WO2008001719A1 - Procédé de production d'un dérivé optiquement actif de 1-(phényle à substitution fluoro, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy)alkylamine n-monoalkyle - Google Patents

Procédé de production d'un dérivé optiquement actif de 1-(phényle à substitution fluoro, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy)alkylamine n-monoalkyle Download PDF

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optically active
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trifluoromethyl
acid
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Akihiro Ishii
Kaori Mogi
Hideyuki Tsuruta
Kenjin Inomiya
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Central Glass Company, Limited
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    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • Optically active 1_ (Fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenyl) alkylamine N-monoalkyl derivative production method
  • the present invention relates to a method for producing an optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol) alkylamine N-monoalkyl derivative that is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • Optical activity 1-(Fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol) Alkylamine N-monoalkyl derivatives are important intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and are optically active 1— (3, 5— Patent Document 1 and Patent Document 2 describe bis (trifluoromethylphenyl) ethylamine N-monomethyl and its production method.
  • Patent Document 1 International Publication 2001Z025219 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication 2002Z032867 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication 2004Z022521 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide an industrial production method of optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol) alkylamine N-monoalkyl derivatives which are important intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals. Is to provide.
  • Patent Document 1 The method for producing optically active 1- (3,5-bis-trifluoromethylphenol) ethylamine N-monomethyl described in Patent Document 1 is a method for producing a racemate using optically active malic acid. It was a method of optical division, and an efficient method was said to be difficult.
  • Patent Document 3 The production method disclosed by the present applicant in Patent Document 3 is an asymmetric synthesis of an optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol) alkylamine N-monoalkyl derivative. Method, which is much more effective than the optical resolution described above. It is necessary. However, many problems to be solved remain from an industrial viewpoint.
  • a quaternary ammonium salt (see Scheme 1; R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and X represents a leaving group), which is produced as a by-product in a very small amount as an overreaction, is added to the hydrogenation in the next step. It is difficult to separate from the target optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted fur) alkylamine N-monoalkyl derivative when acting as a catalyst poison of transition metal catalyst in decomposition. There are cases where it is converted to N-dialkyl derivatives, and in order to produce industrially stable and high-purity products, the ammonium salts are removed by carrying out complicated purification operations such as column chromatography. It was hoped that.
  • the first method of the present invention has the formula [1]
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, Me represents a methyl group, Ar represents a phenol group or a 1- or 2-naphthyl group, and * represents an asymmetric group. Represents carbon.
  • R represents a fluorine atom, a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group
  • n represents an integer of 1 to 5
  • R 1 represents an alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an al
  • optically active secondary amine represented by the formula [1] which is an initial substance of the first method, can be preferably produced by the following second method. .
  • R represents a fluorine atom, a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group, and n represents 1 represents an integer of 1 to 5, takes an arbitrary substitution position, R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Me represents a methyl group, Ar represents a phenyl group or a 1 or 2-naphthyl group The wavy line represents E-form or Z-form, and * represents an asymmetric carbon.
  • Scheme 2 below is a combination of the first method and the second method of the present invention, and includes the first to fourth steps.
  • the optically active imine represented by the formula [7] is asymmetrically reduced in a hydrogen gas atmosphere in the presence of a transition metal catalyst, whereby the optically represented by the formula [1] is obtained.
  • a reaction completion solution containing an active secondary amine is obtained, and then formaldehyde (including an equivalent) or a lower aldehyde represented by the formula [2] is added directly to the reaction completion solution, and the reaction completion solution remains in the reaction completion solution.
  • the optically active tertiary amine represented by the formula [3] can be obtained by the third method including reductive alkylation in a hydrogen gas atmosphere by reusing the transition metal catalyst.
  • the optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol) alkylamine N monoalkyl derivative represented by the formula [4] is converted into an inorganic acid or an organic acid.
  • a high-purity optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted phenol) alkylamine N monoalkyl derivative is produced by a fourth method involving derivatization and recrystallization purification of it can.
  • the first method of the present invention is the method of formula [8]
  • Optically active 1 (trifluoromethyl-substituted phenol) alkylamine N monoa It may be a method for producing an alkyl derivative (fifth method).
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a phenol group
  • m represents a positive integer
  • * represents an asymmetric carbon.
  • optically active secondary amine represented by the formula [8] which is the initial material of the fifth method, is represented by the formula [12]
  • Me represents a methyl group
  • Ph represents a phenol group
  • a wavy line represents an E-form or a Z-form.
  • * Represents an asymmetric carbon.
  • the optically active imine represented by the formula [14] is asymmetrically reduced in a hydrogen gas atmosphere in the presence of a transition metal catalyst, thereby producing an optical compound represented by the formula [8].
  • the optically active tertiary amine represented by the formula [10] can be obtained by the seventh method including reductive alkylation under a hydrogen gas atmosphere.
  • the optically active 1 (trifluoromethyl-substituted phenyl) alkylamine N-monoalkyl derivative represented by the formula [11] is regenerated by derivatizing into a salt of an inorganic acid or an organic acid.
  • High purity optically active 1 (trifluoromethyl substituted phenol) alkylamine N monoalkyl derivatives can be produced by the eighth method including crystal purification.
  • optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted phenol) alkylamine N mono-acid obtained by hydrogenolysis It has also been found that a high-purity product can be obtained by recrystallization and refining an alkyl derivative into an inorganic acid or organic acid salt.
  • a hydride reducing agent such as sodium borohydride is not used (a boron waste liquid can also be avoided), and it is higher than asymmetric reduction using a hydride reducing agent! Selectivity is obtained and the post-treatment operation is very simple.
  • an alkylating agent such as a base or methyl halide is not used, and no quaternary ammonium salt by-product due to overreaction is observed at all. No need for complicated purification operations! / ⁇ .
  • optically active 1- fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted phenyl alkylamine N-monoalkyl derivative of the present invention
  • the production method of the present invention comprises dehydrating condensation of a fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol alkyl ketone represented by the formula [5] and an optically active primary amine represented by the formula [6].
  • the first step is to convert the optically active imine represented by formula [7] into an asymmetric reduction under hydrogen gas atmosphere in the presence of a transition metal catalyst.
  • the step of converting into the optically active secondary amine represented by the formula [1] is referred to as “second step”, the optically active secondary amine represented by the formula [1], and the formaldehyde represented by the formula [2].
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon of the optically active imine represented by the formula [7] obtained in this step includes the R-form or S-form, and the optical formula represented by the formula [6] as a raw material
  • Asymmetry of active primary amine retains carbon stereochemistry (from R- or S-form raw materials, R-form or S-form, respectively) Of the desired compound).
  • (R) of the fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted fluoroalkylketone represented by the formula [5] is 2 fluoro, 3 fluoro, 4 fluoro, 2, 3-difluoro, 2 , 4 difluoro, 2, 5 difluoro, 2, 6 difluoro, 3, 4 difluoro, 3, 5 difluoro, 2, 3, 4 trifluoro, 3, 4, 5 trifluoro, 2, 4, 5 to difnore: ⁇ ⁇ 2, 3, 5 ⁇ !; Funore: P, 2, 3, 6 ⁇ !; Funore: P, 2, 4, 6 HJ Funore: ⁇ ⁇ , 2, 3, 5, 6—Tetrafluo mouth, 2, 4 , 5, 6-tetrafluoro mouth, 3, 4, 5, 6-tetrafluoro mouth, 2, 3, 4, 5, 6 pentafluoro mouth, 2 trifluoromethyl, 3 trifluoromethyl, 4 trifluoromethyl, 2 , 3 bis
  • a 3,5 disubstituted product (3,5 bis-trifluoromethyl group) having a fluoromethyl group and n of 2 is more preferred.
  • R 1 of the alkyl ketone includes methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, cyclopropyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1-propyl, t-butyl, cyclopropyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3 pentyl, neopentyl, t-amyl, cyclobenzyl, 1-hexyl, 2 hexyl, 3 hexyl, cyclohexyl and the like.
  • an alkyl group having a carbon number of less than that is preferred, and a methyl group having 1 carbon atom is particularly preferred.
  • the force may include a new compound. Refer to Tetrahe dron Letters No. 53, pp. 4647—4650, 1970 etc. can do.
  • Examples of Ar in the optically active primary amine represented by the formula [6] include a phenol, 1-naphthyl, and 2-naphthyl. Of these, phenol and 2-naphthyl are preferred, and particularly preferred is felt.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon of the optically active primary amine represented by the formula [6] can be R-form or S-form, and can be appropriately used depending on the absolute configuration of the final target compound. Good
  • the enantiomeric excess (ee) of the optically active primary amine represented by the formula [6] is not particularly limited, but it should be 95% ee or higher. Usually, 97% ee or higher is preferable. In particular, 99% ee or more is more preferable.
  • the amount of the optically active primary amine represented by the formula [6] is not particularly limited, but the fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted vinylalkylketone represented by the formula [5] 1 It is sufficient to use 1 mol or more with respect to mol, usually 1 to 5 mol is preferred, and 1 to 3 mol is more preferred.
  • Acid catalysts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, zinc chloride, titanium tetrachloride, and tetraisopropoxy titanium, and organic acids such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-camphorsulfonic acid. Is mentioned. Of these, sulfuric acid, zinc chloride and p-toluenesulfonic acid are preferred, and zinc chloride and p-toluenesulfonic acid are particularly preferred! ,.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, zinc chloride, titanium tetrachloride, and tetraisopropoxy titanium
  • organic acids such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-camphorsulfonic acid. Is mentioned. Of these, sulfuric acid, zinc chloride and p-toluenes
  • the amount of the acid catalyst to be used is not particularly limited, but the catalyst is used with respect to 1 mol of the fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol alkyl ketone represented by the formula [5]. If used, the amount is usually good, and it is preferably from 0.001 to 0.9 monoreca S, particularly preferably from 0.005 to 0.5 monore.
  • this step is a dehydration reaction of the fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted phenyl alkyl ketone represented by the formula [5] and the optically active primary amine represented by the formula [6], It is preferable to carry out the reaction while removing the by-product water, especially in a Dean's Stark tube under reflux conditions using a reaction solvent that is not miscible with water and azeotropes with water that has a lower specific gravity than water. It is more preferable to carry out the reaction while removing by-product water.
  • reaction solvent aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene and mesitylene are preferred, and toluene is more preferred. These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of reaction solvent used is not particularly limited, but it is preferable to use a reaction solvent amount that can theoretically remove the amount of water by-product azeotropically, especially using Dean's Stark tube. It is more preferable to reduce the amount used.
  • the reaction can also be carried out neat without using a reaction solvent.
  • the temperature condition is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction in the range from the azeotropic temperature of the reaction solvent and water used to the boiling point of the reaction solvent, and particularly the boiling point of the reaction solvent used. The vicinity is more preferable.
  • the reaction time is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction within a range of 48 hours.
  • gas chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography More preferably, the progress of the reaction is traced by an analytical means such as nuclear magnetic resonance, and the reaction is terminated when the raw materials almost disappear.
  • the target optically active imine represented by the formula [7] can be obtained by performing a normal post-treatment operation on the reaction end solution.
  • the optically active primary amine represented by the formula [6] used in excess has an organic layer such as toluene, methyl chloride, and ethyl acetate containing the optically active imine represented by the formula [7]. It can be selectively removed by washing with an acidic aqueous solution such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • the crude product can be obtained as a high-purity product by subjecting it to purification treatment such as activated carbon treatment, distillation, washing with an organic solvent such as toluene, ethyl acetate, methanol, or recrystallization as necessary.
  • purification treatment such as activated carbon treatment, distillation, washing with an organic solvent such as toluene, ethyl acetate, methanol, or recrystallization as necessary.
  • the stereochemistry of the carbon-nitrogen double bond of the optically active imine represented by the formula [7] includes E-form or Z-form, and the production ratio varies depending on the reaction substrate and reaction conditions.
  • the second step is achieved by reacting the optically active imine represented by the formula [7] with hydrogen gas in the presence of a transition metal catalyst.
  • R-form or S-form can be taken.
  • the stereochemistry of the two asymmetric carbons is R—R, S—R, 1 ⁇ 3, or 3–3
  • the absolute configuration shown before Hyphen is 1— (fluoro, trifluoro, Methyl or trifluoromethoxy substituted phenyl) represents the absolute configuration on the alkyl group side
  • the absolute configuration shown after the no- and y-fun represents the absolute configuration on the OC-arylethyl group side which is a chiral auxiliary group.
