WO2008007661A1 - Composé hétérocyclique tricycique et son utilisation - Google Patents

Composé hétérocyclique tricycique et son utilisation Download PDF

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WO2008007661A1
WO2008007661A1 PCT/JP2007/063722 JP2007063722W WO2008007661A1 WO 2008007661 A1 WO2008007661 A1 WO 2008007661A1 JP 2007063722 W JP2007063722 W JP 2007063722W WO 2008007661 A1 WO2008007661 A1 WO 2008007661A1
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substituent
optionally substituted
ring
compound
virazino
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PCT/JP2007/063722
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French (fr)
Inventor
Takahiro Matsumoto
Izumi Kamo
Izumi Nomura
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has an excellent serotonin 5-HT receptor activation action, stress urinary incontinence, fertilizer
  • Serotonin 5-HT receptor is one of the receptors for the biotransmitter serotonin
  • 2C receptor stimulation suppresses depression-related behaviors, but it is a serotonin 5-HT receptor activator
  • Serotonin 5 HT receptor
  • the 2C body has high expression sites in the parasympathetic nucleus and motor nerve cell body in the sacral spinal cord, and is thought to control the terminal nerve function! /, (See Non-Patent Document 4).
  • Administration of serotonin 5-HT receptor activator to rats induces penile erection (see Non-Patent Document 5)
  • 5-HT receptor activators have many clinical applications, especially anti-obesity drugs, antidepressants
  • Patent Document 2 compounds represented by the general formula are described, specifically the following compounds are described
  • Non-patent text l3 ⁇ 4 l Expert Opinion on Investigational Drugs, 2006, ⁇ 153 ⁇ 4;, p. 257-266
  • Non-Patent Document 2 J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 286, p. 913-92 4
  • Non-Patent Document 3 Pharmacology Biochemistry Behavior, 2002, 71, p. 533-554
  • Non-Patent Document 4 Neuroscience, 1999, Vol. 92, p. 1523-1537
  • Non-Patent Document 5 Eur. J. Pharmacol., 2004, 483, p. 37-43
  • Non-Patent Document 6 Journal of American Chemical Society, 1976, ⁇ 198, p
  • Non-Patent Document 7 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1980, 17, p. 1781 -1782
  • Non-patent document 8 Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, p. 1259-1267
  • Non-patent document 9 Letters in Drug Design & Discovery, 2005, 2, p. 21 9-223
  • Non-Patent Document 10 Letters in Drug Design & Discovery, 2006, 3, p. 3 56
  • Patent Document 1 International Publication No. WO2004 / 096196 Pamphlet
  • Patent Document 2 US Published Patent Specification No. 2002/103373
  • Serotonin 5 has HT receptor activation, stress urinary incontinence, obesity and / or
  • the present invention relates to stress urinary incontinence and fertilizer containing a tricyclic heterocyclic compound having a serotonin 5-HT receptor activation action, etc., having a chemical structure different from that of the known compounds including the above-mentioned compounds.
  • R 1 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an alkylcarbonyl which may have a substituent, an alkenylcarbonyl which may have a substituent, and a substituent. ! /, May! /, Alkynylcarbonyl, have a substituent! /, May! /, Aralkylcarbonyl, optionally substituted allylcarbonyl, have a substituent May have a good alkyl carbonyl or substituent! /, May! /, Heterocyclic group;
  • X is —CR3 ⁇ 4 3 — (R 2 and are the same or different and have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an alkylcarbonyl which may have a substituent, or a substituent. May be! /, Alkenylcarbonyl, have a substituent! /, May! /, Alkynylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, have a substituent An optionally substituted arylenocarbonyl, an optionally substituted cycloalkylcarbonyl, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted mercapto, and an optionally substituted substituent. Even if A good amino or a heterocyclic group which may have a substituent is shown. ), C (o) —, S—, 3 (0) — or —3 (0) —;
  • Y is —O, —S—, —S (O) —, -S (O) or NR 4 — (R 4 is a hydrogen atom
  • a hydrocarbon group may have a substituent, may! /,
  • Ring A has a substituent! /, May! /, A benzene ring or has a substituent! /, May! /, A 5- or 6-membered heterocycle;
  • Ring B may further have a substituent, a 7-membered ring
  • Ring C represents a piperazine ring which may further have a substituent.
  • R 1 ′ has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an alkylcarbonyl which may have a substituent, an alkenylcarbonyl which may have a substituent, and a substituent. ! /, May! /, Alkynylcarbonyl, have a substituent! /, May! /, Aralkylcarbonyl, optionally substituted allylcarbonyl, have a substituent Optionally having a cycloalkylcarbonyl or a substituent, and may be a heterocyclic group;
  • X ′ is CR 2 R 3 ′ — (R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different and have a hydrogen atom or a substituent.
  • Optionally substituted hydrocarbon group optionally substituted alkylcarbonyl, having substituent! /, May! /, Alkenylcarbonyl, having substituent! / !
  • Alkynylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylenodecanolonyl, optionally substituted cycloalkylcarbonyl Represents a hydroxyl group which may have a substituent, a mercapto which may have a substituent, an amino which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. ), C (O) —, S, S (O) or S (O) —;
  • Y is O, S-, — S (O) —, S (O) — or — NR 4 '— (R 4 ' is a hydrogen atom,
  • Hydrocarbon group may have a substituent, may! /, Hydrocarbon group, may have a substituent, may! /, Alkyl carbonyl, optionally substituted alkenylcarbonyl, substituted An alkynylcarbonyl optionally having a group, an aralkylcarbonyl optionally having a substituent, having a substituent! /, Te! /, May! /, Cycloalkylcarbonyl or It has a substituent! /, May! / Represents a heterocyclic group);
  • Ring A ′ is an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle
  • Ring B ′ is an optionally substituted 7-membered ring
  • Ring C ′ represents an optionally substituted piperazine ring.
  • Ring ⁇ 'force A compound having a substituent, may! /, A benzene ring or having a substituent! /, May! / ⁇ a pyridine ring, compound ( ⁇ ),
  • a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom
  • 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 (g) containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom.
  • a medicament comprising the compound ( ⁇ ) or a prodrug thereof,
  • a method for preventing and treating stress urinary incontinence, obesity and / or pelvic organ prolapse in a mammal comprising administering an effective amount of compound (I) or a prodrug thereof to the mammal ,
  • the compound (I) or a prodrug thereof of the present invention has excellent serotonin 5-— receptor activity.
  • the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” includes “alkyl optionally having substituent (s)”, “alkenyl optionally having substituent (s)”, “substituted” Alkynyl which may have a group ”,“ aralkyl which may have a substituent ”,“ may have a substituent! /, Aryl ”,“ has a substituent! /, May! /, Cycloalkyl ”and the like.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • (X) C cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohex
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 1-6 alkyloxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • a C aryleno eg, phenyl, 1 naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • (XX) C cycloalkyl carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopetitanol)
  • (XXX) C cycloalkylsulfonyl (eg, cyclopropylsulfonyl, cycloptyls)
  • C alkyl optionally having a substituent selected from (e.g., methyl, ethyl, propylene)
  • optionally substituted alkenyl refers to the above-mentioned “having substituent! /, May! /, Alkyl”! /, ! /, 1! /, 4 substituents, preferably 1 or 3 C alkenyl (eg, bur, 1 propenyl, allyl, iso
  • the “optionally substituted alkynyl” includes the above “having a substituent! /, May! /, Alkyl”! /, ! /, 1! /, And 4 or preferably 1 or 3 substituents C alkynyl (eg, etul, propargyl, butur,
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • Pill butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C aralkyl eg, benzinole, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-
  • C alkoxy carbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.
  • C alkenyl e.g., bull, 1-propenyl, arinole, isopropenyl
  • aralkyl eg, benzinole, 2 phenylethyl, 1-phenylethylol, 3 phenyl pill, etc.
  • optionally substituted aryl refers to the above “having a substituent! /, May! /, Aralkyl”! /, ! /, C substituents (eg phenyl, naphthyl, etc.) which may have 1! /, 4 substituents, preferably 1! / 3 substituents.
  • cycloalkyl refers to the above-mentioned “having a substituent, may! /, Aralkyl”, having! /, ! /, 1! /, And 4 and preferably 1 to 3 C cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl,
  • acyl includes “alkylcarbonyl which may have a substituent”, “alkenylcarbonyl which may have a substituent”, and “having a substituent. You may have ⁇ Lucinylcarbonyl '', ⁇ aralkylcarbonyl optionally having a substituent '', ⁇ having a substituent! /, May! /, Arylcarbonyl '', ⁇ having a substituent! /, May! /, Cycloalkylcarbonyl "and the like.
  • alkylcarbonyl refers to the above-mentioned “having a substituent, may be! /, Alkyl” may be! /, ! /, 1! /, 4 substituents, preferably 1 to 3 C alkyl carbonyl (eg, acetyl, ethyl)
  • the “optionally substituted alkenylcarbonyl” includes the above “having a substituent! /, May! /, Alkyl”! /, Y! /, 1 substituent! /, 4 C, preferably 1 to 3 C alkenylcarbonyl (eg, bululcarbo
  • the “aralkylcarbonyl optionally having substituent (s)” includes the above “having substituent (s)! /, Aralkyl”! /, Moy! /, 1 substituent! /, 4 and preferably 1 to 3 C aralkyl carbonyl (eg benzyl group)
  • Noreboninole 2 phenyleno echinorecanole pononole, 1-pheneno retinorecanole pononole, 3 phenylpropylcarbonyl, etc.
  • arylylcarbonyl means that “having a substituent! /, May! /, Aralkyl” has! /, No! /, 1 substituent! /, 4 substituents, preferably 1 to 3 C arylcarbonyl (eg, benzoyl, naphthyl)
  • cycloalkylcarbonyl includes the above “having a substituent, may be! /, Aralkyl”! /, /, 1! /, And 4 C, preferably 1 to 3 C cycloalkyl carbonyl (eg, cycloalkyl)
  • examples of the “hydroxyl group optionally having a substituent” include a hydroxyl group and a hydroxyl group having a substituent.
  • hydroxyl group having a substituent refers to the above-mentioned “optionally substituted V, hydrocarbon group”, “acyl” or “having a substituent! /,” Hydroxy group having “! /, Heterocyclic group”.
  • mercapto which may have a substituent includes mercapto and mercapto having a substituent.
  • the “mercapto having a substituent” is the above-mentioned “may have a substituent, hydrocarbon group”, “acyl” or “having a substituent! /,” “!!, mercapto having a heterocyclic group”.
  • amino having an optionally substituted group includes an amino and an amino having a substituent.
  • the ⁇ amino having a substituent '' means the above-mentioned ⁇ hydrocarbon group optionally having a substituent '', ⁇ acyl '', and ⁇ having a substituent! /! Amino having 1 or 2 substituents selected from “/, heterocyclic group”.
  • R 1 has a hydrogen atom, a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, a substituent! /, May be! /, Alkylcarbonyl, have a substituent! /, May! /, Alkenylolcarbonyl, optionally substituted alkynylcarbonyl, may have a substituent Aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, having substituent, may be! /, Cycloalkylcarbonyl or having substituent! /, May be! / ⁇ Indicates a bicyclic group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, particularly a hydrogen atom.
  • X is —CR 2 R 3 — (R 2 and R 3 are the same or different and have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • Cycloalkylcarbonyl may have a hydroxyl group, may have a substituent May be a mercapto which may have a substituent, may be! /, Has an amino or a substituent! /, May! /, Represents a heterocyclic group), and one C (O ) —, 1 S—, 1 S (O) — or 1 S (O) —.
  • X is -CR 2 R 3- (R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an alkylcarbonyl which may have a substituent, May have a substituent, may! /, Alkenylcarbonyl, may have a substituent! /, May! /, Alkynolecarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, substituted Have a group A carbonyl carbonyl which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a mercapto which may have a substituent, and a substituent. Or a heterocyclic group optionally having amino or a substituent. ), C (o) — and one S (O) — are preferred, especially one CH—C (O) — and one S (O) —
  • Y represents OSS (O) — S (O) — or one NR 4
  • R 4 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an alkylcarbonyl which may have a substituent, an alkenylcarbonyl which may have a substituent, and a substituent. ! /, May! /, Alkynylcarbonyl, have a substituent! /, May! /, Aralkyl power ruponyl, optionally substituted arylylcarbonyl, have substituent It may have V ⁇ cycloalkylcarbonyl or a substituent! /, May! / Represents a heterocyclic group.
  • Y is preferably O 2.
  • ring A may have a substituent! /, May! /, May have a benzene ring or substituent! /, Or 5 or Indicates a 6-membered heterocycle.
  • And 3 may have 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon Containing 5- or 6-membered heterocycle (e.g., pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydrothiophene ring, piperidine ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring, furan ring, thiophene ring , Pyrrole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, imidazole ring, pyrazole ring, 1, 2, 3 oxadiazole ring, 1, 2, 4 oxazidazole ring, 1, 3, 4--oxadiazole ring , Furan ring, 1 , 2, 3 thiadiazole ring, 1, 2, 4 thiadiazo, mono-norle ring, 1, 3, 4
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • C alkyl eg, Methyl
  • C (e) C aryl (eg, fluorine) which may have a halogen atom (eg, fluorine atom)
  • Nyl (specific examples, phenylol, 2 fluorophenyl, 3 fluorophenyl, 4 fluorophenyl), (f) a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. , And 4 containing 5! /, And 8-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, morpholinole, pyrrolidinyl), (g) in addition to carbon atoms, heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms 1 !!, 4 containing 5 5! /, 8-membered aromatic heterocyclic groups (eg, furyl, chenyl), (h) C cycloalkyl (eg, cyclopropyl), and (i) C Alkoxy
  • a halogen atom eg, a chlorine atom
  • a 5- to 8-membered odor containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. It has a substituent selected from an aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)! /, May! /, And a pyridine ring is preferable.
  • Ring B represents a 7-membered ring which may further have a substituent! /.
  • the ring B force S is further possessed! /, May! /, And the substituent is the above-mentioned “has a substituent! /, May! /, Aranolalkyl”. Moyo! /, And the same substituents.
  • Ring B is preferably a 7-membered ring with no further substituents! /.
  • ring C represents a piperazine ring which may further have a substituent.
  • substituents that the ring C may further have include the above-mentioned “aralkyl optionally having substituent (s)”! /, May! /, And the same as the substituent. It is done.
  • Ring C has no further substituents! /, Piperazine ring is preferred! /.
  • R 1 has a hydrogen atom, a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, It may have a substituent, may! /, Alkylcarbonyl, may have a substituent! /, May! /, Alkenylcarbonyl, optionally substituted alkynylcarbonyl, substituent Aralkylcarbonyl which may have a substituent, arylcarbonyl which may have a substituent, ll which has a substituent, may be! /, A cycloalkylcarbonyl or a substituent ! /, Even! / ⁇ Indicates a heterocyclic group.
  • R 1 ′ is preferably a hydrogen atom and a hydrocarbon group which may have a substituent, particularly a hydrogen atom.
  • Compound in (gamma), X 'is, CR 2 R 3' - ( R 2 ' and R 3' are the same or different, a hydrogen atom, may be an optionally substituted hydrocarbon group, a substituted Alkylcarbonyl which may have a group, alkenylcarbonyl which may have a substituent, may have a substituent! /, Alkynylcarbonyl, which may have a substituent! /, ! /, Aralkylcarbonyl, having a substituent, may be! /, Arylcarbonyl, having a substituent! /, May!
  • Cycloalkylcarbonyl having a substituent May have a hydroxyl group, may have a substituent, may have a substituent, may have a substituent, may! /, Have an amino or substituent! /, May! /, Represents a heterocyclic group.), C (O) —, S—, — S (O) — or — S (O) —.
  • R 2 ′ and R 3 ′ may be the same or different, and may have a hydrogen atom or a substituent, or may have a hydrocarbon group or substituent. And may! /, Alkylcarbonyl, have a substituent, may! /, Alkenylcarbonyl, have a substituent! /, May! /, Alkylcarbonyl, substituted Aralkylcarbonyl which may have a group, V which has a substituent, may be! /, Arylcarbonyl, which may have a substituent! /, May!
  • C (o) — and one S (O) — are preferred, especially one CH—, one C (O) — and one S (O) —
  • Y is 101, 1 S-, 1 S ( ⁇ ) 1, 1 S ( ⁇ ) 1 or 1 N
  • R 4 ′ is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an alkylcarbonyl which may have a substituent, an alkenylcarbonyl which may have a substituent, Has a substituent! /, May! /, Alkynylcarbonyl, has a substituent! /, May! /, Aralkyl Lucalnyl, having a substituent! /, Te! /, May! /, Cycloalkylcarbonyl or a heterocyclic group optionally having substituent (s). ).
  • Y ′ is preferably O 2.
  • Ring A ′ may have a substituent! /, May! /, May have a benzene ring or a substituent! /, May be 5 or 6 membered
  • “having a substituent! /, May! /, Benzene ring” includes the above “having a substituent! /, May! /, Aralkyl”. ! /, May! /, 4 substituents, preferably 1 or 3 substituents! /, May! /, A benzene ring.
  • / may have 3 substituents, in addition to carbon atoms, 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms 5 or 6-membered heterocycles (e.g., pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydrothiophene ring, piperidine ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring, furan ring, thiophene) Ring, pyrrole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, imidazole ring, pyrazole ring, 1, 2, 3 oxaziazole ring, 1, 2, 4 oxaziazole ring, 1, 3, 4-oxoxadiazole Ring, fulleran ring, 1 , 2, 3 thiadiazole ring, 1, 2, 4 thiadiazo, mono-nor
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • C alkyl optionally having halogen atom (eg, fluorine atom) (eg, methinore) (specific Examples, methinore, trifluo
  • Nyl (specific examples, phenylol, 2 fluorophenyl, 3 fluorophenyl, 4 fluorophenyl), (f) a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • Contains 4 and 5! /, And 8 member non-aromatic heterocyclic groups e.g., morpholinino , Pyrrolidinyl
  • (g) containing 1 or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms! 5 and 5 containing 5! / And 8-membered aromatic heterocyclic groups Eg, furyl, chenyl), (h) C cycloalkyl (eg, cyclopropyl), and (i) C alkoxy
  • a halogen atom eg, a chlorine atom
  • ring B ′ represents a 7-membered ring that may further have a substituent! /. Ring B ′ further has! /, May! /, And the substituent is the above-mentioned “having a substituent! /, May! / Aralkyl”. Moyo! /, And the same substituents.
  • Ring B ′ is preferably a 7-membered ring with no further substituents! /.
  • ring C represents a piperazine ring which may further have a substituent.
  • substituent that ring C ′ may further have the above-mentioned “optionally substituted V aralkyl” has! /, May! /, The same as the substituent. Things.
  • Ring C ′ is preferably a piperazine ring having no further substituent.
  • the compound (I) is preferred, and the following compounds are particularly preferred.
  • R 1 ' is a hydrogen atom
  • Y is -o
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • C alkyl optionally having halogen atom (eg, fluorine atom) (eg, methinore) (specific Examples, methinore, trifluo
  • C (e) C aryl (eg, fluorine) which may have a halogen atom (eg, fluorine atom)
  • Nil (specific examples, phenole, 2 fluorophenyl, 3 fluorophenyl, 4 fluoro) (Fenyl),
  • Fenyl In addition to carbon atoms, contain 1 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms 5 or 5! /, And 8-membered non-aromatic heterocycles Group (eg, morpholinole, pyrrolidinyl), (g) one or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms! Group heterocyclic groups (eg, furyl, chenyl), (h) C cycloalkyl (eg, cyclopropyl), and (i) C alkoxy
  • a halogen atom eg, a chlorine atom
  • a 5- to 8-membered non-hydrocarbon containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms.
  • a substituent selected from an aromatic heterocyclic group eg, morpholinyl! /, May! /, A pyridine ring;
  • Ring B is a 7-membered ring
  • Ring C is a piperazine ring
  • compound (I) is a salt
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, Examples include salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and sodium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And salts with amin.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene And salts with sulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid examples include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (I) includes solvates such as hydrates within the scope thereof.
  • compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.) and the like.
  • an isomer such as an enantiomer or diastereomer may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. Further, the force S that may generate an isomer due to conformation, such an isomer or a mixture thereof is also included in the compound (I) of the present invention.
  • the production method of the compound (I) of the present invention is described below.
  • Compound (I) and the starting compound thereof can be produced by a method known per se, for example, by the method shown by the following scheme.
  • room temperature usually indicates 10 to 30 ° C.
  • each symbol in the chemical structural formula described in the scheme has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • the compound in the formula includes a case where a salt is formed, and examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
  • the compound obtained in each step can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, which can be used in the next reaction as a reaction liquid or as a crude product, and can be used for recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified by separation means.
  • Compound (I) of the present invention can be produced, for example, using the following Method A, Method B, Method C
  • L 1 and L 2 are the same or different and each represents a leaving group, and R la may have a hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent.
  • R lb represents a heterocyclic group having a substituent, may! /, Alkylcarbonyl, having a substituent! /, May! /, Alkenylcarbonyl, a substituent. May have an alkynylcarbonyl, may have a substituent! / Aralkylcarbonyl, have a substituent! /, May! /, Have an arylcarbonyl or a substituent And other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by L 1 and L 2 include: Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom),
  • Substituted sulfonyloxy e.g., methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethylenorenoninoreoxy, etc.
  • C arylsulfonyloxy such as nyloxy and p-toluenesulfonyloxy
  • Substituted sulfiers eg, methanesulfiel, etc.
  • Di-C alkylphosphono eg, dimethylphosphono, etc.
  • An oxy substituted with a heterocyclic group or aryl eg, succinimide, benzotriazole, quinoline, 4-nitrophenyl, etc.
  • Heterocyclic group eg, imidazolyl, etc.
  • Compound (X) and amine compound (XI) are commercially available or can be produced according to known methods.
  • the amount of amine compound (XI) to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (X).
  • Condensation is a method known per se, for example, the method described in the 1991 edition of the Chemical Society of Japan, 4th edition, Experimental Chemistry Course 22, Organic Synthesis IV, or the like. By using the method, you can use fi.
  • the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent include hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), ethers (eg, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples include black mouth form, dichloromethane, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), aromatic amines (eg, pyridine, etc.), water and the like.
  • solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • the base include alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), carbonates (eg, sodium carbonate). , Potassium carbonate, etc.), acetates (eg, sodium acetate, etc.), tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline etc.).
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to about 100 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (X).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 to about 150 ° C., preferably about ⁇ 80 to about 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 16 It's time.
  • This step is a step of converting the compound (XII) into a compound represented by the formula (XIII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XIII)) by subjecting it to an intramolecular ring closure reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, usually in the presence of a base, if necessary, in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base examples include metal hydrides (eg, potassium hydride, sodium hydride, etc.), inorganic bases (eg, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc .; sodium bicarbonate, Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide) or organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropyl ether) (Tyramine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca 7-en, pyridine, N, N-dimethylenorealin, pyridine, pyridazine, 4-dimethylaminopyridine)
  • metal hydrides such as sodium hydride are used. Is preferred.
  • the amount of the base used is usually about 0.1 to about 10 mol, preferably about
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols (eg methanolol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol), hydrocarbons (eg benzene, toluene, Xylene, hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane) Etc.), nitriles (eg, acetonitrile), amides (eg, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), water, etc. . Two
  • the reaction temperature is usually in the range of about 50 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (XII), reaction temperature, etc., and is usually about 0.1 to about About 100 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • tert-butoxycarbonyl of compound (XIII) is removed and converted to compound (la) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (la)).
  • This reaction can be carried out by a method known per se. Usually, this reaction is carried out by reacting an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the acid examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trifunoleomethanesulfonic acid, hydrogen chloride and the like.
  • the amount of the acid to be used is preferably about 1 to about 100 mol per 1 mol of compound (XIII).
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, alcohols (eg, methanol, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, etc.), aromatic hydrocarbons ( Examples, toluene, etc.), amides (eg, N, N dimethylformamide, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.) Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. This The amount of these solvents to be used is generally 1 to 100 volume times with respect to compound (XIII).
  • alcohols eg, methanol, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, chloroform, etc.
  • aromatic hydrocarbons Examples, toluene, etc.
  • amides
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (la) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound (la) may be used for the next reaction without isolation.
  • This step is a step of converting compound (la) into a compound represented by formula (lb) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (Ib)).
  • compound (XX) a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XX)) or a reactive derivative thereof to produce compound (lb).
  • Examples of the reactive derivative of the compound (XX) include the formula (XXa):
  • a salt thereof (hereinafter referred to as a reactive derivative (XXa)) is used.
  • the same as the leaving group L 1 can be used.
  • the reaction using the reactive derivative (XXa) can be usually performed by reacting the reactive derivative (XXa) with the compound (la) in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), ethers (eg, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), ketones (eg, acetone, 2- Butanone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), amides (eg, N, N dimethylformamide, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, propanol, etc.
  • ethers eg, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • ketones eg, acetone, 2- Butan
  • the base examples include organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, N methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N dimethylaniline, etc.), inorganic bases (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, Sodium hydroxide, etc.).
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, N methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N dimethylaniline, etc.
  • inorganic bases eg, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, Sodium hydroxide, etc.
  • the amount of the base to be used is generally about 1-about 100 mol, preferably about 1-about 10 mol, per 1 mol of compound (la).
  • Reactive derivatives (XXa) include, for example, rhino, rides (eg, chloride, promide, iodide, etc.), sulfate esters, or sulfonate esters (eg, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc.) In particular, halides are preferably used.
  • the amount of the reactive derivative (XXa) to be used is generally about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (la).
  • iodide eg, sodium iodide, potassium iodide, etc.
  • the amount thereof to be used is generally about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (la).
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C to about 200 ° C, preferably about 0 ° C to about 110 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 hours to about 48 hours, preferably about 0.5. The time is about 16 hours.
  • the step of converting compound (Ic) into a compound represented by formula (Id) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (Id)) is also carried out by the same method as described above.
