CA2658624A1 - Composes pyridaziniques et pyrroliques, procedes d'obtention et applications - Google Patents

Abstract

La présente invention est relative à des composés oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à l eur régression en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinyl -pyrroliques et oligopyrroliques obtenus. L'invention vise en particulier le s applications en tant que médicaments, notamment pour traiter des pathologi es telles que le cancer, les infections bactériennes ou parasitaires, ainsi que les applications dans le domaine des matériaux, de l'environnement de l' électronique et de l'optique.

Description

Composés pyridaziniques et pyrroliques, procédés d'obtention et applications.

La présente invention est relative à des composés oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur régression en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinyl-pyrroliques et oligopyrroliques obtenus. Les termes oligopyridazine et oligopyrrole désignent des composés comportant un enchaînement de cycles azotés de type pyridazinique ou pyrrolique, ledit enchaînement étant composé
de deux parties symétriques ou non, reliées par un groupement espaceur hétérocyclique(s) ou un hétéroatome. Dans la présente demande, ces termes seront en outre limités aux composés selon l'invention, qui possèdent une structure strictement définie.
Depuis la fin des années 80, la chimie de coordination des composés azotés connaît un essor important en raison de la diversité des propriétés chimiques et catalytiques des complexes organométalliques contenant dans leur sphère de coordination une ou plusieurs fonctions azotées. Cette diversité est essentiellement liée à celle des fonctions azotées impliquées dans ces complexes : amine, imine, nitrile, azide, ...
La chimie de coordination joue un rôle fondamental dans la chimie supramoléculaire et, dans ce domaine, les oligopyridines ont, les premières, attiré une attention particulière. Les oligopyridines sont des ligands polydentés qui peuvent aussi être classés selon le nombre d'atomes d'azote participant à la chélation du métal dans le complexe :
bidentates (bipyridines), tridentates (terpyridines), tétradentates (quaterpyridines), etc., de structure

2 PCT/FR2007/001287 P ~ / N NCI,N I - N N/
N ~ /N N
2,2'-bipyridine 2,2':6',2"-terpyridine 2,2':6',2":6",2"'-quaterpyridine Les 2,2'-bipyridines sont depuis longtemps les ligands les plus utilisés en chimie de coordination, notamment lorsqu'ils expriment des propriétés d'induction asymétrique liées à la présence de groupements induisant un facteur de chiralité.
Plus récemment, les 2,2': 6',2" -terpyridines (tpy) ont ouvert un champ d'investigation par l'expression de sites polydentates favorisant la formation de complexes avec des métaux de transition de degré d'oxydation supérieur. Cette propriété a été exploitée, par exemple, pour l'oxydation d'alcools et la carbonylation des composés aromatiques. Plus récemment encore, la chimie de ce type de ligands polydentates a été développée pour l'activation catalytique dans le cadre de la dépollution de déchets radioactifs.

Mis à part les structures hétérogènes constituées d'unités pyridiniques et pyrimidiniques, qui expriment une variété de sites de coordination polydentés, relativement peu d'investigations ont concerné des ligands oligohétérocycliques incorporant des unités diaziniques.

Des exemples de telles structures ligands sont donnés ci-dessous i~ il = ~I
N ~ N, N îîI N y N-N N-N
~~ N ;=
N* N~ N
~ = Metal

3 PCT/FR2007/001287 A l'exemple des travaux mentionnés sur les ligands bidentés 3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines 80 (Hoogenboom, R. et al., Eur. J. Org. Chem., 2003, p.4887 ; voir schéma ci-dessous), les ligands polydentés à base d'hétérocycles pyridaziniques n'ont été développés que très récemment en raison de leurs approches synthétiques délicates, bien que leur potentiel dans le domaine de la chimie de coordination apparaisse maintenant évident.

Cu(n or!~O

La 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 a par ailleurs montré un fort potentiel d'organisation supramoléculaire en présence de divers métaux, tel que l'argent (I) (Baxter, P. N. W. ; Lehn, J.-M., Fisher,J.

15 Youinou, M, -T Angew. Chem. 1994, 106, 2432).
~=~t-n~ ~-at ~.
-N N-N N-N N
Me Me 2 F1":. {~-1:a~

20 ~~
_ A9 En 2000, les mêmes auteurs, exploitant les réactions d'homocouplage de bipyridazines halogénées, ont réalisé la 25 synthèse d'un tétramère pyridazinique à partir d'un précurseur dichloro-bipyridazine 17 (Baxter, P. N. W ; Lehn, J. -M
Baum, G. ; Fenske, D. Chem Eur. J. 2000, 6, 4510).

4 PCT/FR2007/001287 Comme son homologue dimérique, ce ligand a,a'-tétrapyridazinique possède une géométrie linéaire et ne peut donc exprimer, que des enchaînements de sites de coordination poly-bidentés pour une même molécule. En présence d'argent, ce tétramère conduit préférentiellement à un arrangement supramoléculaire de type grille carrée, comme c'est le cas pour la bipyridazine 2. Cependant, l'élongation de la chaîne pyridazinique permet également dans ce cas un auto-assemblage de quatre monomères conduisant à une organisation hélicoïdale formée d'un tétramère en équilibre avec la grille carrée.

M=
N
= N
N._ ~~ I
I
~ r -S3N N Hélice N
L N
--- =`iiJ+ N
M= 1 ` p `N N
y~ N
N _~+rt M= Me N ' =

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N ~ M~~ M=
N = = N
N~N ... _ ....}. !
N 1 M~1 NO ^

M= ~N~N-~M ~ N _ `1 .. j.. N- N M= Grille -N -N-NN carrée .,. Tl~N NaP
M~ Ms M=, = =

Au vu du fort potentiel des composés ci-dessus décrits et de l'absence de voie de synthèse généralisable vers ces composés et leurs analogues, qui par ailleurs, sont peu nombreux, les 15 inventeurs ont décidé de tenter d'ouvrir la voie à une nouvelle génération de ligands pyridaziniques et pyrroliques.
Or, lors de travaux antérieurs, les inventeurs avaient mis au point une méthode de réduction électrochimique permettant de

5 PCT/FR2007/001287 réduire des composés monopyridaziniques en monopyrroles (Manh G.T. et al, Electrochimica Acta, 2002, 2833).

Les inventeurs ont donc posé le postulat qu'une réduction électrochimique de composés oligopyridaziniques pouvait être réalisable dans des conditions à déterminer, et ce malgré la présence de plusieurs cycles pyridaziniques au sein de la même molécule, lesdits cycles étant susceptibles de modifier considérablement sa structure et ses propriétés électroniques.
Afin de valider ce postulat, les inventeurs ont dû dans un premier temps mettre au point des voies de synthèse des composés oligopyridaziniques.

Dans un second temps, la réduction des enchaînements pyridaziniques en oligopyrroles a pu être tentée. De manière inattendue, cette réduction est non seulement effective dans des conditions spécifiques mises au point et optimisées par les inventeurs, mais en outre, elle ne donne pas lieu à une cyclisation entre les résidus pyridaziniques ou à toutes autres réactions secondaires potentielles. De plus, la réduction peut aussi avoir lieu cycle pyridazinique par cycle pyridazinique permettant d'obtenir un seul ou plusieurs site(s) de réduction sur la molécule, ouvrant ainsi la voie à
la préparation de composés mixtes pyridazinyl-pyrroliques.

Les inventeurs ont également cherché à identifier les applications biologiques potentielles de ces nouveaux composés. Ces composés se sont alors révélés avoir des propriétés thérapeutiques de grand intérêt, en particulier anti-parasitaires, anti-cancéreuses et antibactériennes.

La présente invention est donc relative à des composés oligopyridaziniques non linéaires, à leurs procédés

6 PCT/FR2007/001287 d'obtention, à leurs applications, ainsi qu'à leur réduction en oligopyrroles et aux applications des composés pyridazinyl-pyrroliques et oligopyrroliques obtenus.

Selon un premier aspect, l'invention est relative à des coniposés de formule ~( R AYI\ _ A R
/~ n N N
R R
(Ia) dans laquelle - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement - /~
N
N-N ou H
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule N
N N-L-1 -N\ N \ - ~ \
\ N \ N N- N

S \
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements 2-pyridinyles, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, à l'exception des composés :
- 2, 6-di [5- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] -pyridine,

7 PCT/FR2007/001287 - Bis[5-(6-méthyl-2-pyridyl)pyrrol-2-yl]méthane.

De préférence, les chaînes alkyles, alkylamines, hydroalkyles et alkyloxy sont des méthyles, méthylamines, hydroxyméthyles et méthoxy, et la chaîne cyclique éthérée est de type -C2H5-(O-C2H5-)P, p pouvant être compris entre 1 et 4, bornes incluses.
Avantageusement, Y représentera un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule \
N N N
N
et les groupements R, identiques ou différents, représenteront un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones.
Les composés préférés de l'invention sont plus particulièrement ceux listés ci-dessous :

- 2,9-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl)]-1,10-phénanthroline, - 2,6-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, - 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, - éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine,

8 PCT/FR2007/001287 - 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, - 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)1-1,10-phénanthroline, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, - 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-bipyridine, - 6,6'-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-bipyridine - 2,9-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-1,10-phénanthroline, - 2,9-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-1,10-phénanthroline.
Afin de préparer ces composés, les inventeurs ont dû dans un premier temps synthétiser toute une série de précurseurs.

Selon un second aspect de l'invention, celle-ci vise des précurseurs des composés selon l'invention, en particulier, les composés de formule ~ AZi -N n R1 (Iia) dans laquelle lorsque n est un nombre entier égal à 1, - A représente un groupement - ~ ~
N
N-N ou H

- Rl représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones,

9 PCT/FR2007/001287 - Z1 représente un groupement mercapto ou un groupement SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, ou, lorsque n est un nombre entier égal à 2, - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement - ~ ~
N
N-N ou - R1 représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones - Z1 représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement hydroxy, mercapto ou SnE3, dans lequel E est tel que défini ci-avant, à l'exception de la 3-chloro-6-[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridazine.

De préférence, les précurseurs possèderont des groupements A
identiques, et Z1 représentera un halogène ou alkoxy, un groupement SnE3, un hydroxy ou un mercapto.

Ces composés précurseurs ont été eux-mêmes préparés à l'aide de procédés mis au point par les inventeurs. Selon un troisième aspect, l'invention se rapporte à des procédés de préparation desdits précurseurs.

Un premier procédé de préparation des précurseurs permet de préparer les composés de formule générale D ~ D
N=N
ni (XIX)

10 PCT/FR2007/001287 dans laquelle les groupements D représentent un halogène ou une chaîne alkyloxy de 1 à 6 carbones, de préférence méthoxy ou éthoxy et nl est un nombre entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, par couplage d'au moins deux halogénopyridazines de formule D ~ \ G
N=N
m (XX) dans lesquelles G représente un halogène, D est tel que défini ci-avant et m est un nombre entier compris entre 1 et 3 bornes incluses, en présence d'un mélange stoechiométrique de zinc, de dibromobis(triphénylphosphine) de nickel et d'iodure de tétrabutylammonium dans du diméthylformamide distillé et dégazé, le couplage étant suivi d'une étape de purification par décomplexation.
Les fonctions réagissant lors de ce couplage sont les fonctions halogènes.

Ces réactions ont lieu entre 50 et 60 C environ.
Ce procédé présente l'avantage de permettre l'incrémentation du nombre de cycles pyridaziniques dans la molécule.

L'étape de purification est nécessaire afin de décomplexer le produit de la réaction du milieu réactionnel. Ce procédé de purification peut être réalisé selon deux modes opératoires distincts :

Selon un premier mode opératoire, le procédé de purification des composés est opéré par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium ou

11 PCT/FR2007/001287 de sodium à froid pendant environ 1H30 à 4H, de préférence de l'ordre de 2h à 3h.

Par à froid , on entend des températures allant de 0 à 25 C
environ, de préférence de l'ordre de 18 à 20 C.

Selon un second mode opératoire, le procédé de purification des composés est opéré par décomplexation desdits composés dans une solution aqueuse saturée d'halogénure de potassium ou d'halogénure de tétrabutyl ammonium, de préférence du fluorure de potassium, ou dans une solution saturée d'ammoniaque, la phase organique étant ensuite lavée avec de l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, puis extraite avec du chloroforme, du dichlorométhane, de l'acétate d'éthyle ou de l'éther...

Un second procédé de préparation des précurseurs permet de préparer les composés de formule générale Xi Xi N=N
n2 (XXIa) dans laquelle n2 est un nombre entier compris entre 1 et 4 bornes incluses, les groupements X1, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un groupement choisi parmi les groupes suivants R
I ~ N~ N~N
R ~ I I
N R N R N R
N\
N ÇR I S ~ R
H

dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un phényle.

12 PCT/FR2007/001287 Ce procédé met en ceuvre un couplage de Stille, dans des proportions allant de 1 :2 à 1 :3, entre un composé de formule ~ ~ Z
z z N=N
nz (XXII) et un composé de formule Xl-Z3 dans lesquelles Z2, Z3, différents, représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, et X1 est tel que défini ci-dessus en rapport avec la formule (XXIa).

Ce procédé permet le couplage des groupements terminaux sur les composés oligopyridaziniques.

Alternativement à ces procédés.de synthèses de nature purement organique, les inventeurs ont également élaboré des procédés mettant en aeuvre des voies de synthèse électrochimique.
Les inventeurs proposent donc un procédé d'homocouplage par voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule XJN=N G

n (XXIIIa) dans laquelle n est égal à 1 ou 2, G est un halogène et X2 représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement choisi parmi les groupes suivants

13 R

'I
R N R N R N R
N~
R
~N R H S R
H
dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un phényle, les conditions de l'électrolyse étant les suivantes :
- L'anode est constituée d'au moins 50% de fer, - Le milieu de l'électrolyse comporte du nickel, un élément choisi parmi les halogènes, et de la pyridine ou ses dérivés.

De préférence, l'anode utilisée est une anode Fe/Ni (64/36) Le solvant de la réaction comporte avantageusement au moins 50 s de DMF et un co-solvant polaire. Par exemple, on pourra utiliser un mélange de diméthylformamide (DMF) et de pyridine, dans un rapport allant de 90/10 à 50/50, bornes incluses, de préférence, 80/20. Le catalyseur mis en uvre est préférentiellement un complexe du nickel, tel qu'un halogénure de nickel hydraté. Lorsque le solvant ne contient pas de pyridine, on pourra utiliser avantageusement comme catalyseur un halogénure de nickel-bipyridine.

L'électrolyte support est de préférence un halogénure de tétrabutylammonium ou un équivalent tel que le tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium, avantageusement dans des quantités allant d'environ 10 à 20% molaire bornes incluses, de préférence 13 à 17'-., par rapport au substrat pyridazinique.

L'intensité mise en oeuvre au cours de la réaction est par exemple de l'ordre de 0,05A à 0,2A, bornes incluses, de

14 PCT/FR2007/001287 préférence, 0,06A à O,1A. La réaction peut être conduite à
température ambiante (de l'ordre de 18-25 C).

Par ailleurs, les inventeurs proposent également un procédé
d'hétérocouplage par voie électrochimique d'un halogénure pyridazinique de formule XI C G
N=N
n (XXIIIb) dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, G est un halogène et G représente une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à
6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes suivants N~N
R J), --il -, N R N R NR

H H

dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, avec un halogénure de cycle aromatique de formule Ar-G, dans laquelle X1 est tel que défini précédemment et Ar représente un cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, les conditions de l'électrolyse étant les suivantes - L'anode est constituée de fer, - Le catalyseur est choisi parmi les halogénures de nickel bipyridine.

De préférence, le solvant utilisé est du DMF tandis que l'électrolyte support est un halogénure de tétrabutylammonium ou un équivalent tel que le tétrafluoroborate de tétrabutyl ammonium dans des quantités allant d'environ 10 à 20% molaire, bornes incluses, de préférence de 13 à 1706, par rapport au substrat pyridazinique. L'intensité mise en oeuvre au cours de

15 PCT/FR2007/001287 la réaction est de 0,15 à 0,35A bornes incluses, de préférence de l'ordre de 0,2A. La réaction peut être conduite à
température ambiante (de l'ordre de 18-25 C).

Le cycle aromatique est préférentiellement un noyau phényle, pyridinyle ou thiophényle, éventuellement monosubstitué.

Le composé de formule OH
N =N N=N
R1 (XV) dans laquelle les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, est obtenu par hydrolyse du composé de formule ~ ~ \j -N N = N N=N
R1 (XVI) dans laquelle J représente un halogène ou un méthoxy.
Outre les procédés décrits ci-avant, les composés de formule (XV) peuvent alternativement être préparés à partir de la 3-acétyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine, elle-même obtenue à partir de la 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine. A cet effet, on condense alors de l'acide glyoxylique sur la 3-acétyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine en présence de carbonate de potassium, puis on traite l'intermédiaire obtenu en milieu acide acétique et en présence d'hydrazine monohydratée.

16 PCT/FR2007/001287 Les composés de formule f SH
-N N=N
R1 n (XVII) dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, sont obtenus par réaction du pentasulfure de phosphore sur le composé de formule / \ OH
N N=N
R1 n (XVIII) L'invention vise également le procédé de préparation des composés de formule / ~ SnE3 N N=N
R1 n (IXa) dans laquelle les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, par réaction du précurseur halogéné avec l'hexaalkyldistannate correspondant en présence de palladium (0) à une température de 90-1100C.

Un autre précurseur d'intérêt synthétisé par les inventeurs est la 6,6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine. Ce composé
est obtenu par réaction de la 6,6'-dihalogéno-2,2'-bipyridine avec l'hexabutyldistannate en présence de palladium (0) à une température d'environ 90-1100C. La 6,6'-dihalogéno-2,2'-

17 PCT/FR2007/001287 bipyridine a été décrite dans Nakhmanovich et al., Synthetic metal, 1997, 84 : 883-884.

Deux autres précurseurs d'intérêt sont par ailleurs décrits dans la partie exemple et présentent en outre des activités biologiques. Il s'agit de la 2,6-bis(3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-pyridine et de la 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine.
Enfin, les précurseurs pyrroliques peuvent être obtenus par réduction en pyrroles des composés pyridaziniques correspondants.

Il s'agit en particulier du procédé suivant, mettant en ceuvre la réduction en pyrrole d'un composé de formule X
~ X
i N=N
rii (XXIb) dans laquelle nl est un nombre entier compris entre 2 et 4 bornes incluses, les groupements X1, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones ou un groupement choisi parmi les groupes suivants R " - j-, N N 1-1 IlN R N~R
N R

N 1~ - R I~
N H R S R
H
dans lesquels R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un phényle, par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle(s) pyridazinique(s), dans lequel les conditions de l'électrolyse sont les suivantes :
- L'anode est une électrode à grande surface,

18 PCT/FR2007/001287 - Le milieu de l'électrolyse est un milieu polaire donneur de proton.

Certains des procédés ci-avant décrits, bien que non revendiqués dans la présente demande, sont toutefois nouveaux et font l'objet d'un co-dépôt.

Les précurseurs ayant été préparés, les composés selon l'invention peuvent être synthétisés. Selon un quatrième aspect de l'invention, celle-ci vise les procédés de préparation des composés selon l'invention à l'aide des précurseurs ci-avant décrits.

L'invention propose ainsi, notamment, un procédé de préparation des composés de formule Yi / I I
X ~N~N
NN X

n n n (IIIa) dans laquelle :
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y1 représente un oxygène ou un soufre, - les groupements X3, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un substituant de formule R
R N R N R N'-R
~R ÇR ÇR
N
H H

dans laquelle les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones,

19 PCT/FR2007/001287 par couplage, en présence d'un base forte, entre un composé de formule N=N
n (IVa) et un composé de formule X3 Yi-H
N=N
(V) dans lesquelles, Yl, X3 et n sont tels que définis ci-avant, et G représente un halogène.

La température de la réaction est comprise de préférence entre 80-1100C, bornes incluses. Avantageusement, on utilisera les bases fortes suivantes : NaH, NaOH, et comme solvant, le DMF
ou le DMSO.

Plus particulièrement, le procédé selon l'invention permet la préparation des composés de formule R1 ~ (AY1A Yn ~ R1 N /

(VI) dans laquelle - les groupements A. identiques ou différents, représentent un groupement - ~ ~
N
N-N ou - Y1 reprêsente un oxygène ou un soufre, - n est un nombre entier égal à 1 ou 2,

20 PCT/FR2007/001287 - les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage en présence d'un base forte, entre un composé de formule An~G
-N
R1 ( I Ib ) et un composé de formule AY~ H
-N n RI (VII) dans lesquelles A, Yl, n et Ri sont tels que définis ci-dessus et G représente un halogène.

De préférence, les groupements A sont identiques.

L'invention propose en outre un procédé de préparation des composés de formule R1 N,.N 7--_ e N n N R1 Rl (IIIb) dans laquelle :

- Y2 représente un groupement de formule -N N N
~
\ N N- N N
N N-\
0 / S \
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2,

21 - les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de Stille entre un composé de formule Z-, Y2~

Z2 (VIII) et au moins un composé de formule ~ / \ Z
N N=N
R1 n (IXb) Z2 et Z3 représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle et Y2, Ri, n tel que défini ci-avant.

