WO2008007426A1 - Agent analgésique - Google Patents

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WO2008007426A1
WO2008007426A1 PCT/JP2006/313856 JP2006313856W WO2008007426A1 WO 2008007426 A1 WO2008007426 A1 WO 2008007426A1 JP 2006313856 W JP2006313856 W JP 2006313856W WO 2008007426 A1 WO2008007426 A1 WO 2008007426A1
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WO
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weight
parts
pain
pharmaceutical preparation
analgesic
Prior art date
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PCT/JP2006/313856
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Inventor
Hiroki Hamura
Kenji Shimizu
Hashime Kanazawa
Original Assignee
Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation useful for reducing or treating pain (pain) such as chronic pain (particularly neuropathic pain).
  • Pain Pain
  • Pain Pain
  • Pain Pain
  • Pain Pain
  • Pain Pain
  • Pain is usually classified into acute pain and chronic pain.
  • Acute pain is manifested by tissue damage caused by mechanical or thermal stimuli, and so far all analgesics have been developed for this acute pain.
  • Chronic pain refers to pain that may interfere with daily life or pain of unknown cause after the tissue damage that caused acute pain has healed or because of back pain, migraine, arthritis, cancer, etc. , Which lasts for more than 6 months.
  • Pain is classified into the following four types according to its cause: nociceptive, inflammatory, neurogenic and psychogenic. These pains are dealt with according to their causes. For example, nociceptive pain can be completely suppressed with morphine and the like, and inflammatory pain can be taken if the cause is suppressed / removed by an anti-inflammatory drug.
  • neuropathic pain is difficult to remove because its cause is unique. In other words, the cause of neuropathic pain is temporary damage to the nervous system or abnormal function of the nervous system. The nerve itself is damaged and changes in the nervous system become chronic. Moreover, since chronicity induces plastic changes in new neural circuits, it is difficult to relieve symptoms as well as causes.
  • Neuropathic pain is pain that is represented by sensory expressions such as “numbness” and “electricity runs”, and at the same time, it is also persistent or sudden pain.
  • neuropathic pain is known to be resistant to anti-inflammatory and narcotic analgesics.
  • Non-patent Document 1 As an effective treatment method for neuropathic pain, for example, in the Japanese Pharmacology Journal (Folia Pharm acol. Jpn.) 122, 192—200 (2003) (Non-patent Document 1), ⁇ 2 adrenergic receptor is used. Treatment with body antagonists, sodium receptor antagonists, kabusaicin cream, TrkB receptor inhibitors and Rho inhibitors has been attempted.
  • Patent Document 1 a pharmaceutical composition containing a kappa opioid (nalbuphine) and an obioid antagonist (naloxone, naltrexone, nalmefene) is inflammatory and neurogenic. It is disclosed that it is useful for pain including both sexual pain. It is not disclosed that a propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug or a non-pyrine antipyretic analgesic is further added to the pharmaceutical composition.
  • Patent Document 2 describes an opioid analgesic (codin, dihydrocodine, etc.) as a first component and a non-talented pioid analgesic (as a second component)
  • opioid analgesic codin, dihydrocodine, etc.
  • non-talented pioid analgesic as a second component
  • a pharmaceutical composition containing acetaminophen, ibuprofen, etc.) and N-methyl D-aspartate receptor antagonist (dextromethorphan, etc.) as a third component is used for acute and chronic pain (arthritis, Back pain, musculoskeletal pain, postoperative pain, headache, etc.).
  • Patent Document 1 Special Table 2003—535833 Publication (Claims 1, 8, and 9, paragraph number [0002])
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 11-512081 (Claims 1 and 15, Claims 8 pages 27-28)
  • Non-Patent Document 1 Hiroshi Ueda, Journal of Pharmacology (Folia Pharmacol. Jpn.) 122, 192-200 (2003) Disclosure of Invention
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation (analgesic agent) useful for effectively reducing or treating pain, for example, chronic pain (particularly neuropathic pain).
  • Another object of the present invention is a disease associated with neuropathic pain and its neuropathic pain (eg, cancer pain, postherpetic neuralgia, post-thoracotomy pain, trigeminal neuralgia, phantom limb pain, causalgia one, It is to provide a pharmaceutical preparation useful for the treatment of diabetic neuropathic pain, extremity trauma, and the like.
  • neuropathic pain eg, cancer pain, postherpetic neuralgia, post-thoracotomy pain, trigeminal neuralgia, phantom limb pain, causalgia one
  • It is to provide a pharmaceutical preparation useful for the treatment of diabetic neuropathic pain, extremity trauma, and the like.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention comprises a propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug and
  • non-pyrine antipyretic analgesics and opioid analgesics Propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the ratio of the non-pyrine antipyretic analgesic to 100 parts by weight may be about 5 to 100 parts by weight.
  • the ratio of the opioid analgesic to 100 parts by weight of the propionic acid derivative-based non-steroidal anti-inflammatory drug may be about 0.5 to 500 parts by weight.
  • the ratio of the opioid analgesic to 100 parts by weight of the non-pyrine antipyretic analgesic may be about 1 to: LOOO parts by weight.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention does not substantially contain a non-toxic N-methyl-D-aspartate receptor antagonist and is a non-pyrine antipyretic analgesic with respect to 100 parts by weight of a propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug. 20 to 80 parts by weight, opioid analgesic 1 to: about L 00 parts by weight may be included.
  • Propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drugs include ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, flurbiprofen axetil, oxaprozin, fenoprofen, thiaprofenic acid, naproxen, pranoprofen, loxoprofen, aluminoprofen
  • at least one selected from the group force consisting of zaltoprofen and salts thereof may be used.
  • a non-pyrine antipyretic analgesic atetaminophen, dimethothiazine mesylate and at least one selected from the group strength of these salt strengths may be used.
  • Obioid analgesics include alfenental, morphine, heroin, levorphanol, hydromorphic morphone, oxymorphone, levalorphan, fental, safental, methadone, meperidine, cocaine, codin, codin phosphate, Dihydrocodeine, dihydrocodeine phosphate, oxycodone, drocode, tramadol, nalbuphine, nalmefene, nalolphine, naloxone, naltrexone, hydrocodone, hydromorphone, propoxyphene, bu At least one selected from the group consisting of prenorphine, butorphanol, pentazocine and salts thereof may be used.
  • ibuprofen as a propionic acid derivative nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • acetaminophen as a nonpyrine antipyretic analgesic
  • codin phosphate and Z or dihydrocodeine phosphate as an opioid analgesic.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is useful for effectively reducing or treating pain, for example, chronic pain (particularly neuropathic pain).
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is for reducing or treating neuropathic pain and is non-toxic.
  • N-methyl-D-aspartate receptor antagonist contains a propionic acid derivative nonsteroidal anti-inflammatory drug, a nonpyrine antipyretic analgesic, and an opioid analgesic.
  • the propionic acid derivative-based nonsteroidal anti-inflammatory drug and the non-pyrine antipyretic analgesic enhance the analgesic effect of the opioid analgesic.
  • chronic pain particularly intractable neuropathic pain can be treated or reduced.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention comprises a disease accompanied by neuropathic pain and the neuropathic pain such as cancer pain, postherpetic neuralgia, postthoracotomy pain, trigeminal neuralgia, phantom limb pain, causalgia, It is also effective for the treatment or treatment of diabetic neuropathic pain, extremity trauma 'amputation and the like.
  • FIG. 1 is a graph showing temporal changes in pseudo pain response latency in Test Example 1.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention contains a propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug (a), a non-pyrine antipyretic analgesic (b), and an opioid analgesic (c).
  • a propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug a
  • b non-pyrine antipyretic analgesic
  • c opioid analgesic
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs ( a ) and non-pyrine antipyretic analgesics (b) act as potentiators of opioid analgesics (c), and the analgesic effect of opioid analgesics (c) Strengthen.
  • Propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drugs are non-steroidal anti-inflammatory drugs that are induced by propionic acid, ibuprofen, ketoprofen, Examples include flurbiprofen, flurbiprofen axetyl, oxaprozin, fenoprofen, thiaprofenic acid, naproxen, pranoprofen, loxoprofen, aluminoprofen, zaltoprofen, their prodrugs, salts thereof and the like.
  • anti-inflammatory drugs (a) can be used alone or in combination of two or more.
  • a preferred anti-inflammatory drug (a) is ibuprofen.
  • Ibuprofen is a substance with the chemical name of 2- (4 isobutylphenol) propionic acid, and is listed in the “14th revised Japanese pharmacopoeia” (hereinafter referred to as “Pharmacopeia”), etc. It is.
  • non-pyrine antipyretic analgesics examples include acetaminophen, dimethothiazine mesylate, prodrugs thereof, and salts thereof. These antipyretic analgesics (b) can be used alone or in combination of two or more.
  • a preferred antipyretic analgesic (b) is acetaminophen. Acetoaminophen is a substance having the chemical name of N- (4-hydroxyphenyl) acetamide and is a medicinal ingredient listed in the pharmacopoeia.
  • the proportion of the non-pyrine antipyretic analgesic (b) is the same as that of the propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug (a) (eg, ibupufen)
  • a eg, ibupufen
  • LOO parts by weight usually 10 to 90 parts by weight (for example, 20 to 80 parts by weight), preferably 30 to 70 parts by weight (for example, 35 To 65 parts by weight), more preferably 40 to 60 parts by weight (for example, 45 to 55 parts by weight), particularly preferably about 40 to 50 parts by weight.
  • the opioid analgesics include alfuenta-nore, monolehine, heroin, levonorefanonore, hydromonorephonone, oxymonorephone, lenonore orphan, fentanyl, safentanil, methadone, Peridine, cocaine, codin, codeine phosphate, dihydrocodeine, dihydrocodeine phosphate, oxycodone, drocode, tramadol, nalbuphine, nalmefene, nalolphine, naloxone, naltrexone, hydride Examples include locodone, hydromonorephone, propoxyphene, buprenorphine, butorphanol, pentazocine, prodrugs thereof, salts thereof and the like.
  • analgesics (C) can be used alone or in combination of two or more.
  • Preferred analgesics (C) are codeine phosphate and dihydrocodeine phosphate.
  • Codin phosphate has the chemical name of (5R, 6S) —7,8-didehydro-1,4,5 epoxy-3-methoxy 17 methyl morphinan-6 all monophosphate hemihydrate and dihydrocodine phosphate.
  • the ratio of the opioid analgesic (c) is determined based on the propionic acid derivative non-steroidal anti-inflammatory drug (a) (for example, ibuprofen )
  • a for example, ibuprofen
  • 100 parts by weight it may be selected from the range of 0.5 to 500 parts by weight.
  • 1 to 500 parts by weight for example, 2 to 300 parts by weight
  • preferably 1 to 400 parts by weight for example, 3 to 200 parts by weight
  • particularly preferably about 3 to 40 parts by weight for example, 5 to 30 parts by weight.
  • Non-pyrine antipyretic analgesic (for example, acetaminophen) opioid analgesic (c) (for example, at least one selected from codeine phosphate and dihydrocodeine phosphate)
  • the ratio is, for example, 1 to: L000 parts by weight (for example, 2 to 500 parts by weight), preferably 3 to 200 parts by weight (for example, 5 to: L00 parts by weight), and more preferably 4 to 150 parts by weight (for example, 10 to 75 parts by weight).
  • the combination of the above-mentioned medicinal ingredients (anti-inflammatory drug (a), antipyretic analgesic (b) and analgesic (c)) of the present invention is not particularly limited. It is possible to select and combine them. Particularly preferred is a combination in which the anti-inflammatory drug (a) is ibuprofen, the antipyretic analgesic (b) is acetaminophen, and the analgesic (c) is codin phosphate and Z or dihydrocodine phosphate.
  • Anti-inflammatory drugs (a), antipyretic analgesics (b) and analgesics (c) include optical isomers (for example, R-form, S-form, etc.) and mixtures thereof (for example, racemates, enantio mixtures, A diastereomeric mixture).
  • the above ratio is determined by optical resolution of anti-inflammatory drug (a), antipyretic analgesic (b) and analgesic (c)! , It is the ratio converted in the absence (racemate). For this reason, when using a pharmaceutically active optical isomer, it is necessary to adjust the said ratio.
  • a pharmaceutically active optical isomer of ibuprofen eg, S-ibuprofen
  • ibuprofen eg, S-ibuprofen
  • the ratio of antipyretic analgesic (b) to anti-inflammatory drug (a) and the ratio of analgesic (c) to anti-inflammatory drug (a) are Both are equivalent to twice the above range.
  • salt of the medicinal component anti-inflammatory drug (a), antipyretic analgesic (b) and analgesic (c)
  • various physiologically or pharmaceutically acceptable salts can be used.
  • the acid or base that forms can be selected according to the type of these medicinal ingredients.
  • salts examples include inorganic acid salts (for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.); organic acid salts [for example, carboxylates ⁇ for example, monocarboxylates (For example, salts with oxalic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.), polyvalent carboxylates (for example, salts with succinic acid, maleic acid, fumaric acid, etc.), oxycarboxylates (for example, Salt of tartaric acid, citrate, lactic acid, gluconic acid, salicylic acid, phenolphthaline, tannic acid, etc. ⁇ , amino acid salt (aspartate, etc.), organic sulfonate ⁇ eg, alkanesulfonic acid (eg, Salt with tan sulfonic acid, ethane sulfonic acid, etc.), aren
  • the anti-inflammatory drug (a), antipyretic analgesic (b) and analgesic (c) include not only physiologically or pharmaceutically acceptable salts but also water adducts (hydrates). included.
  • anti-inflammatory drug a
  • antipyretic analgesic drug b
  • analgesic drug in addition to the above-mentioned anti-inflammatory drug (a)
  • other medicinal ingredients that can be blended in the analgesic drug can be appropriately blended.
  • any medicinal component that does not adversely affect the analgesic activity and safety of the pharmaceutical preparation of the present invention may be used, and the pharmaceutical preparation of the present invention is usually non-toxic N-methyl-D aspartate (NMDA).
  • NMDA non-toxic N-methyl-D aspartate
  • NMDA receptors are subcategories of all binding sites associated with NMDA receptors (eg, glycine binding sites, furcyclidine (PCP) binding sites, etc.), and NMDA channels (eg, magnesium channels, calcium channels). Etc.).
  • Non-toxic NMDA receptor antagonists are non-toxic substances that can block NMDA receptor binding sites or NMDA channels.
  • Non-toxic NMDA receptor antagonists for example, dextromethorphan, dextroorphan, ketamine, memantine, pyroquinoquinoquinone, cis-4 (phosphonomethyl) 2 piperidinecarboxylic acid and their physiologically or pharmaceutically acceptable Salts, such as physiologically or pharmaceutically acceptable salts of anti-inflammatory drugs (a), antipyretic analgesics (b) and analgesics (c).
  • the other medicinal ingredients may be any medicinal ingredients that do not adversely affect the analgesic activity and safety of the pharmaceutical preparation of the present invention.
  • "Cold medicines related to medicinal ingredients and over-the-counter medicines listed in Appendix 1 of" General drugs Japan Pharmaceutical Collection 2002-03, 13th edition, Jiho Co., Ltd., pages 92-94, issued July 30, 2001 " (Production (Import) Approval Criteria for Drugs) ”[Pharmaceutical Ingredients listed in Appendix 1 of“ Non-Japanese Pharmaceutical Collection 2002-03, 13th Edition, Jiho Co., Ltd., 1-4 pages, issued July 30, 2001 ”] It is done.