  • This step involves subjecting a compound represented by formula (XIV) (hereinafter referred to as compound (XIV)) to a reduction reaction to give a compound represented by formula (XV) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XV)). It is a process to convert to.
  • This reaction can be carried out by a method known per se Usually, it is carried out in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
  • the reducing agent include aluminum reagents (eg, hydrogen Lithium aluminum hydride (LiAlH), diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), bishydride (2-methoxyethoxy)
  • the amount of the reducing agent to be used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, alcohols (eg methanolol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol), hydrocarbons (eg benzene, toluene, Xylene, hexane, heptane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane) Etc.), carboxylic acids (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and the like.
  • alcohols eg methanolol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert
  • the reaction temperature is usually in the range of about 80 to about 200 ° C, preferably about 80 to about 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (XIV), reaction temperature, etc., and is usually about 0.1. About 100 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • This step is a step of producing a compound represented by formula (Ie) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (Ie)) by condensation of compound (la) with the corresponding carboxylic acid.
  • Condensation can be carried out by a method known per se, for example, the method described in “The 4th edition, Experimental Chemistry Course 22, Organic Synthesis IV” edited by The Chemical Society of Japan, 1991, or a method analogous thereto. . Examples of these methods include a method using a condensing agent and a method through a reactive derivative.
  • condensing agent used in the “method using a condensing agent” examples include dicyclohexyl carpositimide, diisopropyl carposimide, N-ethyl-N ′-(3-dimethylenoleaminopropyl) carpositimide and its hydrochloride, benzotriazole- Examples include 1-root lis (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, diphenylphosphoryl azide, and the like. These can be used alone or as condensation accelerators (eg, N-hydroxysuccin).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (la).
  • the amount of the condensation accelerator to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (la).
  • the above reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent examples include hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), ethers (eg, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, And amides (eg, N, N dimethylformamide, etc.), aromatic amines (eg, pyridine, etc.), water and the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • hydrocarbons eg, benzene, toluene, etc.
  • ethers eg, jetyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, And amides (eg, N, N dimethylformamide, etc.), aromatic amines (eg
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), hydrogen carbonates (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), carbonates (eg, Sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), acetate (eg, sodium acetate, etc.), tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, N methylmorpholine, etc.), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, N) , N dimethylaniline, etc.).
  • the amount of the base to be used is generally about ;! to about 100 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (la).
  • the reaction temperature is usually about 80 to about 150 ° C, preferably about -80 to about 50 ° C, and the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about 50 ° C. 16 hours.
  • Examples of the reactive derivative shown in “Method through Reactive Derivative” include acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, and the like.
  • the conversion to the reactive derivative can be carried out according to a method known per se.
  • a method using an acid halide eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.
  • phosphorus e.g., phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • a halide of phosphoric acid eg, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • the above-mentioned “method through a reactive derivative” is carried out in a solvent S that varies depending on the type of reactive derivative or compound (la), usually in a solvent that does not adversely affect the reaction, and a convenient base is used to promote the reaction. It may be added.
  • the type of solvent and base used in the reaction, the amount used, the reaction temperature, and the reaction time are described in the above section ⁇ Method using a condensing agent. '' This is the same as described above.
  • the compound (I) produced by such a method can be isolated and purified by usual separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), as well as synthetic methods and separation methods known per se. It is possible to obtain each as a single product (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.). For example, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, optical isomers are obtained by using optically active synthetic intermediates or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemates and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (1) -mandelic acid, (+)-tartaric acid, (1) -tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (1) 1-phenethylamine, cinchonine, (1) -cinchonidine, brucine, etc.
  • optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (1) -mandelic acid, (+)-tartaric acid, (1) -tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (1) 1-phenethylamine, cinchonine, (1) -cinchonidine, brucine, etc.
  • a method in which a racemate or a salt thereof is separated through a column for separating optical isomers (chiral column).
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO- OVM (manufactured by Tosohichi Co., Ltd.) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffer solutions (
  • the optical isomers are separated by developing the solution as a single or mixed solution of an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifanoleoacetic acid, jetylamine, etc.).
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifanoleoacetic acid, jetylamine, etc.
  • separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
  • Diastereomer method The racemic mixture is made into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is made into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization method, chromatography method, etc.), and then hydrolyzed.
  • a method of obtaining optical isomers by separating optically active reagent sites by chemical treatment such as decomposition reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxyl group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, ⁇ [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenyl) Acetic acid], (-)-menthoxyacetic acid, etc.) are subjected to a condensation reaction to give diastereomers of ester or amide, respectively.
  • an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and optically active amine or optically active alcohol to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • Compound (I) may be a crystal! /.
  • Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) and crystallizing.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the "crystallization from solution” includes saturation by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, ⁇ ⁇ , temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of transitioning from an unsaturated state to a supersaturated state includes, for example, a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like. .
  • solvent to be used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane
  • ethers eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, Dimethylsulfoxide, etc.
  • acid amides eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • water etc. Is mentioned.
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization method from melt examples include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). , Liquid phase epitaxy method) and the like.
  • the compound (I) is obtained by dissolving it in an appropriate solvent (eg, alcohols such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C.
  • an appropriate solvent eg, alcohols such as methanol, ethanol, etc.
  • Examples thereof include a method of cooling the solution to a temperature lower than the melting temperature (eg, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • the crystals of the compound (I) of the present invention thus obtained can be isolated with a force S, for example, by filtration.
  • a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used.
  • examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • crystals of the present invention are of high purity, high quality, and are stored for a long time under normal conditions with low hygroscopicity.
  • the stability is extremely high.
  • it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, ⁇ -5000 type) or a 03 C (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000). To do.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • an enzyme gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a prodrug of compound (I) a compound in which amino of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated [eg, amino of compound (I) is eicosanylated, araerylated, pentylaminocarbonylated , (5-methyl-2-oxo 1, 3-dioxolene 4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation or tert-butylated compounds, etc.]; hydroxyl group of compound (I) is acylated and alkylated , Phosphorylated or borated compounds (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanolylated, bivalylated, succinylated, fumarylated, aranylated or dimethylaminomethylcarbonylated.
  • amino of compound (I) is eicos
  • carboxyl of compound (I) is esterified or amidated
  • carboxyl of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl ester , Bivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyloxetyl ester , Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-inole) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonyl esterification or methylamidation compound, etc.].
  • prodrugs of compound (I) can be found in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. As described, it may be changed to compound (I) under physiological conditions.
  • the compound (I) of the present invention is a prodrug (hereinafter simply abbreviated as compound (I)) and has an excellent serotonin 5-HT receptor activating activity.
  • the compound (I) of the present invention is safe with low toxicity.
  • Lower urinary tract symptoms for example, overactive bladder, stress urinary incontinence, mixed urinary incontinence, lower urinary tract symptoms associated with prostatic hypertrophy, pelvic visceral pain, lower urinary tract symptoms associated with chronic prostatitis, between (Urine dysfunction such as lower urinary tract symptoms associated with pneumonia)
  • Metabolic diseases eg, diabetes (insulin-dependent diabetes mellitus, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, obesity [eg, Malignant mastocytosis, exogenous obesity, hypertrophy Ninsulin Deciduous Mooncake, Hyperinsulinar obesity, Hyper-Jk Serum Mooncake, Full (hyperplasmic obesity), Hypophyseal adiposity, Hypoplasmic obesity, Hypothyroidism Obesity (hypothyroid obesity), hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, diet Obesity (alimentary obesity), hypogonad al obesity, systemic mastocytosis, simple obesity, central obesity], prostatic hypertrophy, sex Dysfunction etc.)
  • Central neurological diseases eg, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeld's Jacob's disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, Multiple sclerosis, etc.), mental disorders (eg, schizophrenia (schizophrenia), depression, mania, anxiety, anxiety, threatening neuropathy, panic disorder, epilepsy, alcoholism, drug addiction, anxiety Symptoms, discomfort, emotional abnormalities, emotional circulation, irritability, autism, fainting, sputum, decreased libido, etc., central and peripheral neuropathy (eg, head trauma, spinal cord injury, brain edema, perception) Dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash etc.), memory impairment (eg, senile dementia, amnesia, cerebral vascular dementia, etc.), cerebrovascular disorder (eg, cerebral hemorrhage) , Disorders such as cerebral infarction and Sequelae
  • Sexual dysfunction diseases eg, male erectile dysfunction, ejaculation disorder, premature ejaculation, female sexual dysfunction
  • Abnormalities caused by gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicopacter pylori) ( E.g. gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcer, vaginitis, colon polyps, cholelithiasis, hemorrhoids, peptic ulcer, local ileitis, large meal, constipation, diarrhea, Belly, etc.)
  • gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicopacter pylori) ( E.g. gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophage
  • Inflammatory or allergic diseases eg allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal tract Allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronchitis, sputum, retinopathy, surgery after post-traumatic inflammation, swelling relief, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye diseases, etc.
  • allergic rhinitis conjunctivitis, gastrointestinal tract Allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronchitis, sputum, retinopathy, surgery after post-traumatic inflammation, swelling relief, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye diseases, etc.
  • Bone and joint diseases eg, rheumatoid arthritis (chronic rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, re-fracture, osteomalacia, osteopenia, bone Paget's disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of the knee and joint tissue destruction in similar diseases
  • rheumatoid arthritis chronic rheumatoid arthritis
  • osteoarthritis rheumatoid myelitis
  • osteoporosis abnormal proliferation of cells
  • fracture re-fracture
  • osteomalacia osteopenia
  • osteopenia bone Paget's disease
  • ankylosing myelitis osteoarthritis of the knee and joint tissue destruction in similar diseases
  • Respiratory diseases eg, cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombosis, pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, cough etc ⁇
  • Infectious diseases HIV infection, cytomegalovirus, influenza virus, herpes virus and other viral infections, rickettsia infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, carini pneumonia, Helicopacter pylori infection, Systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxic shock, toxin shock syndrome, etc.
  • HIV infection cytomegalovirus
  • influenza virus herpes virus and other viral infections
  • rickettsia infection bacterial infection
  • sexually transmitted disease carini pneumonia
  • Helicopacter pylori infection Systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis,
  • Cancer eg, primary, metastatic or recurrent breast cancer, prostate cancer, sputum cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, head and neck Cancer (tongue cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer) Ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangioma, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangioma, hemangiofibroma, retinal sarcoma, penile cancer, childhood solid cancer, force positive sarcoma, AIDS Due to force positive sarcoma, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomy
  • Cardiovascular diseases for example, acute coronary syndrome (e.g., acute myocardial infarction, unstable angina pectoris), peripheral arterial occlusion, Reino's disease, Birja's disease, coronary artery interpension (percutaneous coronary angioplasty) (PTCA), atherectomy (DCA), restenosis after stenting, restenosis after coronary artery bypass surgery, inter-pension (angioplasty, atherectomy, stenting, etc.) in other peripheral arteries, and restenosis after bypass surgery Stenosis, ischemic heart disease (Eg, myocardial infarction, angina pectoris), myocarditis, intermittent claudication, latane infarction, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.), heart failure (acute heart failure, chronic heart failure including congestive), (Arrhythmia, arteriosclerotic lesion development, thrombosis, hypertension, hypertensive tinnitus, hypotension, etc.
  • Pain for example, pelvic visceral pain including headache, migraine, neuralgia, bladder pain, etc.
  • Liver disease eg, chronic hepatitis, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.
  • Vaginal diseases eg chronic vaginal inflammation, etc.
  • Renal diseases e.g. nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, organ damage including nephropathy due to radiation, diabetic nephropathy, etc.
  • Endocrine diseases for example, Addison's disease, Cushing syndrome, pheochromocytoma, primary aldosteronism, etc.
  • Graft rejection for example, rejection after transplantation, erythrocytosis after transplantation 'hypertension • organ damage ⁇ vascular thickening, graft-versus-host disease, etc.
  • gynecological diseases e.g. menopause, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, ovarian diseases, breast diseases, premenstrual syndrome, pelvic organ prolapse (e.g., anterior vaginal prolapse, (Prolapse of the vaginal apex, posterior wall of the vagina, prolapse of the uterus, etc.), other diseases in which the organ escapes from the normal position due to weakening of the pelvic floor muscles (eg rectal prolapse, etc.)
  • pelvic organ prolapse e.g., anterior vaginal prolapse, (Prolapse of the vaginal apex, posterior wall of the vagina, prolapse of the uterus, etc.)
  • Eye diseases eg glaucoma, ocular hypertension, etc.
  • Otolaryngology eg, Menuel syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, balance disorder, dysphagia
  • Ataxia stiffness, tremor, movement disorder, ataxia
  • the compound (I) of the present invention has a serotonin 5- ⁇ ⁇ receptor activity.
  • lower urinary tract symptom improving agent such as overactive bladder, stress urinary incontinence, and prevention, treatment, obesity prevention, treatment, prevention of pelvic organ prolapse, treatment of these lower urinary tract symptoms Useful.
  • the preparation containing the compound (I) of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets and capsules, and liquids such as syrups, emulsions and injections.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation. Regarding the manufacture of the preparation, for example, refer to each section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Further, the preparation of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A-9-263545.
  • the content of compound (I) varies depending on the form of the preparation. Usually, 0.01 to 100% by weight, preferably 0. Preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • an appropriate pharmaceutically acceptable carrier for example, an excipient (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.) , Binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, hydroxypropenoresenolellose, crystalline cellulose, anoleic acid, gelatin, polybulurpyrrolidone, etc.), lubricants (eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate) , Talc, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (eg, water for injection, physiological saline, etc.), and additives (eg, stabilizers, preservatives, colorants, Fragrances, solubilizers, emulsifiers, buffers, isotonic agents, etc.) etc
  • an excipient eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate
  • Compound (I) can be administered orally or parenterally in liquid form.
  • Compound (I) can also be administered directly to the affected area of a joint disease when it is molded into a locally administered preparation and administered. In this case, an injection is preferable.
  • Parenteral preparations for topical administration e.g., intramuscular, subcutaneous, visceral and joint injections, solid preparations such as implants, granules and powders, suspensions and other liquids, ointments, etc.
  • topical administration e.g., intramuscular, subcutaneous, visceral and joint injections, solid preparations such as implants, granules and powders, suspensions and other liquids, ointments, etc.
  • compound (I) is used as a dispersant (eg, surfactants such as Tween 80, HCO-60, polysaccharides such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.) , Preservatives (eg, methyl paraben, propyl paraben, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), buffers (eg, calcium carbonate, etc.), pH adjusters (eg, sodium phosphate) , Potassium phosphate, etc.) can be used as an aqueous suspension to obtain a practical injectable preparation.
  • a dispersant eg, surfactants such as Tween 80, HCO-60, polysaccharides such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.
  • Preservatives eg, methyl paraben, propyl paraben, etc.
  • an injection that can be used as an oily suspension by being dispersed together with vegetable oil such as sesame oil or corn oil or a mixture thereof with phospholipid such as lecithin, or medium chain fatty acid triglyceride (eg, miglyol 812). To do.
  • vegetable oil such as sesame oil or corn oil or a mixture thereof with phospholipid such as lecithin, or medium chain fatty acid triglyceride (eg, miglyol 812).
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be used together with other drugs.
  • a drug that can be blended or used in combination with the compound (I) of the present invention (hereinafter abbreviated as a concomitant drug), for example, the following can be used.
  • Adrenaline ⁇ 1 receptor agonist eg, ephudrine hydrochloride, mitodrine hydrochloride), adrenaline / 3 2 receptor agonist (eg, Clenbuterol), noradrenaline uptake inhibitor, noradrenaline and serotonin uptake inhibitor (eg, duloxetine)
  • Tricyclic antidepressants eg, imibramin hydrochloride
  • anticholinergic agents or smooth muscle stimulants eg, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, serimevelin hydrochloride
  • female hormone drugs eg, conjugated estrogen (premarin) ), Estriol
  • Insulin preparations eg, sushi, porcine viability
  • Extracted animal insulin preparations eg, human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin sub-; Or derivatives (eg, INS-1 etc.), (Eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK 614, CS-011, etc.) , A-Dalcosidase inhibitors (eg, voglibose, carbolose, miglitonole, emidalitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, methonoremine, buformin, etc.), sulfonylureas (eg, tolptamide, darribenclamide, daliclazide, chlorpropamide, Tolazamide,
  • Aldose reductase inhibitors eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK—860), minarerestat HARI—509), CT—12, etc.
  • neurotrophic factors eg, NGF, NT—3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-766), EXO 226, etc.
  • active oxygen scavengers eg, citrate, etc.
  • cerebrovascular Extenders eg, thioprid
  • Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt)), squalene synthase inhibitors, triglyceride lowering activity And fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.).
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt)
  • squalene synthase inhibitors eg, triglyceride lowering activity
  • fibrate compounds eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral sultan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonists eg, manidipine, diphedipine, amlodipine, efonidipine) , Dicardipine, etc.
  • clonidine etc.
  • Central anti-obesity drugs eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindonore, fenenorepropanolamine, clobenzolex, etc.
  • lipase inhibitors eg, orlistat
  • 13 3 agonist eg, CL-316243, SR—58611—A, UL—TG—307, AJ—9677, AZ40 140, etc.
  • peptide appetite suppressant eg, lebutin, CNTF (hair)
  • Cholecystokininagonist eg, Lynchtripto, FPL-15849, etc.
  • Xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate tebromine, etc.
  • thiazide preparations eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochloride thiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorthiazide, penfluzide, Polythiazide, methycrothiazide, etc.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzene sulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • azosemide Isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, , Vincristine, vindesine, taxol, etc.
  • cisplatin etoposide, etc.
  • 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neoflulon.
  • Microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • immune enhancement Strongly active polysaccharides (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytodynamics obtained by genetic engineering techniques (eg, interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factors (eg, granulocyte colonies) Stimulating factor, erythropoietin, etc.), among others, IL 1, IL-2, IL-12, etc.
  • Progesterone derivatives eg, megsterol acetate
  • Steroids eg, dexamethasone, etc.
  • sodium hyaluronate e.g., sodium hyaluronate
  • cycloxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, oral fuecoxib, etc.
  • Glycation inhibitors eg, ALT-71, etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, pros aptide, etc.
  • central nervous system agonists eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine, Antidepressants such as doxepin
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, carbamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT—594)
  • endothelin receptor antagonists eg, ABT— 627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • indoleamine uptake inhibitors eg, floxetine, paroxetine
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gearabapentin
  • Analgesics eg, kabusaicin
  • protein kinase C inhibitors eg, LY—333531
  • anxiolytics eg, benzodiazepines
  • phosphodiesterase inhibitors eg, sildenafil
  • dopamine receptor agonists eg, apomorphine
  • Dopamine receptor antagonists eg, halo Peridol
  • serotonin receptor agonists eg, tandospirone citrate, sumabutbutane
  • serotonin receptor antagonists eg, cyproheptadine hydrochloride, ondansetron
  • serotonin uptake inhibitors eg, fluvoxamine maleate, floxetine, paroxetine
  • Sleep-inducing drugs eg, triazolam, zolpidem
  • anticholinergic drugs eg, a receptor blockers (eg, tamsulosin, sil
  • Anticholinergic agents include, for example, attopine, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclapentolate, butylscopolamine bromide, propantheline bromide, methylbenactidinium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pirenzepine, bromide Ipratopium, trihexifenidyl, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiberin, trospium chloride or its salts (e.g., attopine pin sulfate, scopolamine hydrobromide, homatomouth pin hydrobromide, cyclopentyl hydrochloride) Trat, flavoxate hydrochloride, pirenzepine hydrochloride, trihexyphenidyl hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, tolterodine tartrate, etc.), among others, oxy
  • NK-2 receptor antagonists examples include GR159897, GR149861, SR48 968 (saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R1 13281, etc.
  • Perhydroisoindole derivatives such as peridine derivatives and RPR-106145 Conductor, quinoline derivatives such as SB-414240, pyropyrimidine derivatives such as ZM-253270, pseudopeptides such as MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, S16474 Derivatives, others, GR1 00679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, or salts thereof.
  • the administration time of Compound (I) and the concomitant drug is not limited, and Compound (I) or its pharmaceutical composition and the concomitant drug or its pharmaceutical composition are administered simultaneously to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected according to the administration subject, administration route, disease, combination, etc., according to the dose used clinically.
  • the administration form of the concomitant use is not particularly limited as long as compound (I) and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug, and (2) compound (I).
  • the pharmaceutical composition and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof can be separately formulated and simultaneously administered via the same route of administration of two preparations, (3) Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof Administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof with a time difference by the same route of administration, (4) Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the pharmaceutical composition by different administration routes, (5) Compound (I) or the pharmaceutical composition and a concomitant drug or the pharmaceutical composition
  • the difference in time between different administration routes of the two preparations obtained by separate formulation Given include (e.g., Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof in combination administration in the order of the drug or a pharmaceutical composition thereof, or in the reverse order) and the like.
  • the compounding ratio of the compound (I) and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of compound (I) in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50%, based on the whole preparation. % By weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, Usually, it is about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight, based on the whole preparation.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation. Usually, it is about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
  • the dose varies depending on the type of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, administration route, symptoms, patient age, etc., but for example, adults with stress urinary incontinence, obesity and / or pelvic organ prolapse
  • about 0.005 to 50 mg preferably about 0.05 to about 1 mg of compound (I) per kg body weight per day, preferably about 0 to 0.05 mg; more preferably about 0.2 to 4 mg
  • about 0.005 to 50 mg preferably about 0.05 to about 1 mg of compound (I) per kg body weight per day, preferably about 0 to 0.05 mg; more preferably about 0.2 to 4 mg
  • the dosage is the type and content of compound (I), dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, human, rat, mouse, Mammals such as cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.), and depending on the purpose of administration, for example, when applied parenterally, about 0.1 to about lOOmg of compound (I) per week Should be released from the dosage form.
  • animal to be administered eg, human, rat, mouse, Mammals such as cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.
  • the daily dose as a concomitant drug depends on the degree of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although it is not particularly limited, the amount of the drug is usually about 0.00, for example, orally administered per kg body weight of mammals;! To 2000 mg, preferably about 0.0;! To 500 mg, more preferably about 0 .;! To lOOmg This is usually given in 1 to 4 divided doses per day.
  • the concomitant drug of the present invention When administering the concomitant drug of the present invention, it may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, compound (I) may be administered, or compound (I) is administered first. Thereafter, the concomitant drug may be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and method of administration.For example, when administering a concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Within 10 minutes to 1 day, more preferably 15 minutes ⁇ ;! A method of administering Compound (I) within a time is mentioned.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day after administration of compound (I), preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 hours at 15 minutes. The method of doing is mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the example compounds shown below are excellent in absorbability when administered orally, and therefore can be advantageously used for oral preparations.
  • 5-HT Serotonin (or 5-hydroxytryptamine)
  • the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized from a mixed solvent of jetyl ether and hexane to obtain 21.7 g (62.9%) of the desired product as a solid.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 15 and Example 19 from 4-bromo-2-fluorobenzoic acid and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 15 from 2-fluorine-3-methoxybenzoic acid and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 15 from 2-fluorine-4-methylbenzoic acid and 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl.
  • Example 15 Same as (2), (3), (5) of Example 15 from 3-trifluoromethyl-2-fluorobenzoic acid and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate Thus, the target product was synthesized.

