JP5564252B2 - ピリダジンおよびピロール化合物、それらを得るための方法および使用 - Google Patents

Description

本発明は、非線状のオリゴピリダジン化合物、それらを得る方法、それらの使用に関し、さらには、それらのオリゴピロールへの回帰（リグレッションregression）および得られたピリダジニルピロールおよびオリゴピロール化合物の使用に関する。用語「オリゴピリダジン」および「オリゴピロール」は、ピリダジンまたはピロールタイプの窒素環の配列（この配列は、ヘテロ環スペーサ基またはヘテロ原子によって連結された２つの対称性または非対称性部分からなる）を含む化合物を意味する。本出願において、これらの用語は、また、本発明による、厳格に規定された構造を有する化合物に制限されることになる。

８０年代終盤以来、窒素化合物の錯体化学は、配位圏中に１以上の窒素官能基を含有する有機金属錯体の化学的および触媒的な特性の多様性に起因して迅速な進展を経験した。この多様性は、基本的に、これらの錯体に含まれる窒素官能基の多様性：アミン、イミン、ニトリル、アジド等と関係している。

錯体化学は、超分子化学において基礎的な役割を果たし、この分野において、オリゴピリジンは、特別な注意をひいた最初のものである。オリゴピリジンは、多座配位子であり、これは、この錯体中の金属のキレーションに加わる窒素原子の数に従っても分類され得る：二座（ビピリジン）、三座（テルピリジン）、四座（クアテルピリジン）等，これらは以下の構造を有する。

２，２’−ビピリジンは、長らく、錯体化学において最も一般的に、特に、それらがキラリティ因子を誘導する基の存在と関係する不斉誘導特性を呈する場合に用いられる配位子であった。最近、２，２’：６’，２”−テルピリジン（ｔｐｙ）は、より高い酸化状態にある遷移金属との錯体の形成を有利にする多座部位の表出を通じて調査領域を開いた。この特性は、例えば、アルコールの酸化および芳香族化合物のカルボニル化のために十分に引き出された。ごく最近では、このタイプの多座配位子の化学は、放射性廃棄物の汚染除去との関連で触媒活性化に関して進展した。

種々の多座配位部位を表出するピリジンおよびピリミジンのユニットから構成される不均一な構造は別として、ジアジンユニットを組み込んでいるオリゴヘテロ環配位子に関する研究は相対的にほとんどなかった。

このような配位子構造の例は、下記に示される：

二座配位子である３，６−ビス（ピリジン−２−イル）−ピリダジン配位子（８０）について挙げられる研究（非特許文献１；下記スキーム参照）と全く同様に、ピリダジンヘテロ環に基づく多座配位子は、それらを合成するための研究方法がトリッキーであるという事実のために、ごく最近になって開発されただけであったが、錯体化学におけるそれらのポテンシャルは今や明らかであるようである。

さらに、６，６’−ビス（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン（２）は、種々の金属、例えば、銀（I）の存在下に強い超分子組織化のポテンシャルを示した（非特許文献２）。

２０００年には、同一の著者は、ハロゲン化ビピリダジンをホモカップリングさせる反応を用いて、ジクロロビピリダジン前駆体（１７）から出発してピリダジンのテトラマーを合成した（非特許文献３）。

その二量体ホモログと同様に、このα，α’−テトラピリダジン配位子は、線状の幾何学構造を有し、したがって、同一分子について多二座（polybidentate）配位部位の配列のみを表すことができる。銀の存在下に、このテトラマーは、ビピリダジン（２）についての場合と同様に正方格子型の超分子配列を優先的にもたらす。しかしながら、ピリダジン鎖の伸長は、この場合にも、４つのモノマーの自己集合を可能にし、これにより、正方格子と釣り合ってテトラマーから形成されるヘリックス状の組織化がもたらされる。

上記の化合物の高いポテンシャルを考慮して、およびこれらの化合物およびそれらの類似体に一般化され得る合成経路がない（さらには、ほとんどない）ことを考慮して、本発明者らは、新世代のピリダジンおよびピロール配位子への経路を開くように試みることを決めた。

今のところ、以前の研究の間に、本発明者らは、モノピリダジン化合物をモノピロールに還元する電気化学的還元方法を開発した（非特許文献４）。

ホーゲンボーム・アール（Hoogenboom, R）ら著、「Eur. J. Org. Chem.」、２００３年、p．4887） バクスター・ピー・エヌ・ダブリュー（Baxter, P.N.W.）、リーン・ジェイ・エム（Lehn, J.- M.）、フィッシャー・ジェイ（Fisher, J.）、ヨウイノウ・エム・ティー（Youinou, M.-T.）著、「Angew. Chem.」、１９９４年、第１０６巻、ｐ．２４３２ バクスター・ピー・エヌ・ダブリュー（Baxter, P.N.W.）、リーン・ジェイ・エム（Lehn, J.- M.）、バウム・ジー（Baum, G.）、フェンスク・ディー（Fenske,D.）著、「Chem.Eur.J.」、２０００年、第６巻、ｐ．４５１０ マヌ・ジー・ティー（Manh G.T.）ら著、「Electrochimica Acta」、２００２年、ｐ．２８３３

したがって、本発明者らは、同じ分子内に複数のピリダジン環が存在し、その環はその構造およびその電気的特性を大きく改変させることが可能であるにも拘わらず、決定されるべき条件下にオリゴピリダジン化合物の電気化学還元を行うことが可能であり得るという前提を提案する。

この前提を検証するために、本発明者らは、最初のステップにおいて、オリゴピリダジン化合物を合成するための経路を開発しなければならなかった。

第二のステップにおいて、ピリダジン配列のオリゴピロールへの還元が試みられ得た。予想外に、この還元は、本発明者らによって開発されかつ最適化された特定の条件下に効果的であるだけでなく、さらに、ピリダジン残渣の間の環化または任意の他の可能性のある副反応を生じさせない。さらに、還元はまた、ピリダジン環からピリダジン環へとわたって起こり得、これにより、分子上に丁度一つまたは複数の還元部位を得ることが可能になり、それ故に、混合型ピリダジニルピロール化合物の調製への道が開かれる。

本発明者らはまた、これらの新化合物の可能性のある生物学的適用を確認しようと追求した。その結果、これらの化合物は、非常に興味深い治療特性、特に、抗寄生虫、抗癌および抗菌特性を有することが分かった。

したがって、本発明は、非線状のオリゴピリダジン化合物、それらを得る方法、それらの使用、さらには、それらのオリゴピロールへの還元および得られたピリダジニルピロールおよびオリゴピロール化合物の使用に関する。

第一の態様によると、本発明は、式：

（式中、
− 基Ａは、同一または異なってよく、基：

を示し、
− ｎは、１または２に等しい整数であり、
− Ｙは、酸素または硫黄原子、メチレン、ヒドロキシメチレン、カルボニルまたはチオカルボニル基、または式：

の基を示し、
− 基Ｒは、同一または異なってよく、水素、アルキル、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）、または、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＲ２または−ＣＯＮＨＲ２基（Ｒ２は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル鎖であるか、または、置換基Ｒが２−ピリジニル基において同一である場合には、置換基Ｒ２は共に、エーテル性環状アルキル鎖を形成し得る）を示す）
の化合物に関するが、ただし、以下の化合物を除く：
− ２，６−ジ［５−（２−ピリジル）ピロール−２−イル］ピリジン、
− ビス［５−（６−メチル−２−ピリジル）ピロール−２−イル］メタン。

好ましくは、アルキル、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルおよびアルキルオキシ鎖は、メチル、メチルアミン、ヒドロキシメチルおよびメトキシであり、エーテル性環状鎖は、−Ｃ_２Ｈ_５−（Ｏ−Ｃ_２Ｈ_５−）_ｐタイプのものであり、ｐは１〜４（限界値を含む）であることが可能である。

有利には、Ｙは、酸素または硫黄原子または式：

の基を示すことになり、基Ｒは、同一または異なってよく、水素、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）または−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ２基（Ｒ２は、１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）を示すことになる。

本発明の好ましい化合物は、より特定的には、以下に列挙されるものである：
− ２，９−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−１，１０−フェナンスロリン、
− ２，６−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］ピリジン、
− ２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−ピリジン、
− ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジン エーテル、
− ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジン チオエーテル、
− ２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
− ２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
− ２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン、
− ６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
−２，９−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナンスロリン、
− ２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ６，６’−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ２，９−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナンスロリン、
− ２，９−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−１，１０−フェナンスロリン。

これらの化合物を調製するために、本発明者らは、最初に一連の前駆体の全てを合成しなければならなかった。

本発明の第二の態様によると、それは、本発明による化合物、特に、式：

（式中、
ｎが１に等しい整数である場合、
− Ａは、基：

を示し、
− Ｒ１は、水素またはアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示し、
− Ｚ_１は、メルカプト基またはＳｎＥ_３基（Ｅはメチル、ブチルまたはフェニル鎖を示す）を示すか、または、
ｎが２に等しい整数である場合、
− 基Ａは、同一または異なってよく、基：

を示し、
− Ｒ１は、水素、または、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示し、
− Ｚ_１は、ハロゲン、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）、またはヒドロキシル、メルカプトまたはＳｎＥ_３基（Ｅは上記に定義された通りである）を示す）
の化合物の前駆体の方に向けられるが、ただし、３−クロロ−６−［６−（６−メチルピリジン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］ピリダジンは除外する。

好ましくは、前駆体は、同一の基Ａを有することになり、Ｚ_１は、ハロゲンまたはアルコキシ、ＳｎＥ_３基、ヒドロキシルまたはメルカプトを示すことになる。

これらの前駆体化合物は、それ自体、本発明者らによって開発された方法によって調製された。

第三の態様によると、本発明は、前記前駆体を調製する方法に関する。

前駆体を調製する第一の方法は、一般式：

（式中、基Ｄは、ハロゲンまたは１〜６個の炭素を含有するアルキルオキシ鎖、好ましくはメトキシまたはエトキシを示し、ｎ１は、２〜４の整数（限界値を含む）である）
の化合物を調製することであって、この調製は、蒸留されかつ脱気されたジメチルホルムアミド中の亜鉛、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムの化学量論量の混合物の存在下に式：

（式中、Ｇはハロゲンを示し、Ｄは上記に定義された通りであり、ｍは１〜３の整数（限界値を含む）である）
の少なくとも２つのハロピリダジンをカップリングさせ、次いで、脱錯体化による精製工程を行うことによるものであるものを可能にする。

このカップリングの間に反応する官能基はハロゲン官能基である。

これらの反応は、約５０〜６０℃で行われる。

この方法は、分子中のピリダジン環の数の増加を可能にする利点を有する。

精製工程は、反応媒体からの反応生成物を脱錯体化させるために必要である。この精製方法は、２つの相異なる手順に従って行われ得る：
第一の手順によると、化合物の精製方法は、約１時間３０分〜４時間、好ましくは約２〜３時間にわたる冷却条件下のシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムの飽和水溶液中の前記化合物の脱錯体化によって行われる。

表現「冷却条件下」は、約０〜２５℃、好ましくは約１８〜２０℃の範囲にわたる温度を意味することを目的としている。

第二の手順によると、化合物の精製方法は、ハロゲン化カリウムまたはハロゲン化テトラブチルアンモニウム、好ましくはフッ化カリウムの飽和水溶液中またはアンモニアの飽和水溶液中で前記化合物を脱錯体化させ、続いて、有機相を炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムにより洗浄し、次いで、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテル等により抽出することによって行われる。

前駆体を調製する第二の方法は、一般式：

（式中、ｎ２は、１〜４の整数（限界値を含む）であり、基Ｘ_１は、同一または異なってよく、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）、または、

（ここで、Ｒは、水素、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）またはフェニルを示す）
から選ばれる基を示す）
の化合物を調製することを可能にする。

この方法は、１：２〜１：３の範囲にわたる比率で、式：

の化合物と式：
Ｘ_１−Ｚ_３
（式中、Ｚ_２およびＺ_３は、異なって、ハロゲンまたは式ＳｎＥ_３のスタニル基（Ｅは、メチル、ブチルまたはフェニル鎖を示す）のいずれかを示し、Ｘ_１は、式（XXIa）と関連して上記に定義された通りである）
の化合物との間でスティル・カップリングを実施する。

この方法は、オリゴピリダジン化合物上の末端基のカップリングを可能にする。

これらの合成方法（これらは事実上純粋に有機的である）に対する代替として、本発明者らは、電気化学的合成経路を用いる方法も開発した。

したがって、本発明者らは、式：

（式中、ｎは１または２に等しく、Ｇはハロゲンであり、Ｘ_２は、ハロゲン、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは、１〜６個の炭素を含む）または

（ここで、Ｒは、水素、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは、１〜６個の炭素を含む）またはフェニルを示す）
から選ばれる基を示す）
のハロゲン化ピリダジンを電気化学的にホモカップリングさせる方法であって、電気分解条件は、
− アノードは、少なくとも５０％の鉄から構成される；
− 電気分解媒体は、ニッケルと、ハロゲンから選択される元素と、ピリジンまたはその誘導体とを含む；
である、方法を提案する。

好ましくは、用いられるアノードは、Ｆｅ／Ｎｉ（６４／３６）アノードである。反応溶媒は、有利には少なくとも５０％のＤＭＦおよび極性の共溶媒を含む。例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびピリジンの混合物の使用が、９０／１０〜５０／５０の範囲（限界値を含む）、好ましくは８０／２０にわたる比でなされ得る。用いられる触媒は、好ましくはニッケル錯体、例えば、ハロゲン化ニッケル水和物である。溶媒がピリジンを含まない場合、ハロゲン化ニッケル−ビピリジン錯体が、有利には、触媒として用いられ得る。

支持電解質は、好ましくは、ハロゲン化テトラブチルアンモニウムまたは等価体、例えば、テトラブチルアンモニウム・テトラフルオロボラートであり、その量は、有利には、ピリダジン基質に関して１０〜２０ｍｏｌ％（限界値を含む）、好ましくは１３〜１７％の範囲である。

反応の間に用いられる強度は、例えば、約０．０５〜０．２Ａ（限界値を含む）、好ましくは、０．０６〜０．１Ａである。反応は、室温（１８〜２５℃）で行われ得る。

さらに、本発明者らは、式：

（式中、ｎは、１または２に等しい整数であり、Ｇはハロゲンであり、Ｘ_１は、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）または

（ここで、Ｒは、水素またはアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示す）
から選ばれる基を示す）
のハロゲン化ピリダジンを、式Ａｒ−Ｇ（Ｘ_１は上記に定義された通りであり、Ａｒは置換されてもよい５または６員の芳香環を示す）の芳香環ハロゲン化物と電気化学的にヘテロカップリングさせる方法であって、電気分解条件は、
− アノードは、鉄から構成される；
− 触媒は、ハロゲン化ニッケル−ビピリジン錯体から選ばれる
である方法も提案する。

好ましくは、用いられる溶媒はＤＭＦであり、支持電解質は、ハロゲン化テトラブチルアンモニウムまたは等価体、例えば、テトラブチルアンモニウム・テトラフルオロボラートであり、その量は、ピリダジン基質に関して約１０〜２０ｍｏｌ％（限界値を含む）、好ましくは１３〜１７％である。反応の間に用いられた強度は、０．１５〜０．３５Ａ（限界値を含む）、好ましくは約０．２Ａである。反応は、室温（約１８〜２５℃）で行われ得る。

芳香環は、好ましくは、一置換されてもよい、フェニル、ピリジニルまたはチオフェニル核である。

式：

（式中、基Ｒ１は、同一または異なってよく、水素またはアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示す）
の化合物は、式：

（式中、Ｊは、ハロゲンまたはメトキシを示す）
の化合物の加水分解によって得られる。

上記方法に加えて、式（XV）の化合物は、代替的に、３−アセチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン（これ自体は、３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジンから出発して得られる）から出発して、調製され得る。この趣旨で、炭酸カリウムの存在下に、グリオキシル酸が、次に、３−アセチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジンと縮合され、次いで、得られた中間体は、酢酸媒体中、ヒドラジン一水和物の存在下に処理される。

式：

（式中、ｎは１または２に等しい整数であり、基Ｒ１は、同一または異なってよく、水素またはアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示す）
の化合物は、五硫化二リンを式：

の化合物と反応させることによって得られる。

本発明はまた、式：

（式中、基Ｒ１は、同一または異なってよく、水素またはアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示し、Ｅは、メチル、ブチルまたはフェニル鎖を示す）
の化合物を調製する方法であって、パラジウム（０）の存在下に９０〜１１０℃の温度でハロゲン化された前駆体を、対応するヘキサアルキル二スズと反応させることによる方法に向けられる。