  • a medicinal component that is usually suitable for use as an analgesic should also not adversely affect the analgesic activity and safety of the pharmaceutical preparation of the present invention! Can be appropriately blended.
  • vitamins include vitamins (fat-soluble vitamins such as vitamins A, D, E, K and U; water-soluble vitamins such as vitamins B, C and P), antipyretic 'analgesics 'Anti-inflammatory drugs (pyrine antipyretic analgesics such as spirin; salicylates such as sodium salicylate and aspirin Acid drugs, phenamic acid drugs such as flufenamic acid and mefenamic acid, diarylphenolac sodium, allyl acetate drugs such as indomethacin, virazolidine drugs such as phelubutazone and oxiphelubutazone, pyrimidine drugs such as bucolome, piroxicam, etc.
  • vitamins fat-soluble vitamins such as vitamins A, D, E, K and U
  • water-soluble vitamins such as vitamins B, C and P
  • antipyretic 'analgesics 'Anti-inflammatory drugs pyrine antipyretic analgesics such as spirin; salicylates such as sodium salicylate
  • Oxicams such as isopropinoreantipyrine
  • antihistamines such as cremastine fumanoleate, diphenhydramine hydrochloride, chlorfe-lamin maleate
  • antitussives and antitussives such as cloperastine, dextromethorphan, benzonate
  • expectorants For example, bromhexine hydrochloride, L-cysteine hydrochloride, L-methylcystine hydrochloride, mucosal solution such as acetyl cysteine, mucus repairing agents such as carbocystine, mucus lubricants such as ambroxol hydrochloride, etc.
  • Bronchodilators or asthma drugs Shued Fedrine, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, terbutaline hydrochloride, isoproterenol, ⁇ -adrenergic receptor agonists such as salbutamol, terbutaline, theophylline
  • Xanthine drugs such as aminophylline and proxyphylline, cromoglycic acid, etc.
  • local anesthetics for example, aminobenzoic acid alkamine ester drugs such as tetracaine hydrochloride and pro-power-in hydrochloride; dib-power-in systems such as dibu force-in hydrochloride
  • Drugs for example, aminobenzoic acid alkamine ester drugs such as tetracaine hydrochloride and pro-power-in hydrochloride; dib-power-in systems such as dibu force-in hydrochloride
  • xylidine drugs such as bupiva hydrochloride inn, mepinocaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, and oral viva force in hydrochloride
  • caffeine antacids, amino acids, herbal medicines and the like.
  • the amount of the local anesthetic compounded in a single dose of the pharmaceutical preparation of the present invention can be selected in the range of about 0.1 to 500 mg depending on the type, and usually 1 to 400 mg (for example, 2 to 300 mg). Any degree is acceptable.
  • the amount of the topical drug used in the pharmaceutical preparation of the present invention is, for example, about 6 to 80 mg for tetracaine hydrochloride, about 10 to OO mg for pro-in hydrochloride, About 9mg, Bupiva hydrochloride inn is 2.5 ⁇ : About LOOmg, Mepiba hydrochloride inn is about 10-500mg, Lidocaine hydrochloride is about 10-300mg, and Viva inn mouth is about 8-20mg! ⁇ .
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, transdermally, intravenously, intramuscularly, etc.) according to pain patients, for example, suffering from chronic pain, particularly neuropathic pain. Oral administration is preferred for patients.
  • Preparations suitable for oral administration include solid preparations (e.g. tablets, pills, fine granules, granules, powders, hard capsules, soft capsules). Cell preparations, troches, dry syrups, etc.) or non-solid preparations (eg, syrups, solutions, suspensions, etc.).
  • Pharmaceutical preparations include preparations with controlled release of medicinal ingredients (for example, immediate release preparations, sustained release preparations, etc.).
  • the pharmaceutical preparation of the present invention combines the anti-inflammatory drug (a), the antipyretic analgesic drug (b), and the analgesic drug (c) with a carrier (preparation additive suitable for the pharmaceutical preparation), in a conventional manner.
  • a carrier preparation additive suitable for the pharmaceutical preparation
  • the solid preparation can be usually prepared using at least one carrier (particularly, at least an excipient) selected from a binder, an excipient, and a disintegrant.
  • a granule can be prepared by granulating a medicinal component and a carrier component by extrusion granulation, spray granulation, etc., and adjusting the size as necessary.
  • Tablets can be produced by mixing the granulated product and additives, compression-molding, and if necessary, coating by a method known per se that imparts taste masking, enteric properties or durability.
  • Capsules can be prepared by filling capsules with granules.
  • the liquid preparations are medicinal and liquid carrier components (such as water) and, if necessary, additives (emulsifiers, dispersants and suspensions, preservatives, stabilizers, corrigents, pH adjusters and buffers). Etc.) and is sterilized if necessary.
  • Examples of the carrier include additives usually used in the manufacture of the above-mentioned pharmaceutical products.
  • the pharmacopoeia and the “Pharmaceutical Additives Encyclopedia” (Pharmaceutical Daily), 2002 Excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, etc. that are listed in the 2nd printing on March 25, 1) can be used.
  • excipients include starch such as corn starch (corn starch), polysaccharides such as crystalline cellulose; saccharides such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbitol. .
  • Binders include polysaccharides such as pregelatinized starch, agar, gum arabic, and dextrin; synthetic polymers such as polybulurpyrrolidone, polybulal alcohol, carboxyvinyl polymer, polylactic acid; methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose (CMC) Examples include sodium ethers such as sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropenoresenorelose, and hydroxypropinoresmethenoresenololose. Disintegrants include calcium carbonate, carboxyme Examples include chilled cellulose calcium (carmellose calcium), crospovidone, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • lubricant examples include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, and the like.
  • Disintegration aids lipids (oils and fats such as hydrogenated vegetable oils, phospholipids, etc.), macrogol, flavoring and masking agents, coloring agents, fragrances and the like can also be used.
  • Examples of the coating agent include saccharides, cellulose derivatives such as ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, and Eudragit (metatalic acid. Acrylic acid co-polymer). Polymer) and the like.
  • the coating agent is a gastric component composed of a polymer (such as Eudragit) containing a basic component such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, which may be an enteric component such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate. There may be.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is effective for treating or alleviating pain (pain). Although not specifically limited as pain, the classification is broadly classified into acute pain and chronic pain, and there are four possible causes: nociceptive, inflammatory, neurogenic and psychogenic. . Among these, the pharmaceutical preparation of the present invention is effective for chronic pain, and particularly effective for neuropathic pain accompanied by nerve damage. In addition, cancer pain, post-herpetic neuralgia, post-thoracotomy pain, trigeminal neuralgia, phantom limb pain, strength zargi, diabetic neuropathic pain, limb trauma ' It is also effective for cutting.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention has a sufficiently superior analgesic effect as compared to the opioid analgesic (analgesic agent (c)) alone, and is effective against neuropathic pain. But it has an excellent analgesic effect.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is usually administered once to several times a day (for example, orally), but the dose depends on the subject (human (including children), non-human (For example, Ushi, monkey, It can be appropriately increased or decreased depending on the age, weight, symptoms, etc. of mammals such as cats and cats))).
  • the anti-inflammatory drug (a) for example, ibuprofen
  • an anti-inflammatory drug (a) for example, ibuprofen
  • the amount of antipyretic analgesic (b) (for example, acetaminophen) in the pharmaceutical preparation of the present invention is adjusted according to the amount of the anti-inflammatory drug (a) (for example, ibuprofen).
  • Molygue anti-inflammatory drug (a) (for example, ibuprofen) 100 to 100 parts by weight
  • the amount of the analgesic (c) (for example, at least one selected from codine phosphate and dihydrocodine phosphate) in the pharmaceutical preparation of the present invention is the amount of the anti-inflammatory drug (a) (for example, ibuprofen).