  • the degree of asymmetry induction depends on the reaction substrate, transition metal catalyst and reaction conditions. In the present invention, these diastereomers are obtained as R-R or SS strength major diastereomers. It is preferable to obtain an R-form or S-form final target compound by using the R-form or R-S-form raw material, respectively. Or, the final target compound of S form can be obtained from the raw material of S—S form).
  • platinum catalyst and nickel catalyst are preferable, and platinum Z activated carbon, platinum Z graphite, platinum Z alumina, acid platinum and Raney nickel sponge are more preferable.
  • These transition metal catalysts can be used alone or in combination. There is no particular limitation on the loading when using a catalyst having a transition metal supported on a carrier, but 0.1 to 50% by weight should be used, and usually 0.5 to 30% by weight is preferred. Especially 1-20% by weight is more preferred That's right.
  • transition metal catalysts can be used in the form of water, and can be stored in water or inert liquids to further enhance safety in handling or prevent oxidation of the metal surface. Monkey.
  • the amount of the transition metal catalyst used is not particularly limited, but it is usually sufficient to use the amount of the catalyst with respect to 1 mol of the optically active imine represented by the formula [7]. 5 moles are preferred, especially 0.0001 to 0.3 monoreca! / !.
  • the amount of hydrogen gas used is not particularly limited, but it is sufficient to use 1 mol or more per 1 mol of the optically active imine represented by the formula [7]. It is preferable to carry out the reaction using.
  • the pressurization condition of hydrogen gas is not particularly limited, but the reaction should be carried out at 15 MPa or less. Usually, atmospheric pressure to lOMPa is preferred, and 0.1 to 7 MPa is more preferred.
  • reaction solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, and tetrahydrofuran.
  • T ethers such as butyl methyl ether and 1,4 dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2,2,2 trifluoroethanol, n-propanol and i-propanol.
  • toluene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, 1,4 dioxane, methanol, ethanol, 2,2,2 trifluoroethanol and i-propanol are particularly preferred, especially methylene chloride, 1, 2— Dichloromethane, methanol, ethanol, 2,2,2-trifluoroethanol and ipropanol are more preferred.
  • reaction solvents can be used alone or in combination. The reaction can also be carried out neat without using a reaction solvent.
  • the amount of the reaction solvent to be used is not particularly limited, but it is usually sufficient to use 0. OIL (liter) or more per 1 mol of the optically active imine represented by the formula [7]. ⁇ 20L is preferred, especially 0.05 ⁇ : L0L force is more preferred.
  • the temperature condition is not particularly limited, but the reaction should be carried out in a range of -60 to + 200 ° C. Usually, 40 to + 175 ° C is preferred. Particularly, -20 to + 150 °. C is more preferable.
  • the reaction time is not particularly limited, but the reaction is preferably performed within 72 hours.
  • the progress of the reaction is traced by analytical means such as gas chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography, and nuclear magnetic resonance because the reaction substrate, transition metal catalyst, and reaction conditions vary. It is more preferable to terminate the reaction when it disappears.
  • the post-treatment a very simple post-treatment operation in which the transition metal catalyst remaining in the reaction-finished solution is filtered and the filtrate is concentrated is performed. Secondary amines can be obtained with high diastereoselectivity.
  • the transition metal catalyst recovered by filtration can be reused for asymmetric reduction in this step or reductive alkylation in the next step.
  • the transition metal catalyst used for the asymmetric reduction can be directly reused in the one-pot reaction with the reductive alkyl group without being collected by filtration. Processing operations can be omitted.
  • the combination of the stereochemistry of the two asymmetric carbons of the optically active tertiary amine represented by the formula [3] obtained in this step includes the R—R, S—R, and three scales. Or 3 to 3 isomers exist, and the stereochemical combination of the two asymmetric carbons of the optically active secondary amine represented by the formula [1] as the raw material is retained (R—R isomer, S—R isomer) , R—S, S—S, and R—S, R—S, S—S, respectively.
  • Formaldehyde (including equivalents) represented by the formula [2] or R 2 of the lower aldehyde includes a hydrogen atom, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, cyclopropyl, 1-butyl, 2- Examples include butyl, 2-methyl-1-propyl, t-butyl, cyclobutyl, 1 pentyl, 2 pentyl, 3 pentyl, neopentyl, tamyl, cyclopentyl and the like.
  • transition metal catalyst examples include platinum black, platinum Z activated carbon, platinum Z graphite, platinum Z alumina, platinum z zirconia, platinum oxide and other platinum catalysts, reduced nickel, Raney nickel, Raney nickel sponge, Raney nickel with platinum.
  • Nickel catalyst such as, iridium black, iridium Z calcium carbonate, iridium catalyst such as iridium oxide, ⁇ Radium black, palladium sponge, palladium activated carbon, palladium Z alumina, palladium Z calcium carbonate, palladium Z strontium carbonate, palladium Z
  • palladium catalysts such as barium sulfate, palladium hydroxide, palladium acetate, and palladium chloride.
  • platinum catalyst and nickel catalyst are preferable, and platinum Z activated carbon, platinum Z graphite, platinum Z alumina, acid platinum and Raney nickel sponge are more preferable.
  • These transition metal catalysts can be used alone or in combination. There is no particular limitation on the loading when using a catalyst having a transition metal supported on a carrier, but 0.1 to 50% by weight should be used, and usually 0.5 to 30% by weight is preferred. In particular, 1 to 20% by weight is more preferable.
  • transition metal catalysts can be used in the form of water, and can be stored in water or inert liquids to further enhance safety in handling or prevent oxidation of the metal surface. Monkey.
  • the transition metal catalyst used in the asymmetric reduction can be directly reused in a one-pot reaction with a reductive alkyl group without being collected by filtration.
  • the asymmetric reduction is performed.
  • the reaction can be carried out by newly adding a transition metal catalyst that is the same as or different from the transition metal catalyst used in the above (the reaction can also be carried out without adding a transition metal catalyst as described in the Examples).
  • the amount of the transition metal catalyst to be used is not particularly limited, but it is usually sufficient to use a catalytic amount with respect to 1 mol of the optically active secondary amine represented by the formula [1]. 5 moles are preferred, especially from 0.0001 to 0.3 monoreca! / ⁇ .
  • the amount of hydrogen gas used is not particularly limited, but it is sufficient to use 1 mol or more per 1 mol of the optically active secondary amine represented by the formula [1]. Use excessive amount U, prefer to react.
  • the pressurization condition of hydrogen gas is not particularly limited, but the reaction should be carried out at 15 MPa or less. Usually, atmospheric pressure to lOMPa is preferred, and 0.1 to 7 MPa is more preferred.
  • the reaction may proceed smoothly by adding an inorganic acid or an organic acid as an additive (it is not always necessary to add these acids if suitable reaction conditions are employed).
  • additives include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-camphorsulfonic acid. Is mentioned. Of these, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, acetic acid, propionic acid and p-toluenesulfonic acid are preferred, and hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and p-toluenesulfonic acid are more preferred.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid
  • organic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-camphorsulfonic acid. Is mentioned. Of these, hydrochloric acid, sulfur
  • the amount of the additive used is not particularly limited, but 0.1 mol or more is usually used per 1 mol of the optically active secondary amine represented by the formula [1]. 1 to: LOO moles are preferred, especially 0.1 to 50 monoreca! / ⁇ .
  • reaction solvent aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene and mesitylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran T ethers such as butyl methyl ether and 1,4 dioxane, and alcohols such as methanol, ethanol, 2,2,2 trifluoroethanol, n-propanol and i-propanol.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene and mesitylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran T ethers such as butyl methyl ether and 1,4 dioxane
  • alcohols such as methanol,
  • toluene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, 1,4 dioxane, methanol, ethanol, 2,2,2 trifluoroethanol and i-propanol are particularly preferred, especially methylene chloride, 1, 2— Dichloromethane, methanol, ethanol, 2,2,2-trifluoroethanol and ipropanol are more preferred.
  • reaction solvents can be used alone or in combination. The reaction can also be carried out neat without using a reaction solvent.
  • the amount of the reaction solvent to be used is not particularly limited, but it is usually sufficient to use 0. OIL or more with respect to 1 mol of the optically active secondary amine represented by the formula [1]. 20L is preferred Especially from 05.05: L0L force is preferred! / ⁇ . [0069]
  • the temperature condition is not particularly limited, but the reaction should be carried out in the range of -60 to + 200 ° C. Usually, 40 to + 175 ° C is preferred. C is more preferable.
  • the reaction time is not particularly limited, but it is preferable to perform the reaction within a range of 72 hours or less.
  • the reaction time varies depending on the reaction substrate, the transition metal catalyst, and the reaction conditions. More preferably, the progress of the reaction is traced by analytical means such as chromatography, liquid chromatography, and nuclear magnetic resonance, and the reaction is terminated when the raw materials are almost lost.
  • the transition metal catalyst remaining in the reaction-finished solution is filtered off and the filtrate is concentrated.
  • the residue is diluted with an organic solvent such as toluene, methylene chloride, and ethyl acetate, washed with water, and the recovered organic layer is removed.
  • the crude product can be further purified by subjecting it to purification operations such as activated carbon treatment, distillation, and recrystallization as necessary.
  • the transition metal catalyst recovered by filtration can be reused for reductive alkylation in this step or asymmetric reduction in the previous step.
  • the fourth step is achieved by reacting the optically active tertiary amine represented by the formula [3] with hydrogen gas in the presence of a palladium catalyst.
  • Examples of the radium catalyst include palladium black, palladium sponge, radium Z activated carbon, ra radium Z alumina, palladium Z calcium carbonate, ra radium Z strontium carbonate, noradium Z barium sulfate, palladium hydroxide, acetic acid Palladium, palladium chloride and the like can be mentioned.
  • palladium Z activated carbon, palladium Z alumina, palladium Z calcium carbonate and palladium hydroxide are preferred, especially palladium Z activated carbon and palladium hydroxide are more preferred.
  • These palladium catalysts can be used alone or in combination.
  • the amount supported when a catalyst with palladium supported on the carrier is used, but 0.1 to 50% by weight is usually used, and 0.5 to 30% by weight is usually preferred. In particular, 1 to 20% by weight is more preferable.
  • the palladium catalyst can be used as a water-containing product, and it can also be stored in water or an inert liquid to increase the safety of handling or to prevent oxidation on the metal surface.
  • the amount of the palladium catalyst used is not particularly limited, but it is usually sufficient to use a catalyst amount with respect to 1 mol of the optically active tertiary amine represented by the formula [3]. 1 mole is preferred, especially from 0.0001 to 0.01 monoreca! / ⁇ .
  • the amount of hydrogen gas used is not particularly limited, but it is sufficient to use 1 mol or more per 1 mol of the optically active tertiary amine represented by the formula [3]. It is preferable to carry out the reaction using an excess amount.
  • the pressurization condition of hydrogen gas is not particularly limited, but the reaction may be performed at 2 MPa or less.
  • atmospheric pressure to 1.5 MPa is particularly preferable.
  • 0.05 to LMPa is more preferable.
  • the reaction is performed by adding an inorganic acid or an organic acid as an additive. (Suitable reaction conditions do not necessarily add these acids).
  • additives include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-camphorsulfonic acid. Is mentioned. Of these, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, acetic acid, propionic acid and p-toluenesulfonic acid are preferred, and hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and p-toluenesulfonic acid are more preferred.
  • the amount of the additive used is not particularly limited, but 0.1 mol or more is usually used per 1 mol of the optically active tertiary amine represented by the formula [3]. 1 to: LOO moles are preferred, especially 0.1 to 50 monoreca! / ⁇ .
  • reaction solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, and mesitylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, and tetrahydrofuran.
  • T ethers such as butyl methyl ether and 1,4 dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2,2,2 trifluoroethanol, n-propanol and i-propanol.
  • toluene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, 1,4 dioxane, methanol, ethanol, 2,2,2 trifluoroethanol and i-propanol are particularly preferred, especially methylene chloride, 1, 2— Dichloromethane, methanol, ethanol, 2,2,2-trifluoroethanol and ipropanol are more preferred.
  • reaction solvents can be used alone or in combination. The reaction can also be carried out neat without using a reaction solvent.
  • reaction solvent to be used is not particularly limited, but it is sufficient to use 0. OIL or more with respect to 1 mol of the optically active tertiary amine represented by the formula [3]. 20L force Childish, especially 0.05. Preferable than L0L force! / ⁇ .
  • the temperature condition is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out in the range of 20 to 200 ° C. Usually, 30 to 175 ° C is preferable, and 40 to 150 ° C is more preferable. .