Plus spécifiquement, l'invention propose un procédé de préparation des composés de formule \ N,N R1 /N n N~
e R1 Rl (X) dans laquelle :

- Y3 représente un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle ou thiocarbonyle - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements Rl, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de deux composés organomagnésiens ou organocuprates de formule

22 PCT/FR2007/001287 ~ ~ Za _ R1 N N=N i in (IXc) dans laquelle Z4 représente MgG ou Cu, G étant un halogène, en présence de méthylformate, de carbonyldiimidazole ou de thiocarbonyldiimidazole.

L'obtention des dérivés organomagnésiens et organocuprates est bien connue de l'homme du métier. La réaction classique met en aeuvre le composé halogéné correspondant au composé

organomagnésien/organocuprate désiré. L'insertion du magnésium ou du cuivre dans le composé s'effectue par ajout de magnésium ou d'halogénure de cuivre (CuI, CuCl) dans le milieu réactionnel, en présence de solvant tel que par exemple, Et20 ou THF.

Certaines des réactions décrites ci-avant sont parfois limitées à quelques substituants bien précis. Les autres fonctions revendiquées peuvent être obtenues à l'aide de réactions bien connues de l'homme du métier. On citera à titre d'exemple l'obtention d'une fonction carbonyle par oxydation d'un substituant méthyle.

La molécule suivante N I \
ÇN

N.N a été préparée par les inventeurs selon une nouvelle voie de synthèse multi-étapes.

23 PCT/FR2007/001287 Dans une première étape, le composé de formule \
I i O
N
OOC COO
OH OH (XI) est préparé par condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule N\
O I i O

CH3 CH3 ( XI I) Cette réaction met préférentiellement en aeuvre deux équivalents d'acide glyoxylique. Avantageusement, la base pourra être choisie parmi le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de potassium. Cette réaction est menée de préférence à température ambiante (de l'ordre de 18-25 C).
Selon une seconde étape, le composé de formule \
~
HN~N N N, NH
O
O (XIII) est obtenu par addition d'hydrazine au reflux en milieu acide, de préférence de l'acide acétique, puis cyclisation-déshydratation d'un sel de 4,4'-(pyridin-2,6-yl)-bis(2-dihydroxy-4-dioxo)butanoate.

Selon une troisième étape, la 2,6-bis(6-halogéno-pyridazin-3-yl)-pyridine est obtenue par halogénation à l'oxyhalogénure de phosphore du composé de la 2,6-bis(6-2H-pyridazin-3-one)-pyridine. Cette réaction est avantageusement conduite à une température de l'ordre de 80 à 110 C.

24 PCT/FR2007/001287 Enfin, la 2,6- bis(pyridazin-3-yl)-pyridine est préparée par réduction des fonctions halogènes de la 2,6-bis(6-halogénopyridazin-3-yl)-pyridine, par hydrogénation catalytique.
Cette dernière réaction est catalysée par le palladium sur charbon, sous atmosphère de dihydrogène. Avantageusement, on utilisera comme solvant de l'éthanol. Cette réaction peut être opérée à température ambiante.
L'invention vise également un procédé de condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule IN\
i O

CH3 (XIV) dans laquelle R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COCH3, caractérisé en ce que la base utilisée est du carbonate de potassium, introduit en quantité d'au moins trois équivalents dudit carbonate par rapport au composé de formule (XIV).

Selon la nature du substituant R3, 1 ou 2 équivalents d'acide glyoxylique seront introduites dans le milieu.
Avantageusement, les bases faibles pourront être choisies parmi le carbonate de calcium ou de potassium. La réaction peut être menée à température ambiante.

L'invention propose en outre un procédé de préparation d'un composé

Y
T
T / N~N

N n T (XXIX) dans lequel - n est un entier égal à 1 ou 2, - Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un 5 groupement de formule I~ ~
N N
N~--~N
~ N N_ \ N N- \ N

- les groupements T, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, 10 par couplage entre un composé de formule I \ Y

X NiN N~N X
n n ( XXX ) dans lequel les groupements X, identiques, sont un halogène, et Y, n sont tels que définis précédemment, et un composé de 15 formule T

~ X
-N
T ( XXX I ) X, T tels que définis précédemment, en présence de butyllithium, d'un solvant, d'un réactif zincique et de 20 palladium (O).

Avantageusement, le solvant sera du THF ou de l'éther, le réactif zincique, du ZnC12 et le Palladium (o) du (Pd(Ph3)4) ou du palladium dibenzylidène acétone (Pd2dba3).

Selon un cinquième aspect de l'invention, celle-ci se rapporte à un procédé de réduction en oligopyrroles des oligopyridazines selon l'invention.

Le procédé permet donc la réduction en pyrrole(s) des composés de formule Y4 \
N N, i n n (IIIc) dans laquelle - Y4 représente un groupement méthylène ou un groupement de formule N
N N~ - - -N
--~N
~N N- \ N
~ /
S
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements X4, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un substituant de formule R

^ N
-AI
N R N R N~R
1,N R /H\ R /g\ R

H dans laquelle les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un phényle, par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle(s) pyridazinique(s), les conditions de l'électrolyse étant les suivantes :
- l'anode est une électrode à grande surface, - le milieu de l'électrolyse est un milieu polaire donneur de proton.

De préférence, Y4 représente ~
N N N
N

et les groupements X4, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un hydroxy ou un substituant de formule dans lequel Rl est un méthyl ou un méthoxy.

A titre d'exemple, le milieu polaire donneur de proton peut être constitué par un solvant polaire organique (tel que du DMF, de l'acétonitrile, etc.) complété par un donneur de proton (tel que le phénol, l'acide acétique, etc.), et, éventuellement, lorsque le milieu résultant n'est pas conducteur, un électrolyte support tel que des sels d'ammonium quaternaire ou un milieu aqueux acide alcoolique.

Avantageusement, les sels d'ammonium quaternaire sont choisis parmi le tétrabutylammonium hexafluorophosphate ou le tétrabutylammonium hydrogénosulfate et. le milieu acide alcoolique est constitué par un mélange acide sulfurique ou acide acétique additionné d'éthanol.

De préférence, la cathode est choisie parmi les électrodes à
nappe de mercure de diamètre 4,5 cm, les électrodes de carbone à grande surface ou les électrodes de carbone sérigraphiées.

L'intensité mise en oeuvre est de l'ordre de 10 à 50mA. La réaction est conduite à température ambiante (de l'ordre de 18-25 C) .

Le potentiel de réduction imposé qui varie selon les substrats étudiés doit être contrôlé, afin de maîtriser la quantité de Coulomb consommée pendant l'électrolyse, c'est-à-dire le nombre d'électrons utilisés : 4 pour le monopyrrole et 8 pour le bipyrrole, etc.

Ce procédé vient compléter les travaux des inventeurs sur la réduction d'un cycle pyridazine en pyrrole (Manh G.T. et al, Electrochimica Acta, 2002, 2833).

De manière inattendue, cette réduction électrochimique effective sur des monopyridazines s'est révélée également applicable, après élaboration des conditions de réaction adéquates, à des composés oligopyridaziniques.

En effet, il n'était pas évident d'obtenir une régression des cycles pyridaziniques du fait de la modification de l'environnement électronique des cycles, cette modification étant principalement due au fait que les cycles pyridaziniques devant réagir se trouvaient dans un environnement électronique différent lié à la présence de cycles à leur voisinage respectif. En outre, cette modification était également susceptible de générer des intermédiaires de synthèses présentant des propriétés d'électroréduction différentes. De plus, dans le cas où la régression était réalisable, il était probable que les étapes de réductions électrochimiques, opérées simultanément sur plusieurs structures pyridaziniques proches les unes des autres, interagissent entre elles et conduisent, par exemple à des dégradations, à des réarrangements internes, à des réductions partielles pour fournir des intermédiaires di ou tétrahydro-pyridaziniques au lieu des enchaînements pyrroliques. Dans le cas où la régression s'avérait séquentielle (cycle pyridazinique par cycle pyridazinique), il s'agissait d'évaluer l'influence de la formation éventuelle d'un premier pyrrole ou d'un intermédaire dihydropyridaziniques sur le potentiel de réduction des systèmes mixtes alors générés.

Par régression , on entend deux étapes de réduction en milieu acide, la régression étant le résultat mécanistique des réductions électrochimiques.

Les travaux des inventeurs ont permis d'établir un protocole adapté à la réduction de composés oligopyridaziniques et de démontrer le caractère soit séquentiel de cette réduction soit simultané selon le nombre d'électrons et le potentiel appliqué
lors de l'électroréduction.

Dans tous les procédés ci-avant, il a été fait référence à des chaînes alkyles et alkyloxy comportant 1 à 6 carbones.
Avantageusement, lesdites chaînes comportent 1 à 3 carbones, de préférence, elles sont méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy.

Selon un sixième aspect, l'invention vise à couvrir les multiples applications des composés synthétisés.

Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à
une utilisation comme ligands.

Par composé selon l'invention , on entend les composés de formule R A Y~A R
/ I Yn \ '1--- \ N N

R R
(Ia) dans laquelle Y, A, R et n sont tels que définis en rapport avec la formule (Ia) ci-dessus.

De préférence, les chaînes alkyles, alkylamines, hydroalkyles et alkyloxy sont des méthyles, méthylamines, hydroxyméthyles et méthoxy, et la chaîne cyclique éthérée est de type -C2H5-(O-C2H5- ) P, p étant tel que défini précédemment.

Avantageusement, Y représentera un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule - \ N N
~\
N
et les groupements R, identiques ou différents, représenteront un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones.

Les composés préférés de l'invention sont plus particulièrement ceux listés ci-dessous :

- 2,9-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl)1-1,10-phénanthroline, - 2, 6-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl] -pyridine, - 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, - éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3=y1]-pyridine, - 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine, - 6, 6' -bis [6- (pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -2, 2' -bipyridine, - 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)1-1,10-phénanthroline, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, - 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-bipyridine, - 6,6'-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-bipyridine - 2,9-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-1,10-phénanthroline, - 2,9-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-1,10-phénanthroline.

En particulier, les composés selon l'invention sont des ligands qui complexent particulièrement bien les ions métalliques, en particulier les cations de type fer, cuivre, ruthénium, europium, argent et bismuth. Ils peuvent être utilisés seuls ou en variante, plusieurs ligands identiques peuvent être utilisés en association les uns avec les autres.

On citera à titre d'exemples de ligands non limitatifs, les métallocaténanes formés à partir de composés selon l'invention.

Les inventeurs ont par ailleurs recherché les éventuelles propriétés biologiques de leurs composés et mis en évidence des propriétés thérapeutiques d'intérêt.

L'invention vise donc les composés selon l'invention pour une utilisation comme médicament, et leur utilisation comme principe actif dans des compositions thérapeutiques.

L'intérêt thérapeutique de ces composés est décrit plus précisément dans l'exemple 52 ci-après.

Les composés selon l'invention possèdent plusieurs applications biologiques pouvant déboucher sur des applications thérapeutiques.

Selon une première application thérapeutique, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les maladies parasitaires. Les maladies parasitaires visées par l'invention sont en particulier les leishmanioses, les aspergilloses et les candidoses.

Les composés préférés selon l'invention pour cette application sont de formule (Ia) dans laquelle - le groupement A représente un groupement N-N
- Y représente un atome de soufre, ou un groupement de formule PN ~ N
N
- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lequel R2 est un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones.

En particulier, il s'agit des composés suivants - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine, - 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, - 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline.

Selon une seconde application, ces composés selon l'invention présentent une activité cytotoxique vis-à-vis de cellules cancéreuses. Ils sont donc particulièrement adaptés à la préparation de médicaments anticancéreux.

Préférentiellement, le cancer visé par l'invention est un carcinome, par exemple un carcinome ORL, des poumons, de l'utérus, digestif (oesophage, colon, foie), de la peau, du sein, de la prostate, des ovaires... La 6, 6' -di- (l-éthoxyvinyl) -3,3'-bipyridazine, la 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-thione, la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 49, la 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine 50 et la thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine 11, en particulier, ont montré une activité cytotoxique très importante dans un modèle cellulaire de cancer : un test in vitro sur des cellules KB, Caco, Huh7 et fibroblaste.

Les composés préférés selon' l'invention pour cette seconde application sont de formul.e (Ia) dans laquelle - le groupement A représente un groupement N=N
- Y représente un groupement de formule PN
N~\
- R représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH ou -CONH2.

En particulier, il s'agit des composés suivants - 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2, 6-bis [6- (6-méthyl-pyridin-2-yl) -pyridazin-3-yl] -pyridine, - 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine.

Selon une troisième application, les composés selon l'invention sont adaptés à la préparation de médicaments antibactériens, par exemple pour le traitement de la dysenterie ou de la méningite.

Selon une quatrième application, certains des composés selon l'invention, sont des vecteurs de métaux radioactifs de grand intérêt dans le cadre de radioligands. Par conséquent, lorsqu'ils sont complexés au métal adéquat, tel que le bismuth ou l'europium, ils permettent l'obtention d'un médicament destiné à la radio-immunothérapie.

En particulier, il s'agit des composés de formule (Ia) dans laquelle - si le groupement A représente un groupement NN , les groupements R, identiques ou différents, représentent un groupement -COOR2 ou -CONHR2 dans lesquels les substituants R2 forment ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, - si les groupements A représentent un groupement N
les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements X7, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée.

De préférence, la chaîne alkyle cyclique éthérée est une chaîne de type -C2H5- (O-CzH5- ) P, p tel que défini précédemment.
Ces composés sont des ligands tridentés ou tétradentés, mixtes N,O ou N-donneur. Ils sont par conséquent particulièrement appropriés pour complexer des ions métalliques.

Selon une cinquième application, les composés selon l'invention peuvent complexer sélectivement les acides nucléiques. En particulier, ils peuvent être utilisés comme agents de complexation sélectifs d'ADN et d'ARN, dont celui du VIH. Ils agissent en effet sur la reverse transcriptase des cellules, par inhibition de son amorce sur l'ARN viral. Ils sont donc particulièrement adaptés à la préparation de médicaments anti-viraux. Ces composés peuvent également être utilisés comme des agents de coupure de l'ADN (métallo-nucléase, en particulier lorsqu'ils sont compléxés à un métal de type Cu, par exemple).

Les inventeurs ont également défini des applications dans le domaine de l'environnement, des matériaux et de l'électronique.

L'invention vise donc également l'utilisation des composés selon l'invention pour la dépollution de cations en milieux liquides.

De préférence, - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement - ~\
N
N-N ou H
- n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y représente un groupement de formule ~
\ N N N
N

- les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH,-CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements X, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée.

Comme déjà mentionné, ces composés sont particulièrement appropriés pour complexer des ions métalliques. Ils peuvent éventuellement être utilisés seuls ou en variante, plusieurs ligands identiques peuvent être utilisés en association les uns avec les autres.

Préférentiellement, le composé sera choisi parmi le groupe suivant - 2, 9-bis [5- (pyridin-2-yl) -pyrrol-2-yl) ] -1, 10-phénanthroline, - 2,6-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, - 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, - éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine, - 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, - 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10=
phénanthroline, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, - 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-bipyridine, - 6,6'-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-bipyridine - 2,9-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-1,10-phénanthroline, - 2,9-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-1,10-phénanthroline.

.Pour l'application à la dépollution de cations en milieux liquides, on utilisera avantageusement les composés ci-avant en combinaison avec un acide carboxylique, en particulier l'acide a-bromocaprique. Les inventeurs ont en effet constaté
une synergie dans l'activité de dépollution lorsque cette combinaison spécifique était mise en aeuvre vis-à-vis des cations actinides particulièrement.

L'invention couvre également les matériaux composés d'une organisation supramoléculaire de composés selon l'invention.
En particulier, certains des composés selon l'invention possèdent des propriétés d'auto-assemblages. D'autres peuvent s'auto-assembler autour de cations métalliques.

Ces matériaux présentent en outre des propriétés en optique linéaire avantageuses. Ils permettent en particulier l'élaboration de cristaux liquides, de fibres optiques ...

L'invention vise également en tant que tels les sous-groupes de composés définis pour les différentes applications/utilisations comme produits.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent, avec références aux figures, qui représentent, respectivement :

- la figure 1, des voltampérogrammes Voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative, milieu H2SO4 0, 5mo1 .L-1, éthanol (1/1) , C=6. 10-3mol/L, v=lOOmV/s, - la figure 2, des voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative de la 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2, ( - avant électrolyse, - - pendant l'électrolyse, - à la fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=l00mV/s, - la figure 3, des voltampérogrammes cycliques du solvant et de 3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines en milieu tampon acétique et éthanol, C = 10-3mo1 . L-1, V = 100mV/s, - la figure 4, des voltampérogrammes cycliques de la 4-carbométhoxy- 3, 6 -bis (pyridin- 2 -yl) -pyridazine 84 et de la 3,6-bis(pyridin-4-yl)-pyridazine 81 en milieu tampon acétique et éthanol, C = 10-3mol.L-1, V = 100mV/s, - la figure 5, des voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative de la 4-(1-hydroxyéthyl)-3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazine 82, ( - avant électrolyse, - - pendant l'électrolyse, à la fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=lOOmV/s), - la figure 6, des voltampérogrammes de différents dérivés pyrroliques en fin d'électrolyse préparative dans le compartiment cathodique, électrode de carbone vitreux, v = l00mV/s, - La figure 7, des voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative de la 2,9-di [6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)1-1,10-phénanthroline, ( - avant électrolyse, - - pendant l'électrolyse, - à la fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=lOOmV/s, - La figuré 8 est une analyse RMN 'H du thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine il, - La figure 9 présente les voltampérogrammes enregistrés dans le mélange THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile à partir de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49, - la figure 10 est un voltampérogramme de la réaction d'électrolyse préparative de la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine (19), blanc = voltampérogramme de référence en absence de produit, elec 0 =

voltampérogramme de contrôle au temps 0, elec 1 voltampérogramme de après consommation de 8 électrons, - la figure 11 est un voltampérogramme de la réaction d'électrolyse préparative de la 6,6'-bis(4,6-diméthylpyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 105, - la figure. 12 présente les spectres d'absorption UV-Visible et de fluorescence de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 49, - la figure 13 présente les spectres d'absorption W-Visible et de fluorescence de 2,6-bis(5-(6-méthylpyridin-2-yl)pyrrol-2-yl)pyridine 206, - la figure 14 présente les spectres d'absorption W-Visible et de fluorescence de la 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 33, Conditions générales et procédures relatives à la partie expérimentale Résonance magnéticque nucléaire Les spectres RMN 1H et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 300. Les fréquences d'irradiation sont respectivement de 300 MHz et 75.5 MHz, les déplacements chimiques sont donnés en partie par million (ppm) avec le tétraméthylsilane comme étalon interne. Les constantes de couplages sont données en Hertz (Hz) et la multiplicité des signaux est décrite comme suit : s (singulet), sl (singulet large), d (doublet), dd (doublet de doublet), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet).

Analyses W et fluorescence Les spectres d'absorption W-Visible ont été enregistrés sur un spectromètre UV-2401PC Shimadzu. Les spectres de fluorescence ont été enregistrés sur un fluorimètre SPEX
Fluoromax. Tous les spectres enregistrés par les appareillages décrits ci-dessus ont été effectués dans une cellule en quartz W-Visible (lcm).

Chromatographie phase gazeuse Les chromatogrammes ont été enregistrés sur l'appareil HP 6890 équipé d'une colonne JW 1701 (30 m x 0,25 mm, phase stationnaire : cyanopropyl-phényl-méthylsilane), d'un détecteur à ionisation de flamme, et l'azote comme gaz vecteur (débit = 1,3 mL/min) . La température du four a été programmée de la manière suivante: 1 minute à 80 C, puis 12 C par minute jusqu'à 280 C.

Chromatographie sur couche mince Toutes les réactions sont suivies par chromatographie sur couche mince (Kieselgel 60F254 Merck sur feuille d'aluminium).
Les plaques sont révélées sous la lumière UV ou par le test de Mohr (FeSO4 109k dans l'eau).

Spectroscopie de masse Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil DSQ
Thermoelectron par impact électronique (70 eV), par ionisation chimique (ammoniac), par introduction directe ou par couplage GC-MS.

Solvant Tous les solvants utilisés sont achetés purs pour synthèse. Le tétrahydrofurane (THF) est fraîchement distillé sur sodium/benzophénone sous argon. Le dichlorométhane (DCM) et le N,N-diméthylformamide (DMF) sont fraîchement distillés sur hydrure de calcium sous argon. Le toluène est fraîchement distillé sur sodium sous argon.

CA 02658624 2009-01-22 r Procédure A: procédure générale de la réaction d'homocouplage de type Ulmann Dans un ballon, le bromure de tétrabutylammonium, le zinc activé en poudre et le dibromo-bistriphenylphosphine nickel (II) sont ajoutés. L'ensemble est séché sous vide et placé

sous argon. Le DMF fraîchement distillé et dégazé est canulé
dans le milieu. La solution est agitée à température ambiante jusqu'à l'obtention d'une solution homogène.
L'halogénopyridazine est solubilisée dans le DMF fraîchement distillé, dégazé et canulée dans le milieu réactionnel. La solution est agitée pendant 15 heures à 55 C. La solution noirâtre est refroidie à température ambiante, traitée par une solution d'ammoniaque (25 N) et extraite au DCM. Après avoir séché la phase organique sur Na2SO4 et évaporé le solvant sous pression réduite, le résidu est ensuite purifié.

Procédure B: procédure générale de l'hydrolyse acide Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant de la méthoxypyridazine et une solution d'HBr à 33-. dans l'acide acétique sont agités 48 heures à 60 C. La solution est refroidie et concentrée sous vide. Le précipité est filtré et lavé à l'acétone. Le solide grisâtre est mis en suspension dans l'eau. La solution est portée à reflux et neutralisée par une solution de NaOH 1M. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide.

