JP2012507504A - 癌の処置用のポリ−ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
の組合せ、N−オキシド、薬学的に許容しうる付加塩[ここで、
− 該組合せは、少なくとも2種の異なる複素環部分を含み、そして場合により式(V)の(Aryl−5)e部分を含み、
− a、b及びeは、0〜6の整数であり、c及びdは、0〜2の整数であり、a+b+c+d+eの合計は、≦10であり、
− Yは、O又はSであり;
− Het−1は、2,6−ピリジン−ジイル又は2,4−ピリミジン−ジイル又は3,5−ピラジン−ジイル又は2,4−(1,3,5−トリアジン)ジイル又は3,5−(1,2,4−トリアジン)ジイル又は2,4−オキサゾリン−ジイル又は2,4−チアゾリン−ジイルを含む群において選択される窒素複素環−ジイル環のクラスであり;
− Het−2は、2,5−オキサゾリン−ジイル又は2,5−チアゾリン−ジイル又は2,5−チオフェン−ジイル又は2,5−フラン−ジイルを含む群において選択される5員複素環−ジイル環のクラスであり;
− Het−3及び/又はHet−4は、該ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナ−及びデカ−ヘテロアリール誘導体の終点を構成するが、ここで、
− Het−3は、2−ピリジル又は2−ピリミジル又は4−ピリミジル又は2−ピラジル又は2−(1,3,5)トリアジル又は3−(1,2,4)トリアジル又は5−(1,2,4)トリアジル又は4−オキサゾリル又は4−チアゾリルから選択される窒素複素環−イル環のクラスであり;
− Het−4は、2−オキサゾリル又は5−オキサゾリル又は2−チアゾリル又は5−チアゾリル又は2−チエニル又は2−フラニルから選択される5員複素環−イルのクラスであり;
− R1及びR2は、それぞれ独立に、水素;C1−6アルキル;C1−4アルキルオキシ;ハロ;ヒドロキシ;ヒドロキシメチル;ニトロ;アミノ;モノ−又はジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルメチルアミノ;モノ−又はジ(C1−4アルキル)アミノ(C2−4アルキル)アミノメチル;モルホリン−4−イルC2−4アルキルオキシ;ピペラジン−1−イルC2−4アルキルオキシ;4−C1−4アルキルピペラジン−1−イル;フェニル、ベンジル、ナフチルから選択される単環又は二環から選択される]を含む誘導体である。
−(R2により置換されたHet−4)−(Het−1)−(R2により置換されたHet−4)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−(Het−1)−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−1,3−フェニレン−ジイル−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)
−(R1又はR2により置換された1,3−フェニレン−ジイル)−(Het−2)−(Het−1)−(Het−2)−(R1又はR2により置換された1,3−フェニレン−ジイル)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−(Het−1)−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−(Het−1)−(Het−1)−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)。
・ R1及びR2は、オキサゾリン−若しくはピリジン−ジイル基であるか、かつ/又は
・ Het−2は、オキサゾリン−ジイル基であるか、かつ/又は
・ Het−1は、2,6−ピリジン−ジイル、2,6−ピリミジン−ジイル、2,6−ピラジン−ジイル、若しくは1,3−フェニレン−ジイル基である。
・ X1−A−X2を
・ B−X3と、又はX4−B−X3と、
所望のポリヘテロアリール誘導体を与える条件下で反応させること[ここで、
− Aは、ジ−又はトリ−又はテトラ−ヘテロアリール−1,4鎖であり、そしてBは、(モノ−又はジ−又はトリ−又はテトラ−ヘテロアリール−1,4)−であり(ここで、ヘテロアリール部分は、場合により1個、2個、3個又は4個のAryl−5部分又はAryl−5末端部分を含み、ヘテロアリール−1,4は、上記と同義のHet−1及び/又はHet−2及び/又はHet−3及び/又はHet−4の組合せである)、
− X1及びX2は、同一であるか又は異なって、水素又はハロゲン又はトリフラート基を表し、
− X3は、ハロゲン又はハロゲン化亜鉛又はトリアルキルスズ又はボロン酸基を表し、
− X4は、カルボキサルデヒド基を表す]を含む。
− 図1A〜図1Dは、種々の条件での本発明の誘導体の吸収スペクトルを表し;
− 図2、種々の滴定の要約;
− 図3A〜図3C、ヒト又はマラリア原虫テロメア配列を模倣するオリゴヌクレオチド及びFRETパートナーによるFRET融解試験法の結果;
− 図4A〜図4b及び図5、本発明の誘導体を伴うか又は伴わないG−四重鎖の蛍光融解の結果;
− 図5、G−四重鎖単独又は本発明の誘導体の存在下での蛍光融解の結果(過剰の四重鎖DNA競合物質を伴うか又は伴わない);
− 図6、種々のFRET融解実験の要約;
− 図7A及び図7B、本発明の誘導体を加えた四重鎖DNAでの蛍光融解の結果;
− 図8、本発明の誘導体を加えた四重鎖又は短い二重鎖DNAを用いた蛍光滴定の結果;
− 図9、本発明の誘導体を加えた種々の四重鎖DNA構造を用いた蛍光滴定の結果;
− 図10、種々の蛍光滴定の要約のグラフ表示;
− 図11A及び図11b及び図12、本発明の誘導体を加えた四重鎖DNAの円偏光二色性の結果;
− 図13、四重鎖構造の誘導に関する結果;
− 図14、本発明の誘導体によるインビトロでのテロメア配列へのPOT1結合の阻害に関する結果;
− 図15、本発明の誘導体による細胞増殖の阻害に関する結果;並びに
