WO2008001499A1 - Agent prophylactique et/ou thérapeutique pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde - Google Patents

Agent prophylactique et/ou thérapeutique pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde Download PDF

Info

Publication number
WO2008001499A1
WO2008001499A1 PCT/JP2007/000700 JP2007000700W WO2008001499A1 WO 2008001499 A1 WO2008001499 A1 WO 2008001499A1 JP 2007000700 W JP2007000700 W JP 2007000700W WO 2008001499 A1 WO2008001499 A1 WO 2008001499A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solvate
rheumatoid arthritis
phenyl
hmg
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/000700
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuichiro Tabunoki
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co., Ltd. filed Critical Kowa Co., Ltd.
Priority to JP2008522303A priority Critical patent/JPWO2008001499A1/ja
Priority to EP07790222A priority patent/EP2033646A4/en
Priority to US12/305,302 priority patent/US20090203701A1/en
Publication of WO2008001499A1 publication Critical patent/WO2008001499A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • Rheumatoid arthritis causes swelling and painful inflammation in many joints, and it progresses over a long period of time, resulting in a significant quality of life due to irreversible joint deformation and dysfunction (Q ua I ityof L ife : A disease that leads to a decrease in QOL).
  • Q ua I ityof L ife A disease that leads to a decrease in QOL.
  • Japan there are 0.6% of the population and 1% of the population over 30 years of age. In particular, with the progress of an aging society, the number of elderly rheumatic patients is increasing. is there.
  • the stage of rheumatoid arthritis is the stage when there is still evidence of arthralgia and arthritis, but a definitive diagnosis of rheumatoid arthritis cannot be made yet.
  • the treatment method differs depending on the stage.
  • the current treatment goal is to diagnose rheumatoid arthritis early and suppress the inflammation of rheumatoid arthritis as quickly and maximally as possible to prevent or prevent the development of irreversible changes.
  • the goal is to improve the patient's physical, mental and social quality of life. Therefore, in the treatment, after fully explaining the disease and treatment method to the patient, various means such as physical therapy, exercise therapy, drug therapy, and surgical treatment are used. Yes.
  • Non-Patent Document 1 As pharmacotherapy for rheumatoid arthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSA ID s), disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD s), steroid drugs, etc. are used in clinical practice. Biologics such as piles targeting inflammatory cytokines are also used (see Non-Patent Document 1).
  • DMARDs are classified into immunomodulators and immunosuppressants based on their mechanism of action, and among them, methotrexate and leflunomide have a high anti-rheumatic effect.
  • methotrexate and leflunomide induce serious side effects such as infection and interstitial pneumonia, so it is not only necessary to strictly control the administration method and dose,
  • Interleukin-1 an inflammatory site-in, is found in many diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, inflammatory bowel disease, immunodeficiency syndrome, sepsis, hepatitis , Nephritis, ischemic disease, insulin-dependent diabetes mellitus, arteriosclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, leukemia, etc., increased production is considered to be involved in inflammation such as collagenase, CO X and PLA 2 It is known to induce the synthesis of the enzymes described and to cause joint destruction very similar to rheumatoid arthritis when injected into an joint in animals.
  • diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, inflammatory bowel disease, immunodeficiency syndrome, sepsis, hepatitis , Nephritis, ischemic disease, insulin-dependent diabetes mellitus, arteriosclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease,
  • IL-1; 5 inhibitors have been researched and developed as therapeutic agents for inflammatory diseases.
  • Substances derived from biological components such as IL-1 receptor antagonists (see Non-Patent Document 2), T_61 4 ( Non-patent document 3), S_247 4 (refer to non-patent document 4), 2_Benzyl_5_ (4_Black mouth phenyl) _6-[4- (Methylthio) phenyl] _2 H-pyridazine _3_one (Patent text)
  • Low molecular weight compounds such as FR 1 33605 (see Non-Patent Document 5) are known.
  • Arteriosclerotic diseases are typical lesions that occur in the vascular system.
  • Ischemic heart diseases such as myocardial infarction and angina pectoris, cerebral infarction and obstructive arteriosclerosis are increasing worldwide. It is a disease with a high fatality rate. Atherosclerosis is thought to be mainly composed of cellular components typified by smooth muscle cells, proliferation of extracellular matrix, and thickening of the intima due to accumulation of lipids such as cholesterol. It has come to be regarded as inflammation involving lymphocytes (see Non-Patent Document 6).