  • a) for example, ibuprofen
  • 100 parts by weight of analgesic (c) for example, codine phosphate and dihydrocodine phosphate are also selected. 1 to 500 parts by weight, preferably 1 to about LOO parts by weight.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may contain a local anesthetic in addition to the anti-inflammatory drug (a), antipyretic analgesic (b) and analgesic (c).
  • the amount of the local anesthetic is adjusted to 100 parts by weight of the anti-inflammatory agent (a) (for example, ibuprofen), which may be adjusted according to the amount of the anti-inflammatory agent (a) (for example, ibuprofen).
  • the local anesthetic is blended at a ratio of about 0.1 to 200 parts by weight, preferably about 0.5 to 100 parts by weight (for example, 1 to 70 parts by weight).
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is effective in treating or reducing pain (pain) such as acute pain and chronic pain (for example, nociceptive, inflammatory, neuropathic and psychogenic pain).
  • pain such as acute pain and chronic pain (for example, nociceptive, inflammatory, neuropathic and psychogenic pain).
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be used for neuropathic pain accompanied by nerve damage or diseases caused by neuropathic pain (cancer pain, postherpetic neuralgia, postthoracotomy pain, trigeminal neuralgia, phantom limb pain, causalgia. 1. It is also effective for diabetic neuropathic pain, extremity trauma and amputation.
  • Test Example 1 Dihydrocodine phosphate: chronic constriction injury
  • total 140mg ibuprofen 60mg, acetaminophen 30mg, dihydrocodine phosphate 4mg and corn starch 39mg and low-substituted hydroxypropyl pinolecenole mouth 7mg
  • total 170 mg ibuprofen 75 mg, acetaminophen 32.5 mg, codin phosphate 16 mg, corn starch 44.5 mg and magnesium stearate 2 mg
  • total 170 mg ibuprofen 60 mg, acetaminophen 30 mg, dihydrocodeine phosphate 4 mg, corn starch 74 mg and magnesium stearate 2 mg
  • Formulation in one granule (total 640 mg): ibuprofen 150 mg, acetaminophen 65 mg, codin phosphate 16 mg, lactose 154 mg, crystalline cellulose 200 mg, corn starch 5 Omg and low-substituted hydroxypropylcellulose 5 mg
  • granules for one package at a time were produced according to the known method described in the General Rules for Pharmacopoeia.
  • Formulation in one granule (total amount: 630 mg): ibuprofen 120 mg, acetaminophen 30 mg, dihydrocodine phosphate 8 mg, lactose 200 mg, crystalline cellulose 267 mg and low-substituted hydroxypropylcellulose 5 mg

Description

明 細 書
鎮痛薬
技術分野
[0001] 本発明は、疼痛 (痛み）、例えば慢性痛 (特に神経因性疼痛)の軽減又は治療に有 用な医薬製剤に関する。
背景技術
[0002] 多くの疾病 *疾患において、まず患者の訴える痛み (疼痛）を素早く軽減することは 、患者の肉体的苦痛、さらには精神的苦痛を和らげる面力 最も重要なことである。 痛み (疼痛)は、通常、急性痛と慢性痛とに分類される。急性痛とは、機械的刺激ある いは熱等の刺激による組織の損傷により発現するものであり、これまでの鎮痛薬はい ずれもこの急性痛を対象に開発されてきた。一方、慢性痛とは、急性痛の原因である 組織の損傷が治った後、または腰痛、偏頭痛、関節炎、癌などのために、 日常生活 に支障をきたすような疼痛もしくは原因不明の疼痛が、 6力月以上続いている状態の ものをいう。
[0003] また、痛みはその原因から次の 4つに分類される:侵害性、炎症性、神経因性及び 心因性。これらの痛みは、その原因に応じて対処されている。例えば、侵害性疼痛は 、モルヒネなどで完全に抑制でき、炎症性疼痛は、抗炎症薬により原因が抑制 ·除去 されれば痛みをとることができる。しかし、神経因性疼痛はその原因などが特異であ るために痛みの除去が困難である。すなわち、神経因性疼痛の原因は、神経系の一 時的な損傷やその機能異常であり、神経そのものが傷害を受け、神経系における変 化が慢性化する。しかも慢性化により、新たな神経回路上の可塑的変化を誘導する ため、原因はおろか症状を緩解することにも困難を伴う。神経因性疼痛は、「しびれる 」、「電気が走る」といった感覚表現に代表される痛みであると同時に、持続的あるい は突発的な痛みでもある。さらに、神経因性疼痛は、消炎鎮痛薬や麻薬性鎮痛薬に 抵抗性を示すことが知られて 、る。
[0004] 神経因性疼痛に対する有効な治療方法として、例えば、日薬理誌 (Folia Pharm acol. Jpn. ) 122, 192— 200 (2003) (非特許文献 1)では、 α 2アドレナリン受容 体拮抗薬、ナトリウム受容体拮抗薬、カブサイシンクリーム、 TrkB受容体阻害薬や R ho阻害薬による治療が試みられて 、る。
[0005] さらに、特表 2003— 535833号公報 (特許文献 1)では、カッパーォピオイド (ナル ブフィン）とオビオイドアンタゴニスト（ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン）とを含 む医薬組成物力 炎症性および神経因性疼痛の両方を含む疼痛に有用であること が開示されている。なお、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬、非ピリン系 解熱鎮痛薬を前記医薬組成物にさらに配合することは開示されていない。
[0006] また、特表平 11— 512081号公報 (特許文献 2)には、第一成分としてのォピオイド 鎮痛薬 (コディン、ジヒドロコディン等)と、第二成分としての非才ピオイド鎮痛薬 (ァセ トァミノフェン、イブプロフェン等）と、第三成分としての N—メチル D—ァスパルテー ト受容体拮抗剤 (デキストロメトルファン等)とを含む医薬組成物が、急性や慢性の痛 み (関節痛、仙腰痛、筋骨格痛、手術後の痛み、頭痛など）に有用であることが開示 されている。
[0007] 以上の通り、痛み (疼痛）に対して様々な治療が試みられている力 疼痛をより有効 に軽減し、治療できる製剤や治療方法が今なお望まれている。特に、慢性痛の一種 である神経因性疼痛に有効な治療方法に関する報告は少なぐ神経因性疼痛に対 する有効な治療方法の開発が望まれている。