Procédure C: procédure générale de la chloration Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant le POC13 et la pyridazinone sont chauffés à reflux pendant 18 heures. Après retour à température ambiante l'excès de POC13 est éliminé par distillation sous vide et le résidu est hydrolysé par de la glace. La solution est ensuite neutralisée par ajout de soude 1M et extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite.

Procédure D: procédure générale du couplage de Stille Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant sous argon, sont placés les réactifs préalablement séchés (halogénoaryle, stannylpyridine, catalyseur au palladium) et le solvant fraîchement distillé et dégazé e.-.t canulé dans le milieu réactionnel. La solution est chauffée et agitée jusqu'à
disparition totale du produit de départ. Après retour à
température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris dans le DCM. La solution est filtrée sur Célite, et lavée au DCM. La phase organique est ensuite lavée successivement avec une solution concentrée d'ammoniaque (25N) et une solution saturée de KF. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite.

Procédure E: procédure générale du couplage de Negishi Dans un ballon tricol surmonté d'un réfrigérant une solution de bromopyridine (1.6eq.) dans le THF fraîchement distillé et dégazé est refroidie à-78 C. Le butyllithium (2.5M dans l'hexane, 1.6eq.) est ajouté lentement et le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à-78 C. Une solution de chlorure de zinc (préalablement sublimé, 1.6eq.) dans le THF dégazé est canulée à-78 C dans le milieu réactionnel. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis, une solution de tetrakis(triphénylphosphine)palladium (0) (0.leq.) et d'halogénopyridazine (leq.) dans le THF est canulée dans le milieu réactionnel. La solution est agitée pendant 48 heures à une température dépendante du substrat. Le milieu est traité par une solution saturée de NaHCO3. La solution est filtrée sur Célite, et lavée successivement au DCM avec une solution concentrée d'ammoniaque (25N) . La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous pression réduite.

Procédure F: procédure générale de la contraction de cycle par voie électrochimi que Le composé à réduire est dissous soit dans un système de trois solvants (THF/tampon acétique/CH3CN: 5/4/1), soit dans une solution d' HzSO4 à 0.5M et placé dans le compartiment anodique de la cellule électrochimique. Un système de solvant identique est placé dans le compartiment cathodique et la tension appropriée est imposée jusqu'au passage de 8 électrons. La phase organique est évaporée sous vide si nécessaire. La phase aqueuse est ensuite traitée par une solution saturée de Na2CO3 jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin. Le milieu est extrait au DCM, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (EP/AcOEt: le rapport dépend des composés).

Exemple 1 Synthèse de la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 19, de la 6,6'-bis(5-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 et de la 6,6'-di-picolin-4,4'-di-méthyl-2-yl-[3,3']bipyridazine 105 Une première voie d'accès classique à la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 19 a été envisagée selon l'analyse rétrosynthétique suivante (Rétrosynthèse 1), qui s'inspire de la stratégie de J. M. Lehn (Baxter, Lehn et al. 2000).

l"', 1 N QsnBu3 ~ \N +
iN -Cl \ ~ Cl O
I~ N N-N 2 Voir Schéma 12 HN-N N-NH

N Me0 OMe MeO e \\ Cl N-N 2 N=N

Rétrosynthèse 1 En effet, il était prévu dans un premier temps d'utiliser le dimère 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridaziniques 17, qui, soumis à
un hétérocouplage de Stille en présence de deux équivalents de 2-tributylstannylpyridine 18 devait conduire à la 6,6'-bis-(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 19 attendue.
Le rendement de préparation de la 6,6'-bisméthoxy-bipyridazine a ainsi pu être optimisé à 95%, alors que cette synthèse a été décrite en trois étapes à partir de l'halogénopyridazine 14 avec 70% de rendement en présence de zinc, NiC12(H20)4 et de 15 PPh3 (1 :1 :4) (Baxter, Lehn et al. 2000) Pour cela, la réaction a été reproduite à 55 C, dans le DMF à partir d'un mélange stcechiométrique de zinc, de NiBr2 (PPh3) 2 et de nBu4NI, dans une proportion respective de 1:0,3:1 (Schéma 7). La 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 est ensuite accessible en 2 étapes, d'hydrolyse et de chloration par POC13.

Me0 ~~ Cl NiBr2(PPh )2/Zn/nBu4NI; 60 C Me0 <i OMe N=N DMF N=N N-N
14 15 (36%) 33%HBr/AcOH POCI3 950C > O=.r~ -r-=O ---~- ci 4\ ~ ci HN-N N-NH N=N N-N
16 (88%) 17 (90%) Schéma 7 Le couplage de Stille à partir de la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 a ensuite été effectué en présence de deux moles de tributylstannylpyridine 18 et 10% de catalyseur Pd(PPh3)4, pour donner une nouvelle 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 19 avec un rendement de 62% (Schéma 8).
Parallèlement la formation du produit d'homocouplage 21 (23 96) a été observée. L'utilisation d'un excès d'organostannane rend la purification du dimère plus difficile.

ci + 2 Pd--~ \ / +
N-N N-N N SnBu3 N N-N NN N N N
17 18 19 (62%) 21 (23%) Schéma 8 Ce protocole a également été reproduit pour la préparation de la 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2, qui a été obtenue avec 37% de rendement. Le couplage de Stille est réalisé dans ce cas à partir de la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 en présence de la 6-méthyl-3-tributylstannyl-pyridine 22 avec un rendement de 83% (Schéma 9).

Ct \ Pdo \
ci + 2 ~ ~ --~r- \
N-N N-N Me N SnBu3 N N-N N-N N-Me Me 17 22 2(83%) Schéma 9 Ainsi à partir d'un même précurseur initial, la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17, il a été possible d'améliorer le rendement global de la préparation de bipyridazines 19 et 2, en passant de 53-. à 60'-. de rendement en cinq étapes dans le cas de la bipyridazine 2. Ce précurseur 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 présente l'intérêt de permettre l'introduction d'une variété de fonctionnalités en position 6 et 6' sur les squelettes bipyridaziniques.

Synthèse de la 6,6'-di-picolin-4,4'-di-méthyl-2-yl-(3,3']bipyridazine 105 N N-N N-N N

La voie de synthèse utilisée correspond également à la voie 4 du point 1. L'ajout d'un substituant méthyle supplémentaire sur le groupement 6-méthylpyridinyle permet d'augmenter la solubilité du composé et ainsi de faciliter la régression de cycle par voie électrochimique.

HBr33% MeO CI NiBr2(PPh3)2 Me0 OMe dans AcOH O
N-N Zn activé N-N N-N HN-N N-NH
14 nBu4NBr 15 16 DMF, 55 C, 15h 36% 88%
1)Buli, -78 C, THF

~ 106 POCI3 - - I N Br _ \
- CI N-N N-N CI 2) ZnCI2, 30 mn -N N-N N-N N
17 de -78 C à TA 105 90% 3) Pd(PPh3)4, 48h 80%

Exemple 2 : Synthèse de 2,2,6,6'-bis(1-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine 24 via la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 A partir de la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 de nombreuses modifications fonctionnelles sont autorisées dont l'accès à la 6'-bis(1-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine 24 qui a été obtenue avec un rendement de 68% en présence de tributyl-(1-éthoxyvinyl)étain et de trans-bis(triphénylphosphine)palladium(II) [Pd(PPh3)2C12], dans le DMF à 80 C (schéma 10).

Pd CI + 2 I ~N-N N-N Bu3SnOEt D1v1F, 80 C EtO N-N N-N OEt 17 23 24 (68%) Schéma 10 Cette molécule présente un fort potentiel cytotoxique sur des cellules cancéreuses KB avec une IC50 de 0,3 g/ml et affecte également la protéine tonB intervenant dans le processus du transport du fer utilisé pour la croissance des bactéries.

Exemple 3= Synthèse de ligands oligopyridaziniques linéaires par voie électrochimique Le procédé à anode consommable (J. Chaussard, J.-C. folest, J.-Y. Nédélec, J. Périchon, S. Sibille, M. Troupel, Synthesis, 1990, 369-381) a permis de réaliser des couplages d'halogénures aromatiques et hétéroaromatiques.

1.Description du procédé électrochimique employé

Le couplage d'halogénures aromatiques est possible grâce à un procédé d'électrolyse indirecte catalysé par les complexes du nickel. Le procédé employé est le procédé à anode consommable.

Le précurseur du catalyseur est introduit sous forme de sels de nickel (NiBr2, xH2O) ou par oxydation d'un barreau métallique contenant du nickel (acier inoxydable ou acier Fe/Ni 64/36) Le matériel utilisé se présente de la façon suivante La cellule électrochimique est constituée d'une paroi en verre se terminant dans sa partie basse par un pas de vis sur lequel on visse un socle en bakélite (noir, SVL40) contenant un joint d'étanchéité. Dans sa partie supérieure, quatre entrées de type SVL 15 sont placées autour d'une entrée centrale SVL22 permettant d'adapter un barreau métallique qui jouera le rôle d'anode. La cathode, constituée d'une mousse de nickel (40 cm2), est placée de façon concentrique autour de l'anode.

L'agitation du solvant au sein de la cellule est assurée par un barreau aimanté. Les différentes entrées latérales ont pour fonction de permettre le raccordement électrique de la cathode au moyen d'un fil d'inox, d'autoriser l'entrée et la sortie d'un gaz comme de l'argon assurant une atmosphère inerte dans la cellule électrochimique. La quatrième entrée permet d'effectuer des prélèvements ou de rajouter des réactifs dans le milieu réactionnel en cours d'électrolyse. Une des entrées peut, si utile, servir pour placer une électrode référence pour mesurer l'évolution du potentiel de la cellule en cours de réaction.

La cellule est placée sur un bain d'huile-agitateur magnétique, permettant un éventuel chauffage, si nécessaire.
Le DMF est le solvant employé dans le procédé. Le milieu est rendu conducteur grâce à l'introduction d'électrolytes supports tels que des sels d'ammonium qùaternaires.
L'alimentation électrique de la cellule est assurée par une alimentation stabilisée qui permet de travailler sous un régime intensiostatique de 10 à 300 mA.

Les deux réactions mises en jeu lors d'une électrolyse ont lieu simultanément. La réaction cathodique concerne la réduction de l'espèce la plus facilement réductible qui est dans le présent cas, le précurseur du catalyseur (sels de nickel II): Le nickel (II) est ainsi réduit en nickel (0) stabilisé par des ligands présents dans le milieu (pyridine ôu bipyridine). A l'anode la contre-réaction est l'oxydation du barreau métallique, en fer ou d'un alliage Fer/Nickel de composition 64/36. Les sels métalliques générés dans le milieu contribuent ainsi au bon déroulement de la réaction. Le processus mis en jeu autour du nickel (0) est présenté dans les schémas 1 et 2, selon l'intensité imposée : forte (schéma 1) ou faible (schéma 2).

ArNitiX X_ ArNiIIX
ArX ArX ~

2e ArNit 2é NiXZ 2é Ni(O) Ni(II) Ni(O) Ni([I) Ni(0) X ~ zX-e NttX ArX
ArZNititX
ArZNiIt Ar_Ar Ar-Ar Schéma 1 Schéma 2 Si l'anode est en fer, le précurseur du catalyseur utilisé est le complexe NiBr2Bipy (1050, et dans le cas d'une anode Fe/Ni (64/36) le précurseur du catalyseur est NiBr2 (5 à 10 s) et le ligand placé comme co-solvant est la pyridine.

2. Homocouplage d'un halogénure pyridazinique par voie électrochimique La 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridazine 15 est l'intermédiaire clé
de la synthèse de 3,3'-bipyridazine 6,6'-bisubstitués. Une synthèse originale simple et efficace de cet intermédiaire a été mise au point par voie électrochimique. Cette synthèse utilise le procédé à anode consommable décrit ci-dessus et met en jeu l'homocouplage de la 3-chloro-6-méthoxypyridazine 14 grâce à une catalyse par les complexes du nickel (Schéma 1').
e-, [Ni]
anode Fe/Ni 64/36 C~ OCH3 - H3C0 \ / OCH3 N-N i= 0,05 A N-N N-N
14 DMF/Py, T amb 15 rdts.isolés : 65 - 75%
Schéma l' Le matériel employé est celui décrit au paragraphe 1. L'anode est un barreau Fe/Ni (64/36) et la cathode est une mousse de nickel (fournisseur Goodfellow) Le solvant est un mélange DMF/pyridine 50/50 et l'électrolyte support est constitué d'un mélange NBu4Br/NBu4I 1/1. La réaction est conduite à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Une préélectrolyse en présence de dibromoéthane (300 L) est réalisée durant 15 min sous une intensité de 0, 1 A en absence de nickel (NiBr2, xH2O, 10%) et du réactif (3-chloro-6-méthoxypyridazine). Ces derniers sont ensuite ajoutés et l'électrolyse est poursuivie sous une intensité de 0,05 A.
L'évolution de la réaction est suivie par analyse CPG de prélèvements du milieu réactionnel qui sont hydrolysés (mélange solution aqueuse saturée d'EDTA/CHzC12) et ceci jusqu'à disparition totale de l'halogénure d'aryle (durée :
environ 15 à 19h). Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange (solution aqueuse saturée d'EDTA et de dichlorométhane) et placé sous agitation magnétique pendant une heure. La phase organique est séparée de la phase aqueuse et cette dernière est extraite avec du CH2ClZ (4 fois 100 mL). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (élution 100% CH2C12) .

Données expérimentales 6, 6' -diméthoxy-3, 3' -bipyridazine 1, CAS RN [24049-46-5]
Cristaux blancs ; Masse obtenue = 695 mg ;Rendement = 64 %;
(purification sur gel -d'alumine, éluant : dichlorométhane 100s). Point de fusion : 238-239 C (litt. : 237-238 C) R1dN 1H (CDC13, 300 MHz, 8 ppm) : 8, 60 (d, 2H, J 9, 3 Hz) ;
7, 11 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,19 (s, 6H, OCH3).

RMN 13C (CDC13, 75 MHz, S ppm) . 165,47 ; 152,47 ; 127,41 ;
118,21 ; 55,07.
SM (EI) M/Z (%) : 219 (13), 218 (100), 217 (57), 189 (32), 175 (33), 147 (31), 119 (12).
De même, la préparation de la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 a été réalisée par homocouplage électrochimique de la 3,6-dichloropyridazine 1' selon la réaction suivante (Schéma 2') e-, [Ni]
anode Fe/Ni 64/36 CI N-NrCI i= 0,05 A CI \ \ CI
N-N N-N
~DMF/Py, T amb 17 Schéma 2' 3. Hétérocouplage d'un halogénure pyridazinique par voie électrochimique La réaction mise en oeuvre est la suivante (Schéma 4') e-Ar-X + CI ~-\ 0 NiBr2bipy (10%) Ar/-\ 0 N-N DMF N=N
5 mmoles 5 mmoles Fe anode, I= 0,2 A
Schéma 4' Les hétérocouplages ont été conduits, à la différence des homocouplages, sous une intensité de 0,2 A. Le précurseur du catalyseur est le complexe NiBr2bipy ajouté en quantité
catalytique (10s). L'anode est en fer (XC10, 0,1% de carbone).
Le solvant est le DMF.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-dessous (tableau 1) Tableau 1 : hétérocouplage d'halogénures aromatiques avec la 3-chloro-6-méthoxypyridazine.

Entrée ArX Produit Rdt isolé (%) 1 N=N ~ 60 2 F3C Br FsC O\ 62 N=N
3 NC ~ / Br NC \ O\ 58 N=N
4 MeOZC Br MeO2C O 70*
N=N
Br 5 0 56*
S > N=N

6 Br (j-_(_O 33 NN
*intensité 0,05 A

Les rendements obtenus sont de l'ordre de 60% sauf pour la 3-bromopyridine (entrée 6) où une diminution est observée (33%).
Pour le para-bromobenzoate de méthyle (entrée 4) et le 3-bromothiophène (entrée 5), les réactions ont été conduites à
0,05 A.

Selon le schéma rétrosynthétique présenté ci-dessous (Rétrosynthèse 1'), il est donc possible d'envisager deux approches vers les bipyridazines par couplages électrochimiques.

2 ~ 2 c R'14 1-R ~-~ X \ X
N-N N-N N-N N-N

B R -X
N-N
X = CI, Br R X ou Aryl ou autres groupements Rétrosynthèse l' Pour la voie rétrosynthétique A, un couplage permettant d'obtenir la 6,6'-dichloro-3,3'-bipyridazine 17 par homocouplage de la 3,6-dichloropyridazine l' est envisagé
(voir ci-avant).

A partir de 17, de nombreuses structures bipyridaziniques sont accessibles par voie chimique ou électrochimique pour lesquelles R est variable.

Concernant la voie rétrosynthétique B, la synthèse de 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazines 19 et 2 est réalisée en deux étapes électrochimiques selon le Schéma 7' via l'intermédiaire 2'.

e-, [Ni] e-, [Ni]
X+ CI--`~-CI anode Fe/Ni 64l36 /\._ anode Fe/Ni 64/36 N N-N i= 0,05 A N N-N CI i ï 0,05 A ~ N N-N)--(NN N
X CI ou Br DMF/Py, T amb 2. DMF/Py, , T amb =

Schéma 7' De plus, cette voie d'étude permet d'obtenir des analogues bipyridaziniques non symétriques pour lesquels R et R' sont variables (Schéma 8').

R'-R' R' // Ft'-Br R'=R' e-, [Ni] e-, [Ni]
R-R R=R RR R'=R;
anode Fe/Ni 64136 anode Fe/Ni 64136 R-X + CI c--/ CI R CI RR
R=R N-N i= 0,05 A R-R N-N i= 0,05 A R-R N-N N-N R'-' DMF/Py, T amb 3 DMF/Py, T amb X CI ou Br bipyridazines disymétriques Schéma 8' Exemple 4 Synthèse d'enchaînements bipyrroliques par électrosynthèse Quelques structures bipyridaziniques ont été soumises aux conditions de régression de cycle par voie électrochimique.
L'expérience d'électroréduction a été réalisée en milieu acide sulfurique car les 3,3'-bipyridazines 2 et 19 sont difficilement solubles dans le tampon acétique. Les conditions étaient les suivantes : électrode de carbone vitreux, v=l00mV/s. Le voltampérogramme de la 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 indique clairement une vague de réduction très marquée à un potentiel de -0,5V/ECS et un léger épaulement vers -0,6V/ECS (Fig. 1).

Selon les premières études, il était concevable que la première vague puisse correspondre à un potentiel d'une réduction simultanée à deux électrons (par cycle pyridazinique), des deux groupements pyridaziniques symétriques du dimère 2 (4 électrons au total). La formation d'un intermédiaire bis-dihydropyridazinique 68 pouvait donc être envisagée et sa régression en dipyrrole 71 devait logiquement nécessiter encore un apport. d'au moins quatre électrons par mole (deux électrons par cycle dihydro), pour un total de huit électrons/mol à partir de la bipyridazine 2 (schéma 121).

L'électrolyse préparative de ce composé a ainsi été réalisée en milieu sulfurique en appliquant un potentiel de travail de -0,5V/ECS pendant une heure (Q=210C) puis celle-ci a été
poursuivie à un potentiel de -0,6V/ECS jusqu'à consommation presque totale du précurseur (Q= 305C). Le suivi de cette électrolyse préparative a été réalisé par voltampérométrie cyclique directement dans le compartiment cathodique sur électrode de carbone à différents stades de l'électrosynthèse (Fig. 1 : - avant électrolyse, - - pendant l'électrolyse, - à la fin de l'électrolyse). Une diminution de l'intensité
de la vague de réduction du composé bipyridazine 2 sur les différents voltampérogrammes montre bien la réduction de celui-ci au cours de l'électrolyse préparative. Cette dernière a été arrêtée après disparition totale de cette vague (4h30 d'expérience, pendant lesquelles au moins quatre électrons ont donc été consommés).

A la fin de l'électrolyse, la quantité de Coulomb consommée dans cette expérience ne correspond en fait qu'à seulement 4,78 électrons par mole de substrat bipyridazine (pour une valeur théorique de Qt = 440C = 8e ).

Cette électroréduction (Schéma 121) conduit selon cette procédure majoritairement à la formation de la 3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 70.

La réduction sélective d'un seul noyau pyridazinique sur les deux est donc possible. Le mécanisme implique soit une première réduction à 4 électrons, du dimère pyridazinique qui conduirait à des bis-1,2-dihydropyridazines 68 soit deux étapes successives de réduction à 2 électrons via l'intermédiaire 69. Cette dernière hypothèse a tout d'abord été suggérée par l'identification dans le milieu de l'intermédiaire 3-[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-dihydropyridazin-3-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 69 résultant d'une première réduction à 2 premiers électrons..

~ Me -N Me ~
N /
~N _ - N E.P.C. (8e) HN i N H2SO4/EtOH HN ~
N -N-~ N Me \ /
Me voie A
+ 4e, 4H+ Voie $`+ 2e, 2H+ + 4e, 4H+ 4e, 4H+~
\ Me [-N Me \ Me Me -N -N N ~ - N + 2e, 2H+ N - N NH H NH

-N H -N ~ ~N iN N-~i Me Me Me Me Bis-1,4-dihydro Bis-1,2-dihydro I
Io t Schéma 121 L'identification de deux composés a été confirmée par leur spectre de masse, respectivement m/z = [M-H] 341 pour le dihydro 69 et m/z =[M] 327 pour le composé pyrrolique 70.