本発明者らによって合成された、興味のある別の前駆体は、６，６’−ビス（トリブチルスタニル）−２，２’−ビピリジンである。この化合物は、パラジウム（０）の存在下に約９０〜１１０℃の温度で６，６’−ジハロ−２，２−ビピリジンをヘキサブチル二スズと反応させることによって得られる。６，６’−ジハロ−２，２’−ビピリジンは、Nakhmanovich et al., Synthetic metal, 1997, 84: 883-884に記載されている。

さらに、興味ある２つの他の前駆体は、実施例の項において記載され、生物学的活性も示す。それらは、２，６−ビス（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ピリジンおよび２，６−ビス（３−クロロピリダジン−６−イル）ピリジンである。

最後に、ピロール前駆体は、対応するピリダジン化合物のピロールへの還元によって得られ得る。

それは、特に、式：

（式中、ｎ１は、２〜４の整数（限界値を含む）であり、Ｘ_１基は、同一または異なってもよく、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）または

（ここで、Ｒは、水素、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）またはフェニルを示す）
から選ばれる基を示す）
の化合物のピロールへの還元を、１以上のピリダジン環上の窒素原子の押出によって、電気化学的に実施する方法であって、電気分解条件は、
− アノードは、大面積を有する電極である；
− 電気分解媒体は、プロトン供与極性媒体である；
である方法を含む。

上記方法のいくつかは、本出願において特許請求されていないが、しかしながら、新規であり、同時出願の主題を形成している。

調製された前駆体、本発明による化合物は、合成され得る。本発明の第四の態様によると、それは、上記の前駆体を用いて本発明による化合物を調製する方法の方に向けられる。

それ故に、本発明は、特に、式：

（式中、
− ｎは、１または２に等しい整数であり、
− Ｙ_１は、酸素または硫黄を示し、
− 基Ｘ_３は、同一または異なってよく、水素または式：

（ここで、基Ｒは、同一または異なってよく、水素またはアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示す）
の置換基を示す）
の化合物を調製する方法であって、強塩基の存在下に、式：

の化合物と式：

（式中、Ｙ_１、Ｘ_３およびｎは上記に定義された通りであり、Ｇは、ハロゲンを示す）
の化合物との間でカップリングさせることによる、方法を提案する。

反応温度は、好ましくは８０〜１１０℃（限界値を含む）である。有利には、以下の強塩基：ＮａＨ、ＮａＯＨが用いられることになり、溶媒として、ＤＭＦまたはＤＭＳＯである。

より特定的には、本発明による方法は、式：

（式中、
− 基Ａは、同一または異なってよく、基：

を示し、
− Ｙ_１は、酸素または硫黄を示し、
− ｎは、１または２に等しい整数であり、
− 基Ｒ１は、同一または異なってよく、水素またはアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示す）
の化合物を、強塩基の存在下に、式：

の化合物と式：

（式中、Ａ、Ｙ_１、ｎおよびＲ１は上記に定義された通りであり、Ｇは、ハロゲンを示す）
の化合物との間でカップリングさせることによって調製することを可能にする。

好ましくは、基Ａは同一である。

本発明はまた、式：

（式中、
− Ｙ_２は、式：

の基を示し、
− ｎは、１または２に等しい整数であり、
− 基Ｒ１は、同一または異なってよく、水素またはアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示す）
の化合物を調製する方法であって、式：

の化合物と式：

（式中、Ｚ_２およびＺ_３は、ハロゲンまたは式ＳｎＥ_３（Ｅはメチル、ブチルまたはフェニル鎖を示す）のスタニル化された基のいずれかを示し、Ｙ_２、Ｒ１およびｎは上記に定義された通りである）
の少なくとも１つの化合物との間でスティル・カップリングさせることによる方法を提案する。

より具体的には、本発明は、式：

（式中、
− Ｙ_３は、メチレン、ヒドロキシメチレン、カルボニルまたはチオカルボニル基を示し、
− ｎは、１または２に等しい整数であり、
− 基Ｒ１は、同一または異なってよく、水素またはアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）を示す）
の化合物を調製する方法であって、ギ酸メチル、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールの存在下に、式：

（式中、Ｚ_４は、ＭｇＧまたはＣｕを示し、Ｇはハロゲンである）
の２つの有機マグネシウムまたは有機銅化合物をカップリングさせることによる方法を提案する。

有機マグネシウムおよび有機銅誘導体の取得は、当業者にとって周知である。従来の反応は、所望の有機マグネシウム／有機銅化合物に対応するハロゲン化化合物を用いる。化合物へのマグネシウムまたは銅の挿入は、Ｅｔ_２Ｏ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下に反応媒体にマグネシウムまたはハロゲン化銅（ＣｕＩ、ＣｕＣｌ）を添加することによって行われる。

上記の反応のいくつかは、少数の極めて特殊な置換基に制限される場合がある。特許請求される他の官能基は、当業者に周知の反応によって得られ得る。例えば、メチル置換基の酸化によるカルボニル基の取得が挙げられるだろう。

以下の分子：

が、新規な多段合成経路に従って本発明者らによって調製された。

第１の工程において、式：

の化合物が、塩基媒体中のグリオキシル酸の式：

の化合物との縮合−アルドール化によって調製される。

この反応は、優先的には、グリオキシル酸の２つの等価体を用いる。有利には、塩基は、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムから選ばれ得る。この反応は、好ましくは、室温（約１８〜２５℃）で行われる。

第２工程によると、式：

の化合物が、酸媒体、好ましくは酢酸中に還流時にヒドラジンを添加し、次いで、４，４’−（ピリジン−２，６−イル）ビス（２−ジヒドロキシ−４−ジオキソ）ブタン酸塩を環化−脱水することによって得られる。

第３工程によると、２，６−ビス（６−ハロピリダジン−３−イル）ピリジンが、２，６−ビス（６−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）ピリジン化合物をオキシハロゲン化リンによりハロゲン化することによって得られる。この反応は、有利には、約８０〜１１０℃の温度で行われる。

最後に、２，６−ビス（ピリダジン−３−イル）ピリジンが、接触水素化による２，６−ビス（６−ハロピリダジン−３−イル）ピリジンのハロゲン官能基の還元によって調製される。

この反応は、パラジウム・オン・チャーコールによって、水素雰囲気下に触媒される。有利には、溶媒としてエタノールが用いられることになる。この反応は室温で行われ得る。

本発明はまた、塩基性媒体中で、グリオキシル酸を式：

（式中、Ｒ３は、水素、１〜６個の炭素を含むアルキル鎖、または−ＣＯＣＨ_３基を示す）
の化合物と縮合−アルドール化する方法であって、用いられる塩基は、炭酸カリウムであり、式（XIV）の化合物に対して少なくとも３当量の炭酸塩の量で導入されることを特徴とする方法の方に向けられる。

置換基Ｒ３の性質に応じて、１または２当量のグリオキシル酸が媒体に導入されることになる。有利には、弱塩基が炭酸カルシウムまたは炭酸カリウムから選ばれ得る。反応は室温で行われ得る。

本発明はまた、化合物：

（式中、
− ｎは、１または２に等しい整数であり、
− Ｙは、酸素または硫黄原子、メチレン、ヒドロキシメチレン、カルボニルまたはチオカルボニル基または式：

の基を示し、
− 基Ｔは、同一または異なってよく、水素または１〜６個の炭素を含むアルキル鎖を示す）
を調製する方法であって、ブチルリチウム、溶媒、亜鉛試薬およびパラジウム（０）の存在下に式：

（式中、基Ｘは、同一であって、ハロゲンであり、Ｙおよびｎは上記の定義の通りである）
の化合物と式：

（式中、ＸおよびＴは上記に定義された通りである）
の化合物との間でカップリングさせることによる方法を提案する。

有利には、溶媒はＴＨＦまたはエーテルであり、亜鉛試薬はＺｎＣｌ_２であり、パラジウム（０）は（Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４）またはパラジウム・ジベンジリデン・アセトン（Ｐｄ_２ｄｂａ_３）であるだろう。

本発明の第五の態様によると、それは、本発明によるオリゴピリダジンをオリゴピロールに還元する方法に関する。

したがって、本方法は、式：

（式中：
− Ｙ_４は、メチレン基または式：

の基を示し、
− ｎは、１または２に等しい整数であり、
− 基Ｘ_４は、同一または異なってよく、水素、ヒドロキシまたはメルカプト基または式：

（ここで、基Ｒは、同一または異なってよく、水素、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）またはフェニルを示す）
の置換基を示す）
の化合物を、電気化学的に、１以上のピリダジン環上の窒素原子の押出によって、ピロール（単数種または複数種）に還元することを可能にし、この電気分解条件は、以下の通りである：
− アノードは、大面積電極である；
− 電気分解媒体は、プロトン供与性極性媒体である。

好ましくは、Ｙ_４は、

を示し、基Ｘ_４は、同一または異なってよく、水素、ヒドロキシまたは式：

（式中、Ｒ１はメチルまたはメトキシである）
の置換基を示す。

例えば、プロトン供与極性媒体は、プロトン供与体（例えば、フェノール、酢酸等）が補給された有機極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル等）から構成され得るが、場合によっては、得られた媒体が導電性でない時には、有機極性溶媒は、支持電解質、例えば、第四級アンモニウム塩またはアルコール性の酸水性媒体を含む。

有利には、第四級アンモニウム塩は、ヘキサフルオロリン酸テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムから選択され、アルコール性酸媒体は、硫酸または酢酸にエタノールが加えられた混合物から構成される。

好ましくは、カソードは、直径４．５ｃｍを測定する水銀膜電極、大面積の炭素電極またはスクリーン印刷炭素電極（screen-printed carbon electrode）から選ばれる。

用いられる強度は、約１０〜５０ｍＡである。反応は、室温（約１８〜２５℃）で行われる。

研究される基質により変動する賦課還元電位は、電気分解の間に消費されるクーロン量、すなわち、用いられる電子数：モノピロールについて４、ビピロールについて８等を制御するように制御されるべきである。

この方法は、ピリダジン環のピロールへの還元についての本発明者らによる研究を終わらせる（Manh G.T. et al., Electrochimica Acta, 2002, 2833）。

予想外にも、モノピリダジンに効果的であるこの電気化学的還元は、適切な反応条件の開発後に、オリゴピリダジン化合物にも適用可能であることが分かった。

実際に、環の電子環境の改変のためにピリダジン環の回帰を得ることは容易ではなく、この改変は、反応しなければならなかったピリダジン環が、それらのそれぞれの周囲における環の存在と関係する異なる電子環境の中にあったという事実に主として起因する。さらに、この改変は、異なる電解還元特性を有する合成中間体を発生させることも可能であった。さらに、回帰が行われ得た場合、互いに近接する複数のピリダジン構造上で同時に行われる電気化学的還元工程が、互いに相互作用し、結果として、例えば、分解、内部転位、および部分還元につながり、ピロール配列ではなくジ−またはテトラヒドロピリダジン中間体を与える可能性があった。回帰が（ピリダジン環からピリダジン環へと）順次的であると分かった場合、その時に発生する混合系の還元電位について、第一のピロールまたはジヒドロピリダジン中間体の可能性のある形成の影響を評価することの疑問があった。

用語「回帰（regression）」は、本明細書では、酸媒体中の２工程の還元を意味することを目的とし、回帰は、電気化学的な還元機構の結果である。

本発明者らによる研究は、オリゴピリダジン化合物の還元に適した手順を確立することおよび電子数および電気還元の間に印加された電位に応じて順次的または同時的のいずれかであるこの還元の性質を証明することを可能にした。

全ての上記方法において、アルキルおよびアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）が参照された。有利には、前記鎖は、１〜３個の炭素を含み、それらは、好ましくは、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。

第六の態様によると、本発明は、合成された化合物の複数の用途をカバーすることを目的とする。

本発明による化合物は、配位子としての用途に特に適している。

用語「本発明による化合物」は、式：

（式中、Ｙ、Ａ、Ｒおよびｎは上記の式（Ia）に関連して定義された通りである）
の化合物を意味することを目的とする。

好ましくは、アルキル、アルキルアミン、ヒドロアルキルおよびアルキルオキシ鎖は、メチル、メチルアミン、ヒドロキシメチルおよびメトキシであり、エーテル性環式鎖は、−Ｃ_２Ｈ_５−（Ｏ−Ｃ_２Ｈ_５−）_ｐタイプ（ｐは上記に定義された通りである）のものである。

有利には、Ｙは、酸素または硫黄原子または式：

の基を示すことになり、基Ｒは、同一または異なってよく、水素、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ２基（Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）を示すことになる。

本発明の好ましい化合物は、より特定的には、以下に列挙されるものである。

− ２，９−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−１，１０−フェナンスロリン、
− ２，６−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］ピリジン、
− ２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−ピリジン、
− ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジン エーテル、
− ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジン チオエーテル、
− ２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
−２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
− ２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン、
− ６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ２，９−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナンスロリン、
− ２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ６，６’−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ２，９−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナンスロリン、
− ２，９−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−１，１０−フェナンスロリン。

特に、本発明による化合物は、金属イオン、特に、鉄、銅、ルテニウム、ユーロピウム、銀およびビスマスタイプのカチオンと特にうまく錯形成する配位子である。それらは、単独で用いられ得るか、または、変形例として、複数の同一の配位子が互いと組み合わせて用いられ得る。

配位子の無制限の例として、本発明による化合物から形成された金属カテナンが挙げられるだろう。

さらに、本発明者らは、それらの化合物の可能な生物学的特性を研究し、興味深い治療特性を確認した。

したがって、本発明は、医薬としての用途のための本発明による化合物および治療組成物における有効成分としてのそれらの用途の方に向けられる。

これらの化合物の治療的な興味は、以降の実施例５２においてより具体的に記載される。

本発明による化合物は、治療用途につながり得る複数の生物学的用途を有する。

第一の治療用途によると、本発明による化合物は、寄生虫症を治療するための医薬を得るために用いられ得る。本発明によってカバーされる寄生虫症は、特に、リーシュマニア症、アスペルギルス症およびカンジダ症である。

この用途のために好ましい本発明による化合物は、式（Ia）
（式中、
− 基Ａは、基：

を示し、
− Ｙは、硫黄原子または式：

の基を示し、
− 基Ｒは、同一または異なってよく、水素、１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖、または−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ２基（Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）を示す）
のものである。

特に、それらは、以下の化合物である：
− ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジン チオエーテル、
− ２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
− ２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
− ２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン、
− ６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ２，９−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナンスロリン。

第二の用途によると、本発明によるこれらの化合物は、癌細胞に対して細胞毒性活性を有する。したがって、それらは、抗癌薬の調製に特に適している。

好ましくは、本発明によってターゲットにされる癌は、癌腫（carcinoma）、例えば、ＥＮＴ癌腫、肺の癌腫、子宮の癌腫、消化管の癌腫（食道、結腸、肝臓）、皮膚の癌腫、乳房の癌腫、前立腺の癌腫、卵巣の癌腫等である。６，６’−ジ−（１−エトキシビニル）−３，３’−ビピリダジン、６−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン、２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン（４９）、２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］−ピリジン（５０）およびジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジン チオエーテル（１１）は、特に、癌細胞モデルにおいて非常に高い細胞毒性活性を示した：KB、Caco、Huh7および繊維芽細胞についてインビトロ試験。

この第二の用途のために本発明による好ましい化合物は、式（Ia）：
（式中、
− 基Ａは、基：

を示し、
− Ｙは、式：

の基を示し、
− Ｒは、水素、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素を含む）、または−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ_２基を示す）
のものである。

特に、それらは、以下の化合物である：
− ２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
− ２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
− ６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン。

第三の用途によると、本発明による化合物は、抗菌薬、例えば、赤痢または髄膜炎の治療用のものの調製に適している。

第四の用途によると、本発明による化合物のいくつかは、放射性配位子の関連で大きな関心のある放射性金属の媒介物（vector）である。結論として、それらが適切な金属、例えば、ビスマスまたはユーロピウムと錯形成する場合、それらは、放射免疫療法における用途のための医薬を得ることを可能にする。

特に、それらは、式（Ia）：
（式中：
− 基Ａが基：

を示すならば、基Ｒは、同一または異なってよく、−ＣＯＯＲ２または−ＣＯＮＨＲ２基（置換基Ｒ２は一緒になってエーテル性環状アルキル鎖を形成する）を示し、
− 基Ａが基：