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Description

技術分野
[0001] 本発明は優れたセロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁、肥
2C
満および/または骨盤臓器脱等の治療 '予防薬等として有用な三環性複素環化合 物に関する。
背景技術
[0002] セロトニン 5— HT 受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、
2C
主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例と して食欲の制御があり、中枢セロトニン 5— HT 受容体を刺激すると摂食行動が低
2C
下して体重が減少することがげつ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおい てもセロトニン 5— HT 受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減
2C
少することが報告されている（非特許文献 1参照）。その他、中枢セロトニン 5— HT
2C 受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン 5— HT 受容体活性化剤
2C
を用いたラット試験で示されている（非特許文献 2参照）ほか、不安等多くの中枢神経 疾患にも有効であると報告されている（非特許文献 3参照）。セロトニン 5— HT 受容
2C 体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、末 梢神経機能を制御してレ、ると考えられて!/、る（非特許文献 4参照）。ラットにセロトニン 5-HT 受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される (非特許文献 5参照
2C
)ほ力、、尿道抵抗が高まることが報告されており（特許文献 1参照）、これらの作用はい ずれも仙髄セロトニン 5— HT 受容体を刺激した作用であるとされている。セロトニン
2C
5-HT 受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗うつ
2C
薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬等として期待され
^ o
[0003] 一方、三環性複素環化合物としては、以下の化合物が報告されている。
(1)非特許文献 6
[0004] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0005] (2)非特許文献 7
[0006] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0009] (4)非特許文献 9、非特許文献 10
[0010] [化 4]
Figure imgf000003_0003
[0011] (5)特許文献 2 (—般式で表される化合物が記載され、具体的に下記化合物等が記 載されている）
[0012] [化 5]
Figure imgf000004_0001
しかしながら、これら化合物のセロトニン 5— HT 受容体活性化作用は言及されて
2C
いない。
非特許文 l¾ l :Expert Opinion on Investigational Drugs、 2006年、^ 15¾; 、 p. 257-266
非特許文献 2:J. Pharmacol. Exp. Ther. 、 1998年、第 286巻、 p. 913— 92 4
非特許文献 3: Pharmacology Biochemistry Behavior、 2002年、第 71巻、 p. 533-554
非特許文献 4:Neuroscience、 1999年、第 92巻、 p. 1523-1537
非特許文献 5:Eur. J. Pharmacol. 、 2004年、第 483巻、 p. 37— 43
非特許文献 6 Journal of American Chemical Society、 1976年、^ 198巻、 p
. 3678-3689
非特許文献 7 Journal of Heterocyclic Chemistry、 1980年、 17巻、 p. 1781 -1782
非特許文献 8: Tetrahedron Asymmetry、 2004年、 15巻、 p. 1259-1267 非特許文献 9: Letters in Drug Design & Discovery、 2005年、 2巻、 p. 21 9-223
非特許文献 10: Letters in Drug Design & Discovery、 2006年、 3巻、 p. 3 56
特許文献 1：国際公開第 WO2004/096196号パンフレット
特許文献 2:米国公開特許明細書第 2002/103373号
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0014] セロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁、肥満および/また
2C
は骨盤臓器脱等の治療 ·予防剤等として有用であり、かつ、受容体選択性、薬効、作 用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれてい
[0015] 本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、セロトニン 5— HT 受容体活性化作用等を有する三環性複素環化合物を含む腹圧性尿失禁、肥
2C
満および/または骨盤臓器脱等の疾患の予防 ·治療剤を提供することを目的とする
〇
課題を解決するための手段
[0016] 本発明者らは、鋭意検討した結果、式 (I)：
[0017] [化 6]
Figure imgf000005_0001
[0018] 〔式中、
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい アルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有 して!/、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカルボ ニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシク 口アルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基；
Xは、— CR¾3— (R2および は同一または異なって、水素原子、置換基を有してい てもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有し てレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニルカルボ二 ル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいァリ 一ノレカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有 していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していても よいァミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、 c (o)—、 S―、 3 (0)—またはー3 (0) —；
2
Yは、—O 、—S—、—S (O)—、 - S (O) または NR4—(R4は、水素原子、置
2
換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルキルカルボニル 、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアル キニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有し てレ、てもよ!/、ァリールカルボニル、置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキルカルボ二 ルまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す）；
環 Aは、置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環または置換基を有して!/、てもよ!/、5また は 6員の複素環；
環 Bは、さらに置換基を有していてもよい 7員環；
環 Cは、さらに置換基を有していてもよいピぺラジン環を示す。〕
で表される化合物またはその塩 (以下、化合物（I)とも!/、う）ある!/、はそのプロドラッグ を含有してなるセロトニン 5— HT 受容体活性化剤の創製に初めて成功し、さらにこ
2C
の化合物（I)が予想外にもセロトニン 5— HT 受容体活性化剤としての優れた性質
2C
を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基 づいて本発明を完成した。なお、上記化合物（I)のうち、式 (Γ )：
[0019] [化 7]
Figure imgf000006_0001
[0020] 〔式中、
R1'は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ いアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を 有して!/、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカル ボニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシ クロアルキルカルボニルまたは置換基を有してレ、てもよレ、複素環基；
X'は、 CR2 R3'— (R2'および R3'は同一または異なって、水素原子、置換基を有し ていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を 有して!/、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニルカル ボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよ ぃァリーノレカノレポニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換 基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有して いてもよいァミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、 C (O)—、 S 、 一 S (O) または S (O) —；
2
Y，は、 O 、 S―、— S (O)—、 S (O) —または— NR4'—（R4'は、水素原子、
2
置換基を有してレ、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルキルカルボ二 ル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいァ ルキニルカルポニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有 して!/、て!/、てもよ!/、シクロアルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素 環基を示す）；
環 A'は、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい 5ま たは 6員の複素環；
環 B'は、さらに置換基を有していてもよい 7員環；
環 C'は、さらに置換基を有していてもよいピぺラジン環を示す
(但し、 l，3，4，12a-テトラヒドロ- 2-メチル-ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼピン、 1,3,4，
12a-テトラヒドロ- 2-メチル-ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼピン- 6，12(2H，11H)_ジォ ン、 l，3，4，12a-テトラヒドロ- 2-(1-メチルェチル) -ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼピン および l，3，4，12a-テトラヒドロ- 2-(1-メチルェチル) -ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼ ピン-6，12(2¾11 -ジォンを除く）。〕
で表される化合物またはその塩 (以下、化合物（Γ )ともレ、う）は新規化合物である。 すなわち、本発明は、
〔1〕化合物（I)またはそのプロドラッグを含有してなるセロトニン 5— HT 受容体活性
2c
化剤、
〔2〕腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器脱の予防 ·治療剤である、〔1〕記 載のセロトニン 5— HT 受容体活性化剤、 〔3〕化合物 (Γ )、
〔4〕環 Α'力 置換基を有してレ、てもよ!/、ベンゼン環または置換基を有して!/、てもよ!/ヽ ピリジン環である、化合物（Γ )、
〔5〕環 Α，が、
(1) (a)ハロゲン原子、（b)ハロゲン原子を有していてもよい C アルキル、（c)ジ C ァ
1 -6 1 -6 ルキルァミノ、（d)C アルコキシ、（e)ハロゲン原子を有していてもよい C ァリール
1 - 6 6 - 14
、 0)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を
1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基、（g)炭素原子以外に窒素原 子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ない し 8員の芳香族複素環基、 (h)C シクロアルキル、および (i)C アルコキシ カルボ
3 -8 1 - 6
ニルを有して！/、てもよ！/、C アルケニルから選ばれる置換基を有して！/、てもよ！/、ベン
2-6
ゼン環、または
(2) (a)ハロゲン原子、および (b)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基か ら選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピリジン環
である、化合物（Γ )、
〔6〕Χ'が、 -CH 一、 C (O) または S (O) —である、化合物（Γ )、
2 2
〔7〕 Y'がー Ο である、化合物（Γ )、
〔8〕 'が水素原子である、化合物（Γ )、
〔9〕10-メチル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン、
7-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6Η-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン-
6-オン、
7- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン- 6-オン、もしくは
8-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン、
またはその塩、 〔10〕化合物（Γ )のプロドラッグ、
〔11〕化合物（Γ )またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔12〕哺乳動物に対して、化合物（I)またはそのプロドラッグの有効量を投与すること を特徴とする、当該哺乳動物における腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器 脱の予防 ·治療方法、
〔13〕腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器脱の予防 ·治療剤を製造するた めの化合物（I)またはそのプロドラッグの使用
等に関する。
以下に本発明につ!/、て詳細に説明する。
発明の効果
[0022] 本発明の化合物（I)またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン 5— ΗΤ 受容体活
2C 性化作用を有するため総てのセロトニン 5— ΗΤ 関連疾患、例えば、腹圧性尿失禁
2C
、肥満および/または骨盤臓器脱等の安全な予防 ·治療薬として有用である。
[0023] [発明の詳細な説明]
以下、本発明について詳細に説明する。
まず、化合物（I)および化合物（I)に包含される化合物（Γ )における各記号の定義 について、以下に説明する。
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、「置換基を有して いてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニル」、「置換基を有してい てもよいアルキニル」、「置換基を有していてもよいァラルキル」、「置換基を有してい てもよ!/、ァリール」、「置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル」等が挙げられる。
[0024] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキル」としては、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(ii)シァノ、
(iii)水酸基、
(iv)ニトロ、
(V)ホノレミノレ、
(vi)ァミノ、 (vii)モノーまたはジ C アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピル
1 -6
ァミノ、ジメチルアミ入ジェチルァミノ、ジプロピルアミノ等）、
(viii) C アルキル カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ、ェチルカルボニルァミノ
1 -6
等）、
(ix) C アルコキシ カルボニルァミノ（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボ
1 -6
ニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ等）、
(X) C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ
3-8
キシル等）、
(xi)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）および C 了
1 -6 ルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる置換基で置換されてい てもよい C ァリーノレ（例、フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等）、
6- 12
(Xii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて いてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
1 -6
シ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、
(xiii) C ァラルキルォキシ（例、ベンジルォキシ等）、
7- 16
(xiv) C ァリールォキシ（例、フエノキシ等）、
6- 14
(XV)力ノレボキシノレ、
(xvi) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
1 -6
口ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等）、
(xvii) C ァラルキルォキシ カルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル等）、
7- 16
(xviii) C ァリールォキシ カルボニル（例、フエノキシカルボニル等）、
6- 14
(xix) C アルキル カルボニル（例、ァセチル、ェチルカルボニル、プロピルカルボ
1 - 6
ニル、イソプロピルカルボニル、 2, 2—ジメチルプロピルカルボニル等）、
(XX) C シクロアルキル カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロプチノレ
3- 8
カルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等）、
(xxi) C ァラルキル カルボニル（例、ベンジルカルボニル等）、
7- 16
(xxii)力ルバモイル、
(xxiii)チォカルバモイル、 (xxiv)モノーまたはジー C アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェ
1 -6
チルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、イソプロピル力ルバモイル、ジメチルカノレ バモイル、ジェチルカルバモイル、ジプロピル力ルバモイル等）、
(XXV)モノーまたはジー C ァラルキル一力ルバモイル（例、ベンジルカルバモイル
7- 16
、ジベンジルカルバモイル等）、
(xxvi)メルカプト、
(xxvii) C アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ等）、
1 - 6
(xxviii) C ァラルキルチオ（例、ベンジルチオ等）、
7- 16
(xxix) C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピノレ
1 -6
スノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ等）、
(XXX) C シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロプチルス
3-8
ノレホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
(xxxi) C ァリールスルホニル（例、フエニルスルホニル、 1 ナフチルスルホニル、
6- 14
2—ナフチルスルホニル等）、
(xxxii) C ァラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル等）、
7- 16
(xxxiii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基 (例、ピロリジニル、テトラ ヒドロフリノレ、テトラヒドロチェニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モノレホリニノレ、チ ォモノレホリニノレ、ピぺラジュノレ等）、
(xxxiv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、チェニル、ピロ リル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ リノレ、 1 , 2, 3 才キサジ ゾ'リノレ、 1 , 2, 4 才キサジ ゾ'リノレ、 1 , 3, 4 才キサジ ヽノ'リノレ、フラザ二ノレ、 1 , 2, 3 チ ジ ヽノ'リノレ、 1 , 2, 4 チ ジ ヽノ'リノレ、 1 , 3, 4— チ ジ ゾ'リノレ、 1 , 2, 3 トリ ゾ'リノレ、 1 , 2, 4 トリ ゾ'リノレ、テトラゾ'リノレ、ピリジノレ、 ピリダジニル、ピリミジェル、ピラジュル、トリアジニル等）、
(XXXV)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環 カルボニル (例、ピロリジ ニノレカノレポニノレ、テトラヒドロフリノレカノレポニノレ、テトラヒドロチェニノレカノレポニノレ、ピぺ リジルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チォモ ノレホリニルカルポニル、ピペラジニルカルボニル等）、
(xxxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環 カルボニル (例、フリルカル ボニノレ、チェニノレカノレポニノレ、ピロリノレカノレポニノレ、ォキサゾリノレカノレポニノレ、イソォ キサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリ ノレカノレポ二ノレ、ピラゾリルカルボニル、 1 , 2, 3 ォキサジァゾリルカルボニル、 1 , 2, 4 ォキサジァゾリルカルボニル、 1 , 3, 4—ォキサジァゾリルカルボニル、フラザ二 ノレカノレポ二ノレ、 1 , 2, 3 チアジアゾリルカルボニル、 1 , 2, 4 チアジアゾリルカル ボニル、 1 , 3, 4—チアジアゾリルカルボニル、 1 , 2, 3—トリァゾリルカルボニル、 1 , 2, 4 トリァゾリルカルボニル、テトラゾリルカルポニル、ピリジノレカノレポ二ノレ、ピリダジ ニルカルボニル、ピリミジェノレカノレポ二ノレ、ピラジュルカルボニル、トリアジニルカルボ ニル等）、
xxvii)ウレイド、
(xxxviii) C アルキノレーウレイド（例、メチルウレイド、ェチルウレイド、プロピルウレィ
1 -6
ド等）、
(xxxix) C ァリーノレ ウレイド（列、フエ二ノレウレイド、 1 ナフチノレゥレイド、 2—ナ
6- 14
フチノレウレイド等）、
(xxxx) C アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、プロピレ
1 -4
ンジォキシ等）
等から選ばれる置換基を有していてもよい C アルキル (例、メチル、ェチル、プロピ
1 -6
ノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシ ル等）が挙げられ、置換基の数は 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個である。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニル」としては、上記の「置換基を 有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1な いし 3個有していてもよい C アルケニル（例、ビュル、 1 プロぺニル、ァリル、イソ
2 -6
プロぺニル、ブテュル、イソブテュル等）が挙げられる。 本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニル」としては、上記の「置換基を 有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1な いし 3個有していてもよい C アルキニル（例、ェチュル、プロパルギル、ブチュル、
2 -6
1一へキシュル等）が挙げられる。
[0026] 本明細書中、「置換基を有していてもよいァラルキル」としては、
(i)上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、 C アルコキ
1 -6 シ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、 C ァリールスルホニルおよび複素環基
6- 14
(例、モルホリニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル等）から選ばれる置 換基で置換されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロ
1 -6
ピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等）、
(iii) C ァラルキル（例、ベンジノレ、 2—フエニルェチル、 1—フエニルェチル、 3—
7- 16
フエニルプロピル、 4 フエニルブチル等）、
(iv) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）を
1 - 6
有していてもよい C アルケニル（例、ビュル、 1 プロぺニル、ァリノレ、イソプロぺニ
2-6
ノレ、ブテュル、イソブテュル等）
等から選ばれる置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、C
7- 16 ァラルキル（例、ベンジノレ、 2 フエニルェチル、 1—フエ二ルェチノレ、 3 フエニルプ 口ピル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァリール」としては、上記の「置換基を有し て!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1な!/ヽ し 3個有していてもよい C ァリール（例、フエニル、ナフチル等）が挙げられる。
6- 14
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」としては、上記の「置換基 を有してレ、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、
3-8
シクロペンチル、シクロへキシル等）が挙げられる。
[0027] 本明細書中、「ァシル」としては、「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル」 、「置換基を有していてもよいアルケニルカルボ二ル」、「置換基を有していてもよいァ ルキニルカルポ二ル」、「置換基を有していてもよいァラルキルカルボ二ル」、「置換基 を有して!/、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル」、「置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル カルボニル」等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル」としては、上記の「 置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ま しくは 1ないし 3個有していてもよい C アルキル カルボニル（例、ァセチル、ェチ
1 - 6
ノレカノレポニノレ、プロピノレカノレポニノレ、イソプロピノレカノレポニノレ、ブチノレカノレポニノレ、ィ ソブチノレカノレポ二ノレ、 sec-ブチノレカノレポニノレ、 tert-ブチノレカノレポ二ノレ、ペンチノレ力 ルポニル、へキシルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル」としては、上記の 「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ま しくは 1ないし 3個有していてもよい C アルケニルーカルボニル（例、ビュルカルボ
2- 6
ニノレ、 1—プロぺニノレカノレポニノレ、 ァリノレカノレポニノレ、イソプロぺニノレカノレポニノレ、プ、 テュルカルボニル、イソブテュルカルボニル等）力 S挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル」としては、上記の
「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ま しくは 1ないし 3個有していてもよい C アルキニルーカルボニル（例、ェチュルカル
2-6
ボニノレ、プロノ ノレギノレカノレポニノレ、プ、チニノレカノレポニノレ、 1—へキシュノレカノレポニノレ 等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル」としては、上記の「 置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好 ましくは 1ないし 3個有していてもよい C ァラルキル カルボニル（例、ベンジルカ
7- 16
ノレボニノレ、 2 フエニノレエチノレカノレポニノレ、 1—フエニノレエチノレカノレポニノレ、 3 フエ ニルプロピルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァリールカルボニル」としては、上記の「置 換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好まし くは 1ないし 3個有していてもよい C ァリール カルボニル（例、ベンゾィル、ナフ
6- 14
チルカルボニル等）が挙げられる。 本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル」としては、上 記の「置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4 個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C シクロアルキル カルボニル（例、シ
3 -8
クロプロピノレカノレポニノレ、シクロブチノレカノレポニノレ、シクロペンチノレカノレポニノレ、シク 口へキシルカルボニル等）が挙げられる。
[0029] 本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」としては、
(1)前記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な いし 3個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1な!/、し 4個含有する 5な!/、し 8員の非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、テトラヒドロフリノレ、テトラヒドロチェニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル 、モノレホリニノレ、チォモノレホリニノレ、ピぺラジュノレ、ァゼパニノレ、 1 , 4ージァゼパニノレ 等）、および
(2)前記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な いし 3個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1な!/、し 4個含有する 5な!/、し 8員の芳香族複素環基 (例、フ リル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル 、イミダゾ'リノレ、ピラゾ 'リノレ、 1 , 2, 3 才キサジ ゾ'リノレ、 1 , 2, 4 才キサジ ゾ'リノレ、 1 , 3, 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1 , 2, 3—チアジアゾリル、 1 , 2, 4—チアジ ゾ'リノレ、 1 , 3, 4 チ ジ ゾ'リノレ、 1 , 2, 3 トリ ゾ'リノレ、 1 , 2, 4 トリ ゾ'リノレ、テ トラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジェル、ピラジュル、トリアジニル等） が挙げられる。
[0030] 本明細書中、「置換基を有していてもよい水酸基」としては、水酸基および置換基を 有する水酸基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有する水酸基」としては、前記の「置換基を有していてもよ V、炭化水素基」、「ァシル」または「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」を有する水 酸基が挙げられる。
[0031] 本明細書中、「置換基を有していてもよいメルカプト」としては、メルカプトおよび置 換基を有するメルカプトが挙げられる。 本明細書中、「置換基を有するメルカプト」としては、前記の「置換基を有していても ょレ、炭化水素基」、「ァシル」または「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」を有するメ ルカプトが挙げられる。
[0032] 本明細書中、「置換基を有していてもよいァミノ」とは、ァミノおよび置換基を有する ァミノが挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するァミノ」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭化 水素基」、「ァシル」および「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」から選ばれる置換 基を 1または 2個有するァミノが挙げられる。
[0033] 化合物（I)にお!/、て、 R1は、水素原子、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置 換基を有して!/、てもよ!/、アルキルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァルケ二ノレ カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していて もよぃァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/ヽ複 素環基を示す。
R1としては、水素原子および置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましぐ特 に水素原子が好ましい。
[0034] 化合物（I)において、 Xは、— CR2R3— (R2および R3は同一または異なって、水素 原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキル力 ルポニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していても よいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル カルボニル、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト 、置換基を有してレ、てもよ!/、ァミノまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。 )、一 C (O)—、一 S―、一 S (O)—または一 S (O) —を示す。
2
Xとしては、 -CR2R3- (R2および R3は同一または異なって、水素原子、置換基を 有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニノレ カルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していて もよぃァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置 換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有し ていてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、 c (o)— および一 S (O) —が好ましぐ特に一 CH― C (O)—および一 S (O) —が好まし
2 2 2 い。
[0035] 化合物（I)において、 Yは O S S (O)— S (O) —または一 NR4
2
一（R4は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していても よいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基 を有して!/、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル力 ルポニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有していてもよ Vヽシクロアルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。 )を 示す。
Yとしては、 O が好ましい。
[0036] 化合物（I)にお!/、て、環 Aは、置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環または置換基 を有して!/、てもよい 5または 6員の複素環を示す。
環 Aにおける「置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環」としては、上記の「置換基を 有して!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1 なレ、し 3個有して!/、てもよ!/、ベンゼン環が挙げられる。
環 Aにおける「置換基を有して!/、てもよい 5または 6員の複素環」としては、前記の「 置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 3個有し ていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5または 6員の複素環 (例、ピロリジン環、テトラヒドロ フラン環、テトラヒドロチォフェン環、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環 、チオモルホリン環、ピぺラジン環、フラン環、チォフェン環、ピロール環、ォキサゾー ル環、イソォキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾ ール環、 1 , 2, 3 ォキサジァゾール環、 1 , 2, 4 ォキサジァゾール環、 1 , 3, 4— ォキサジァゾール環、フラザン環、 1 , 2, 3 チアジアゾール環、 1 , 2, 4 チアジア ゾ、一ノレ環、 1 , 3, 4 チ ジ ゾ、一ノレ環、 1 , 2, 3 卜リ ゾ、一ノレ環、 1 , 2, 4 卜リアゾ、 ール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジ ン環等）が挙げられる。
環 Aとしては、
(1) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（b)ハロゲン原子（例、フ ッ素原子）を有してレヽてもよ!/ヽ C アルキル (例、メチル)（具体例、メチル、トリフルォ
1 - 6
ロメチル）、（c)ジ C アルキルアミノ（例、ジェチルァミノ）、 (d)C アルコキシ（例、メト
1 -6 1 -6
キシ）、（e)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい C ァリール（例、フエ
6- 14
ニル）（具体例、フエ二ノレ、 2 フルオロフェニル、 3 フルオロフェニル、 4 フルォロ フエ二ル）、（f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1なレ、し 4個含有する 5な!/、し 8員の非芳香族複素環基 (例、モルホリニノレ 、ピロリジニル）、（g)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば れるヘテロ原子を 1な!/、し 4個含有する 5な!/、し 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、 チェニル）、 (h)C シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および (i)C アルコキシ
3-8 1 -6
カルボニル（例、メトキシカルボニル）を有して!/、てもよ!/、C アルケニル（例、ビュル
2- 6
)から選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環、および
(2) (a)ハロゲン原子 (例、塩素原子）、および (b)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子 および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳 香族複素環基 (例、モルホリニル)から選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピリジン環 が好ましい。
[0037] 化合物（I)にお!/、て、環 Bは、さらに置換基を有して!/、てもよい 7員環を示す。環 B 力 Sさらに有して!/、てもよ!/、置換基としては、上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラノレ キル」が有してレ、てもよ!/、置換基と同様のものが挙げられる。
環 Bとしては、更なる置換基を有さない 7員環が好まし!/、。
[0038] 化合物（I)において、環 Cは、さらに置換基を有していてもよいピぺラジン環を示す 。環 Cがさらに有していてもよい置換基としては、上記の「置換基を有していてもよい ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基と同様のものが挙げられる。
環 Cとしては、更なる置換基を有さな!/、ピペラジン環が好まし!/、。
[0039] 化合物（Γ )にお!/、て、 R1'は、水素原子、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、 置換基を有してレ、てもよ!/、アルキルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァルケ二 ルカルポニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有してい てもよぃァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/ヽ複 素環基を示す。
R1'としては、水素原子および置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましぐ特 に水素原子が好ましい。
[0040] 化合物（Γ )において、 X'は、 CR2 R3'— (R2'および R3'は同一または異なって、 水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキ ルカルポニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有してい てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカルボニル、 置換基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアル キルカルボニル、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいカレ カプト、置換基を有してレ、てもよ!/、ァミノまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を 示す。）、 C (O)—、 S—、— S (O)—または— S (O) —を示す。
2
X'としては、 CR2 R3'— (R2'および R3'は同一または異なって、水素原子、置換 基を有してレ、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルキルカルボニル、 置換基を有してレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキ 二ルカルポニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有して V、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキルカルボニル 、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を 有していてもよいァミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、 c (o )—および一 S (O) —が好ましぐ特に一 CH―、一 C (O)—および一 S (O) —が好
2 2 2 ましい。
[0041] 化合物（Γ )において、 Y，は、一〇一、一 S―、一 S (〇）一、一 S (〇） 一または一 N
2
R4'—（R4'は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有してい てもよいアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置 換基を有して!/、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキ ルカルポニル、置換基を有して!/、て!/、てもよ!/、シクロアルキルカルボニルまたは置換 基を有していてもよい複素環基を示す。）を示す。
Y'としては、 O が好ましい。
化合物（Γ )にお!/、て、環 A'は、置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環または置換 基を有して!/、てもよい 5または 6員の複素環を示す。
環 A，における「置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環」としては、上記の「置換基を 有して!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1 なレ、し 3個有して!/、てもよ!/、ベンゼン環が挙げられる。
環 A'における「置換基を有して!/、てもよい 5または 6員の複素環」としては、前記の「 置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 3個有し ていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 4個含有する 5または 6員の複素環 (例、ピロリジン環、テトラヒドロ フラン環、テトラヒドロチォフェン環、ピぺリジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環 、チオモルホリン環、ピぺラジン環、フラン環、チォフェン環、ピロール環、ォキサゾー ル環、イソォキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾ ール環、 1 , 2, 3 ォキサジァゾール環、 1 , 2, 4 ォキサジァゾール環、 1 , 3, 4— ォキサジァゾール環、フラザン環、 1 , 2, 3 チアジアゾール環、 1 , 2, 4 チアジア ゾ、一ノレ環、 1 , 3, 4 チ ジ ゾ、一ノレ環、 1 , 2, 3 卜リ ゾ、一ノレ環、 1 , 2, 4 卜リアゾ、 ール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジ ン環等）が挙げられる。
環 A'としては、
(l)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（b)ハロゲン原子（例、フ ッ素原子）を有していてもよい C アルキル（例、メチノレ）（具体例、メチノレ、トリフルォ
1 - 6
ロメチル）、（c)ジ C アルキルアミノ（例、ジェチルァミノ）、 (d)C アルコキシ（例、メト
1 -6 1 -6 キシ）、（e)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい C ァリール（例、フエ
6- 14
ニル）（具体例、フエ二ノレ、 2 フルオロフェニル、 3 フルオロフェニル、 4 フルォロ フエ二ル）、（f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1なレ、し 4個含有する 5な!/、し 8員の非芳香族複素環基 (例、モルホリニノレ 、ピロリジニル）、（g)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば れるヘテロ原子を 1な!/、し 4個含有する 5な!/、し 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、 チェニル）、 (h)C シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および (i)C アルコキシ
3-8 1 -6
カルボニル（例、メトキシカルボニル）を有して!/、てもよ!/、C アルケニル（例、ビュル
2- 6
)から選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環、および
(2)(a)ハロゲン原子 (例、塩素原子）、および (b)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子 および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳 香族複素環基 (例、モルホリニル)から選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピリジン環 が好ましい。
[0043] 化合物（Γ )にお!/、て、環 B'は、さらに置換基を有して!/、てもよい 7員環を示す。環 B'がさらに有して!/、てもよ!/、置換基としては、上記の「置換基を有して!/、てもよ!/ヽァラ ルキル」が有してレ、てもよ!/、置換基と同様のものが挙げられる。
環 B'としては、更なる置換基を有さない 7員環が好まし!/、。
[0044] 化合物（Γ )において、環 Cは、さらに置換基を有していてもよいピぺラジン環を示 す。環 C'がさらに有していてもよい置換基としては、上記の「置換基を有していてもよ Vヽァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基と同様のものが挙げられる。
環 C'としては、更なる置換基を有さないピぺラジン環が好ましい。
[0045] 化合物（I)としては、化合物（Γ )が好ましぐ特に以下の化合物が好ましい。
[0046] [化合物 A]
R1'が、水素原子であり；
X'が、 -CH C (O) または S (O) —であり；
2 2
Y，が、—o であり；
環 A，が、
(l)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（b)ハロゲン原子（例、フ ッ素原子）を有していてもよい C アルキル（例、メチノレ）（具体例、メチノレ、トリフルォ
1 - 6
ロメチル）、（c)ジ C アルキルアミノ（例、ジェチルァミノ）、 (d)C アルコキシ（例、メト
1 -6 1 -6
キシ）、（e)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよい C ァリール（例、フエ
6- 14
ニル）（具体例、フエ二ノレ、 2 フルオロフェニル、 3 フルオロフェニル、 4 フルォロ フエ二ル）、（f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるへ テロ原子を 1なレ、し 4個含有する 5な!/、し 8員の非芳香族複素環基 (例、モルホリニノレ 、ピロリジニル）、（g)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば れるヘテロ原子を 1な!/、し 4個含有する 5な!/、し 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、 チェニル）、 (h)C シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および (i)C アルコキシ
3-8 1 -6
カルボニル（例、メトキシカルボニル）を有して!/、てもよ!/、C アルケニル（例、ビュル
2- 6
)から選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環、または
(2)(a)ハロゲン原子 (例、塩素原子）、および (b)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子 および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳 香族複素環基 (例、モルホリニル)から選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピリジン環 であり；
環 Bが、 7員環であり；かつ
環 Cが、ピぺラジン環である、
化合物 (Γ )。
[化合物 Β]