特許文献 1 :特表 2003— 535833号公報 (特許請求の範囲第 1、 8及び 9項、段落番 号 [0002] )
特許文献 2 :特表平 11— 512081号公報 (特許請求の範囲第 1及び 15項、明細書第 8頁の 27— 28行）
非特許文献 1 :植田弘師著、 日薬理誌（Folia Pharmacol. Jpn.) 122, 192-200 (2003) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 従って、本発明の目的は、疼痛、例えば慢性痛 (特に神経因性疼痛）を有効に軽 減または治療するのに有用な医薬製剤 (鎮痛薬)を提供することにある。
[0009] 本発明の他の目的は、神経因性疼痛を伴う疾患及びその神経因性疼痛 (例えば、 癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギ一、 糖尿病性神経因性疼痛、四肢の外傷'切断など)の治療に有用な医薬製剤を提供 することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と非ピリン系解熱鎮 痛薬とォピオイド系鎮痛薬とを組み合わせると、ォピオイド系鎮痛薬の鎮痛効果が増 強され、神経因性疼痛であっても有効に軽減できることを見出し、本発明を完成した
[0011] すなわち、本発明の医薬製剤は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と
、非ピリン系解熱鎮痛薬と、ォピオイド系鎮痛薬とを含有する。プロピオン酸誘導体系 非ステロイド性抗炎症薬 100重量部に対する非ピリン系解熱鎮痛薬の割合は 5〜10 0重量部程度であってもよ 、。プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬 100重 量部に対するォピオイド系鎮痛薬の割合は 0. 5〜500重量部程度であってもよい。 非ピリン系解熱鎮痛薬 100重量部に対するォピオイド系鎮痛薬の割合は 1〜： LOOO 重量部程度であってもよい。本発明の医薬製剤は、非毒性 N—メチル—D—ァスパ ルテート受容体拮抗剤を実質的に含まず、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗 炎症薬 100重量部に対して、非ピリン系解熱鎮痛薬を 20〜80重量部程度、ォピオ イド系鎮痛薬を 1〜： L 00重量部程度含んで 、てもよ 、。
[0012] プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬として、イブプロフェン、ケトプロフエ ン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ォキサプロジン、フエノプロ フェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、アルミノ プロフェン、ザルトプロフェンおよびこれらの塩からなる群力 選択される少なくとも 1 種を用いてもよい。非ピリン系解熱鎮痛薬として、ァセトァミノフェン、メシル酸ジメトチ ァジンおよびこれらの塩力 なる群力 選択される少なくとも 1種を用いてもよい。オビ オイド系鎮痛薬として、アルフエンタ -ル、モルヒネ、ヘロイン、レボルファノール、ヒド 口モルホン、ォキシモルホン、レバルオルフアン、フェンタ -ル、サフェンタ -ル、メサ ドン、メぺリジン、コカイン、コディン、リン酸コディン、ジヒドロコデイン、リン酸ジヒドロ コディン、ォキシコドン、ドロコード、トラマドール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロル フィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、プロポキシフェン、ブ プレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシンおよびこれらの塩からなる群から選択 される少なくとも 1種を用いてもよい。これらのうち、例えば、プロピオン酸誘導体系非 ステロイド性抗炎症薬としてイブプロフェンと、非ピリン系解熱鎮痛薬としてァセトアミ ノフェンと、ォピオイド系鎮痛薬としてリン酸コディンおよび Zまたはリン酸ジヒドロコデ インとを組みあわせてもよ 、。
[0013] 本発明の医薬製剤は、疼痛、例えば慢性痛 (特に神経因性疼痛)を有効に軽減ま たは治療するのに有用である。
[0014] また、本発明の医薬製剤は、神経因性疼痛の軽減または治療用であって、非毒性
N—メチル -D-ァスパルテート受容体拮抗剤を実質的に含まず、プロピオン酸誘 導体系非ステロイド性抗炎症薬と、非ピリン系解熱鎮痛薬と、ォピオイド系鎮痛薬とを 含有する。
発明の効果
[0015] 本発明の医薬製剤（医薬組成物）は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症 薬及び非ピリン系解熱鎮痛薬がォピオイド系鎮痛薬の鎮痛効果を増強するので、患 者の痛み (疼痛）、例えば慢性的な痛み、特に難治性の神経因性疼痛を処置または 軽減できる。さらに、本発明の医薬製剤は、神経因性疼痛を伴う疾患及びその神経 因性疼痛、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、三叉神経痛、幻肢 痛、カウザルギ一、糖尿病性神経因性疼痛、四肢の外傷'切断などの処置又は治療 にも有効である。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]図 1は試験例 1における仮性疼痛反応潜時の経時変化を示すグラフである。
発明の詳細な説明
[0017] (医薬製剤）
本発明の医薬製剤は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬 (a)と、非ピ リン系解熱鎮痛薬 (b)と、ォピオイド系鎮痛薬 (c)とを含有する。プロピオン酸誘導体 系非ステロイド性抗炎症薬 (a)と非ピリン系解熱鎮痛薬 (b)とは、ォピオイド系鎮痛薬 (c)の増強剤として作用し、ォピオイド系鎮痛薬 (c)の鎮痛効果を増強する。
[0018] (プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬 (a) ) プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬 (以下、抗炎症薬 (a)と略する場合 もある）とは、非ステロイド抗炎症薬のうちプロピオン酸力 誘導される化合物であり、 イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、 ォキサプロジン、フエノプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン 、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、これらのプロドラッグ、これら の塩などが例示できる。これらの抗炎症薬 (a)は単独で又は二種以上組み合わせて 使用できる。好ましい抗炎症薬 (a)は、イブプロフェンである。イブプロフェンは、 2— ( 4 イソブチルフエ-ル）プロピオン酸の化学名を有する物質であり、「第 14改正日本 薬局方」（以下「局方」と 、う）等に収載されて 、る薬効成分である。
[0019] (非ピリン系解熱鎮痛薬 (b) )
非ピリン系解熱鎮痛薬 (以下、解熱鎮痛薬 (b)と略する場合もある）としては、ァセト ァミノフェン、メシル酸ジメトチアジン、これらのプロドラッグ、これらの塩などが例示で きる。これらの解熱鎮痛薬 (b)は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好 ましい解熱鎮痛薬 (b)は、ァセトァミノフェンである。ァセトァミノフェンは、 N— (4—ヒ ドロキシフエニル)ァセタミドの化学名を有する物質であり、局方等に収載されている 薬効成分である。
[0020] 本発明の医薬製剤においては、非ピリン系解熱鎮痛薬 (b) (例えば、ァセトアミノフ ェン)の割合は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬 (a) (例えば、イブプ 口フェン） 100重量部に対して、 5〜： LOO重量部の範囲力も選択すればよぐ通常、 1 0〜90重量部（例えば、 20〜80重量部）、好ましくは 30〜70重量部（例えば、 35〜 65重量部）、さらに好ましくは 40〜60重量部（例えば、 45〜55重量部）、特に好まし くは 40〜50重量部程度である。
[0021] (ォピオイド系鎮痛薬 (c) )