を示すならば、基Ｒは、同一または異なってよく、水素、アルキル、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）、または−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＲ２または−ＣＯＮＨＲ２基（Ｒ２は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖であるか、または、置換基Ｒが基Ｘ_７において同一である場合には、置換基Ｒ２は、一緒になってエーテル性環状アルキル鎖を形成し得る）を示す）
の化合物である。

好ましくは、エーテル性環状アルキル鎖は、−Ｃ_２Ｈ_５−（Ｏ−Ｃ_２Ｈ_５−）_ｐタイプの鎖（Ｐは上記に定義された通りである）である。

これらの化合物は、三座または四座の、混合Ｎ，ＯまたはＮ−供与性（N-donating）配位子である。結論として、それらは、金属イオンの錯形成に特に適している。

第五の用途によると、本発明による化合物は、選択的に核酸と錯形成することができる。特に、それらは、ＤＮＡおよびＲＮＡ（ＨＩＶのものを含む）と選択的に錯形成する剤として用いられ得る。それらは、実際に、細胞の逆転写酵素上に、ウイルスのＲＮＡ上のそのプライマーを阻害することによって作用する。したがって、それらは、抗ウイルス薬の調製に特に適している。これらの化合物はまた、ＤＮＡ切断剤（メタロヌクレアーゼ、特に、それらが例えばＣｕタイプの金属と錯形成させられる場合）として用いられ得る。

本発明者らはまた、環境、材料およびエレクトロニクスの分野において用途を規定した。

したがって、本発明はまた、液体媒体中のカチオンの汚染除去ための本発明による化合物の用途の方に向けられる。

好ましくは、
− 基Ａは、同一または異なってよく、基：

を示し、
− ｎは、１または２に等しい整数であり、
− Ｙは、式：

の基を示し、
− 基Ｒは、同一または異なってよく、水素、アルキルまたはアルキルオキシ鎖（アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）または−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＲ２または−ＣＯＮＨＲ２基（Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖であるか、または、置換基Ｒが基Ｘにおいて同一である場合には、置換基Ｒ２は、共にエーテル性環状アルキル鎖を形成し得る）を示す。

既に言及したように、これらの化合物は、金属イオンの錯形成に特に適している。それらは、場合によっては単独で用いられ得るか、または、変形例として、いくつかの同一の配位子が互いに組み合わせて用いられ得る。

好ましくは、本化合物、以下の群から選ばれることになる：
− ２，９−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−１，１０−フェナンスロリン、
− ２，６−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］ピリジン、
− ２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−ピリジン、
− ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジン エーテル、
− ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジン チオエーテル、
− ２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
− ２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−ピリジン、
− ２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン、
− ６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ２，９−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナンスロリン、
− ２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ６，６’−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
− ２，９−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナンスロリン、
− ２，９−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル］−１，１０−フェナンスロリン。

液体媒体中のカチオンを脱汚染する際の用途のために、上記化合物は、有利には、カルボン酸、特にα−ブロモカプリン酸と組み合わせて用いられることになる。本発明者らは、実際に、この特定の組合せが特にアクチニドカチオンに対して用いられた時に活性を脱汚染活性における相乗作用を注意した。

本発明はまた、本発明による化合物の超分子組織からなる材料をカバーする。特に、本発明による化合物のいくつかは、自己集合特性を示す。その他のものは、金属カチオンの周りに自己集合し得る。

さらに、これらの材料は、有利な線形光学特性を示す。それらは、特に、液晶、光ファイバ等を生製造することを可能にする。

本発明はまた、それ自体として、生成物としての種々の適用／用途のために定義される化合物の下位群の方に向けられる。

本発明の他の特徴および利点は、以下の実施例において、図面を参照しながら明らかにされることになる。

調製電気分解の間のボルタモグラム；媒体Ｈ_２ＳＯ_４ ０．５ｍｏｌ・Ｌ^−１，エタノール（１／１），Ｃ＝６×１０^−３ｍｏｌ／Ｌ，ｖ＝１００ｍＶ／ｓ。 ６，６’−ビス（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン（２）の調製電気分解の間のサイクリックボルタモグラム（−電気分解前、−−電気分解中、−電気分解の終了時）；ガラス質炭素電極，ｖ＝１００ｍＶ／ｓ。 酢酸バッファおよびエタノール媒体中の溶媒および３，６−ビス（ピリジン−２−イル）−ピリダジンのサイクリックボルタモグラム；Ｃ＝１０^−３ｍｏｌ・Ｌ^−１、Ｖ＝１００ｍＶ／ｓ。 酢酸バッファおよびエタノールバッファ媒体中の４−カルボメトキシ−３，６−ビス（ピリジン−２−イル）−ピリダジン（８４）および３，６−ビス（ピリジン−４−イル）−ピリダジン（８１）のサイクリックボルタモグラム；Ｃ＝１０^−３ｍｏｌ・Ｌ^−１、Ｖ＝１００ｍＶ／ｓ。 ４−（１−ヒドロキシエチル）−３，６−ビス（ピリジン−２−イル）−ピリダジン（８２）の調製電気分解の間のサイクリックボルタモグラム（−電気分解前、−−電気分解中、−電気分解の終了時）；ガラス質炭素電極，ｖ＝１００ｍＶ／ｓ。 カソード区画における調製電気分解の終了時の種々のピロール誘導体のボルタモグラム；ガラス質炭素電極，ｖ＝１００ｍＶ／ｓ。 ２，９−ジ［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナンスロリンの調製電気分解の間のサイクリックボルタモグラム（−電気分解前、−−電気分解中、−電気分解の終了時）；ガラス質炭素電極，ｖ＝１００ｍＶ／ｓ。 図８は、ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジン チオエーテル（１１）の^１Ｈ ＮＭＲ分析である。 図９は、ＴＨＦ／酢酸バッファ（ｐＨ＝４．６）／アセトニトリル混合物中で２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン（４９）を用いて記録されたボルタモグラムを与える。 図１０は、６，６’−ビス（ピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン（１９）の調製電気分解の反応のボルタモグラムである；ブランク＝生成物不存在下の基準ボルタモグラム。elec 0＝時間０のコントロールのボルタモグラム；elec 1＝８電子消費後のボルタモグラム。 図１１は、６，６’−ビス（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン（１０５）の調製電気分解の反応のボルタモグラムである。 図１２は、２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン（４９）の蛍光およびＵＶ−可視吸収スペクトルを与える。 図１３は、２，６−ビス（５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロール−２−イル）ピリジン（２０６）の蛍光およびＵＶ−可視吸収スペクトルを与える。 図１４は、２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）−ピリダジン−３−イル］ピリジン（３３）の蛍光およびＵＶ−可視吸収スペクトルである。

実験セクションに関連する一般的条件および手順

核磁気共鳴
^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー・アヴァンシェ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ）３００スペクトロメーターで記録した。それらの照射周波数はそれぞれ３００ＭＨｚおよび７５．５ＭHｚであるが、その化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランに対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表している。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位で表し、シグナルの多重度は以下のように記述する：ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロードなシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアドルプレット）、ｍ（マルチプレット）。

ＵＶおよび蛍光分析
ＵＶ−可視吸収スペクトルは、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＵＶ−２４０１ＰＣスペクトロメーターで記録した。蛍光スペクトルは、スペックス・フロオロマックス（ＳＰＥＸ Ｆｌｕｏｒｏｍａｘ）蛍光計で記録した。上述の機器により記録したスペクトルはすべて、ＵＶ−可視石英セル（１ｃｍ）中で実施した。

ガスクロマトグラフィー
クロマトグラムは、ＪＷ１７０１カラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ、固定相：シアノプロピルフェニルメチルシラン）を取付けたＨＰ６８９０機器で記録し、フレームイオン化検出器およびベクトルガス（ｖｅｃｔｏｒ ｇａｓ）として窒素（流速＝１．３ｍＬ／分）を用いた。オーブン温度は次のようにプログラミングした：８０℃で１分間、次いで２８０℃まで１２℃／分で昇温。

薄層クロマトグラフィー
反応はすべて、薄層クロマトグラフィー（キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０Ｆ_２５４、メルク（Ｍｅｒｃｋ）、アルミニウムシート上）によりモニターする。プレートは、ＵＶ光下、またはモール（Ｍｏｈｒ）試験（水中１０％ＦｅＳＯ_４）を用いて発色させる。

質量分析
質量スペクトルは、サーモエレクトロン（Ｔｈｅｒｍｏｅｌｅｃｔｒｏｎ）ＤＳＱ機器を用いて記録し、電子衝撃法（７０ｅＶ）、化学イオン化法（アンモニア）、直接導入法またはＧＣ−ＭＳ直結法を用いた。

溶媒
使用する溶媒はすべては、合成のための純品を購入する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、アルゴン下、ナトリウム／ベンゾフェノン上で新たに蒸留する。ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、アルゴン下、水酸化カルシウム上で新たに蒸留する。トルエンは、アルゴン下、ナトリウム上で新たに蒸留する。

手順Ａ：ウルマン（Ｕｌｍａｎｎ）タイプのホモカップリング反応のための一般的手順
臭化テトラブチルアンモニウム、活性化亜鉛粉体、およびジブロモ（ビストリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）を丸底フラスコに添加する。その混合物全体を真空下で乾燥させ、アルゴン下に置く。新たに蒸留し脱気しておいたＤＭＦを、中空チューブを通してその媒体に添加する。その溶液を周囲温度で撹拌して、均質な溶液を得る。新たに蒸留し脱気しておいたＤＭＦの中にハロピリダジンを溶解させ、中空チューブを通してその反応媒体に添加する。その溶液を、５５℃で１５時間撹拌する。その黒みがかった溶液を冷却して周囲温度とし、アンモニア水溶液（２５Ｎ）を用いて処理し、ＤＣＭを用いて抽出する。Ｎａ_２ＳＯ_４上でその有機相を乾燥させてから、減圧下に溶媒を蒸発除去させ、次いでその残分を精製する。

手順Ｂ：酸加水分解のための一般的手順
メトキシピリダジンと酢酸中３３％のＨＢｒの溶液とを、コンデンサーを取り付けた丸底フラスコ中、６０℃で４８時間撹拌する。その溶液を冷却し、真空下で濃縮する。その沈殿物をろ過分離して、アセトンを用いて洗浄する。その灰色がかった固形物を水の中に懸濁させる。その溶液を環流（還流（reflux）の意味、以下同じ）させ、ＮａＯＨの１Ｍ溶液を用いて中和する。その沈殿物をろ過分離し、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥させる。

手順Ｃ：塩素化のための一般的手順
コンデンサーを取り付けた丸底フラスコの中で、ＰＯＣｌ_３とピリダジノンとを１８時間環流させる。周囲温度に戻してから、過剰のＰＯＣｌ_３を真空下での蒸留により除去し、氷を用いてその残分を加水分解する。次いでその溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウムを添加することにより中和し、ジクロロメタンを用いて抽出する。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。

手順Ｄ：スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングのための一般的手順
予め乾燥させておいた反応剤（ハロアリール、スタンニルピリジン、パラジウム触媒）をコンデンサーを取り付けた丸底フラスコの中に入れ、新たに蒸留し、脱気させた溶媒を中空チューブを通してその反応媒体に添加する。それらの出発物質が完全に見えなくなるまで、その溶液を加熱、撹拌する。周囲温度に戻してから、減圧下に溶媒を蒸発除去し、その残分をＤＣＭの中に取り込む。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通してその溶液をろ過し、ＤＣＭを用いて洗浄する。次いでその有機相を、濃アンモニア水溶液（２５Ｎ）、ＫＦの飽和溶液の順に用いて洗浄する。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。

手順Ｅ：根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリングのための一般的手順
コンデンサーを取り付けた三口丸底フラスコの中で、新たに蒸留し、脱気させたＴＨＦ中ブロモピリジン（１．６当量）の溶液を冷却して−７８℃とする。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６当量）を徐々に添加し、その反応媒体を−７８℃で３０分間撹拌する。脱気したＴＨＦ中の塩化亜鉛（予め昇華させたもの、１．６当量）の溶液を、中空チューブを通して、−７８℃でその反応媒体に添加する。周囲温度で３０分間その溶液を撹拌してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）およびハロピリダジン（１当量）のＴＨＦ中溶液を、中空チューブを通してその反応媒体に添加する。その基質に応じた温度で、その溶液を４８時間撹拌する。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を用いて、その媒体を処理する。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通してその溶液をろ過し、ＤＣＭ、濃アンモニア水溶液（２５Ｎ）の順に用いて洗浄する。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。

手順Ｆ：電気化学的環縮小（ｒｉｎｇ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）のための一般的手順
還元対象の化合物を、三溶媒系（ＴＨＦ／酢酸緩衝液／ＣＨ_３ＣＮ：５／４／１）か、または０．５ＭのＨ_２ＳＯ_４溶液のいずかに溶解させ、電気化学セルのアノードコンパートメントの中に入れる。カソードコンパートメントにも同一の溶媒系を入れ、適切な電圧を印加して８電子を通過させる。必要があれば、真空下にその有機相を蒸発させる。次いでＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液を用いてその水相を処理して、アルカリ性ｐＨとする。ＤＣＭを用いてその媒体を抽出し、その有機相をＮａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。その残分を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：その比率は化合物に依存する）により精製する。

実施例１：６，６’−ビス（ピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン１９、６，６’−ビス（５−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン２、および６，６’−ジピコリン−４，４’−ジメチル−２−イル［３，３’］ビピリダジン１０５の合成

６，６’−ビス（ピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン１９を得るための慣用される第一の経路は、次の逆合成解析（逆合成１）に従って考察されたが、これは、Ｊ．Ｍ．レーン（Ｊ．Ｍ．Ｌｅｈｎ）の戦略に基づくものである（バクスター（Ｂａｘｔｅｒ），レーン（Ｌｅｈｎ）ら、２０００）。

具体的には、第一に考察されたのは、６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジンダイマー１７を使用することであって、それを、２当量の２−トリブチルスタンニルピリジン１８の存在下に、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）ヘテロカップリングをさせると、所望の６，６’−ビス（ピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン１９が得られる筈である。

そのため、６，６’−ビスメトキシビピリダジン１５の調製からの収率は、最適化されて９５％とすることができるが、それに対してこの合成法は、ハロピリダジン１４から出発して３段の工程で記述されて、亜鉛、ＮｉＣｌ_２（Ｈ_２Ｏ）_４およびＰＰｈ_３（１：１：４）の存在下では収率７０％であった（バクスター（Ｂａｘｔｅｒ），レーン（Ｌｅｈｎ）ら、２０００）。このために、それぞれの比率が１：０．３：１の亜鉛、ＮｉＢｒ_２（ＰＰｈ_３）_２およびｎＢｕ_４ＮＩの化学量論的混合物から出発して、ＤＭＦ中５５℃でその反応を再現させた（スキーム７）。次いで、６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン１７を、加水分解およびＰＯＣｌ_３を用いた塩素化の２工程で得ることが可能である。

次いで、６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン１７から出発するスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングを、２モルのトリブチルスタンニルピリジン１８および１０％のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒の存在下に実施すると、新規な６，６’−ビス（ピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン１９が６２％の収率で得られた（スキーム８）。並行して、ホモカップリング反応生成物２１（２３％）が形成されることが観察された。過剰のオルガノスタンナンを使用すると、ダイマーの精製がより困難となる。

このプロトコールは、６，６’−ビス（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン２を調製する際にも再現されたが、そのものは３７％の収率で得られた。この場合においては、そのスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングは、６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン１７から出発して、６−メチル−３−トリブチルスタンニルピリジン２２の存在下に実施され、その収率は８３％であった（スキーム９）。

したがって、同一の初期前駆体、６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン１７を使用しても、ビピリダジン１９および２の総合収率を改良することが可能となり、ビピリダジン２の場合おいては５段の工程で、５３％から６０％収率へと変化させることが可能となった。この６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン前駆体１７は、ビピリダジン骨格の６および６’位に各種の官能基を導入することを可能とする、利点を有している。

６，６’−ジピコリン−４，４’−ジメチル−２−イル［３，３’］ビピリダジン１０５の合成

使用した合成経路はこの場合もまた、ポイント１の経路４に相当する。６−メチルピリジニル基の上にさらなるメチル置換基を加えることによって、化合物の溶解性を増大させることが可能で、その結果として電気化学的な環のリグレッションが容易となる。