L'analyse du spectre RNIN 'H du pyrrole 70 indique la présence d'un NH à S= 11 ppm et de 2 protons pyrroliques à S= 6,77 et 6,78 ppm (3J = 3,9 Hz). Ces derniers couplent également avec le NH du pyrrole avec des constantes de couplage respectives 4J de 2,4 Hz et 2,7 Hz.

Cette alternative offre la possibilité d'accès à des systèmes alternés pyridazine-pyrrole.

Le mécanisme privilégié semble en fait devoir s'opérer vers la formation d'une bis-l,2-dihydropyridazine 68 (résultante d'une réduction à 4 électrons) qui se réarrange en milieu acide en système mixte pyrrole-pyridazine 70. Par la suite, le bipyrrole 71 résulte d'une nouvelle réduction à 4électrons de la pyridazine restante.

En effet, selon le protocole expérimental qui a été retenu pour cette expérience d'électroréduction, dans laquelle seulement 4,78 électrons par mole ont été consommés, la formation du bipyrrole 71, qui demande 8 électrons par mole de bipyridazine 2, ne pouvait pas être optimum. Sa présence a pourtant été mise en évidence dans ces conditions mais en faible proportion. En effet, la RMN 'H du brut réactionnel indique sans ambiguïté le pic NH des pyrroles à 8=9,65 ppm pour cette molécule symétrique et son spectre de masse est conforme (m/z = [M+l) 313).

RPIId 1H (300MHz, CDC13) de 71 : 9. 65 (sl, 2H, NH) ; 7.45 (t, 2H, 'J =
7.5Hz, 2H4'pyridinyl); 7.31 (d, 2H, 'J = 7.5Hz, 2H3'pyridinyl); 7.31 (d, 2H, 3J = 7.5Hz, 2H5'pyridinyl) ; 6.66 (m, 2H, 2H pyrrole) ; 6.41 (m, 2H, 2H pyrrole) ; 2.49 (s, 6H, CH3) Electrolyse préparative de la bipyridazine 2, réductibn à huit électrons L'étude a été reprise en déplaçant progressivement le potentiel d'électroréduction vers des valeurs plus négatives de -0.7V/ECS jusqu'à disparition totale du substrat (soit une consommation de 8,15 électrons par mole de substrat) . On a observé la disparition de la vague principale lors de l'expérience précédente coïncidant avec l'apparition d'une autre vague à un potentiel d'environ -0,8V/ECS (Fig. 1). Elle correspond à la réduction de la 3-[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 70 en bipyrrole correspondant 71.

Comme dans l'électrolyse précédente, le suivi a été effectué
par voltampérométrie cyclique (Fig. 2).

Sur la figure 2, on peut observer qu'après le passage de quatre électrons, il reste encore du produit de départ, caractérisé par les trois premières vagues toujours présentes.

On peut également noter l'apparition d'une nouvelle vague plus cathodique qui est caractéristique du produit final de la réaction. -Le traitement, identique à l'essai précédent, donne lui aussi un mélange de produits de réaction et l'analyse RMN du brut réactionnel est très fournie en pics. Cependant, deux fractions majoritaires ont pu être isolées par chromatographie : l'une contenant une 1,2,3,4-tétrahydropyridazinyl-pyrrole 72, et l'autre le bipyrrole attendu 71. (Schéma 122) 8 électrons / I \
/ ~ - - ' 8 protons +
\/ / ~ ~ ~
N HN-N M i I
-N N-N N-N N Me N\ J N N
Me Me 2 72 Me Me 71 Me 1 H~
Schéma 122 La présence de ce produit de réaction tétrahydropyridazine-pyrrole 72, laisse conclure que les 8 électrons servent bien à
réduire la pyridazine, puisque 72 représente l'intermédiaire de synthèse du bipyrrole 71.

5, A/
N HN-N HN

RMIl1T 'H (400MHz, CDC13) 72: 10. 07 (sl, 1H, NH pyrrole) ; 7. 62 (t, 1H, 3J = 7. 7Hz, H4 'pyridinylA) ; 7. 41 (t, 1H, 3J = 7. 7Hz, H4'pyridinylB) ; 7. 34 (d, 1H, 3J = 7. 7Hz, H3'pyridinylB) ; 7. 26 (d, 1H, 3J = 7. 7Hz, H3 ' pyridinylA) ; 7. 09 (d, 1H, 3J = 7. 7Hz, H5'pyridinylA) ; 6. 88 (d, 1H, 3J = 7. 7Hz, H5'pyridinylB) ; 6. 64 (m, 1H, H4 pyrrole) ; 6.33 (m, 1H, H3 pyrrôle) ; 6. 02 (sl, 1H, NH tétrahydropyridazine); 4.30 (dd, 1H, 3J= , 9.9, 3.09, H6 tétrahydropyridazine); 2.70 (m, 1H, H4 tétrahydropyridazine);

2.65 (m, 1H, H4 tétrahydropyridazine) ; 6.64 (s, 6H, CH3) ; 2.54 (m, 1H, H5 tétrahydropyridazine) ; 2.16 (m, 1H, H5 tétrahydropyridazine);
RMN 13C (400MHz, CDC13) 72:160.4 (C2' pyridinylA); 158.2 (C6' pyridinylA); 157.9 (C6' pyridinylB); 149.7 (C2' pyridinylA);
138.5 (Cq pyrrole) ; 136.7 (C4' pyridinylA) ; 136.5 (C4' pyridinylB); 132.6 (Cq pyrrole); 122.2 (C3' pyridinylA); 121.0 (C3' pyridinylB); 120.1 (C5' pyridinylA); 117.5 (C5' pyridinylB) ; 108.2 (C4 pyrrole) ; 107.5 (C3 pyrrole) ; 57.5 (C6 tétrahydropyridazine); 26.0 (C5 tétrahydropyridazine); 24.6 (2 CH3) 22.1 C4 tétrahydropyridazine).

Cependant, une amélioration du procédé peut porter soit sur le potentiel à appliquer (jusqu'à 0,85 V/ECS), soit en laissant simplement la réaction se poursuivre. Les hypothèses sont qu'à
-0,7 V/ECS, on réduit la dihydropyridazine 2 en 72 et que le réarrangement en bipyrrole 71 en milieu acide requiert simplement un temps de réaction plus long.

Exemple 5 Réduction de la 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine par électrolyse préparative à potentiel contrôlé
L'électrolyse prépârative est effectuée en milieu acide sulfurique (0,5mol.L-1)/ éthanol (proportion : 0,5/0,5) dans une cellule à deux compartiments séparés par un verre fritté.

Dans le compartiment anodique est placée l'anode, une plaque d'inox de surface 15 cmz . Dans le compartiment cathodique sont introduits la cathode une nappe de mercure de surface 16 cm2 et l'électrode de référence, l'électrode au calomel saturée. Le volume de solvant dans les deux compartiments est de 90mL Le substrat est introduit dans le compartiment cathodique (194 mg soit 5,7 10-4 mol) et le potentiel appliqué en début d'électrolyse est de -0,5V/ECS (potentiel de réduction du substrat), l'intensité correspondante est de 35 mA. Après 1 heure d'électrolyse, celle-ci est poursuivie à-0,6V/ECS

jusqu'à disparition du substrat (4H30), l'intensité en fin d'électrolyse est de 8 mA. Le suivi de l'électrolyse est réalisé par voltampérommétrie cyclique sur électrode de carbone (S=3,2 mm2) directement dans le compartiment cathodique). La quantité de coulomb consommée pendant l'électrolyse est de 305C soit 5,57 électrons par mole de substrat. Le milieu réactionnel du compartiment cathodique est évaporé pour éliminer l'éthanol, puis neutralisé par NaHCO3.
Après extraction par le dichorométhane, la phase organique est séchée sur Na2SO4 puis évaporée. Le composé monopyrrolique 3-[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine est purifié par chromatographie sur gel de silice (Rdt 50%).

Obtention du 5,5'-bis(pyridin-2-yl)-2,2'bipyrrole 112 Afin d'optimiser l'électrosynthèse du bipyrrole, la réalisation des électrolyses dans les mêmes conditions opératoires (solvant, électrodes), mais en déplaçant progressivement le potentiel d'électroréduction vers des valeurs plus négatives (E=-0,85V/ECS) conduit à la formation du système bipyrrolique.

~ \
~ ~ - - - EPC
~ H H ~
N N-N N N N N N N N ~~ N

Les difficultés de solubilisation du composé 19 n'ont pas permis d'effectuer la régression électrochimique dans les conditions classiques (EtOH/Tampon acétique), seule une solubilisation dans l'acide sulfurique 0,5M est possible. Les voltampérogrammes enregistrés dans l'acide sulfurique 0,5M ont mis en évidence trois vagues de réduction successives à des potentiels Ec _ -0,363V, -0,500V et -0,673V. Dans les mêmes conditions, le composé pyrrolique montre une vague de réduction correspondant à la réduction des pyrroles avec un potentiel Ec = -0.818V.

La réaction d'électrolyse préparative de la bipyridazine 19 par voie électrochimique a été effectuée en milieu H2SO4 0,5M.
Un potentiel Et =-0,650V/ECS a été appliqué à l'électrode de travail (nappe de mercure) jusqu'à consommation de 8 électrons. Le suivi de la réaction est effectué par voltampérométrie cyclique et CCM (voir Fig.10).
Le composé bipyrrolique 112 a été obtenu avec un rendement voisin de 10-06, ainsi que le composé monopyrrolique 107 et le composé tétrahydropyridazinique 108. Le faible rendement obtenu pour le bipyrrole s'explique par sa dégradation partielle en milieu H2SO4 concentré et aux difficultés de purification par flash chromatographie sur gel de silice.

\ I \ / \
C,IIN N NN N~ N HNN NH

Exemple 6 Etudes analytiques de la réduction des pyridazines polycycliques Les études analytiques montrent que les 3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines 80, 82, 83 et 85 présentent des voltampérogrammes similaires à leurs analogues 3,6-dicarbométhoxy-pyridazines.
Ainsi, les premiers pics à quatre électrons sont bien définis et apparaissent à des potentiels compris entre -0.9 V et -1.1 V (Fig. 3., voltampérogramme cyclique du solvant et des précurseurs 80, 82, 83 et 85 en milieu acétique et éthanol, C
= 10-3mo1.L-1, V = 100mV/s) .

Les voltampérogrammes des précurseurs 4-carbométhoxy-3,6-bis(pyridin-2-yl)-pyridazines 84 et 3,6-bis(pyridin-4-yl)-pyridazine 81 sont plus complexes et plusieurs vagues de réduction apparaissent à partir de potentiels plus positifs (- 0.7 V) (Fig. 4, voltampérogrammes cycliques des précurseurs 81 et 84 en milieu tampon acétique + éthanol, C = 10-3mo1.L-1, V
= 100mV/s).
Les valeurs de potentiels des pics Ep des deux premiers pics de réduction de ces différents précurseurs sont rassemblées dans le tableau 4.

Tableau 4 Précurseur Ep(pic I) Ep(pic II) N~ \ -0.79 V -0.91 V

/ ~ - - -0.87V -1.06 V
\ / \

(CH2)3CH3 -0.89 V -1.08 V
Q>-O82 OEt -0.90 V -1.02 V
Q=:N\ N-N N 83 COOEt -0.70 V -1.11 V
C-N / \

(CH2)20H -0.99 V -1.18 V
Q*O8S La dét ermination du nombre d'électrons mis en jeu par.vague de réduction a été effectuée en voltampérométrie cyclique par ajout d'une référence interne (couple Red/Ox dont le nombre d'électrons est connu) dans la solution. On a utilisé comme référence interne le ferrocèneméthanol (Fc) dont le potentiel de pic d'oxydation est de 0,28V/ECS dans les conditions analytiques de l'expérience (Schéma 91) Fc ~ Fc++ le ON
Fe CH2OH = Fc Schéma 91 Les résultats analytiques confirment que l'électroréduction de pyridinyl-pyridazines, en pyrroles requiert quatre électrons.
Le premier transfert biélectronique permet de générer les intermédiaires dihydropyridaziniques (1,2 ou 1,4-dihydropyridazines selon leur stabilité relative) et le deuxième transfert biélectronique provoque l'extrusion d'atome d'azote par dégagement d'ammoniac. Le potentiel à imposer pour les électrolyses préparatives doit donc se situer au niveau des vagues de réduction correspondant au minimum à une réduction à quatre électrons.
Exemple 7 Electrolyse préparative de 3,6-bis(pyridinyl)-pyridazines Les électrolyses préparatives des différentes pyridazines (80-85) ont été réalisées en se plaçant respectivement à un potentiel de travail correspondant au potentiel de la deuxième vague de réduction des précurseurs. Celles-ci ont été
poursuivies jusqu'à la disparition totale des précurseurs et jusqu'à la consommation d'une quantité de charges (nombre de Coulombs) correspondant à la quantité minimum d'électrons nécessaire pour induire leur réarrangement en pyrrole (quatre électrons par mole du substrat réduit).

En partant pratiquement de la même concentration initiale (10-4 M), le temps moyen de la disparition totale des précurseurs est de l'ordre de 5 à 6 heures. Les produits pyrroliques 86, 87, 88, 89 et 90, ont été obtenus avec des rendements variables allant de 60 à 90% (Schéma 92, Tableàu 5).
R R
E.P.C.

N
N N-N N 4e N H N
86 R= H
87 R= Bu 88 R= COOEt 89 R= EtO
90 R= (CH2)20H
Schéma 92 Tableau 5 précurseur Ep (vagueI) EP (vagueII) E;m~Se ne t(h) Rdt E.C.P. Rdt* *
(pyrroles) chimique 80 -0.87 V -1.06 V -1.00 V 4.06 4 86 (82%) 22%
82 -0.89 V -1.08 V -1.00 V 4.53 6 87(85%) 18%
83 -0.90 V -1.02 V -1.00 V 4.5 5.20 88(75%) 30%
84 -0.71 V -1.12 V -1.05 V 5.66 6.25 89(60%) 32%
85 -0.99 V -1.18 V -1.10 V 4.5 5.33 90 (92%) 25%
*'nombre d'électrons consommés /mol. de substrat réduit. ** Zn/AcOH

Comme l'indiquent les résultats, dans tous les cas, la régression de cycle des pyridazines en milieu tampon acétique apparaît nettement plus efficace selon le procédé
électrochimique que par la voie chimique (Zn/AcOH) préconisée dans la littérature.

Ces résultats sont confirmés dans le cas de la pyridin-4-yl-pyridazine 81 dont la transformation en pyrrole 91 s'effectue avec 85% de rendement au lieu de 30% par voie chimique (Tableau 6).
Tableau 6 précurseur EP (vaguel) EP (vaguelI) EimPase né t(h) Rdt Rdt* *
E.C.P. chimique (pyrroles) 81 -0.79 V -0.91 V -0.95 V 3.77 4.6 91(85%) 30%
* nombre d'électrons consommés /mol. de substrat réduit. ** Zn/AcOH

L'avancement des réactions par électrolyse préparative a été
contrôlé dans chaque cas par voltampérométrie cyclique directement dans le compartiment cathodique sur électrode de carbone vitreux, comme l'illustrent les voltampérogrammes enregistrés au cours de l'électrolyse du précurseur 82 (Fig. 5, voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative du précurseur 82, avant électrolyse, - -pendant l'électrolyse, - à la fin de l'électrolyse, électrode de carbone vitreux, v=100mV/s)) La diminution de l'intensité de la vague de réduction (-1.08V) du précurseur au cours de l'électrolyse préparative est corrélée à la transformation au cours de l'électrosynthèse. De plus, celle-ci disparaît totalement en fin d'électrolyse permettant ainsi de vérifier la consommation totale du précurseur.

A la fin de l'électrolyse, des voltampérogrammes ont été
également contrôlés (Fig. 6, voltampérogrammes des différents dérivés pyrroliques en fin d'électrolyse préparative dans le compartiment cathodique, électrode de carbone vitreux, v=
100mV/s). Ils montrent effectivement la disparition des deux vagues de réduction, ce qui confirme l'hypothèse mécanistique proposée. La première vague est attribuée aux réductions biélectroniques des pyridazines en dihydropyridazines et la deuxième correspond à l'extrusion d'azote pour conduire aux cycles pyrroliques.

Exemple 8 Electrolyse préparative de la 6,6'-di-picolin-4,4'-di-méthyl-2-yl-[3,3']bipyridazine 105 \
EPC N N
H H
N N\
-N N-N N-N N

La solubilité de la bipyridazine a été améliorée par l'ajout de chaînés alkyles aux substituants pyridiniques (composé
105). Il est alors possible de solubiliser cette bipyridazine 105 dans des conditions plus douces que les milieux HZSO4 ou tampon acétique: un mélange de solvants THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile. Les voltampérogrammes enregistrés dans ces conditions ont mis en évidence trois vagues de réduction successives à des potentiels E, _ -0,92V, -1,03V et -1,16V
(voir Fig. 11).
L'électrolyse préparative de la bipyridazine 105 à ET =-1.05 eV a permis d'isoler le bipyrrole 109 avec un rendement de 35%
(tableau ci-dessous, entrée 1). Les résultats obtenus confirment l'hypothèse selon laquelle le faible rendement obtenu lors de l'électrolyse préparative de la bipyridazine 105 est dû à une dégradation du composé bipyrrolique dans l'acide sulfurique.

EPC
e--H H -N N-N N-N NN~

Milieu Potentiel a ii ué résultats THF/tampon acétique 1 E,=-1,05V, 10,3 e Rendement = 35%
pH=4,6/Acétonitrile : Et=-1,15V, 8 e Mélange de 2 50/45/5 2 Arrêts pour volta composés non séparés dont du bipyrrole (109) Polarogramme traces.
Ec=-0,92V, -1,03V, - Et=-1,15V, 10,1 e pyrrole-pyridazine 1,16V 3 Sans s'arrêter + 1 h de pause à la (110) 20%
fin avant extraction pyrrole-tétrahydropyridazine (111)20%
4 Et=-0,9V, 3,78 e, pause 40mn RMN brut produits Et=-0,97V, 4 e, pause 40mn de dégradation :
Et=-1,15V, 3,1 e, laissé tourné la poubelle nuit Plusieurs expériences ont été réalisées à différents potentiels et dans différentes conditions (tableau ci-dessus, entrée 2 à 4). Seule une modification (entrée 3) s'est montrée intéressante puisqu'elle permet d'isoler deux intermédiaires le monopyrrole-pyridazine 110 et le monopyrrole-tétrahydropyridazine 111 avec des rendements respectifs de 20%.

I~ \+/ \ ~ eN .~ H N-N N HN-N N

I rN 110 111 Exemple 9 Synthèse de la 2,6-bis(6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)-pyridine 33, N,N-donneur Le ligand 33 a été synthétisé via un double couplage de Stille, selon deux protocoles différents (Rétrosynthèse 2).

Voie A : par action de deux équivalents de la 2-tributylstannyl-pyridine 18 sur le précurseur 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine 32.

Voie B par condensation de deux résidus de 3-tributylstannyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 30 sur la 2,6-dibromo-pyridine 31.

voie A aI
> N N SnBu3 I N cl N N cl NN N.N

voie B
33 + 4 SnBu3 Br N Br N N-N
31 30 Rr Rétrosynthèse 2 Une troisième voie, c, alternative à la voie A, a également été mise au point, utilisant un couplage de Negishi au lieu du couplage de Stille.

1. Voie A

Préparation du précurseur 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine 32 Le précurseur dicarboxylate 35 a été généré in situ par condensation de la 2,6-diacétylpyridine 34 avec deux moles d'acide glyoxylique (Schéma 13). L'addition de deux équivalents d'hydrazine sur l'intermédiaire 35 au reflux d'acide acétique conduit par double cyclisation, suivie d'une déshydratation, à la 2, 6 -bis (6 - 2H-pyridazin- 3 -one) -pyridine 36 avec un rendement de 75%.

~ CHO-COOH NZH4/AcOH

O I~ O O N [+KO0COCOO+ reflux Me Me ~ \ \ ~.N ~ N _N.~ NN_ N N~ N POC13 l N
fy"
I
0 O HO OH 95'C Cl N N N CI
36 (75%) 32 (72"/a) Schéma 13 La dipyridazinone 36 peut être en équilibre sous sa forme tautomère. L'analyse RNM 'H (300 MHz) montre un singulet large vers 11.38 ppm correspondant aux protons NH de la forme dione 36.

La dipyridazinone 36 a ensuite été traitée avec un excès de POC13 à 95 C, pour conduire à la bis(chloropyridazinyl)-pyridine 32, avec un rendement de 72%. La bis(chloropyridazine)-pyridine 32 obtenue est un ligand tridenté, a,a'-bifonctionnel qui autorise une extension d'arrangement du brin pyridine-pyridazine par réactions de couplage. Cette opportunité offre évidemment la possibilité de préparer, par la suite, une variété de nouveaux enchaînements hétérocycliques.

La réduction des deux fonctions chloro permet d'isoler la 2,6-bis(pyridazin-3-yl)-pyridine 37, dont la structure est similaire à celle de la 2,2';6',2" -terpyridine (Schéma 14).

Cette réduction a été effectuée sous atmosphère de dihydrogène catalysée par le palladium sur charbon avec un rendement de 89%.