8-クロ口- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6Η-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピンま たはその塩、
8-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピンま たはその塩、
10-メチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オンまたはその塩、
7-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン-
6-オンまたはその塩、
7- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン- 6-オンまたはその塩、または
8-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オンまたはその塩
(具体的には、 8-クロ口- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン二 塩酸塩、
8-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン 二塩酸塩、
10-メチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン塩酸塩、
7-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン-
6-オン塩酸塩、
7- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン- 6-オン塩酸塩、または
8-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン塩酸塩)。
[化合物 C]
10-メチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オンまたはその塩、
7-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン-
6-オンまたはその塩、
7- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン- 6-オンまたはその塩、または
8-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オンまたはその塩
(具体的には、
10-メチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン塩酸塩、
7-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン-
6-オン塩酸塩、
7- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン- 6-オン塩酸塩、または 8-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン塩酸塩)。
[0049] 化合物（I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモ ユウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ 酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシウム塩、ノ リウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩 等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピ コリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシノレ ァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との 塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ 酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オル二チン等との塩 が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が 挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
[0050] 化合物（I)は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（I )は、同位元素 (例、 3H、 14C、 35S、 1251等）等で標識されていてもよい。
本発明の化合物（I)が不斉中心を有する場合、ェナンチォマーあるいはジァステレ ォマ一等の異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本 発明の範囲内に包含される。また、コンホメーシヨンによる異性体が生成する場合が ある力 S、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（I)に含まれる。
[0051] 以下に、本発明の化合物（I)の製造法を説明する。 化合物（I)およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のス キームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常 10ないし 30°Cを示 し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同 意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩とし ては、例えば、化合物（I)の塩と同様のもの等が挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いるこ ともできる力 常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロ マトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。
[0052] 本発明の化合物（I)は、例えば、下記 A法、 B法、 C法を用いて製造することができ
[0053] [化 8]
A法
Figure imgf000026_0001
[0054] [式中、 L1および L2は同一または異なって、脱離基を示し、 Rlaは、置換基を有してい てもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、 Rlbは、置換 基を有してレ、てもよ!/、アルキルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァルケ二ルカ ルポニル、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していても よ!/ヽァラルキルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァリールカルボニルまたは置 換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニルを示し、その他の記号は前記と同 i義である。コ
[0055] L1および L2で示される脱離基としては、例えば、 ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
置換スルホニルォキシ（例、メタンスルホニルォキシ、エタンスルホニルォキシ、トリフ ノレォロメタンスノレホニノレォキシ等の c ァノレキノレスノレホニノレォキシ；ベンゼンスノレホ
1 -6
ニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ等の C ァリールスルホニルォキシ；ベ
6 - 14
ンジルスルホニルォキシ等の C ァラルキルスルホニルォキシ等）、
7- 16
置換スルフィエル（例、メタンスルフィエル等）、
C アルキル カルボニルォキシ（例、ァセトキシ等）、
1 -6
C ァリール カルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ等）、
6 - 14
C アルコキシ カルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、エトキシカルボ
1 -6
ニルォキシ等）、
トリクロロアセトイミドイルォキシ、
C アルコキシ ォキサリル、
1 -6
ジ C アルキルホスホノ（例、ジメチルホスホノ等）、
1 -6
ホスホラニノレ、
ヘテロ環基またはァリール（例、コハク酸イミド、ベンゾトリァゾール、キノリン、 4一二ト 口フエ二ノレ等）で置換されたォキシ、
ヘテロ環基 (例、イミダゾリル等）
等が挙げられる。
(工程 1)
本工程は、式 (X)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (X)と称する）と、 式 (XI)で表される化合物またはその塩 (以下、アミン体 (XI)と称する）を縮合し、式（ XII)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (XII)と称する）を製造する工程 である。
化合物 (X)およびアミン体 (XI)は、市販であるか、公知の方法に準じて製造するこ と力 Sできる。アミン体 (XI)の使用量は、化合物（X) lモルに対して、通常約 1〜約 10 モル、好ましくは約 1〜約 2モルである。
縮合は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編 1991年刊「第 4 版 実験化学講座 22、有機合成 IV」等に記載されている方法、あるいはそれに準じ る方法により fiうことカでさる。
[0057] 上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため 便宜の塩基を添加してもよい。溶媒としては、例えば、炭化水素類 (例、ベンゼン、ト ルェン等）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等）、 エステル類（例、酢酸ェチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロ口ホルム、ジクロロ メタン等）、アミド類 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド等）、芳香族ァミン類 (例、ピリジ ン等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用い てもよい。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム 、水酸化カリウム等）、炭酸水素塩 (例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭 酸塩 (例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、酢酸塩 (例、酢酸ナトリウム等）、三級アミ ン類（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等）、芳香族ァミン 類 (例、ピリジン、ピコリン、 N, N—ジメチルァニリン等）等が挙げられる。塩基の使用 量は、化合物（X) lモルに対して、通常約 1〜約 100モル、好ましくは約 1〜約 5モル である。反応温度は、通常約— 80〜約 150°C、好ましくは約— 80〜約 50°Cであり、 反応時間は、通常約 0. 1〜約 48時間、好ましくは約 0. 5〜約 16時間である。
[0058] (工程 2)
本工程は、化合物 (XII)を分子内閉環反応に付すことにより、式 (XIII)で表される 化合物またはその塩 (以下、化合物 (XIII)と称する）へ変換する工程である。本反応 は、それ自体公知の方法により行うことができる力 通常、塩基の存在下、必要に応 じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、 無機塩基 (例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属 水酸化物;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキ シド等のアルコキシド等）あるいは有機塩基（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジ イソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥ ンデカー 7—ェン、ピリジン、 N, N—ジメチノレア二リン、ピリジン、ピリダジン、 4ージメ チルァミノピリジン等）等が用いられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が 好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なる力 化 合物（XII) 1モルに対して、通常約 0. 1〜約 10モル、好ましくは約 0. 1〜約 5モルで ある。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類 (例、メタノーノレ、 エタノール、プロパノール、 2—プロパノーノレ、ブタノール、イソブタノール、 tert-ブタノ ール等）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等）、ハ ロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）、エーテル類（例、ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタン等）、二トリル類 (例、ァセトニトリル等）、アミド類 (例、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメ チルスルホキシド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で 混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約 50〜約 200°C、好ましくは約 0〜約 150°Cの範囲であり、反 応時間は化合物 (XII)の種類、反応温度等によって異なり、通常約 0. 1〜約 100時 間、好ましくは約 0. 5〜約 24時間である。
(工程 3)
本工程は、化合物（XIII)の tert-ブトキシカルボニルを除去して、化合物（la)または その塩 (以下、化合物（la)と称する）へ変換する工程である。本反応は、それ自体公 知の方法により行うことができる力 通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で酸を 作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、トリフノレオロメタンスルホン 酸、塩化水素等が挙げられる。酸の使用量は、化合物 (XIII) 1モルに対して、好まし くは約 1〜約 100モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類 (例、メタノール等）、 エーテル類（例、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロ口ホルム等）、 芳香族炭化水素類 (例、トルエン等）、アミド類 (例、 N, N ジメチルホルムアミド等） 、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エステル類（例、酢酸ェチル等）等 が挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。こ れらの溶媒の使用量は、化合物 (XIII)に対し、通常 1〜 100容量倍である。
反応温度は、通常約 50°C〜約 250°C、好ましくは 0°C〜； 120°Cである。反応時 間は、通常約 0. 5〜約 24時間である。
こうして得られる化合物 (la)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶 媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィ一等により、単離精製することができる
。また、化合物（la)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
式 (XV)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (XV)と称する）の tert-ブト キシカルボニルを除去して、化合物（Ic)またはその塩 (以下、化合物（Ic)と称する） へ変換する工程も、上記の工程と同様の方法により行われる。
(工程 4)
本工程は、化合物（la)を、式 (lb)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物（I b)と称する）へ変換する工程である。
本工程は自体公知の方法により行うことができる力 例えば、化合物（la)に式 (XX )：
Rla-OH (XX)
〔式中、 Rlaは上記と同意義を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩 (以下、化合物 (XX)と称する）またはその反応性誘 導体とを反応させることによる化合物（lb)を製造する工程である。
化合物 (XX)の反応性誘導体としては、例えば、式 (XXa)：
Rla-L3 (XXa)
〔式中、 L3は脱離基を示し、 Rlaは上記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩 (以下、反応性誘導体 (XXa)と称する）が用いられる
〇
L3で示される脱離基としては、上記脱離基 L1と同様のものが用いられる。
上記反応性誘導体 (XXa)を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物 (la)に反応性誘導体 (XXa)を反応させることにより行うことができる。溶媒としては、 例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール等）、エーテル類（ 例、ジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン等）、ケトン類（例、アセトン、 2— ブタノン等）、二トリル類（例、ァセトニトリル等）、アミド類（例、 N, N ジメチルホルム アミド等）、スルホキシド類 (例、ジメチルスルホキシド等）、水またはそれらの混合溶媒 が挙げられる。塩基としては、例えば、有機塩基 (例、トリメチルァミン、トリェチルアミ ン、 N メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、 N, N ジメチルァニリン等）、無機塩基 (例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）等が挙げら れる。塩基の使用量は、化合物（la) 1モルに対して、通常約 1〜約 100モル、好まし くは約 1〜約 10モルである。
反応性誘導体 (XXa)としては、例えば、ノ、ライド類 (例、クロリド、プロミド、ョーダイド 等）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例、メタンスルホネート、 p トル エンスルホネート、ベンゼンスルホネート等）等が用いられ、特にハライド類が好ましく 使用される。反応性誘導体 (XXa)の使用量は、化合物（la) 1モルに対して、通常約 1〜約 5モル、好ましくは約 1〜約 3モルである。
必要に応じ、ヨウ化物（例、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）を加え、反応を促進さ せることもできる。その使用量は、化合物（la) 1モルに対して、通常約 0. 1〜約 10モ ル、好ましくは約 0· 1〜約 5モルである。
反応温度は、通常約 10°C〜約 200°C、好ましくは約 0°C〜約 110°Cであり、反応 時間は、通常約 0. 5時間〜約 48時間、好ましくは約 0. 5時間〜約 16時間である。 化合物（Ic)を、式 (Id)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物（Id)と称する )へ変換する工程も、上記と同様の方法により行われる。
(工程 5)
本工程は、式 (XIV)で表される化合物（以下、化合物 (XIV)と称する）を還元反応 に付すことにより、式 (XV)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (XV)と称 する）へ変換する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができる 力 通常、還元剤の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ 還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬（例、水素化アルミニウムリチウム（LiAl H )、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL— H)、水素化ビス（2—メトキシェトキ
4
シ）アルミユウムナトリウム（Red— A1)、ァラン (A1H )等）あるいはホウ素試薬（例、ボ ラン（BH )、 9 ボラビシクロ [3· 3. 1]ノナン（9— ΒΒΝ)、水素化ホウ素ナトリウム（Ν
3
aBH )、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（NaBH CN)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナト
4 3
リウム（NaBH (OAc) )等）等が挙げられる。なかでも水素化アルミニウムリチウムや
3
ボランが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異 なるカ 、化合物（XIV) 1モルに対して、通常約 1〜約 10モル、好ましくは約 1〜約 5モ ルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類 (例、メタノーノレ、 エタノール、プロパノール、 2—プロパノーノレ、ブタノール、イソブタノール、 tert-ブタノ ール等）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等）、ハ ロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）、エーテル類（例、ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル、 tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタン等）、カルボン酸 (例、酢酸、トリフルォロ酢酸等）等が挙 げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温 度は、通常約 80〜約 200°C、好ましくは約 80〜約 100°Cの範囲であり、反応時 間は化合物 (XIV)の種類、反応温度等によって異なり、通常約 0. 1〜約 100時間、 好ましくは約 0. 5〜約 24時間である。
(工程 6)
本工程は、化合物（la)と対応するカルボン酸との縮合により、式 (Ie)で表される化 合物またはその塩 (以下、化合物（Ie)と称する）を製造する工程である。
縮合は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編 1991年刊「第 4 版 実験化学講座 22、有機合成 IV」等に記載されている方法、あるいはそれに準じ る方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる方法、 反応性誘導体を経る方法等が挙げられる。
「縮合剤を用いる方法」において使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロへキ シルカルポジイミド、ジイソプロピルカルポジイミド、 N ェチルー N'—（3—ジメチノレ ァミノプロピル）カルポジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリァゾールー 1ーィルートリ ス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩、ジフエニルホスホリルアジ ド等が挙げられる。これらは単独で、もしくは縮合促進剤（例、 N ヒドロキシスクシン イミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ 3, 4— ジヒドロ— 1 , 2, 3 ベンゾトリアジン等）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤 の使用量は、化合物（la) 1モルに対して、通常約 1〜約 10モル、好ましくは約 1〜約 2モルである。縮合促進剤の使用量は、化合物（la) 1モルに対して、通常約 1〜約 1 0モル、好ましくは約 1〜約 2モルである。上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。溶媒としては、 例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、エーテル類（例、ジェチルエーテ ル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸ェチル等）、ハロゲン化 炭化水素類（例、クロ口ホルム、ジクロロメタン等）、アミド類（例、 N, N ジメチルホル ムアミド等）、芳香族ァミン類 (例、ピリジン等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、塩基としては、例えば、アル力 リ金属水酸化物 (例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、炭酸水素塩 (例、炭酸水 素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸塩 (例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、酢 酸塩 (例、酢酸ナトリウム等）、三級アミン類（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N メチルモルホリン等）、芳香族ァミン類（例、ピリジン、ピコリン、 N, N ジメチルァニ リン等）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（la) 1モルに対して、通常約；!〜 約 100モル、好ましくは約 1〜約 5モルである。反応温度は、通常約 80〜約 150°C 、好ましくは約— 80〜約 50°Cであり、反応時間は、通常約 0. 1〜約 48時間、好まし くは約 0. 5〜約 16時間である。
「反応性誘導体を経る方法」において示される反応性誘導体としては、例えば、酸 ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル等が挙げられる。反応性誘導体 への変換は、それ自体公知の方法に準じて行うことができる力 例えば、酸ハライド への変換としては、酸ハロゲン化物（例、塩化チォニル、塩化ォキサリル等）を用いる 方法、リンおよびリン酸のハロゲン化物（例、三塩化リン、五塩化リン等）を用いる方法 等が挙げられる。上記「反応性誘導体を経る方法」は、反応性誘導体あるいは化合 物（la)の種類によっても異なる力 S、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ れ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。反応で使用される溶媒および塩 基の種類、使用量、反応温度ならびに反応時間は、上記「縮合剤を用いる方法」に おいて記載した内容と同様である。
[0063] このような方法により生成した化合物（I)は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ 一等の通常の分離手段により単離、精製すること力できる。
化合物 (I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場 合には、これらも化合物 (I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手 法 (例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品 として得ること力 sできる。例えば、化合物（I)に光学異性体が存在する場合には、該化 合物から分割された光学異性体も化合物 (I)に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性 な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割すること により光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
[0064] 1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例、（ + )—マンデル酸、（一）—マンデル酸、（ + )— 酒石酸、（一）—酒石酸、（+ )—1ーフエネチルァミン、 （一） 1ーフエネチルァミン、 シンコニン、（一）—シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法 によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する 方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANTIO— OVM (東ソ一社製）ある いは、 CHIRALシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の 混合物を添加し、水、種々の緩衝液 (例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒 (例、エタノー ル、メタノーノレ、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフノレオ口酢酸、ジェチルァミン等 )を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。 また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Chirasil— DeX CB (ジーエルサ ィエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジァステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合 物とし、これを通常の分離手段 (例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経 て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を 切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（I)が分子内に水酸基ま たは 1級、 2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸 (例、 ΜΤΡΑ[ α - メトキシ一 α - (トリフルォロメチル)フエニル酢酸〕、 (-)—メントキシ酢酸等）等とを 縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーが 得られる。一方、化合物 (I)がカルボキシルを有する場合、該化合物と光学活性アミ ンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体または エステル体のジァステレオマーが得られる。分離されたジァステレオマーは、酸加水 分解あるいは塩基性加水分解に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換さ れる。
[0065] 化合物（I)は、結晶であってもよ!/、。
化合物（I)の結晶は、化合物（I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化するこ とによって製造すること力 Sできる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、 溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
[0066] 該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子 (溶媒組成、 ρ Η、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、 飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には 、例えば濃縮法、徐冷法、反応法 (拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げ られる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類 (例、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）、飽和 炭化水素類（例、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等）、エーテル類（例、ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、二トリル類（例 、ァセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキ シド等）、酸アミド類 (例、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド等）、エステル類 (例、酢酸ェチ ル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等 が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合 (例、 1 : 1ないし 1： 100 (容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。 該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法 (封管法、気流法）、気相反応法 、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、 温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレべリング法、フロートゾーン法）、 特殊成長法 (VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。
[0067] 結晶化法の好適な例としては、化合物（I)を 20〜； 120°Cの温度下に、適当な溶媒（ 例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の 温度以下 (例、 0〜50°C、好ましくは 0〜20°C)に冷却する方法等が挙げられる。 このようにして得られる本発明の化合物（I)の結晶は、例えばろ過等によって単離 すること力 Sでさる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末 X線回折による結晶解析の方法が一般的 である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な 方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（I)の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は 、高純度、高品質であり、吸湿性が低ぐ通常条件下で長期間保存しても変質せず、 安定性に極めて優れている。また、生物学的性質 (例、体内動態（吸収性、分布、代 謝、排泄)、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
[0068] 本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器 (ャナコ、 ^^ー5000型）または03 C (示差走査熱量分析)装置（SEIKO, EXSTAR6000)等を用いて測定される融点 を意味する。
[0069] 化合物（I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反 応により化合物（I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等 を起こして化合物（I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物 (I)に変化する化合物をいう。化合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァミノが ァシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物 [例、化合物（I)のァミノがエイコ サノィル化、ァラエル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチルー 2—ォキソ 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジル メチル化、ビバロイルォキシメチル化または tert-ブチル化された化合物等]；化合物（ I)の水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化 合物（I)の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サク シニル化、フマリル化、ァラニル化またはジメチルァミノメチルカルボニル化された化 合物等）；化合物（I)のカルボキシルがエステル化またはアミド化された化合物 [例、 化合物（I)のカルボキシルがェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメ チルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル 化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン 4ーィノレ）メチルエステル化、シクロへキシルォ キシカルボニルェチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等]等が挙げら れる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I)から製造することができ また、化合物（I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I)に変化する ものであってもよい。
本発明の化合物（I)ある!/、はそのプロドラッグ (以下、単に化合物（I)と略記する）は 優れたセロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有する。
2C
また、本発明の化合物（I)は、毒性が低ぐ安全である。
従って、優れたセロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有する本発明の化合物（I
2C
)は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル 、ヒト等）に対する総てのセロトニン 5— HT 関連疾患、例えば、
2C
(1)下部尿路症状〔例えば、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、前立腺肥 大症に伴う下部尿路症状、骨盤内臓痛、慢性前立腺炎に伴う下部尿路症状、間質 性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿異常等〕
(2)代謝性疾患〔例えば、糖尿病 (インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿 病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満 [例 、悪十生肥満細胞症 (malignant mastocytosis),外因十生肥満 (exogenous obesity),過ィ ンシュリン十生月巴、満症 (hyperinsulinar obesity),過 Jk漿十生月巴、満 (hyperplasmic obesity), 下垂体性肥満 (hypophyseal adiposity),減血漿性肥満症 (hypoplasmic obesity),甲状 腺機能低下肥満症 (hypothyroid obesity),視床下部性肥満 (hypothalamic obesity), 症候十生月巴満症 (symptomatic obesity),小児月巴満 (infantile obesity),上半身月巴満 (upp er body obesity),食事性肥満症 (alimentary obesity),性機能低下性肥満 (hypogonad al obesity),全身性肥満細胞症 (systemic mastocytosis),単純性肥満 (simple obesity) 、中心性肥満 (central obesity)]、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
(3)中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキ ンソン病、クロイツフェルト 'ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症 (ALS)、ハンチントン 舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患 (例、統合失調症（ 精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、ァ ルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気 質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害 (例 、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、 自律神経機能障 害、 自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害 (例、老年期認知症、健忘症、脳 血管認知症等）、脳血管障害 (例、脳出血、脳梗塞等の障害およびその後遺症 '合 併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障 害等）、脳血管障害の再発および後遺症 (例、神経症候、精神症候、自覚症状、 日 常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環 ·腎循環自動調節 能の障害または異常等〕、睡眠障害
(4)性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、早漏、女性性機能不全等 ]
(5)消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン 病、ゥレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、へリコパクター.ピロリ等）に起因す る異常 (例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、瞵炎、 大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹 鳴等〕
(6)炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管 アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルぺス、乾癬、気管支炎、喀痰、 網膜症、手術'外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾 患等〕
(7)骨 ·関節疾患〔例えば、関節リウマチ (慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマ チ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、 骨ページエツト病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患におけ る関節組織の破壊等〕
(8)呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓 ·肺塞栓、 肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞 性肺疾患、咳等〕
(9)感染症〔HIV感染症、サイトメガロウィルス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスウイ ルス等のウィルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、へ リコパクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、 急性ウィルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプ シス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
(10)癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、瞵癌、胃癌、肺 癌、大腸癌 (結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頸部癌（舌癌、咽 頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、 胆管癌、子宮癌 (子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リ ンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌 、小児固形癌、力ポジ肉腫、 AIDSに起因する力ポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組 織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟 骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
(11)循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群 (例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等 )、末梢動脈閉塞症、レイノ一病、バージャ一病、冠動脈インターペンション (経皮的 冠動脈形成術 (PTCA)、ァテレクトミー (DCA)、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈 バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターペンション (血管形成 術、ァテレクトミー、ステント留置等）およびバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患 (例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラタネ梗塞、動脈硬化症 (例、ァ テローム性動脈硬化症等）、心不全 (急性心不全、うつ血性を含む慢性心不全）、不 整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
(12)疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕
(13)自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎 、重症筋無力症、多発性硬化症、シエーダレン症候群、ベーチェット病等〕
(14)肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
(15)瞵疾患〔例えば、慢性を含む瞵炎等〕
(16)腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管 症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
(17)内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アル ドステロン症等〕
(18)その他の疾患
(a)移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症 '高血圧 •臓器障害 ·血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
(b)血液 ·血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常 、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫 性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群 (DIC)、多発性骨髄症等〕
(c)婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾 患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱 (Pelvic Organ Prolapse) (例、膣前壁 脱、膣尖端の脱、膣後壁脱、子宮脱等）、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位 置から脱出する他の疾患 (例、直腸脱等)等〕
(d)皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、搔痒等〕
(e)眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
(f)耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、 嚥下障害等〕
(g)環境 ·職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線 ·赤外線 'レーザー 光線による障害、高山病等〕 (h)運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症
ω慢性疲労症候群
乳児突然死症候群
(k)吃逆（しゃっくり）
ω動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患の予防、治療薬として有用である。
これらの疾患のうち、特に、本発明の化合物（I)は、セロトニン 5— ΗΤ 受容体活性
2C 化剤、過活動膀胱、腹圧性尿失禁等の下部尿路症状改善剤やこれらの下部尿路症 状の予防、治療薬、肥満の予防、治療剤、骨盤臓器脱の予防、治療剤として有用で ある。
本発明の化合物 (I)を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製 剤、シロップ剤、乳剤、注射剤等の液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防'治療剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠 、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に 関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の製剤は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放 剤の調製は、特開平 9— 263545号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の製剤において、化合物（I)の含有量は、製剤の形態によって相違する力 通常、製剤全体に対して 0. 01〜； 100重量％、好ましくは 0. ；!〜 50重量％、さらに好 ましくは 0. 5〜20重量％程度である。
本発明の化合物（I)を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬 理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤 (例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カル シゥム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチル セルロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、結晶セルロース、ァノレギン酸、ゼラチン、 ポリビュルピロリドン等）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、 タルク等）、希釈剤 (例、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤 (例、安定 剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等)等と常法によ り混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形剤または注射剤等の 液剤の形態で経口的または非経口的に投与すること力 sできる。また、化合物（I)は局 所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この 場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤 (例、筋肉内、皮下、臓 器、関節部位等への注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等 の液剤、軟膏剤等)等として投与することもできる。
[0072] 例えば、注射剤とするには、化合物（I)を分散剤（例、 Tween 80、 HCO— 60等の 界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の 多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等 張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、 炭酸カルシウム等）、 pH調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性 懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油等 の植物油あるいはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸 トリグリセリド (例、ミグリオール 812等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用 できる注射剤とする。
[0073] 本発明の予防 ·治療剤においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の化合物 (I)と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）として は、例えば、以下のようなものが用いられる。