実施例２：６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン１７からの２，２，６，６’−ビス（１−エトキシビニル）−３，３’−ビピリダジン２４の合成
６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン１７から出発すると、多くの官能基の変性が可能となり、その一例が６’−ビス（１−エトキシビニル）−３，３’−ビピリダジン２４の合成であるが、このものは、トリブチル（１−エトキシビニル）スズおよびトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２］の存在下、ＤＭＦ中８０℃で、６８％の収率で得られた（スキーム１０）。

この分子は、ＫＢがん細胞に対して、ＩＣ_５０が０．３μｇ／ｍＬの強い細胞毒性能力を示し、さらに、細菌生育に利用される鉄輸送過程に含まれるｔｏｎＢタンパク質にも影響を与える。

実施例３：直線状オリゴピリダジン配位子の電気化学的合成
消耗アノードプロセス（Ｊ．ショウサード（Ｊ．Ｃｈａｕｓｓａｒｄ）、Ｊ．−Ｃ．フォレスト（Ｊ．−Ｃ．ｆｏｌｅｓｔ）、Ｊ．−Ｙ．ネデレク（Ｊ．−Ｙ．Ｎｅｄｅｌｅｃ）、Ｊ．ペリション（Ｊ．Ｐｅｒｉｃｈｏｎ）、Ｓ．シベル（Ｓ．Ｓｉｂｉｌｌｅ）、Ｍ．トラウペル（Ｍ．Ｔｒｏｕｐｅｌ）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９９０、３６９〜３８１）によって、芳香族および複素環式芳香族ハライドのカップリングを実施することが可能となった。

1．１．採用された電気化学的プロセスの説明
芳香族ハライドのカップリングは、ニッケル錯体の触媒作用による間接的電気分解プロセスを用いることにより可能である。採用されるプロセスは、消耗アノードプロセスである。

触媒の前駆体は、ニッケル塩（ＮｉＢｒ_２、ｘＨ_２Ｏ）の形態か、またはニッケルを含む金属棒（ステンレス鋼またはＦｅ／Ｎｉ（６４／３６）鋼）を酸化させることによって導入される。

使用される物質は以下の方法で得られる：
電気化学セルはガラス壁で構成されており、その下側分は繊維状で終わっていて、その上に、漏れ止めシールを含むベークライトベース（黒色、ＳＶＬ４０）が通されている。その上側部分では、中央の入口ＳＶＬ２２のまわりにＳＶＬ１５タイプの四つの入口が置かれていて、アノードの役割を果たすことになる金属棒がはめ込められるようになっている。ニッケル発泡体（４０ｃｍ^２）からなるカソードをそのアノードの周りに同心円状に配置する。マグネチックバーによって、セルの内側で溶媒を撹拌する。各種の側面入口は、ステンレス鋼ワイヤの手段によってカソードを電気的に接続可能としたり、その電気化学セルに不活性雰囲気を与えるアルゴンのようなガスの出入りを可能としたりする機能を有している。第四の入口によって、電気分解の間にその反応媒体からサンプルを取り出したり、反応剤を添加したりすることが可能となる。必要があるならば、入口の一つを使用して、反応の際のセルの電位の変化を測定するための参照電極を設けてもよい。

必要があれば、加熱することが可能な、オイルバス−マグネチックスターラーの上にセルを置く。ＤＭＦは、そのプロセスにおいて使用される溶媒である。支持電解質、たとえば四級アンモニウム塩を導入することにより、その媒体を導電性とする。セルへの電力の供給は、１０〜３００ｍＡの定電流条件下で作用させることが可能となる安定電源から供給する。

電気分解の際に含まれる二つの反応が同時に起きる。カソード反応は、最も容易に還元可能な化学種の還元に関わるが、そのような化学種は、本発明の場合においては、触媒（ニッケルＩＩ塩）の前駆体である。したがって、ニッケル（ＩＩ）が還元されてニッケル（０）となり、媒体（ピリジンまたはビピリジン）中に存在する配位子によって安定化される。アノードにおいては、その逆反応は鉄または鉄／ニッケル合金（組成６４／３６）製の金属棒の酸化である。そのようにして媒体中に生成する金属塩は、反応を正しく進行させるのに役立つ。ニッケル（０）の周辺に含まれるプロセスを、強（スキーム１）または弱（スキーム２）の印加強度に従ってスキーム１および２に示す。

アノードが鉄製の場合には、使用される触媒の前駆体は、ＮｉＢｒ_２Ｂｉｐｙ（１０％）錯体であり、Ｆｅ／Ｎｉ（６４／３６）アノードの場合にはその触媒の前駆体は、ＮｉＢｒ_２（５〜１０％）であり、共溶媒として用いられる配位子はピリジンである。

２．ピリダジンハライドの電気化学的ホモカップリング
６，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリダジン１５は、６，６’−ビ置換された３，３’−ビピリダジンの合成におけるキーとなる中間体である。この中間体の簡単で効果的な本来の合成法は、電気化学的に開発された。この合成では、上述の消耗アノードプロセスを使用し、ニッケル錯体を用いた触媒作用により、３−クロロ−６−メトキシピリダジン１４をホモカップリングさせることが含まれる（スキーム１’）。

使用される原料はパラグラフ１に記載されたものである。そのアノードはＦｅ／Ｎｉ（６４／３６）棒であり、そのカソードはニッケル発泡体（グッドフェロー（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ）製）である。その溶媒は、ＤＭＦ／ピリジン（５０／５０）混合物であり、その支持電解質は、ＮＢｕ_４Ｂｒ／ＮＢｕ_４Ｉ（１／１）混合物からなっている。その反応は、アルゴン雰囲気下周囲温度で実施する。ジブロモエタン（３００μＬ）の存在下に予備電気分解を、ニッケル（ＮｉＢｒ_２、ｘＨ_２Ｏ、１０％）および反応剤（３−クロロ−６−メトキシピリダジン）の不在下で、強度０．１Ａで１５分間実施する。次いで後者を添加し、強度０．０５Ａで電気分解を続ける。反応の進行は、加水分解（ＥＤＴＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２飽和水性溶液の混合物）した、反応媒体のサンプルのＧＣ分析で追跡するが、これをアリールハライドが完全に消失するまで続ける（反応時間：ほぼ１５〜１９時間）。減圧下に溶媒を蒸発除去する。その残分を、混合物（ＥＤＴＡの飽和水溶液およびジクロロメタンの飽和水溶液）の中に取り込み、１時間マグネットスターラー撹拌にかける。その有機相を水相から分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×４回）を用いて後者を抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮する。得られた残分を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィー（溶出液：１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製する。

実験データ：
６，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリダジン１、ＣＡＳ ＲＮ［２４０４９−４６−５］：
白色結晶物；得られた質量＝６９５ｍｇ；収率＝６４％；（精製：アルミナゲル、溶出液：１００％ジクロロメタン）。融点：２３８〜２３９℃（文献値：２３７〜２３８℃）
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz, δppm): 8.60 (d, 2H, J = 9.3 Hz); 7.11 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 4.19 (s, 6H, OCH₃).
¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz, δppm): 165.47; 152.47; 127.41; 118.21; 55.07.
MS (EI) M/Z (%): 219 (13), 218 (100), 217 (57), 189 (32), 175 (33), 147 (31), 119 (12).

同様にして、６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン１７の調製は、次の反応（スキーム２’）に従って、３，６−ジクロロピリダジン１’を電気化学的にホモカップリングさせることによって実施した。

３．ピリダジンハライドの電気化学的ヘテロカップリング
実施された反応は、次式（スキーム４’）である。

このヘテロカップリングは、ホモカップリングの場合とは異なって、強度０．２Ａで実施した。触媒の前駆体は、触媒量（１０％）で添加されたＮｉＢｒ_２ｂｉｐｙ錯体である。アノードは鉄製である（ＸＣ１０、炭素０．１％）。溶媒はＤＭＦである。

得られた結果を下記の表（表１）に示す。

表１：芳香族ハライドと３−クロロ−６−メトキシピリダジンのヘテロカップリング

得られた収率は約６０％であるが、例外は３−ブロモピリジン（エントリ６）で、この場合は低下が観察される（３３％）。パラ−ブロモ安息香酸メチル（エントリ４）および３−ブロモチオフェン（エントリ５）の場合は、その反応を０．０５Ａで実施した。

下記に示す逆合成スキーム（逆合成１’）に従うと、それによって、電気化学的カップリングを介してのビピリダジンへの二通りのアプローチを考察することが可能である。

逆合成経路Ａでは、３，６−ジクロロピリダジン１’のホモカップリングを経由して６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン１７を得ることを可能とするカップリングが考察される（上述参照）。

１７から出発して、Ｒが可変な各種のビピリダジン構造を、化学的または電気化学的に得ることができる。

逆合成経路Ｂに関しては、６，６’−ビス（ピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン１９および２の合成が、スキーム７’に従って、中間体２’を介して２段の電気化学的工程で実施される。

さらに、この検討アプローチから、ＲおよびＲ’が可変な非対称ビピリダジン類似体を得ることが可能となる（スキーム８’）。

実施例４：電気合成によるビピロールシーケンスの合成
いくつかのビピリダジン構造を、電気化学的な環のリグレッション条件にかけた。その電解還元実験は硫酸媒体中で実施したが、その理由は、３，３’−ビピリダジン２および１９が、酢酸緩衝液には容易には溶解しないからである。その条件は次の通りである：グラッシーカーボン電極、ｖ＝１００ｍＶ／ｓ。６，６’−ビス（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン２のボルタンモグラムでは、−０．５Ｖ／ＳＣＥの電位のところでの極めて顕著な還元波と、−０．６Ｖ／ＳＣＥのあたりにわずかなショルダーを明らかに示している（図１）。

第一の検討によれば、最初の波は、ダイマー２の二つの対称ピリダジン基（合計して４電子）の同時２電子還元（ピリダジン環あたり２個の電子）に相当するかもしれないことが考えられた。したがって、ビスジヒドロピリダジン中間体６８の生成が考察され、そのジピロール７１へのリグレッションは、論理的には、１分子あたり少なくとも４個の電子（ジヒドロ環あたり２個の電子）、ビピリダジン２から出発して合計して８個の電子／モルが必要とされねばならなかった（スキーム１２１）。

したがって、この化合物の調製用電気分解は、硫黄系の媒体中で、−０．５Ｖ／ＳＣＥの作動電位を１時間印加することにより実施し（Ｑ＝２１０Ｃ）、次いでそのような電気分解を−０．６Ｖ／ＳＣＥの電位で継続して、前駆体をほとんど完全に消費させた（Ｑ＝３０５Ｃ）。この調製用電気分解は、電気合成の各種の段階でのカソードコンパートメント中、炭素電極上の直接的なサイクリックボルタンメトリーによってモニターした（図１：−電気分解前、−−電気分解中、−電気分解終了時）。それぞれのボルタンモグラム上でのビピリダジン化合物２の還元波の強度が低下していることは、調製用電気分解の間に前記化合物が還元されたことを明らかに示している。後者はこの波が完全に消失した後には停止した（実験は４時間３０分続き、そのために、その間に少なくとも４個の電子が消費された）。

電気分解の終了時には、この実験において消費されたクーロンの量は実際のところ、ビピリダジン基質１モルあたりたった４．７８電子にしか相当しなかった（理論値では、Ｑ_ｔ＝４４０Ｃ＝８ｅ⁻）。

この電解還元（スキーム１２１）は、この手順においては、主として３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン７０が生成する結果となった。

したがって、２個の内からちょうど１個のピリダジン核を選択的に還元することが可能である。そのメカニズムには、ビス−１，２−ジヒドロピリダジン６８が生成するピリダジンダイマーの第一の４電子還元か、あるいは中間体６９を経由しての２電子還元の連続工程かのいずれかが含まれる。後者の仮説は、なによりも、媒体中に、２個の第一の電子をともなう第一の還元から生じた、中間体の３−［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ジヒドロピリダジン−３−イル］−６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン６９が同定されたことから示唆された。

二つの化合物の同定は、それらの質量スペクトルで、それぞれ、ジヒドロ６９ではｍ／ｚ＝［Ｍ−Ｈ］３４１、ピロール化合物７０ではｍ／ｚ＝［Ｍ］３２７であることから確認された。ピロール７０の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの分析では、δ＝１１ｐｐｍにＮＨが、そしてδ＝６．７７および６．７８ｐｐｍ（^３Ｊ＝３．９Ｈｚ）に２個のピロールプロトンが存在していることを示している。後者はさらに、ピロールのＮＨと、それぞれ２．４Ｈｚおよび２．７Ｈｚの結合定数^４Ｊでカップリングしている。

この別法は、別なピリダジン−ピロール系への途の可能性を与えている。

実際のところ、好適なメカニズムは、ビス−１，２−ジヒドロピリダジン６８（４電子還元から生成）を形成させることによって作用するに違いないと考えられ、それが酸性媒体中で再配列されて、混合ピロール−ピリダジン系７０となる。次いで、残りのピリダジンのさらなる４電子還元によって、ビピロール７１が生成する。

実際のところ、この電解還元実験のために選択された実験プロトコールに従えば、１分子あたり４．７８個の電子しか消費されなかったが、ビピリダジン２の１モルあたり８個の電子を必要とするビピロール７１の生成は最適なものではあり得ない。それにも関わらず、これらの条件下では、低い割合ではあるが、それが存在しているということが示された。実際のところ、反応の粗製物の^１Ｈ ＮＭＲからは、δ＝９．６５ｐｐｍにこの対称分子のピロールのＮＨピークが明らかに存在し、さらにその質量スペクトルが適合している（ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］３１３）。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) of 71: 9.65 (bs, 2H, NH); 7.45 (t, 2H, ³J = 7.5 Hz, 2H4’pyridinyl); 7.31 (d, 2H, ³J = 7.5 Hz, 2H3’pyridinyl); 7.31 (d, 2H, ³J = 7.5 Hz, 2H5’pyridinyl); 6.66 (m, 2H, 2H pyrrole); 6.41 (m, 2H, 2H pyrrole); 2.49 (s, 6H, CH₃).

ビピリダジン２の調製用電気分解、８電子還元
検討を繰り返して、電解還元電位を−０．７Ｖ／ＳＣＥよりマイナスの値の方へ徐々にシフトさせて、基質の消失を完了（すなわち、基質１モルあたり８．１５個の電子を消費）させるようにした。先の実験の際の主要波（ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｗａｖｅ）の消失と共に、ほぼ−０．８Ｖ／ＳＣＥの電位のところに別な波が出現することが観察された（図１）。それは、３−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン７０が還元されて対応するビピロール７１となったことに符合する。

先の電気分解の場合と同様に、モニタリングはサイクリックボルタンメトリーによって実施した（図２）。

図２においては、４個の電子が通過した後でも依然として出発物質が残っていることが観察できるが、それは、最初の三つの波が依然として存在していることがその特徴である。より陰極性であり、また反応の最終生成物の特徴でもある、新しい波が出現してきているのも認められる。

先行する試験と同一である、その処理そのものもまた反応生成物の混合物を与え、その反応粗製物のＮＭＲ分析には多くのピークが含まれる。しかしながら、クロマトグラフィーによって二つの主フラクションを単離することが可能であったが、その一つには１，２，３，４−テトラヒドロピリダジニルピロール７２が含まれ、他のものには目的のビピロール７１（スキーム１２２）が含まれていた。

このテトラヒドロピリダジンピロール７２の反応生成物が存在していることから、８個の電子がピリダジンを還元するのに実際に役立っていると結論することができるが、その理由は、７２がビピロール７１の合成中間体を代表しているからである。

しかしながら、そのプロセスを改良することは、印加する電位（最高０．８５Ｖ／ＳＣＥ）に関連させるか、または単に反応の継続を許すことによって得られるかのいずれかである。その仮説は、−０．７Ｖ／ＳＣＥでは、ジヒドロピリダジン２が還元されて７２となること、および酸性媒体中でのビピロール７１への再配列が単に、より長い反応時間を必要としているということである。