  • statins a series of drugs collectively called statins whose mechanism is HMG_CoA reductase inhibitory action is known as the therapeutic drug for hyperlipidemia having the strongest effect.
  • statins pravastatin sodium, sympastatin, fluvastatin sodium, atorvastatin calcium hydrate, pitavastatin calcium, and the like are known as statins used clinically.
  • statins which are HMG_CoA reductase inhibitors
  • statins have anti-inflammatory effects
  • inflammatory arthritis models see non-patent document 7
  • rheumatoid arthritis patients see non-patent document 8
  • administration of statins to patients is effective.
  • the therapeutic target of antihyperlipidemic drugs is to lower blood cholesterol, a factor that causes arteriosclerosis.
  • macrophages that play a central role in the formation of plaque which is a cause of arteriosclerotic diseases, produce inflammatory cytokines such as IL-1; 5 that cause inflammation.
  • An alloy that triggers curing is formed (see Non-Patent Document 9).
  • suppression of IL-1; 8 production is considered to be effective in arteriosclerotic diseases, which are the target diseases of antihyperlipidemic drugs.
  • Non-Patent Document 10 It has been reported that having inflammatory cytokines such as IL-1 ⁇ , which is strongly involved in the onset, has a high risk of developing atherosclerotic disease (non- (See Patent Document 10) It has been reported that arteriosclerosis is suppressed in rheumatic patients (see Non-Patent Document 11) and that statin suppresses the production of inflammatory cytokines from macrophages (see Non-Patent Document 12).
  • HMG-CoA reductase inhibitors and IL-1 / 8 inhibitors have been suggested to be useful in the treatment of rheumatoid arthritis alone, but when both drugs are used in combination. It is not yet known what kind of effect will occur.
  • Patent Document 1 International Publication No. 99 25697 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 A r t h r i t i s & R h u u m a t i s m 4 6, p P 32
  • Non-Patent Document 2 A r t h r i t i s & R h u m at i s m 4 2, p P 49
  • Non-Patent Document 3 J. P h a m a c o b i o— D y n 1 1, P p 64 9-6
  • Non-Patent Document 4 YAKUGAKU Z A S S H I 1 2 3, p P 323 ⁇ 33
  • Non-Patent Document 5 J. Rheumato I 23, p P 1 778 ⁇ 1 78 3, 1
  • Non-Patent Document 6 N. E n l. J. Me d. 340, P P 5-1 2 6, 1
  • Non-Patent Document 7 J. I mm u no I. 1 7 0, p p 1 5 24- 1 530 '20
  • Non-Patent Document 8 A r t h r i t i s & R h e u m a t i s m 4 8 (s u P P
  • Non-Patent Document 9 Natre 4 20, P p 868 ⁇ 8F 4, 2 002
  • Non-Patent Document 10 A r t h r i t i s & R h u uma t i sm 46, p p 8 62-873, 2002.
  • Non-Patent Document 11 A nn. R he um. D i s. 63, pp 1 57 1-1 57 5, 2004.
  • Non-Patent Document 12 J. C I i n. I nv e s t. 1 00, pp 267 1-26 7 9, 1 9 9 7.
  • An object of the present invention is to provide a drug excellent in the treatment and prevention effect of rheumatoid arthritis.
  • the present invention relates to 2_benzyl-l 5_ (4-chlorophenyl) _6_
  • the present invention provides a prophylactic and / or therapeutic drug for rheumatoid arthritis comprising a combination of [4- (methylthio) phenyl] _ 2 H-pyridazin _ 3 _one and an HMG—CoA reductase inhibitor.
  • the present invention is characterized in that it is administered in combination with an HMG_CoA reductase inhibitor for the purpose of preventing and / or treating rheumatoid arthritis. It is intended to provide a prophylactic and / or therapeutic drug for rheumatoid arthritis comprising phenyl) _ 6 _ [4- (methylthio) phenyl] _ 2 H_pyridazin _ 3 _one as an active ingredient.