  • the reaction time is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction within a range of 48 hours.
  • gas chromatography and thin layer chromatography are used. More preferably, the progress of the reaction is traced by an analytical means such as matography, liquid chromatography, or nuclear magnetic resonance, and the reaction is terminated when the raw materials are almost lost.
  • the optically active 1- fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substitution represented by the target formula [4] is performed by subjecting the reaction-finished solution to a usual post-treatment operation.
  • (Phenol) alkylamine N monoalkyl derivatives can be obtained.
  • an inorganic acid or organic acid is added as an additive, the transition metal catalyst remaining in the reaction-finished solution is filtered off and the filtrate is concentrated, and the residue is inorganic such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, etc.
  • the desired optical activity 1 represented by the formula [4] (fluoro, The free base of trifluoromethyl- or trifluoromethoxy-substituted phenol) alkylamine N-monoalkyl derivative can be efficiently recovered.
  • a high-purity product can be obtained by recrystallizing and purifying from an inorganic acid or organic acid salt. Such recrystallization purification of the salt can be carried out in the same manner for the optically active secondary amine represented by the formula [1] or the optically active tertiary amine represented by the formula [3] (the former example). Is described in the pamphlet of International Publication No. 2004Z022521).
  • the optically active secondary class represented by the formula [1] is used. It is not always preferable to carry out recrystallization purification of the salt at the amine stage. In addition, even when recrystallizing and purifying the salt of the optically active tertiary amine represented by the formula [3], a salt that can improve the chemical purity and diastereomeric excess simultaneously and efficiently has not been found. . Therefore, the optical activity 1— (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted fur) alkylamine N represented by formula [4] can be produced by hydrogenolysis. It is most effective to recrystallize the salt at the final target compound stage.
  • Optical activity 1 fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted phenol
  • alkylamine N-monoalkyl derivative represented by formula [4] used for derivatization to a salt
  • the enantiomeric excess is not particularly limited, but 50% ee or higher should be used.
  • Examples of the inorganic acid used for the derivatization to the salt include carbonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, phosphoric acid, boric acid, perchloric acid and the like. Of these, hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid are preferred, and hydrochloric acid and hydrobromic acid are more preferred.
  • Organic acids used for derivatization to salts include acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, hexanoic acid, heptanoic acid, cyclohexanecarboxylic acid, octanoic acid, Aliphatic carboxylic acids such as ⁇ -acetic acid, 3-furpropionic acid, black and white acetic acid, dichroic acetic acid, trichloro oral acetic acid, fluoroacetic acid, difluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, bromoacetic acid, odoacetic acid, 2-chloroacetic acid Haloalkyl power such as oral propionic acid, 3-propoxypropionic acid, rubonic acids, acrylic acid, crotonic acid, citraconic acid, maleic acid, fumaric acid, cis or trans-unsaturated carboxylic acids such as cinnamic acid
  • acyl acylline ⁇ -acyl amino acids ( ⁇ -acyl group includes acetyl Group, benzyloxycarbonyl group, benzoyl group, benzenesulfol group, p-toluenesulfol group, etc.), formic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, adipic acid, pimelic acid, cyanoacetic acid , "Other organic acids” such as citrate, glycolic acid, dalixylic acid, pyruvate, levulinic acid, oxaloacetate, mercaptoacetic acid, phenoxyacetic acid and picric acid
  • the amount of the inorganic acid or organic acid used for the derivatization to the salt is not particularly limited, but the optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted fluorescein represented by the formula [4] is used.
  • -L) Alkylamine N Monoalkyl derivative It is sufficient to use 1 mol or more per 1 mol. Usually 1 to 5 mol is preferable, and 1 to 3 mol is more preferable.
  • optically active 1 fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol
  • an inorganic acid or an organic acid inorganic acid or an organic acid
  • the optically active 1- fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol
  • alkylamine N monoalkyl derivative and inorganic acid or organic compound represented by the formula [4] may be used as the recrystallization solvent. It can be induced by adding the acid directly and mixing, or by preparing each solution in advance and mixing the solutions.
  • a reaction when a reaction is carried out by adding an inorganic acid or an organic acid as an additive in hydrogenolysis, it can also serve as an inorganic acid or an organic acid used for derivatization to a salt by appropriately selecting these acids. They can be combined and are extremely suitable from an industrial point of view. Specifically, the palladium catalyst remaining in the hydrogenolysis reaction-finished solution can be filtered off and the salt can be directly recrystallized and purified.
  • the optical activity represented by the formula [4] 1 ( There is no particular limitation as long as it does not react with fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol) alkylamine N monoalkyl derivatives, inorganic acids or organic acids, and salts derived therefrom. It may be appropriately determined depending on the enantiomeric excess before purification or the enantiomeric excess and recovery rate after purification.
  • Recrystallization solvents used for recrystallization purification of such salts include aliphatic hydrocarbons such as n pentane, n xane, cyclohexane, and n heptane, benzene, toluene, ethylbenzene, and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as mesitylene, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, t-butinolemethinoreethenole, 1, 4 Jiokisan like Etenore system, acetone, main Chiruechiruketon, ketones such as methyl i Buchiruketon system, acetic Echiru, esters such as n-butyl acetate-based, Asetonitoriru, propionate - a tolyl - tolyl based, methanol, ethanol, n- propanol , Alcohols such as i-propanol and n-butanol, water and the like.
  • Aromatic hydrocarbons such as mesitylene, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, jetyl ether,
  • n-hexane, n-heptane, toluene, methylene chloride, t-butyl methyl ether, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, ethanol, n -propanol and i-propanol are preferred, especially n-heptane and toluene. More preferred are methanol, ethanol and i-propanol. These recrystallization solvents can be used alone or in combination.
  • the amount of the recrystallization solvent used for the recrystallization purification of the salt is not particularly limited as long as the salt before purification is completely or partially dissolved when heated, but before the purification, It may be appropriately determined depending on the excess ratio of the enantiomer or the target excess ratio of the enantiomer after purification and the recovery rate.
  • the optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol) alkylamine N-monoalkyl derivative salt represented by the formula [4] is 0.OIL or more per 1 mol of salt. Usually, 0.03 to 20L is preferred, especially 0.05 to L0L is more preferred.
  • the seed crystal is not necessarily added if a suitable precipitation condition is adopted.
  • the amount of the seed crystal used is not particularly limited, but it is sufficient to use 0.000 1 monole or more per 1 mol of salt before purification. Preferred, especially preferred from 0.00002 to 0.05 Monoreca! / ⁇ .
  • the temperature conditions for the recrystallization purification of the salt there are no particular restrictions on the temperature conditions for the recrystallization purification of the salt, but it may be determined appropriately according to the boiling point and freezing point of the recrystallization solvent used. Usually, from room temperature (25 ° C) to around the boiling point of the recrystallization solvent. It is preferable to dissolve the salt before purification at a temperature of 40 ° C. and precipitate crystals at 40 to + 80 ° C.
  • the enantiomeric excess of the precipitated crystals is improved.
  • the optical activity represented by the formula [4] having a high enantiomeric excess is obtained.
  • 1- (Fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol) alkylamine N A salt of a monoalkyl derivative can be obtained. Further, by repeating recrystallization purification, a salt having a higher enantiomeric excess can be obtained.
  • the resulting salt is neutralized with an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate, extracted with an organic solvent such as toluene, methylene chloride, or ethyl acetate, and the recovered organic layer is concentrated.
  • an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or potassium carbonate
  • organic solvent such as toluene, methylene chloride, or ethyl acetate
  • the recovered free base can be further purified by subjecting it to purification operations such as activated carbon treatment, distillation, and recrystallization as necessary.
  • the obtained salt itself can be used as an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • optically active 1- (fluoro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenol) alkylamine N-monoalkyl derivatives represented by the formula [4] that can be produced according to the present invention are specifically ( (R) —1— (2-Fluorophenyl) ethylamine N monomethyl, (S) 1 1 (2 fluorophenyl) ethylamine N—monomethyl, (R) —1 (3 fluorophenyl) ethylamine N monomethyl, (S ) — 1— (3 Fluorophenyl) ethylamine N-monomethyl, (R) —l— (4-Fluorophenyl) ethylamine N monomethyl, (S) 1 1 (4 Fluorophenyl) ethylamine N—monomethyl, ( R) —l— (3,5 difluorophenyl) ethylamine N—monomethyl, (S)
  • reaction-terminated liquid was washed with 1N sodium hydroxide aqueous solution 15 Oml, 0.5N acetic acid aqueous solution 180ml, and saturated brine 100ml in this order.
  • the recovered organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and vacuum dried.
  • the residue is neutralized with 1000 ml of 3N aqueous sodium oxide solution (pH> 12), and 300 ml of ethyl acetate and 30 ml of toluene are added.
  • the mixture was extracted with Oml and washed with 100 ml of saturated brine.
  • the recovered organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and vacuum dried.
  • Recrystallized purified product of optically active (R) -1- (3,5-bis-trifluoromethylphenol) ethylamine N-monomethyl salt represented by the formula (8) 76 g (crystal) was obtained. The recovery rate was 72.8%. The gas chromatographic purity and the enantiomeric excess of the recrystallized product were 100% and 97.7% ee, respectively. The recovery rate based on the optically active substance (R form) was 76.4%.
  • the recrystallized purified product of the obtained salt is neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with toluene, concentrated, and vacuum dried.