実施例５：電位調節された調製用電気分解による６，６’−ビス（ピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジンの還元
調製用電気分解は、焼結ガラスで分離された二つのコンパートメントを有するセルの中で、硫酸（０．５ｍｏｌ・Ｌ^−１）／エタノール媒体（比率：０．５／０．５）中で実施される。表面積１５ｃｍ^２のステンレス鋼プレートであるアノードを、アノードコンパートメントの中に置く。表面積１６ｃｍ^２を有する水銀の層であるカソード、および飽和カロメル電極である参照電極を、カソードコンパートメントの中に導入する。その二つのコンパートメントの中の溶媒容積は９０ｍＬである。基質をカソードコンパートメントの中に導入し（１９４ｍｇ、すなわち、５．７×１０^−４ｍｏｌ）、電気分解開始時に印加される電位は−０．５Ｖ／ＳＣＥ（基質還元電位）であり、それに相当する強度は３５ｍＡである。１時間電気分解させた後に、基質が消失するまで後者を−０．６Ｖ／ＳＣＥで継続するが（４時間３０分）、電気分解の最終時点での強度は８ｍＡである。その電気分解は、カソードコンパートメントの中で炭素電極（Ｓ＝３．２ｍｍ^２）上でのサイクリックボルタンメトリーで直接モニターする。電気分解の間に消費されるクーロン量は３０５Ｃ、すなわち、基質１モルあたり５．５７個の電子である。カソードコンパートメント中の反応媒体を蒸発させてエタノールを除去してから、ＮａＨＣＯ_３を用いて中和する。ジクロロメタンを用いて抽出してから、その有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで蒸発させる。モノピロール化合物の３−［５−（ピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジンをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（収率５０％）。

５，５’−ビス（ピリジン−２−イル）−２，２’−ビピロール１１２の取得
ビピロールの電気合成を最適化するために、電気分解を同一の作業条件下（溶媒、電極）で実施するが、その電解還元電位を徐々に、よりマイナスの値にシフトさせるようにすると（Ｅ＝−０．８５Ｖ／ＳＣＥ）、ビピロール系の形成が起きる。

化合物１９を溶解させることが困難であったが、このことは、慣用される条件下（ＥｔＯＨ／酢酸緩衝液）では、電気化学的リグレッションを実施させることが不可能であったということを意味している。可溶化が可能であるのは、０．５Ｍ硫酸の中だけである。０．５Ｍ硫酸中で記録させたボルタンモグラムでは、電位Ｅ_ｃ＝−０．３６３Ｖ、−０．５００Ｖおよび−０．６７３Ｖの三つの連続した還元波が現れた。同一の条件下において、ピロール化合物は、電位Ｅ_ｃ＝−０．８１８Ｖに一つの還元波を示し、これはピロールの還元に対応している。

ビピリダジン１９の電気化学的な調製用電気分解を実施するための反応を、０．５ＭのＨ_２ＳＯ_４媒体中で実施した。電位Ｅ_ｔ＝−０．６５０Ｖ／ＳＣＥを作業電極（水銀の層）に印加して、８個の電子を消費させた。その反応は、サイクリックボルタンメトリーおよびＴＬＣでモニタリングする（図１０参照）。

ビピロール化合物１１２が１０％の範囲の収率で得られたが、それと同時にモノピロール化合物１０７およびテトラヒドロピリダジン化合物１０８も得られた。ビピロールについて得られた収率が低いことは、それが濃Ｈ_２ＳＯ_４媒体中で部分的に分解することと、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上）による精製が困難であることから説明される。

実施例６：多環ピリダジンの還元についての分析的検討
分析的検討から、３，６−ビス（ピリジン−２−イル）ピリダジン８０、８２、８３および８５は、それらの３，６−ジカルボメトキシピリダジン類似体に類似したボルタンモグラムを示すことが判った。したがって、最初の４電子ピークは明確であって、−０．９Ｖ〜−１．１Ｖの間の電位で現れる（図３、溶媒および前駆体８０、８２、８３および８５のサイクリックボルタンモグラム、酢酸／エタノール媒体中、Ｃ＝１０^−３ｍｏｌ・Ｌ^−１、Ｖ＝１００ｍＶ／ｓ）。

前駆体の４−カルボメトキシ−３，６−ビス（ピリジン−２−イル）ピリダジン８４および３，６−ビス（ピリジン−４−イル）ピリダジン８１のボルタンモグラムはもっと複雑で、よりプラス側の電位（−０．７Ｖ）から始まっていくつかの還元波が現れる（図４、前駆体８１および８４のサイクリックボルタンモグラム、酢酸緩衝液＋エタノール媒体、Ｃ＝１０^−３ｍｏｌ・Ｌ^−１、Ｖ＝１００ｍＶ／ｓ）。

これら各種の前駆体の場合の最初の二つの還元ピークのピークＥｐの電位の値を表４に示す。

還元波あたりに含まれる電子の数は、サイクリックボルタンメトリーにより、その溶液に内部基準（電子の数が既知のＲｅｄ／Ｏｘの対）を添加することによって求めた。フェロセンメタノール（Ｆｃ）を内部基準として使用したが、本実験の分析条件下では、前記フェロセンメタノールの酸化ピーク電位は０．２８Ｖ／ＳＣＥである（スキーム９１）

その分析結果から、ピリジニルピリダジンからピロールへの電解還元では４個の電子が必要であることが確認される。最初に２電子が移行することによって、ジヒドロピリダジン中間体（それらの相対的な安定性に依存して、１，２−または１，４−ジヒドロピリダジン）を生成させることが可能となり、第二の２電子の移行によって、アンモニアの放出による窒素原子の押出しがもたらされる。したがって、調製用電気分解のために印加される電位は、少なくとも４電子還元に相当する還元波のレベルにあるべきである。

実施例７：３，６−ビス（ピリジニル）ピリダジンの調製用電気分解
各種のピリダジン（８０〜８５）の調製用電気分解を、それぞれについて、それらの前駆体の第二還元波の電位に相当する作動電位を用いて実施した。前駆体が完全に消失するまで、ならびに前記前駆体からピロールへの再配列を起こさせるのに必要な最低の電子量（還元される基質１モルあたり４個の電子）に相当する電荷の量（クーロンの数）が消費されるまで、前記電気分解を続けた。

ほとんど同じ初期濃度（１０^−４Ｍ）から出発すると、前駆体が完全に消失するまでの平均時間は約５〜６時間である。ピロール生成物８６、８７、８８、８９および９０が、６０％〜９０％の範囲の各種収率で得られた（スキーム９２、表５）。

それらの結果から判るように、いずれの場合においても、酢酸緩衝液媒体中でのピリダジン環のリグレッションは、文献において推奨されている化学的プロセス（Ｚｎ／ＡｃＯＨ）を用いるよりも、電気化学的プロセスに従った方がはるかに高い効率を示している。

これらの結果は、ピリジン−４−イルピリダジン８１の場合において、それのピロール９１への転換が、化学的プロセスを介すると３０％であるのに対して、８５％の収率で実施されていることからも確認される（表６）。

それぞれの場合において、調製用電気分解による反応の進行は、前駆体８２の電気分解の際に記録されたボルタンモグラムに示されているように、カソードコンパートメント中グラッシーカーボン電極上での直接的なサイクリックボルタンメトリーによって調節された（図５、前駆体８２の調製用電気分解の間のサイクリックボルタンモグラム、−電気分解前、−−電気分解中、−電気分解終了時、グラッシーカーボン電極、ｖ＝１００ｍＶ／ｓ）。

調製用電気分解の際に前駆体についての還元波（−１．０８Ｖ）の強度が低下することは、電気合成の間の転換に関係している。さらに、前記の波は電気分解の終了時には完全に消失しており、それによって、前駆体の完全な消費を検証することが可能となる。

電気分解の終了時には、ボルタンモグラムもまた調節した（図６、調製用電気分解終了時の各種ピロール誘導体のボルタンモグラム、カソードコンパートメント中、グラッシーカーボン電極、ｖ＝１００ｍＶ／ｓ）。それらは二つの還元波の消失を効果的に示していて、それによって、提案されたメカニズムについての仮説が確認された。第一の波はピリダジンからジヒドロピリダジンへの２電子還元のためであり、第二のものは、窒素を押し出してピロール環を与えることに相当する。

実施例８：６，６’−ジピコリン−４，４’−ジメチル−２−イル［３，３’］−ビピリダジン１０５の調製用電気分解

ピリジン置換基にアルキル鎖を加えることによってビピリダジンの溶解性を改良した（化合物１０５）。そうすることによって、Ｈ_２ＳＯ_４または酢酸緩衝液媒体よりもマイルドな条件、すなわちＴＨＦ／酢酸緩衝液（ｐＨ＝４．６）／アセトニトリル溶媒の混合物に、このビピリダジン１０５を溶解させることが可能となる。これらの条件下で記録されたボルタンモグラムは、電位Ｅ_ｃ＝−０．９２Ｖ、−１．０３Ｖおよび−１．１６Ｖの三つの連続した還元波を示した（図１１参照）。

Ｅ_Ｔ＝−１．０５ｅＶでビピリダジン１０５を調製用電気分解させることによって、ビピロール１０９を３５％の収率で単離することが可能となった（下記表、エントリ１）。こうして得られた結果から、ビピリダジン１０５の調製用電気分解の際に得られる収率が低いのは、硫酸中でのビピロール化合物の分解のためであるという仮説が実証された。

いくつかの実験は各種の電位および各種の条件下で実施された（上記表、エントリ２〜４）。一つの変形法のみ（エントリ３）が有利であることが判ったが、その理由は、２種の中間体、すなわちモノピロール−ピリダジン１１０およびモノピロール−テトラヒドロピリダジン１１１を、それぞれ２０％の収率で単離することが可能となったからである。

実施例９：２，６−ビス（６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピリジン３３、Ｎ，Ｎ−ドナーの合成
配位子３３を、２種の異なったプロトコールに従って、ダブルスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングを介して合成した（逆合成２）。

経路Ａ：前駆体２，６−ビス（３−クロロピリダジン−６−イル）ピリジン３２に２当量の２−トリブチルスタンニルピリジン１８を作用させる方法

経路Ｂ：３−トリブチルスタンニル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン３０の残基２つを２，６−ジブロモピリジン３１と縮合させる方法

第三の経路ｃは、経路Ａに代わるものであって、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングに代わる根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリングを使用して開発されたものである。

１．経路Ａ
前駆体２，６−ビス（３−クロロピリダジン−６−イル）ピリジン３２の調製
ジカルボキシレート前駆体３５は、２，６−ジアセチルピリジン３４を２モルのグリオキシル酸と縮合させることによってインサイチュで生成させた（スキーム１３）。酢酸環流条件下で２当量のヒドラジンを中間体３５に付加させると、二重環化とそれに続く脱水によって、２，６−ビス（６−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）ピリジン３６が７５％の収率で得られる。

ジピリダジノン３６は、その互変異性体の形態で平衡状態で存在することができる。^１Ｈ ＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ）では、約１１．３８ｐｐｍに、ジオン形態３６のＮＨプロトンに相当するブロードなシングレットが認められる。

次いで、そのジピリダジノン３６を、９５℃で過剰のＰＯＣｌ_３を用いて処理すると、ビス（クロロピリダジニル）ピリジン３２が７２％の収率で得られた。得られたビス（クロロピリダジン）ピリジン３２は、α，α’−２官能性トリデンテート配位子であって、それを使用することで、カップリング反応による「ピリジン−ピリダジン」鎖の配列を拡大することが可能となる。このような可能性があれば、次いで各種の新規なヘテロサイクリックシーケンスを調製できる機会が得られることは明らかである。

２個の「クロロ」官能基を還元することによって、２，６−ビス（ピリダジン−３−イル）ピリジン３７を単離することが可能となるが、その構造は、２，２’；６’，２”−ターピリジン（スキーム１４）の構造と類似している。この還元は、二水素雰囲気下、パラジウム／活性炭触媒で実施したが、その収率は８９％であった。

２，６−ビス（３−クロロピリダジン−６−イル）ピリジン３２から出発するスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング
２当量の２−トリブチルスタンニルピリジン１８を前駆体のビス（クロロピリダジニル）ピリジン３２と通常のスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング条件下［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、トルエン環流］で反応させることによって、２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン３３が４１％の収率で得られた（スキーム１５）。収率がこのように中程度になったことは、前駆体ビス（クロロピリダジニル）ピリジン３２の反応性が弱い（ピリダジン環の影響）ということで説明することが可能であり、スタニックピリジンから誘導される二量化反応生成物３８は、１７％の収率で単離される。この方法によれば、配位子３３が、４段の工程で、総合収率２２％で得られた。

２．経路Ｂ
さらに、慣用されるスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング条件（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、トルエン環流）下で２当量のスタンニル化ピリジニルピリダジン残基３９を２，６−ジブロモピリジン４２と縮合させても、目的の反応生成物３３を６８％の収率で単離することが可能となる（スキーム１６）。この場合においては、２，６−ジブロモピリジン４２を使用すると、３−トリブチルスタンニル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン３９の二量化および脱金属化の反応に関連するクロスカップリングに有利となる。このようにして、反応生成物３３が、４段の工程で総合収率３２％で得られた。

出発反応剤の等モル混合物から出発することによって、モノ置換された中間体の、３−（２−ブロモピリジン−６−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン４３もまた、７２％の収率で、主成分として単離することができる（スキーム１７）。

後者のハロゲン化誘導体は、極めて各種の異種配位子への途を得るための好適な中間体を表している。

３．経路Ｃ
まず、２，６−ジアセチルピリジン（３４）と２モルのグリオキシル酸との間で縮合を行わせる。２モルのヒドラジンおよび酢酸を添加することによって、二重環化が可能となり、それに続けて脱水させると、２，６−ビス（６−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）ピリジン（３６）が９１％の収率で得られる。次いでこの化合物を、過剰のＰＯＣｌ_３を用いて、環流条件下で１５時間かけて処理すると、ビス（クロロピリダジン）ピリジン（３２）が４８％の収率で得られる。スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングを根岸（Ｎｅｇｉｓｈｉ）カップリングに置き換える。後者の工程の間に２，６−ビス［（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン（３３）が１７％の収率で得られ、また２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン（４９）が７３％の収率で得られた。

実施例１０：３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン４５の合成
単官能化を導入するために、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングにおける前駆体としてクロロ（ピリジル）ピリダジン８ａを選択して、等モルのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下にメチル化スタンニルピリジン２２を反応させると（スキーム１９）、主成分としてカップリング反応生成物４４が９０％の収率で得られた。

この場合においては、その反応混合物中にはビスピリジンのホモカップリング反応生成物がまったく観察されないということに注目すべきである。

ピリジン窒素に対してα−位にある芳香族メチルの酸化を、二酸化セレンを使用し、ｏ−ジクロロベンゼン中１５０℃で実施すると、３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン４５が７４％の収率で得られた（スキーム２０）。

実施例１１：ビス−トリデンテート二酸の、３，６−ビス（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン４８の合成
同一の原理に従って、ビス（ジメチルピリジル）ピリダジン４７を酸化させることによってピリダジン二酸配位子４８を得ることができる（スキーム２１）。後者は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下における６−メチル−２−トリブチルスタンニルピリジン２２と３，６−ジクロロピリダジン４６との間のダブルスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングを介して調製した。この場合においては、やや過剰のスタンニル化ピリジン（３当量）を使用した。前と同じ酸化条件下では、３，６−ビス（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン酸４８が６８％の収率で単離される。

得られたピリダジン二酸４８は、Ｎ−供与性（ピリジンおよびピリダジン）ならびにＯ−供与性（二酸）のビス−トリデンテート配位子である。この例においては、ピリダジン環の中に２個の隣接する窒素原子が存在することによって、２種の異なった配位サイトが生成するのに役立っている。

実施例１２：２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン二酸５０：Ｎ−Ｎ−および／またはＮ−Ｏ−供与性トリス−トリデンテート配位子の合成
ビス（クロロピリダジニル）ピリジン３２タイプの前駆体は、２モルの６−メチル−２−トリブチルスタンニルピリジン２２の存在下のダブルスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、ＤＭＦ、１１０℃］の手段によって、２，６−ジ［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン４９とすることができる（スキーム２２）。そのジメチル化配位子４９は５３％の収率で得られた。

二酸化セレンを用いてそのビピリダジン４９を酸化させることによって、２，６−ジ［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン酸５０を７１％の収率で単離することが可能となる。

得られた二酸５０は、三つの配位サイトを有する配位子であり、その中央のサイトは単なるＮ−供与性であり、末端のサイトは二つの対称（Ｎ，Ｏ）−供与性トリデンテートである。この化合物は、２個の酸官能基を使用し（エステルまたは酸クロリドを介して）エーテル性のアルキル鎖を導入することによって環状配位子に転換させることが可能である（下記化合物Ａ）。この転換は、２個の末端酸官能基を有する本発明による化合物すべてに対して一般化させることが可能であり、（Ｎ，Ｏ）−供与性ヘテロ環状配位子が高度に望まれる放射免疫療法において直接使用することを可能とする。