(1)他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリン α 1受容体ァゴュスト（例、塩酸エフヱドリン、塩酸ミトドリン）、アドレナリ ン /3 2受容体ァゴニスト（例、クレンブテロール（Clenbuterol) )、ノルアドレナリン取り 込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質 (例、デュロキセ チン）、 3環性抗うつ薬 (例、塩酸イミブラミン）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬 (例、塩 酸ォキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメべリン）、女性ホルモン薬（例、結合 型エストロゲン (プレマリン）、エストリオール)等。
(2)糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ゥシ、ブタの勝臓力 抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミ ンインスリン亜 'ロ、；インスリンのフラグメント又は誘導体 (例、 INS— 1等）等〕、インスリ ン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレ イン酸塩、 JTT— 501、 MCC— 555、 YM— 440、 GI— 262570、 KRP— 297、 FK 614、 CS— 01 1等）、 a—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース 、ミグリトーノレ、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホノレミン、ブ ホルミン等）、スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロ ルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等）やその他の インスリン分泌促進剤（例、レバグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシゥ ム塩水和物、 GLP— 1、ナテグリニド等）、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例、 ビノレダグリプチン、シタグリブチン、サクサグリプチン、ァログリブチン、 NVP - DPP - 728、 PT— 100、 P32/98等）、 β 3ァゴニスト（例、 CL— 316243、 SR- 5861 1 — A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等）、アミリンァゴニスト（例、プラムリ ンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 (例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤 (例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコースー6—ホスファターゼ阻害剤、グ ルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium— glucose cotransporter)阻害剤（例、 T 1095等）等。
(3)糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾ ポルレスタツト、フィダレスタツト（SNK— 860)、ミナルレスタツ HARI— 509)、 CT— 1 12等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3等）、 AGE阻害剤（例、 ALT— 945、ピ マゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミド（ALT— 766)、 EXO 226等）、活性酸素消去薬 (例、チォクト酸等）、脳血管拡張剤 (例、チアプリド等） 等。
(4)抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバス タチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、セリバスタチン又はそれら の塩 (例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低下作用を 有するフイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフイブラート 、クリノフイブラート等）等。 (5)降圧剤
アンジォテンシン変換酵素阻害剤 (例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等）、 アンジォテンシン II拮抗剤（例、口サルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カル シゥム拮抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジ ピン等）、クロ二ジン等。
(6)抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シ ブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドーノレ、フエ二ノレプロパノー ルァミン、クロべンゾレックス等）、瞵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト等）、 13 3ァゴ 二スト（例、 CL- 316243, SR— 58611— A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40 140等）、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等） 、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849等）等。
(7)利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテ ォブロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチア ジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフ ルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラク トン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼン スルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、ァゾセミド、ィ ソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
(8)化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例、メソ トレキセート、 5—フルォロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリア マイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シス プラチン、カルポプラチン、エトポシド等、なかでも 5—フルォロウラシル誘導体である フルツロンあるいはネオフルッロン等。
(9)免疫療法剤
微生物又は細菌成分 (例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増 強活性のある多糖類 (例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手 法で得られるサイト力イン (例、インターフェロン、インターロイキン（IL)等）、コロニー 刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでも IL 1、 I L— 2、 IL—12等。
( 10)動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メグステロールアセテート）〔ジャーナル'ォブ 'クリニカル
•オンコロジ一 (Journal of Clinical Oncology)、第 12巻、 213〜225頁、 1994 年〕、メトクロブラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記 と同様）、脂肪代謝改善剤 (例、エイコサペンタエン酸等）〔プリティシュ 'ジャーナル' 才フ、、'キャンサー（British Journal of Cancer)、第 68巻、 314〜318頁、 1993 年〕、成長ホルモン、 IGF— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 LI F、 IL 6、オンコスタチン Mに対する抗体等。
( 1 1 )消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロォキシゲナーゼ 阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロ キシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ等）等。
( 12)その他
糖化阻害剤（例、 ALT— 71 1等）、神経再生促進薬（例、 Y— 128、 VX853、 pros aptide等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロ キセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬 (例、ラモトリジン、 カルバマゼピン）、抗不整脈薬 (例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例 、 ABT— 594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、 ABT— 627)、モノアミン取り込み阻 害薬 (例、トラマドル）、インドールァミン取り込み阻害薬 (例、フロキセチン、パロキセ チン）、麻薬性鎮痛薬 (例、モルヒネ）、 GABA受容体作動薬 (例、ギヤバペンチン）、 GABA取り込み阻害薬 (例、チアガビン）、 a 受容体作動薬 (例、クロ二ジン）、局所
2
鎮痛薬 (例、カブサイシン）、プロテインキナーゼ C阻害剤（例、 LY— 333531 )、抗 不安薬 (例、ベンゾジァゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬 (例、シルデナフィル )、ドーパミン受容体作動薬 (例、アポモルフイン)、ドーパミン受容体拮抗薬 (例、ハロ ペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クェン酸タンドスピロン、スマトリブタン）、 セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン 取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠 導入剤 (例、トリァゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、 a 受容体遮断薬 (例、タムスロシ ン、シロドシン、ナフトビジル）、筋弛緩薬 (例、ノ クロフェン）、カリウムチャンネル開口 薬 (例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬 (例、二フエジピン）、ァルツハイ マー病予防'治療薬 (例、ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病 治療薬 (例、 L ドーパ）、多発性硬化症予防 ·治療薬 (例、インターフェロン /3— l a) 、ヒスタミン H受容体阻害薬 (例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬 (例、ラン ソプラゾール、オメブラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、 NK— 2 受容体アンタゴニスト、 HIV感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビ ラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チォトロピウムブロミド、シロミラ スト)等。
抗コリン剤としては、例えば、アト口ピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シク 口ペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルべナクチジ ゥム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化ィプラトピウム、トリへキ シフエ二ジル、ォキシブチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、テミベリ ン、塩化トロスピウム又はその塩 (例、硫酸アト口ピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化 水素酸ホマト口ピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、 塩酸トリへキシフエ二ジル、塩酸ォキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いら れ、なかでも、ォキシブチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トノレテロジン、テミベリン 、塩化トロスピウム又はその塩 (例、塩酸ォキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好 適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例、ジスチグミン等）等も使用す ること力 Sでさる。
NK— 2受容体アンタゴニストとしては、例えば、 GR159897, GR149861 , SR48 968 (saredutant) , SR144190, YM35375, YM38336 , ZD7944、 L— 74398 6、 MDL105212A, ZD6021 , MDL105172A, SCH205528、 SCH62373, R 1 13281等のピぺリジン誘導体、 RPR— 106145等のペルヒドロイソインドール誘 導体、 SB— 414240等のキノリン誘導体、 ZM— 253270等のピロ口ピリミジン誘導 体、 MEN11420 (nepadutant) , SCH217048、 L— 659877、 PD- 147714 (C AM— 2291)、 MEN10376、 S16474等のプソイドペプチド誘導体、その他、 GR1 00679、 DNK333、 GR94800、 UK— 224671、 MEN10376, MEN10627,又 はそれらの塩等が挙げられる。
[0074] 併用に際しては、化合物 (I)と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物 (I)また はその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に 投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用 いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等に より適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物 (I)と併用薬物とが組み合 わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1)化合物（I)またはそ の医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)化 合物（I)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化 して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)化合物（I)またはその医 薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製 剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)化合物 (I)またはその医薬組成 物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異 なる投与経路での同時投与、（5)化合物 (I)またはその医薬組成物と併用薬物また はその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 時間差をおレ、ての投与 (例、化合物（I)またはその医薬組成物；併用薬物またはその 医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における化合物 (I)と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ル ート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（I)の含有量は、製剤の形態によって相 違するが、通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ない し 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
[0075] 本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量 %、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違 する力 通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、好ましくは約 10ないし 90 重量％程度である。
また、化合物 (I)および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有 量でよい。
投与量は化合物 (I)または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、 患者の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁、肥満および/または骨 盤臓器脱の成人患者に経口的に投与する場合、 1日当たり体重 lkgあたり化合物 (I )として約 0. 005〜50mg、好ましくは約 0. 05〜； !Omg、さらに好ましくは約 0. 2—4 mgを 1〜3回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物 (I)の種類と含 量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物 (例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、ィヌ、 ゥサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与に より適用する場合には、 1週間に約 0. 1から約 lOOmgの化合物（I)が投与製剤から 放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能で ある。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、 感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等に よって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳 動物 lkg体重あたり約 0.00；!〜 2000mg、好ましくは約 0.0；!〜 500mg、さらに好まし くは、約 0.；!〜 lOOmg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、化合物 (I)を投与してもよいし、化合物 (I)を先に投与し、その後で 併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効 成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用 薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分 〜；!時間以内に化合物 (I)を投与する方法が挙げられる。化合物 (I)を先に投与する 場合、化合物 (I)を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より 好ましくは 15分力も 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実 施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤 のために有利に使用できる。
実施例
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説 明する力 本発明は実施例により限定されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱 しなレ、範囲で変化させてもょレ、。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、 T LC (Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行つ た。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメルク（Merck)社製の 60F254を用 い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。 また、検出には UV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとして は、メルク社製のシリカゲル 60 (70— 230メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約 10°Cから 30°Cの温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは 石) ¾酸マグネシウムを用いた。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
NMR：核磁気共鳴スぺクトノレ
Hz :ヘルツ
J：カップリング定数
m:マノレチプレット
t :トリプレット
d :ダブレット
dd :ダブルダブレット
s :シングレット
br :ブロード dt :ダブルトリプレット
br s：ブロードシングレット
tBu : tert-ブチル基
N :規定濃度
DMSO：ジメチノレスノレホキシド
5— HT :セロトニン（または 5—ヒドロキシトリプタミン）
実施例 1
l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 6-オン塩 酸塩
( 1 ) 4-(2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (500 mg， 2.31 mmol)およ びトリエチルァミン (0.483 ml, 3.47 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に室温で、 2- フルォロベンゾイルクロリド (440 mg， 2.77 mmol)を加えた。室温で 1時間攪拌し、反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 1： 1 )で精製し、 目的物 590 mg(75.4%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.00 - 3.33 (4H， m)， 3.65 - 3.79 (3H， m)， 4.20 (
2H， br s)， 4.52 - 4.87 (1H， m)， 7.07 - 7.13 (1H， m)， 7.18 - 7.26 (1H， m)， 7.36 - 7.4 5(2H， m).
(2) 6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサゼピン-2( 1H)-カルボン酸 tert-ブチノレ
4- (2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル (450 mg， 1.33 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド (10 ml)溶液に、室温で水素化ナト リウム (60%, 160 mg， 3.99 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ノレ = 1： 1 )で精製し、 目的物 345 mg(81.6%)を油状物として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.52 - 3.83 (5H， m)， 3.93 (1H， br s)， 4.08 - 4.34
(3H， m)， 7.03 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.16 - 7.22 (1H， m)， 7.39 - 7.45 (1H， m)， 7.85 ( 1H， d， J = 7.5 Hz).
(3) 1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼピン-6-ォン 塩酸塩
6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2(1 H)-カルボン酸 tert-ブチル (100 mg， 0.314 mmol)に 2N塩化水素 メタノール溶液 (5 ml)を加え、室温で 8時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテ ルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 68.3 mg(85.4%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.06 - 3.41 (4H， m)， 3.54 - 3.62 (1H， m)， 4.08 - 4.13 (1H， m)， 4.23 - 4.37 (2H， m)， 4.54 - 4.60 (1H， m)， 7.06 - 7.09 (1H， m)， 7.17 - 7.23 (1H ， m)， 7.46 - 7.52 (1H， m)， 7.99 - 8.02 (1H， m)， 9.38 (2H， br s).
実施例 2
l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン二塩酸塩
(1) 3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサゼピン-2(1 -カル ボン酸 tert-ブチノレ
6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2(1 H)-カルボン酸 tert-ブチル (184 mg， 0.578 mmol)のテトラヒドロフラン (1 ml)溶液に、 1 Nボランーテトラヒドロフラン溶液 (2.31 ml, 2.31 mmol)を加え、 65°Cで 12時間攪拌した 。室温まで冷却後、メタノール (6 ml)と水酸化ナトリウム (500 mg， 12.5 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 1 14 mg(64.8%)を油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9H， s)， 2.38 - 2.46 (1H， m)， 2.73 - 2.85 (3H， m)， 3.18 -
3.26 (1H， m)， 3.55 (1H， d， J = 13.8 Hz), 3.62 - 3.77 (3H， m)， 3.93 (1H， d， J = 13.8 Hz), 4.17 (1H， d， J = 12.6 Hz), 6.98 - 7.03 (2H， m)， 7.14 - 7.21 (2H， m).
(2) 1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼピンニ塩酸 塩
3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチル (114 mg， 0.375 mmol)に 2N塩化水素 メタノール溶液 (5 ml)を加え 、室温で 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合 溶媒から再結晶し、 目的物 85.0 mg(94.2%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.08 (1H， br s)， 3.53 (3H， br s)， 3.88 (3H， br s)， 4.44 (4H， br s)， 7.08 - 7.18 (2H， m)， 7.33 - 7.41 (2H， m)， 7.99 - 8.02 (1H， m)， 9.89 (2H， br s) 実施例 3
10-クロ口- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 4-(3_クロ口- 2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (500 mg， 2.31 mmol)およ びトリエチルァミン (0.483 ml, 3.47 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に室温で、 3_ クロ口- 2-フルォロベンゾイルクロリド (0.366 ml, 2.77 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌 した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 550 mg(63.9%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (9H， s)， 3.00 (3H， br s)， 3.30 (1H， br s)， 3.61 (1H， br s)，
3.76 - 3.78 (1H， m)， 4.00 - 4.21 (2H， m)， 4.50 - 4.53 (1H， m)， 4.84 (1H， br s)， 7.12 - 7.26 (1H， m)， 7.27 - 7.31 (1H， m)， 7.42 - 7.50 (1H， m).
(2) 10-クロロ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4- (3-クロ口- 2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチル (530 mg， 1.42 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド (10 ml)溶液に、室温で 水素化ナトリウム (60%, 241 mg， 6.04 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を 氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 180 mg(36.0%)を油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.57 - 3.68 (4H， m)， 3.83 - 3·91(2Η， m)， 4.02—4
.06 (1Η， m)， 4.24 - 4.36 (2H， m)， 7.12 - 7.18 (1H， m)， 7.49 - 7.54 (1H， m)， 7.68 (1 H， d， J = 8.4 Hz).
(3) 10-クロロ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
10-クロ口- 6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (180 mg， 0.510 mmol)に 4N塩化水素 酢酸ェ チル溶液 (5 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノー ルとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 87.7 mg(59.3%)を固体として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.16 - 3.40 (4H， m)， 3.75 - 3.82 (1H， m)， 4.09 - 4.15 (1H， m)， 4.26 - 4.31 (2H， m)， 4.70 - 4.77 (1H， m)， 7.20 - 7.25 (1H， m)， 7.66 - 7.69 (1H ， m)， 7.82 - 7.85 (1H， m)， 9.48 (2H， br s).
実施例 4
7-クロ口- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 6 -オン塩酸塩
(1) 4-(6_クロ口- 2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (500 mg， 2.31 mmol)およ びトリエチルァミン (0.483 ml, 3.47 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に室温で、 6- クロ口- 2-フルォロベンゾイルクロリド (0.366 ml, 2.77 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌 した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 770 mg (89.4%)を油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (9H， s)， 2.98 - 3.39 (4H， m)， 3.54 - 3.63 (1H， m)， 3.84 (
1H， br s)， 4.08 - 4.23 (2H， m)， 4.62 - 4.65 (1H， m)， 4.89 (1H， br s)， 7.01 - 7.10 (1 H， m)， 7.21 - 7.36 (2H， m). (2) 7-クロロ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-(6-クロ口- 2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチル (750 mg， 2.01 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド (15 ml)溶液に、室温で 水素化ナトリウム (60%, 241 mg， 6.04 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を 氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 480 mg(67.7%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.33 - 3.39 (2H， m)， 3.67 (1H， br s)， 3.94 (4H， b r s)， 4.10 - 4.17 (1H， m)， 4.27 - 4.34 (1H， m)， 6.96 - 6.99 (1H， m)， 7.24 - 7.35 (2H ，m).
(3) 7-クロロ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
7-クロ口- 6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (450 mg， 1.28 mmol)に 4N塩化水素 酢酸ェチ ル溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノー ルとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 345 mg(67.7%)を固体として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.04 - 3.44 (5H， m)， 3.92 - 3.97 (1H， m)， 4.19 - 4·22(1Η， m)， 4.33 - 4.38 (1H， m)， 4.86 - 4.94 (1H， m)， 7.13 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.50 (1H， t， J = 8.4 Hz), 9.54 (2H， br s).
実施例 5
9-クロ口- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 6 -オン塩酸塩
(1) 4-(4-クロ口- 2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (500 mg， 2.31 mmol)およ びトリエチルァミン (0.483 ml, 3.47 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に室温で、 4- クロ口- 2-フルォロベンゾイルクロリド (0.366 ml, 2.77 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌 した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 630 mg(73.2%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 2.98 (3H， br s)， 3.30 (1H， br s)， 3.63 (1H， br s)，
3.77 (1H， br s)， 4.08 - 4.18 (2H， m)， 4.49 - 4.52 (1H， m)， 4.83 (1H， br s)， 7.13 - 7. 38 (3H， m).
(2) 9-クロロ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-(4-クロ口- 2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチル (600 mg， 1.61 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド (12 ml)溶液に、室温で 水素化ナトリウム (60%, 193 mg， 4.83 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を 氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 430 mg (75.7%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.45 - 3.56 (2H， m)， 3.64 - 3.76 (3H， m)， 3.91 (
1H， br s)， 4.12 - 4.35 (3H， m)， 7.04 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.15 (1H， dd， J = 8.1, 2.4 Hz), 7.83 (1H， d， J = 8.1 Hz).
(3) 9-クロロ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
9-クロ口- 6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (430 mg, 1.22 mmol)に 4N塩化水素 酢酸ェチ ル溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノー ルとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 268 mg(75.9%)を固体として得た。 :H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.04 - 3.59 (5H， m)， 4.11 - 4.17 (1H， m)， 4.29 - 4.43 (2H， m)， 4.57 - 4.63 (1H， m)， 7.20 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.26 (1H， dd， J = 8.7, 1.8 Hz), 8 .04 (1H， d， J = 8.7 Hz), 9.63 (2H， br s).
実施例 6
8-クロ口- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 6 -オン塩酸塩
(1) 4-(5-クロ口- 2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (500 mg， 2.31 mmol)およ びトリエチルァミン (0.483 ml, 3.47 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に室温で、 5- クロ口- 2-フルォロベンゾイルクロリド (0.366 ml, 2.77 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌 した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 650 mg(75.5%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 2.99 (3H， br s)， 3.31 (1H， br s)， 3.64 (1H， br s)，
3.77 (1H， br s)， 4.15 (2H， br s)， 4.48 - 4.51 (1H， m)， 4.83 (1H， br s)， 7.02 - 7.08 (1 H， m)， 7.35 - 7.39 (2H， m).
(2) 8-クロロ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4- (5-クロ口- 2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチル (620 mg， 1.66 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド (13 ml)溶液に、室温で 水素化ナトリウム (60%, 199 mg， 4.98 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 450 mg (76.8%)を油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.48 - 3.81 (5H， m)， 3.92 (1H， br s)， 4.08 - 4.34
(3H， m)， 6.97 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.36 (1H， dd， J = 8.4, 2.1 Hz), 7.84 (1H， d， J = 2 .1 Hz).
(3) 8-クロロ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
8-クロ口- 6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (400 mg, 0.314 mmol)に 4N塩化水素 酢酸ェチ ル溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノー ルとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 250 mg(76.5%)を固体として得た。 :H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.05 - 3.60 (5H， m)， 4.12 - 4.17 (1H， m)， 4.26 - 4.42 (2H，
6
m)， 4.56 - 4.62 (1H， m)， 7.12 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.54 (1H， dd， J = 9.0, 2.7 Hz), 7 .98 (1H， d， J = 2.7 Hz), 9.57 (2H， br s).
実施例 7
8-クロ口- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン二 塩酸塩
(1) 8-クロロ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサゼピン-2( 1H)-カルボン酸 tert-ブチノレ
8-クロ口- 6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (500 mg， 1.42 mmol)のテトラヒドロフラン (5 ml)溶 液に、 1Nボランーテトラヒドロフラン溶液 (5.68 ml, 5.68 mmol)を加え、 65°Cで 4時間攪 拌した。室温まで冷却後、メタノール (14 ml)と水酸化ナトリウム (1.24 g， 31.0 mmol)を 加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的 物 360 mg (74.8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.45 (9H， s)， 2.38 - 2.45 (1H， m)， 2.74 - 2.88 (3H， m)， 3.20 -
3
3.28 (1H， m)， 3.49 (1H， d， J = 13.5 Hz), 3.58 - 3.74 (3H， m)， 3.92 (1H， d， J = 13.5 Hz), 4.13 - 4.19 (1H， m)， 6.92 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.16 (2H， m).
(2) 8-クロロ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼピ ンニ塩酸塩
8-クロ口- 3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2(1H )-カルボン酸 tert-ブチル (360 mg, 0.847 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶液を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテ ルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 260 mg (78.5%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.03 (1H， br s)， 3.27 (2H， br s)， 3.47 (3H， br s)， 3.71 (1H，
6
br s)， 3.92 (1H， br s)， 4.33 - 4.46 (4H， m)， 7.11 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.39 (1H， dd， J = 8.4, 2.4 Hz), 7.48 (1H， d， J = 2.4 Hz), 9.80 (2H， br s).
実施例 8
8- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 4-[2-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)ベンゾィル ]-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン -1-力ノレボン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.00 g， 4.62 mmol)およ びトリエチルァミン (0.967 ml, 6.94 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に室温で、 5_ トリフルォロメチル -2-フルォロベンゾイルクロリド (0.837 ml, 5.54 mmol)を加え、室温 で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 1.26 g (67.0%)を油状物として 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (9H， s)， 3.02 (3H， br s)， 3.29 (1H， br s)， 3.61 (1H， br s)，
3.79 (1H， br s)， 4.08 - 4.22 (2H， br s)， 4.51 - 4.54 (1H， m)， 4.85 (1H， br s)， 7.21 - 7.26 (1H， m)， 7.68 - 7.72 (2H， m).
(2) 6-ォキソ -8- (トリフルォロメチル) -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4] ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4- [2-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)ベンゾィル ]-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1 -カルボン酸 tert-ブチル (1.24 g， 3.05 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド (25 ml)溶液 に、室温で水素化ナトリウム (60%, 366 mg， 9.15 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した 。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 870 mg (73.7%)を固体として得た
〇
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.44 - 3.54 (2H， m)， 3.66 - 3.83 (3H， m)， 3.93 (
1H， br s)， 4.15 - 4.41 (3H， m)， 7.11 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.64 (1H， dd， J = 8.4, 2.4 Hz), 8.26 (1H， d， J = 2.4 Hz). (3) 8-(トリフルォロメチル)-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べン ゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
6-ォキソ -8- (トリフルォロメチル) -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベ ンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (240 mg， 0.621 mmol)に 4N塩化水 素 酢酸ェチル溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 180 mg(90.0%)を固体 として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.08- 3.53 (5H， m)， 4.16 - 4.20 (1H， m)， 4.39 - 4.54 (2H， m)， 4.63 - 4.69 (1H， m)， 7.29 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H， dd， J = 8.4, 2.1 Hz), 8. 42 (1H， d, J = 2.1 Hz), 9.63 (2H， br s).
実施例 9
8- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン二塩酸塩
(1) 8-(トリフルォロメチル)-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォ キサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
6-ォキソ -8- (トリフルォロメチル) -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベ ンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (620 mg， 1.60 mmol)のテトラヒドロ フラン (6 ml)溶液に、 1Nボラン一テトラヒドロフラン溶液 (6.40 ml, 6.40 mmol)を加え、 6 5°Cで 4時間攪拌した。室温まで冷却後、メタノール (18 ml)と水酸化ナトリウム (1.40 g， 34.9 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で 精製し、 目的物 350 mg (58.8%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9H， s)， 2.41 - 2.49 (1H， m)， 2.74 - 2.86 (3H， m)， 3.16 -
3.25 (1H， m)， 3.61 (1H， d， J = 13.8 Hz), 3.66 - 3.80 (3H， m)， 3.94 (1H， d， J = 13.8 Hz), 4.21 - 4.25 (1H， m)， 7.07 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.43 - 7.46 (2H， m).
(2) 8-(トリフルォロメチル)-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べン ゾォキサゼピン二塩酸塩 8- (トリフルォロメチル) -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (330 mg， 0.887 mmol)に 4N塩化水素 酢酸 ェチル溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタ ノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 268 mg(87.6%)を固体として得た
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.05 (1H， br s)， 3.28 (2H， br s)， 3.46 - 3.50 (3H， m)， 3.76
(1H， br s)， 4.01 (1H， br s)， 4.41 (3H， br s)， 4.52 (1H， d， J = 13.5 Hz), 7.27 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.70 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.80 (1H， s)， 9.87 (2H， br s).