− 図16、四重鎖DNAの安定化、及び本発明の誘導体の二重鎖に対する四重鎖DNAの選択性に関する結果。
以下の実施例は、本発明を説明するものである。本化合物はまた、当業者が既知の他の製造法によっても得られる。出発物質として使用される、2,6−ピリジンジカルボキサルデヒド、6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド、イソシアン化p−トルエンスルホニルメチル(TosMIC)、2−ピリジル亜鉛ブロミド、1,3−ベンゼンジカルボキサルデヒド、6−ブロモピリジン−2−カルボキサルデヒド、3−ブロモベンズアルデヒド及び5−ブロモ−2−フルアルデヒドは、市販の製品である。
メタノール100mL中の2,6−ピリジンジカルボキサルデヒド(4.0g;29.2mmol)、TosMIC(11.4g;58.3mmol)及び炭酸カリウム(16.3g;117.8mmol)を3時間加熱還流した。真空で溶媒を留去して、残渣を食塩水中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(4×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣は、ジクロロメタン:エタノール(95:5)を溶離液とするシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の固体として得た(5.6g、90%)、融点=190〜191℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.56 (d ; 2H ; J= 8.0) ; 7.74 (s ; 2H ) ; 7.80 (t ; 1H ; J= 8.0 Hz) ; 7.96 (s ; 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 118.7, 125.7, 138.0, 147.4, 150.8, 151.0; SM m/z 214.1 (M+1) ; 元素分析、C11H7N3O2の理論値: C, 91.97 ; H, 3.31 ; N, 19.71. 実測値: C, 61.51, H, 3.43, 19.48.
アルゴン雰囲気下、中間体(1)(0.1g;0.5mmol)及びTMEDA(0.2mL;1.0mmol)を無水THF 5mLに溶解して、−78℃で冷却した。THF中のLiHMDS 1Mの溶液(0.5mL;0.5mmol)を滴下により加え、−78℃で30分間及び−40℃で1時間撹拌した。この混合物を再度−78℃で冷却して、1,2−ジヨードエタン(0.5g;1.9mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後、この混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール、95:5)により精製して、中間体(2)をベージュ色の固体として得た(117mg、50%)、1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.58 (d ; 2H ; J= 8 Hz) ; 7.69 (s ; 2H) ; 7.85 (t ; 1H ; J= 8 Hz ) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 119.5, 129.7, 138.7, 147.0, 157.2, 151.5; SM m/z 465.8 (M+1), 487.8 (M+23).
方法1: 中間体(2)(65mg;0.14mmol)、2−ピリジル亜鉛ブロミド(1.2mL;0.60mmol)及びPd(PPh3)4(12mg;0.01mmol)の混合物を無水THF 2mL中で4時間加熱還流した。水を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール、95:5)により精製して、目的化合物(1)をベージュ色の固体として得た(13mg、25%)、融点=242〜245℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.40 (m ; 2H) ; 7.83-7.88 (m ; 5H) ; 7.97 (s ; 2H) ; 8.23 (d ; 2H ; J= 7.9 Hz) ; 8.77 (d ; 2H ; J= 4.5 Hz) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 119.7, 123.3, 125.6, 128.6, 137.8, 138.5, 146.6, 147.9, 150.9,152.3, 161.5; SM m/z 368.0 (M+1), 390.0 (M+23).
6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド(4.0g;21.5mmol)、TosMIC(4.2g;21.5mmol)及び炭酸カリウム(6.0g;43.4mmol)をメタノール75mL中で3時間加熱還流した。真空で溶媒を留去して、残渣を食塩水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した(4×100mL)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール、95:5)により精製して、中間体(3)を黄色の固体として得た(2.9g、60%);融点=90〜91℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.38 (dd ; 1H ; J= 3.5 & 5.3 Hz) ; 7.57 (m ; 2H ) ; 7.73 (s ; 1H) ; 7.97 (s ; 1H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 118.1, 126.4, 127.6, 139.3, 142.4, 148.0, 151.6 ; SM m/z 225.0 and 227.1 (M+1).