本願発明者らは、二酸５０が、カチオン選択性、たとえばランタニドタイプのカチオンに対して選択性の錯体形成能力を示したということに特に注目した。

疎水性（アルキル）鎖を導入することによってさらに、たとえば液液抽出に関連して、錯体形成の後に有機媒体中への溶解性を改良することが可能となる（上記化合物Ｂ）。それとは逆に、親水性の鎖では、それら同一の配位子を場合によっては水性媒体の中で使用することが可能となる。

実施例１３：６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン６１の合成
逆合成解析３に従って、６，６’−ビス［６−（２−ピリジル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン６１を合成するための二つの方法を検討した。

第一のアプローチ方法（経路Ａ）としては、ＤＭＦ中で、触媒量のＮｉＢｒ_２（ＰＰｈ_３）_２／ＺｎおよびｎＢｕ_４ＮＩの存在下に、２−ブロモ−６−［３−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン４３をホモカップリングさせることを試みた。この手順では、目的の反応生成物を得ることが可能とはならなかった。そのような結果となったことは、インサイチュで触媒錯体をトラップしてしまう、多窒素系前駆体の強い配位能力によって説明することができる。

第二の方法（経路Ｂ）は、２当量のピリジルピリダジン３９または８ａを、それぞれ、α，α’−ビス官能性ビピリジン前駆体５２ｂまたは６０とダブルスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングさせることからなっている。

１．６，６’−ジハロ−２，２’−ビピリジン５２ａおよび５２ｂの合成
６，６’−ジクロロ−２，２’−ビピリジン５２ａは、２−クロロピリジンを、塩基としてのＢｕＬｉ／Ｍｅ_２Ｎ（ＣＨ_２）_２ＯＬｉの混合物と反応させて、Ｃ−６において位置選択的なリチウム化させることによって合成した（スキーム２３）。得られる６−リシオ−２−クロロピリジンが、出発物質のクロロピリジンと反応して、対応するカップリング反応生成物５２ａを４７％の収率で与えるようである。

６，６’−ジブロモ−２，２’−ビピリジン５２ｂもまた、２，６−ジブロモピリジン４２をモノリチウム化させてから酸化的カップリングさせる同様な手順に従って、５０％の収率で得られた（スキーム２４）。

６，６’−ジクロロ−２，２’−ビピリジン５２ａはさらに、２−ブロモ−６−クロロピリジン５５と２−クロロ−６−トリブチルスタンニルピリジン５６との間のスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）ヘテロカップリングを介しても、３５％の収率で調製することができる（スキーム２５）。

６，６’−ジハロ−２，２’−ビピリジンの調製を改良する目的で、また別な合成戦略を考案した。この合成法は、２−クロロ−６−メトキシピリジン５７から出発する３段の工程からできあがっていて、それらは、２−クロロ−６−メトキシピリジン５７のホモカップリング、それに続けてのダイマー５８の６，６’−メトキシ基の加水分解、次いで得られたビピリジノン５９のハロゲン化である（スキーム２６）。

２−クロロ−６−メトキシピリジン５７を、ＤＭＦ中５５℃で、化学量論量の亜鉛、ＮｉＢｒ_２（ＰＰｈ_３）_２およびｎＢｕ_４ＮＩ（１：０．３：１）の溶液の存在下にホモカップリングさせて、６，６’−メトキシ−２，２’−ビピリジン５８を９４％の収率で得る。６，６’−メトキシ基の加水分解は、酢酸中３３％の臭化水素酸の混合物を用い、９５℃で４８時間かけて実施すると、９４％の収率で得られる。９５℃で、過剰のオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを用いてビピリジノン５９を処理すると、それぞれ、６，６’−ジクロロ−２，２’−ビピリジン５２ａおよび６，６’−ジブロモ−２，２’−ビピリジン５２ｂがほとんど定量的な収率で得られる。

６，６’−ジブロモ−２，２’−ビピリジン５２ｂのビス−スタンニル化
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、６，６’−ジブロモ−２，２’−ビピリジン５２ｂをヘキサブチルジスタンナンと反応させることによって、ビススタンニル化ビピリジン６０を８６％の収率で単離することが可能となる（スキーム２７）。

２．スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング
このスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングは、二つの別な方法でも実施したが、その方法とは、臭素化ビピリジン５２ｂを２モルのスタンニル化ピリダジン３９と反応させるか、または２当量のクロロ（またはブロモ）ピリダジン８ａの存在下にジスタンニル化ビピリジン６０から出発するかの、いずれかである。

ａ．ジスタニックビピリジン６０からの出発
２モルの３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン８ａを前駆体２，２’−ビス（トリブチルスタンニル）−６，６’−ビピリジン６０とスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングさせることによって、ジ置換反応生成物６１が６８％の収率で得られる（スキーム２８）。実際には、形成されるモノ置換反応生成物をすべて消費させることを目的として、わずかに過剰のクロロピリダジン８ａを添加する。

この手順に従って、６，６’−ジ［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン６１を７段の工程で調製したが、その総合収率は３０％であった。

ｂ．二臭素化ビピリジン５２ｂからの出発
２当量の３−トリブチルスタンニル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン３９を二臭素化ビピリジン前駆体５２ｂとスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングさせて縮合させると、目的の反応生成物６１が５１％の収率で得られる（スキーム２９）。

これもまた7段の工程からなるこの方法を用いると、６，６’−ジ［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン６１が２３％の総合収率で単離された。

実施例１４：２，９−ジ［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナントロリン６６の合成
２，９−ジクロロ−１，１０−フェナントロリン６５ａの合成は、非置換の１，１０−フェナントロリン６２から出発して、４段の工程からなる（スキーム３０）。

Ｎ，Ｎ’−橋かけされたジオン６４は、２，９−ジハロ−１，１０−フェナントロリン６５ａおよび６５ｂの前駆体である。それは、窒素のダブレットを予め保護した後に１，１０−フェナントロリン６２を位置選択的に酸化させることによって調製することができる。

ニトロベンゼン中１２０℃で、１，１０−フェナントロリン６２の２個の窒素の上に１，３−ジブロモプロパンを求電子付加させることによって、１，１０−フェナントロリン６３の四級アンモニウム塩を８１％の収率で単離させることが可能となる。塩６３の酸化は、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムを用い、水酸化ナトリウムのアルカリ性水溶液中０℃で実施した。形成されたＮ，Ｎ’−橋かけされたジオン６４は、シリカゲルクロマトグラフィーにより５２％の収率で単離された。ジオン６４のα，α’−ハロゲン化は、ピリダジノン１６の場合もしくはピリジノン５９の場合と同じハロゲン化メカニズムに従ったが、同時に芳香族性効果によって［Ｎ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ］の橋が開いた。それぞれ、対応する過剰のオキシハロゲン化リン中で９５℃に加熱することにより、２，９−ジクロロ−１，１０−フェナントロリン６５ａおよび２，９−ジブロモ−１，１０−フェナントロリン６５ｂが、それぞれ収率７２％および７９％で得られた。

２，９−ジハロ−１，１０−フェナントロリン６５ａおよび６５ｂは、２，２’−ビピリジンから出発して調製される配位子に類似の多くのリジッドな配位子を合成するためには好適な前駆体を代表している。

スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング
リジッドな配位子６６は、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）ビス−カップリングにより、トリブチルスタンニルピリダジン３９の残基２つと２，９−ジブロモ−１，１０−フェナントロリン６５ｂとを縮合させることにより、９１％の収率で得られたが、それに対して二塩素化同族体６５ａでは、より低い収率の、たった６２％でしか得られなかった（スキーム３１）。

実施例１５：非直線状のピリダジン類似体環のリグレッション
２，９−ジ［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナントロリン６６の例
ビピリダジン構造６６を、電気化学的な環のリグレッション条件にかけた。その電解還元実験は、硫酸媒体の中で実施した。２，９−ジ［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナントロリン６６のボルタンモグラムは明らかに、−０．６３Ｖ／ＳＣＥの電位のところに極めて顕著な還元ピークを示している（図７、前駆体の調製用電気分解の際のサイクリックボルタンモグラム（−電気分解前、−−電気分解中、−電気分解終了時；グラッシーカーボン電極、ｖ＝１００ｍＶ／ｓ）。

その波は、同時４電子還元（ピリダジン環あたり４電子）の電位に相当する。したがって、対応するジピロール６７を形成させるためには、ビピリダジン６６の１モルあたり、論理的には少なくとも８個の電子の注入を必要とする。

したがって、硫黄系媒体中でのこの化合物の調製用電気分解は、作動電位−０．５Ｖ／ＳＣＥを１時間印加することにより実施し（Ｑ＝２３９Ｃ）、次いで、電位−０．８Ｖ／ＳＣＥで継続して、前駆体をほぼ完全に消費させた（Ｑ＝３２３Ｃ）。この調製用電気分解は、その電気合成の各種の段階で、カソードコンパートメント中の炭素電極での直接的なサイクリックボルタンメトリーによってモニタリングした。それぞれのボルタンモグラム上でビピリダジン化合物６６についての還元波の強度が低下していることは、調製用電気分解の間に前記化合物が還元されたことを明らかに示している。後者はこの波が完全に消失した後には停止した（実験は１０時間続き、その時間の間に少なくとも８個の電子が消費された）。

２，９−ジ［５−（ピリジン−２−イル）ピロロ−２−イル］−１，１０−フェナントロリン６７の同定は、その質量スペクトル、ｍ／ｚ＝［Ｍ］４６４によって確認した。そのジピロールの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの分析からは、δ＝１０．９４ｐｐｍに２個のＮＨが、そしてδ＝６．７０〜６．９０ｐｐｍの間（^３Ｊ＝３．９Ｈｚ）に４個のピロールプロトンが存在していることを示している。後者はさらに、ピロールのＮＨと、それぞれ２．５Ｈｚおよび２．８Ｈｚの結合定数^４Ｊでカップリングしている。

１モルあたり８個の電子が消費されるという、この電解還元実験のために選択された実験プロトコールに従うと、最適なビピロールの形成が得られる。

２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン４９の例
予備的な調製用電気分解の結果から、可能な最もマイルドな条件下で電気化学的還元反応を起こさせるには、可溶性が十分な化合物を用いるのが有利であることが判った。したがって、それらの条件下では可溶性である２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン４９を用いて電気化学的リグレッションを実施した。

１．２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン４９の０．５ＭのＨ_２ＳＯ_４媒体中における調製用電気分解

０．５Ｍ硫酸中で記録させたボルタンモグラムでは、電位Ｅ_ｃ＝−０．５５１Ｖ、−０．７７４Ｖおよび−１．０５３Ｖに三つの連続した還元波が現れた。

０．５ＭのＨ_２ＳＯ_４媒体中において、ビピリダジン４９の調製用電気分解反応を、作動電位Ｅ_ｔ＝−０．９Ｖ／ＳＣＥで電気化学的に実施して、８個の電子を消費させた。その反応を、サイクリックボルタンメトリーおよびＴＬＣによってモニタリングする。反応が終了すると、ビピロール２０６が１０％の収率で単離されたが、これはおそらく、極めて酸性の強い媒体中でビピロール化合物の分解現象が起きたためであろう。

２．酢酸緩衝液媒体（ｐＨ＝４．６）中における２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン４９の調製用電気分解
２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン４９から出発して、ＴＨＦ／酢酸緩衝液（ｐＨ＝４．６）／アセトニトリル混合物中で記録させたボルタンモグラム（図９参照）には、電位Ｅ_ｃ＝−０．９５９Ｖおよび−１．１９０Ｖに相当する二つの連続した４電子還元波（明るい）が認められた。同一の条件下では、ビピロール化合物２０６は、電位Ｅ_ｃ＝−１．４３６Ｖのピロールの還元に相当する波（暗い）を示した。

ＴＨＦ／酢酸緩衝液（ｐＨ＝４．６）／アセトニトリル媒体中において、電気化学的に実施されたビピリダジン４９を調製用電気分解させるための反応を、作動電位Ｅ_ｔ＝−１．２Ｖ／ＳＣＥで、８個の電子が消費されるまで実施した。その反応を、サイクリックボルタンメトリーおよびＴＬＣによってモニタリングする。

電気化学的に実施されたビピリダジン４９を調製用電気分解させるための反応は、ＴＨＦ／酢酸緩衝液（ｐＨ＝４．６）／アセトニトリル媒体中、水銀の層を有する作用電極上で、電位Ｅ_ｔ＝−１．２Ｖ／ＳＣＥで、８個の電子が消費されるまで実施した。その反応を、サイクリックボルタンメトリーおよびＴＬＣによってモニタリングする。ビピリダジン４９を調製用電気分解させることによって、ビピロール２０６を単一の反応生成物として、最適可能収率４５％で単離することが可能となった。

これら二つの結果を次の表にまとめる。

電気化学的に実施される窒素押出しによる環のリグレッションによって得られる化合物の合成

実施例１６：６−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４、および６−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン１０を介しての、ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジンのエーテルの調製
グリオキシル酸と２−アセチルピリジン４との縮合は、塩基性媒体（炭酸カリウム）中でのアルドール化によって実施する（スキーム３）（コーテス（Ｃｏａｔｅｓ）およびマキロップ（ＭｃＫｉｌｌｏｐ）、１９９２）。この工程は、単に塩の当量数を３当量に上げることによって３１％から６５％へと最適化されたが、それに対して、この縮合からの収率は、水酸化カリウムの塩基性がより強い媒体中では低下する（コーテス（Ｃｏａｔｅｓ）およびマキロップ（ＭｃＫｉｌｌｏｐ）、１９９２）。得られた２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン酸カリウム５が次いで、ヒドラジン一水和物の存在下酢酸の環流温度で環化されて、中間体６が形成され、それがインサイチュで脱水されて６−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン７が得られる（総合収率６５％）。

６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−オン７の^１Ｈ ＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ）では、Ｃ_４−ＨおよびＣ_５−Ｈ（Ｊ＝９．６ＨｚおよびＪ＝９．９Ｈｚ）のそれぞれ７．０１および８．２７ｐｐｍの二つのダブレット、ならびに１３．３２ｐｐｍのプロトン（ＮＨ）のブロードなシングレットが認められる。

ピリダジノン７の塩素化または臭素化は、それぞれ過剰のオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンの中で、１００℃で実施される通常の反応であって、それによって３−ハロピリダジン８ａおよび８ｂがほぼ定量的な収率で得られる。

強塩基（水素化ナトリウム）の存在下ＤＭＳＯ中でのクロロピリダジン８ａとピリダジノン７の反応によって、オリジナルなエーテル性の反応生成物９が８０％の収率で得られる（スキーム４）。

^１Ｈ ＮＭＲ分析（３００ＭＨｚ）では、驚くべきことには、出現したすべての信号が分解されて、１２個の個別のプロトンの分布が示されている（図８）。このような観察がされるのは、おそらくは、たとえば水の分子を介した分子間水素結合でもたらされる、非対称的なダイマー性の構造が溶液中に存在していることに関連しているのであろう。この議論を検証することは、その分子の結晶構造から唯一可能となるが、その理由は、その反応生成物９の電子衝撃法質量スペクトルは、エーテル−オキシドモノマー９の特性（Ｍ＋３２８）を明らかに示しているからである。

３，３’−ジ［６−（ピリジン−２−イル）］ピリダジンチオエーテル１１はさらに、６−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン１０と３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン８ａとを、強塩基（ＮａＯＨ）の存在下ＤＭＳＯ中でカップリングさせることによっても調製した（スキーム６）。ピリダジンチオン１０は、五硫化リンを６−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン７と反応させることによって、９２％の収率で前もって調製した。

実施例１７：６，６’−ビス（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン２

６，６’−ビス（６−メチルピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン２は、一般的なスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング手順に従い、５００ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）のジクロロビピリダジン１７、２．４６ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）の２−メチル−６−トリブチルスタンニルピリジン２２、１５５ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および４０ｍＬの新たに蒸留したＤＭＦの反応混合物から出発して得られる。その反応混合物を９５〜１０５℃で２４時間加熱し、得られる残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／９）により精製する。その二置換反応生成物２は、８３％の収率で単離される。

別な方法として、上述の２４時間加熱の後に、冷シアン化カリウムまたはＥＤＴＡの飽和水溶液中で少なくとも２時間錯体分解反応をさせることによって、反応生成物２の精製を実施することもできる。

この錯体分解反応はさらに、反応生成物２を４０ｍＬのフッ化カリウム飽和水溶液と混合することによっても実施することができる。次いで、ＮａＨＣＯ_３を用いてその有機相を洗浄してから、ＣＨＣｌ_３を用いて抽出する。その有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させる。１５０ｍＬの１ＭのＨＣｌを用いて３回の洗浄を行い、その水相を合わせる。ろ過をしてから、Ｎａ_２ＣＯ_３を用いてその混合物を中和し、次いで得られた沈殿物２をろ過分離する。