Description

明 細 書
光学活性 1 _ (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換 フエニル）アルキルアミン N -モノアルキル誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性 1— (フルォロ、トリフルォ ロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N—モノアルキル誘 導体の製造方法に関する。
発明の背景
[0002] 光学活性 1 - (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル） アルキルアミン N—モノアルキル誘導体は医薬および農薬の重要中間体となり、光学 活性 1— (3, 5—ビス一トリフルォロメチルフエニル）ェチルァミン N—モノメチルとそ の製造方法が特許文献 1および特許文献 2に記載されている。
[0003] また本出願人は本出願に先立ち、該誘導体とその製造方法を公開している (特許 文献 3)。
特許文献 1：国際公開 2001Z025219号パンフレット
特許文献 2：国際公開 2002Z032867号パンフレット
特許文献 3：国際公開 2004Z022521号パンフレット
発明の概要
[0004] 本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性 1— (フルォロ、トリ フルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N—モノアル キル誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
[0005] 特許文献 1に記載された光学活性 1— (3, 5—ビス—トリフルォロメチルフエ-ル)ェ チルァミン N—モノメチルの製造方法は、光学活性なリンゴ酸を用いてラセミ体を光 学分割する方法であり、効率的な方法とは言!ヽ難 、ものであった。
[0006] また本出願人が特許文献 3において開示した製造方法は、光学活性 1— (フルォロ 、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N—モノ アルキル誘導体の不斉合成法を採用しており、前述の光学分割に比べて格段に実 用的である。しかしながら工業的な観点からは解決すべき課題が多く残されていた。
[0007] 具体的に不斉還元においては、比較的高価なハイドライド還元剤をィ匕学量論的に 使用する必要があり、またジァステレオ選択性の改善、後処理操作の簡略化、ホウ素 廃液の回避等が解決すべき課題としてあった。またアルキルィ匕においては、塩基を 化学量論的に使用する必要があり、更にメチルイ匕の好適なアルキル化剤であるハロ ゲン化メチルを使用する場合には、毒性の観点から装置等のハード面および取り扱 V、等のソフト面にぉ 、て高 、安全性が要求されて 、た。さらに過反応として極少量副 生する四級アンモ-ゥム塩 (スキーム 1参照; R3は炭素数 1から 6のアルキル基を表し 、 Xは脱離基を表す)が、次工程の加水素分解において遷移金属触媒の触媒毒とし て働く場合や、目的とする光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフル ォロメトキシ置換フ -ル）アルキルアミン N—モノアルキル誘導体との分離が困難な 該 N—ジアルキル誘導体に変換される場合があり、工業的に安定して高純度品を生 産するためにはカラムクロマトグラフィー等の煩雑な精製操作を行うことにより該アン モ-ゥム塩を取り除くことが望まれていた。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[0008] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、以下の第 1方法によつ て、目的とする光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ 置換フ ニル)アルキルアミン N—モノアルキル誘導体が工業的に効率良く製造でき ることを見出した
[0009] すなわち、本発明の第 1方法は、式 [1]
Figure imgf000004_0001
で示される光学活性二級ァミンと、式 [2]
[化 3]
0
R^H [2]
で示されるホルムアルデヒド (等価体を含む)または低級アルデヒドを遷移金属触媒 の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキルィ匕することにより、式 [3]
[化 4]
Figure imgf000004_0002
で示される光学活性三級ァミンに変換し、次 ヽで該三級アミンを加水素分解すること を含む、式 [4]
[化 5]
Figure imgf000004_0003
で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換 フエニル)アルキルアミン N -モノアルキル誘導体を製造する方法である。 [式中、 Rはフッ素原子、トリフルォロメチル基またはトリフルォロメトキシ基を表し、 nは 1から 5の整数を表し、任意の置換位置をとり、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表 し、 R2は水素原子または炭素数 1から 5のアルキル基を表し、 Meはメチル基を表し、 Arはフエ-ル基または 1—もしくは 2—ナフチル基を表し、 *は不斉炭素を表す。 ]
[0010] さらに、本発明者らは、第 1方法の初期物質であり、式 [1]で示される上記の光学活 性二級ァミンが、以下の第 2方法により好適に製造できることを見出した。
[0011] すなわち、第 2方法は、式 [5]
[化 6]
Figure imgf000005_0001
で示されるフルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ ルケトンと、式 [6]
[化 7]
Ar
Η2Ν' 'Me [6]
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、式 [7]
[化 8]
Figure imgf000005_0002
で示される光学活性ィミンに変換し、次いで該ィミンを遷移金属触媒の存在下、水素 ガス雰囲気下に不斉還元することを含む方法である。
[式中、 Rはフッ素原子、トリフルォロメチル基またはトリフルォロメトキシ基を表し、 nは 1から 5の整数を表し、任意の置換位置をとり、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表 し、 Meはメチル基を表し、 Arはフエ-ル基または 1 もしくは 2—ナフチル基を表し、 波線は E体または Z体を表し、 *は不斉炭素を表す。 ]
[0012] 以下のスキーム 2は、本発明の第 1方法と第 2方法との組み合わせであって、第 1〜 第 4工程を有する。
[化 9]
Figure imgf000006_0001
[0013] さらに、本発明に依れば、式 [7]で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在 下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、式 [1]で示される光学活性二級ァ ミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、式 [2]で示されるホル ムアルデヒド (等価体を含む)または低級アルデヒドを加え、該反応終了液に残存す る遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することを含 む第 3方法により、式 [3]で示される光学活性三級アミンを得ることができる。
[0014] さらに、本発明に依れば、式 [4]で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメ チルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体 を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを含む第 4方法によって、 高純度の光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換 フエ-ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体を製造できる。
[0015] さらに、本発明の第 1方法は、式 [8]
[化 10]
Figure imgf000007_0001
で示される光学活性二級ァミンと、式 [9]
[化 11]
HO(CH20)mH [9] で示されるパラホルムアルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還 元的アルキルィ匕することにより、式 [10]
[化 12]
Figure imgf000007_0002
で示される光学活性三級ァミンに変換し、次 ヽで該三級アミンを加水素分解すること を含む、式 [11]
[化 13]
Figure imgf000007_0003
で示される光学活性 1 （トリフルォロメチル置換フエ-ル）アルキルアミン N モノア ルキル誘導体を製造する方法 (第 5方法)であってもよ ヽ。
[式中、 Meはメチル基を表し、 Phはフエ-ル基を表し、 mは正の整数を表し、 *は不 斉炭素を表す。 ]
さらに、本発明に依れば、第 5方法の初期物質である式 [8]で示される光学活性二 級ァミンは、式 [12]
[化 14]
Figure imgf000008_0001
で示されるトリフルォロメチル置換フ -ルアルキルケトンと、式 [ 13]
[化 15]
Ph
Η2Ν' 'Me [13]
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、式 [14]
[化 16]
Figure imgf000008_0002
で示される光学活性ィミンに変換し、次いで該ィミンを遷移金属触媒の存在下、水素 ガス雰囲気下に不斉還元することを含む第 6方法により製造できる。
[式中、 Meはメチル基を表し、 Phはフエ-ル基を表し、波線は E体または Z体を表し 、 *は不斉炭素を表す。]
[0017] さらに、本発明に依れば、式 [14]で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存 在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、式 [8]で示される光学活性二級 アミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、式 [9]で示されるパ ラホルムアルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、 水素ガス雰囲気下に還元的アルキルィヒすることを含む第 7方法により、式 [10]で示 される光学活性三級アミンを得ることができる。
[0018] さらに、本発明に依れば、式 [11]で示される光学活性 1 （トリフルォロメチル置換 フエニル)アルキルアミン N—モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導 して再結晶精製することを含む第 8方法によって、高純度の光学活性 1 （トリフルォ ロメチル置換フエ-ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体を製造できる。
[0019] 本発明の第 3及び第 7方法のとおり、不斉還元することにより得られる光学活性二級 アミンを含む反応終了液に直接、ホルムアルデヒド (等価体を含む)または低級アル デヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲 気下に還元的アルキルィ匕することにより光学活性三級ァミンが得られることも見出し た。これによりスキーム 2の第 2及び第 3工程での遷移金属触媒のトータル使用量を格 段に低減することができる。
[0020] さらに、本発明の第 4及び第 8方法のとおり、加水素分解することにより得られる光学 活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アル キルアミン N モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精 製することにより高純度品が得られることも見出した。
[0021] 本発明の不斉還元においては、水素化ホウ素ナトリウム等のハイドライド還元剤を 使用せず (ホウ素廃液も回避可能）、またハイドライド還元剤を使用する不斉還元に 比べて高!、ジァステレオ選択性が得られ、更に後処理操作も極めて簡便である。
[0022] また本発明の還元的アルキル化においては、塩基やハロゲン化メチル等のアルキ ル化剤を使用せず、また過反応による四級アンモ-ゥム塩の副生も全く認められない ため煩雑な精製操作を必要としな！/ヽ。
[0023] さらに工業的な観点からは、不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応が可能 となり高!ヽ生産性が達成でき、また最終目的化合物の無機酸または有機酸の塩を再 結晶精製することにより医薬および農薬の重要中間体に要求される高純度品を効率 良く得ることができる。
詳細な説明
[0024] 以下、本発明の光学活性 1 - (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキ シ置換フエニル）アルキルアミン N—モノアルキル誘導体の製造方法にっ 、て詳細に 説明する。
[0025] 本発明の製造方法は、式 [5]で示されるフルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフル ォロメトキシ置換フエ-ルアルキルケトンと、式 [6]で示される光学活性一級アミンを 脱水縮合することにより、式 [7]で示される光学活性ィミンに変換する工程を「第一ェ 程」、式 [7]で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下 に不斉還元することにより、式 [1]で示される光学活性二級ァミンに変換する工程を「 第二工程」、式 [1]で示される光学活性二級ァミンと、式 [2]で示されるホルムアルデ ヒド (等価体を含む)または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲 気下に還元的アルキルィ匕することにより、式 [3]で示される光学活性三級ァミンに変 換する工程を「第三工程」、および、式 [3]で示される光学活性三級アミンを加水素 分解することにより、式 [4]で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまた はトリフルォロメトキシ置換フ -ル）アルキルアミン N—モノアルキル誘導体に変換 する工程を「第四工程」とするとき、「第三工程」と「第四工程」の二工程を必須とし、更 にこれに「第一工程」と「第二工程」を加えても良い。その場合、スキーム 2のとおり、 合計四工程力 なる。
[0026] 初めに、第一工程の脱水縮合について述べる。第一工程は、式 [5]で示されるフ ルォ口、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエニルアルキルケトンと、 式 [6]で示される光学活性一級アミンを酸触媒の存在下、反応させることにより達す る。
[0027] 本工程で得られる式 [7]で示される光学活性ィミンの不斉炭素の立体ィ匕学としては 、 R体または S体が存在し、原料である式 [6]で示される光学活性一級ァミンの不斉 炭素の立体化学が保持される (R体または S体の原料からはそれぞれ R体または S体 の目的化合物が得られる)。
[0028] 式 [5]で示されるフルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ- ルアルキルケトンの（R)としては、 2 フルォロ、 3 フルォロ、 4 フルォロ、 2, 3— ジフルォロ、 2, 4 ジフルォロ、 2, 5 ジフルォロ、 2, 6 ジフルォロ、 3, 4 ジフル ォロ、 3, 5 ジフルォロ、 2, 3, 4 トリフルォロ、 3, 4, 5 トリフルォロ、 2, 4, 5 ト ジフノレ: ^ρ、 2, 3, 5 卜!;フノレ: P、 2, 3, 6 卜!;フノレ: P、 2, 4, 6 HJフノレ: ^Ρ、 2, 3, 5, 6—テトラフルォ口、 2, 4, 5, 6—テトラフルォ口、 3, 4, 5, 6—テトラフルォ口、 2, 3, 4, 5, 6 ペンタフルォ口、 2 トリフルォロメチル、 3 トリフルォロメチル、 4 トリフルォロメチル、 2, 3 ビス トリフルォロメチル、 2, 4 ビス トリフルォロメチル 、 2, 5 ビス—トリフルォロメチル、 2, 6 ビス—トリフルォロメチル、 3, 4 ビス—トリ フルォロメチル、 3, 5 ビス—トリフルォロメチル、 2, 3, 4 トリス—トリフルォロメチ ル、 3, 4, 5 トリス—トリフルォロメチル、 2, 4, 5 トリス—トリフルォロメチル、 2, 3, 5 トリス—トリフルォロメチル、 2, 3, 6 トリス—トリフルォロメチル、 2, 4, 6 トリス —トリフルォロメチル、 2, 3, 5, 6—テ卜ラキス—トリフルォロメチル、 2, 4, 5, 6—テ卜 ラキス—トリフルォロメチル、 3, 4, 5, 6—テトラキス—トリフルォロメチル、 2, 3, 4, 5 , 6 ペンタキスートリフルォロメチル、 2 トリフルォロメトキシ、 3 トリフルォロメトキ シ、 4 トリフルォロメトキシ、 2, 3 ビス一トリフルォロメトキシ、 2, 4 ビス一トリフル ォロメトキシ、 2, 5 ビス一トリフルォロメトキシ、 2, 6 ビス一トリフルォロメトキシ、 3, 4 ビス—トリフルォロメトキシ、 3, 5 ビス—トリフルォロメトキシ、 2, 3, 4 トリス―ト リフルォロメトキシ、 3, 4, 5 トリス トリフルォロメトキシ、 2, 4, 5 トリス トリフルォ 13メ卜キシ、 2, 3, 5 卜ジス 卜!;フノレ: メ卜キシ、 2, 3, 6 卜ジス 卜!;フノレ: メ卜キ シ、 2, 4, 6 卜ジス 卜!;フノレ才 Pメ卜キシ、 2, 3, 5, 6 テ卜ラキスー HJフノレ才 Pメ卜キ シ、 2, 4, 5, 6—テトラキス—トリフルォロメトキシ、 3, 4, 5, 6—テトラキス—トリフルォ ロメトキシ、 2, 3, 4, 5, 6 ペンタキス一トリフルォロメトキシが挙げられる。その中で も nが 1の一置換体 [ (R) ]および nが 2の二置換体 [ (R) ]が好ましぐ特に Rがトリフ
1 2
ルォロメチル基で nが 2の 3, 5 二置換体（3, 5 ビス—トリフルォロメチル基）がより 好ましい。