ォピオイド系鎮痛薬 (以下、鎮痛薬 (c)と略する場合もある）としては、アルフエンタ -ノレ、モノレヒネ、ヘロイン、レボノレファノ一ノレ、ヒドロモノレホン、ォキシモノレホン、レノ ノレ オルフアン、フェンタニル、サフェンタニル、メサドン、メぺリジン、コカイン、コディン、リ ン酸コディン、ジヒドロコデイン、リン酸ジヒドロコデイン、ォキシコドン、ドロコード、トラ マドール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフイン、ナロキソン、ナルトレキソン、ヒド ロコドン、ヒドロモノレホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペン タゾシン、これらのプロドラッグ、これらの塩などが例示できる。これらの鎮痛薬 (C)は 単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい鎮痛薬 (C)は、リン酸コディ ン、リン酸ジヒドロコデインである。リン酸コディンは、（5R, 6S)— 7, 8—ジデヒドロ一 4, 5 エポキシー3—メトキシ 17 メチルモルフイナンー 6 オールモノホスフエ一 トへミハイドレートの化学名を有し、リン酸ジヒドロコディンは、（5R, 6S)— 4, 5—ェ ポキシ 3—メトキシ一 17—メチルモルフィナン一 6—オールモノホスフェートの化学 名を有する物質であり、 V、ずれも局方等に収載されて 、る薬効成分である。
[0022] ォピオイド系鎮痛薬 (c) (例えば、リン酸コディンおよびリン酸ジヒドロコデインカも選 択された少なくとも一種)の割合は、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬（ a) (例えば、イブプロフェン） 100重量部に対して、 0. 5〜500重量部の範囲から選 択すればよぐ通常、 1〜500重量部（例えば、 2〜300重量部）、好ましくは 1〜400 重量部（例えば、 3〜200重量部）、さらに好ましくは 1〜： L00重量部（例えば、 5〜50 重量部）、特に好ましくは 3〜40重量部（例えば、 5〜30重量部)程度である。
[0023] 非ピリン系解熱鎮痛薬 (b) (例えば、ァセトァミノフェン） 100重量部に対するォピオ イド系鎮痛薬 (c) (例えば、リン酸コディンおよびリン酸ジヒドロコデインカも選択され た少なくとも一種)の割合は、例えば、 1〜： L000重量部（例えば、 2〜500重量部）、 好ましくは 3〜200重量部（例えば、 5〜： L00重量部）、さらに好ましくは 4〜150重量 部（例えば、 10〜75重量部)程度であってもよ 、。
[0024] 本発明の前記薬効成分 (抗炎症薬 (a)、解熱鎮痛薬 (b)および鎮痛薬 (c) )の組み 合わせは、特に限定されるものではなぐ各薬効成分から単独あるいは複数種を選 択して組み合わせることが可能である。特に抗炎症薬 (a)がイブプロフェン、解熱鎮 痛薬 (b)がァセトァミノフェン、鎮痛薬 (c)がリン酸コディンおよび Zまたはリン酸ジヒド ロコディンである組み合わせが好まし 、。
[0025] 抗炎症薬 (a)、解熱鎮痛薬 (b)および鎮痛薬 (c)としては、光学異性体 (例えば、 R 体、 S体など)やその混合物（例えば、ラセミ体、ェナンチォ混合物、ジァステレオ混 合物など)の態様が包含される。
[0026] 上記割合は、抗炎症薬 (a)、解熱鎮痛薬 (b)および鎮痛薬 (c)が光学分割されて！、 ない状態 (ラセミ体)で換算した割合である。このため、薬学的に活性な光学異性体 を使用する場合には、上記割合を調整する必要がある。例えば、抗炎症薬 (a)として イブプロフェンの代わりに薬学的に活性なイブプロフェンの光学異性体 (例： S—イブ プロフェン）を使用する場合、光学異性体 0. 5重量部は、上記イブプロフェン 1重量 部に相当する。このため、抗炎症薬 (a)として S—イブプロフェンを使用する場合、抗 炎症薬 (a)に対する解熱鎮痛薬 (b)の割合、および抗炎症薬 (a)に対する鎮痛薬 (c )の割合は、共に上記範囲の 2倍程度の量に相当する。
[0027] 前記薬効成分 (抗炎症薬 (a)、解熱鎮痛薬 (b)および鎮痛薬 (c) )の塩としては、生 理学的または薬学的に許容される種々の塩が利用でき、塩を形成する酸または塩基 は、これらの薬効成分の種類に応じて選択できる。これらの塩としては、例えば、無機 酸塩 (例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩）；有機酸塩 [例え ば、カルボン酸塩 {例えば、モノカルボン酸塩（例えば、シユウ酸、酢酸、トリクロ口酢 酸、トリフルォロ酢酸などとの塩）、多価カルボン酸塩（例えば、コハク酸、マレイン酸、 フマル酸などとの塩など）、ォキシカルボン酸塩（例えば、酒石酸、クェン酸、乳酸、グ ルコン酸、サリチル酸、フエノールフタリン、タンニン酸などとの塩）など }、アミノ酸塩（ ァスパラギン酸塩など）、有機スルホン酸塩 {例えば、アルカンスルホン酸 (例えば、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸などとの塩）、アレーンスルホン酸塩（例えば、ベン ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ジフヱ-ルジスルホン酸塩などとの塩）など }な ど]；無機塩基との塩 [例えば、アルカリ金属水酸化物との塩 (例えば、水酸化ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウムなどとの塩）、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物と の塩 (例えば、水酸ィ匕カルシウム、水酸ィ匕マグネシウムなどとの塩）、アルカリ土類金 属炭酸塩、アルミニウム塩、アンモ-ゥム塩など]：有機塩基との塩 [アルキルアミン塩 (例えば、トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩など）、アルカノールァミン塩 (例えば 、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩など）、アルキレンジァミンなどのポリ アミン塩、ピリジン塩などの第 3級ァミン塩など]などが例示できる。
[0028] また、前記抗炎症薬 (a)、解熱鎮痛薬 (b)および鎮痛薬 (c)には生理学的または薬 学的に許容される塩のほか、水付加物（水和物)も含まれる。
[0029] (他の薬効成分） 本発明の医薬製剤には、上記抗炎症薬 (a)、解熱鎮痛薬 (b)および鎮痛薬 ( の ほかに、鎮痛薬に配合可能な他の薬効成分を適宜配合することができる。当該配合 可能な薬効成分としては、本発明の医薬製剤の鎮痛活性および安全性に悪影響を 及ぼさない薬効成分であればよい。なお、本発明の医薬製剤は、通常非毒性 N—メ チルー D ァスパルテート (NMDA)受容体拮抗剤（特にデキストロメトルファンまた はその塩)を実質的に含まな!/、。
[0030] NMDA受容体は、 NMDA受容体に伴う全ての結合部位の下位カテゴリ（例えば、 グリシン結合部位、フ 二ルシクリジン（PCP)結合部位など）、および NMDAチャン ネル（例えば、マグネシウムチャンネル、カルシウムチャンネルなど）を含む。非毒性 NMDA受容体拮抗剤とは、 NMDA受容体結合部位または NMDAチャンネルをブ ロックしうる非毒性物質のことである。非毒性 NMDA受容体拮抗剤として、例えば、 デキストロメトルファン、デキストロオルフアン、ケタミン、メマンチン、ピロ口キノリンキノ ン、シスー4 （ホスホノメチル） 2 ピペリジンカルボン酸およびこれらの生理学的 または薬学的に許容される塩 (例えば、抗炎症薬 (a)、解熱鎮痛薬 (b)および鎮痛薬 (c)の生理学的または薬学的に許容される塩など)を含む。
[0031] 他の薬効成分としては、本発明の医薬製剤の鎮痛活性および安全性に悪影響を 及ぼさない薬効成分であればよぐ例えば、一般用医薬品に関する「解熱鎮痛薬の 製造 (輸入)承認基準」 [一般薬 日本医薬品集 2002〜03、第 13版、（株)じほう、 92〜94頁、 2001年 7月 30日発行]の別表 1に記載の薬効成分および一般用医薬 品に関する「かぜ薬の製造 (輸入)承認基準」 [一般薬 日本医薬品集 2002〜03、 第 13版、（株)じほう、 1〜4頁、 2001年 7月 30日発行]の別表 1に記載の薬効成分 が挙げられる。
[0032] また、上記承認基準に基づくもの以外で、通常、鎮痛薬の用途に適した薬効成分 も、本発明の医薬製剤の鎮痛活性および安全性に悪影響を及ぼさな!/、ものであれ ば、適宜配合することができる。
[0033] このような薬効成分としては、例えば、ビタミン類 (ビタミン A, D, E, K, Uなどの脂 溶性ビタミン類;ビタミン B, C, Pなどの水溶性ビタミン類)、解熱 '鎮痛 '抗炎症薬 (ス ルピリンなどのピリン系解熱鎮痛薬;サリチル酸ナトリウム、アスピリンなどのサリチル 酸系薬剤、フルフエナム酸、メフエナム酸などのフエナム酸系薬剤、ジクロフエナクナ トリウム、インドメタシンなどのァリール酢酸系薬剤、フエ-ルブタゾン、ォキシフエ-ル ブタゾンなどのビラゾリジン系薬剤、ブコロームなどのピリミジン系薬剤、ピロキシカム などのォキシカム系薬剤、イソプロピノレアンチピリンなど）、抗ヒスタミン薬 (フマノレ酸ク レマスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ-ラミンなど）、鎮咳去痰薬（ クロペラスチン、デキストロメトルファン、ベンゾナテートなどの鎮咳薬;去痰薬、例え ば、塩酸ブロムへキシン、塩酸 L—システィン、塩酸 L メチルシスティン、ァセチル システィンなどの粘膜溶解液、カルボシスティンなどの粘液修復薬、塩酸アンブロキ ソールなどの粘液潤滑薬など)、気管支拡張薬又は喘息治療薬 (シユードエフエドリ ン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸テルブタリン、イソプロテレノール 、サルブタモール、テルブタリンなどの β アドレナリン受容体刺激薬、テオフィリン