実施例１８：６−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン７

コンデンサーおよび滴下ロートを取り付けた２５０ｍＬの三口丸底フラスコの中で、５０ｍＬの水の中に１７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および３．８ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）のグリオキシル酸一水和物を溶解させる。冷却して０℃としてから、５ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）の２−アセチルピリジン４を添加する。その反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌してから、ふたたび冷却して０℃とする。滴下により１７．５ｍＬの酢酸、それに続けて２．５ｍＬ（４１．５ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を添加してから、その混合物を環流温度で２時間撹拌する。冷却して０℃とし、Ｋ_２ＣＯ_３を用いて中和してから、得られた沈殿物をろ過分離し、水、次いでイソプロパノールを用いて洗浄する。ピリダジノン７が６５％の収率で得られる。

実施例１９：３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン８ａ

過剰（４０ｍＬ）のオキシ塩化リンの中に溶解させた４ｇのピリジニルピリダジノン７を８時間環流させる。冷却してから、その反応混合物を２５０ｍＬの氷冷水の中に注ぎ、次いでＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を滴下で用いて中和する。ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）を用いて抽出してから、その有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮すると、塩素化ピリダジン８ａが９５％の収率で得られる。

実施例２０：３−ブロモ−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン８ｂ

１ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）の６−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン７および過剰（５ｇ）のオキシ臭化リンを１２時間環流させる。その反応混合物を１００ｍＬの氷冷水の中に注ぎ、次いでＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を滴下で用いて中和する。ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）を用いて抽出してから、その有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮すると、臭素化ピリダジン８ｂが７５％の収率で得られる。

実施例２１：ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジンエーテル９

５０ｍＬの丸底フラスコの中で、３００ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のピリダジノン７および８３ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、１５ｍＬのＤＭＳＯの中に溶解させる。その混合物をで９０℃１５分間撹拌してから、３３５ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のクロロピリダジン８ａを添加し、同じ温度で４時間撹拌する。冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出してから、ＭｇＳＯ_４を用いてその有機相を乾燥させ、減圧下に濃縮する。固形の残分をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝６／４）によって精製すると、エーテル９が８０％の収率で得られる。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＝３２９．１１５１
精密質量実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３２９．１１４６

実施例２２：６−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン１０

５００ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）のピリダジノン７および７７２ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）の五硫化リンを２０ｍＬの脱水ピリジンの中に溶解させる。その反応混合物を１８時間環流させてから、冷却して周囲温度とする。次いでそれを２００ｍＬの水の中に注ぎ、それで生成した沈殿物をろ過分離してから、氷冷水を用いて洗浄する。ピリダジンチオン１０が９２％の収率で得られる。

実施例２３：ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジンチオエーテル１１

２００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のピリダジンチオン１０および４０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムのＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を、温度９０℃で１５分間撹拌する。２２２ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のクロロピリダジン８ａを添加し、その反応媒体を９０℃で３時間撹拌する。その混合物を冷却し、ジクロロメタンを用いて抽出してから、ＭｇＳＯ_４を用いてその有機相を乾燥させ、減圧下に濃縮する。得られた固形の残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝６／４）により精製する。反応生成物１１が８３％の収率で得られる。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．０９２２
精密質量実測値［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．０９１９

実施例２４：６，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリダジン１５

１００ｍＬの二口フラスコの中で、１．５５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、４５２ｍｇ（６．９５ｍｍｏｌ）の亜鉛、および２．２３ｇ（６．９５ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムを、４０ｍＬの新たに蒸留したＤＭＦの中に溶解させる。脱気させてから、その溶液を周囲温度で３０分間撹拌する（緑色の出発溶液が褐色に変化する）。１ｇ（６．９５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−メトキシピリダジン１４をこの溶液に添加し、その反応混合物を５５℃で８時間加熱する。減圧下に溶媒を蒸発除去させた後、その残分を飽和塩化アンモニウム溶液の中に取り込み、４×４０ｍＬのジクロロメタンを用いてその懸濁液を抽出し、その有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮する。その反応粗製物をシリカゲル（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝４／６）のクロマトグラムにかけると、ビピリダジン１５が９６％の収率で得られる。

実施例２５：６，６’−（２，２’−Ｈ）−ビピリダジン−３，３’−ジオン１６

１００ｍＬの丸底フラスコの中で、１ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の６，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリダジン１５を、５ｍＬの酢酸中３３％のＨＢｒ溶液の中に溶解させる。その反応混合物を４８時間環流させる。溶媒を蒸発除去させた後、アセトンを用いてその固形物を洗浄し、１５ｍＬの水中に懸濁させ、濃水酸化ナトリウム溶液を用いて沸騰条件下で中和させる。ろ過、乾燥させると、反応生成物１６が９７％の収率で得られる。

実施例２６：６，６’−ジクロロ−３，３’−ビピリダジン１７

２５０ｍＬの丸底フラスコの中で、４０ｍＬのオキシ塩化リン中の溶液とした４ｇ（２１．０５ｍｍｏｌ）のビピリダジンジオン１６を１８時間環流させる。その反応混合物を２５０ｍＬの氷冷水の中に注ぎ、次いでＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を滴下で用いて中和する。ジクロロメタンを用いて抽出してから、その有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮すると、ジクロロビスピリダジン１７が９５％の収率で得られる。

実施例２７：６，６’−ビス（ピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン１９

６，６’−ビス（ピリジン−２−イル）−３，３’−ビピリダジン１９を、４０ｍＬのＤＭＦ中の５００ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）のジクロロビピリダジン１７、２．０３ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）の６−トリブチルスタンニルピリジン１８、および３８７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の反応混合物から出発する、一般的なスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング手順に従って調製した。その反応混合物を９５℃で２４時間加熱する。得られた残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／９）により精製する。その二置換反応生成物１９は、６２％の収率で単離される。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ＋Ｎａ］＝３３５．１０２１
精密質量実測値［Ｍ＋Ｎａ］＝３３５．１０２９

実施例２８：６−メチル−２−トリブチルスタンニルピリジン２２

−１０℃のシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）チューブの中で、脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の０．４ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）の新たに蒸留したジイソプロピルアミンの溶液に、１．７ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）のブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ）を滴下により添加する。５分後に、０．７０ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）の水素化トリブチルスズを添加する。０℃で３０分間撹拌を維持する。トリブチルスタンニルリチウムの淡緑色の溶液が得られるので、その溶液を冷却して−７８℃としてから、滴下により２９４．５μＬ（２．６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６−メチルピリジンを添加する。その混合物を、−７８℃で２時間維持する。周囲温度にまで戻してから、真空下で溶媒を蒸発除去させる。その残分をジクロロメタンを用いて取り込み、次いで水を用いて洗浄する。その有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させる。その反応生成物をアルミナカラム上でのクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝０．５／９．５）により精製すると、スタンニル化ピリジン２２が、黄色の油状物の形態で、８２％の収率で単離される。

実施例２９：６，６’−ジ（１−エトキシビニル）−３，３’−ビピリダジン２４

５００ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）のジクロロビピリダジン、１．５９１ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）の１−（エトキシビニル）トリ（ｎ−ブチル）スズ、７７．４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および５０ｍＬの新たに蒸留したＤＭＦを、マグネチックスターラーおよびコンデンサーを取り付けた１００ｍＬの丸底フラスコの中に導入する。その反応媒体を環流条件下で２４時間撹拌する。冷却して周囲温度とした後、８０ｍＬのジクロロメタンを用いてその反応媒体を希釈し、次いでＫＦの飽和溶液の中に注ぎ込み、ろ過してから、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてそのろ液を洗浄し、その有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。得られた残分をシリカゲルのクロマトグラムにかける（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）の混合物）。６，６’−ジ（１−エトキシビニル）−３，３’−ビピリダジン（１８）が６６％の収率で単離される。

実施例３０：２，６−ビス（３−クロロピリダジン−６−イル）ピリジン３２

この化合物は、６，６’−（ピリジン−２，６−ジイル）ジピリダジン−３（２Ｈ）−オン３６（１．９ｇ、６．２４７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（１５ｍＬ）から手順Ｃに従うと、褐色の粉体の形態で得られる。その残分を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の反応生成物が４８％の収率で得られる。

実施例３１：２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン３３

この化合物は、２，６−ビス（６−クロロピリダジン−３−イル）ピリジン３２（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．５３７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（０．６９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（８０ｍＬ）から、手順Ｅに従って合成される。シリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：グラジエント、８０／２０から０／１００まで）により精製すると、純粋な反応生成物が、淡黄色粉体の形態で１７％の収率で得られる。

ＵＶ／蛍光プロファイル（ＤＣＭ）：図１４参照。

実施例３２：２，６−ビス（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ピリジン３６

コンデンサーを取り付けた１００ｍＬの丸底フラスコの中で、１．７０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および１．１３ｇ（１２．２６ｍｍｏｌ）のグリオキシル酸一水和物を、０℃で、２０ｍＬの水の中に溶解させる。１ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の２，６−ジアセチルピリジン３４を添加し、その反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、氷浴の中で再び冷却する。滴下により、５．２５ｍＬの酢酸および２．５０ｍＬのヒドラジン一水和物を添加してから、その混合物を２時間環流させる。冷却して０℃としてから、Ｋ_２ＣＯ_３をｐＨ＝７になるまで添加し、得られる固形の沈殿物をろ過し、次いで水、イソプロパノールの順に用いて洗浄する。ピリダジンジオン３６が７５％の収率で単離される。

実施例３３：２，６−ビス（３−ピリダジニル）ピリジン３７

５００ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の２，６−ビス（３−クロロピリダジン−６−イル）ピリジン３２および１７．５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のパラジウム／活性炭を５０ｍＬのエタノールの中に溶解させる。その混合物を、周囲温度、水素加圧下で２４時間撹拌する。その溶液をろ過し、減圧下に蒸発させ、次いでシリカゲル（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル：８／２）のクロマトグラムにかける。２，６−ビス（３’−ピリダジニル）ピリジン３７が８９％の収率で単離される。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．０９３６
精密質量実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２３６．０９２０

実施例３４：６−（ピリジン−２−イル）−３−（トリブチルスタンニル）ピリダジン３９

コンデンサーを取り付けたシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）チューブの中で、１ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）のクロロピリダジン８ａおよび１９０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、４０ｍＬの新たに蒸留したＤＭＥの中に溶解させる。冷却、真空下でその媒体を脱気する。周囲温度に戻してから、３．０４ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）のヘキサブチル二スズを添加する。その溶液を１８時間環流させる。その溶媒を減圧下に蒸発除去し、その残分を、中性アルミナゲルのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）により精製する。スタンニル化ピリダジン３９が７６％の収率で得られる。

実施例３５：３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン４３

３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン４３を、１．６ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）の２，６−ジブロモビピリジン４２、３ｇ（６．７４ｍｍｏｌ）の６−（ピリジン−２−イル）−３−（トリブチルスタンニル）ピリダジン３９、５４６ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および５０ｍＬの新たに蒸留したトルエン混合物から出発して、一般的なスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング法に従って調製した。その混合物を２４時間環流させる。得られた残分を、シリカゲルクロマトグラフム（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／９）にかける。臭素化反応生成物４３が７２％の収率で単離される。

実施例３６：３−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン４４

３−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン４４を、２ｇ（５．２３ｍｍｏｌ）の６−メチル−２−トリブチルスタンニルピリジン２２、６６６ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン８ａ、２０８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および５０ｍＬの新たに蒸留したトルエンの混合物から出発して、一般的なスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング法に従って調製した。その反応媒体を環流条件下で１８時間撹拌する。得られた残分を、シリカゲルクロマトグラフム（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝２／８）にかける。カップリング反応生成物４４が９０％の収率で単離される。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．１１４０
精密質量実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２４９．１１４１

実施例３７：３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン４５

４００ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）のピリダジン４４、１７７ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の二酸化セレン、および７ｍＬのｏ−ジクロロベンゼンを、コンデンサーを取り付けた１００ｍＬの丸底フラスコの中に導入する。その混合物を１５０℃で４時間加熱し、次いで冷却して周囲温度とする。生成した沈殿物に過剰の水を加え、それをろ過分離し、水を用いて洗浄する。得られた固形物を乾燥させると、酸４５が７４％の収率で得られる。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ］＝２７８．０８０４
精密質量実測値［Ｍ］＝２７８．０７８１

実施例３８：３，６−ビス（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン４７

３，６−ビス（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン４７は、１．５５ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）の６−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン２２、３００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の３，６−ジクロロピリダジン４６、２３１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および５０ｍＬの新たに蒸留したトルエンの反応混合物から出発する、一般的なスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）手順に従って得られる。その反応媒体を環流条件下で１８時間撹拌し、得られた残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝３／７）により精製する。その二置換反応生成物４７は、５２％の収率で単離される。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＝２６３．１２９７
精密質量実測値［Ｍ＋Ｈ］＝２６３．１３１７

実施例３９：３，６−ビス（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン４８

二酸４８は、酸４５を調製するのと同様の手順に従って、２３０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のピリダジン４７、１２６ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の二酸化セレン、および７ｍＬのｏ−ジクロロベンゼン混合物から得られる。その混合物を１５０℃で１２時間加熱すると、二酸４８が６８％の収率で得られる。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ−Ｈ］＝３２１．０６２４
精密質量実測値［Ｍ−Ｈ］＝３２１．０６２３

実施例４０：２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピリジン４９

この化合物は、２，６−ビス（６−クロロピリダジン−３−イル）ピリジン３２（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピコリン１０４（０．７１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（０．６９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（８０ｍＬ）から、手順Ｅに従って合成される。シリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：グラジエント、８０／２０から０／１００まで）により精製すると、純粋な反応生成物が、淡黄色粉体の形態で７３％の収率で得られる。

ＵＶ／蛍光（ＤＣＭ）：図１２参照。

実施例４１：２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン５０

二酸５０は、酸（４８）を調製するために用いた手順に従って、３００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のピリダジン４９、１０４ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の二酸化セレン、および１０ｍＬのｏ−ジクロロベンゼンの混合物から得られる。その溶液を１５０℃で１８時間、撹拌しながら加熱すると、酸５０が７１％の収率で単離される。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ＋Ｈ］＝４７６．１１０７
精密質量実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４７６．１０９２

実施例４２：６，６’−ジブロモ−２，２’−ビピリジン５２ｂ

三口丸底フラスコの中で、２，６−ジブロモピリジン（４２）（２．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃にまで冷却した２５０ｍＬのジエチルエーテルの中に溶解させる。その装置には、塩化銅（２）（予備乾燥ずみ、２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を含む固体添加ロートが取り付けられている。ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ、４．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、その反応媒体を−７８℃で２時間撹拌する。塩化銅を３０分かけて徐々に添加し、その混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌する。乾燥酸素のバブリングを−７８℃で１時間、次いで周囲温度で１時間実施する。２００ｍＬの水および５０ｍＬのＨＣｌの１Ｍ溶液を用いてその反応媒体処理すると、沈殿物が現れる。その溶液をろ過し、得られた固形物をＴＨＦから再結晶させる。次いでその褐色がかった固形物をＴＨＦに溶解させ、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターを通してろ過する。その溶液を真空下で濃縮すると、所望の反応生成物が７９％の収率で白色の粉体の形態として得られる。

実施例４３：６，６’−ジメトキシ−２，２’−ビピリジン５８

ビピリジン５８の合成は、１００ｍＬのＤＭＦ中で７．７７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、２．２７ｇ（３５ｍｍｏｌ）の亜鉛、および１１．２３５ｇ（３５ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムの触媒混合物を調製し、５ｇ（３５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−メトキシピリジン５７をカップリングさせる（１２時間）ことにより、ビピリダジノン１５を調製するために使用した手順に従い実施する。ビピリジン５８が９４％の収率で単離された。

実施例４４：６，６’−（１，１’Ｈ）−ビピリジン−２，２’−ジオン５９

ビピリダジンジオン１６を調製する際に用いたのと同じ加水分解手順を適用して、１ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）の６，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリジン（１２）を５ｍＬの酢酸中３３％のＨＢｒの溶液の中に溶解させる。その反応混合物を４８時間環流させる。処理の後では、反応生成物５９が９４％の収率で得られる。