中間体(1)(0.10g;0.5mmol)、中間体(3)(0.10g;0.5mmol)、二酢酸パラジウム(11mg;0.05mmol;10mol%)、PCy3.HBF4(35mg;0.09mmol;20mol%)、ヨウ化銅(I)(0.1g;0.5mmol)、炭酸セシウム(0.3mg;0.9mmol)及び無水トルエン1.3mLの混合物をマイクロ波照射条件(130℃、150W)下に6時間置いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール、95:5)により精製して、目的化合物(2)をベージュ色の固体として得た(60mg、36%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.70 (d ; 2H ; J= 7.5 Hz) ; 7.80 (d ; 1H; J= 7.5Hz) ; 7.85 (d ; 2H ; J= 7.5 Hz ) ; 7.90 (s ; 1H) ; 7.93 (d; 2H ; J= 5 Hz) ; 8.00 (s ; 1H) ; 8.04 (d ; 1H ; J= 5 Hz) ; 8.20 (d ; 1H ; J= 7.5 Hz); SM m/z358.1 (M+1).
中間体(1)(0.10g;0.5mmol)、中間体(3)(0.21g;0.9mmol)、二酢酸パラジウム(11mg;0.05mmol;10mol%)、PCy3.HBF4(35mg;0.09mmol;20mol%)、ヨウ化銅(I)(0.18g;0.9mmol)、炭酸セシウム(0.61mg;1.9mmol)及び無水トルエン1.3mLの混合物をマイクロ波照射条件(130℃、150W)下に6時間置いた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール、95:5)により精製して、目的化合物(3)をベージュ色の固体として得た(52mg、22%);融点>250℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.65 (m; 1H) ; 7.75 (m; 2H); 7.90-8.05 (m; 9H); 8.10 (s; 1H); 8.20 (m; 2H); SM m/z 524.2 (M+23).
Sambavisarao及びVrajesh(Synthesis, 2007, 3653)に報告されたように得られた1,3−ジ(オキサゾール−5−イル)ベンゼン(0.21g;1mmol)、6−ブロモピリジン−2−カルボキサルデヒド(0.24g;1.3mmol)、二酢酸パラジウム(64mg;0.28mmol、28mol%)、PCy3.HBF4(62mg;0.17mmol;17mol%)、ヨウ化銅(I)(0.43g;2.3mmol)、炭酸セシウム(1.4g;4.3mmol)及び無水ジオキサン4mLの混合物を封管中で130℃で2時間加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール、95:5)により精製して、中間体(4)をベージュ色の固体として得た(83mg、30%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.27 (s ; 1H); 8.45-8.40 (m ; 1H) ; 8.20 (s ; 0.5H) ; 8.10-8.05 (m ; 2H) ; 7.83 (dd ; 1H; J= 7.8 & 1.6 Hz) ; 7.71 (s; 1H) ; 7.61 (t ; 0.5H; J= 7.93 Hz); SM m/z 423.1 (M+1).
無水エタノール8mL中のジカルボキサルデヒド中間体(4)(75mg;0.18mmol)、TosMIC(86mg;0.44mmol)及び炭酸カリウム(126mg;0.9mmol)の混合物を2時間加熱還流した。真空で溶媒を留去して、残渣を食塩水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣は、ジクロロメタン:エタノール(95:5)を溶離液とするシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(55mg、62%)、融点>250℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.22 (br s ; 0.5H) ; 8.17 (d ; 1H; J= 7.8 Hz) ; 8.03 (s; 1H) ; 7.99 (t ; 1H, J= 7.8 Hz), 7.93 (s; 1H) ; 7.85-7.76 (m; 2H); 7.68 (s; 1H); 7.64-7.57 (m; 0.5H); SM m/z 501.1 (M+1) ; 元素分析、C28H16N6O4 . 0.75 H2Oの理論値: C, 65.43 ; H, 3.40 ; N, 16.36, 実測値: C, 65.92, H, 3.37, 15.92.
中間体(1)(0.18g;0.84mmol)、3−ブロモベンズアルデヒド(0.50g;2.7mmol)、二酢酸パラジウム(80mg;0.36mmol;43mol%)、PCy3.HBF4(68mg;0.18mmol;20mol%)、ヨウ化銅(I)(0.37g;1.9mmol)、炭酸セシウム(1.2g;3.7mmol)及び無水ジオキサン3.5mLの混合物を封管中で130℃で18時間加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール、98:2)により精製して、中間体(5)を黄色の固体として得た(50mg、14%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.15 (s ; 1H); 8.66 (s ; 1H) ; 8.45 (d ; 1H; J= 7.7 Hz) ; 8.04 (d; 1H; J= 7.6 Hz) ; 7.98-7.92 (m ; 1.5H) ; 7.76 (d ; 1H; J= 7.9 Hz) ; 7.72 (t ; 1H; J= 7.7 Hz); SM m/z 444.0 (M+Na); 元素分析、C25H15N3O4 . 0.25 H2Oの理論値: C, 70.50 ; H, 3.64 ; N, 9.87, 実測値: C, 70.11, H, 3.51, 9.75.