実施例 10
8-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 4-(5_ブロモ -2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
5-ブロモ -2-フルォロ安息香酸（2.19 g， 10.0 mmol)とチォユルク口ライド (20 ml)の混 合液を 85°Cで 3時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を 3- (ヒドロキシメチル)ピぺ ラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.80 g， 8.33 mmol)およびトリェチルァミン (1.74 ml,
12.5 mmol)のテトラヒドロフラン (40 ml)溶液に氷冷下加え、室温で 1時間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 2.92 g (83.9%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (9H， s)， 2.99 (3H， br s)， 3.31 (1H， br s)， 3.64 (1H， br s)，
3.78(1H, br s)， 4.20 (2H， br s)， 4.48 - 4.52 (1H， m)， 4.83(1H, br s)， 6.97 - 7.03 (1H ， m)， 7.50 - 7.53 (2H， m).
(2) 8-ブロモ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-(5-ブロモ -2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (2.80 g， 6.71 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド (60 ml)溶液に、氷冷下 水素化ナトリウム (60%, 805 mg， 20.1 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を氷 水に注ぎ、 目的物 2.07 g(77.5%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.48 - 3.81 (5H， m)， 3.91 (1H， br s)， 4.08 - 4.21
(2H， m)， 4.26 - 4.34 (1H， m)， 6.91 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H， dd， J = 8.4, 2.7 H z)， 7.99 (1H， d， J = 2.7 Hz).
(3) 8-ブロモ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
8-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (210 mg， 0.529 mmol)に 4N塩化水素 酢酸ェ チル溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノ ールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 115 mg(65.3%)を固体として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.04 - 3.59 (5H， m)， 4.11 - 4.16 (1H， m)， 4.26 - 4.40 (2H， m)， 4.55 - 4.62 (1H， m)， 7.05 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.65 (1H， dd， J = 8.4, 2.7 Hz), 8 •11 (1H， d， J = 2.7 Hz), 9.53 (2H， br s).
実施例 11
8-モルホリノ- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン -6-オン二塩酸塩
(1) 8-モルホリノ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォ キサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
8-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 0.755 mmol),モルホリン (0.0723 ml, 0.829 mmol), 2-ジシクロへキシルホスフイノ- 2，，4，，6， -トリイソプロピルビフエニル（X- phos) (13.8 mg， 0.0151 mmol),トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) (39.3 mg， 0.043 mmol),ナトリウム tert—ブトキシド（109 mg， 1.13 mmol)およびトノレェン (6 ml) の溶液をアルゴン雰囲気下 100°Cで 1.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物 160 mg (52.5%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.11 - 3.14 (4H， m)， 3.61 - 3.62 (4H， m)， 3.79 - 3.93 (6H， m)， 4.03 - 4.13 (2H， m)， 4.20 - 4.27 (1H， m)， 6.94 - 7.01 (2H， m)， 7.29 ( 1H， s).
(2) 8-モルホリノ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサ ゼピン- 6-オン二塩酸塩
8-モルホリノ- 6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (150 mg， 0.372 mmol)に 4N塩化水素 酢酸 ェチル溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタ ノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 135 mg(96.4%)を固体として得た
〇
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.17 (6H， br s)， 3.34 - 3.37 (1H， m)， 3.70 - 3.83 (6H， m)，
4.11 - 4.20 (4H， m)， 4.54 - 4.61 (1H， m)， 7.04 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.32 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.62 (1H， s)， 9.64 (1H， br s)， 9.82 (1H， br s).
実施例 12
8-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン 二塩酸塩
(1) 8-ブロモ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2( 1H)-カルボン酸 tert-ブチノレ
8-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (397 mg， 1.00 mmol)のテトラヒドロフラン (3 ml) 溶液に、 1Nボランーテトラヒドロフラン溶液 (4 ml, 4.00 mmol)を加え、 65°Cで 3時間攪 拌した。室温まで冷却後、メタノール (10 ml)と水酸化ナトリウム (872 mg， 21.8 mmol)を 加え、室温で 12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目 的物 260 mg(67.9%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.45 (9H， s)， 2.35 - 2.46 (1H， m)， 2.75 - 2.89 (3H， m)， 3.20 -
3.28 (1H， m)， 3.49 (1H， d， J = 13.8 Hz), 3.62 - 3.74 (3H， m)， 3.92 (1H， d， J = 13.8 Hz), 4.13 - 4.19 (1H， m)， 6.87 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.25 - 7.30 (2H， m). (2) 8-ブロモ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサゼピ ンニ塩酸塩
8-ブロモ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2(1 H)-カルボン酸 tert-ブチル (230 mg， 0.600 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル（ 5 ml)溶液の混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール とエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 193 mg (90.2%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.04 (1H， br s)， 3.16 (2H， br s)， 3.48 (3H， br s)， 3.74 (1H， br s)， 3.93 (1H， br s)， 4.34 - 4.46 (4H， m)， 7.04 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.50 (1H， dd， J = 8.4, 2.1 Hz), 7.60 (1H， d, J = 2.1 Hz), 9.84 (2H， br s).
実施例 13
8-メチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 4-(2-フルォ口- 5-メチルベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
2-フルォ口- 5-メチル安息香酸 (500 mg, 3.24 mmol)および塩化チォニル (5 ml)の混 合液を 85°Cで 3時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷下、 3- (ヒドロキシメ チノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (583 mg, 2.69 mmol)およびトリェチルアミ ン (0.562ml， 4.04 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に加え、室温で 1時間攪拌した 。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 680 mg (71.7%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 2.33 (3H， s)， 2.95 - 3.35 (3H， m)， 3.60 - 3.79 (3
H， m)， 4.15 (2H， br s)， 4.51 - 4.54 (1H， m)， 4.85 (1H， br s)， 6.94 - 7.00 (1H， m)， 7. 14 - 7.20 (2H， m).
(2) 8-メチル-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-(2-フルォ口- 5-メチルベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (670 mg, 1.90 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド (14 ml)溶液に、室温で 水素化ナトリウム (60%, 152 mg， 3.80 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を 氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 290 mg (45.9%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 2.34 (3H， s)， 3.52 - 3.69 (4H， m)， 3.76 - 3.85 (1
H， m)， 3.92 (1H， br s)， 4.05 - 4.17 (2H， m)， 4.23 - 4.30 (1H， m)， 6.91 (1H， d, J = 8. 4 Hz), 7.20 (1H， dd， J = 8.4, 3.0 Hz), 7.61 (1H， d， J = 3.0 Hz).
(3) 8-メチル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
8-メチル -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (290 mg, 0.872 mmol)および 4N塩化水素 酢酸 ェチル (5 ml)溶液の混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメ タノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 122 mg (52.1%)を固体として得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.30 (3H， s)， 3.07 - 3.39 (3H， m)， 3.59 - 3·68(1Η， m)， 4.0
8 - 4.30 (4H， m)， 4.51 - 4.58 (1H， m)， 6.95 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H， dd， J = 8. 1， 1.8 Hz), 7.74 (1H， d， J = 1.8 Hz), 9.54 (2H， br s).
実施例 14
l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロビラジノ [l，2-b][5，l，2]ベンゾォキサチアゼピン 6，6_ジォ キシド塩酸塩
(1) 4-[(2-フルオロフェニノレ)スルホニル] -3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (500 mg, 2.31 mmol)およ びトリエチルァミン (0.483 ml, 3.47 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に室温で、 2- フルォロベンゼンスルホユルクロリド (539 mg, 2.77 mmol)を加え、室温で 5時間攪拌し た。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 500 mg (57.8%)を油状物として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1.45 (9H， s)， 2.85 (3H， br s)， 3.19 - 3.27 (1H， m)， 3.59 (2H， b r s)， 3.74 - 3.79 (1H， m)， 3.98 (2H， br s)， 4.19 (1H， br s)， 7.17 - 7.30 (2H， m)， 7.54 - 7.62 (1H， m)， 7.88 - 7.94 (1H， m).
(2) 3，4，12，12&-テトラヒドロピラジノ[1，2-ヒ][5，1，2]べンゾォキサチァゼピン-2(1 -カ ノレボン酸 6,6-ジォキシド tert-ブチノレ
4-[(2-フルオロフェニル)スルホニル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (500 mg， 1.34 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド (10 ml)溶液に、室温で 水素化ナトリウム (60%, 160 mg， 4.02 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を 氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 250 mg (52.6%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.43 (9H， s)， 2.61 - 2.70 (1H， m)， 3.04 (1H， br s)， 3.25 (1H， b r s)， 3.44 - 3.48 (1H， m)， 3.97 - 4.05 (3H， m)， 4.31 - 4.35 (1H， m)， 4.47 - 4.50 (1H ， m)， 7.17 - 7.29 (2H， m)， 7.50 - 7.55 (1H， m)， 7.79 - 7.82 (1H， m).
(3) 1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロピラジノ[1，2-ヒ][5，1，2]べンゾォキサチァゼピン 6，6_ ジォキシド塩酸塩
3，4，12，12a-テトラヒドロビラジノ [l，2-b][5，l，2]ベンゾォキサチアゼピン- 2(1H)_カル ボン酸 6,6-ジォキシド tert-ブチル (240 mg, 0.677 mmol)に 4N塩化水素 酢酸ェチ ノレ溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノー ルとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 176 mg(89.3%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.78 - 2.87 (1H， m)， 3.06 - 3.54 (5H， m)， 4.34 - 4.53 (3
H， m)， 7.33 - 7.42 (2H， m)， 7.67 - 7.75 (2H， m)， 9.44 (2H， br s).
実施例 15
2-モルホリノ- 7,8,9， 10, 10a, 11-へキサヒドロ- 5H-ビラジノ [2， l_c]ピリド [3，2_f][l，4]ォキ サゼピン- 5-オン二塩酸塩
(1) 2,6-ジフルォロニコチン酸
2,6-ジフルォロピリジン（25.0 g， 217 mmol)のテトラヒドロフラン（300 ml)溶液に _7 0°Cで 1.6 Nの n-ブチルリチウム一へキサン溶液（163 ml)を滴下し、 _70°Cで 1時間 攪拌した後、 -70°Cでドライアイス（14.5 g， 330 mmol)を加え、 _70°Cで 30分間、氷 冷下 1時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで洗浄した。水層を 3 N塩酸 で pH = 3にし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジェチルエーテルとへキサンの混 合溶媒から再結晶し、 目的物 21.7 g (62.9%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 6.89 - 6.94 (1H, m)， 8.48 - 8.57 (1H, m).
(2) 4-[(2，6-ジフルォロピリジン- 3-ィル)カルボニル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
2,6-ジフルォロニコチン酸 (1.00 g， 6.28 mmol)および、塩化チォニル（10 ml)の混 合液を 85°Cで 2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷下、 3- (ヒドロキシ メチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.00 g， 4.62 mmol)および、トリェチノレ ァミン（1.29 ml, 9.24 mmol)のテトラヒドロフラン（10 ml)溶液に加え、室温で 1時間 攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 830 mg (50.3%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (9H， s)， 3.01 (3H， br s)， 3.31 - 3.38 (1H， m)， 3.61 (1H， b r s)， 3.78 (1H， br s)， 4.12 (2H， br s)， 4.45 - 4.48 (1H， m)， 4.82 (1H， br s)， 6.90 - 6. 96 (1H， m)， 7.94 - 8.06 (1H， m).
(3) 2-フルォロ-5-ォキソ-7，8，10&，11-テトラヒドロ-5^^-ピラジノ[2，1 ]ピリド[3，2ィ][1，4 ]ォキサゼピン- 9(10H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-[(2，6-ジフルォロピリジン -3-ィル)カルボニル] -3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1- カルボン酸 tert-ブチル（300 mg, 0.840 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド（6 ml) 溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（60%, 100 mg, 2.52 mmol)を加え、氷冷下 40分間 攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 72.0 mg (25.4%)を油状 物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.27 - 3.34 (2H， m)， 3.47 - 3.56 (1H， m)， 3.84 - 3.99 (3H， m)， 4.34 - 4.51 (3H， m)， 6.74 - 6.78 (1H， m)， 8.65 - 8.71 (1H， m).
(4) 2-モルホリノ-5-ォキソ-7，8，10&，11-テトラヒドロ-5^^-ピラジノ[2，1 ]ピリド[3，2ィ][1， 4]ォキサゼピン- 9(10H)_カルボン酸 tert-ブチル
2-フルォ口- 5-ォキソ -7，8，10a，l l-テトラヒドロ- 5H-ビラジノ [2，l-c]ピリド [3，2-f][l，4] ォキサゼピン- 9(10H)_カルボン酸 tert-ブチル (72.0 mg， 0.128 mmol)および、モルホ リン（2 ml)の混合物を 100°Cで 20分間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 50.0 mg (58.1%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.11 - 3.32 (3H， m)， 3.60 - 3.64 (4H， m)， 3.70 -
3.90 (6H， m)， 4.03 (1H， br s)， 4.34 - 4.54 (3H， m)， 6.42 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.43 ( 1H， d， J = 9.0 Hz).
(5) 2-モルホリノ- 7,8,9， 10,10a, 11-へキサヒドロ- 5H-ビラジノ [2， l_c]ピリド [3，2_f][l，4] ォキサゼピン- 5-オン二塩酸塩
2-モルホリノ- 5-ォキソ -7，8，10a，l l-テトラヒドロ- 5H-ビラジノ [2，l-c]ピリド [3，2-f][l，4] ォキサゼピン- 9(10H)_カルボン酸 tert-ブチル (50 mg, 0.124 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 38.3 mg (90.5%)を固体 として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.89 - 3.43 (4H， m)， 3.55 - 3·56(4Η， m)， 3.64 - 3.65 (4H， m)， 4.02 - 4.05 (2H， m)， 4.37 - 4.51 (2H， m)， 4.68 (1H， d, J = 13.5 Hz), 6.66 (1H， d , J = 9.0 Hz), 8.31 (1H， d， J = 9.0 Hz), 9.36 (2H， br s).
実施例 16
2-モルホリノ- 6，6a，7，8，9，10-へキサヒドロ- 12H-ビラジノ [2，l-c]ピリド [2，3-f][l，4]ォキ サゼピン- 12-オン二塩酸塩
(1) 4-[(6_クロ口- 3-フルォロピリジン- 2-ィノレ)カルボニル] -3- (ヒドロキシメチノレ)ピペラ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
2-クロ口- 5-フルォロピリジン- 6-カルボン酸 (1.00 g， 5.71 mmol)および塩化チォニ ル（10 ml)の混合液を 85 °Cで 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷 下、 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（825 mg, 3.82 mmol) および、トリエチノレアミン（1.06 ml, 7.64 mmol)のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液に加 え、室温で 0.5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 670 mg (46.9%)を 油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.02 (3H， br s)， 3.32 - 3.41 (1H， m)， 3.65 - 3.80
(3H， m)， 4.02 - 4.30 (2H， m)， 4.53 - 4.79 (1H， m)， 7.37 - 7.55 (2H， m).
(2) 2-クロロ-12-ォキソ-6&，7，9，10-テトラヒドロ-12^^-ピラジノ[2，1 ]ピリド[2，3ィ][1，4] ォキサゼピン- 8(6H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-[(6-クロ口- 3-フルォロピリジン- 2-ィル)カルボニル] -3- (ヒドロキシメチル)ピペラジ ン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（570 mg, 1.52 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド（12 ml)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム (60%, 182 mg, 4.56 mmol)を加え、氷冷下 1 時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 320 mg (59.5%)を 固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.55 - 3.67 (4H， m)， 3.99 (3H， br s)， 4.15 - 4.24
(1H， m)， 4.31 - 4.39 (1H， m)， 7.34 - 7.40 (2H， m).
(3) 2-モルホリノ-12-ォキソ-6&，7，9，10-テトラヒドロ-12^^-ピラジノ[2，1 ]ピリド[2，3-3[ 1,4]ォキサゼピン- 8(6H)_カルボン酸 tert-ブチル
2-クロ口- 12-ォキソ -6a，7，9，10-テトラヒドロ- 12H-ビラジノ [2，l-c]ピリド [2，3-f][l，4]ォ キサゼピン- 8(6H)_カルボン酸 tert-ブチル (100 mg, 0.283 mmol)および、モルホリン (4 ml)の混合物を 130 °Cで 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 70.0 mg (61.4%)を油状物として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (9H， s)， 3.45 - 3.58 (6H， m)， 3.67 - 3.73 (2H， m)， 3.79 -
3
3.81 (4H， m)， 3.95 - 4.22 (5H， m)， 6.71 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.25 (1H， d， J = 9.0 H z).
(4) 2-モルホリノ-6，6&，7，8，9，10-へキサヒドロ-12^^-ピラジノ[2，1-(：]ピリド[2，3-3[1，4]ォ キサゼピン- 12-オン二塩酸塩
2-モルホリノ- 12-ォキソ -6a，7，9，10-テトラヒドロ- 12H-ビラジノ [2，l-c]ピリド [2，3-f][l， 4]ォキサゼピン- 8(6H)_カルボン酸 tert-ブチル (70 mg， 0.173 mmol)に、 4 N塩化水 素 酢酸ェチル溶液 (5 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 43.0 mg (72.8%)を固 体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.16 - 3.31 (4H， m)， 3.39 - 3·43(4Η， m)， 3.59 - 3.70 (5H，
6
m)， 3.98 - 4.23 (3H， m)， 4.61 - 4.68 (1H， m)， 7.01 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.41 (1H， d， J = 9.3 Hz), 9.50 (2H， br s).
[0095] 実施例 17
2-クロ口- 6，6a，7，8，9，10-へキサヒドロ- 12H-ビラジノ [2，l-c]ピリド [2，3-f][l，4]ォキサゼ ピン- 12-オン塩酸塩
2-クロ口- 12-ォキソ -6a，7，9，10-テトラヒドロ- 12H-ビラジノ [2，l-c]ピリド [2，3-f][l，4]ォ キサゼピン- 8(6H)_カルボン酸 tert-ブチル (100 mg, 0.283 mmol)に、 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (5 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をメタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 70.0 mg (85.3%)を固体 として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.16 - 3.36 (4H， m)， 3.91 - 3·95(2Η， m)， 4.22 - 4.27 (2H，
6
m)， 4.72 - 4.79 (1H， m)， 7.62 - 7.69 (2H， m)， 9.55 (2H， br s).
[0096] 実施例 18
8-フルォ口- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
(1) 4-(2，5-ジフルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 ter t-ブチノレ 2,5-ジフルォロベンゾイルクロリド（500 ml, 4.04 mmol)を氷冷下、 3_ (ヒドロキシメチ ノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（583 mg， 2.69 mmol)およびトリェチルアミ ン（0.562 ml, 4.04 mmol)のテトラヒドロフラン（10 ml)溶液に加え、室温で 1時間攪 拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 350 mg (36.4%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.46 (9H， s)， 2.96 - 3.10 (3H， m)， 3.30 (1H， br s)， 3.60 - 3.77
(2H， m)， 4.17 (2H， br s)， 4.47 - 4.50 (1H， m)， 4.80 (1H， br s)， 7.05 - 7.13 (3H， m).
(2) 8-フルォロ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-(2，5-ジフルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル (254 mg, 0.713 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド（5 ml)溶液に、室温で水 素化ナトリウム（60%, 85.5mg, 2.14 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を氷 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 200 mg (83.3%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.48 (9H， s)， 3.51 - 3.81 (5H， m)， 3.92 (1H， br s)， 4.09 - 4.32
(3H， m)， 6.98 - 7.03 (1H， m)， 7.09 - 7.15 (1H， m)， 7.53 - 7.57 (1H， m).
(3) 8-フルォロ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
8-フルォ口- 6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル (190 mg, 0.565 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸 ェチル溶液 (6 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタ ノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 126 mg (81.8%)を固体として得た
〇
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.07 - 3.41 (4H， m)， 3.55 - 3.64 (1H， m)， 4.11 - 4.16 (1H， m)， 4.22 - 4.37 (2H， m)， 4.54 - 4.61 (1H， m)， 7.10 - 7.14 (1H， m)， 7.33 - 7.40 (1H ， m)， 7.68 - 7.73 (1H， m)， 9.58 (2H， br s). [0097] 実施例 19
8-フエニル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
(1) 6-ォキソ-8-フェニル-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
8-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（500 mg， 1.26 mmol)、フエニルボロン酸（184 mg， 1.50 mmol)、 炭酸カリウム（521 mg， 3.78 mmol)、ビス (トリフエ二ノレホスフィン)パラ ジゥム (Π)ジクロライド (44.0 mg， 0.06mmol)、 1，4_ジォキサン (5 ml)および、水 (5 ml) の混合液を 100 °Cで 3時間、窒素雰囲気下攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1: 1)で 精製し、 目的物 395 mg (80.0%)を油状物として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.41 (9H， s)， 3.40 - 3.60 (3H， m)， 3.65 - 3.78 (2H， m)， 3.
6
95 - 4.01 (2H， m)， 4.25 - 4.30 (2H， m)， 7.15 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.36 (1H， t, J = 7.
2 Hz), 7.46 (2H， t， J = 7.6 Hz), 7.64 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.70 (1H， dd， J = 8.4, 2.4 Hz), 7.95 (1H， s).
(2) 8-フェニル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
6-ォキソ -8-フエニル -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 18の（3)と同様にして、 目的物 を合成した。
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.98 - 3.12 (2H， m)， 3.13 - 3.21 (1H， m)， 3.25 -3.35 (1H，
6
m)， 3.51 - 3.60 (1H， m)， 4.05 - 4.18 (1H， m)， 4.20 - 4.31 (2H， m)， 4.51 - 4.59 (1H ， m)， 7.07 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.27 (1H， t， J = 7.4 Hz), 7.38 (2H， t， J = 7.6 Hz), 7.5
3 (2H， d， J = 7.2 Hz), 7.69 (1H， dd， J = 8.4, 2.4 Hz), 8.16 (1H， s),9.64 (2H， br s).
[0098] 実施例 20
8-フエニル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン塩酸塩
(1) 8-フェニル-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
6-ォキソ -8-フエニル -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 7の（1)と同様にして、 目的物を 合成した。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.39 (9H， s)， 2.35 - 2.38 (1H， m)， 2.60 - 2.69 (1H， m，)， 2
6
.72 - 2.82 (1H， m)， 3.00 - 3.10 (1H， m)， 3.55 - 3.68 (4H， m)， 3.70 - 3.85 (2H， m)， 4.20 - 4.28 (1H， m)， 7.02 (1H， d， J = 8.0 Hz,), 7.32 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.40 - 7.50 (3H， m)， 7.53 (1H， s)， 7.60 (2H， d， J = 7.2 Hz).
(2) 8-フェニル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼ ピン塩酸塩
8-フエニル -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2( 1H)-カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 18の（3)と同様にして、 目的物を合成した
〇
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.02 - 3.20 (1H， m)， 3.40 - 3.42 (4H， m)， 3.90 - 4.05 (3H
6
， m)， 4.41 - 4.60 (3H， m)， 7.18 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.34 -7.40 (1H， m)， 7.47 (2H， t， J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.70 (3H， m)， 7.75 (1H， s)， 10.16 (2H， br s).
実施例 21
9-フエニル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
4-ブロモ -2-フルォロ安息香酸と 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチルから、実施例 15および実施例 19と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 4-(4-ブロモ -2-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.31 (9H， s)， 2.60 - 2.98 (2H， m)， 3.00 - 3.20 (1H， m)， 3.
6
30 - 3.49 (2H， m)， 3.60 - 3.84 (1H， m)， 3.85 - 4.14 (1H， m)， 4.15 - 4.25 (1H， m)， 4 .40 - 4.48 (1H， m)， 4.78 - 4.90 (1H， m)， 7.29 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.43 (1H， t, J = 8. 4 Hz), 7.59 (1H， t， J = 9.6 Hz,).
(2) 9-ブロモ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.40 (9Η， s)， 3.35 - 3.54 (3H， m)， 3.60 - 3.71 (2H， m)， 3.
6
89 - 4.00 (2H， m)， 4.25 - 4.30 (2H， m)， 7.31 (1H， s)， 7.40 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H， d， J = 8.4 Hz).
(3) 6-ォキソ-9-フェニル-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.41 (9Η， s)， 3.35 - 3.49 (2H， m)， 3.50 -3.59 (1H， m)， 3.6
6
0 - 3.73 (2H， m)， 3.81 - 4.07 (2H， m)， 4.25 - 4.32 (2H， m)， 7.35 (1H， s)， 7.39 - 7.4 3 (1H， m)， 7.45 -7.55 (3H， m)， 7.71 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.82 (1H， d， J = 8.4 Hz).
(4) 9-フェニル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.05 - 3.20 (2H， m)， 3.25 - 3.31 (1H， m)， 3.40 - 3.48 (1
6
H， m)， 3.51 - 3.61 (1H， m)， 4.15 - 4.21 (1H， m)， 4.30 - 4.40 (1H， m)， 4.41- 4.49 (1 H， m)， 4.58 - 4.63 (1H， m)， 7.35 (1H， s)， 7.36 - 7.43 (1H， m)， 7.46 - 7.52 (3H， m)， 7.72 (2H， d， J = 7.6 Hz), 8.12 (1H， d， J = 8.4 Hz), 9.70 (2H， br s).
実施例 22
9-フエニル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン塩酸塩
6-ォキソ -9-フエニル -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 20と同様にして、 目的物を合成 した。
(1) 9-フェニル-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.32 (9H， s)， 2.21 - 2.28 (1H， m)， 2.50 - 2.60 (1H， m)， 2.
6
70 - 2.75 (2H， m)， 2.92 -3.05 (1H， m)， 3.50 - 3.61 (4H， m)， 3.68 - 3.75 (1H， m)， 4. 13 - 4.20 (1H， m)， 7.17 (1H， s)， 7.20 - 7.30 (3H， m)， 7.36 (2H， t， J = 7.6 Hz), 7.56 (2H， d， J = 7.6 Hz).
(2) 9-フェニル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼ ピン塩酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.05 - 3.20 (1H， m)， 3.40 - 3.50 (2H， m)， 3.60 - 3.80 (3H
， m)， 3.90 - 4.10 (2H， m)， 4.40 - 4.60 (3H， m)， 7.38 - 7.41 (2H， m)， 7.45 - 7.51 (4 H， m)， 7.69 (2H， d， J = 7.2 Hz), 10.10 (2H， br s).