  • the present invention is also directed to the prevention and / or treatment of rheumatoid arthritis.
  • the present invention provides a prophylactic and / or therapeutic drug for rheumatoid arthritis comprising an HMG_Co A reductase inhibitor as an active ingredient, characterized by being administered in combination with pyridazine_3_one.
  • the present invention provides 2_benzyl mono 5_ (4-cyclophenyl) _6_ [4- (methylthio) phenyl] _ 2 H-pyridazine for the manufacture of a preventive and / or therapeutic agent for rheumatoid arthritis. It provides the use of a combination of 1-one and an HMG—CoA reductase inhibitor.
  • the present invention provides a method for producing a preventive and / or therapeutic agent for rheumatoid arthritis administered in combination with an HMG_CoA reductase inhibitor for the purpose of preventing and / or treating rheumatoid arthritis.
  • Nylyl_5_ (4-cyclophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] _2 H-pyridazin_3_one is provided for use.
  • the present invention is also directed to the prevention and / or treatment of rheumatoid arthritis with 2_benzyl_5_ (4-cyclophenyl) _6_ [4- (methylthio) phenyl] _2H-pyridazine_3_one.
  • the present invention provides the use of an HMG_CoA reductase inhibitor for the manufacture of a prophylactic and / or therapeutic agent for rheumatoid arthritis administered in combination.
  • the present invention provides an effective amount of 2_benzyl-1 5_ (4-cyclophenyl) _6_ [4- (methylthio) phenyl] _2H-pyridazin_3_one and HMG-CoA reductase inhibitors It is intended to provide a method for treating rheumatoid arthritis, which comprises administering
  • the prophylactic and / or therapeutic agent for rheumatoid arthritis of the present invention can be administered orally, has an excellent anti-arthritis inhibitory effect with few side effects, and is useful not only for the prevention and treatment of rheumatoid arthritis, but also for arteries. It is also useful for patients with sclerotic disease. Brief Description of Drawings
  • FIG. 3 is a graph showing E d ema Index of a rat collagen-induced arthritis model in the case of combined use of single administration and atorvastatin calcium hydrate (drug B 1) 3 Omg / kg once daily.
  • FIG. 3 is a graph showing Edema Index of a rat collagen-induced arthritis model when combined with calcium hydrate (drug B 1) 10 Omg / kg once daily.
  • 2_benzyl _ 5-(4-clothiophenyl) _6_ [4- (methylthio) phenyl] _2 H_ pyridazine _ 3 —one (hereinafter referred to as drug A) used in the preventive and / or therapeutic agent for rheumatoid arthritis of the present invention Can be produced by, for example, the method described in International Publication No. WO 99 25697 or a similar method. That is, p-chlorophenylacetic acid and thioamine are reacted with a condensing agent such as polyphosphoric acid to obtain 2_ (4-chlorophenyl) 1 '-(methylthio) acetophenone.
  • the HMG_CoA reductase inhibitor (hereinafter also referred to as drug B) used in the preventive and / or therapeutic drug for rheumatoid arthritis of the present invention is It includes all of the so-called statins that have an inhibitory activity on serum synthesis and are known as therapeutic agents for hyperlipidemia.
  • statins that have an inhibitory activity on serum synthesis and are known as therapeutic agents for hyperlipidemia.
  • examples of the HMG_CoA reductase inhibitor used in the preventive and / or therapeutic agent for rheumatoid arthritis of the present invention include 3,5-dihydroxyheptanoic acid or a compound having 3,5-dihydroxy-6_heptenoic acid structure.
  • Examples thereof include compounds described in JP-A-1-279866, JP-A-5_178841, and the like, and both lactones and lactone ring-opened products or salts thereof are included.