無水エタノール6mL中のジカルボキサルデヒド中間体(5)(50mg;0.12mmol)、TosMIC(50mg;0.25mmol)及び炭酸カリウム(70mg;0.5mmol)の混合物を2時間加熱還流した。真空で溶媒を留去して、残渣を食塩水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣は、ジクロロメタン:エタノール(94:6)を溶離液とするシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(40mg;67%)、融点254〜256℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.45 (s ; 1H) ; 8.14 (d ; 1H; J= 7.9 Hz) ; 7.99 (s; 1H) ; 7.96-7.88 (m ; 1.5H), 7.79 (d ; 1H; J= 7.9 Hz); 7.74 (d ; 1H; J= 7.9 Hz); 7.60 (t ; 1H; J= 7.9 Hz); 7.51 (s; 1H); SM m/z 500.2 (M+1) ; 元素分析、C29H17N5O4 . H2Oの理論値: C, 67.31 ; H, 3.67 ; N, 13.53, 実測値: C, 67.53, H, 3.82, 13.29.
中間体(1)(0.21g;1mmol)、5−ブロモ−2−フルアルデヒド(0.21g;1.2mmol)、二酢酸パラジウム(83mg;0.37mmol;37mol%)、PCy3.HBF4(72mg;0.2mmol;20mol%)、ヨウ化銅(I)(0.46g;2.4mmol)、炭酸セシウム(1.4g;4.3mmol)及び無水ジオキサン4mLの混合物を封管中で130℃で2時間加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:エタノール、98:2)により精製して、中間体(6)を黄色の固体として得た(62mg、26%);1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.83 (s ; 1H); 7.97 (s ; 1H) ; 7.95-7.90 (m ; 0.5H) ; 7.79 (d; 1H; J= 8.2 Hz) ; 7.39 (d; 1H; J= 3.8 Hz) ; 7.31 (d ; 1H; J= 3.8 Hz); SM m/z 402.1 (M+1);元素分析、C21H11N3O6 . 1.5 H2Oの理論値: C, 58.87 ; H, 3.27 ; N, 9.81, 実測値: C, 58.77, H, 2.85, 9.83.
無水エタノール3mL中のジカルボキサルデヒド中間体(6)(30mg;0.07mmol)、TosMIC(43mg;0.22mmol)及び炭酸カリウム(63mg;0.45mmol)の混合物を2時間加熱還流した。真空で溶媒を留去して、残渣を食塩水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣は、ジクロロメタン:エタノール(96:4)を溶離液とするシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(13mg;36%)、融点>250℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.95-7.91 (m ; 2.5H) ; 7.71 (d ; 1H; J= 8.1 Hz) ; 7.53 (s; 1H) ; 7.34-7.29 (m ; 2H); SM m/z 480.1 (M+1).
中間体(1)から出発し、そして中間体(3)の代わりに6−ブロモ−2,2’−ビピリジン(U. Lehmann and A.D. Schluter, Eur. J. Org. Chem. 2000, 3483-3487)を用いて、化合物(3)の合成に関して上記されたプロトコールを適用することにより、標題化合物(7)を得た。
2,6−ピリジンジカルボキサルデヒドの代わりにピラジン−2,6−ジカルバルデヒド(H. Schumann and H.-K. Luo, Zeitschrift fuer Naturforschung, B : Chemical Sciences, 2005, 60(1), 22-24)から出発して、中間体(1)の合成に関して上記されたプロトコールを適用することにより、標題中間体(7)を得た。
中間体(1)及び3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに中間体(7)及び6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒドから出発して、中間体(5)の合成に関して上記されたプロトコールを適用することにより、標題中間体(8)を得た。
中間体(5)の代わりに中間体(8)から出発して、化合物(5)の合成に関して上記されたプロトコールを適用することにより、標題化合物(8)を得た。
2,6−ピリジンジカルボキサルデヒドの代わりに2,2’−ビピリジン−6,6’−ジカルバルデヒド(G. R. Newkome and H.-W. Lee; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105(18), 5956-5957)から出発して、中間体(1)の合成に関して上記されたプロトコールを適用することにより、標題中間体(10)を得た。