実施例４５：６，６’−ビス（トリブチルスタンニル）−２，２’−ビピリジン６０

コンデンサーを取り付けたシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）チューブの中で、８１７ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の６，６’−ジブロモ−２，２’−ビピリダジン５２ｂおよび１９０ｍｇ（０．７８７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、３０ｍＬの新たに蒸留したＤＭＥの中に溶解させる。冷却、真空下でその媒体を脱気する。周囲温度に戻してから、３．０４ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）のヘキサブチル二スズを添加する。その溶液を２４時間環流させる。その溶媒を減圧下に蒸発除去し、その残分を、中性アルミナゲルのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）により精製する。スタンニル化ビピリジン６０が８６％の収率で得られる。

実施例４６：６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン６１

６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン６１を、１．１７ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）のクロロピリダジン８ａ、１．５０ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の６，６’−ジトリブチルスタンニル−２，２’−ビピリジン６０、２３８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および６０ｍＬの新たに蒸留したトルエンの反応混合物から出発して、一般的なスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング手順に従って調製した。その媒体を３６時間環流させ、得られた残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／９）により精製する。その二置換反応生成物６１は、６８％の収率で単離される。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ＋Ｎａ］＝４８９．１５５２
精密質量実測値［Ｍ＋Ｎａ］＝４８９．１５１７

実施例４７：３，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，１０］ジアゼピノ−［１，２，３，４−ｌｍｎ］［１，１０］フェナントロリン−３，９−ジオン６４

フェナントロリン６２（２．５１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコの中に入れ、最小量の新たに蒸留したニトロベンゼンの中に溶解させる。次いで、１，３−ジブロモプロパン（６．３ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）をその溶液に加える。その媒体を１２０℃で２時間加熱すると、その溶液の色が黄色からオレンジ色に変化する。周囲温度に戻してから、生成した沈殿物をろ過分離し、トルエンを用いて洗浄し、エタノール／水の５／１混合物から再結晶させる。ろ過、乾燥させると、ビス−四級塩が８１％の収率で単離される。

ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム（３）（１１．６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５．３３ｇ）および３０ｍＬの水を丸底フラスコの中に入れる。その溶液を冷却して０℃とし、５０ｍＬの水に溶解させたビス−四級塩（１．５１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、媒体の温度を５℃未満に保ちながら、２時間かけて滴下により添加する。その混合物を、穏やかな条件下で低温の塩酸を用いて中和し、ＤＳＭを用いて抽出する。その有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空下に濃縮させる。その残分をシリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）のクロマトグラムにかけると、所望の反応生成物が５２％の収率で得られる。

実施例４８：２，９−ジブロモ［１，１０］フェナントロリン６５ｂ

ＰＯＢｒ_３（５ｇ）、ＰＢｒ_３（５ｇ）、および化合物６４（１ｇ）を丸底フラスコに加える。その媒体を１８時間環流させる。周囲温度に戻してから、その溶液を氷の中に注ぎ込み、１Ｍの水酸化ナトリウムを用いて中和し、ＤＳＭを用いて抽出する。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下に濃縮させる。その化合物が、褐色がかった粉体の形態で、７９％の収率で得られる。

実施例４９：２，９−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］［１，１０］フェナントロリン６６

２，９−ジ［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナントロリン６６を、３４０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の１，１０−ジブロモフェナントロリン６５ｂ、１．３５ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の３−ピリジル−６−トリブチルスタンニルピリダジン３９、１１６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および５０ｍＬの新たに蒸留したＤＭＦの反応混合物から出発して、一般的なスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング手順に従って調製した。その反応媒体を３６時間環流させる。得られた残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／９）により精製する。その二置換反応生成物６６は、９１％の収率で単離される。

ＨＲＭＳ
精密質量計算値［Ｍ＋Ｎａ］＝５１３．１５５２
精密質量実測値［Ｍ＋Ｎａ］＝５１３．１５８６

実施例５０：６，６’−（ピリジン−２，６−ジイル）ジピリダジン−３（２Ｈ）−オン３６

コンデンサーを取り付けた丸底フラスコ中で、０℃に冷却して、グリオキシル酸一水和物（２．２７ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの水中のＫ_２ＣＯ_３（６．８３ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。媒体が均質となったときに、２，６−ジアセチルピリジン（３４）（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を５０℃で２時間３０分間加熱する。次いでその媒体を冷却して０℃とし、氷酢酸（１０．５ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（５ｍＬ）を滴下により添加する。その溶液を２時間環流させる。次いでその媒体を冷却して０℃とし、粉末化したＫ_２ＣＯ_３を用いて中和する。生成した沈殿物をろ過分離し、水、次いでイソプロパノールを用いて洗浄する。淡黄色の粉体が９１％の収率で得られる。

実施例５１：２，６−ビス（５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロル−２−イル）ピリジン２０６

この化合物は、ＴＨＦ／酢酸緩衝液／ＣＨ_３ＣＮ（５／４／１）溶媒系を用いて２，６−ビス（６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ピリジン４９から得られる（Ｅ＝−１．２Ｖ／ＳＣＥ）。その残分を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、所望の反応生成物が４５％の収率で得られる。

ＵＶ／蛍光プロファイル（ＤＣＭ）：図１３参照。

上述の参照分子についての前鞭毛虫段階でのＩＣ５０値が、アンホテリシンＢでは約０．４μｇ／ｍＬ、ケトコナゾールでは約０．３μｇ／ｍＬ、ミルテホシンでは２μｇ／ｍＬよりも大であることは、注目に値する。しかしながら、本発明の化合物は、約０．０５〜０．１μｇ／ｍＬのＩＣ５０値を有している。

Claims (23)

1. 次式の化合物
   

   

   ［式中、
   ＊Ｙ_２は次式の基を表し、
   

   

   ＊ｎは、１または２に等しい整数であり、
   ＊基Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよいが、水素、または１〜６個の炭素を含むアルキルもしくはアルキルオキシ鎖を表す］
   を調製するためのプロセスであって、
   次式の化合物
   

   

   と、次式の少なくとも１種の化合物
   

   

   ［Ｚ_２およびＺ_３は、ハロゲン、または式ＳｎＥ_３のスタンニル化基（ここで、Ｅはメチル、ブチルまたはフェニル鎖を表す）のいずれかを表し、Ｙ_２、Ｒ１およびｎは、先に定義されたものである］
   との間でスティルカップリングさせることによる、プロセス。
2. 次式の化合物
   

   

   ［式中、
   ＊Ｙ_３は、メチレン、ヒドロキシメチレン、カルボニルまたはチオカルボニル基を表し、
   ＊ｎは、１または２に等しい整数であり、
   ＊基Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよいが、水素、または１〜６個の炭素を含むアルキルもしくはアルキルオキシ鎖を表す］
   を調製するためのプロセスであって、
   次式の２種のオルガノマグネシウムまたはオルガノクプレート化合物
   

   

   ［式中、Ｚ_４は、ＭｇＧ（ここでＧはハロゲンである）またはＣｕを表す］
   を、ギ酸メチル、カルボニルジイミダゾール、またはチオカルボニルジイミダゾールの存在下にカップリングさせることによる、プロセス。
3. 次式の化合物
   

   

   ［式中、基Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよいが、水素、または１〜６個の炭素を含むアルキルもしくはアルキルオキシ鎖を表す］
   を調製するためのプロセスであって、
   次式の化合物
   

   

   ［式中、Ｊはハロゲンまたはメトキシを表す］
   を加水分解させることによる、プロセス。
4. 次式の化合物
   

   

   ［式中、ｎは１または２に等しい整数であり、基Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよいが、水素、または１〜６個の炭素を含むアルキルもしくはアルキルオキシ鎖を表す］
   を調製するためのプロセスであって、
   五硫化リンを次式の化合物
   

   

   と反応させることによる、プロセス。
5. 次式の化合物
   

   

   ［式中、基Ｒ１は、同一であっても異なっていてもよいが、水素、または１〜６個の炭素を含むアルキルもしくはアルキルオキシ鎖を表し、Ｅは、メチル、ブチルまたはフェニル鎖を表す］
   を調製するためのプロセスであって、
   パラジウム（０）の存在下に９０〜１１０℃の温度で、化学式：
   

   

   ［式中、Ｚ_３は、ハロゲンを表し、Ｒ１、ｎは、先に定義された通りである］
   を有するハロゲン化された前駆体を対応する二スズ酸ヘキサアルキルと反応させることによる、プロセス。
6. 次式の化合物
   

   

   ［式中、
   ＊基Ａは、同一であっても異なっていてもよいが、次の基を表し、
   

   

   ＊ｎは、１または２に等しい整数であり、
   ＊Ｙは、酸素もしくは硫黄原子、メチレン、ヒドロキシメチレン、カルボニルもしくはチオカルボニル基、または次式の基を表し、
   

   

   ＊基Ｒは、同一であっても異なっていてもよいが、水素、１〜６個の炭素を含むアルキル、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルオキシ鎖、または−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ _２ 、−ＣＯＯＲ２もしくは−ＣＯＮＨＲ２基（ここで、Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）であるか、または２−ピリジニル基の中で置換基Ｒが同一である場合には、置換基Ｒ２が合体してエーテル性の環状アルキル鎖を形成していてもよい］
   であるが、ただし、
   ＊２，６−ジ［５−（２−ピリジル）ピロル−２−イル］ピリジン、
   ＊ビス［５−（６−メチル−２−ピリジル）ピロル−２−イル］メタン、
   の化合物を除く、化合物の、配位子としての使用。
7. 前記化合物において、
   ＊Ｙが、酸素もしくは硫黄原子または次式の基を表し、
   

   

   ＊基Ｒが、同一であっても異なっていてもよいが、ハロゲン、１〜６個の炭素を含むアルキルもしくはアルキルオキシ鎖、または−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＲ２基（ここで、Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）を表すことを特徴とする、請求項６に記載の使用。
8. 前記化合物は、
   ＊２，９−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−１，１０−フェナントロリン、
   ＊２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］ピリジン、
   ＊ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジンエーテル、
   ＊ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジンチオエーテル、
   ＊２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン、
   ＊２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン、
   ＊２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン、
   ＊６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
   ＊２，９−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナントロリン、
   ＊２，６−ビス［６−（メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
   ＊２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
   ＊６，６’−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
   ＊２，９−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナントロリン、または
   ＊２，９−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−１，１０−フェナントロリン
   である、請求項６に記載の使用。
9. 医薬品として使用するための、次式の化合物。
   

   

   ［式中、
   ＊基Ａは、同一であっても異なっていてもよいが、次の基を表し、
   

   

   ＊ｎは、１または２に等しい整数であり、
   ＊Ｙは、酸素もしくは硫黄原子、メチレン、ヒドロキシメチレン、カルボニルもしくはチオカルボニル基、または次式の基を表し、
   

   

   ＊基Ｒは、同一であっても異なっていてもよいが、水素、１〜６個の炭素を含むアルキル、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルオキシ鎖、または−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＲ２もしくは−ＣＯＮＨＲ２基（ここで、Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）であるか、または２−ピリジニル基の中で置換基Ｒが同一である場合には、置換基Ｒ２が合体してエーテル性の環状アルキル鎖を形成していてもよい］
10. ＊基Ａが、次の基を表し、
    

    

    ＊Ｙが、酸素もしくは硫黄原子または次式の基を表し、
    

    

    ＊基Ｒが、同一であっても異なっていてもよいが、水素、１〜６個の炭素を含むアルキルもしくはアルキルオキシ鎖、または−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＲ２基（ここで、Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）を表すことを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
11. 寄生虫病を治療する目的の医薬品を得るための、請求項９に記載の化合物の使用。
12. ＊基Ａが、次の基を表し、
    

    

    ＊Ｙが、硫黄原子または次式の基を表し、
    

    

    ＊基Ｒが、同一であっても異なっていてもよいが、水素、１〜６個の炭素を含むアルキル鎖、または−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＲ２基（ここで、Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）を表すことを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
13. 前記化合物が以下の
    ＊ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジンチオエーテル、
    ＊２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン、
    ＊２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン、
    ＊２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン、
    ＊６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
    ＊２，９−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナントロリン、
    の群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
14. ガンを治療する目的の医薬品を得るための、請求項９に記載の化合物の使用。
15. ＊基Ａが、次の基を表し、
    

    

    ＊Ｙが、次式の基を表し、
    

    

    ＊基Ｒが、同一であっても異なっていてもよいが、水素、１〜６個の炭素を含むアルキルもしくはアルキルオキシ鎖、または−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＮＨ_２基を表すことを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
16. 前記化合物が以下の
    ＊２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン、
    ＊２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン、および
    ＊６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン
    の群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
17. ＊基Ａが、次の基を表す場合には、
    

    

    基Ｒは、同一であっても異なっていてもよいが、−ＣＯＯＲ２または−ＣＯＮＨＲ２基（ここで、置換基Ｒ２が合体して、エーテル性の環状アルキル鎖を形成している）を表し、
    ＊基Ａが、次の基を表す場合には、
    

    

    基Ｒは、同一であっても異なっていてもよいが、水素、１〜６個の炭素を含むアルキル、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルオキシ鎖、または−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＲ２もしくは−ＣＯＮＨＲ２基（ここで、Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖であるであるか、または基Ｘ_７の中で置換基Ｒが同一である場合には、置換基Ｒ２が合体してエーテル性の環状アルキル鎖を形成していてもよい）を表す、
    放射免疫療法において使用するための医薬品を得るための、請求項９に記載の化合物の使用。
18. 核酸を選択的に錯体化させるための、請求項９または１０に記載の化合物の使用。
19. 液状媒体中のカチオンを除染するための、
    次式の化合物
    

    

    ［式中、
    ＊基Ａは、同一であっても異なっていてもよいが、次の基を表し、
    

    

    ＊ｎは、１または２に等しい整数であり、
    ＊Ｙは、酸素もしくは硫黄原子、メチレン、ヒドロキシメチレン、カルボニルもしくはチオカルボニル基、または次式の基を表し、
    

    

    ＊基Ｒは、同一であっても異なっていてもよいが、水素、１〜６個の炭素を含むアルキル、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルオキシ鎖、または−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ _２ 、−ＣＯＯＲ２もしくは−ＣＯＮＨＲ２基（ここで、Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）であるか、または２−ピリジニル基の中で置換基Ｒが同一である場合には、置換基Ｒ２が合体してエーテル性の環状アルキル鎖を形成していてもよい］
    であるが、ただし、
    ＊２，６−ジ［５−（２−ピリジル）ピロル−２−イル］ピリジン、
    ＊ビス［５−（６−メチル−２−ピリジル）ピロル−２−イル］メタン、
    の化合物を除く、化合物の使用。
20. 前記化合物において、
    ＊Ｙが、酸素もしくは硫黄原子または次式の基を表し、
    

    

    ＊基Ｒが、同一であっても異なっていてもよいが、ハロゲン、１〜６個の炭素を含むアルキルもしくはアルキルオキシ鎖、または−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＲ２基（ここで、Ｒ２は１〜６個の炭素を含むアルキル鎖である）を表すことを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
21. 前記化合物は、
    ＊２，９−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−１，１０−フェナントロリン、
    ＊２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］ピリジン、
    ＊ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジンエーテル、
    ＊ジ（６−ピリジン−２−イル）ピリダジンチオエーテル、
    ＊２，６−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン、
    ＊２，６−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］ピリジン、
    ＊２，６−ビス［３−（２−カルボキシピリジン−６−イル）ピリダジン−６−イル］ピリジン、
    ＊６，６’−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
    ＊２，９−ビス［６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナントロリン、
    ＊２，６−ビス［６−（メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−２，２’−ビピリジン、
    ＊２，６−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
    ＊６，６’−ビス［５−（ピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−２，２’−ビピリジン、
    ＊２，９−ビス［６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］−１，１０−フェナントロリン、または
    ＊２，９−ビス［５−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロル−２−イル］−１，１０−フェナントロリン
    である、請求項１９に記載の使用。
22. カルボン酸と組み合わせる、請求項１９〜２１のいずれか１つに記載の使用。
23. 次式の化合物
    

    

    ［式中、
    ＊ｎは、１または２に等しい整数であり、
    ＊Ｙは、酸素もしくは硫黄原子、メチレン、ヒドロキシメチレン、カルボニルもしくはチオカルボニル基、または次式の基を表し、
    

    

    ＊基Ｔは、同一であっても異なっていてもよいが、水素、または１〜６個の炭素を含むアルキル鎖を表す］
    を調製するためのプロセスであって、
    次式の化合物
    

    

    ［式中、基Ｘは同一であって、ハロゲンを表し、Ｙおよびｎは先に定義されたものである］
    と次式の化合物
    

    

    ［式中、ＸおよびＴは先に定義されたものである］
    とを、ブチルリチウム、溶媒、亜鉛反応剤およびパラジウム（０）の存在下に、カップリングさせることによる、プロセス。

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