[0101] 実施例 23
10-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
2-フルォ口- 3-メトキシ安息香酸と 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 ter t-ブチルから、実施例 15と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 4-(2-フルォ口- 3-メトキシベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.46 (9H， s)， 2.30 - 2.50 (1H， m)， 2.80 - 3.15 (2H， m)， 3.25 -
3.40 (1H， m)， 3.50 - 3.80 (2H， m)， 3.90 (3H， s)， 4.00 - 4.30 (2H， m)， 4.48 - 4.55 (1 H， m)， 4.84 (1H， br s)， 6.80 - 7.04 (2H， m)， 7.05 - 7.18 (1H， m).
(2) 10-メトキシ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDCl ) δ ； 1.40 (s， 9H)， 3.45 - 3.65 (4H， m)， 3.75 - 3.90 (5H， m)， 3.95
- 4.05 (1H， m)， 4.12 - 4.20 (1H， m)， 4.21 - 4.30 (1H， m)， 6.95 - 6.98 (1H， m)， 7.02 - 7.10 (1H， m)， 7.28 - 7.32 (1H， m).
(3) 10-メトキシ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.20 - 3.30 (3H， m)， 3.35 - 3.45 (1H， m)， 3.82 - 3.92 (4H
， m)， 4.05 - 4.25 (3H， m)， 4.65 - 4.72 (1H， m)， 7.15 - 7.30 (2H， m)， 7.40 - 7.45 (1 H， m)， 9.62 (2H， br s).
[0102] 実施例 24
10-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン塩酸塩
10-メトキシ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 20と同様にして、 目的物を合成 した。
(1) 10-メトキシ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.46 (9H， s)， 2.40 - 2.55 (1H， m)， 2.75 - 3.05 (3H， m)， 3.20
- 3.35 (1H， m)， 3.55 - 3.70 (4H， m)， 3.86 (3H， s)， 3.95 - 4.08 (1H， m)， 4.25 - 4.35 (1H， m)， 6.75 - 6.80 (1H， m)， 6.82 - 6.90 (1H， m)， 6.95- 7.02 (1H， m).
(2) 10-メトキシ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサゼ ピン塩酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.95 - 3.15 (1H， m)， 3.25 - 3.70 (8H， m)， 3.75 - 4.05 (2H
， m)， 4.20 - 4.60 (3H， m)， 6.88- 6.98 (1H， m)， 7.02 - 7.12 (2H， m)， 10.03 (2H， br s) 実施例 25
9-メチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
2-フルォ口- 4-メチル安息香酸と 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -プチルから、実施例 15と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 4-(2-フルォ口- 4-メチルベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
:H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.40 (9H， s)， 2.25 - 2.35 (4H， m)， 2.70 - 3.08 (2H， m)， 3.15
- 3.32 (1H， m)， 3.40 - 3.75 (2H， m)， 3.80 - 4.20 (2H， m)， 4.40 - 4.50 (1H， m)， 4.78 (1H， br s)， 6.80 - 6.88 (1H， m)， 6.90 - 6.98 (1H， m)， 7.15 - 7.25 (1H， m).
(2) 9-メチル-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDCl ) δ ； 1.41 (9Η， s)， 2.28 (3Η， s)， 3.38 - 3.50 (2H， m)， 3.58 - 3.68 (
3H， m)， 3.78 - 3.88 (1H， m)， 4.05 - 4.15 (2H， m)， 4.18 - 4.25 (1H， m)， 6.76 - 6.80 (1H， m)， 6.90 - 6.95 (1H， m)， 7.68 - 7.78 (1H， m).
(3) 9-メチル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.35 (3Η， s)， 3.05 - 3.20 (2H， m)， 3.38 - 3.48 (1H， m)， 3.
6
55 - 3.65 (1H， m)， 3.78 (1H， br s)， 4.12 - 4.20 (1H， m)， 4.25 - 4.35 (1H， m)， 4.40 - 4.48 (1H， m)， 4.55 - 4.65 (1H， m)， 6.93 (1H， s)， 7.05 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H， d， J = 8.0 Hz), 9.68 (1H， brs), 9.95 (1H， brs)，.
[0104] 実施例 26
9-メチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン 塩酸塩
9-メチル -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 20と同様にして、 目的物を合成し た。
(1) 9-メチル-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキサゼピン-2( 1H)-カルボン酸 tert-ブチノレ
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.47 (9H， s)， 2.31 (3H， s)， 2.38 - 2.48 (1H， m)， 2.75 - 3.00 (
3
3H， m)， 3.22 - 3.32 (1H， m)， 3.55 - 3.60 (1H， m)， 3.65 - 3.70 (3H， m)， 3.88 - 3.98 (1H， m)， 4.12 - 4.22 (1H， m)， 6.82 - 6.88 (2H， m)， 7.02 - 7.10 (1H， m).
(2) 9-メチル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼピ ン塩酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.28 (3H， s)， 3.00 - 3.20 (1H， m)， 3.30 - 3.55 (2H， m)， 3.
6
60 - 4.10 (5H， m)， 4.30 - 4.55 (3H， m)， 6.90 - 7.00 (2H， m)， 7.25 - 7.30 (1H， m)， 1 0.12 (2H， br s).
[0105] 実施例 27
8- (ジェチルァミノ) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキ サゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 8- (ジェチルァミノ) -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベ ンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル 8-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（1.00 g， 2.52 mmol)、ジェチルァミン（221 mg， 3.02 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド（230 mg， 3.00 mmol)、 2- (ジシクロへキシルホ スフイノ)ビフエ二ノレ （36.0 mg， 0.100 mmol)、ビス (ジベンジリデンアセトン)パラジウム（ 0) (30.0 mg， 0.05 mmol)およびトルエン（8 ml)の混合液を 90 °Cで 12時間、窒素雰 囲気下攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 588 mg (60.0%)を油状物として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1. 05 (6H， t， J = 7.0 Hz), 1.40 (9H， s)， 3.40 - 3.50 (6H， m
6
)， 3.50 - 3.58 (2H， m)， 3.65 - 3.80 (1H， m)， 3.81 - 3.90 (2H， m)， 4.00 - 4.04 (2H， m)， 6.75 - 6.81 (2H， m),6.88 (1H， d， J = 8.8 Hz).
(2) 8-(ジェチルァミノ)-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾ ォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
8- (ジェチルァミノ) -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベン ゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 18の（3)と同様にして 、 目的物を合成した。
'H-NMR (DMSO-d )- δ ； 1.03 (6H， t, J = 7.0 Hz), 3.10 - 3.20 (8H， m)， 4.11 - 4.40
6
(3H， m)， 4.58 - 4.70 (2H， m)， 7.29 (1H， br s)， 7.95 (1H， br s)， 8.43 (1H， br s)， 9.84 (1H， br s), 10.09 (1H， br s).
実施例 28
N，N-ジェチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 8-ァミン塩酸塩
8- (ジェチルァミノ) -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベン ゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 20と同様にして目的物 を合成した。
(1) 8- (ジェチルァミノ) -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (DMSO-d )- δ ； 1.10 (6H， t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H， s)， 2.75 - 2.85 (1H， m
6
)， 3.10 - 3.20 (1H， m)， 3.28 - 3.38 (6H， m)， 3.52 - 3.68 (4H， m)， 3.75 - 3.80 (1H， m)， 4.05 - 4.18 (2H， m)， 6.51 (1H， d， J = 8.8 Hz), 6.59 (1H， s),6.83 (1H， d， J = 8.8 Hz).
(2) N，N-ジェチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキ サゼピン- 8-ァミン塩酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.03 (6H， t, J = 7.0 Hz), 2.90 - 3.10 (1H， m)， 3.20 - 3.35
6
(11H, m)， 4.10 - 4.30 (1H， m)， 4.32 - 4.50 (2H， m)， 7.27 (1H， br s)， 7.79 (2H， br s) ， 10.00 (2H， br s), 13.10 (1H， br s).
[0107] 実施例 29
9- (ジェチルァミノ) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキ サゼピン- 6-オン塩酸塩
9-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 27と同様にして、 目的物を合成 した。
(1) 9- (ジェチルァミノ) -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベ ンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.08 (6H， t， J = 6.8 Hz), 1.40 (9H， s)， 3.15 - 3.26 (6H， m)
6
， 3.56 - 3.65 (2H， m)， 3.72 - 3.83 (2H， m)， 4.09 - 4.23 (3H， m)， 6.15 (1H， s)， 6.44 ( 1H， dd， J = 9.2, 2.8 Hz), 7.65 (1H， d， J = 8.6 Hz).
(2) 9-(ジェチルァミノ)-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾ ォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.00 (6H， t, J = 7.0 Hz), 2.80 - 3.01 (2H， m)， 3.15 - 3.38
6
(8H， m)， 3.96 - 4.03 (1H， m)， 4.18 - 4.25 (1H， m)， 4.31 - 4.41 (1H， m)， 6.13 (1H， b r s)， 6.46 (1H， br s)， 7.86 (1H， d， J = 9.2 Hz), 9.46 (1H， brs), 9.79 (1H， brs).
[0108] 実施例 30
N，N-ジェチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 9-ァミン塩酸塩
9- (ジェチルァミノ) -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベン ゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 20と同様にして、 目的 物を合成した。
(1) 9- (ジェチルァミノ) -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.10 - 1.15 (6H， m)， 1.46 (9H， s)， 3.25 - 3.30 (4H， m)， 3.
6
30 - 3.39 (4H， m)， 3.45 - 3.54 (3H， m)， 3.60 - 3.71 (2H， m)， 4.03 - 4.10 (1H， m)， 4 .13 - 4.21 (1H， m)， 6.29 (1H， s)， 6.33 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.01 (1H， d， J = 8.0 Hz).
(2) N，N-ジェチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキ サゼピン- 9-ァミン塩酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.03 (6H， t, J = 6.8 Hz), 3.05 - 3.20 (6H， m)， 3.62 - 3.80
6
(1H， m)， 3.95 - 4.10 (4H， m)， 4.38 - 4.60 (4H， m)， 7.30 - 7.60 (3H， m)， 10.20 - 10. 61 (2H， m).
実施例 31
8-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン塩酸塩
2-フルォ口- 5-メトキシ安息香酸と 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 ter t-ブチルから、実施例 15 (2)、（3)、（5)と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 4-(2-フルォ口- 5-メトキシベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.39 (9H， s)， 2.65 - 3.05 (1H， m)， 3.10 - 3.25 (1H， m)， 3.
6
35 - 3.52 (5H， m)， 3.70 - 3.78 (3H， m)， 3.88 - 3.95 (1H， m)， 4.48 - 4.53 (1H， m)， 4 .82 - 4.92 (1H， m)， 6.88 - 6.95 (1H， m)， 6.98 - 7.05 (1H， m)， 7.15 - 7.25 (1H， m).
(2) 8-メトキシ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.40 (9Η， s)， 3.40 - 3.49 (2H， m)， 3.50 - 3.54 (1H， m)， 3.
6
55 - 3.65 (1H， m)， 3.66 - 3.75 (4H， m)， 3.80 - 3.95 (2H， m)， 4.10 - 4.13 (2H， m)， 6 .98 - 7.09 (2H， m)， 7.10 - 7.12 (1H， m).
(3) 8-メトキシ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩 Ή-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.09 - 3.22 (4H， m)， 3.70 - 3.80 ( 4H， m),4.10 - 4.20 (3H
6
， m)， 4.52 - 4.62 (1H， m)， 6.98 - 7.09 (2H， m)， 7.35 (1H， s)， 9.86 (2H， br s).
[0110] 実施例 32
8-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン 塩酸塩
8-メトキシ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 20と同様にして、 目的物を合成 した。
(1) 8-メトキシ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2 (1H)-カルボン酸 tert-ブチノレ
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.40 (9H， s)， 2.28 - 2.32 (1H， m)， 2.53 - 2.65 (1H， m)， 2.
6
70 - 2.78 (1H， m)， 3.02 - 3.12 (1H， m)， 3.38 - 3.50 (8H， m)， 3.51 - 3.62 (2H， m)， 6 .70 - 6.76 (1H， m)， 6.88 (1H， d， J = 8.8 Hz), 6.80 - 6.83 (1H， m).
(2) 8-メトキシ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサゼ ピン塩酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.00 - 3.20 (1H， m)， 3.30 - 3.41 (5H， m)， 3.71 (3H， s)， 3.
6
80 - 3.90 (2H， m)， 4.20 - 4.50 (3H， m)， 6.82 - 6.92 (1H， m)， 6.95 - 7.05 (2H， m)， 1 0.12 (2H， br s).
[0111] 実施例 33
10-フルォ口- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン -6-オントリフルォロ酢酸塩
2,3-ジフルォロ安息香酸と 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ルから、実施例 15の（2)、 （3)、 （5)と同様にして、合成し最終目的物は、分取高速 液体クロマトグラフィー（HPLC ;カラム： Fuji C18 (300x25);波長 220 nm;移動層： A ァセトニトリル（0.1%トリフルォロ酢酸含有)； B水（0.1%トリフルォロ酢酸含有)；流速： 25 mL/min)で精製した。
'H-NMR (CD OD) δ； 3.21 - 3.59 (4H， m)， 3.70 - 3.83 (1H， m)， 4.19 (1H， br s)， 4.
3
35 - 4.76 (3H， m)， 4.89 (2H， br s)， 7.14 - 7·21(1Η， m)， 7.32 - 7.44 (1H， m)， 7.82 - 7.84 (1H， m).
[0112] 実施例 34
10- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾ ォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
3-トリフルォロメチル -2-フルォロ安息香酸と 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチルから、実施例 15の（2)、（3)、（5)と同様にして、 目的物を合成し た。
'H-NMR (CD OD) δ； 3.30 - 3.60 (4H， m)， 3.74 - 3.81 (1H， m)， 4.22 (1H， br s)， 4.
37 - 4.68 (3H， m)， 4.93(2H, br s)， 7.33 - 7·37(1Η， m)， 7.81 (1H， d， J = 7.6 Hz), 8.2 6 (1H， d， J = 8.0 Hz).
[0113] 実施例 35
10-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン塩酸塩
3-ブロモ -2-フルォロ安息香酸と 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチルから、実施例 15の（2)、（3)、（5)と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 10-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
'HNMR (CDC1 ): δ 1.47 (9H， s)， 3.51-3.78 (4H， m)， 3.80—3.98 (2H， m)， 4.00-4.10
(1H， m)， 4.25-4.40 (2H， m)， 7.08 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.65—7.78 (2H， m).
(2) 10-ブロモ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
:H-NMR (CD OD) δ； 3.24 - 3.48 (4H， m)， 3.20 - 3.30 (1H， m)， 4.12 (1H， br s)， 4.
29 - 4.33 (2H， m)， 4.54 - 4.59 (1H， m)， 4.80 (2H， br s)， 7.06 - 7.10 (1H， m)， 7.70 - 7.73 (1H， m)， 7.89 - 7.92 (1H， m).
[0114] 実施例 36
10-フエニル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
10-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルとフエ二ルポロン酸とから、実施例 19と同様に して、 目的物を合成した。
:H-NMR (CD OD) δ； 3.28 - 3.47 (4H， m)， 3.75 - 3.80 (1H， m)， 4.16 - 4.21 (2H， m
)， 4.41 - 4.46 (2H， m)， 4.83 (2H， br s)， 7.25 - 7.53 (7H， m)， 7.97 - 7.99 (1H， m).
[0115] 実施例 37
10-メチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン塩酸塩
3-メチル -2-フルォロ安息香酸と 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチルから、実施例 15の（2)、（3)、（5)と同様にして、 目的物を合成した。
'H-NMR (CD OD) δ； 2.12 (3Η， s)， 3.21 - 3.52 (4H， m)， 3.79 - 3.86 (1H， m)， 4.15
- 4.61 (4H， m)， 4.89(2H, br s)， 7.08 - 7.12 (1H， m)， 7.38 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.79 ( 1H， d， J = 7.2 Hz).
[0116] 実施例 38
10-(2-チェニル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 6-オン塩酸塩
10-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルと 2-チェ二ルポロン酸とから、実施例 19と同様 にして、 目的物を合成した。
'H-NMR (CD OD) δ； 3.28 - 3.52 (4H， m)， 3.75 - 3.92 (1H， m)， 4.24 - 4.37 (3H， m
)， 4.59 - 4.64 (1H， m)， 4.83 (2H， br s)， 7.09 - 7.10 (1H， m)， 7.24 - 7.28 (1H， m)， 7. 44 - 7.46 (1H， m)， 7.54 - 7.56 (1H， m)， 7.83 - 7.85 (1H， m)， 7.90 - 7.92 (1H， m).
[0117] 実施例 39
10-(3-チェニル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 6-オン塩酸塩
10-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルと 3-チェ二ルポロン酸とから、実施例 19と同様 にして、 目的物を合成した。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.14 - 3.29 (4H， m)， 3.83 - 3.86 (1H， m)， 4.00 - 4.03 (1H， m)， 4.12 - 4.16 (2H， m)， 4.63 - 4.68 (1H， m)， 7.22 - 7.26 (1H， m),7.44 - 7·45(1Η， m)， 7.59 - 7.61 (1H， m)， 7.70 - 7.80 (3H， m)， 9.65 (2H， br s).
[0118] 実施例 40
10-(3-フリル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
10-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルと 3-フリルボロン酸とから、実施例 19と同様に して、 目的物を合成した。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.10 - 3.31 (4H， m)， 3.79 - 3.82 (1H， m)， 4.04 - 4.23 (3H， m)， 4.65 - 4.71 (1H， m)， 6.99 (1H， s)， 7.21 - 7.25 (1H， m),7.71 - 7.79 (3H， m)， 8.1 6 (1H， s)， 9.51 (2H， br s).
[0119] 実施例 41
7-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 4-(2-ブロモ -6-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
2-ブロモ -6-フルォロ安息香酸（1.79 g， 8.17 mmol)および塩化ォキザリノレ （1.40 ml, 16.3 mmol)のテトラヒドロフラン（30 ml)溶液に、氷冷下 N，N_ジメチルホルムアミドを 1 滴加え、 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を 3- (ヒドロキシメチル)ピペラジ ン -1-カルボン酸 tert-ブチル（1.77 g， 8.17 mmol)およびトリェチルァミン（1.50 ml, 1 0.6 mmol)のテトラヒドロフラン一 N，N-ジメチルホルムアミド（3: 1， 20 ml)溶液に氷冷 下加え、室温で 3時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残渣をへキサンとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 3.14 g (92%)を固体とし て得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.41 - 1.55 (9Η, m)， 2.76 - 4.34 (9H, m)， 4.55 - 4.97 (1H, m)
， 7.04 - 7.16 (1H, m)， 7.20 - 7.32 (1H, m)， 7.35 - 7.46 (1H, m).
(2) 7-ブロモ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-(2-ブロモ -6-フルォロベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.63 g， 3.90 mmol)のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液に氷冷下、水素化 ナトリウム（60%, 312 mg， 7.80 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌し、反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再 結晶し、 目的物 1.10 g (71%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.16 - 3.44 (2H， m)， 3.55 - 4.08 (5H， m)， 4.09 -
4.39 (2H， m)， 7.02 (1H， dd， J = 8.1, 0.9 Hz), 7.20 - 7.31 (1H， m)， 7.46 (1H， dd， J = 8.1， 0.9 Hz).
(3) 7-ブロモ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
7-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（298 mg， 0.75 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸 ェチル溶液（10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで 洗浄し、 目的物 221 mg (88%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.98 - 3.50 (5H， m)， 3.94 (1H， dd， J = 10.8, 4.8 Hz), 4.12
- 4.26 (1H， m)， 4.27 - 4.42 (1H， m)， 4.94 (1H， dd， J = 12.4, 10.8 Hz), 7.17 (1H， dd， J = 7.9, 0.9 Hz), 7.43 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.49 - 7.59 (1H， m)， 9.64 (2H， br s). 実施例 42
7- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 6-ォキソ -7- (トリフルォロメチル) -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4] ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
2-フルォ口- 6- (トリフルォロメチル)安息香酸 (520 mg, 2.5 mmol)および塩化ォキザリ ノレ (0.429 ml, 16.3 mmol)のジクロロメタン (10 ml)溶液に、氷冷下 N，N-ジメチルホル ムアミドを 1滴加え、 2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を 3- (ヒドロキシメチ ノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（541 mg, 2.5 mmol)および、トリェチノレアミ ン（0.453 ml, 3.3 mmol)のテトラヒドロフラン一 N，N -ジメチルホルムアミド（3: 1， 12 ml) 溶液に氷冷下加え、室温で 2.5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ：；!〜 1： 1)で精製し、油状物を得た。得られた油状物の N，N-ジメチルホルムアミド（1 5 ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム (60%, 300 mg， 7.5 mmol)を加え、室温で 2時 間攪拌し、反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1〜； 1： 1)で精製し、 目的物 232 mg ( 24%)を油状物として得た。へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、固体を得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.14 - 3.42 (2H， m)， 3.50 - 3.66 (1H， m)， 3.74 -
4.10 (4H， m)， 4.11 - 4.41 (2H， m)， 7.20 - 7.29 (1H， m)， 7.47 - 7.60 (2H， m).
(2) 7-(トリフルォロメチル)-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べン ゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
6-ォキソ -7- (トリフルォロメチル) -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベ ンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.50 mmol)に 4 N塩化 水素酢酸ェチル溶液（10 ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。析出した結晶を酢酸 ェチルで洗浄し、 目的物 133 mg(83%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.93 - 3.53 (5H， m)， 3.95 (1H， dd， J = 11.0, 4.9 Hz), 4.13
- 4.40 (2H， m)， 4.98 (1H， dd， J = 12.5, 11.0 Hz), 7.47 (1H， dd， J = 7.6, 1.2 Hz), 7.6 2 - 7.78 (2H， m)， 9.67 (2H， br s).
実施例 43
7-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン塩酸塩
(1) 4-(2-フルォ口- 6-メトキシベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
2-フルォ口- 6-メトキシ安息香酸（544 mg, 3.2 mmol)および塩化ォキザリノレ （0.549 ml, 6.4 mmol)のジクロロメタン (15 ml)溶液に、氷冷下 N，N-ジメチルホルムアミドを 1 滴加え、 2.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を 3- (ヒドロキシメチル)ピペラ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（692 mg， 3.2 mmol)および、トリェチルァミン（0.580 ml, 4.2 mmol)のテトラヒドロフラン N，N_ジメチルホルムアミド（3: 1， 12 ml)溶液に氷 冷下加え、室温で 15時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 :；!〜 1： 1〜 1： 2)で精製し、 目的物 525 mg (45%)を油状物として得た。
LC-MS(EI) 369 (M+1), 313 (M- Bu)
(2) 7-メトキシ-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-(2-フルォ口- 6-メトキシベンゾィル )-3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル（459 mg, 1.25 mmol)の N，N_ジメチルホルムアミド（15 ml)溶液に氷冷 下、水素化ナトリウム（60%, 150 mg, 3.74 mmol)を加え、室温で 18時間攪拌し、反 応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1〜； 1 : 3)で精製し、 目的物 297 mg (68%)を油状 物として得た。
LC-MS(EI) 349 (M+1), 293 (M+l- Bu)
(3) 7-メトキシ-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
7-メトキシ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（247 mg, 0.71 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸 ェチル溶液（10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を 酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 178 mg (87%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.94 - 3.62 (5H， m)， 3.77 (3H， s)， 3.78 - 3.95 (1H， m)， 4.1
6
0 - 4.23 (1H， m)， 4.26 - 4.38 (1H， m)， 4.85 (1H， dd， J = 12.5, 11.0 Hz), 6.68 - 6.73 (1H， m)， 6.94 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.43 (1H， t， J = 8.3 Hz), 9.68 (2H， br s). [0122] 実施例 44
10- (ピロリジン- 1-ィル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾ ォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
10-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2( )_カルボン酸 tert-ブチルとピロリジンとから、実施例 27と同様にして、 目 的物を合成した。
'H-NMR (CD OD) δ； 2.23 (4Η， br s)， 3.26 - 3.76 (9H， m)， 4.29 - 4.34 (1H， m)， 4.
49 - 4.51 (2H， m)， 4.72 - 4.83 (3H， m)， 7.28 - 7.32 (1H， m)， 7.66 (1H， br s)， 7.99 ( 1H， br s).
[0123] 実施例 45
7-フエニル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
(1) 6-ォキソ-7-フェニル-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
7-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（300 mg， 0.76 mmol)、フエニルボロン酸（111 mg， 0.84 mmol)、ビス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (Π)ジクロライド（27 mg， 0.038 mmol)および炭酸カリウム（315mg， 2.28 mmol)の 1，4_ジォキサン一水混合溶液（1： 1 、 10 ml)をアルゴン気流下、 100°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をへキサンと酢酸ェチル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 249 mg (84%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 3.13 - 3.64 (3H， m)， 3.77 - 4.41 (6H， m)， 7.04 (
1H， dd， J = 8.0, 1.0 Hz), 7.23 (1H， dd， J = 8.0, 1.0 Hz), 7.30 - 7.47 (6H， m).
(2) 7-フェニル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
6-ォキソ -7-フエニル -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（190 mg, 0.48 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸 ェチル溶液（10 ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで 洗浄し、 目的物 153 mg (96%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.98 - 3.14 (1H， m)， 3.20 - 3.50 (4H， m)， 3.98 (1H， dd， J
= 10.8, 4.7 Hz), 4.16 - 4.31 (1H， m)， 4.42 - 4.56 (1H， m)， 4.78 - 4.92 (1H， m)， 7.1 3 (1H， dd， J = 8.0, 1.1 Hz), 7.23 - 7.47 (6H， m)， 7.54 (1H， d， J = 8.0 Hz), 9.61 (2H， br s).