  • Suitable HMG_CoA reductase inhibitors in the present invention include pravastatin ((+) _ (3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7 _ [(1S, 2S, 6S, 8 S, 8 a R)-6-Hydroxy mono 2_methyl _ 8 _ [(S) _ 2 _methyl propylyloxy] _ 1, 2, 6, 7, 8, 8 a— 1-naphthyl] heptanoic acid, JP-A-57-2240) or a salt thereof or a solvate thereof, simbastin ((+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8a R)-1, 2, 3, 7, 8, 8 a—Hexahydro _3, 7—Dimethyl 1 8_ [2— [(2 R, 4 R) —Sultrahydro 1 4-Hydroxy 1 6 _Oxo _ 2 H —Pyran _ 2 _ethyl]
  • a solvate thereof such as sodium flupastatin ((sat One (3 R *, 5 S *, 6 E)-7-[3-(4-Fluorophenyl) _ 1 _ (1-Methylethyl) _ 1 H-indole _2_yl] ⁇ 3, 5-Dihydroxy 1 6 _Heptenoic acid, JP-T-60-50001-5) or a salt thereof or a solvate thereof, atorvastatin calcium hydrate Atorvastatin ((3 R, 5 R) -7-[2- (4-Fluorophenyl) _5_ (1 -methylethyl) _3_phenyl mono 4_phenylaminocarbonyl _ 1 H-pyrrole _ 1 _yl _3,5-dihydroxyheptanoic acid, JP-A-3-58967) or a salt thereof or a solvate thereof, pitapastatin calcium, pitapastatin (
  • the HMG-CoA reductase inhibitor can be produced by a known method in addition to the method described in the above-mentioned published patent publication.
  • atorvastatin calcium hydrate which is a hydrate of salt of atorvastatin
  • commercially available products such as those manufactured by Nftz Alchem International Corporation can also be used.
  • the combination ratio of the doses or doses of drug A and drug B used in the preventive and / or therapeutic drug for rheumatoid arthritis of the present invention is, as a mass ratio, 100: 1 to 1:30, and further 80: 1.
  • ⁇ 3: 100, in particular, 50: 1 to 3: 100 is preferable, since a particularly excellent synergistic effect can be obtained.
  • the dosage form of the drug used in the preventive and / or therapeutic drug for rheumatoid arthritis of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected according to the therapeutic purpose.
  • tablets, capsules, granules, film coating agents, powders, Oral administration by syrup or the like, or parenteral administration by injection, suppository, inhalation, transdermal absorption agent, eye drop, nasal drop and the like can be mentioned, and oral administration is particularly preferable.
  • the prevention of rheumatoid arthritis comprising the combination of the drug A and the drug B, and Alternatively, the therapeutic agents may be administered as separate active agents, Drug A and Drug B, which may be administered simultaneously or at intervals, or as a pharmaceutical preparation containing both active ingredients. Also good. Further, the preventive and / or therapeutic agent for rheumatoid arthritis containing the drug A as an active ingredient administered in combination with the drug B for the purpose of preventing and / or treating rheumatoid arthritis of the present invention contains the drug A. The formulation should be administered at the same time or at intervals with the formulation containing Drug B.
  • the preventive and / or therapeutic drug for rheumatoid arthritis containing Drug B as an active ingredient administered in combination with Drug A for the purpose of preventing and / or treating rheumatoid arthritis according to the present invention,
  • the containing formulation should be administered at the same time or at intervals from the formulation containing Drug A.
  • compositions suitable for these dosage forms include pharmaceutically acceptable carriers such as starches, lactose, sucrose, mannitol, silicic acid excipients and fillers; agar, calcium carbonate, potato or Disintegrants such as tapio force starch, alginic acid, specific complex silicates; binders such as hydroxypropylmethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, gum arabic; talc, calcium stearate, magnesium stearate, Lubricants such as solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, or mixtures thereof; diluents such as lactose and corn starch; organic acids such as citrate, tartaric acid and lactic acid; inorganic acids such as phosphoric acid and hydrochloric acid; hydroxylation Sodium, hydroxide power Buffering agents such as ethanolamines, diethanolamines, diisopropanolamines, etc .; paraoxybenzoates, pre
  • the dose of 2_benzyl-5_ (4-cyclophenyl) _6_ [4- (methylthio) phenyl] _2H-pyridazine_3_one is determined by the patient's weight, age, The dose is appropriately selected according to sex, symptoms, etc. In general, for adults, 2 to 32 Omg per day, preferably 4 to 16 Omg, should be administered. The dose of HMG-CoA reductase inhibitor varies depending on the type. For adults, 1 to 6 Omg per day is recommended. Furthermore, administration may be performed once a day or divided into two or more times.