HZ, Pd/C

Cl N N, ~ EtOH/TA ÇN N CN

32 37 (89%) Schéma 14 Couplage de Stille à partir de la 2,6-bis(3-chloro- yridazin=
6-yl)-pyridine 32 La 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 33 a été
obtenue, avec un rendement de 41%, par réaction de deux équivalents de 2-tributylstannylpyridine 18 sur le précurseur bis(chloropyridazinyl)-pyridine 32, dans les conditions usuelles de couplage de Stille [Pd(PPh3)4, reflux du toluène]
(Schéma 15). Ce rendement moyen peut être expliqué par la faible réactivité du précurseur bis(chloropyridazinyl)-pyridine 32 (effet du cycle pyridazinique), et le produit de dimérisation issu de la pyridine stannique 38 est isolée avec 175k de rendement. Selon cette méthode, le ligand 33 a été
obtenu en quatre étapes avec 22-0. de rendement global.

\ ~ \ I \
N
- N 32 N. ~ N +
' Cl N N Cl Pd(PPh3)zClz N N, ~
DlvW, 110 C ~ N N
2 ~ ~ N 33 (41%) N 38 (17%) N SnBu3 Schéma 15 2. Voie B

La condensation de deux résidus de pyridinyl-pyridazine stannylée 39, sur la 2,6-dibromopyridine 42, selon les conditions classiques de couplage de Stille [Pd(PPh3)4, reflux du toluène], permet également d'isoler le produit attendu 33 avec un rendement de 681% (Schéma 16). Dans ce cas, l'utilisation de la 2,6-dibromopyridine 42 favorise le couplage croisé par rapport à la réaction de dimérisation et de démétallation de la 3-tributylstannyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 39. Le produit 33 a ainsi été préparé en quatre étapes avec un rendement global de 32%.

Cl (Bu3Sn)2/ Pd(PPh3)4 C R
==N N-N reflux de DME `~--N N-N

8a 39 R= SnBu3 76%
40 R= H 12%
41 R= Bu 8%

Pd(PPh3)a N
2 SnBu3 +
N N-N Br N Br refluxtoluène N~N N.N
39 42 N 33 (68%) N/
Schéma 16 L'intermédiaire monosubtitué, 3-(2-bromo-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl) -pyridazine 43, peut également être isolé de façon majoritaire avec un rendement de 72561, en partant d'un mélange équimolaire des réactifs de départ (Schéma 17).

Pd(PPh3)4 SnBu I ~ \
Br N Br reflux toluène Br N N-N 3 + N
N,rJ
39 42 43 (72%) N
Schéma 17 Ce dernier dérivé halogéné représente un intermédiaire de choix pour accéder à une grande variété de ligands hétérogènes.

3. Voie C

Une condensation est d'abord effectuée entre la 2,6-diacétylpyridine (34) et deux moles d'acide glyoxylique.
L'addition de deux moles d'hydrazine et d'acide acétique permet une double cyclisation suivie d'une déshydratation et conduit à la 2,6-bis(6-2H-pyridazin-3-one)-pyridine (36) avec un rendement de 910-.. Ce composé est ensuite traité avec un excès de POC13 au reflux pendant 15 heures pour donner la bis(chloropyridazine) -pyridine (32) avec un rendement de 48-06.
Le couplage de Stille est remplacé par un couplage de Negishi.
Lors de cette dernière étape, la 2,6-bis[(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine (33) a été obtenue avec un rendement de 1706 et la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine (49) avec un rendement de 73%.
1)OHCCOOH, K2CO3, H20 2)AcOH
3) NHZNH2.HZO POCI3 N~ -/ ~ N N
N 36 N, 32 O O
34 O H' 91 % H O CI N' 48% N CI
1) BuLi, THF, 30 mn à -78'C
I~
R NBr 2) ZnCIZ, 30 mn de -78'C à TA
3) Pd(PPh3)4 48h I \
N
N.N N,N

N 33 :R = H, 1 7 %
N
49 : R = Me, 73%
R R

Exemple 10 : Synthèse de la 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 45 Pour introduire la monofonctionnalisation, la chloro(pyridyl)-pyridazine 8a a été choisie comme précurseur dans le couplage Stille pour réagir avec la_stannylpyridine méthylée 22 (Schéma 19), en présence équimolaire de tétrakistriphénylphosphine de palladium, pour fournir exclusivement le produit de couplage 44 avec un rendement de 90%.

Pd(PPh3)a - -Cl + I ~ reflux toluène \ ~ ~ ~ /
N N-N Me N SnBu3 N N-N N
8a 22 Me 44 (90%) Schéma 19 Il est à noter, que dans ce cas, aucune trace de produit d'homocouplage bispyridinique n'est observée dans le mélange réactionnel.

L'oxydation du méthyle aromatique en cc d'azote pyridinique a été effectuée à l'aide du dioxyde de sélénium, à 150 C dans l'o-dichlorobenzène, et la 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 45 a été obtenue avec un rendement de 74% (Schéma 20) P\N ~NN Se02 -N-N N-N N
DCB,150 C \ ~ ~ /
Me 44 O OH 45 (74%) Schéma 20 Exemple 11 : Synthèse du diacide bis-tridenté : 3,6-bis-(2-carboxyl-pyridin-6-yl)-pyridazine 48 Selon le même principe, le ligand pyridazinique diacide 48 peut être obtenu par oxydation de la bis(diméthylpyridyl) -pyridazine 47 (Schéma 21). Ce dernier a été préparé via un double couplage de Stille entre la- 6-méthyl-2-tributhylstannyl-pyridine 22 et la 3,6-dichloropyridazine 46 en présence de tétrakistriphenylphosphine de palladium. Dans ce cas, un léger excès de pyridine stannylée (3 eq.) a été
utilisé. Dans les mêmes conditions d'oxydation précédentes, on isole l'acide 3,6-bis(2-carboxyl-pyridin-6-yl)-pyridazine 48 avec 68% de rendement.

2 SnBU3 -- -N Pd(0) - - - Se02 Me 22 ~
N-N N DCB, 150 C N N-N N
Me Me O O
Cl Cl 47 OH 48 (68%) HO
\ /
N-N

Schéma 21 Le diacide pyridazinique 48 obtenu est un ligand bis-tridenté : N-donneur (pyridine et pyridazine) et O-donneurs (diacide). Dans cet exemple, la présence de deux atomes d'azote adjacents dans le cycle pyridazinique contribue à
générer deux sites de coordination distincts.

Exemple 12 = Synthèse du diacide 2,6-bis[3-(2-carboxyl-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine 50: ligand tris-tridenté N-N et/ou N-O donneurs Le précurseur de type bis(chloro-pyridazinyl) -pyridine 32 peut conduire, par un double couplage de Stille [Pd(PPh3)2ClZ, DMF, 1100C], en présence de deux moles de 6-méthyl-2-tributylstannylpyridine 22, à la 2,6-di[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49 (Schéma 22). Le ligand diméthylé 49 a été obtenu avec 53% de rendement.

on j`j Me 2 N SnBu3 + \ Pd(PPh3)2C12 I N N. N DMF, 110 C N N I

Cl N N N Cl N N
22 32 49 (53%) Me Me SeO2 DCB, 150 C

N
N N.
N N

N N
0 OH 50(71%) HO O
Schéma 22 L'oxydation de la bipyridazine 49 par le dioxyde de sélénium permet d'isoler l'acide 2,6-di[3-(2-carboxyl-pyridin-6-yl)pyridazin-6-yl]-pyridine 50 avec 71% de rendement.

Le diacide 50 obtenu est un ligand qui présente trois sites de coordination, un site centrale uniquement N-donneur et deux sites terminaux symétriques tridentés (N,O)-donneurs. Ce composé peut être .transformé en ligand cyclique, par l'introduction d'une chaîne alkyle éthérée à partir des deux fonctions acides (via l'ester ou le chlorure d'acide) (composé
A ci-dessous) . Cette transformation,généralisable à tous les composés selon l'invention possédant deux fonctions acides terminales, permet une application directe en radioimmunothérapie où des ligands cycliques hétérogènes (N,O
donneurs) sont très recherchés.

I \

N ~\ \ I N~
NN N.N I\ \ I N N.N
N N N N
O p\-_-"/p O O 0 0 n A B
Les inventeurs ont noté en particulier que le diacide 50 présentait des aptitudes de complexation sélective vis-à-vis de cation, par exemple des cations de type lanthanide.

L'introduction de chaînes hydrophobes (alkyles) permet par ailleurs d'améliorer la solubilité en milieu organique après complexation, par exemple, dans le contexte d'une extraction liquide-liquide (composé B ci-avant). A l'inverse une chaîne hydrophile permet d'utiliser ces mêmes ligands en milieu aqueux éventuellement.

Exemple 13 Synthèse de la 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 Deux méthodes ont été explorées pour la synthèse de la 6,6'-di[6-(2-pyridyl)pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61, selon l'analyse rétrosynthétique 3.

Ç)-Br N N /

Voie A _. , Voie B X X
~ NN < N N/ \ c~ Ç)-(/R
(III
/N N N/
52b ( X=Br) et 39 (R=SnBu3) 43 51 ou 60 (X=SnBu3) et 8a (R=C1) Rétrosynthèse 3 La première approche (Voie A) a été tentée via un homocouplage, de la 2-bromo-6-[3-(pyridin-2-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine 43, en présence d'une quantité catalytique de NiBr2(PPh3)2/Zn et de nBu4NI, dans le DMF. Cette procédure n'a pas permis d'obtenir le produit escompté. Un tel résultat peut s'expliquer par le fort potentiel, de coordination du précurseur polyazoté qui piège le complexe catalytique in situ.

La deuxième méthode (voie B) a consisté à réaliser un double couplage de Stille de deux équivalents de pyridylpyridazine 39 ou 8a, respectivement, sur des précurseurs bipyridiniques a,a'-bisfonctionnels 52b ou 60.

1.Synthèse 6,6'-dihalogéno-2,2'-bipyridine 52a et 52b La 6,6'-dichloro-2,2'-bipyridine 52a a été synthétisée en faisant réagir la 2-chloropyridine avec un mélange de BuLi/Me2N(CH2)2OLi comme base pour assurer la lithiation régiosélective en C-6 (Schéma 23). La 6-lithio-2-chloropyridine obtenue, semble réagir sur la chloropyridine de départ pour conduire au produit de couplage correspondant 52a avec un rendement de 47%.

1) BuLi-MezN(CH2)zOLi - -hexane, -20-0 C, 1h ~ N N
N Cl 2) THF, -20-0 C
Cl 52a (47%) Cl Schéma 23 La 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b a été également obtenue selon une procédure similaire via une monolithiation de la 2,6-dibromopyridine 42, suivie d'un couplage oxydant, avec un rendement de 50 % (Schéma 24).

1) BuLi, -78 C
Br N Br 2) CuCI2, 02 -N N/
Br Br 42 52b (50%) Schéma 24 La 6,6'-dichloro-2,2'-bipyridine 52a peut également être préparée via l'hétérocouplage de Stille entre la 2-bromo-6-chloro-pyridine 55 et la 2-chloro-6-tributylstannyl-pyridine 56 avec un rendement de 35% (Schéma 25).

Pd(PPh3)4 I ~ + I ~ toluène, 100 C /N N
C1 N Br Bu3Sn N C1 ci ci 52a (35%) Schéma 25 Dans le but d'améliorer la préparation de 6,6'-dihalogéno-2,2'-bipyridines, une stratégie de synthèse différente a été
envisagée. Cette synthèse est constituée de trois étapes à
partir de la 2-chloro-6-méthoxypyridine 57 un homocouplage de la 2-chloro-6-méthoxypyridine 57, suivi d'une hydrolyse des groupements 6,6'-méthoxy du dimère 58, puis d'une halogénation de la bipyridinone 59 obtenue (Schéma 26).
nBu4NI
- NiBr2(PPh3)2/Zn / ~ - 33% HBr/AcOH
N Cl DMF, 60 C --NN/ NH HN
Me0 57 MeO 58( 94 / ) OMe 0 59 (94%) O

X X

52a X= C193%
52b X= Br 95%
Schéma 26 La 2-chloro-6-méthoxy-pyridine 57 est homocouplée en présence d'une quantité stoechiométrique d'une solution (1:0.3:1) de zinc, NiBr2(PPh3)2 et de nBu4NI, dans le DMF à 55 C, pour conduire à la 6,6'-méthoxy-2,2'-bipyridine 58 avec un rendement de 94%. L'hydrolyse des groupements 6,6'-méthoxy est effectuée à l'aide d'un mélange de 33-. d'acide bromhydrique dans l'acide acétique, à 95 C pendant 48h, avec un rendement de 94%. La bipyridinone 59 traitée dans un excès d'oxychlorure de phosphore ou d'oxybromure de phosphore à 95 C, conduit respectivement à la 6,6'-dichloro-2,2'-bipyridiné 52a et à la 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b avec des rendements pratiquement quantitatifs.

Bis-stannylation de la 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b La réaction de la 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b avec l'hexabutyldistannane, en présence de tétrakistriphénylphosphine de palladium, permet d'isoler la .20 bipyridine bistannylée 60 avec un rendement de 86-06 (Schéma 27).

Sn2Bu6/Pd(PPh3)4 g== toluène, 100 C N
-N
Bu3Sn SnBu3 Br 52b Br 60 (86%) Schéma 27 2. Couplage de Stille Ce couplage de Stille a été effectué également selon deux manières différentes, soit en faisant réagir la bipyridine bromée 52b avec deux moles de pyridazines stannylée 39, ou à
partir de la bipyridine distannylée 60 en présence de deux équivalents de chloro (ou bromo) pyridazine 8a.

a- A partir de bipyridine distannique 60 Le couplage de Stille de deux moles de 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 8a avec le précurseur 2,2'-bis-tributylstannyl-6,6'-bipyridine 60 conduit au produit d.isubstitué 61 avec un rendement de 68% (Schéma 28). Pratiquement, un léger excès de chloropyridazine 8a est additionné pour que tout le produit monosubstitué formé soit consommé.

Selon cette procédure, la 6,6'-di[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 a été préparée en sept étapes avec un rendement global de 30%.

~ ~ ~ ~ Cl Pd(PPh3) O N /
N ~ N=N toluène, 100 C N N ~
Bu3Sn SnBu3 \ N ~
60 8a N 61(68%) N~ ~
Schéma 28 b - A partir de la bipyridine dibromée 52b La condensation, selon un couplage de Stille, de deux équivalents de 3-tributylstannyl-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 39 avec le précurseur bipyridinique dibromée 52b, conduit au produit attendu 61 avec un rendement de 51% (Schéma 29).

Par cette méthode, composée également de sept étapes, la 6,6'-di[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 a été
isolée avec un rendement global de 23%.

N
P-N + 2 \ SnBu3 Pd(PPh3)4 N ~ ~ toluène, 100 C N

Br Br 52b 39 N 61(51%) N \
Schéma 29 Exemple 14 : Synthèse de 2,9-di [6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline 66 La synthèse de la 2,9-dichloro-1,10-phénantroline 65a est constituée de quatre étapes, à partir de la 1,10-phénantroline 62 non substituée (Schéma 30).

- 1,3-dibromopropane ~ - Fe(III)(CN)6K3_ N~ PhN02, 120 C -~ ~ ~ NaOH/Hz0 N N

62 63 (81 %) 64 (52%) 65b X= Br / ~
65aX=Cl -N N /
X X
79%

Schéma 30 La dione N,N'-pontée 64 est le précurseur des 2,9-dihalogéno-1,10-phénantroline 65a et 65b. Elle peut être préparée par une oxydation régiosélective de la 1,10-phénantroline 62 après une protection préalable des doublets d'azote.

Une addition électrophile du 1,3-dibromopropane sur les deux azotes de la 1,10-phénontroline 62, dans le nitrobenzène à
120 C, permet d'isoler le sel d'amonium quaternaire de la 1,10-phénontroline 63 avec un rendement de 81%. L'oxydation du sel 63 a été effectuée par l'hexacyanoférate de potassium dans une solution aqueuse alcaline d'hydroxyde de sodium à 0 C. La dione N,N'-pontée 64 formée a été isolée par chromatographie sur gel de silice avec 525% de rendement. L'a,a'-halogénation de la dione 64 suit le même mécanisme d'halogénation que dans le cas de la pyridazinone 16, ou de la pyridinone 59, avec une ouverture spontanée du pont [N- (CHz) 3-N] par effet d'aromaticité.. La 2,9-dichloro et la 2,9-dibromo-1,10-phénantroline 65a et 65b ont été obtenues, par chauffage à

95 C, respectivement, dans un excès d'oxyhalogénure de phosphore correspondant avec un rendement de 72 et 79%.

Les 2,9-dihalogéno-1,10-phénontroline 65a et 65b représentent des précurseurs de choix pour la synthèse de nombreux ligands rigides analogues aux ligands préparés à partir de la 2,2'-bipyridine.

Couplage de Stille Le ligand rigide 66 a été obtenu par un bis-couplage de Stille, en condensant deux résidus de tributylstannylpyridazine 39 sur la 2,9-dibromo-1,10-phénantroline 65b, avec un rendement de 91-06, alors que son homologue dichloré 65a ne permet d'obtenir qu'un rendement plus modeste de 62% (Schéma 31).

Pd(PPh3)4 + 2 SnBu3 ---~00 -N N ==.( N=N toluène, 100 C N

Br Br N 65b 39 N 66 (91%) N/ \
\ / -Schéma 31 Exemple 15 : Régression de cycle d'analogues pyridaziniques non linéaires Exemple de la 2,9-di[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)1-1,10-phénanthroline 66 La structure bipyridazinique 66 a été soumise aux conditions de régression de cycle par voie électrochimique. L'expérience d'électroréduction a été réalisée en milieu acide sulfurique.

Le voltampérogramme de la 2,9-di [6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline 66 indique clairement un pic de réduction très marqué à un potentiel de -0,63V/ECS (Fig. 7, voltampérogrammes cycliques au cours de l'électrolyse préparative du précurseur, (- avant électrolyse, pendant l'électrolyse, - à la fin de l'électrolyse), électrode de carbone vitreux, v=l00mV/s).

N N E.P.C (8 e) _N N
'N H2SC4 NH NH
N N

iN N/ N

La vague correspond à un potentiel d'une réduction simultanée à 4 électrons (par cycle pyridazinique). La formation du dipyrrole 67 correspondant nécessite ainsi logiquement l'apport d'au moins 8 électrons par mole de bipyridazine 66.

L'électrolyse préparative de ce composé en milieu sulfurique a donc été réalisée en appliquant un potentiel de travail de -0,5V/ECS pendant une heure (Q=239C) puis a été poursuivie à un potentiel de -0,8V/ECS jusqu'à consommation presque totale du précurseur (Q= 323C). Le suivi de cette électrolyse préparative a été réalisé par voltampérométrie cyclique directement dans le compartiment cathodique sur électrode de carbone à différents stades de l'électrosynthèse. Une diminution de l'intensité de la vague de réduction du composé
bipyridazine 66 sur les différents voltampérogrammes montre bien la réduction de celui-ci au cours de l'électrolyse préparative. Celle-ci a été arrêtée après disparition totale de cette vague (lOhrs d'expérience), pendant lesquels au moins 8 électrons ont donc été consommés.

L'identification de 2,9-di-[5-(pyridin-2-yl)-pyrro-2-yl)]-1,10-phénanthroline 67 a été confirmée par son spectre de masse, m/z = [M] 464. L'analyse du spectre RMN 'H du dipyrrole indique la présence de 2 NH à 5=10,94 ppm et de 4 protons pyrroliques entre 8= 6, 70-6, 90 ppm (3J = 3, 9 Hz) . Ces derniers couplent également avec le NH des pyrroles avec des constantes de couplage respectives 4J de 2,5 Hz et 2,8 Hz.

Selon le protocole expérimental retenu pour cette expérience d'électroréduction, dans laquelle 8 électrons par mole ont été
consommés, la formation de façon optimale du bipyrrole est assurée.

Exemple de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl] -pyridine 49 .

Les résultats d'électrolyse préparative préliminaires ont montré qu'il éétait avantageux de posséder des composés suffisamment solubles pour permettre la réaction de réduction électrôchimique dans des conditions les plus douces possibles.
La régression électrochimique a donc été réalisée avec la 2,-6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49, qui est soluble dans.ces conditions.

1. Electrolyse préparative de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl] -pyridine 49 en milieu H2SO4, 0.5M

N EPC I

NN 49 N.N N N

n.N
Les voltampérogrammes enregistrés dans l'acide sulfurique 0.5M
ont mis en évidence trois vagues de réduction successives à
des potentiels Ec = -0.551V, -0.774V et -1.053V.

En milieu H2SO400.5M, la réaction d'électrolyse préparative de la bipyridazine 49 par voie électrochimique a été effectuée à
un potentiel de travail Et = -0.9V/ECS jusqu'à consommation de 8 électrons. Le suivit de la réaction est effectué par voltampérométrie cyclique et CCM. A l'issue de la réaction, le bipyrrole 206 a été isolé avec un rendement de 102k, ce qui vraisemblablement du à un phénomène de dégradation du composé
bipyrrolique en milieu très acide.

2. Electrolyse préparative de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49 en milieu tampon acide acétique pH=4.6 Les voltampérogrammes (voir Fig. 9) enregistrés dans le mélange THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile à partir de la 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl]-pyridine 49 ont mis en évidence deux vagues de réduction successives à
quatre électrons (en clair) correspondant à des potentiels E, =
-0.959V- et -1.190V. Dans les mêmes conditions, le composé
bipyrrolique 206 a montré une vague correspondant à la réduction des pyrroles (en foncé) avec un potentiel Ec 1.436V.