中間体(1)及び3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに中間体(10)及び6−ブロモピリジン−2−カルバルデヒドから出発して、中間体(5)の合成に関して上記されたプロトコールを適用することにより、標題中間体(11)を得た。
中間体(5)の代わりに中間体(11)から出発して、化合物(5)の合成に関して上記されたプロトコールを適用することにより、標題化合物(9)を得た。
試験II−1: 可溶性を調査するための紫外可視分光光度法
a) 紫外可視滴定:
本試験において詳述されるピリジン系ポリ芳香族複素環化合物の紫外可視特性の試験によって、種々の条件でその可溶性の測定が可能になる(DMSO、H2O及びカコジル酸緩衝液(10mMカコジル酸ナトリウム+100mM NaCl(Caco.Na用)又はKCl(Caco.K用)):このための最も簡便な方法は、種々の濃度(0〜32μM)で化合物(3)の吸収スペクトルを測定することである;こうして化合物(3)の可溶性は、化合物(3)の濃度の関数としての所定の波長(ここでは338nm(A338))でのその吸光度の報告とBeer-Lambertの法則の適用とによって評価する。結果は、図1に与えられる。
種々の滴定は、図2に要約する。
これらのデータは、化合物(3)が、
− ここで使用した全ての溶媒系に可溶性であること(DMSO、H2O及びカコジル酸水性緩衝液(高Na+又は高K+の両方);
− ここで使用した全ての溶媒中で、0〜32μM濃度範囲内で自己凝集しないこと;
を示した。
四重鎖構造を持つ化合物の安定化、ひいては相互作用は、二重鎖に対する四重鎖DNA選択性、更には四重鎖内選択性の測定をも可能にするバージョンで、FRET融解試験法によりモニターする(17)。
蛍光融解を実施した。結果は、図3A〜図3Cに与えられる。本実験は、10mMカコジル酸リチウム(pH7.2)及び100mM NaCl又はKClを含有する緩衝液中の0.2μMのF21T、FPf1T又はFPf8Tで実施した(後述のF21Tの例を参照のこと、NaCl(左)及びKCl(右));四重鎖DNAの融解は、単独及び1μM(5当量)の化合物(3)の存在下でモニターした。
蛍光融解は、10mMカコジル酸リチウム(pH7.2)及び100mM NaClを含有する緩衝液中の0.2μMのF21Tで実施した;G−四重鎖の融解は、単独及び1μMの化合物(3)(過剰(1、3及び10μM)の二重鎖DNA競合物質ds26(自己相補的配列[5’-CAATCGGATCGAATTCGATCCGATTG-3’]よりなる26塩基対の二重鎖DNA)を含むか又は含まない)の存在下でモニターした。結果は図4に与えられる。
蛍光融解実験は、10mMカコジル酸リチウム(pH7.2)及び100mM NaClを含有する緩衝液中の0.2μMのF21Tで実施した;G−四重鎖の融解は、単独及び1μMの化合物(3)(過剰(1、3及び10μM)の四重鎖DNA競合物質(両方とも分子内の四重鎖構造中に折り畳まれることが強く疑われる、TG5T([(5’-TG5T-3’)4]、以前の研究(21)において使用した4分子四重鎖DNA)又はc−myc([5'-GAGGGTGGGGAGGGTGGGGAAG-3']、腫瘍遺伝子c−mycのプロモーター領域に存在する配列))を含むか又は含まない)の存在下でモニターした(22〜25)。結果は図5A〜図5Bに与えられる。
種々のFRET融解実験は、図6の棒グラフ表示に要約する。
これらのデータは、化合物(3)が、
− ナトリウム緩衝液中でテロメア四重鎖F21T(ヒト)、FPf1T及びFPf8T(Plasmodium falciparum)と効率的に相互作用するが、一方カリウム条件ではこれらのオリゴヌクレオチドを安定化しないこと(表を参照のこと)(試験した3つのケースでは、化合物(3)が、カチオンに基づく四重鎖内選択性を提示することを意味する);
− 二重鎖DNAから四重鎖DNAを非常に効率的に識別すること(F21T安定化(ナトリウム緩衝液中)が、1、3又は10μMのds26の存在により限定的に影響を受けるに過ぎないため(安定化は、全てのケースで>91%維持される));
− ほぼ確実にスタッキング相互作用を介して四重鎖構造の外部G−カルテットと相互作用すること(F21T安定化が、非ループ4分子四重鎖DNA(TG5T、F21T安定化は、1、3及び10μMのTG5Tの存在下でそれぞれ61、37及び17%維持されている)又は二本鎖のみ反転ループ四重鎖DNA(c−myc、F21T安定化は、1、3及び10μMのc−mycの存在下でそれぞれ42、15及び1%維持されている)の競合に対して高感受性であるため)
を示す。
Na+及びK+条件の間で観測される劇的な違いを考えると、4分子及びループ両方との本化合物の相互作用もまた仮定することができる。
本試験に詳述されるピリジン系ポリ芳香族複素環化合物は、強い蛍光を特徴とする。注目すべきは、量子収率が、純粋な有機(例えば、DMSO)から生理学的条件(例えば、緩衝液:10mMカコジル酸ナトリウム+100mM KCl(pH7.2)、表を参照のこと)までの使用される溶媒の性質に影響されないことである。DNAとの相互作用に及ぼす試験化合物の蛍光特性の変化により、生物学的に関連する幾つかの四重鎖に対する、これらの見かけの結合親和性を比較することができる(27)。