[0029] 式 [5]で示されるフルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ- ルアルキルケトンの R1としては、メチル、ェチル、 1 プロピル、 2—プロピル、シクロプ 口ピル、 1ーブチル、 2—ブチル、 2—メチルー 1 プロピル、 tーブチル、シクロプチ ル、 1—ペンチル、 2 ペンチル、 3 ペンチル、ネオペンチル、 tーァミル、シクロべ ンチル、 1—へキシル、 2 へキシル、 3 へキシル、シクロへキシル等が挙げられる 。その中でも炭素数力 以下のアルキル基が好ましぐ特に炭素数が 1のメチル基が より好まし 、。
[0030] ここで示した (R)と R1の組み合わせによっては新規ィ匕合物も含まれる力 Tetrahe dron Letters No. 53, pp. 4647— 4650, 1970等を参考【こして同様【こ製造する ことができる。
[0031] 式 [6]で示される光学活性一級ァミンの Arとしては、フエ-ル、 1 ナフチル、 2— ナフチルが挙げられる。その中でもフエ-ルおよび 2—ナフチルが好ましぐ特にフエ -ルがより好ましい。
[0032] 式 [6]で示される光学活性一級ァミンの不斉炭素の立体ィ匕学としては、 R体または S体を採ることができ、最終目的化合物の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい
[0033] 式 [6]で示される光学活性一級ァミンのェナンチォマー過剰率 (ee)としては、特に 制限はないが、 95%ee以上のものを使用すればよぐ通常は 97%ee以上が好ましく 、特に 99%ee以上がより好ましい。
[0034] 式 [6]で示される光学活性一級ァミンの使用量としては、特に制限はないが、式 [5 ]で示されるフルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ルアル キルケトン 1モルに対して 1モル以上を使用すればよぐ通常は 1〜5モルが好ましぐ 特に 1〜3モルがより好ましい。
[0035] 酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン、テトライソプロポキ シチタン等の無機酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 10—カンファー スルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも硫酸、塩ィ匕亜鉛および p トルエン スルホン酸が好ましく、特に塩化亜鉛および p トルエンスルホン酸がより好まし！、。
[0036] 酸触媒の使用量としては、特に制限はないが、式 [5]で示されるフルォロ、トリフル ォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ルアルキルケトン 1モルに対して触媒 量を使用すれば、よく、通常 ίま 0. 001〜0. 9モノレカ S好ましく、特に 0. 005〜0. 5モノレ 力 り好ましい。
[0037] 本工程は、式 [5]で示されるフルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ 置換フエニルアルキルケトンと、式 [6]で示される光学活性一級ァミンの脱水反応で あるため、副生する水を除きながら反応を行うことが好ましぐ特に水と混和せず、水 よりも比重が小さぐ水と共沸する反応溶媒を使用して還流条件下にディーン 'スター ク管で副生する水を除きながら反応を行うことがより好ましい。
[0038] 斯かる反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレ ン等の芳香族炭化水素系が好ましぐ特にトルエンがより好ましい。これらの反応溶 媒は単独または組み合わせて使用することができる。
[0039] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、理論的に副生する水の量を共沸 除去できるだけの反応溶媒量を使用することが好ましぐ特にディーン 'スターク管を 用いてその使用量を削減することがより好ましい。また反応溶媒を使用せずにニート の状態で反応を行うこともできる。
[0040] 温度条件としては、特に制限はないが、使用する反応溶媒と水の共沸温度から反 応溶媒の沸点付近の範囲で反応を行うことが好ましぐ特に使用する反応溶媒の沸 点付近がより好ましい。
[0041] 反応時間としては、特に制限はないが、 48時間以内の範囲で反応を行うことが好ま しぐ特に反応基質および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロ マトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行 状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
[0042] 後処理としては、反応終了液に対して通常の後処理操作を行うことにより、目的とす る式 [7]で示される光学活性イミンを得ることができる。過剰に使用した式 [6]で示さ れる光学活性一級アミンは、式 [7]で示される光学活性イミンを含むトルエン、塩化メ チレン、酢酸ェチル等の有機層を塩ィ匕アンモ-ゥム、酢酸、塩酸等の酸性水溶液で 洗浄することにより選択的に取り除くことができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭 処理、蒸留、トルエン、酢酸ェチル、メタノール等の有機溶媒による洗浄、再結晶等 の精製操作を行うことにより高純度品を得ることができる。 [0043] 式 [7]で示される光学活性ィミンの炭素 窒素二重結合の立体化学としては、 E体 または Z体が存在し、反応基質および反応条件によりその生成比は異なる。
[0044] 次に、第二工程の不斉還元について述べる。第二工程は、式 [7]で示される光学 活性ィミンと水素ガスを遷移金属触媒の存在下、反応させることにより達する。
[0045] 本工程で得られる式 [1]で示される光学活性二級ァミンの、新たに誘起される不斉 炭素の立体ィ匕学としては、 R体または S体を採ることができ、二つの不斉炭素の立体 化学の組み合わせとしては、 R—R体、 S—R体、 1^ 3体または3— 3体[ハィフンの 前に示した絶対配置は、 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ 置換フエニル)アルキル基側の絶対配置を表し、ノ、ィフンの後に示した絶対配置は、 キラル補助基である OC—ァリールェチル基側の絶対配置を表す]が存在する。不斉 誘起の程度 [ジァステレオマー過剰率 (de) ]は、反応基質、遷移金属触媒および反 応条件により異なる力 本発明においては R—R体または S S体力メジャージァステ レオマーとして得られるため、これらのジァステレオマーを使用してそれぞれ R体また は S体の最終目的化合物を得ることが好適である (R— R体または R— S体の原料か らは R体の最終目的化合物が得られ、 S— R体または S— S体の原料からは S体の最 終目的化合物が得られる)。
[0046] 遷移金属触媒としては、白金黒、白金 Z活性炭、白金 Zグラフアイト、白金 Zアルミ ナ、白金 zジルコニァ、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、ラ ネーニッケルスポンジ、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、イリジウム黒、イリ ジゥム Z炭酸カルシウム、酸化イリジウム等のイリジウム触媒、ノ《ラジウム黒、パラジゥ ムスポンジ、パラジウム z活性炭、パラジウム Zアルミナ、パラジウム Z炭酸カルシゥ ム、パラジウム Z炭酸ストロンチウム、パラジウム Z硫酸バリウム、水酸化パラジウム、 酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白 金触媒およびニッケル触媒が好ましぐ特に白金 Z活性炭、白金 Zグラフアイト、白 金 Zアルミナ、酸ィ匕白金およびラネーニッケルスポンジがより好ましい。これらの遷移 金属触媒は単独または組み合わせて使用することができる。遷移金属を担体に担持 させた触媒を使用する場合の担持量としては、特に制限はないが、 0. 1〜50重量％ を使用すればよぐ通常は 0. 5〜30重量％が好ましぐ特に 1〜20重量％がより好ま しい。また遷移金属触媒は含水品を使用することもでき、さらに取り扱いの安全性を 高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または不活性な液体中に保存 したちのを使用することちでさる。
[0047] 遷移金属触媒の使用量としては、特に制限はないが、式 [7]で示される光学活性ィ ミン 1モルに対して触媒量を使用すればよぐ通常は 0. 00001-0. 5モルが好ましく 、特に 0. 0001〜0. 3モノレカより好まし!/ヽ。
[0048] 水素ガスの使用量としては、特に制限はないが、式 [7]で示される光学活性イミン 1 モルに対して 1モル以上を使用すればよぐ通常は加圧条件下に過剰量を使用して 反応を行うことが好ましい。
[0049] 水素ガスの加圧条件としては、特に制限はないが、 15MPa以下で反応を行えばよ ぐ通常は大気圧〜 lOMPaが好ましぐ特に 0. l〜7MPaがより好ましい。
[0050] 反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の 芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン 化炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 t ブチルメチルエーテル、 1 , 4 ジォキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、 2, 2, 2 トリフルォロエタ ノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その 中でもトルエン、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、 t ブチルメ チルエーテル、 1, 4 ジォキサン、メタノール、エタノール、 2, 2, 2 トリフルォロェ タノールおよび i プロパノールが好ましぐ特に塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタン 、メタノール、エタノール、 2, 2, 2—トリフルォロエタノールおよび i プロパノールが より好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。ま た反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
[0051] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、式 [7]で示される光学活性イミン 1モルに対して 0. OIL (リットル）以上を使用すればよぐ通常は 0. 03〜20Lが好ま しく、特に 0. 05〜： L0L力 り好ましい。
[0052] 温度条件としては、特に制限はないが、—60〜 + 200°Cの範囲で反応を行えばよ ぐ通常は— 40〜 + 175°Cが好ましぐ特に— 20〜 + 150°Cがより好ましい。
[0053] 反応時間としては、特に制限はないが、 72時間以内の範囲で反応を行うことが好ま しぐ特に反応基質、遷移金属触媒および反応条件により異なるためガスクロマトダラ フィ一、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段に より反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより 好ましい。
[0054] 後処理としては、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾別して濾液を濃縮する という極めて簡便な後処理操作を行うことにより、目的とする式 [1]で示される光学活 性二級アミンを高 、ジァステレオ選択性で得ることができる。濾別回収した遷移金属 触媒は本工程の不斉還元または次工程の還元的アルキルィ匕に再利用することもで きる。また本発明においては、不斉還元に使用した遷移金属触媒を濾別回収せずに 還元的アルキルィ匕とのワンポット反応に直接、再利用することも可能で、この場合に は不斉還元の後処理操作を省略することができる。具体的には、不斉還元の反応終 了液に、式 [2]で示されるホルムアルデヒド (等価体を含む)または低級アルデヒドを 加え、水素ガスと反応させることにより、式 [3]で示される光学活性三級アミンを得るこ とがでさる。
[0055] 次に、第三工程の還元的アルキル化について述べる。第三工程は、式 [1]で示さ れる光学活性二級ァミンと、式 [2]で示されるホルムアルデヒド (等価体を含む)また は低級アルデヒドと水素ガスを遷移金属触媒の存在下、反応させること〖こより達する。
[0056] 本工程で得られる式 [3]で示される光学活性三級ァミンの、二つの不斉炭素の立 体化学の組み合わせとしては、 R—R体、 S—R体、尺ー3体または3— 3体が存在し 、原料である式 [1]で示される光学活性二級ァミンの、二つの不斉炭素の立体化学 の組み合わせが保持される（R— R体、 S— R体、 R— S体または S— S体の原料から はそれぞれ R— R体、 S— R体、 R— S体または S— S体の目的化合物が得られる）。
[0057] 式 [2]で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドの R2として は、水素原子、メチル、ェチル、 1 プロピル、 2—プロピル、シクロプロピル、 1—ブ チル、 2—ブチル、 2—メチルー 1 プロピル、 tーブチル、シクロブチル、 1 ペンチ ル、 2 ペンチル、 3 ペンチル、ネオペンチル、 tーァミル、シクロペンチル等が挙げ られる。
[0058] 式 [2]で示されるホルムアルデヒド (等価体を含む）または低級アルデヒドの使用量 としては、特に制限はないが、式 [1]で示される光学活性二級アミン 1モルに対して 1 モル以上を使用すればよぐ通常は 1〜20モルが好ましぐ特に 1〜10モルがより好 ましい。
[0059] 遷移金属触媒としては、白金黒、白金 Z活性炭、白金 Zグラフアイト、白金 Zアルミ ナ、白金 zジルコニァ、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、ラ ネーニッケルスポンジ、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、イリジウム黒、イリ ジゥム Z炭酸カルシウム、酸化イリジウム等のイリジウム触媒、ノ《ラジウム黒、パラジゥ ムスポンジ、パラジウム z活性炭、パラジウム Zアルミナ、パラジウム Z炭酸カルシゥ ム、パラジウム Z炭酸ストロンチウム、パラジウム Z硫酸バリウム、水酸化パラジウム、 酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白 金触媒およびニッケル触媒が好ましぐ特に白金 Z活性炭、白金 Zグラフアイト、白 金 Zアルミナ、酸ィ匕白金およびラネーニッケルスポンジがより好ましい。これらの遷移 金属触媒は単独または組み合わせて使用することができる。遷移金属を担体に担持 させた触媒を使用する場合の担持量としては、特に制限はないが、 0. 1〜50重量％ を使用すればよぐ通常は 0. 5〜30重量％が好ましぐ特に 1〜20重量％がより好ま しい。また遷移金属触媒は含水品を使用することもでき、さらに取り扱いの安全性を 高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または不活性な液体中に保存 したちのを使用することちでさる。
[0060] 本発明においては、不斉還元に使用した遷移金属触媒を濾別回収せずに還元的 アルキルィ匕とのワンポット反応に直接、再利用することも可能で、この場合には不斉 還元に使用した遷移金属触媒と同一または異なる遷移金属触媒を新たに加えて反 応を行うこともできる（実施例に記載した通り、遷移金属触媒を新たに加えることなく 反応を行うこともできる)。
[0061] 遷移金属触媒の使用量としては、特に制限はないが、式 [1]で示される光学活性 二級アミン 1モルに対して触媒量を使用すればよぐ通常は 0. 00001-0. 5モルが 好ましく、特に 0. 0001〜0. 3モノレカより好まし!/ヽ。
[0062] 水素ガスの使用量としては、特に制限はないが、式 [1]で示される光学活性二級ァ ミン 1モルに対して 1モル以上を使用すればよぐ通常は加圧条件下に過剰量を使用 して反応を行うことが好ま U、。
[0063] 水素ガスの加圧条件としては、特に制限はないが、 15MPa以下で反応を行えばよ ぐ通常は大気圧〜 lOMPaが好ましぐ特に 0. l〜7MPaがより好ましい。
[0064] 本工程においては、添加剤として無機酸または有機酸を加えることにより反応が円 滑に進行する場合がある（好適な反応条件を採用すれば必ずしもこれらの酸を加え る必要はない)。
[0065] 添加剤としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、酢酸 、プロピオン酸、酪酸、 p—トルエンスルホン酸、 10—カンファースルホン酸等の有機 酸が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸および p トルエンスルホン酸が好ましぐ特に塩酸、硫酸、酢酸および p トルエンスルホン 酸がより好ましい。
[0066] 添加剤の使用量としては、特に制限はないが、式 [1]で示される光学活性二級アミ ン 1モルに対して 0. 1モル以上を使用すればよぐ通常は 0. 1〜： LOOモルが好ましく 、特に 0. 1〜50モノレカより好まし!/ヽ。
[0067] 反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の 芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン 化炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 t ブチルメチルエーテル、 1 , 4 ジォキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、 2, 2, 2 トリフルォロエタ ノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その 中でもトルエン、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、 t ブチルメ チルエーテル、 1, 4 ジォキサン、メタノール、エタノール、 2, 2, 2 トリフルォロェ タノールおよび i プロパノールが好ましぐ特に塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタン 、メタノール、エタノール、 2, 2, 2—トリフルォロエタノールおよび i プロパノールが より好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。ま た反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