En milieu 'THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile, la réaction d'électrolyse préparative de la bipyridazine 49 par voie électrochimique a éLé effectuée à un potentiel de travail Et =-1.2V/ECS jusqu'à consommation de 8 électrons. Le suivi de la réaction est effectué par voltampérométrie cyclique et CCM.

La réaction d'électrolyse préparative de la bipyridazine 49 par voie électrochimique a été effectuée en milieu THF/Tampon acétique (pH=4.6) /Acétonitrile sur une électrode de travail à
nappe de mercure à un potentiel Et =-1.2V/ECS jusqu'à la consommation de 8 électrons. Le suivit de la réaction est effectué par voltampérométrie cyclique et CCM. L'électrolyse préparative de la bipyridazine 49 a permis' d'isoler le bipyrrole 206 comme seul produit de réaction avec un rendement optimisable de 45%.

Les deux résultats sont résumés dans le tableau suivant I ~
N EPC ~ N ~
N N, ~ NH HN ~

N N N N~ ~
\ /

Milieu Potentiel a li ué résultats Milieu HZSO4 Et=-0.90V, 8 e Rendement = 10%.
Ec=-551 mV, -774mV, -1.053V
Milieu THF/tampon Et=-1.2V, 8.27 e Rendement = 45%
acétique pH=4.6/Acétonitrile:

Ec =-0.959Vet-1.190V

Synthèse des composés obtenus par régression de cycle par extrusion d'azote par voie électrochimique R' R' EPC R' H H R' N N-N N-N N N N~
R R=H R'=H : 19 R
R=Mé, R'=H : 2 R=H, R'=H : 112 R=Me, R'=Me : 105 R R=Me, R'=H : 113 R
R=Me, R'=Me : 109 I

~
N EPC ~ NH HN
N~N ~N R=H : 205 ~ R=H : 33 - R=Me : 206 N R=Me : 49 N/ \/ N N
R R R R
- -N N EPC \ N N/
_ _ ,N N, \ N R=H : 61 N NHR=H : 201 N~
cN R=Me : 202 R=Me : 207 N/ / N N~ I
R R ~ R R

/
-N N N N-- EPC
\ N N NH HN
N R=H : 66 N_ R=H 67 - R=Me : 205 R=Me : 208 \ /N N N
R R R R
Exemple 16 : Préparation des éthers de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, via la 6- (pyridin-2 -yl) -2H-pyridazin-3 -one 4, et de la 6-(pyridin-2-yl) 2H-pyridazin-3-thione 10.

La condensation de l'acide glyoxylique sur la 2-acétyl-pyridine 4 est effectuée selon une aldolisation en milieu basique (carbonate de potassium) (Schéma 3) (Coates and McKillop, 1992). Cette étape a été optimisée de 31% à 65% en augmentant simplement le nombre d'équivalents de la base à 3 éq., alors que le rendement de cette condensation chute dans un milieu plus basique d'hydroxyde de potassium (Coates and McKillop 1992). Le 2-hydroxy-4-oxo-4-(pyridin-2-yl)-butanoate de potassium 5 obtenu se cyclise ensuite, au reflux de l'acide acétique en présence d'hydrazine monohydratée, pour former l'intermédiaire 6 qui se déshydrate in situ pour conduire à la 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7 avec un rendement global de 65 L'analyse RMN 'H (300MHz) de la 6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-one 7 révèle deux doublets pour C4-H et CS-H (J = 9.6 Hz et J =
9.9 Hz), respectivement à 7.01 et 8.27 ppm, et un singulet large pour le proton, (NH) à 13.32 ppm.

La chloration, ou la bromation, de la pyridazinone 7 est une réaction classique effectuée, respectivement, dans un excès d'oxychlorure de phosphore et d'oxybromure de phosphore, à
1000C, pour conduire aux 3-halogénopyridazines 8a et 8b avec des rendements pratiquement quantitatifs ~ OHC-COOH N

O [::oo:(' à N C03/Hz0A. OH

- N-N [c~-Lo / \ OH N 100 C

7 (65 %) X = C1 8a (95%) X = Br 8b (96%) Schéma 100 La réaction de la chloropyridazine 8a et de la pyridazinone 7, en présence d'une base forte (hydrure de sodium), dans le DMSO, fournit le produit original éthéré 9 avec un rendement de 80% (Schéma 4).

NaH/DMSO O
[cNHO OH N N-N

~N N /
7 Ç Cl N 8a N-N 9(80%) Schéma 4 Les analyses RMN 'H (300 MHz) montrent de façon surprenante un dédoublement de tous les signaux semblant indiquer une répartition de 12 protons distincts (Fig. 8). Cette observation pourrait éventuellement être liée à l'existence en solution d'une structure dimérique, non symétrique, induite par liaisons hydrogènes intermoléculaires, via une molécule d'eau par exemple. Cet argument ne pourra être vérifié qu'à
partir de la structure cristalline de la molécule car le spectre de masse en impact électronique du produit 9 confirme bien la caractérisation d'un monomère éther-oxyde 9(M+ 328).
La 3,3'-di[6-(pyridin-2-yl)]pyridazine thioéther 11 a également été préparêe en couplant la 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-thione 10 et la 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-, pyridazine 8a, en présence d'une base forte (NaOH) dans le DMSO (Schéma 6). La pyridazine thione 10 a été préparée préalablement par action de pentasulfure de phosphore sur la 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7 avec un rendement de 92-06.

Ç:N ct PZSS Ç-_Ç=S 8a N-N S

pyde NH NaOH/DMSO, 90 C CrN'N N,N(7 10(92%) N 1L(83%) N /
Schéma 6 Exemple 17: 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 C2oHi6N6 - - ~ ~ M = 340.38 P N-N N-N N- Rdt = 83 %
Me Me Poudre jaunâtre.
F > 260 C

La 6,6'-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 2 est obtenue selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 500 mg (2.21 mmol) de dichlorobipyridazine 17, 2.46 g (6.63 mmol) de 2-méthyl-6-tributylstannylpyridine 22, 155 mg (0.221 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), et 40 mL de DMF fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est chauffé à
95-105 C pendant 24 h, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9) . Le produit disubstitué 2 est isolé avec un rendement de 83*-..

Alternativement, la purification du produit 2 peut être obtenue par décomplexation dans une solution aqueuse saturée de cyanure de potassium à froid ou d'EDTA pendant au moins deux heures, après les 24h de chauffage mentionné ci-avant.

Cette décomplexation peut également être réalisée en mélangeant le produit 2 à 40 ml d'une solution aqueuse saturée de fluorure de potassium. La phase organique est ensuite lavée avec NaHCO3 et suivie d'une extraction au CHC13. La phase organique, est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Un lavage avec 3 fois 150 ml de HCl 1M est appliqué et les phases aqueuses sont regroupées. Après filtration, le mélange est neutralisé au Na2CO3 et le précipité formé 2 est alors filtré.

R.M.N. 'H (CDC13) Sppm :, 2.66 (s, 6H, CH3) ; 7.27 (d, 2H, J
8. 1, Hpyridine) ; 7= 79 (t, 2H, J = 7. 8, Hpyridine) ; 8. 55 (d, 2H, J
= 8.1, Hpyridine) ; 8- 80 (d, 2H, J = 9.0, Hpyridazine) i 8.97 (d, 2H, J = 9.0, Hpyridazine) -R.M.N. 13C (CDC13) 8ppm :.24.60, 118.76, 124.58, 125.30, 125.41, 137.36, 152.36, 155.90, 158.49, 159.20.

SM, m/z (I%) : 340 (M+, 100 0-L) , 312 (M+-2CH3, 49 %) , 283 (M+-(2CH3+NZ) , 32 %) Exemple 18 : 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7 - - M = 173.17 ~ 4 Rdt = 65 %
\ N N-NH O
Poudre marron.

Dans un ballon tricol de 250 mL muni d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, 17 g (120 mmol) de K2C03 et 3. 8 g (41 . 5 mmol) d'acide glyoxylique monohydraté sont dissous dans 50 mL d'eau.

Après un refroidissement à 0 C, 5 g (41.5 mmol) de 2-acétylpyridine 4 sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 2.5 h à température ambiante puis refroidi à nouveau à
0 C. Après ajout successif de 17.5 mL d'acide acétique en goutte à goutte et 2.5 mL (41.5 mmol) d'hydrazine mono hydratée, le mélange est agité au reflux pendant 2 h. Après refroidissement à 0 C, et neutralisation par du K2C03, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis à
l'isopropanol. La pyridazinone 7 est obtenue avec un rendement de 65%.

R.M.N. 1H (DMSO-d6) ppm 7.01 (d, 1H, J 9.6, HPyriaazine) 7.42-7.46 (m, 1H, Hpyridine) ; 7. 91-7 . 93 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.04 (d, 1H, J = 8.1, Hpyridine) ; 8.27 (d, 1H, J = 9.9, Hpyridazine) 8.64 (d, 1H, J = 4.8, Hpyridine) ; 13.32 (sl, 1H, NH).

R.M.N. 13C (DMSO-d6) 8ppm . 118.79, 123.49, 129.34, 130.08, 136.83, 142.89, 148.50, 151.25, 160.09.
SM, m/z (1%) : 173 (M+, 71%) , 145 (M+- N2, 10 06), 117 (M+-CCONH2, 100%) .

Exemple 19 : 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine sa G - M = 191.62 ~ ~ C1 N N-N N Rdt = 95 %
Cristaux jaunâtre.

4 g de pyridinylpyridazinone 7 dissous dans un excès (40 mL) d'oxychlorure de phosphore, sont chauffés 8 heures au reflux.
Après refroidissement le mélange réactionnel est versé dans 250 mL d'eau glacée puis neutralisé goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane (5xlOOmL), la phase organique est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à
la pyridazine-chloré 8a avec un rendement de 95%.

R.M.N. 1H (CDC13) Sppm : 7.37-7.42 (ddd, 1H, J = 1.2, 4.5, 7.5, Hpyridine) ~ 7.63 (d, 1H, J = 9.0, Hpyridazine) ; 7.89 (dt, 1H, J = 1. 8, 7. 8, Hpyridine) ; 8.55 (d, 1H, J= 9. 0, Hpyridazine) ; 8.64 (d, 1H, J = 8. 7, Hpyridine) ~ 8= 71 (d, 1H, J = 4. 5, Hpyridine) =

R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 121.49, 124.95, 126.87, 128.63, 137.18, 149.38, 152.31; 156.78, 157.78.

SM, m/z (1%) : 191 (M+, 28 %) , 163 (M+- N2, 506) , 128 (M+-(N2+C1) , 100%) Exemple 20 : 3-bromo-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 8b CyH6BrN3 - M = 236.07 / \ / Br \ N N-N Rdt = 75 %
Cristaux jaunâtre.

1 g (5.78 mmol) de 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 7 et un excès (5 g) d'oxybromure de phosphore sont chauffés au reflux pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 100 mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane (3x3OmL), la phase organique est séchée sur MgS04 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à
la pyridazine-bromée 8b avec un rendement de 75 %.

R.M.N. 1H (CDC13) 8ppm : 7.39-7.43 (ddd, 1H, J 0.9, 6.0, 7.5, Hpyridine) ; 7.76 (d, 1H, J= 8. 7, HPyridazine) ; 7= 88 (dt, 1H, J =
1.8, 5.2, Hpyridine) ; 8.44 (d, 1H, J = 8.7, HPyridazine) 1 8.63 (d, 1H, J = 8. 1, HPyridine) ; 8= 70 (m, 1H, Hpyridine) =

R.M.N. 13C (CDC13) 8 ppm :,121.55, 125.08, 126.61, 132.01, 137.27, 148.35, 149.47, 152.48, 160.00.

SM, m/z (1%) : 237 (M++H, 23 235 (M+-H, 22 %), 128 (M+- (Br + N2) , 100%) Exemple 21 : éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine 9 Ci8Hi2N60 O M = 228.33 N
N Rdt = 80 $
~
nN
N\ ~ Poudre jaunâtre.
F = 226 C

Dans un ballon de 50 mL, 300 mg (1.73 mmol) de pyridazinone 7 et 83 mg (3.46 mmol) d'hydrure de sodium sont mis en solution dans 15 mL de DMSO.Le mélange est agité 15 minutes à 90 C
avant d'additionner 335 mg (1.73 mmol) de chloropyridazine 8a et d'agiter à la même température pendant 4 h. Après refroidissement et extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée avec du MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole =
6/4), pour conduire à l'éther 9 avec 80% de rendement.

R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 7. 20 (d, 1H, J= 9.9, Hpyridazine) ; 7. 34 (ddd, 1H, J 1.2, J = 5.1, J= 7.5, HPyridine) ; 7.43 (ddd, 1H, J = 0.9, J 5.4, 7.5, Hpyridine) ; 8.77 (dt, 1H, J = 1.5, J =

8. 1, Hpyridine) ; 7.91 (dt, 1H, J 0.9, J = 8.71 HPyridine) ; 8.09 (d, 1H, J 9. 9, Hpyridazine) ; 8. 24 (d, 1H, J 8. 1, Hpyridine) 8.53 (d, 1H, J = 9.9, Hpyridazine) ; 8.67 (m, 1H, Hpyridine) ; 8.75 (m, 3H, lHpyridazine, 2Hpyridine) =

R.M.N. 13C (CDC13) 8 ppm 120.81, 121.89, 124.39, 125.03, 125.70, 125.85, 130.91, 131.75, 136.98, 137.24, 145.47, 149.06, 149.55, 151.63, 152.75, 156.97, 158.58, 159.93.

SM, m/z (I%) : 328 (M+, 100%) , 299 (M+- N2, 23%) , 271 (M+-2N2, 2 9%) , 250 (M+- Py, 3 8%) .

SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 329.1151 Masse exacte trouvée [M+H] = 329.1146 Exemple 22 : 6-(pyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-thione 10 - - M = 189.24 S
\ N N-NH Rdt = 92 $
Poudre vert-jaune.

500 mg (2.9 mmol) de pyridazinone 7 et 772 mg (3.5 mmol) de pentasulfure de phosphore sont dissous dans 20 mL de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel ést porté au reflux pendant 18 h, puis refroidis à température ambiante. Il est alors versé
dans 200 mL d'eau et le précipité ainsi formé est filtré puis lavé avec de l'eau glacée. La pyridazinethione 10 est obtenue avec un rendement de 92 R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 7. 37-7. 39 (m, 1H, Hpyridine) ; 7= 81-7 . 84 (m, 2H, Hpyridine, Hpyridazine) ; 8.15 (d, 1H, J= 7.5, Hpyridane) 8.23 (d, 1H, J = 8.7, HPyridazine) ; 8.68 (d, 1H, J = 4.2, Hpyridine) 12.34 (sl, 1H, NH) R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 120.08, 120.53, 120.55, 124.85, 137.14, 137.16, 137.53, 141.53, 149.36.
SM, m/z (I%) : 189 (M+, 100%) , 160 (M+, 3506) Exemple 23 : thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine 11 C1aH12N6S

N N N. S M = 244.39 Rdt = 83 %
( N
Dj N NPoudre blanche.
F = 182 C

Une solution de 200 mg (1.06 mmol) de pyridazinethione 10 et 40 mg (1.27 mmol) d'hydroxide de sodium dans le DMSO
(15 mL) est agitée 15 minutes à une température de 900C. 222 mg (1.16 mmol) de chloropyridazine 8a sont additionnés et le milieu réactionnel est agité 3 h à 90 C. Après refroidissement et extraction du mélange au dichlorométhane, la phase organique est séchée avec du MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant . acétate d'éthyle/éther de pétrole = 6/4). Le produit 11 est obtenu avec 83 % de rendement.

R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 7. 37-7 .42 (m, 2H, Hpyridine) ; 7= 84-7 = 92 (m, 4H, Hpyridine, Hpyridazine) ; 8.54 (d, 2H, J= 8.7, Hpyridazine) 8.64 (d, 2H, J = 8.11 HPyridine) ; 8=69-8 = 72 (m, 2H, Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) S ppm : 121.49, 124.86, 124.98, 129.83, 137.15, 149.44, 152.80, 157.27, 159.79.
SM, m/z (1%) : 344 (M+, 54%) , 316 (M+-N2, 6 %), 266 (M+- Py, 100%), 78 (Py+, 525%) SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 345.0922 Masse exacte trouvée [M+H] = 345.0919 Exemple 24 : 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridazine 15 CioHioN402 MeO 4-~- \-/ OMe M = 218.21 N=N N-N Rdt = 96 %
Poudre blanche.

Dans un bicol de 100 mL, 1.55 g (2.1 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) nickel (II), 452 mg (6.95 mmol) de zinc et 2.23 g (6.95 mmol) bromure de tétrabutylamonium sont mis en solution dans un 40 mL de DMF
fraichement distillé. Après dégazage, la solution est agitée à
température ambiante pendant 30 min (la solution verte de départ devient marron). A cette solution, 1 g (6.95 mmol) de 3-chloro-6-méthoxypyridazine 14 est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé à 55 C pendant 8 heures. Après l'évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, la suspension est extraite avec 4x40 mL de dichlorométhane et la phase organique est séchée avec du MgSO4 puis concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est chromatographié sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/éther de pétrole =
4/6), pour conduire à la bipyridazine 15 avec 96 % de rendement.

R.M.N. 1H (CDC13) Sppm : 4.16 (s, 6H, OCH3) ; 7.10 (d, 2H, J
9.3, Hpyridazine) ; 8.59 (d, 2H, J = 9.3, Hpyridazine) -R.M.N. 13C (CDC13) 8ppm . 54.96, 118.07, 127.25, 152.40, 165.35.

SM, m/z (1%) : 218 (M+, 100 0-.), 189 (M+-N2, 22%) , 175 (M+-(N2+CH3) , 31%) Exemple 25 : 6,6'-(2,2'-H)-bipyridazin-3,3'-dione 16 M = 190.16 O ~ ~ O
HN-N N-NH Rdt = 97 %
Poudre blanche.

Dans un ballon de 100 mL, 1 g (4.58 mmol) de 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridazine 15 est dissous dans 5 mL d'une solution d'HBr à 33 % dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 h. Après évaporation du solvant, le solide est lavé à l'acétone, mis en suspension dans 15 mL
d'eau et neutralisé à l'ébullition par une solution de soude concentrée. Après filtration et séchage le produit 16 est obtenu avec un rendement de 97 ~.

R.M.N. 1H (TFA-dl) S ppm : 7.35 (d, 2H, J = 9.9, Hpyridazine) ~ 8.38 (d, 2H, J = 9.9, Hpyridazine) =

R.M.N. 13C (TFA-dl) Sppm : 130.71, 134.58, 146.06, 166.29.
SM, m/z (I$) : 190 (M+, 100 5k), 175 (M+-NZ, 57 0-.).

Exemple 26 6,6'-dichloro-3,3'-bîpyridazine 17 - M = 227.05 N-N N-N Rdt = 95 %
Poudre jaunâtre.

Dans un ballon de 250 mL, 4 g (21.05 mmol) de bipyridazindione 16 en solution dans 40 mL de d'oxychlorure de phosphore sont chauffés au reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 250 mL d'eau glacée puis neutralisé en goutte à
goutte par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Après extraction au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur du MgSO4 puis concentrée sous pression réduite, pour conduire à la bispyridazine-dichlorée 17 avec un rendement de 95 0-L.

R.M.N. 1H (CDC13) 8 ppm : 7.73 (d, 2H, J = 8.7, Hpyridazine) ; 8= 77 (d, 2H, J = 8.7, HpYridazine) =

R.M.N. 13C (CDC13) Sppm : 126.98, 127.68, 129.22, 130.80.

SM, m/z (I%) : 228 (M++l, 27%) , 227 (M+, 8%) , 226 (M+-1, 41-06), 163 (M+- (N2+Cl) , 100 -06) Exemple 27 : 6,6'-bis(pyridin-2-yl)-3,3'-bipyridazine 19 Ci8Hi2N6 - ~ ~ M = 312.33 /
N N-N N-N N- Rdt = 62 $
Poudre jaunâtre.
F = 278 C

La 6,6' -bis (pyridin-2-yl) -3,3' -bipyridazine 19 a été préparée selon la procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 500 mg (4.42 mmol) de dichlorobipyridazine 17, 2.03 g (5.52 mmol) de 6-tributylstannylpyridine 18, 387 mg (0.55 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), dans 40 mL de DMF, le mélange réactionnel est chauffé à 95 C pendant 24 h.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 19 est isolé avec un rendement de 62%.

R.M.N. 1H (CDC13) S ppm 7.45 (m, 2H, Hpyridine) ; 7.94 (dt, J
1.8, 7.2, 2H, Hpyridine) i 8.79 (m, 6H, 2 Hpyridazinet 4Hpyridine) :
8.80 (d, J= 9.0, 2H, Hpyridazine) i 9- 01 (d, J = 9. 0, 2H, HPyridazine) R.M.N. 13C (CDC13) Sppm 121.78, 125.03, 125.41, 125.46, 137.25, 149.62, 153.08, 156.02, 159.17.

SM, m/z (I%) : 312 (M+, 10006) , 284 (M+-N2, 54= s) , 255 (M+-2N2, 55%) , 91 (PyCH+, 8910 SMHR
Masse exacte calculée [M+Na] = 335.1021 Masse exacte trouvée [M+Na] = 335.1029 Exemple 28 6-méthyl-2-tributylstânnyl-pyridine 22 Ci8H33NSn IN~ M = 382.17 Me ~ SnBu3 Rdt = 82 %
Huile incolore.