注意:化合物(3)の量子収率(及び標準偏差(s.d.))は、エタノール中のアントラセンを参照として、CH2Cl2(DCM)及び水中で測定した。
ここで使用した四重鎖DNAは22AGである:これは、ヒトテロメア配列を模倣する22ntオリゴヌクレオチドの折り畳みに由来する:22AGは[5’-AG3(T2AG3)3-3’]である。22AGからの四重鎖構造は、対応するオリゴヌクレオチドを90℃で5分間、10mMカコジル酸ナトリウム緩衝液(pH7.2)、100mM NaCl(22AG Na用)又はKCl(22AG K用)中で加熱し、そして氷中で冷却して速度論的トラップにより分子内折り畳みを助けることによって調製する。濃度は、使用前に紫外可視測定(85℃で5分の熱変性後)により260nmで測定する(図7A及び図7Bを参照のこと)。
二重鎖に対する四重鎖選択性は、22AG(上記参照)及び短い二重鎖DNA:ds17(以前の研究に使用した生物学的配列を表す17塩基対の二重鎖DNAであり(28);2本の相補鎖の配列は、以下のとおりである:[5’-CCAGTTCGTAGTAACCC-3’]/[5’-GGGTTACTACGAACTGG-3’])で実施した実験の比較による蛍光滴定によって評価する。二重鎖構造は、2本の対応する相補鎖を90℃で5分間、10mMカコジル酸ナトリウム緩衝液(pH7.3)、100mM KCl中で加熱し、次に6時間ゆっくり冷却することによって調製する。濃度は、使用前に紫外可視測定(85℃で5分の熱変性後)により260nmで測定する。結果は図8に与えられる。
四重鎖内選択性は、22AG(上記参照)及び2種の他の四重鎖構造:c−myc及びc−kit2で実施した実験の比較による蛍光滴定によって評価する。これら2種の四重鎖DNAの形成は、目下c−myc(上記参照)及びc−kit(22;29及び30)腫瘍遺伝子のプロモーター領域で起こることが強く疑われる。この配列は以下のとおりである:c−myc:[5’-TGAGGGTGGGTAGGGTGGGTAA-3’]及びc−kit2:[(5’-CGGGCGGGCGCGAGGGAGGGG-3’]。四重鎖構造は、対応するオリゴヌクレオチドを90℃で5分間、10mMカコジル酸ナトリウム緩衝液(pH7.2)、100mM KCl中で加熱し、そして氷中で冷却して速度論的トラップにより分子内折り畳みを助けることによって調製する。濃度は、使用前に紫外可視測定(85℃で5分の熱変性後)により260nmで測定する。
結果は、図9A及び図9Bに与えられる。
種々の蛍光滴定(λex=340nm)は、グラフ表示を与える図10に要約する:
これらのデータは、化合物(3)が、
− 二重鎖DNAマトリックス(ds17)から四重鎖DNA(22AG K、22AG Na、c−kit2及びc−myc)を非常に効率的に識別し、よってFRET融解の結果を裏付けること;
− 更に効率的かつ迅速に22AG Na、c−kit2及びc−mycと相互作用するが、一方22AG Kとのその相互作用は弱いこと;この結果は、FRET融解実験を介して観測される結果に一致し、そして四重鎖内選択性において有望な候補であること
を示した。
円偏光二色性(CD)により、リガンドの結合時のDNA構造の修飾の深い研究が可能である;よってこれは、リガンドのその標的に対する親和性を反映し、またその結合様式への洞察をも提供しうる(Paramasivan et al, Methods, 2007, 43, 324)。
ここで使用した四重鎖DNAは、22AG(上記参照)であり、両方とも10mMカコジル酸ナトリウム緩衝液(pH7.2)、100mM NaCl(22AG Na用)又はKCl(22AG K用)中でアニーリングされている。両方の緩衝液中の22AGの3μM溶液に、過剰の化合物(3)(30μM、10当量)を加える。結果は図11に与えられる。四重鎖との化合物(3)の相互作用は、時間の関数としてモニターする:これにより22AG NaのCDシグナルは大きさが変化する(左、特に263nmで)が、一方22AG Kの構造は完全に再編成する(右、特に263nmで)。
四重鎖内選択性は、22AG(上記参照)及び2種の他の四重鎖構造:c−myc及びc−kit2(上記参照)で実施した実験の比較によるCDによって評価する。結果は図11A及び図11Bに与えられる。カコジル酸緩衝液(10mMカコジル酸ナトリウム+100mM KCl)中のc−kit2(左)及びc−myc(右)両方の3μM溶液に、過剰の化合物(3)(30μM、10当量)を加える。四重鎖との化合物(3)の相互作用は、時間の関数としてモニターする:これによりc−kit2のCDシグナルの大きさが変化し(特に285nmで)、これより少ないがc−mycでも変化する(285nm)。
22AGオリゴヌクレオチドの折り畳まれた形と折り畳まれていない形の間の平衡は、入れられる緩衝液の存在及び性質に高感受性である。対応する結果は図12A及び図12Bに与えられる。10mMトリスHCl(pH7.2)のような低カチオン性緩衝液では、22AGは大部分折り畳まれていない(ランダムコイル状);よって化合物(3)を加えることにより折り畳まれた形<−>折り畳まれていない形の平衡に影響を及ぼすことができる。即ち、トリスHCl緩衝液中のランダムコイル状22AGの3μM溶液に、増加量の化合物(3)(0〜7.5当量)を加える;これにより22AGのCDシグナルは大きく変化し、ランダムコイルに典型的な257nmシグナルの消失と、2つの新規な極大[一方は正(290nm付近)であり他方は負(265nm付近)であり、両方とも「逆平行」四重鎖DNA構造(22AG Naとして、上記参照)のCDシグナルに典型的である]の獲得に至る。
