± 0.14
On notera que les valeurs des IC50 au stade promastigote pour les molécules de référence données ci-dessus sont de l'ordre de 0,4 μg/ml pour l' Amphotericin B, de 0,3 μg/ml pour le Kétoconazole et supérieur à 2 μg/ml pour le Miltefosine. Or, les composés selon l'invention possèdent des IC50 de l'ordre de 0,05 à 0,1 μg/ml.
Exemple 53 :
IC50 des molécules référentes
Figure imgf000128_0002
IC50 des molécules testées
Figure imgf000128_0001

Claims

Revendications
1. Composé de formule
Figure imgf000129_0001
dans laquelle :
- les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement
Figure imgf000129_0002
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2 ,
- Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène , carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule
Figure imgf000129_0003
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements 2-pyridinyles, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, à l'exception des composés :
2, 6-di [5- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] -pyridine, Bis [5- (6-méthyl-2-pyridyl)pyrrol-2-yl]méthane.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que - Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule
Figure imgf000130_0001
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène , une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones , un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones .
3. Composé selon la revendication 1, de formule - 2,9-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl) ] -1, 10- phénanthroline ,
2 , 6-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -pyridine, 2, 6-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] - pyridine , - éther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine, thioéther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine, 2, 6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine, 2, 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - pyridine, - 2 , 6-bis [3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -pyridazin-6-yl] - pyridine ,
- 6,6' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2,2' - bipyridine,
- 2, 9-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl) ] -1, 10- phénanthroline,
2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - 2,2' -bipyridine ,
- 2, 6-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -2,2'- bipyridine, - 6,6' -bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -2,2'- bipyridine
- 2 , 9-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - 1, 10-phénanthroline, - 2, 9-bis [5- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -1,10- phénanthroline .
4 . Composé de formule
Figure imgf000131_0001
dans laquelle lorsque n est un nombre entier égal à 1, A représente un groupement
Figure imgf000131_0002
Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, - Zi représente un groupement mercapto ou un groupement SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, ou, lorsque n est un nombre entier égal à 2 ,
- les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement
Figure imgf000131_0003
- Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones
Z1 représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement hydroxy, mercapto ou SnE3, dans lequel E est tel que défini ci-avant , à l'exception de la 3-chloro-6- [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) pyridazin-3-yl] -pyridazine.
5. 6,6' -bis-tributylstannyl-2, 2 ' -bipyridine .
6. Procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000132_0001
dans laquelle :
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2 ,
- Yi représente un oxygène ou un soufre,
- les groupements X3, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un substituant de formule
Figure imgf000132_0002
tV« ΛKf i/\
dans laquelle les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage, en présence d'un base forte, entre un composé de formule
Figure imgf000132_0003
et un composé de formule
Figure imgf000132_0004
dans lesquelles, Y1, X3 et n sont tels que définis ci-avant, et G représente un halogène .
7. Procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000133_0001
dans laquelle : les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement
Figure imgf000133_0002
Y1 représente un oxygène ou un soufre, n est un nombre entier égal à 1 ou 2, les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage en présence d'un base forte, entre un composé de formule
Figure imgf000133_0003
et un composé de formule
Figure imgf000133_0004
dans lesquelles A, Yi, n et Rl sont tels que définis ci-dessus et G représente un halogène .
8. Procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000134_0001
dans laquelle :
- Y2 représente un groupement de formule
Figure imgf000134_0002
n est un nombre entier égal à 1 ou 2 , les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de Stille entre un composé de formule
Z2 (VIII) et au moins un composé de formule
Figure imgf000134_0003
Z2 et Z3 représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle et Y2, Rl, n tel que défini ci- avant .
9. Procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000135_0001
dans laquelle :
Y3 représente un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle ou thiocarbonyle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de deux composés organomagnésiens ou organocuprates de formule
Figure imgf000135_0002
dans laquelle Z4 représente MgG ou Cu, G étant un halogène, en présence de tnéthylformate, de carbonyldiimidazole ou de thiocarbonyldiimidazole .
10. Procédé de préparation du composé de formule
Figure imgf000135_0003
par condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule
Figure imgf000135_0004
(XII)
11. Procédé de préparation du composé de formule
Figure imgf000136_0001
par addition d'hydrazine au reflux en milieu acide, puis cyclisation-déshydratation d'un sel de 4 , 4 ' - (pyridin-2 , 6-yl) - bis (2-dihydroxy-4-dioxo)butanoate.
12. Procédé de préparation du 2 , 6 -bis (6-halogéno- pyridazin-3-yl) -pyridine par halogénation à l 'oxyhalogénure de phosphore du composé de la 2 , 6-bis (6-2H-pyridazin-3-one) - pyridine .
13. Procédé de préparation de la 2 , 6-bis (pyridazin-3-yl) - pyridine par réduction des fonctions halogènes du 2, 6-bis (6- halogénopyridazin-3-yl) -pyridine, par hydrogénation catalytique .