[0124] 実施例 46
10-(2-フリル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼ ピン- 6-オン塩酸塩
10-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチルと 2-フリルボロン酸とから、実施例 19と同様に して、 目的物を合成した。
'H-NMR (CD OD) δ； 3.28 - 3.52 (4H， m)， 3.85 - 3.91 (1H， m)， 4.20 - 4.37 (3H， m
)， 4.63 - 4.68 (1H， m)， 4.85 (2H， br s)， 6.52 - 6.54 (1H， m)， 6.98 - 6.99 (1H， m)， 7. 24 - 7.28 (1H， m)， 7.56 - 7.57 (1H， m)， 7.81 - 7.84 (1H， m)， 7.95 - 7.97 (1H， m).
[0125] 実施例 47
7_(4-フルオロフェニル )-l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾ ォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 7_(4-フルオロフェニル )-6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l， 4]ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
7-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（300 mg, 0.76 mmol)、 4-フルオロフェニルポ ロン酸（127 mg, 0.91 mmol)、ビス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (II)ジクロライド（2 7 mg, 0.038 mmol)および炭酸カリウム（315mg， 2.28 mmol)の 1,4-ジォキサン一水混 合溶液（1： 1、 10 ml)をアルゴン気流下、 100°Cで 5時間攪拌した。反応液に水を注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をへキサンと酢 酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 262 mg (84%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 3.16 - 3.64 (3H， m)， 3.81 - 4.42 (6H， m)， 7.00 -
7.13 (3H， m)， 7.19 (1H， dd， J = 7.7, 1.1 Hz), 7.23 - 7.35 (2H， m)， 7.43 (1H， t， J =
7.8 Hz).
(2) 7_(4-フルオロフェニル )-l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベ ンゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
7_(4-フルオロフェニル )-6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4] ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（200 mg， 0.48 mmol)に 4 N塩 化水素 酢酸ェチル溶液（5 ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。析出した結晶を酢 酸ェチルで洗浄し、 目的物 159 mg (94%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.95 - 3.15 (1H， m)， 3.18 - 3.51 (4H， m)， 3.98 (1H， dd， J
= 10.8, 4.7 Hz), 4.16 - 4.29 (1H， m)， 4.40 - 4.55 (1H， m)， 4.84 (1H， dd， J = 12.5, 1 1.0 Hz), 7.08 - 7.31 (4H， m) 7.41 - 7.58 (3H， m)， 9.47 (1H， br s)， 9.81 (1H， br s). 実施例 48
7_(3-フルオロフェニル )-l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾ ォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 7-(3_フルオロフェニル )-6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l， 4]ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
7-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（300 mg, 0.76 mmol), 3_フルオロフェニルポ ロン酸（127 mg, 0.91 mmol)、 ビス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (II)ジクロライド (2 7 mg, 0.038 mmol)および炭酸カリウム（315mg， 2.28 mmol)の 1,4-ジォキサン一水混 合溶液（1： 1、 10 ml)をアルゴン気流下、 100°Cで 5時間攪拌した。反応液に水を注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をへキサンと酢 酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 267 mg (86%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 3.16 - 3.65 (3H， m)， 3.82 - 4.42 (6H， m)， 6.97 -
7.15 (4H， m)， 7.20 (1H， dd， J = 7.8, 1.0 Hz), 7.29 - 7.40 (1H， m)， 7.44 (1H， t， J =
7.9 Hz). (2) 7_(3-フルオロフェニル )-l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベ ンゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
7-(3_フルオロフェニル )-6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4] ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（200 mg， 0.48 mmol)に 4 N塩 化水素 酢酸ェチル溶液（5 ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。析出した結晶を酢 酸ェチルで洗浄し、 目的物 157 mg (93%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.97 - 3.13 (1H， m)， 3.21 - 3.51 (4H， m)， 4.00 (1H， dd， J
= 10.8, 4.7 Hz), 4.18 - 4.31 (1H， m)， 4.42 - 4.55 (1H， m)， 4.85 (1H， dd， J = 12.5, 1 1.0 Hz), 7.11 - 7.34 (5H， m) 7.37 - 7.48 (1H， m)， 7.50 - 7.60 (1H， m)， 9.59 (2H， br s).
実施例 49
7_(2-フルオロフェニル )-l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾ ォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 7_(2-フルオロフェニル )-6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l， 4]ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
7-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（300 mg, 0.76 mmol), 2-フルオロフェニルポ ロン酸（127 mg, 0.91 mmol),ビス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (Π)ジクロライド（2 7 mg, 0.038 mmol)および炭酸カリウム（315mg， 2.28 mmol)の 1,4-ジォキサン一水混 合溶液（1： 1、 10 ml)をアルゴン気流下、 100°Cで 5時間攪拌した。反応液に水を注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をへキサンと酢 酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 240 mg (77%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 3.27 - 4.39 (9H， m)， 6.99 - 7.13 (2H， m)， 7.15 -
7.25 (2H， m)， 7.28 - 7.50 (3H， m).
(2) 7_(2-フルオロフェニル )-l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベ ンゾォキサゼピン- 6-オン塩酸塩
7_(2-フルオロフェニル )-6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4] ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（190 mg， 0.46 mmol)に 4 N塩 化水素 酢酸ェチル溶液（5 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢 酸ェチルで洗浄し、 目的物 143 mg (89%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.93 - 3.10 (1H， m)， 3.21 - 3.48 (4H， m)， 4.01 (1H， dd， J
= 10.7, 4.9 Hz), 4.13 - 4.27 (1H， m)， 4.30 - 4.44 (1H， m)， 4.85 (1H， dd， J = 12.4, 1 0.9 Hz), 7.12 - 7.31 (4H， m) 7.32 - 7.47 (2H， m)， 7.57 (1H， t， J = 7.8 Hz), 9.46 (1H ， br s)， 9.69 (1H， br s).
実施例 50
7_(3-フリル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピ ン -6-オン塩酸塩
(1) 7-(3-フリル)-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1 ][1，4]べンゾォ キサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
7-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（300 mg, 0.76 mmol), 3_フリルボロン酸（101 mg, 0.90 mmol),ビス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (Π)ジクロライド（27 mg, 0.038 mmol)および炭酸カリウム（315mg， 2.28 mmol)の 1，4_ジォキサン一水混合溶液（1： 1 、 10 ml)をアルゴン気流下、 100°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 :；!〜 2 : 1)で精製し、 目的物 267 mg (92%)を油 状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 3.06 - 3.40 (2H， m)， 3.44 - 3.64 (1H， m)， 3.72 -
4.43 (6H， m)， 6.52 - 6.59 (1H， m)， 6.99 (1H， dd， J = 7.9, 0.9 Hz), 7.23 - 7.32 (1H， m)， 7.39 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.44 (1H， t， J = 1.7 Hz), 7.69 - 7.79 (1H， m).
(2) 7_(3-フリル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 6-オン塩酸塩
7-(3_フリル) -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキ サゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（223 mg, 0.58 mmol)に 4 N塩化水素 酢 酸ェチル溶液（10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチル で洗浄し、 目的物 158 mg (85%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.99 - 3.50 (5H， m)， 3.91 (1H， dd， 10.7, 4.9 Hz), 4.17 - 4.
41 (2H， m)， 4.85 (1H， dd， J = 12.4, 11.1 Hz), 6.67 - 6.78 (1H， m) 7.06 (1H， dd， J = 7.8, 1.0 Hz), 7.38 (1H， dd， J = 7.8, 1.0 Hz), 7.49 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.69 (1H， t， J = 1.7 Hz), 7.89 - 7.99 (1H， m)， 9.51 (1H， br s)， 9.77 (1H， br s).
実施例 51
7-シクロプロピル- l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 6-オン塩酸塩
(1) 7-シクロプロピル-6-ォキソ-3，4，12，12&-テトラヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(3][1，4]べン ゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
7-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（300 mg, 0.76 mmol)、シクロプロピルボロン酸 (72 mg, 0.84 mmol)、ビス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (II)ジクロライド（27 mg, 0 .038 mmol)および炭酸カリウム（315mg， 2.28 mmol)の 1,4-ジォキサン一水混合溶液（ 1 : 1 , 10 ml)をアルゴン気流下、 100°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をへキサンと酢酸ェチ ルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 186 mg (68%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 0.53 - 0.66 (1H, m)， 0.72 - 0.85 (1H, m)， 0.87 - 1.00 (1H, m)
， 1.01 - 1.14 (1H, m)， 1.48 (9H， s)， 2.29 - 2.43 (1H， m)， 3.19 - 3.42 (2H， m)， 3.58 - 4.34 (7H， m)， 6.67 - 6.74 (1H， m)， 6.79 - 6.87 (1H， m)， 7.21 - 7.31 (1H， m).
(2) 7-シクロプロピル-1，2，3，4，12，12&-へキサヒドロ-6^^-ピラジノ[2，1-(：][1，4]べンゾォ キサゼピン- 6-オン塩酸塩
7-シクロプロピル- 6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾ ォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（140 mg, 0.39 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液（10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェ チルで洗浄し、 目的物 104 mg (90%)を固体として得た。 H-NMR (DMSO-d ) δ； 0.61 - 0.79 (2H， m)， 0.82 - 1.04 (2H， m)， 2.09 - 2.21 (1H，
6
m)， 2.99 - 3.48 (5H， m)， 3.87 (1H， dd， J = 10.9, 4.9 Hz), 4.07 - 4.19 (1H， m)， 4.34 - 4.45 (1H， m)， 4.80 (1H， dd， J = 12.4, 10.9 Hz), 6.69 - 6.81 (1H， m)， 6.89 (1H， dd J = 7.9, 0.8 Hz), 7.35 (1H， t， J = 7.9 Hz), 9.48 (2H， br s).
実施例 52
(2E)-3-(6-ォキソ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 7-ィル)アクリル酸メチル臭化水素酸塩
(1) 7-[(1Ε)-3-メトキシ -3-ォキソプロパ -1-ェン -1-ィル] -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラ ヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
7-ブロモ -6-ォキソ -3，4，12，12a-テトラヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサ ゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（397 mg， 1.00 mmol),アクリル酸メチル（0.11 7 ml, 1.30 mmol),酢酸パラジウム（34 mg， 0.15 mmol),トリフエ二ノレホスフィン（79 mg ， 0.30 mmol),ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド（251 mg, 1.10 mmol)および酢 酸ナトリウム（164 mg, 2.00 mmol)の N-メチルピロリドン溶液（10 ml)をアルゴン気流下 80°Cで 24時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和 炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 9 :；!〜 1： 1)で精製し、 目的物 256 mg (64%)を油状物として得た。
LC-MS(EI) 403 (M+1), 347 (Μ+1- Bu)
(2) (2E)-3-(6-ォキソ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン- 7-ィル)アクリル酸メチル臭化水素酸塩
7-[(1Ε)-3-メトキシ -3-ォキソプロノ - 1-ェン -1-ィル] -6-ォキソ -3,4， 12， 12a-テトラヒ ドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン- 2(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（20 0 mg, 0.50mmol)に、 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液（10 ml)を加え、室温で 1時 間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣の酢酸ェチル溶液（10 ml)にトリェチルアミ ン（0.077 ml, 0.55 mmol)を加えて中和した。溶媒を減圧下留去し、残渣に 20%臭化 水素酸 エタノール溶液（10 ml)を加えて室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢 酸ェチルで洗浄し、 目的物 113 mg (59%)を固体として得た。 Ή-NMR (DMSO-d ) δ； 3.07 - 3.59 (5H， m)， 3.72 (3H， s)， 3.98 (1H， dd， J = 10.6,
4.5 Hz), 4.15 - 4.26 (1H， m)， 4.37 - 4.49 (1H， m)， 4.61 - 4.79 (1H， m)， 6.68 (1H， d d， J = 15.9 Hz), 7.20 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.54 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.74 - 7.88 (2H， m)， 8.79 (1H， br s)， 9.08 (1H， br s).
参考例
3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
( 1 ) 1，4-ビス (tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 2-カルボン酸
ピぺラジン- 2-カルボン酸二塩酸塩 (25.0 g， 123 mmol)、ジォキサン (180 ml)および 5 N水酸化ナトリウム水溶液 (90 ml)の溶液に、氷冷下ジ炭酸ジ tert-ブチル (62.7g， 288 mmol)を滴下した。室温で 4時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで 洗浄した後、氷冷下濃塩酸を加え、 pH = 2 - 3の酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、 目的物 31.5 g(77.6%)が固体として得られた。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.44 (18H, s)， 2.87 (1H， br s)， 3.08 - 3.23 (2H， m)， 3.76 - 4.1
0 (2H， m)， 4.51 - 4.75 (2H， m)， 5.07 (1H， br s).
(2) 2- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1,4-ジカルボン酸ジ -tert-ブチル
1,4-ビス (tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 2-カルボン酸 (10.1 g， 30.6 mmol)の テトラヒドロフラン (100 ml)溶液に- 10°Cでトリエチルァミン (3.71 g， 36.7 mmol)とクロ口 ギ酸イソブチル (4.60 g， 33.7 mmol)を加え- 10°Cで 1時間攪拌した。反応液をろ過し、 ろ液に- 10°Cで水素化ホウ素ナトリウム (4.72 g， 125 mmol)の水溶液 (12 ml)を滴下し、 -10°Cで 1時間攪拌した。酢酸ェチル (250 ml)と水 (100 ml)を加え、 1N塩酸で過剰の 水素化ホウ素ナトリウムを分解した。酢酸ェチル層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、 目的物 7.92 g (81.8%)を固体として 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (18H, s)， 2.95 (4H， br s)， 3.60 (2H， br s)， 3.83 - 3.93 (2
H， m)， 4.17 (2H， br s).
(3) 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
2- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1,4-ジカルボン酸ジ -tert-ブチル (4.00 g， 12.6 mmo 1)のエタノール（110 ml)溶液に水酸化ナトリウム (1.99 g， 49.8 mmol)を加え、 16時間加 熱還流し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去し、 目的物 2.71 g(99.6%)を固体として 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9H， s)， 2.12 (1H， br s)， 2.64 - 3.01 (6H， br s)， 3.47 -3.5
3 (1H， m)， 3.62 - 3.67 (1H， m)， 3.89 (2H， br s).
[0132] 表 1〜 3に実施例 1〜 52で合成した化合物を示す。
[0133] [表 1]
Figure imgf000096_0001
[0134] [表 2]
Figure imgf000097_0001
[0135] [表 3]
Figure imgf000098_0001
製剤例 1
(1)実施例 1の化合物 10mg
(2)乳糖 60mg
(3)コーンスターチ 35mg
！ース dmg
2mg
実施例 1で得られた化合物 10mg、乳糖 60mgおよびコーンスターチ 35mgの混合 物を、 10重量。 /0ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03mL (ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースとして 3mg)を用いて顆粒化した後、 40°Cで乾燥し、篩過する 。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2mgと混合し、圧縮する。得られる素錠を 、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティン グする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。 [0137] 製剤例 2
(1)実施例 1の化合物 10mg
(2)乳糖 70mg
(3)コーンスターチ 50mg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例 1で得られた化合物 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3mgを可溶性デンプ ンの水溶液 0. 07mL (可溶性デンプンとして 7mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 50mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
[0138] 参考製剤例 1
(1)口フエコキシブ 5. Omg
(2)食塩 20· Omg
(3)蒸留水 全量 2· OmLとする
口フエコキシブ 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2. OmLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mLのアンプルに充填する。アンプル を滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
[0139] 参考製剤例 2
50mg
(2)ラタトース 34mg
シ澱粉 10. 6mg
シ澱粉 (のり状) 5mg
0. 4mg
20mg
12 Omg
常法に従い上記（1)〜（6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
[0140] 製剤例 3
製剤例 1または 2で製造された製剤と、参考製剤例 1または 2で製造された製剤とを 組み合わせる。 [0141] 試験例 1
実施例化合物のセロトニン 5— HT 受容体ァゴニスト活性は下記の方法による細
2C
胞内カルシウム濃度変化によって評価した。 5 -HT は転写後、 2番目の細胞内ル
2C
ープに RNAエディツティングを受けて、 3個のアミノ酸に違いが生じ、 14個の受容体 アイソフオームができる。このアイソフォームの VSV型を安定に発現する 5— HT 安
2C 定発現 CHO細胞をユーロスクリーン社力も購入し、 1 %透析牛血清と 400 g/ml G418を含む UltraCHO (バイオゥイツティッカ一社）培地で培養した。この細胞を 38 4穴黒色透明底プレート（PE バイオシステムズ社）に 5000cell/wellで播種し、 C Oインキュベーターで 24時間培養した後、 Calcium Kit— Fluo3 (同仁化学研究
2
所)を用いて、 5-HT 受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った
2C
。 2. 5mM プロベネシド、 0. 04%プノレロニック F— 127と 2. 5〃g Fluo— 3 AM ( カルシウム指示蛍光色素）を含むカルシウムキット'バッファーを調製し、 Fluo - 3口 ーデイング液とした（同仁化学研究所 カルシウムキット添付品）。このローデイング液 を 37°Cに保温後、細胞播種プレートのゥエル内の培地を除き、各ウエノレに 40 しず つ添加し、 37°Cで 1時間反応させ、 Fluo - 3 AMを細胞内へ取り込ませた後、洗浄 を行った。実施例化合物はカルシウム
キット.バッファーで希釈し、 384穴プレート（レンプ社)の各ゥエルに 40 Lずつ分注 して、実施例化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー（FLIPR、 モレキュラー デバイス社）に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセッ トし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。 Fluo— 3の蛍光強度上昇は受容体を 介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定は FLIP Rの CCDカメラで 1秒毎に取得し、化合物添加前に 5秒間測定後、 FLIPR内の自動 分注機を用いて、希釈した実施例化合物の溶液を細胞播種プレートの各ゥエルに 20 H Lずつ添加した。
ァゴニスト活性は化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた 蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は 5— HTによる最大反応に対する比率 で表した（表 4)。
[0142] [表 4] 実施例 5-HTによる最大反応に 実施例 5-ΗΤによる最大反応に 番号 対する比率 （1 μ ) 番号 対する比率 （1 μ Μ)
1 114. 4 9 91. 5
2 116. 1 10 106. 7
3 98. 2 12 94. 1
4 94. 6 13 96. 9
5 101. 1 31 93. 8
6 99. 4 37 98. 3
7 106. 8 41 96. 0
8 96. 5 42 88. 4
[0143] 表 4より、本発明の化合物が優れたセロトニン 5— ΗΤ 受容体作動活性を有するこ
2C
とがわかった。
産業上の利用可能性
[0144] 本発明の化合物（I)またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン 5— ΗΤ 受容体活
2C 性化作用を有するため総てのセロトニン 5— ΗΤ 関連疾患、例えば、腹圧性尿失禁
2C
等の安全な予防 ·治療薬として有用である。
[0145] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 190922を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲 [化 1] 〔式中、 R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい アルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有 して!/、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカルボ ニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシク 口アルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基； Xは、 -CR2R3- (R2および R3は同一または異なって、水素原子、置換基を有してい てもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有し てレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニルカルボ二 ル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいァリ 一ノレカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有 していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していても よいァミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、 C (O)—、 S―、 3 (0)—またはー3 (0) —； 2 Yは、—O 、—S—、—S (O)—、 - S (O) または NR4—(R4は、水素原子、置 2 換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルキルカルボニル 、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアル キニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有し てレ、てもよ!/、ァリールカルボニル、置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキルカルボ二 ルまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す）； 環 Aは、置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環または置換基を有して!/、てもよ!/、5また は 6員の複素環； 環 Bは、さらに置換基を有していてもよい 7員環； 環 Cは、さらに置換基を有していてもよいピぺラジン環を示す。〕 で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなるセロトニン 5-HT 受容体活性化剤。 [2] 腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器脱の予防 ·治療剤である、請求項 1 記載のセロトニン 5— HT 受容体活性化剤。 [3] 式 (Γ ) : [化 2] 〔式中、 R1'は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ いアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を 有して!/、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカル ボニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシ クロアルキルカルボニルまたは置換基を有してレ、てもよレ、複素環基； X'は、— CR2 R3'— (R2'および R3'は同一または異なって、水素原子、置換基を有し ていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を 有して!/、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニルカル ボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよ ぃァリーノレカノレポニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換 基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有して いてもよいァミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、— C (O)—、 S— S (O)—または S (O) —； Y，は、— O—、 — S―、— S (O)—、 — S (O) —または— NR4'—（R4'は、水素原子、 置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキルカルボ二 ル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいァ ルキニルカルポニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有 して!/、て!/、てもよ!/、シクロアルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素 環基を示す）； 環 A'は、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい 5ま たは 6員の複素環； 環 B'は、さらに置換基を有していてもよい 7員環； 環 C'は、さらに置換基を有していてもよいピぺラジン環を示す (但し、 l，3，4，12a-テトラヒドロ- 2-メチル-ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼピン、 1,3,4，12a-テトラヒドロ- 2-メチル-ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼピン- 6，12(2H，11H)_ジォ ン、 l，3，4，12a-テトラヒドロ- 2-(1-メチルェチル) -ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼピン および l，3，4，12a-テトラヒドロ- 2-(1-メチルェチル) -ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼ ピン-6，12(2¾11 -ジォンを除く）。〕 で表される化合物またはその塩。 [4] 環 A，力 置換基を有してレ、てもよ!/、ベンゼン環または置換基を有して!/、てもよ!/、ピ リジン環である、請求項 3記載の化合物。 [5] 環 A，が、
(1) (a)ハロゲン原子、（b)ハロゲン原子を有していてもよい C アルキル、（c)ジ C ァ
1 -6 1 -6 ルキルァミノ、（d)C アルコキシ、（e)ハロゲン原子を有していてもよい C ァリール
1 - 6 6 - 14
、 0)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を
1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基、（g)炭素原子以外に窒素原 子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ない し 8員の芳香族複素環基、 (h)C シクロアルキル、および (i)C アルコキシ カルボ
3 -8 1 - 6
ニルを有して！/、てもよ！/、C アルケニルから選ばれる置換基を有して！/、てもよ！/、ベン
2-6
ゼン環、または
(2) (a)ハロゲン原子、および (b)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子 力、ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基か ら選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、ピリジン環 である、請求項 3記載の化合物。
X'が、 -CH 一、 C (O) または S (O) —である、請求項 3記載の化合物。
2 2
Y'がー O である、請求項 3記載の化合物。
R1'が水素原子である、請求項 3記載の化合物。
10-メチル -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン、
7-ブロモ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン-
6-オン、
7- (トリフルォロメチル) -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォ キサゼピン- 6-オン、もしくは
8-メトキシ -l，2，3，4，12，12a-へキサヒドロ- 6H-ビラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾォキサゼピン -6-オン
またはその塩。
請求項 3記載の化合物のプロドラッグ。
式 ( ) :
[化 3]
Figure imgf000105_0001
〔式中、
R1'は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ いアルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を 有して!/、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカル ボニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシ クロアルキルカルボニルまたは置換基を有してレ、てもよレ、複素環基；
X'は、 CR2 R3'— (R2'および R3'は同一または異なって、水素原子、置換基を有し ていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を 有して!/、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニルカル ボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよ ぃァリーノレカノレポニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換 基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有して いてもよいァミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、 c (o)—、 s 、 一 s (o) または s (o) —；
2
Y，は、 O 、 S―、— S (O)—、 S (O) —または— NR4'—（R4'は、水素原子、
2
置換基を有してレ、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルキルカルボ二 ル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいァ ルキニルカルポニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有 して!/、て!/、てもよ!/、シクロアルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素 環基を示す）；
環 A'は、置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい 5ま たは 6員の複素環；
環 B'は、さらに置換基を有していてもよい 7員環；
環 C'は、さらに置換基を有していてもよいピぺラジン環を示す
(但し、 l，3，4，12a-テトラヒドロ- 2-メチル-ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼピン、 1,3,4，
12a-テトラヒドロ- 2-メチル-ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼピン- 6，12(2H，11H)_ジォ ン、 l，3，4，12a-テトラヒドロ- 2-(1-メチルェチル) -ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼピン および l，3，4，12a-テトラヒドロ- 2-(1-メチルェチル) -ピラジノ [2，l-c][l，4]ベンゾジァゼ ピン-6，12(2¾11 -ジォンを除く）。〕
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
哺乳動物に対して、式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000106_0001
〔式中、
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい アルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有 して!/、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカルボ ニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシク 口アルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基；
Xは、 -CR¾3- (R2および は同一または異なって、水素原子、置換基を有してい てもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有し てレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニルカルボ二 ル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいァリ 一ノレカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有 していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していても よいァミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、 C (O)—、 S―、 3 (0)—またはー3 (0) —；
2
Yは、—O 、—S—、—S (O)—、 - S (O) または NR4—(R4は、水素原子、置
2
換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルキルカルボニル 、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアル キニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有し てレ、てもよ!/、ァリールカルボニル、置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキルカルボ二 ルまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す）；
環 Aは、置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環または置換基を有して!/、てもよ!/、5また は 6員の複素環；
環 Bは、さらに置換基を有していてもよい 7員環；
環 Cは、さらに置換基を有していてもよいピぺラジン環を示す。〕
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量を投与することを 特徴とする、当該哺乳動物における腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器 脱の予防 ·治療方法。
腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器脱の予防'治療剤を製造するための 式 (I) :
[化 5]
Figure imgf000108_0001
〔式中、
R1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい アルキルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有 して!/、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカルボ ニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシク 口アルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基；
Xは、 -CR2R3- (R2および R3は同一または異なって、水素原子、置換基を有してい てもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換基を有し てレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニルカルボ二 ル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していてもよいァリ 一ノレカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置換基を有 していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していても よいァミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）、 C (O)—、 S―、 3 (0)—またはー3 (0) —；
2
Yは、—O 、—S—、—S (O)—、 - S (O) または NR4—(R4は、水素原子、置
2
換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有してレ、てもよ!/、アルキルカルボニル 、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していてもよいアル キニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有し てレ、てもよ!/、ァリールカルボニル、置換基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキルカルボ二 ルまたは置換基を有していてもよい複素環基を示す）；
環 Aは、置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環または置換基を有して!/、てもよ!/、5また は 6員の複素環；
環 Bは、さらに置換基を有していてもよい 7員環；
環 Cは、さらに置換基を有していてもよいピぺラジン環を示す。〕
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
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