これらのデータは、化合物(3)が、
− 効率的にかつほぼ自発的に22AG Naと相互作用するが、22AG Kとは効率的ではあるがゆっくりと反応すること(これは蛍光滴定及びFRET融解実験結果と一致する);
− c−myc及びc−kit2と相互作用するが、その相互作用は、これら2つの四重鎖の構造を修飾しないこと;
− 22AGの折り畳まれていない形と折り畳まれた形の間の平衡を折り畳まれた形へとシフトさせることができること
を示した。
試験III−1: 化合物(3)によるインビトロでのテロメア配列へのPOT1結合の阻害
hPOT1を用いる電気泳動移動度シフトアッセイをテロメア22AGオリゴヌクレオチド(上記参照)に実行した。22AGは、T4ポリヌクレオチドキナーゼを用いて5’末端を[γ−32P]−ATPで標識した。精製組換えhPOT1は、バキュロウイルス発現系で産生させた。POT1/22AG結合アッセイは、50mMヘペス(pH7.9)、100mM NaCl、0.1mM EDTA、4%w/vショ糖、2%v/vグリセロール、0.1mg/ml BSA、0.02%w/vブロモフェノールブルー、30nM hPOT1、20nM[α−32P]−22AGを含有する総容量10μl中で実行した。様々な濃度の化合物(3)(10、1、0.1及び0.01μM)をhPOT1と共にこの溶液に加え、この混合物を室温で30分間インキュベートした。それぞれ個々の試料は、0.5×トリス−ホウ酸−EDTA緩衝液中で1%アガロースゲル上で電気泳動により分離した。ゲルは80Vで35分間流して、ワットマンDE81紙上で乾燥して、放射活性はホスファイメージャー(phosphorimager)(Typhoon 9210, Amersham)により可視化した。データの解析は、ImageQuantソフトウェア(Amersham)により実施して、結果は未処理対照(100%と定義)で得られるPOT1−22AG複合体の百分率として表した(図14を参照のこと)。
pEGFP−POT1ベクターで安定にトランスフェクトしたHT1080ヒト線維肉腫細胞株(HT1080GFP−POT1)は以前に報告されており(32)、U20Sヒト骨肉腫はAmerican Type Culture Collection(Rockville, 米国)から得た。細胞は、HT1080GFP−POT1用に10%v/vウシ胎仔血清及び400μg/mlジェネティシンを補足したダルベッコー修飾イーグル培地(Invitrogen)で増殖させた。細胞は、様々な濃度の化合物(3)(10、3、1、0.3及び0.1μM)の存在下で各濃度二重反復で、0日目に4.5×104細胞/ウェルで6ウェル培養プレートに蒔き、更に72時間培養した。3日目に、細胞を1×PBSで洗浄してトリプシン処理した。各処理細胞試料について、生存細胞の数をトリパンブルーの存在下で測定した。結果は図15A及び図15Bに与えられる。これらは、100%と定義した未処理対照細胞に比較した相対細胞数(パーセント)に相当する。
Claims (15)
- ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナ−及びデカ−ヘテロアリール誘導体であって、それぞれ式(I)、(II)、(III)及び(IV)の複素環1(Het−1)a及び/又は複素環2(Het−2)b及び/又は複素環3(Het−3)c及び/又は複素環4(Het−4)d:
の組合せ、N−オキシド、薬学的に許容しうる付加塩[ここで、
− 該組合せは、少なくとも2種の異なる複素環部分を含み、そして場合により式(V)の(Aryl−5)e部分を含み、
− a、b及びeは、0〜6の整数であり、c及びdは、0〜2の整数であり、a+b+c+d+eの合計は、≦10であり、
− Yは、O又はSであり;
− Het−1は、2,6−ピリジン−ジイル又は2,4−ピリミジン−ジイル又は3,5−ピラジン−ジイル又は2,4−(1,3,5−トリアジン)ジイル又は3,5−(1,2,4−トリアジン)ジイル又は2,4−オキサゾリン−ジイル又は2,4−チアゾリン−ジイルを含む群において選択される窒素複素環−ジイル環のクラスであり;
− Het−2は、2,5−オキサゾリン−ジイル又は2,5−チアゾリン−ジイル又は2,5−チオフェン−ジイル又は2,5−フラン−ジイルを含む群において選択される5員複素環−ジイル環のクラスであり;
− Het−3及び/又はHet−4は、該ペンタ−〜デカ−ヘテロアリール誘導体の終点を構成するが、ここで、
− Het−3は、2−ピリジル又は2−ピリミジル又は4−ピリミジル又は2−ピラジル又は2−(1,3,5)トリアジル又は3−(1,2,4)トリアジル又は5−(1,2,4)トリアジル又は4−オキサゾリル又は4−チアゾリルから選択される窒素複素環−イル環のクラスであり;
− Het−4は、2−オキサゾリル又は5−オキサゾリル又は2−チアゾリル又は5−チアゾリル又は2−チエニル又は2−フラニルから選択される5員複素環−イルのクラスであり;