14. Procédé de condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule
Figure imgf000136_0002
dans laquelle R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COCH3, caractérisé en ce que la base utilisée est du carbonate de potassium, introduit en quantité d'au moins trois équivalents dudit carbonate par rapport au composé de formule (XIV) .
15. Procédé de préparation du composé de formule
Figure imgf000136_0003
(XV) dans laquelle les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones par hydrolyse du composé de formule
Figure imgf000137_0001
dans laquelle J représente un halogène ou un méthoxy.
16. Procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000137_0002
dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par réaction du pentasulfure de phosphore sur le composé de formule
Figure imgf000137_0003
(XVIII)
17. Procédé de préparation des composés de formule
Figure imgf000137_0004
dans laquelle les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, par réaction du précurseur halogène avec l'hexaalkyldistannate correspondant en présence de palladium (0) à une température de 90-1100C.
18. Procédé de préparation de la 6, 6' -bis- tributylstannyl-2, 2' -bipyridine par réaction de la 6,6'- dihalogéno-2 , 2 ' -bipyridine avec l' hexabutyldistannâte en présence de palladium (0) à une température de 90-1100C.
19. Procédé de réduction en pyrrole d'un composé de formule
Figure imgf000138_0001
dans laquelle :
Y4 représente un groupement méthylène ou un groupement de formule
Figure imgf000138_0002
n est un nombre entier égal à 1 ou 2 , les groupements X4, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un substituant de formule
Figure imgf000138_0003
dans laquelle R, identique ou différent, représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un phényle, par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle (s) pyridazinique (s) , les conditions de 1' électrolyse étant les suivantes :
- L'anode est une électrode à grande surface,
Le milieu de l' électrolyse est un milieu polaire donneur de proton.
20. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comme ligands.
Figure imgf000139_0001
dans laquelle :
- les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement
Figure imgf000139_0002
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2 ,
- Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule
Figure imgf000139_0003
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements 2-pyridinyles, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée ; pour une utilisation comme médicament .
22. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que
- le groupement A représente un groupement
Figure imgf000139_0004
- Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule
Figure imgf000140_0001
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones .
23. Utilisation des composés selon la revendication 21, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les maladies parasitaires .
24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisé en ce que
( ^
- le groupement A représente un groupement N~N ,
- Y représente un atome de soufre ou un groupement de formule
Figure imgf000140_0002
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lequel R2 est un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones .
25. Utilisation selon la revendication 23, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi le groupe suivant : - thioéther de di- (6-pyridin-2-yl) -pyridazine,
2 , 6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine, 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - pyridine ,
2 , 6-bis [3- (2-carboxy-pyridin-6-yl) -pyridazin-6-yl] - pyridine, 6,6' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2,2'- bipyridine ,
- 2, 9-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl) ] -1, 10- phénanthroline .
26. Utilisation des composés selon la revendication 21, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter le cancer.
27. Utilisation selon la revendication 26, caractérisé en ce que
- le groupement A représente un groupement
Figure imgf000141_0001
- Y représente un groupement de formule
Figure imgf000141_0002
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH ou -CONH2.
28. Utilisation selon la revendication 26, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi le groupe suivant :
- 2, 6-bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine, 2 , 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] - pyridine, et, - 6, 6' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2,2' - bipyridine .
29. Utilisation des composés selon la revendication 21, dans lesquels :
- si le groupement A représente un groupement
Figure imgf000141_0003
, les groupements R, identiques ou différents, représentent un groupement -COOR2 ou -CONHR2 dans lesquels les substituants R2 forment ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, - si les groupements A représentent un groupement
Figure imgf000142_0001
les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements X7, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, pour l'obtention d'un médicament destiné à la radio- immunothérapie .
30. Utilisation des composés selon la revendication 21 ou 22, pour complexer sélectivement les acides nucléiques.
31. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la dépollution de cations en milieux liquides .
32. Utilisation selon la revendication 31, en combinaison avec un acide carboxylique .
33. Matériau composé d'une organisation supramoléculaire de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
34. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en optique linéaire.
35. 2, 6-bis (3-chloro-pyridazin-6-yl) -pyridine .
36. 2 , 6-bis (3-oxo-2H-pyridazin-6-yl) -pyridine .
37. Procédé de préparation d'un composé
Figure imgf000142_0002
dans lequel :
- n est un entier égal à 1 ou 2, - Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule
Figure imgf000143_0001
- les groupements T, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, par couplage entre un composé de formule
Figure imgf000143_0002
dans lequel les groupements X sont identiques et représentent un halogène, et Y, n sont tels que définis précédemment, et un composé de formule
Figure imgf000143_0003
X, T tels que définis précédemment, en présence de butyllithium, d'un solvant, d'un réactif zincique et de palladium (O) .
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