[0068] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、式 [1]で示される光学活性二級 ァミン 1モルに対して 0. OIL以上を使用すればよぐ通常は 0. 03〜20Lが好ましぐ 特に 0. 05〜： L0L力より好まし!/ヽ。 [0069] 温度条件としては、特に制限はないが、—60〜 + 200°Cの範囲で反応を行えばよ ぐ通常は— 40〜 + 175°Cが好ましぐ特に— 20〜 + 150°Cがより好ましい。
[0070] 反応時間としては、特に制限はないが、 72時間以内の範囲で反応を行うことが好ま しぐ特に反応基質、遷移金属触媒および反応条件により異なるためガスクロマトダラ フィ一、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段に より反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより 好ましい。
[0071] 後処理としては、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾別して濾液を濃縮し、 残渣をトルエン、塩化メチレン、酢酸ェチル等の有機溶媒で希釈して水洗し、回収有 機層を濃縮するという簡便な後処理操作を行うことにより、目的とする式 [3]で示され る光学活性三級アミンを高い化学純度で得ることができる。本発明においては、過反 応による四級アンモニゥム塩の副生が全く認められないため煩雑な精製操作を必要 とせず、粗生成物を直接、次工程の加水素分解に供することができる。粗生成物は、 必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより更に高純度 品を得ることができる。濾別回収した遷移金属触媒は本工程の還元的アルキルィ匕ま たは前工程の不斉還元に再利用することもできる。
[0072] 最後に、第四工程の加水素分解について述べる。第四工程は、式 [3]で示される 光学活性三級ァミンと水素ガスをパラジウム触媒の存在下、反応させることにより達す る。
[0073] ワンポット反応について言及すると、加水素分解も遷移金属触媒 (パラジウム触媒） の存在下、水素ガス雰囲気下に反応を行うため、「還元的アルキル化 加水素分解 」または「不斉還元 還元的アルキル化 加水素分解」もワンポット反応の組み合わ せとして可能である。し力しながら加水素分解をワンポット反応に組み合わせると、還 元的アルキルィヒの反応終了液に残存するホルムアルデヒド (等価体を含む）または低 級アルデヒドが原因となり、最終目的化合物の式 [4]で示される光学活性 1 （フル ォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N— モノアルキル誘導体との分離が困難な該 N—ジアルキル誘導体が相当量副生する。 従ってワンポット反応の糸且み合わせとしては「不斉還元と還元的アルキル化」が最も 好適である。
[0074] 本工程で得られる式 [4]で示される光学活性 1 - (フルォロ、トリフルォロメチルまた はトリフルォロメトキシ置換フ -ル）アルキルアミン N—モノアルキル誘導体の不斉 炭素の立体ィ匕学としては、 R体または S体が存在し、原料である式 [3]で示される光 学活性三級ァミンの対応する不斉炭素の立体ィ匕学が保持される (R—R体または R— S体の原料からは R体の目的化合物が得られ、 S— R体または S— S体の原料からは S体の目的化合物が得られる)。
[0075] ノ《ラジウム触媒としては、パラジウム黒、パラジウムスポンジ、ノ《ラジウム Z活性炭、 ノ《ラジウム Zアルミナ、パラジウム Z炭酸カルシウム、ノ《ラジウム Z炭酸ストロンチウム 、 ノラジウム Z硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等 が挙げられる。その中でもパラジウム Z活性炭、パラジウム Zアルミナ、パラジウム Z 炭酸カルシウムおよび水酸化パラジウムが好ましぐ特にパラジウム Z活性炭および 水酸化パラジウムがより好まし 、。これらのパラジウム触媒は単独または組み合わせ て使用することができる。パラジウムを担体に担持させた触媒を使用する場合の担持 量としては、特に制限はないが、 0. 1〜50重量％を使用すればよぐ通常は 0. 5〜 30重量％が好ましぐ特に 1〜20重量％がより好ましい。またパラジウム触媒は含水 品を使用することもでき、さらに取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面 の酸ィ匕を防ぐために水または不活性な液体中に保存したものを使用することもできる
[0076] パラジウム触媒の使用量としては、特に制限はないが、式 [3]で示される光学活性 三級アミン 1モルに対して触媒量を使用すればよぐ通常は 0. 00001-0. 1モルが 好ましく、特に 0. 0001〜0. 01モノレカより好まし!/ヽ。
[0077] 水素ガスの使用量としては、特に制限はないが、式 [3]で示される光学活性三級ァ ミン 1モルに対して 1モル以上を使用すればよぐ通常は加圧条件下に過剰量を使用 して反応を行うことが好まし 、。
[0078] 水素ガスの加圧条件としては、特に制限はないが、 2MPa以下で反応を行えばよく
、通常は大気圧〜 1. 5MPaが好ましぐ特に 0. 05〜： LMPaがより好ましい。
[0079] 本工程においては、添加剤として無機酸または有機酸を加えることにより反応が円 滑に進行する場合がある（好適な反応条件を採用すれば必ずしもこれらの酸を加え る必要はない)。
[0080] 添加剤としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、酢酸 、プロピオン酸、酪酸、 p—トルエンスルホン酸、 10—カンファースルホン酸等の有機 酸が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸および p トルエンスルホン酸が好ましぐ特に塩酸、硫酸、酢酸および p トルエンスルホン 酸がより好ましい。
[0081] 添加剤の使用量としては、特に制限はないが、式 [3]で示される光学活性三級アミ ン 1モルに対して 0. 1モル以上を使用すればよぐ通常は 0. 1〜： LOOモルが好ましく 、特に 0. 1〜50モノレカより好まし!/ヽ。
[0082] 反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の 芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン 化炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 t ブチルメチルエーテル、 1 , 4 ジォキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、 2, 2, 2 トリフルォロエタ ノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その 中でもトルエン、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、 t ブチルメ チルエーテル、 1, 4 ジォキサン、メタノール、エタノール、 2, 2, 2 トリフルォロェ タノールおよび i プロパノールが好ましぐ特に塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口エタン 、メタノール、エタノール、 2, 2, 2—トリフルォロエタノールおよび i プロパノールが より好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。ま た反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
[0083] 反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、式 [3]で示される光学活性三級 ァミン 1モルに対して 0. OIL以上を使用すればよぐ通常は 0. 03〜20L力 子ましく、 特に 0. 05〜： L0L力より好まし!/ヽ。
[0084] 温度条件としては、特に制限はな 、が、 20〜200°Cの範囲で反応を行えばよぐ通 常は 30〜175°Cが好ましぐ特に 40〜150°Cがより好ましい。
[0085] 反応時間としては、特に制限はないが、 48時間以内の範囲で反応を行うことが好ま しぐ特に反応基質および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロ マトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行 状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
[0086] 後処理としては、反応終了液に対して通常の後処理操作を行うことにより、 目的とす る式 [4]で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメト キシ置換フエ-ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体を得ることができる。添カロ 剤として無機酸または有機酸を加えた場合は、反応終了液に残存する遷移金属触 媒を濾別して濾液を濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム 等の無機塩基の水溶液で中和してトルエン、塩化メチレン、酢酸ェチル等の有機溶 媒で抽出し、回収有機層を濃縮することにより、 目的とする式 [4]で示される光学活 性 1 （フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキ ルァミン N—モノアルキル誘導体の遊離塩基を効率良く回収することができる。
[0087] 本発明においては、加水素分解で得られた式 [4]で示される光学活性 1 （フルォ 口、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N—モノ アルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することにより高 純度品を得ることができる。この様な塩の再結晶精製は、式 [1]で示される光学活性 二級アミンまたは式 [3]で示される光学活性三級ァミンに対しても同様に行うことがで きる（前者の例は国際公開 2004Z022521号パンフレットに記載)。し力しながら本 発明の特徴の一つである不斉還元と還元的アルキルィ匕のワンポット反応による高い 生産性のメリットを最大限に生かすためには、式 [1]で示される光学活性二級アミン の段階で塩の再結晶精製を行うことは必ずしも好適ではない。また式 [3]で示される 光学活性三級ァミンの塩の再結晶精製にぉ 、ても、化学純度とジァステレオマー過 剰率を同時に且つ効率良く向上することができる塩が未だ見出せて 、な 、。従って 式 [4]で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキ シ置換フ -ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体の製造にお!、ては、加水素 分解で得られる最終目的化合物の段階で塩の再結晶精製を行うことが最も効果的で ある。
[0088] 塩への誘導に使用する式 [4]で示される光学活性 1 （フルォロ、トリフルォロメチ ルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N—モノアルキル誘導体の ェナンチォマー過剰率としては、特に制限はないが、 50%ee以上のものを使用すれ ばよい。
[0089] 塩への誘導に使用する無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ョ ゥ化水素酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸等が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸およ び臭化水素酸が好ましぐ特に塩酸および臭化水素酸がより好ましい。
[0090] 塩への誘導に使用する有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草 酸、イソ吉草酸、へキサン酸、ヘプタン酸、シクロへキサンカルボン酸、オクタン酸、フ ヱ-ル酢酸、 3—フ -ルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロ口酢酸、ジクロ 口酢酸、トリクロ口酢酸、フルォロ酢酸、ジフルォロ酢酸、トリフルォロ酢酸、ブロモ酢 酸、ョード酢酸、 2—クロ口プロピオン酸、 3—クロ口プロピオン酸等のハロアルキル力 ルボン酸類、アクリル酸、クロトン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、 cisまたは tr ans—ケィ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、 o—， m—または p—トルィル酸 、 o—， m—または p—フルォロ安息香酸、 o—， m—または p—クロ口安息香酸、 o—， m—または p—ブロモ安息香酸、 o—， m—または p—ョード安息香酸、 o—， m—また は p—ヒドロキシ安息香酸、 o— , m—または p—ァニス酸、 o—， m—または p—ァミノ 安息香酸、 o—， m—または p— -トロ安息香酸、 o—， m—または p—シァノ安息香酸 、 o—， m—または p—ベンゼンジカルボン酸（フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸） 、 α—, β—または γ —ピコリン酸、 2, 6—ピリジンジカルボン酸、 1—または 2—ナフ トェ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフル ォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸、 ρ—フエノール スルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾィル酒石酸、 2—フ ェ-ルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス一 2—ベンズアミドシクロへキサ ンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フエ-ルエタンスルホン酸、 10—力ンファ ースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、 2, 2，一（1, 1，ービナフチル）リン酸等の 光学活性リン酸類、 4ーァミノ酪酸、フエニルダリシン、ァスパラギン酸等の光学活性 アミノ酸類、ピログルタミン酸、 Ν—ァセチルー 3, 5—ジブ口モーチロシン、 Ν—ァシ ルーフエ-ルァラニン、 Ν—ァシル一ァスパラギン酸、 Ν—ァシルグルタミン酸、 Ν— ァシルプロリン等の光学活性 Ν -ァシルアミノ酸類 (Ν -ァシル基としては、ァセチル 基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ベンゾィル基、ベンゼンスルホ-ル基、 p—トルェ ンスルホ-ル基等を表す）、ギ酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン 酸、シァノ酢酸、クェン酸、グリコール酸、ダリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、ォ キサロ酢酸、メルカプト酢酸、フ ノキシ酢酸、ピクリン酸等の「その他の有機酸」等が 挙げられる (光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光 学活性アミノ酸類および光学活性 N ァシルアミノ酸類には、光学異性体が存在す るが両方の光学異性体を使用することができる）。その中でもフマル酸、フタル酸、ベ ンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、リンゴ酸、酒石酸およびマンデル酸が好 ましぐ特に p トルエンスルホン酸がより好ましい。式 [11]で示される光学活性 1— ( トリフルォロメチル置換フ -ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体の ρ トルェ ンスルホン酸塩の再結晶精製にお 、ては、化学純度とェナンチォマー過剰率を同 時に且つ効率良く向上することができる。
[0091] 塩への誘導に使用する無機酸または有機酸の使用量としては、特に制限はないが 、式 [4]で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメト キシ置換フ -ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体 1モルに対して 1モル以上 を使用すればよぐ通常は 1〜5モルが好ましぐ特に 1〜3モルがより好ましい。
[0092] 塩への誘導方法としては、式 [4]で示される光学活性 1 （フルォロ、トリフルォロメ チルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体 と無機酸または有機酸の組み合わせにより適宜決めればよぐ通常は再結晶溶媒に 、式 [4]で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメト キシ置換フエ-ル)アルキルアミン N モノアルキル誘導体と無機酸または有機酸を 直接、加えて混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備して溶液同士を 混合することにより誘導することができる。また加水素分解において添加剤として無機 酸または有機酸を加えて反応を行う場合には、これらの酸を適切に選定することによ り塩への誘導に使用する無機酸または有機酸としても兼ね合わせることができ、工業 的な観点から極めて好適である。具体的には、加水素分解の反応終了液に残存す るパラジウム触媒を濾別して直接、塩の再結晶精製を行うことができる。