  • Sensitive collagen emulsion used to induce arthritis in rats is a type II collagen 0.3% solution (collagen technical workshop), A djuvantpeptide (peptide laboratory) and A djuvant I nc omp lete F reund (DI FCO) was prepared by homogenization under ice-cooling using H andy Micro Homo genizer (Microtech ⁇ Nithion Co., Ltd.). The prepared collagen emulsion was administered intradermally to the back of the rat with 0.1 mL Zsite in 10 places for the first sensitization. Furthermore, 7 days after the first sensitization, additional sensitization was carried out by intradermal administration of 0.12 ml of the same iliajon into the ridge.
  • Table 1 and Fig. 1 show the Edema Index of the drug A 3 mg Zkg single administration group, the drug B 1 30 mg / kg single administration group, and both drug combination administration groups.
  • Table 2 and Figure 2 show that Drug A 3 mg Zkg alone administration group, Drug B 1 1 0 shows the edema index of the Omg / kg single administration group and the combination administration group of both drugs.
  • E d ema Index is expressed as the average soil standard error of 8 rats in each group. The rate of decrease is represented by ((X—Y) X) X100 (X: control group Edema Index average value, Y: each group Edema Index average value).
  • Drug B 1 was administered in combination with Drug A and Drug B 1 even though the doses of 30 and 10 OmgZkg were not effective against this model of edema (E de ma Index) As a result, E d ema I ndex was strongly reduced.
  • the relative index of EdemaIndex in the group administered with drug A and drug B1 was smaller than the product of the relative indices of the group administered with each drug alone, and a clear synergistic effect was observed.
  • the preventive and therapeutic effects of rheumatoid arthritis by the combined use of drug A and drug B far exceeded the expected therapeutic effects from each single effect.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

明 細 書
関節リウマチの予防及び 又は治療薬
技術分野
[0001 ] 本発明は関節リウマチの予防及び 又は治療薬に関する。
背景技術
[0002] 関節リウマチは、 多関節に腫れや痛みを伴う炎症が起き、 長期間にわたつ て進行すると、 非可逆的な関節の変形と機能障害による著しい生活の質 （Q u a I i t y o f L i f e : Q O L ) の低下につながる疾患である。 日 本では人口の 0 . 6 %、 3 0歳以上の人口の 1 %に相当する患者がおり、 特 に近年では、 高齢者社会の進行に伴い、 老年者のリウマチ患者が増加する傾 向にある。
[0003] 関節リウマチの病期は、 関節痛や関節炎の所見は存在するが、 関節リウマ チの確定診断がいまだ下せない時期である "初期" ； 関節リウマチの確定診 断が下せるが、 いまだ非可逆的変化がないか、 あっても軽微な時期である " 早期" （早期関節リウマチは一般に発病から 1〜2年を指す） ；非可逆的変 化が出現し、 疲労、 微熱、 体重減少等の全身症状が強く現われてくる "進行 期" ； 関節の炎症はほとんど鎮静化しているが、 変形 '拘縮などの非可逆的 変化が強く残り、 疼痛と機能障害が主要症状になる "晩期" の 4つに分類す ることができ、 各病期により治療方法が異なっている。 関節リウマチの発症 については、 遺伝的要因や後天的要因 （感染症） 等が関与するとの研究報告 がされているが、 依然としてその原因は未解明であるため、 完全に治癒させ ることも予防することもできない。 従って、 現時点での治療目標は、 関節リ ゥマチを早期に診断し、 関節リウマチの炎症を可及的速やかにかつ最大限に 抑制して、 非可逆的変化の出現を防止、 ないしはその進展を阻止して、 患者 の身体的、 精神的、 社会的な Q O Lの向上を図ることにある。 よって、 その 治療に際しては、 患者に対して疾患や治療法に関する十分な説明を行なった 上で、 理学療法、 運動療法、 薬物療法、 手術療法等様々な手段が用いられて いる。