− R1及びR2は、それぞれ独立に、水素;C1−6アルキル;C1−4アルキルオキシ;ハロ;ヒドロキシ;ヒドロキシメチル;ニトロ;アミノ;モノ−又はジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルメチルアミノ;モノ−又はジ(C1−4アルキル)アミノ(C2−4アルキル)アミノメチル;モルホリン−4−イルC2−4アルキルオキシ;ピペラジン−1−イルC2−4アルキルオキシ;4−C1−4アルキルピペラジン−1−イル;フェニル、ベンジル、ナフチルから選択される単環又は二環から選択される]を含む誘導体。 - 1個又は数個の該部分が、それぞれ独立にC1−6アルキル;C1−4アルキルオキシ;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;アミノ;モノ−又はジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルメチルアミノ;モルホリン−4−イルC2−4アルキルオキシ;ピペラジン−1−イルC2−4アルキルオキシ;4−C1−4アルキルピペラジン−1−イルC2−4アルキルオキシ;フェニル、ベンジル、ナフチルから選択される単環式又は二環式環から選択される、1、2又は3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の誘導体。
- 少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個又は10個の複素環部分を含む、請求項1又は2に記載の誘導体。
- 1個又は数個の1,3−フェニレン−ジイル部分を更に含む、請求項3に記載の誘導体。
- 下記構造:
−(R2により置換されたHet−4)−(Het−1)−(R2により置換されたHet−4)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−(Het−1)−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−1,3−フェニレン−ジイル−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)
−(R1又はR2により置換された1,3−フェニレン−ジイル)−(Het−2)−(Het−1)−(Het−2)−(R1又はR2により置換された1,3−フェニレン−ジイル)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−(Het−1)−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)
−(R1により置換されたHet−3)−(Het−2)−(Het−1)−(Het−1)−(Het−2)−(R1により置換されたHet−3)
の1つを有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の誘導体。 - ・ R1及びR2が、オキサゾリン−若しくはピリジン−ジイル基であるか、かつ/又は
・ Het−2が、オキサゾリン−ジイル基であるか、かつ/又は
・ Het−1が、2,6−ピリジン−ジイル、2,6−ピリミジン−ジイル、2,6−ピラジン−ジイル、若しくは1,3−フェニレン−ジイル基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の誘導体。 - 1個以上の原子が、同一の原子番号を有するが、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の誘導体。
- 薬物としての請求項1〜7のいずれか1項に記載の誘導体の使用。
- 有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の少なくとも1つの誘導体を薬学的に許容しうる担体と組合せて含む医薬組成物。
- 経口又は非経口経路による投与に適切な剤形下の、請求項9に記載の医薬組成物。
- 癌及びマラリアのような感染症を処置するための、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 癌又は感染症の処置用薬物を製造するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の誘導体の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリヘテロアリール誘導体の製造方法であって、 ・ X1−A−X2を
・ B−X3と、又はX4−B−X3と、
所望のポリヘテロアリール誘導体を与える条件下で反応させること[ここで、
− Aは、ジ−又はトリ−又はテトラ−ヘテロアリール−1,4鎖であり、そしてBは、(モノ−又はジ−又はトリ−又はテトラ−ヘテロアリール−1,4)−であり(ここで、ヘテロアリール部分は、場合により1個、2個、3個又は4個のAryl−5部分又はAryl−5末端部分を含み、ヘテロアリール−1,4は、上記と同義のHet−1及び/又はHet−2及び/又はHet−3及び/又はHet−4の組合せである)、
− X1及びX2は、同一であるか又は異なって、水素又はハロゲン又はトリフラート基を表し、
− X3は、ハロゲン又はハロゲン化亜鉛又はトリアルキルスズ又はボロン酸基を表し、
− X4は、カルボキサルデヒド基を表す]を含む方法。 - DNA四重鎖特異的プローブとしての、請求項1〜7のいずれか1項に記載の誘導体の使用。
- 四重鎖DNA又は関連核酸構造を検出及び/又は精製するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の誘導体の使用。
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