Dans un tube de Schlenk à-10 C, 1.7 mL (2.6 mmol) de butylllithium (1.5M dans l'hexane) sont ajoutés goutte à
goutte à une solution de diisopropylamine 0.4 mL (2.6 mmol) fraîchement distillée dans du THF anhydre (50 mL). Après 5 min, on ajoute 0.70 mL (2.6 mmol) d'hydrure de tributylétain. L'agitation est maintenue 30 min à 0 C. On obtient une solution vert pâle de tributylstannyllithium, qui sera refroidie à-78 C, avant d'ajouter goutte à goutte 294.5 l (2.6 mmol) de 2-bromo-6-méthylpyridine. Le mélange est maintenu deux heures à-78 C. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris au dichlorométhane puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, et évaporée a sec. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant : acétate d'éthyle/ éther de pétrole = 0.5/9.5), en isolant la pyridine stannylée 22 sous forme.d'un huile jaune, avec un rendement de 82 ~.

R.M.N. 1H (CDC13)' Sppm : 0.86-0.91 (m, 9H, CH3) ; 1.07-1.12 (m, 12H, CH2) ; 1.28-1.36 (m, 12H, CH2) ; 1.44-1.59 (m, 12H, CH2) ; 2.54 (s, 3H, CH3) ; 6.95 (d, 1H, J 7.8, Hpyridine) ; 7.18 (d, 1H, J = 7 . 5 , Hpyridine ) ( t , 1H, J = 7. 5, Hpyridine) =

R.M.N. 13C (CDC13) Sppm : 13.58, 13.67, 27.30, 27.81, 29.04, 120.63, 121.46, 129.32, 133.23, 158.53.

Exemple 29 : 6,6'-di-(1-éthoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine 24 M = 298.34 z Rdt = 66 %
EtO N-N N-N OEt Poudre jaunâtre.
F = 214 C

Dans un ballon de 100 mL muni d'un barreau magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 500 mg (2.21 mmoles) de dichlorobipyridazine, 1.591 g (4.42 mmoles) de 1-ethoxyvinyl)tri(n-butyl)stannique, 77.4 mg (0.11 mmoles) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II) et 50 ml de DMF
fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité au reflux durant 24 h. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 80 ml de dichlorométhane, puis versé dans une solution saturée en KF, après filtration, le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3, la phase organique est séché sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur un gel de silice (éluant un mélange de acétate d'éthyle/éther de pétrole (20/80). 6,6'-di-(l-ethoxyvinyl)-3,3'-bipyridazine (18) est isolé avec un rendement de 66 ~.

R.M.N. 1H (CDC13) Sppm :, 81.47 (t, 6H, J = 6.9 Hz, CH3) ; 4.03 (q, 4H, J= 6.9 Hz, OCH2) ; 4.57 (d, 2H, J = 2.4 Hz, Hvinyl) i 5. 85 (d, 2H, J= 2. 1 Hz, Hvinyle) i 8. 00 (d, 2H, J 9. 0 Hz, Hpyridazine) ; 8.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Hpyridazine) =

Exemple 30 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)- yridine 32 ( \ C13H7C12N5 M = 304.13 I N I Rendement = 48%
N 32 N,,, CI N' N CI Poudre jaune pale Ce composé est obtenu sous la forme d'une poudre brunâtre selon la procédure C à partir de la 6,6'-(pyridine-2,6-diyl)dipyridazin-3(2H) -one 36 (1.9g, 6.247mmo1) et du POC13 (15mL). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner le produit désiré avec un rendement de 48-%.

1H NMR (CDC13) b(ppm) : 7.67 (d, J= 9.0, 2H, HPyridazine) , 8= 10 (t, J = 7.9, 1H, Hpyridine) , 8.62 (d, J = 9.0, 2H, Hpyridazine) 8.77 (d, J= 7.9, 2H, Hpyridine) =
13C NMR (CDC13) b (ppm) : 122.9, 126.7, 128.7, 138.8, 152.3, 157.2, 157.4.

MS, m/z (I%) : 303 (M+, 17%) ; 240 (M+- (C1+N2) , 100%) , 205 (M+-(2C1+N2) , 9%) 25 Exemple 31 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 33 I \ C23Hi5N7 ~ N I 389.41 ~ IN=N 33 NN ~ Rendement = 17%
N NI / Poudre jaune pâle Ce composé est synthétisé selon la procédure E à partir de la 2, 6-bis (6-chloropyridazin-3-yl) pyridine 32 (0.50g, 1.65mmol), de la 2-bromopyridine (0.537g, 4.13mmo1), du chlorure de zinc (0.69g, 4.13mmol), de butyllithium (2.5M dans l'hexane, 3.6mL, 4.13mmo1), du tétrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.19g, 0.165mmol) et du THF (80mL). Une chromatographie sur silice (EP/AcOEt : gradient de 80/20 à 0/100) donne le produit pur sous la forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 17%.

1H RMN (CDC13) b(ppm) : 7.41 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.2, 2H, Hpyridine 7.90 (dt, J = 7. 8, 1.8, 2H, Hpyridine) ~) , 8.10 (t, J = 8.1, 1H, Hpyridine) , 8= 71-8 = 88 (m, 10H, 4Hpyridazine, 6Hpyridine) =
13C RMN (CDC13) b(ppm): 121.7, 122.6, 124.8, 125.1, 128.5, 137.2, 138.5, 149.5, 153.1, 153.3, 157.8, 158.3.
MS, m/z (I%) : 389 (M+, 46%) , 361 (M+-N2, 64%) , 128 (PyC4H2+, 1000-.).
W/ fluorescence profiles (DCM): voir Fig. 14 Exemple 32 : 2,6-bis(3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-pyridine 36 M = 267.24 Rdt = 7 5 %
N
r.N ~
N. Poudre jaune.
~ H H O
F = 284 C

Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, 1.70 g (12.3 mmol) de K2CO3 et 1.13 g (12.26 mmol) d'acide glyoxylique monohydraté sont dissous dans 20 mL d'eau à 0 C. 1 g (6.13 mmol) de 2,6-diacétylpyridine 34 est ajouté et le mélange réactionnel est agité 2.5 h à température ambiante puis est refroidis de nouveau dans un bain de glace. Après ajout de 5.25 mL d'acide acétique en goutte à goutte et 2.50 mL
d'hydrazine monohydrate, le mélange est porté au reflux pendant 2h. Après refroidissement à 0 C, KZC03 est ajouté
jusqu'à PH = 7 et le précipité solide obtenu est filtré puis lavé successivement à l'eau et à l'isopropanol. La pyridazindione 36 est isolée avec un rendement de 75 %.

R.M.N. 1H (DMSO-d6) bppm :, 7.05 (d, 2H, J = 9.9, HPyriflazine) 8.05-8.12 (m, 3H, HPyridine) ; 8.52 (d, 2H, J= 9.9, Hpyridazine) i 11.38 (sl, 1H, NH).

R.M.N. 13C (DMSO-d6) Sppm : 119.48, 129.94, 131.02, 138.82, 143.22, 151.39, 160.88.
SM, m/z (I%) : 267 (M+, 100 96), 238 (M+- N2, 6 %), 211 (M+-2NZ) , 32-6).

Exemple 33 : 2,6-bis(3-pyridazinyl)-pyridine 37 C13HyN5 M = 235.24 N I Rdt = 89 %

N.N N-N Poudre jaunâtre.
F = 214 C

500 mg (1.65 mmol) de 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine 32 et 17.5 mg (0.08 mmol) de palladium sur charbon sont dissous dans 50 mL d'éthanol. Le mélange est agité à
température ambiante sous pression d'hydrogène pendant 24 heures. La solution est filtrée, évaporée sous pression réduite, puis chromatographiée sur un gel de silice (éluant :

acétate d'éthyle/éther de pétrole : 8/2). La 2,6-bis(3'-pyridazinyl)pyridine 37 est isolée avec un rendement de 89 R.M.N. 1 H (CDC13) Sppm :, 7.65 (dd, J= 4.8, 8.7, 2H, Hpyridazine) 8.10 (t, J = 8.1, 1H, Hpyridine) ; 8.68 (dd, J =1.8, 8.4, 2H, Hpyridazine) ; 8.81 (d, J = 7.5, 2H, Hpyridine) ; 9= 25 .(dd, J =1. 5, 4.8, 2H, Hpyridazine) =

R.M.N. 13C (CDC13) Sppm 122.66, 124.40, 127.03, 138.59, 151.34, 153.13, 158.35.

SM, m/z (1%) : 235 (M+, 49%), 207 (M+-N2, 100%) , 179 (M+-2N2, 9%) .
SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 236.0936 Masse exacte trouvée [M+H] = 236.0920 Exemple 34 : 6-(pyridin-2-yl)-3-(tributylstannyl)-pyridazine C21H33N3Sn - - M = 446.22 SnBu3 N N-N Rdt = 76 %
Huile jaune.

Dans un tube de Schlenk surmonté d'un réfrigérant, 1 g (5.24 mmol) de chloropyridazine 8a et 190 mg (0.79 mmol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont solubilisés dans 40 mL de DME fraîchement distillé. Le milieu est dégazé à
froid et sous vide. Après retour à température ambiante, on ajoute 3.04 g (5.24 mmol) d'hexabutylditin. La solution est chauffée au reflux pendant 18 heures. Le solvant est évaporé
sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur un gel d'alumine neutre (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle = 95/5), la pyridazine stannylé 39 est obtenue avec un rendement de 76 %.

R.M.N. 1H (CDC13) Sppm : 0.84-0.92 (m, 9H, CH3) ; 1.19-1.37 (m, 12H, CH2) ; 1.56-1.62 (m, 6H, CH2) ; 7.33-7.37 (m, 1H, Hpyridine) ; 7.63 (d, 1H, J= 8.4, Hpyridazine) ~ 7= 84 (dt, 1H, J = 1.8, 7.6, Hpyridine) ; 8.35 (d, 1H, J= 8.4, Hpyridazine) ; 8= 67-8 = 72 (m, 2H, 2Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm : 9.99, 13.52, 27.16, 28.87, 121.28, 121.36, 124.35, 134.12, 136.98, 149.15, 154.08, 156.38, 174.85.

Exemple 35 : 3-(6-bromo-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 43 C14H9BrN4 - ~ ~ M = 313.15 \ N N-N N- Rdt = 7 2 %
Br Poudre blanche.

La 3-(6-bromo-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 43 a été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en partant d'un mélange de 1.6 g (6.74 mmol) de 2,6-dibromobipyridine 42, 3 g(6.74 mmol) de 6-(pyridin-2-yl)-3-(tributylstannyl)-pyridazine 39, 546 mg (0.47 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène fraîchement distillé. Le mélange est chauffé au reflux pendant 24 h. Le résidu obtenu est chromatographié sur un gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9). On isole le produit bromé 43 avec un rendement de 72 %.

R.M.N. 1H (CDC13) Sppm : 7.40-7.44 (m, 1H, Hpyridine) ; 7.59 (dd, 1H, J 7.5, J = 0.9, Hpyridazine) ; 7.76 (t, 1H, J= 7.5, HPyridine) ; 7=88-7 = 94 (m, 1H, Hpyridine) ; 8. 64-8 . 76 (m, 5H, 4Hpyridine, lHpyridazine) =
R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 121.36, 121.90, 126.92, 124.97, 125.00, 125.48, 129.19, 133.12, 137.47, 139.50, 143.13, 149.36, 149.38.
SM, m/z (1%) : 314 (M++2, 92 0-L) , 312 (M+, 89%) , 284 (M+- N2, 35 s) , 205 (M+- (N2+Br) , 100 %) .

Exemple 36 : 3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 44 Ci5Hi2Na ~ M = 248.28 \ N N-N N- Rdt = 90 $
Me Poudre blanche.
F = 107 C

La 3-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 44 a été préparée selon la méthode générale de couplage Stille, en partant d'un mélange de 2 g (5.23 mmol) de 6-méthyl-2-tributylstannylpyridine 22, 666 mg (3.49 mmol) de 3-chloro-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 8a, 208 mg (0.18 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité au reflux durant 18 h. Le résidu obtenu est chromatographié sur un gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 2/8). On isole le produit de couplage 44 avec un rendement de 90 R.M.N. 1H (CDC13) 8ppm : 2.62 (s, 3H, CH3) ; 7.22 (d, 1H, J
7.8, Hpyridazine) ; 7.37 (ddd, 1H, J = 0.9, 4.8, 7.5, Hpyridine) 7.76 (t, 1H, J 8. 1, HPyridine) ; 7.68 (dt, 1H, Hpyridine) ; 8.52 (d, 1H, J = 7.8, Hpyridazine) ; 8.61-8.75 (m, 4H, 4Hpyridine) =
R.M.N. 13C (CDC13) 8ppm . 24.49, 118.69, 121.66, 124.34, 124.69, 124.99, 125.19, 137.21, 137.35, 149.33, 152.60, 153.42, 157.89, 158.27, 158.33.
SM, m/z (1%) : 248 (M+, 94 -06), 220 (M+- N2, 100 0-.), 205 (M+-(N2+CH3), 35%) SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 249.1140 Masse exacte trouvée [M+H] = 249.1141 Exemple 37 : 3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-6-(pyridin-2-yl)-pyridazine 45 Ci5HioN402 ~ M = 278.27 C\N N-N N- Rdt = 74 %
COOH Poudre rouge-orange.
F = 224 C

Dans un ballon de 100 mL muni d'un réfrigérant, sont introduits 400 mg (2.42 mmol) de pyridazine 44, 177 mg (1.60 mmol) de dioxyde de sélénium, et 7 mL d'o-dichlorobenzène. Le mélange est chauffé à 150 C pendant 4 heures, puis refroidi à
température ambiante. Un excès d'eau est ajouté au précipité

formé qui est filtré et lavé à l'eau. Le solide obtenu est séché, pour conduire à l'acide 45 avec un rendement de 74 %.
R.M.N. 1H (DMSO-d6) Sppm :,7.59 (ddd, 1H, J = 1.2, 4.8, 7.5, HPyridine) ; 8.07 (dt, 1H, J = 2.1, 8.1, HPyridine) ; 8= 1-8 . 3 (m, 2H, HPyridine) ; 8.64 (d, 1H, J = 8.4, HPyridine) ; 8.72 (d, 1H, J=
9. 0, HPyridazine) ~ 8.79 (m, 1H, HPyridine) ~ 8= 82-8 = 85 (m, 2H, HPyridine, HPyridazine) ; 9.71 (sl, 1H, COOH).

R.M.N. 13C (DMSO-d6) Sppm : 121.1, 123.98, 125.09, 125.28, 125.48, 125.72, 137.65, 139.11, 148.32, 149.70, 152.53, 152.65, 157.12, 157.96, 165.64.
SM, m/z (1%) : 279 (M+, 39%) , 278 (M+-H, 100%) , 250 (M+-N2, 32 0-.) , 205 (M+- (N2+COOH) , 80%) SMHR
Masse exacte calculée [M] = 278.0804 Masse exacte trouvée [M] = 278.0781 Exemple 38 : 3,6-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl-)-pyridazine 47 ~ M = 262.31 \ N N-N N- Rdt = 5 2 %
Me Me Cristaux jaunâtres.
F = 141 C

La 3,6-bis(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazine 47 est obtenue selon la procédure générale de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 1.55 g (4.06 mmol) de 6-méthyl-2-tributylstannyl-pyridine 22, 300 mg (2.03 mmol) de 3,6-dichloropyridazine 46, 231 mg (0.20 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) et 50 mL de toluène fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est agité à reflux durant 18 h et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 3/7). On isole le produit disubstitué 47 avec un rendement de 52 R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 2.65 (s, 6H, CH3) ; 7.24 (d, J = 6.3, 2H, Hpyridine) ; 7.77 (t, J 7.8, 2H, Hpyridine) ; 8. 54 (d, J
8.7, 2H, Hpyridine) ; 8.68 (S, 2H, Hpyridazine) =

R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 24.35, 118.60, 124.18, 124.96, 137.14, 137.22, 152.78, 158.17, 158.21.
SM, m/z (1%) : 262 (M+, 100%) , 234 (M+-N2, 85%) , 142 (M+-(N2+Py-CH3), 48%) SMHR
Masse exacte calculée [M+H] = 263.1297 Masse exacte trouvée [M+H] = 263.1317 Exemple 39 : 3,6-bis(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazine 48 - ~ ~ M = 322.28 N N-N N- Rdt = 6 8 %
HOOC COOH Poudre orange.

F > 250 C

Le diacide 48 est obtenu suivant une procédure similaire à la préparation de l'acide 45, à partir d'un mélange de 230 mg (0.88 mmol) de pyridazine 47, 126 mg (1.14 mmol) de dioxyde de sélénium, et 7 mL d'o-dichlorobenzène. Le mélange est chauffé
à 150 C pendant 12 heures, pour conduire au diacide 48 avec un rendement de 68 %.

R.M.N. 1H (DMSO-d6) S ppm : 8. 21-8 . 29 (m, 4H, HPyridine) ~ 8.82-8.85 (m, 2H, Hpyridine, HPyridazine) ; 13.41 (ls, 2H, COOH).

R.M.N. 13C (DMSO-d6) Sppm :, 124.13, 125.53, 125.83, 139.15, 148.38, 152.64, 157.38, 165.64.

SM, m/z (1%) : 322 (M+, 100 -'.), 294 (M+-Nz, 41 %), 278 (M+-COOH, 47%) SMHR
Masse exacte calculée [M-H] = 321.0624 Masse exacte trouvée [M-H] = 321.0623 Exemple 40 : 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine 49 N 417.47 (rNN 49 N,N
~ Rendement = 73%
N N
Poudre jaune pâle Ce composé est synthétisé selon la procédure E à partir de la 2,6-bis(6-chloropyridazin-3-yl)pyridine 32 (0.50g, 1.65mmo1), de la 2-bromopicoline 104 (0.71g, 4.13mmo1), de chlorure de zinc (0.69g, 4.13mmo1), de butyllithium (2.5M dans l'hexane, 3.6mL, 4.13mmol), de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0) (0.19g, 0.165mmo1) et du THF (80mL). Une chromatographie sur silice (EP/AcOEt : gradient de 80/20 à 0/100) donne le produit pur sous la forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 73%.
1H RMN (CDC13) S(ppm) : 2.66 (s, 6H, CH3) , 7.26 (d, J 7.8, 2H, Hpyridazine ), 7. 7 8 (t, J = 7. 5, 2H, Hpyridine ), 8. 10 (t, J = 7. 7, 1H, Hpyridine) , 8. 56 (d, J = 7. 8, 2H, Hpyridazine) , 8. 77 (dd, J
8.9, 12 . 4, 4H, Hpyridine) , 8.86 (d, J= 7.8, 2H, Hpyridine) =
13C RMN (CDC13) b (ppm) : 24.6, 118.7, 122.5, 124.4, 124.9, 125.2, 137.3, 138.4, 152.6, 153.2, 157.7, 158.4, 158.6.

MS, m/z (I$) : 417 (M+, 10096), 389 (M+-Nz, 94-.).
UV/Fluorescence (DCM): voir Fig. 12 Exemple 41 : 2,6-bis(3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine 50 C25Hi5N704 M = 477.43 N Rdt = 71 %
.N N. , Poudre orange.
/ N N
N N, ~ F = 251 C
O OH HO O

Le diacide 50 est obtenu selon la procédure utilisée pour la préparation de l'acide (48), à partir d'un mélange de 300 mg (0.72 mmol) de pyridazine 49, 104 mg (0.93 mmol) de dioxyde de sélénium, et 10 mL d'o-dichlorobenzène. La solution est chauffée sous agitation à 150 C pendant 18 heures et l'acide 50 est isolé avec un rendement de 71 R.M.N. 1H (TFA-dl) Sppm 8.40-8.51 (m, 3H, HPyridine) ; 8.63 (d, 2H, J = 7.8, Hpyridine) ; 8.84 (m, 4H, Hpyridine) ; 9'. 57 (d, 2H, J
9.0, Hpyridazine) ; 9.63 (d, 2H, J= 9.0, Hpyridazi:ne) =

R.M.N. 13C (TFA-dl) 8ppm :. 126.23, 126.70, 127.45, 127.47, 129.60, 130.69, 143.42, 143.47, 145.94, 147.25, 148.98, 151.39, 153.58.

SM, m/z (I$) 477 (M+, 7%) , 389 (M+-2COOH, 88 %), 361 (M+-( 2 COOH+Nz ) , 10 0 % ) SMHR
Masse exacte calculée [M-H] = 476.1107 Masse exacte trouvée [M-H] = 476.1092 Exemple 42 : 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridine 52b C10H6BrZNZ
338.00 N N
B~ 52b Br Rendement = 55%
Poudre blanche Dans un ballon tricol, la 2,6-dibromopyridine (42) (2.32g, lOmmol) est solubilisée dans 250mL d'éther diéthylique refroidi à-78 C. Le montage est équipé d'une ampoule à solide contenant du chlorure de cuivre (2) (préalablement séché, 2g, 14.9mmo1). Le butyllithium (2.4M dans l'hexane, 4.6mL, llmmol) est ajouté au goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à-78 C. Le chlorure de cuivre est ajouté lentement en 30 minutes et le mélange est agité 30 minutes supplémentaires à-78 C. Un bullage d'oxygène sec est réalisé pendant 1 heure à-78 C puis 1 heure à température ambiante. Le milieu réactionnel est traité avec 200mL d'eau et 50 mL d'une solution d'HCl 1M et un précipité apparaît. La solution est filtrée et le solide résultant est recristallisé
dans le THF. Le solide brunâtre est ensuite solubilisé dans le THF et filtré sur Millipore. La solution est concentrée sous vide et le produit désiré est obtenu sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 79%.