[0004] 関節リウマチの薬物療法としては、 非ステロイ ド性抗炎症薬 （NSA I D s) 、 疾患修飾性抗リウマチ薬 （DMARD s) 、 ステロイ ド薬等が臨床の 現場で用いられており、 最近では炎症性サイ トカインをタ一ゲットにした杭 体等の生物製剤も用いられている （非特許文献 1参照） 。
[0005] DMARD sはその作用機序から免疫調節薬と免疫抑制薬に分類され、 そ の中でもメ トトレキセートゃレフルノマイ ドに高い抗リウマチ効果が認めら れている。 しかしながらメ トトレキセート、 レフルノマイ ドともに、 感染症 や間質性肺炎を初めとした重篤な副作用を誘発することから、 投与方法や用 量を厳密にコントロールする必要があるのみならず、 患者の罹患背景に対し ても十分な調査が必要であるといった欠点を有している。
[0006] また生物製剤は、 強力な抗リウマチ作用を有しているものの、 高価である という医療経済的な欠点、 さらには注射による投与に限られ、 経口投与でき ないという利便性の面での欠点も併せ持つている。
[0007] 炎症性サイ ト力インであるインターロイキン一 1 ( I L— 1 ) は、 多 くの疾患、 例えば関節リウマチ、 変形性関節症、 骨粗鬆症、 炎症性大腸炎、 免疫不全症候群、 敗血症、 肝炎、 腎炎、 虚血性疾患、 インスリン依存性糖尿 病、 動脈硬化、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 白血病等において、 そ の産生亢進が認められ、 コラーゲナーゼや CO X及び P L A 2のような炎症 に関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、 また動物において関節内 注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破壊をもたらすことが知ら れている。 このことから、 炎症性疾患の治療薬として I L_ 1 ;5阻害剤が研 究 -開発されており、 I L_ 1 レセプターアンタゴニスト （非特許文献 2参 照） 等の生体成分由来物質、 T_61 4 (非特許文献 3参照） 、 S_247 4 (非特許文献 4参照） 、 2_べンジル_5_ (4 _クロ口フエニル） _6 - [4- (メチルチオ） フエニル] _2 H—ピリダジン _3_オン （特許文 献 1参照） 、 FR 1 33605 (非特許文献 5参照） 等の低分子化合物が知 られている。 [0008] 動脈硬化性疾患は、 血管系に生じる代表的な病変であり、 心筋梗塞や狭心 症といった虚血性心疾患、 脳梗塞や閉塞性動脈硬化症は、 全世界的にも増加 しつつある致死率の高い疾患である。 動脈硬化は、 平滑筋細胞に代表される 細胞成分と、 細胞外マトリックスの增生、 並びにコレステロールをはじめと した脂質の蓄積による血管内膜の肥厚が主体となっていると考えられている 力 さらにマクロファージゃリンパ球が関与する炎症としてもとらえられる ようになつてきた （非特許文献 6参照） 。
[0009] 現在、 動脈硬化性疾患の予防を目的として、 血中脂質濃度改善作用を有す る高脂血症治療薬が頻用されている。 その中でも H M G _ C o Aリダクタ一 ゼ阻害作用を機序とするスタチンと総称される一連の薬剤が、 最も強い効果 を有する高脂血症治療薬として知られている。 また、 臨床において用いられ ているスタチンとしては、 プラバスタチンナトリウム、 シンパスタチン、 フ ルバスタチンナトリウム、 アトルバスタチンカルシウム水和物、 及びピタバ スタチンカルシウム等が知られている。
[0010] 近年、 H M G _ C o Aリダクターゼ阻害剤であるスタチンが抗炎症作用を 有することが明らかとなり、 炎症性の関節炎モデル （非特許文献 7参照） や 関節リウマチ患者 （非特許文献 8参照） を対象にしたスタチンの投与が有効 であることが報告されている。
[001 1 ] 高脂血症治療薬の治療ターゲットは、 動脈硬化を引き起こす要因である血 中コレステロールの低下にある。 一方で、 動脈硬化性疾患の要因となるブラ ーク形成において中心的な役割を果たすマクロファージは、 炎症を引き起こ す I L— 1 ;5をはじめとした炎症性サイ トカインを産生し、 これにより動脈 硬化の引き金となるァ亍ロームが形成されている （非特許文献 9参照） 。 す なわち、 I L一 1 ;8の産生を抑制することは、 高脂血症治療薬の対象疾患で ある動脈硬化性疾患においても有効であると考えられる。 さらに、 I L— 1 βをはじめとした炎症性サイ トカインが発症に強く関与する関節リゥマチを 罹患することは、 動脈硬化性疾患の発症■增悪において高いリスクがあるこ とが報告されており （非特許文献 1 0参照） 、 スタチンの投与により、 関節 リウマチ患者における動脈硬化が抑制されること （非特許文献 1 1参照） 及 びスタチンがマクロファージからの炎症性サイ トカインの産生を抑制するこ と （非特許文献 1 2参照） が報告されている。
上述したように、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤と、 I L— 1 /8阻害 剤は、 それぞれ単独で関節リウマチの治療に有用であることが示唆されてい るが、 両薬剤を併用した場合にどのような作用効果が生じるかについては、 いまだ知られていない。
特許文献 1 ：国際公開第 99 25697パンフレツト
非特許文献 1 ： ： A r t h r i t i s &R h e u m a t i s m 4 6, p P 32
8-346, 2002.