2
、アミノフィリン、プロキシフィリンなどのキサンチン系薬剤、クロモグリク酸など）、局所 麻酔薬 (例えば、塩酸テトラカイン、塩酸プロ力インなどのアミノ安息香酸アルカミンェ ステル系薬剤;塩酸ジブ力インなどのジブ力イン系薬剤;塩酸ブピバ力イン、塩酸メピ ノカイン、塩酸リドカイン、塩酸口ビバ力インなどのキシリジン系薬剤）、カフェイン類、 制酸剤、アミノ酸類、生薬などが例示できる。これらの薬効成分は単独で又は二種以 上組み合わせて使用できる。これらの成分のうち、局所麻酔薬が他の薬効成分として 配合され易い。本発明の医薬製剤 1回投与分に配合される局所麻酔薬の量は、種 類に応じて、 0. l〜500mg程度の範囲力も選択でき、通常、 l〜400mg (例えば、 2 〜300mg)程度であればよい。本発明の医薬製剤 1回投与分に配合される局所麻 酔薬の量は、例えば、塩酸テトラカインは 6〜80mg程度、塩酸プロ力インは 10〜10 OOmg程度、塩酸ジブ力インは 3〜9mg程度、塩酸ブピバ力インは 2. 5〜： LOOmg程 度、塩酸メピバ力インは 10〜500mg程度、塩酸リドカインは 10〜300mg程度、塩酸 口ビバ力イン 8〜20mg程度であればよ!ヽ。
本発明の医薬製剤は、疼痛の患者に合わせて、経口又は非経口（例えば、経皮、 静脈内、筋肉内など)投与することができ、例えば、慢性痛、特に神経因性疼痛を患 つて 、る患者に対しては経口投与するのが好ま 、。経口投与に適した製剤として は、固形製剤 (例えば、錠剤、丸剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプ セル剤、トローチ剤、ドライシロップ剤など）であってもよぐ非固形製剤（例えば、シロ ップ剤、液剤および懸濁剤など)であってもよい。なお、医薬製剤には、薬効成分の 放出性をコントロールした製剤 (例えば、速放性製剤、徐放性製剤など)も含まれる。
[0035] 本発明の医薬製剤は、前記抗炎症薬 (a)、解熱鎮痛薬 (b)および鎮痛薬 (c)を担 体 (医薬製剤に適した製剤添加物)と組合せ、慣用の方法で製剤化できる。すなわち 、本発明の医薬製剤は、例えば、局方に記載の錠剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤 、軟カプセル剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などの製造 法に従って製造することができる。なお、固形製剤は、通常、結合剤、賦形剤、崩壊 剤から選択された少なくとも 1つの担体 (特に、少なくとも賦形剤)を用いて調製できる 。例えば、顆粒剤は、押出造粒、噴霧造粒などにより薬効成分と担体成分とを造粒し 、必要により整粒することにより調製できる。錠剤は、前記造粒物と添加剤とを混合、 圧縮成形し、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を付与する自体公 知の方法でコーティングすることにより製造できる。カプセル剤は、カプセルに顆粒剤 を充填することにより調製できる。液剤は、剤型に応じて、薬効成分と液体担体成分（ 水など)と必要により添加剤 (乳化剤、分散剤や懸濁剤、保存剤、安定剤、矯味剤、 p H調整剤や緩衝剤など)とを混合して調製でき、必要により滅菌処理される。
[0036] 前記担体 (製剤添加物）としては、前記剤型の医薬品を製造する上で通常使用され る添加剤が挙げられ、例えば、局方および「医薬品添加物事典」（薬事日報社、 2002 年 3月 25日第 2刷発行）に収載されて ヽる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーテ イング剤などが利用できる。
[0037] 担体成分又は添加剤のうち賦形剤としては、トウモロコシデンプン（コーンスターチ） などのデンプン、結晶セルロースなどの多糖類;乳糖、白糖、ブドウ糖、マン-トール 、ソルビトールなどの糖類などが例示できる。結合剤としては、 α化デンプン、寒天、 アラビアゴム、デキストリンなどの多糖類；ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール 、カルボキシビ二ルポリマー、ポリ乳酸などの合成高分子；メチルセルロース、ェチル セルロース、カルボキシメチルセルロース（CMC)ナトリウム、ヒドロキシェチルセル口 ース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースなどのセノレ ロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメ チルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、クロスポピドン、低置換度ヒドロ キシプロピルセルロースなどが例示できる。滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリ ン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000などが挙げられる。また、崩壊助剤、 脂質類 (水素添加植物油などの油脂、リン脂質など)、マクロゴール、矯味剤やマスキ ング剤、着色剤、芳香剤なども使用できる。
[0038] コーティング剤としては、例えば、糖類、ェチルセルロース、ヒドロキシメチルセル口 ースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテート フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびオイドラギット（メタタリ ル酸.アクリル酸共重合体など)などが用いられる。コーティング剤は、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレートなどの腸溶性成分であってもよぐジアルキルアミノア ルキル (メタ)アタリレートなどの塩基性成分を含むポリマー (オイドラギットなど)で構 成された胃溶性成分であってもよい。
[0039] 本発明の医薬製剤は、痛み (疼痛）の処置または軽減に有効である。痛みとして特 に限定するものではないが、その分類として大きくは急性痛、慢性痛に分類され、ま たその原因として次の 4つが挙げられる:侵害性、炎症性、神経因性および心因性。 本発明の医薬製剤は、これらの中でも慢性痛に対して有効であり、特に神経そのも のの障害を伴う神経因性疼痛に対して有効である。さらに、神経因性疼痛に起因す る疾患である癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、三叉神経痛、幻肢痛、力 ゥザルギ一、糖尿病性神経因性疼痛、四肢の外傷'切断などにも有効である。
[0040] さらに、本発明の医薬製剤は、ォピオイド系鎮痛薬 (鎮痛薬 (c) )単独の鎮痛効果と 比較して、十分に優れた鎮痛効果を有するものであり、神経因性疼痛に対しても優 れた鎮痛効果を有する。
[0041] プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と非ピリン系解熱鎮痛薬とは神経因 性疼痛に対する鎮痛効果を示さな!/ヽが、神経因性疼痛に対する鎮痛効果を示すォ ピオイド系鎮痛薬と組み合わせることによって増強剤として作用する。これにより、本 発明の医薬製剤は神経因性疼痛に対して優れた鎮痛効果を示す。
[0042] 本発明の医薬製剤は、通常一日に 1回〜数回に分けて投与 (例えば、経口投与)さ れるが、その投与量は、投与対象 (ヒト (小児を含む)、非ヒト (例えば、ゥシ、サル、ィ ヌ、ネコなどの哺乳動物など)）の年齢、体重、症状などにより適宜増減できる。
[0043] 本発明の医薬製剤における抗炎症薬 (a) (例えば、イブプロフェン）は、抗炎症薬（ a) (例えば、イブプロフェン）の投与量力 成人の場合、 100〜1000mgZ日、好まし くは 200〜800mg/日、より好ましくは 300〜600mg/日程度となるように配合する のがよい。
[0044] また、本発明の医薬製剤における解熱鎮痛薬 (b) (例えば、ァセトァミノフェン）の量 は、前記抗炎症薬 (a) (例えば、イブプロフェン)の配合量に応じて調整してもよぐ抗 炎症薬 (a) (例えば、イブプロフェン） 100重量部に対して解熱鎮痛薬 (b) (例えば、 ァセトァミノフェン)を 40〜60重量部、好ましく 40〜50重量部程度の割合で配合さ れる。