[0093] 塩の再結晶精製に使用する再結晶溶媒としては、式 [4]で示される光学活性 1一（ フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体、無機酸または有機酸、およびこれらから誘導される塩と反 応しないものであれば特に制限はないが、精製前のェナンチォマー過剰率、または 目標とする精製後のェナンチォマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい
[0094] 斯カる塩の再結晶精製に使用する再結晶溶媒としては、 n ペンタン、 n キサ ン、シクロへキサン、 n ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、ェチ ルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロ口ホル ム、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、 t—ブチノレメチノレエーテノレ、 1, 4 ジォキサン等のエーテノレ系、アセトン、メ チルェチルケトン、メチル iーブチルケトン等のケトン系、酢酸ェチル、酢酸 n ブチル 等のエステル系、ァセトニトリル、プロピオ-トリル等の-トリル系、メタノール、エタノー ル、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール等のアルコール系、水等が挙 げられる。その中でも n—へキサン、 n—ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、 t—ブチル メチルエーテル、アセトン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、 n— プロパノールおよび i—プロパノールが好ましぐ特に n—ヘプタン、トルエン、メタノー ル、エタノールおよび i プロパノールがより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独ま たは組み合わせて使用することができる。
[0095] 塩の再結晶精製に使用する再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完 全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はないが、精製前のェナンチ ォマー過剰率、または目標とする精製後のェナンチォマー過剰率および回収率等 により適宜決めればよい。具体的には、式 [4]で示される光学活性 1— (フルォロ、トリ フルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N—モノアル キル誘導体の塩 1モルに対して 0. OIL以上を使用すればよぐ通常は 0. 03〜20L が好ましぐ特に 0. 05〜： L0Lがより好ましい。
[0096] 塩の再結晶精製においては、種結晶を加えることにより結晶が円滑に且つ効率良 く析出する場合がある (好適な析出条件を採用すれば必ずしも種結晶を加える必要 はない)。 [0097] 種結晶の使用量としては、特に制限はないが、精製前の塩 1モルに対して 0. 0000 1モノレ以上を使用すれば、よく、通常 ίま 0. 0001-0. 1モノレカ好ましく、特に 0. 0002 〜0. 05モノレカより好まし!/ヽ。
[0098] 塩の再結晶精製の温度条件としては、特に制限はないが、使用する再結晶溶媒の 沸点および凝固点により適宜決めればよぐ通常は室温（25°C)から再結晶溶媒の 沸点付近の温度で精製前の塩を溶解させ、 40〜 + 80°Cで結晶を析出させること が好ましい。
[0099] 塩の再結晶精製においては、析出した結晶のェナンチォマー過剰率が向上するた め、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高いェナンチォマー過剰率の式 [ 4]で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置 換フエ-ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体の塩を得ることができる。また再 結晶精製を繰り返すことにより更に高いェナンチォマー過剰率の塩を得ることができ る。得られた塩は、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の 水溶液で中和してトルエン、塩化メチレン、酢酸ェチル等の有機溶媒で抽出し、回収 有機層を濃縮することにより遊離塩基として効率良く回収することができる。回収した 遊離塩基は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより 更に高純度品を得ることができる。また得られた塩は、それ自体が医薬および農薬の 重要中間体として利用することもできる。
[0100] 本発明により製造できる式 [4]で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチ ルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N—モノアルキル誘導体と しては、具体的に（R)—1— (2—フルオロフェ -ル）ェチルァミン N モノメチル、 （S )一 1 （2 フルオロフェ -ル）ェチルァミン N—モノメチル、 （R)—1 （3 フルォロ フエ-ル）ェチルァミン N モノメチル、 （S)— 1— (3 フルオロフェ -ル）ェチルアミ ン N—モノメチル、 （R)—l— (4—フルオロフェ -ル）ェチルァミン N モノメチル、 （S )一 1 （4 フルオロフェ -ル）ェチルァミン N—モノメチル、 （R)—l—(3, 5 ジフ ルォロフエ-ル）ェチルァミン N—モノメチル、 （S)—l—(3, 5—ジフルオロフェ -ル） ェチルァミン N モノメチル、 （R)—1— (2—フルオロフェ -ル）プロピルアミン N モ ノメチル、 （S)—l— (2—フルオロフェ -ル）プロピルアミン N—モノメチル、 （R)— 1 - (3—フルオロフェ -ル）プロピルアミン N モノメチル、 （S)—1— (3—フルオロフ ェ -ル）プロピルアミン N -モノメチル、 （R)— 1— (4 フルオロフェ -ル）プロピルァ ミン N モノメチル、 （S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）プロピルアミン N -モノメチル、 (R)— 1— (3, 5 ジフルオロフェ -ル）プロピルアミン N—モノメチル、 （S)— 1— (3 , 5 -ジフルオロフェ -ル）プロピルアミン N -モノメチル、 （R)— 1— (2 フルオロフ ェ -ル）ェチルァミン N モノエチル、 （S)— 1一（2—フルオロフェ -ル）ェチルァミン N モノエチル、 （R)— 1 （3 フルオロフェ -ル）ェチルァミン N モノエチル、 （S )一 1 （3 フルオロフェ -ル）ェチルァミン N—モノエチル、 （R)—1 （4 フルォ 口フエ-ル）ェチルァミン N -モノェチル、 （S)— 1— (4 フルオロフェ -ル）ェチルァ ミン N モノェチル、 （R)— 1— (3, 5 ジフルオロフェ -ル）ェチルァミン N モノエ チル、 （S)—l—(3, 5—ジフルオロフェ -ル）ェチルァミン N モノエチル、 （R)—l - (2—フルオロフェ -ル）プロピルアミン N モノェチル、 （S)—1— (2—フルオロフ ェ -ル）プロピルアミン N -モノェチル、 （R)— 1— (3 フルオロフェ -ル）プロピルァ ミン N モノェチル、 （S)—1— (3—フルオロフェ -ル）プロピルアミン N モノェチル 、（R)— 1— (4 フノレオ口フエ-ノレ）プロピルアミン N -モノェチノレ、 （S)— 1— (4 フ ルォロフエ-ル）プロピルアミン N—モノェチル、 （R)— 1— (3, 5 ジフルオロフェ- ル）プロピルアミン N モノエチル、 （S)—l—(3, 5—ジフルオロフェ -ル）プロピル ァミン N—モノェチル、 （R)—1— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N— モノメチル、 （S)— 1 （2—トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N—モノメチル、 (R)—1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N モノメチル、 （S)— 1— ( 3 トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N—モノメチル、 （R)—1 （4 トリフル ォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N—モノメチル、 （S)— 1 （4 トリフルォロメチル フエ-ル）ェチルァミン N—モノメチル、 （R)—l—(3, 5—ビス トリフルォロメチルフ ェ -ル）ェチルァミン N モノメチル、 （S)— 1— (3, 5 ビス—トリフルォロメチルフエ -ル）ェチルァミン N—モノメチル、 （R)— 1一（2—トリフルォロメチルフエ-ル）プロピ ルァミン N—モノメチル、 （S)—1— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）プロピルアミン N —モノメチル、 （R)—1— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）プロピルアミン N—モノメチ ル、 （S)—l— (3—トリフルォロメチルフエ-ル）プロピルアミン N—モノメチル、 （R)— 1— (4—トリフルォロメチルフエ-ル）プロピルアミン N モノメチル、 （S)— 1— (4—ト リフルォロメチルフエ-ル）プロピルアミン N モノメチル、 （R)— 1— (3, 5—ビス一ト リフルォロメチルフエ-ル）プロピルアミン N モノメチル、 （S)— 1— (3, 5 ビス—ト リフルォロメチルフエ-ル）プロピルアミン N—モノメチル、 （R)— 1一（2—トリフルォロ メチルフエ-ル）ェチルァミン N モノエチル、 （S)— 1 （2—トリフルォロメチルフエ -ル）ェチルァミン N モノエチル、 （R)— 1 （3 トリフルォロメチルフエ-ル）ェチ ルァミン N—モノエチル、 （S)— 1 （3 トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N 一モノェチル、 （R)— 1一（4一トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N モノェチ ル、 （S)— 1 （4 トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N モノエチル、 （R)— 1ー（3, 5 ビス トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N モノエチル、 （S)—l 一（3, 5—ビス トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N モノエチル、 （R)—l - (2—トリフルォロメチルフエ-ル）プロピルアミン N モノェチル、 （S)— 1— (2—ト リフルォロメチルフエ-ル）プロピルアミン N モノエチル、 （R)—1 （3 トリフルォ ロメチルフエ-ル）プロピルアミン N—モノエチル、 （S)— 1 （3 トリフルォロメチル フエ-ル）プロピルアミン N -モノェチル、 （R)— 1— (4 トリフルォロメチルフエ-ル） プロピルアミン N モノェチル、 （S)— 1一（4 トリフルォロメチルフエ-ル）プロピル ァミン N—モノェチル、 （R)— 1— (3, 5 ビス—トリフルォロメチルフエ-ル）プロピル ァミン N—モノェチル、 （S)— 1— (3, 5 ビス—トリフルォロメチルフエ-ル）プロピル ァミン N—モノェチル、 （R)—1— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N— モノメチル、 （S)—1— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N モノメチル 、（R)—l— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N モノメチル、 （S)— 1 - (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N モノメチル、 （R)— 1— (4—トリ フルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N—モノメチル、 （S)— 1 （4 トリフルォロメ トキシフエ-ル）ェチルァミン N モノメチル、 （R)— 1— (3, 5 ビス一トリフルォロメト キシフエ-ル）ェチルァミン N モノメチル、 （S)— 1— (3, 5 ビス一トリフルォロメト キシフエ-ル）ェチルァミン N モノメチル、 （R)—1— (2—トリフルォロメトキシフエ- ル）プロピルアミン N モノメチル、 （S)—1— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）プロ ピルアミン N モノメチル、 （R)—1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミ ン N モノメチル、（S)—1— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モ ノメチル、（R)— 1— (4 トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N -モノメチル、 (S)—1— (4—トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モノメチル、（R)— 1
— (3, 5 ビス一トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モノメチル、（S)— 1
— (3, 5 ビス一トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モノメチル、（R)— 1 - (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N モノェチル、（S)— 1— (2—トリ フルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N モノエチル、（R)— 1 （3 トリフルォロメ トキシフエ-ル）ェチルァミン N モノェチル、（S)—1— (3—トリフルォロメトキシフエ -ル）ェチルァミン N -モノェチル、（R)— 1— (4 トリフルォロメトキシフエ-ル）ェチ ルァミン N モノエチル、（S)— 1 （4 トリフルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N —モノエチル、（R)— 1— (3, 5 ビス—トリフルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N —モノエチル、（S)— 1— (3, 5 ビス—トリフルォロメトキシフエ-ル）ェチルァミン N —モノエチル、（R)—1— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モノエ チル、（S)—l— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モノェチル、（ R)—1— (3 トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モノェチル、（S)— 1 - (3—トリフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N—モノェチル、（R)— 1— (4—ト リフルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モノェチル、（S)—1— (4—トリフルォ ロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モノェチル、（R)— 1— (3, 5 ビス一トリフル ォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N モノェチル、（S)— 1— (3, 5 ビス一トリフ ルォロメトキシフエ-ル）プロピルアミン N—モノェチル等が例示できる力 本発明はこ れらの化合物に限定されるものではない。
実施例
[0101] 以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
[0102] [実施例 1]光学活性 (R)— 1— (3, 5 ビス—トリフルォロメチルフエ-ル)ェチルアミ ン N—モノメチルの製造
[0103] (脱水縮合）
トルエン 300mlに、 3, 5 ビス一トリフルォロメチルフエ-ルメチルケトン 76. 85g (3 00. 03mmol、 leq) , (R)— 1—フエニノレエチノレアミン 39. 99g (330. 00mmol、 1 . 10eq)と塩ィ匕亜 U. 23g (9. 02mmol、 0. 03eq)をカロえ、還流条件下に 17時間 撹拌し、副生する水をディーン 'スターク管で除いた。反応の変換率はガスクロマトグ ラフィ一により決定し 99. 7%であった。反応終了液を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 15 Oml、 0. 5N酢酸水溶液 180ml、飽和食塩水 100mlの順に洗浄した。回収有機層 は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 17]
Figure imgf000030_0001
で示される光学活性ィミンの粗生成物 121. 29g (トルエン含有結晶）を得た。収率は 定量的であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は 98. 8%であった。粗生成 物の全量 121. 29gに、メタノール 32mlを加え、室温で 3時間、引き続いて氷冷下に 3時間攪拌洗浄し、濾過し、真空乾燥し、高純度品 98. 75g (結晶）を得た。トータル 収率は 91. 6%であった。高純度品のガスクロマトグラフィー純度は 100%であった。 高純度品の1 H— NMRを以下に示す。
— NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1 )、 δ ppm: l. 55 (d, 6. 4Hz, 3H) , 2
3
. 33 (s, 3H) , 4. 87 (q, 6. 4Hz, 1H) , 7. 24 (Ar— H, 1H) , 7. 35 (Ar— H, 2H ) , 7. 45 (Ar-H, 2H) , 8. 31 (Ar— H, 1H) , 8. 38 (Ar— H, 2H) .