非特許文献 2： ： A r t h r i t i s &R h e u m a t i s m 4 2, p P 49
8-506, 1 999.
非特許文献 3： ： J . P h a r m a c o b i o— D y n 1 1， P p 64 9 - 6
55， 1 99 2.
非特許文献 4： ： YAKUGAKU Z A S S H I 1 2 3, p P 323 ― 33
0， 2003
非特許文献 5： ： J . R h e u m a t o I 23， p P 1 778 ― 1 78 3 ， 1
996.
非特許文献 6： ： N. E n l . J . M e d . 340， P P 5 - 1 2 6 ， 1
999.
非特許文献 7： ： J . I mm u n o I . 1 7 0, p p 1 5 24- 1 530 ' 20
03.
非特許文献 8： ： A r t h r i t i s &R h e u m a t i s m 4 8 ( s u P P
I ) ， P S 6 66， 2003.
非特許文献 9： ： N a t u r e 4 20, P p 868 ― 8フ 4， 2 002 非特許文献 10 : A r t h r i t i s &R h e uma t i sm 46， p p 8 62-873, 2002.
非特許文献 11 ： A n n . R h e um. D i s. 63， p p 1 57 1 - 1 57 5， 2004.
非特許文献 12： J . C I i n . I n v e s t . 1 00， p p 267 1 - 26 7 9， 1 9 9 7.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明の目的は、 関節リウマチの治療及び予防効果に優れた薬剤を提供す しと 1^ る。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、 斯かる実情に鑑み、 鋭意研究した結果、 I L一 1 ^阻害剤 である 2 _ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _ 6 _ [4 - (メチルチ ォ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン _ 3 _オンと HMG— C o Aリダクタ一 ゼ阻害剤を併用することにより、 相乗的に優れた関節炎の抑制効果が得られ 、 その効果はそれぞれ単独による効果からは予想できない程度に強力である ことを見出し、 本発明を完成した。
[0015] すなわち、 本発明は、 2 _ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _ 6 _
[4 - (メチルチオ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン _ 3 _オンと HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤とを組み合せてなる関節リゥマチの予防及び 又 は治療薬を提供するものである。
[0016] また、 本発明は、 関節リウマチの予防及び 又は治療を目的として HMG _ C o Aリダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、 2 _ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _ 6 _ [4 - (メチルチオ） フ ェニル] _ 2 H_ピリダジン _ 3 _オンを有効成分とする関節リウマチの予 防及び 又は治療薬を提供するものである。
[0017] また、 本発明は、 関節リウマチの予防及び 又は治療を目的として、 2 _ ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _ 6 _ [4 - (メチルチオ） フエ二 ル] _ 2 H—ピリダジン _ 3 _オンと組み合わせて投与されることを特徴と する、 HMG_C o Aリダクターゼ阻害剤を有効成分とする関節リウマチの 予防及び 又は治療薬を提供するものである。 [0018] また、 本発明は、 関節リウマチの予防及び 又は治療薬の製造のための、 2_ベンジル一 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メチルチオ） フ ェニル] _ 2 H—ピリダジン一 3—オンと HMG— C o Aリダクターゼ阻害 剤との組み合わせの使用を提供するものである。
[0019] また、 本発明は、 関節リウマチの予防及び 又は治療を目的として HMG _ C o Aリダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される関節リゥマチの予防 及び 又は治療薬の製造のための、 2_べンジル_5_ (4—クロ口フエ二 ル） -6- [4- (メチルチオ） フエニル] _2 H—ピリダジン _3_オン の使用を提供するものである。