[0045] さらに、本発明の医薬製剤における鎮痛薬 (c) (例えば、リン酸コディンおよびリン 酸ジヒドロコディン力 選択された少なくとも一種)の量は、前記抗炎症薬 (a) (例えば 、イブプロフェン)の配合量に応じて調整してもよぐ抗炎症薬 (a) (例えば、イブプロ フェン） 100重量部に対して鎮痛薬 (c) (例えば、リン酸コディンおよびリン酸ジヒドロ コディン力も選択された少なくとも一種)を 1〜500重量部、好ましく 1〜： LOO重量部 程度の割合で配合される。
[0046] 本発明の医薬製剤は、抗炎症薬 (a)、解熱鎮痛薬 (b)および鎮痛薬 (c)の他に局 所麻酔薬を配合することができる。局所麻酔薬の配合量は、前記抗炎症薬 (a) (例え ば、イブプロフェン)の配合量に応じて調整してもよぐ抗炎症薬 (a) (例えば、イブプ 口フェン） 100重量部に対して局所麻酔薬を 0. 1〜200重量部、好ましく 0. 5-100 重量部（例えば、 1〜70重量部)程度の割合で配合される。
産業上の利用可能性
[0047] 本発明の医薬製剤は、急性痛、慢性痛などの痛み (疼痛）（例えば、侵害性、炎症 性、神経因性および心因性の痛み）の処置または軽減に有効である。本発明の医薬 製剤は、神経そのものの障害を伴う神経因性疼痛や神経因性疼痛に起因する疾患（ 癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、開胸術後痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギ一、 糖尿病性神経因性疼痛、四肢の外傷'切断など）にも有効である。
実施例 [0048] 以下に、試験例および実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明する力 本発 明はこれらの例示に限定されない。
[0049] 試験例 1 リン酸ジヒドロコディン：絞扼神経損傷（chronic constriction injury ;
CCI)モデルを使用した鎮痛効果
被験薬として、（1)重量比でイブプロフェン:ァセトァミノフェン = 1 : 0. 5の配合剤（ 以下「2成分配合剤」とも 、う；比較例 1)、 (2)重量比でイブプロフェン：ァセトアミノフ ェン：リン酸ジヒドロコディン = 1 : 0. 5 : 0. 06の配合剤（以下「3成分配合剤」ともいう； 実施例 1)および（3)リン酸ジヒドロコディン (DCP)単独（比較例 2)を用い、 Bennett and Xieの方法 [Bennett uj and Xie Y— K:A peripheral mononeuropathy in rat tha t produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain, 33(1988)87-107 ]に準じて Plantar testによる鎮痛効果を試験した。なお、コントロールとしては、 1 %カルボキシメチルセルロースナトリウム（1% CMC-Na)単独投与群 (対照群）と した。
[0050] すなわち、 Bennettらの方法および Yamamotoらの方法 [Yamamoto T and Yaksh TL: spinal pharmacology or tnermal hyperesthesia induced by incomplete ligation of sciatic nerve. Anesthesiology 75, 817- 826(1991)]に準じて、ラット CCIモデルを作製 した。続いて、そのラットに各被験薬をそれぞれ 5mLZkgの用量で経口投与した。 投与開始から 30分毎に 3時間まで Plantar testを実施して、 C + CIを施した左後肢 の仮性疼痛反応潜時 (秒)を測定した。結果を表 1および図 1に示す。尚、図 1におい て、白色部は対照群、黒色部は比較例 1、横縞部は比較例 2、縦線部は実施例 1に 相当する。
[0051] [表 1]
Figure imgf000016_0001
表 1及び図 1から明らかなように、 2成分配合剤では神経因性疼痛に対する鎮痛効 果は認められず、リン鎖ジヒドロコディン単独投与においても 2成分配合剤と同様もし くはわずかな効果し力認められな力つた。一方、 2成分配合剤にリン酸ジヒドロコディ ンを配合した 3成分配合剤では、リン酸ジヒドロコディン単独投与と比較して、良好な 鎮痛効果が認められた。 [0052] 製剤例 1
錠剤 1錠中の処方（全量 140mg)：イブプロフェン 75mg、ァセトァミノフェン 32. 5m g、リン酸コディン 8mg、コーンスターチ 17. 5mgおよび低置換度ヒドロキシプロピル セルロース 7mg
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、 1回 2錠服用の錠剤 を製した。
[0053] 製剤例 2
錠剤 1錠中の処方（全量 140mg)：イブプロフェン 60mg、ァセトァミノフェン 30mg、 リン酸ジヒドロコディン 4mgおよびコーンスターチ 39mgおよび低置換度ヒドロキシプ 口ピノレセノレ口ース 7mg
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、 1回 2錠服用の錠剤 を製した。
[0054] 製剤例 3
カプセル剤 1カプセル中の処方（全量 170mg)：イブプロフェン 75mg、ァセトァミノ フェン 32. 5mg、リン酸コディン 16mg、コーンスターチ 44. 5mgおよびステアリン酸 マグネシウム 2mg
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、 1回 2カプセル服用 のカプセノレ剤を製した。
[0055] 製剤例 4
カプセル剤 1カプセル中の処方（全量 170mg)：イブプロフェン 60mg、ァセトァミノ フェン 30mg、リン酸ジヒドロコデイン 4mg、コーンスターチ 74mgおよびステアリン酸 マグネシウム 2mg
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、 1回 2カプセル服用 のカプセノレ剤を製した。
[0056] 製剤例 5
顆粒剤 1包中の処方（全量 640mg)：イブプロフェン 150mg、ァセトァミノフェン 65 mg、リン酸コディン 16mg、乳糖 154mg、結晶セルロース 200mg,コーンスターチ 5 Omgおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 5mg 上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、 1回 1包服用の顆粒 剤を製した。
製剤例 6
顆粒剤 1包中の処方（全量 630mg)：イブプロフェン 120mg、ァセトァミノフェン 30 mg、リン酸ジヒドロコディン 8mg、乳糖 200mg、結晶セルロース 267mgおよび低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース 5mg
上記処方について、局方製剤総則記載の公知方法に従って、 1回 1包服用の顆粒 剤を製した。

Claims

請求の範囲
[1] プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬と、非ピリン系解熱鎮痛薬と、ォピオ イド系鎮痛薬とを含有する医薬製剤。
[2] プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬 100重量部に対する非ピリン系解熱 鎮痛薬の割合が 5〜： LOO重量部である請求項 1記載の医薬製剤。
[3] プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬 100重量部に対するォピオイド系鎮 痛薬の割合が 0. 5〜500重量部である請求項 1又は 2記載の医薬製剤。
[4] 非ピリン系解熱鎮痛薬 100重量部に対するォピオイド系鎮痛薬の割合力^〜 1000 重量部である請求項 1〜3のいずれかに記載の医薬製剤。
[5] 非毒性 N -メチル -D-ァスノ ルテート受容体拮抗剤を実質的に含まな!/ヽ製剤で あって、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬 100重量部に対して、非ピリ ン系解熱鎮痛薬を 20〜80重量部、ォピオイド系鎮痛薬を 1〜100重量部含む請求 項 1記載の医薬製剤。
[6] プロピオン酸誘導体系非ステロイド性抗炎症薬力 ブプロフェンであり、非ピリン系 解熱鎮痛薬がァセトァミノフェンであり、かつォピオイド系鎮痛薬がリン酸コディンお よびリン酸ジヒドロコディン力 選択された少なくとも 1種である請求項 1記載の医薬製 剤。
[7] 疼痛の軽減または治療用である請求項 1記載の医薬製剤。
[8] 疼痛が慢性痛である請求項 7記載の医薬製剤。
[9] 疼痛が神経因性疼痛である請求項 7記載の医薬製剤。
[10] 神経因性疼痛の軽減または治療用医薬製剤であって、非毒性 N—メチルー D—ァ スパルテート受容体拮抗剤を実質的に含まず、プロピオン酸誘導体系非ステロイド性 抗炎症薬と、非ピリン系解熱鎮痛薬と、ォピオイド系鎮痛薬とを含む医薬製剤。
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