1H RMN (CDC13) S(ppm) : 7.50 (dd, J = 0.6, 8.1, 2H, Hpyridine) 7. 66 (t, J = 7. 8, 2H, Hpyridine) , 8= 37 (dd, J = 0. 6, 8. 4, 2H, Hpyridine) =
13C RMN (CDC13) b (ppm) : 119.71, 128.15, 138.86, 141.15, 155.16.

MS, m/z .(I%) : 314 (M++2, 100s) , 312 (M+, 45%) , 233 (M+-Br, 54 6), 153 (M+-2Br, 32-06) Exemple 43: 6,6'-diméthoxy-2,2'-bipyridine 58 CizHi2N202 ~ ~ - M = 216.24 -N N Rdt = 94 %
Me0 OMe Poudre blanche.

La synthèse de la bipyridine 58 est effectuée selon la procédure utilisée pour la préparation de la bipyridazinone 15, en préparant un mélange catalytique de 7.77 g (10.5 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) nickel (II), 2.27 g (35 mmol) de zinc et 11.235 g (35 mmol) bromure de tétrabutylamonium dans un 100 mL de DMF pour coupler 5 g (35 mmol) de 2-chloro-6-méthoxypyridine 57 (12 heures). La bipyridine 58 a été isolée avec 94 % de rendement.

R.M.N. 1H (CDC13) S ppm : 4.03 (s, 6H, OCH3) ; 6. 75 (d, 2H, J
8.4, Hpyridine) ; 8.01 (d, 2H, J = 7.2, HPyridine) ; 7.68 (t, 2H, J
= 7 = 8 1 HPyridine ) =

R.M.N. 13C (CDC13) Sppm . 53.07, 110.76, 113.50, 139.10, 153.28, 163.26.

SM, m/z (1%) 216 (M+, 93 -0.), 215 (M+-1, 100 0-.), 185 (M+- OMe, 4506) Exemple 44 : 6,6'-(1,l'H)-bipyridin-2,2'-dione 59 M = 188.18 NH HN Rdt = 9 4 %
O O Poudre blanche.

En appliquant la même procédure d'hydrolyse utilisée lors de la préparation de bipyridazindione 16, 1 g (5.32 mmol) de 6,6'-diméthoxy-3,3'-bipyridine (12) est dissous dans 5 mL

d'une solution d'HBr à 33 % dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 h. Après traitement, le produit 59 est obtenu avec un rendement de 94 %.

R.M.N. 1H (TFA-di) S ppm : 7.18 (d, 2H, J = 9. 0, Hpyridine) i 7.39 (d, 2H, J = 7.8, Hpyridine) ; 8.04 (t, 2H, J = 8.7, Hpyridine) =
R.M.N. 13C (TFA-dl) Sppm . 114.64, 121.30, 139.89, 148.90, 166.19.
SM, m/z (1%) : 188 (M+, 100%) , 160 (M+-CO, 39 9k), 132 (M+-2CO, 39%).

Exemple 45 : 6,6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine 60 C34H60N2Sn2 ~ ~ - M = 734.27 -N N Rdt = 86 %
Bu3Sn SaBu3 Huile incolore.

Dans un tube de Schlenk muni d'un réfrigérant, 817 mg (2.62 mmol) de 6,6'-dibromo-2,2'-bipyridazine 52b et 190 mg (0.787 mmol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont solibilisés dans 30 mL de DME fraichement distillé. Le milieu est dégazé à froid et sous vide. Après retour à température ambiante, on additionne 3.04 g (5.24 mmol) d'hexabutylditin.
La solution est chauffée au reflux pendant 24 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite, et le résidu est purifié par chromatographie sur un gel d'alumine neutre (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle = 95 / 5), le bipyridine stannylée 60 est obtenue avec un rendement de 86 %.

R.M.N. 'H (CDC13) Sppm :, 0.90 (t, 18H, J = 7.2, CH3) ; 1.13-1.19 (m, 12H, CH2) ; 1.34-1.41 (m, 12H, CH2) ; 1.61-1.66 (m, 12H, CH2) ; 7.38 (dd, 2H, J = 1.2, 7.2; Hpyridine) ; 7.62 (t, 2H, J
7.5, Hpyridine) ; 8.37 (dd, 2H, J = 1.2, 8.1 Hz; Hpyridine) =

R.M.N. 13C (CDC13) Sppm :, 10.03, 13.73, 27.38, 29.14, 119.30, 131.97, 133.86, 156.75, 172.75.

Exemple 46 : 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 C28Hi8N8 M = 466.50 -N N Rdt = 68 %
Poudre marron-rose.
N N F > 260 C
N N/

La 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine 61 a été préparée selon le procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 1.17 g (6.15 mmol) de chloropyridazine 8a, 1.50 g (2.05 mmol) de 6-,6'-ditributylstannyl-2,2'-bipyridine 60, 238 mg (0.20 mmol ) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0), et 60 mL de toluène fraîchement distillé. Le milieu est porté au reflux pendant 36 h, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle /éther de pétrole = 1/9) . Le produit disubstitué 61 est isolé avec un rendement de 68 R.M.N. 1H (TFA-dj) Sppm . 8.19-8.23 (m, 2H, Hpyridine) ; 8.69-8.83 (m, 10H, 2Hpyridazinet 8Hpyridine) ~ 8= 95-9. 08 (m, 6H, 2Hpyridazinei 4 Hpyridine ) =

R.M.N. 13C (TFA-dl) Sppm :. 126.23, 126.70, 127.45, 127.47, 129.60, 130.69, 143.42, 143.47, 145.94, 147.25, 148.98, 151.39, 153.58.
SM, m/z (1%) : 466 (M+, 87%) , 438 (M+-NZ, 100 06), 409 (M+-2N2, 18~) SMHR
Masse exacte calculée [M+Na] = 489.1552 Masse exacte trouvée [M+Na] = 489.1517 Exemple 47 : 3,6,7,9-tétrahydro-5H-[1,10]diazépzno-[1,2,3,4-lmn][1,10]phénanthroline -3,9-diones 64 Ci5Hi2N2o2 252.27 N N
O O Rendement = 42%
64 Poudre jaunâtre La phénanthroline 62 (2.51g, 13.9mmol) est placée dans un ballon et est solubilisée dans le minimum de nitrobenzène fraîchement distillé, le 1,3-dibromopropane (6.3mL, 61.9mmol) est ensuite ajouté à la solution. Le milieu est chauffé à
120 C pendant 2h, la couleur de la solution passe du jaune à

l'orange. Après retour à température ambiante le précipité
formé est filtré et lavé avec du toluène et recristallisé dans un mélange 5/1 d'éthanol/eau..Après filtration et séchage le bis-sel quaternaire est isolé avec un rendement de 81%.

Dans un ballon sont placés l'hexacyanoferrate de potassium (3) (11.6g, 35.2mmol), la soude (5.33g) et 30mL d'eau. La solution est refroidi à 0 C et le bis-sel quaternaire (1.51g, 3.9mmol,) solubilisé dans 50mL d'eau est additionné goutte à goutte en maintenant la température du milieu inférieure à 5 C pendant 2 heures. Le mélange est neutralisé doucement par l'acide chlorhydrique à basse température et extrait au DCM. La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (DCM/MeOH: 95/5), le produit désiré est obtenu avec un rendement de 52-0..

1 H RMN (CDC13) S(ppm) : 2.45 (q, J = 6.5, 2H, CH2), 4.32 (t, 4H, NCH2) , 6.79 (d, J = 9.5, 2H, Hphénantroline) , 7.36 (s, 2H, Hphénantroline) , 7. 72 (d, J 9. 5, 2H, Hphénantroline) =
13C RMN (CDC13) 6 (ppm) : 25.70, 45.71, 122.73, 123.10, 132.09, 138.81, 162.64.

Exemple 48 : 2,9-dibromo-[1,10]-phénanthroline 65b 338.00 -N N- Rendement = 79%
Br Br 65b Poudre brunâtre Dans un ballon, sont ajoutés du POBr3 (5g) , du PBr3 (5g) et le composé 64 (lg). Le milieu est placé au reflux pendant 18 heures. Après retour à température ambiante la solution est versée dans la glace, neutralisée à la soude 1M et extraite au DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Le composé est obtenu sous la forme d'une poudre brunâtre avec un rendement de 79%.

1H RMN (CDC13) S(ppm) : 7.78 (d, J = 8.4, 2H, Hphénantroline), 7.81 (s, 2H, Hphénantroline) , 8. 08 (d, J = 8.4, 2H, Hphénantroline) =
13C RMN (CDC13) b (ppm) : 126.51, 127.87, 128.51, 138.20, 143.04, 145.43.
MS, m/z (I%) : 338 (M+, 100%), 259 (M+-Br, 60s) , 180 (M+-Br2, 85g) .

Exemple 49 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-[1, 10] -phénanthroline 66 M = 490.52 -N
Rdt = 91 %
N N/
Poudre jaune claire.
N-F > 270 C
N N/

La 2,9-di[6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline 66 a été préparée selon le procédure générale de couplage de Stille, en partant d'un mélange réactionnel de 340 mg (1.10 mmol) de 1,10-dibromophénanthroline 65b, 1.35 g(3:03 mmol) de 3-pyridyl-6-tributylstannylpyridazine 39, 116 mg (0.10 mmol) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (II), et 50,mL de DMF fraîchement distillé. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 36 h. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie. sur gel de silice (éluant : acétate d'.éthyle /éther de pétrole = 1/9). Le produit disubstitué 66 est isolé avec un rendement de 91 ~.

R.M.N. 1H (CDC13) S ppm :. 7.50 (m, 2H, 2Hpyridine) ; 7.94 (m, 4H, H5, H6 2Hpyridine) ; 8.51 (d, 2H, J 8.1, Hpyridazine) ; 8= 79-8 = 84 (m, 4H, HPyridine 8.89 (d, 2H, J 9.3, H3, Ha) ; 8.21 (d, 2H, J = 8.4, HPyridazine) 8.32 (d, 2H, J = 8.4, H4, H7) .

R.M.N. 13C (CDC13) Sppm :, 121.12, 121.77, 124.85, 125.31, 126.06, 127.38, 129.75, 132.78, 137.19, 137.51, 137.56, 147.19, 149.56, 153.18, 158.21.
SM, m/z (M : 490 (M+, 53 -06), 462 (M+-NZ, 100 0-.), 433 (M+-2N2, 15-06), 384 (M+-(Py+N2), 270-.) SMHR
Masse exacte calculée [M+Na] = 513.1552 Masse exacte trouvée [M+Na] = 513.1586 Exemple 50 6,6'-(pyridine-2,6-diyl)dipyridazin-3(2H)-one 36 I ~ M = 267.24 N
I Rendement = 91%
O N'N 36 N, N O
H H Poudre jaune pâle Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant refroidi à 0 C
l'acide glyoxylique monohydraté (2.27g, 30.67mmol) est ajouté

à une solution de K2C03 (6.83g, 49.43mmol) dans 4OmL d'eau.
Lorsque le milieu devient homogène, la 2,6-diacétylpyridine (34) (2g, 12.26mmol) est ajoutée et la solution est chauffée à
50 C pendant 2h30. Le milieu est ensuite refroidi à 0 C, l'acide acétique glacial (10.5mL) puis, l'hydrazine monohydrate (5mL) sont ajoutés au goutte à goutte. La solution est portée au reflux pendant 2 heures. Le milieu est ensuite refroidi à 0 C et neutralisé avec du K2CO3 en poudre. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'isopropanol.
Une poudre jaune pâle est obtenue avec un rendement de 91%.
1H RMN (DMSO-d6) 6(ppm) : 7.05 (d, J 9.9, 2H, Hpyridazine) ~ 8-05-8. 12 (m, 3H, Hpyridine) , 8- 52 (d, J 9. 9, 2H, Hpyridazine) i 11. 38 (bs, 1H, NH).
13C RMN (DMSO-d6) b(ppm): 119.5, 129.9, 131.0, 138.8, 143.2, 151.4, 160.9.
MS, m/z (I%) : 267 (M+, 100%) , 238 (M+-N2, 6%) , 211 (M+-2N2), 32%).

Exemple 51 : 2,6-bis(5-(6-méthylpyridin-2-yl)pyrrol-2-yl) pyridine 206 I C25H2iN5 ~ N
~ NH HN ~ M = 391.47 - 206 ~ Rendement = 45%
~ /N N / Huile jaunâtre Me Me Ce composé est obtenu à partir de la 2,6-bis(6-(6-.
méthylpyridin-2-yl)pyridazin-3-yl)pyridine 49 avec le système de solvant THF/tampon acétique/CH3CN: 5/4/1 (E =-1.2V/ECS). Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner le produit désiré avec un rendement de 45ô.

1H RMN (CDC13) 8(ppm) : 2.64 (s, 6H, CH3) , 6.78 (m, 4H, Hpyrrole) 6.91 (d, J = 7.1, 2H, Hpyridine) , 7.36 (d, J= 7. 8, 1H, Hpyridine) 7.45 (d, J = 7. 6, 2H, Hpyridine) , 7. 52 (d, J = 7.5, 2H, Hpyridine) 5 7.58 (dt, J = 0.8, 7.4, 1H, Hpyridine) =

13C RMN (CDC13) b (ppm) : 24.7, 108.9, 109.9, 115.6, 116.4, 120.4, 133.0, 133.9, 136.8, 136.9, 149.5, 150.1, 157.5 MS, m/z (I%) : 392. 1 (M+H+, 100 -0.).
Profiles UV / fluorescence (DCM): Voir Fig. 13 y `c N
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Claims (37)

1. Composé de formule dans laquelle:
- les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule - les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements 2-pyridinyles, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, à l'exception des composés - 2,6-di[5-(2-pyridyl) pyrrol-2-yl]-pyridine, - Bis[5-(6-méthyl-2-pyridyl)pyrrol-2-yl]méthane.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que - Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule - les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones.

3. Composé selon la revendication 1, de formule - 2,9-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl)]-1,10-phénanthroline, - 2,6-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, - 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-pyridine, - éther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine, - 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, - 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)]-1,10-phénanthroline, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, - 2,6-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-bipyridine, - 6,6'-bis[5-(pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-2,2'-bipyridine - 2,9-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-1,10-phénanthroline, - 2,9-bis[5-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyrrol-2-yl]-1,10-phénanthroline.

4. Composé de formule dans laquelle lorsque n est un nombre entier égal à 1, - A représente un groupement - R1 représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, - Z1 représente un groupement mercapto ou un groupement SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, ou, lorsque n est un nombre entier égal à 2, - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement - R1 représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones - Z1 représente un halogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement hydroxy, mercapto ou SnE3, dans lequel E est tel que défini ci-avant, à l'exception de la 3-chloro-6-[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridazine.

5. 6,6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine.

6. Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y1 représente un oxygène ou un soufre, - les groupements X3, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un substituant de formule dans laquelle les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage, en présence d'un base forte, entre un composé de formule et un composé de formule dans lesquelles, Y1, X3 et n sont tels que définis ci-avant, et G représente un halogène.

7. Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement ou - Y1 représente un oxygène ou un soufre, - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage en présence d'un base forte, entre un composé de formule et un composé de formule dans lesquelles A, Y1, n et R1 sont tels que définis ci-dessus et G représente un halogène.

8.Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle - Y2 représente un groupement de formule - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de Stille entre un composé de formule et au moins un composé de formule Z2 et Z3 représentent soit un halogène, soit un groupement stannylé de formule SnE3, dans lequel E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle et Y2, R1, n tel que défini ci-avant.

9. Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle - Y3 représente un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle ou thiocarbonyle - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par couplage de deux composés organomagnésiens ou organocuprates de formule dans laquelle Z4 représente MgG ou Cu, G étant un halogène, en présence de méthylformate, de carbonyldiimidazole ou de thiocarbonyldiimidazole.

10. Procédé de préparation du composé de formule par condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule

11. Procédé de préparation du composé de formule par addition d'hydrazine au reflux en milieu acide, puis cyclisation-déshydratation d'un sel de 4,4'-(pyridin-2,6-yl)-bis(2-dihydroxy-4-dioxo)butanoate.

12. Procédé de préparation du 2,6-bis(6-halogéno-pyridazin-3-yl)-pyridine par halogénation à l'oxyhalogénure de phosphore du composé de la 2,6-bis(6-2H-pyridazin-3-one)-pyridine.

13. Procédé de préparation de la 2,6-bis(pyridazin-3-yl)-pyridine par réduction des fonctions halogènes du 2,6-bis(6-halogénopyridazin-3-yl)-pyridine, par hydrogénation catalytique.

14. Procédé de condensation-aldolisation en milieu basique d'acide glyoxylique sur le composé de formule dans laquelle R3 représente un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COCH3, caractérisé en ce que la, base utilisée est du carbonate de potassium, introduit en quantité d'au moins trois équivalents dudit carbonate par rapport au composé de formule (XIV).

15. Procédé de préparation du composé de formule dans laquelle les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne aikyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones par hydrolyse du composé de formule dans laquelle J représente un halogène ou un méthoxy.

16. Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2, les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, par réaction du pentasulfure de phosphore sur le composé de formule

17. Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle les groupements R1, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, E représente une chaîne méthyle, butyle ou phényle, par réaction du précurseur halogéné avec l'hexaalkyldistannate correspondant en présence de palladium (0) à une température de 90-110°C.

18. Procédé de préparation de la 6,6'-bis-tributylstannyl-2,2'-bipyridine par réaction de la 6,6'-dihalogéno-2,2'-bipyridine avec l'hexabutyldistannate en présence de palladium (0) à une température de 90-110°C.

19. Procédé de réduction en pyrrole d'un composé de formule dans laquelle - Y4 représente un groupement méthylène ou un groupement de formule - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - les groupements X4, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un groupement hydroxy, mercapto ou un substituant de formule dans laquelle R, identique ou différent, représente un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, ou un phényle, par voie électrochimique, par extrusion d'un atome d'azote sur un ou plusieurs cycle(s) pyridazinique(s), les conditions de l'électrolyse étant les suivantes :
- L'anode est une électrode à grande surface, - Le milieu de l'électrolyse est un milieu polaire donneur de proton.

20. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comme ligands.

21. Composé de formule dans laquelle - les groupements A, identiques ou différents, représentent un groupement - n est un nombre entier égal à 1 ou 2, - Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule - les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements 2-pyridinyles, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée ;

pour une utilisation comme médicament.

22. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que - le groupement A représente un groupement - Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement de formule - les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones.

23. Utilisation des composés selon la revendication 21, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter les maladies parasitaires.

24. Utilisation selon la revendication 23, caractérisé en ce que - le groupement A représente un groupement - Y représente un atome de soufre ou un groupement de formule - les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -COOR2, dans lequel R2 est un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones.

25. Utilisation selon la revendication 23, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi le groupe suivant :

- thioéther de di-(6-pyridin-2-yl)-pyridazine, - 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[3-(2-carboxy-pyridin-6-yl)-pyridazin-6-yl]-pyridine, - 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine, - 2,9-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl)1-1,10-phénanthroline.

26. Utilisation des composés selon la revendication 21, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter le cancer.

27. Utilisation selon la revendication 26, caractérisé en ce que - le groupement A représente un groupement - Y représente un groupement de formule - les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH ou -CONH2.

28. Utilisation selon la revendication 26, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi le groupe suivant :

- 2,6-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, - 2,6-bis[6-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-pyridine, et, - 6,6'-bis[6-(pyridin-2-yl)-pyridazin-3-yl]-2,2'-bipyridine.

29. Utilisation des composés selon la revendication 21, dans lesquels:

- si le groupement A représente un groupement les groupements R, identiques ou différents, représentent un groupement -COOR2 ou -CONHR2 dans lesquels les substituants R2 forment ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, - si les groupements A représentent un groupement les groupements R, identiques ou différents, représentent un hydrogène, une chaîne alkyle, alkylamine, hydroxyalkyle ou alkyloxy de 1 à 6 carbones, un groupement -COOH, -CONH2, -COOR2, -CONHR2 dans lesquels R2 est une chaîne alkyle de 1 à
6 carbones ou quand les substituants R sont identiques dans les groupements X7, les substituants R2 peuvent former ensemble une chaîne alkyle cyclique éthérée, pour l'obtention d'un médicament destiné à la radio-immunothérapie.

30. Utilisation des composés selon la revendication 21 ou 22, pour complexer sélectivement les acides nucléiques.

31. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la dépollution de cations en milieux liquides.

32. Utilisation selon la revendication 31, en combinaison avec un acide carboxylique.

33. Matériau composé d'une organisation supramoléculaire de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.

34. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en optique linéaire.

35. 2,6-bis(3-chloro-pyridazin-6-yl)-pyridine.

36. 2,6-bis(3-oxo-2H-pyridazin-6-yl)-pyridine.

37. Procédé de préparation d'un composé

dans lequel :
- n est un entier égal à 1 ou 2, - Y représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement méthylène, hydroxyméthylène, carbonyle, thiocarbonyle ou un groupement de formule - les groupements T, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un chaîne alkyle de 1 à 6 carbones, par couplage entre un composé de formule dans lequel les groupements X sont identiques et représentent un halogène, et Y, n sont tels que définis précédemment, et un composé de formule X, T tels que définis précédemment, en présence de butyllithium, d'un solvant, d'un réactif zincique et de palladium (O).