(不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応）
メタノール 14mlに、脱水縮合で製造した光学活性ィミンの高純度品の一部 14. 37 g (39. 99mmol、 leq)と 5%白金 Zアルミナ 78mg (0. 02mmol、 0. 0005eq)をカロ え、水素ガス圧を 2MPaに設定し、 25°Cで 16時間撹拌し、下記式
[化 18]
Figure imgf000031_0001
で示される光学活性二級ァミンの反応終了液を得た。反応の変換率とジァステレオ マー過剰率はガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ 99.9%, 90. l%deで めつに。
反応終了液に、窒素ガス雰囲気下にパラホルムアルデヒド 6. OOg(199.80mmol 、 5. OOeq)をカ卩え、水素ガス圧を 2MPaに設定し、 100°Cで 47時間撹拌した。反応 の変換率はガスクロマトグラフィーにより決定し 100%であった。反応終了液をフィル ター濾過し、濾別した遷移金属触媒をメタノール 15mlで洗浄し、濃縮し、真空乾燥し 、残渣を酢酸ェチル 50mlで希釈し、水 30mlで洗浄した。回収有機層は、濃縮し、 真空乾燥し、下記式
[化 19]
Figure imgf000031_0002
で示される光学活性三級ァミンの粗生成物 14.85g (油状物）を得た。ワンポット反応 のトータル収率は 98.9%であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度とジァス テレオマー過剰率はそれぞれ 100%、 90.9%deであった。粗生成物の1 H— NMR を以下に示す。
NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1)、 δ ppm:l.37 (d, 6.8Hz, 3H), 1
3
.38 (d, 6.8Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.76 (q, 6.8Hz, 1H), 4.00 (q, 6.8H z, 1H), 7.20-7.40(Ar-H, 5H), 7.76(Ar— H, 1H), 7.82(Ar— H, 2H) [0106] (加水素分解）
メタノール 14mlに、不斉還元と還元的アルキルィ匕のワンポット反応で製造した光学 活性三級ァミンの粗生成物の全量 14. 85g (39. 56mmol、 leq)、酢酸 12. OOg (l 99. 83mmol、 5. 05eq)と 5%パラジウム Z活性炭（50重量0 /0含水） 85mg (0. 02 mmol、 0. 0005eq)をカロえ、水素ガス圧を 0. 5MPaに設定し、 60°Cで 16時間携枠 した。反応の変換率はガスクロマトグラフィーにより決定し 100%であった。反応終了 液を濾過助剤（商品名：セライト)を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、残渣を 3N水 酸化ナトリウム水溶液 1000mlで中和（pH> 12)し、酢酸ェチル 300mlとトルエン 30 Omlで抽出し、飽和食塩水 100mlで洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
[化 20]
Figure imgf000032_0001
で示される光学活性 (R)—1— (3, 5—ビス—トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルアミ ン N—モノメチルの粗生成物 7. 55g (油状物）を得た。収率は 70. 4%であった。粗 生成物のガスクロマトグラフィー純度とェナンチォマー過剰率はそれぞれ 97. 7%、 9 0. 0%eeであった。粗生成物の1 H— NMRを以下に示す。
— NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1 )、 δ ppm: l. 38 (d, 6. 4Hz, 3H) , 1
3
. 45 (br, 1H) , 2. 30 (s, 3H) , 3. 81 (q, 6. 4Hz, 1H) , 7. 75 (Ar— H, 1H) , 7 . 80 (Ar— H, 2H) .
[0107] [実施例 2]光学活性 (R)— 1— (3, 5—ビス—トリフルォロメチルフエ-ル)ェチルアミ ン N—モノメチルの精製
(塩の再結晶精製） i—プロパノール 29. 4mlに、実施例 1と同様に製造した光学活性 (R)—l— (3, 5 ビス トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルァミン N モノメチルの粗生成物（ガスク 口マトグラフィー純度 99. 3%、ェナンチォマー過剰率 89. 7%ee) 7. 36g (27. 14 mmol、 leq)と p トノレエンスノレホン酸 ·一水禾ロ物 5. 16g (27. 13mmol、 1. OOeq) を加え、還流条件下に溶解し、メタノール 7. 4mlを加え、室温まで放冷し、 3時間撹 拌した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、下記式
[化 21]
Figure imgf000033_0001
で示される光学活性 (R)—1— (3, 5—ビス—トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルアミ ン N—モノメチルの塩の再結晶精製品 8. 76g (結晶）を得た。回収率は 72. 8%であ つた。再結晶精製品のガスクロマトグラフィー純度とェナンチォマー過剰率はそれぞ れ 100%、 97. 7%eeであった。光学活性体 (R体)を基準にした回収率は 76. 4% であった。
得られた塩の再結晶精製品を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、トルエンで抽 出し、濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
[化 22]
Figure imgf000033_0002
で示される光学活性 (R)—1— (3, 5—ビス—トリフルォロメチルフエ-ル）ェチルアミ ン N モノメチルの高純度品（遊離塩基、油状物）を定量的に回収することができた。 また高純度品のガスクロマトグラフィー純度とェナンチォマー過剰率はそれぞれ全く 低下していな力つた。

Claims

請求の範囲
[1] 式 [1]
[化 23]
Figure imgf000035_0001
で示される光学活性二級ァミンと、式 [2]
[化 24]
0
R2^ H [2]
で示されるホルムアルデヒド (等価体を含む)または低級アルデヒドを遷移金属触媒 の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキルィ匕することにより、式 [3]
[化 25]
Figure imgf000035_0002
で示される光学活性三級ァミンに変換し、次 ヽで該三級アミンを加水素分解すること により、式 [4]
[化 26]
Figure imgf000036_0001
で示される光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換 フエニル)アルキルアミン N—モノアルキル誘導体を製造する方法。
[式中、 Rはフッ素原子、トリフルォロメチル基またはトリフルォロメトキシ基を表し、 nは 1から 5の整数を表し、任意の置換位置をとり、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表 し、 R2は水素原子または炭素数 1から 5のアルキル基を表し、 Meはメチル基を表し、 Arはフエ-ル基または 1—もしくは 2—ナフチル基を表し、 *は不斉炭素を表す。 ] 式 [1]で示される光学活性二級ァミンが、式 [5]
[化 27]
Figure imgf000036_0002
で示されるフルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ ルケトンと、式 [6]
[化 28]
Ar
H2N Me [6]
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、式 [7]
[化 29]
Figure imgf000037_0001
で示される光学活性ィミンに変換し、次いで該ィミンを遷移金属触媒の存在下、水素 ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級ァミンである、請求項
1に記載の光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換 フエニル)アルキルアミン N モノアルキル誘導体を製造する方法。
[式中、 Rはフッ素原子、トリフルォロメチル基またはトリフルォロメトキシ基を表し、 nは 1から 5の整数を表し、任意の置換位置をとり、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表 し、 Meはメチル基を表し、 Arはフエ-ル基または 1 もしくは 2—ナフチル基を表し、 波線は E体または Z体を表し、 *は不斉炭素を表す。 ]
[3] 式 [7]で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不 斉還元することにより、式 [1]で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を得 て、次いで該反応終了液に直接、式 [2]で示されるホルムアルデヒド (等価体を含む )または低級アルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用し て、水素ガス雰囲気下に還元的アルキルィ匕することにより、式 [3]で示される光学活 性三級アミンを得ることを特徴とする、請求項 2に記載の光学活性 1— (フルォロ、トリ フルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N—モノアル キル誘導体を製造する方法。
[4] 請求項 1乃至請求項 3の何れかに記載の方法で製造した、式 [4]で示される光学活 性 1 （フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリフルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキ ルァミン N モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製 することを特徴とする、高純度の光学活性 1— (フルォロ、トリフルォロメチルまたはトリ フルォロメトキシ置換フエ-ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体を製造する方 法。
[5] 式 [8] [化 30]
Figure imgf000038_0001
で示される光学活性二級ァミンと、式 [9]
[化 31]
HO(CH20)mH [9]
で示されるパラホルムアルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還 元的アルキルィ匕することにより、式 [10]
[化 32]
Figure imgf000038_0002
で示される光学活性三級ァミンに変換し、次 ヽで該三級アミンを加水素分解すること により、式 [11]
[化 33]
Figure imgf000039_0001
で示される光学活性 1 （トリフルォロメチル置換フエ-ル）アルキルアミン N モノア ルキル誘導体を製造する方法。
[式中、 Meはメチル基を表し、 Phはフエ-ル基を表し、 mは正の整数を表し、 *は不 斉炭素を表す。 ]
式 [8]で示される光学活性二級アミンカ 式 [12]
[化 34]
Figure imgf000039_0002
で示されるトリフルォロメチル置換フ -ルアルキルケトンと、式 [ 13]
[化 35]
Ph
Η2Ν' Me [13]
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、式 [ 14]
[化 36]
Figure imgf000040_0001
で示される光学活性ィミンに変換し、次いで該ィミンを遷移金属触媒の存在下、水素 ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級ァミンである、請求項
5に記載の光学活性 1 （トリフルォロメチル置換フエ-ル）アルキルアミン N モノア ルキル誘導体を製造する方法。
[式中、 Meはメチル基を表し、 Phはフエ-ル基を表し、波線は E体または Z体を表し 、 *は不斉炭素を表す。]
[7] 式 [14]で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に 不斉還元することにより、式 [8]で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を 得て、次いで該反応終了液に直接、式 [9]で示されるパラホルムアルデヒドをカロえ、 該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的 アルキル化することにより、式 [ 10]で示される光学活性三級アミンを得ることを特徴と する、請求項 6に記載の光学活性 1— (トリフルォロメチル置換フエ-ル)アルキルアミ ン N モノアルキル誘導体を製造する方法。
[8] 請求項 5乃至請求項 7の何れかに記載の方法で製造した、式 [11]で示される光学 活性 1 （トリフルォロメチル置換フエ-ル）アルキルアミン N—モノアルキル誘導体を 無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする、高純度の光 学活性 1 （トリフルォロメチル置換フ -ル）アルキルアミン N モノアルキル誘導体 を製造する方法。
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