[0020] また、 本発明は、 関節リウマチの予防及び 又は治療を目的として 2 _ベ ンジル _5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチオ） フエニル ] _ 2 H—ピリダジン _ 3 _オンと組み合わせて投与される関節リウマチの 予防及び 又は治療薬の製造のための、 H M G _ C o Aリダクターゼ阻害剤 の使用を提供するものである。
[0021] また、 本発明は、 2 _ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メチルチオ） フエニル] _2 H—ピリダジン _3_オン及び HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする関節リウマチ の処置方法を提供するものである。
発明の効果
[0022] 本発明の関節リウマチの予防及び 又は治療薬は、 経口投与が可能で、 副 作用が少なく優れた関節炎の抑制作用を示し、 関節リウマチの予防及び治療 に有用であるだけでなく、 動脈硬化性疾患を併発した患者にも有用である。 図面の簡単な説明
[0023] [図 1]図 1は、 2 _ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _6_ [4— (メ チルチオ） フエニル] _2 H—ピリダジン _3_オン （薬剤 A) 3mgZ k g 1 日 2回投与とアトルバスタチンカルシウム水和物 （薬剤 B 1 ) 3 Omg/k g 1 日 1回投与とを併用した場合のラットコラ一ゲン誘発関節 炎モデルの E d ema I n d e xを示す図である。 [図 2]図 2は、 2_ベンジル一 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メ チルチオ） フエニル] _2 H—ピリダジン _3_オン （薬剤 A) 3mgZ k g 1 日 2回投与とアトルバスタチンカルシウム水和物 （薬剤 B 1 ) 1 0 Omg/k g 1 日 1回投与とを併用した場合のラットコラ一ゲン誘発関 節炎モデルの E d ema I n d e xを示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 本発明の関節リウマチの予防及び 又は治療薬で用いる 2 _ベンジル _ 5 - (4—クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチオ） フエニル] _2 H_ ピリダジン _3—オン （以下、 薬剤 Aと記載することもある） は、 例えば国 際公開番号第 WO 99 25697に記載の方法又は類似の方法で製造する ことができる。 すなわち、 p—クロ口フエニル酢酸とチオア二ソ一ルとをポ リリン酸等の縮合剤を用いて反応させ、 2_ (4—クロ口フエニル） 一4' - (メチルチオ） ァセトフエノンを得る。 2_ (4—クロ口フエニル） _4 ' - (メチルチオ） ァセトフエノンとカリウム t—ブトキシド等の塩基とを テトラヒドロフラン中で反応させ、 次いでブロモ酢酸ェチルを加えて 2_ ( 4_クロ口フエニル） _4_ [4- (メチルチオ） フエニル] _4_ォキソ ブタン酸ェチルを得る。 2_ (4—クロ口フエニル） _4_ [4- (メチル チォ） フエニル] _4_ォキソブタン酸ェチルとヒドラジン水和物とをエタ ノール中で反応させ、 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチ ォ） フエニル] _4， 5—ジヒドロ _2 H—ピリダジン _3_オンを得る。 かくして得られた 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチオ） フエニル] _4， 5—ジヒドロ _2 H—ピリダジン _3_オンとベンジルブ 口ミ ドとを N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 炭酸カリウム等の塩 基を用いて反応させ、 2 _ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _6_ [ 4- (メチルチオ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン _ 3 _オンを製造するこ とができる。
[0025] 本発明の関節リゥマチの予防及び 又は治療薬で用いる HMG_CoAリ ダクターゼ阻害剤 （以下、 薬剤 Bと記載することもある） は、 コレステロ一 ル合成阻害活性を有し、 高脂血症治療剤として知られている所謂スタチンの 全てを包含するものである。 本発明の関節リウマチの予防及び 又は治療薬 で用いる HMG_CoAリダクターゼ阻害剤としては、 3， 5—ジヒドロキ シヘプタン酸又は 3， 5—ジヒドロキシ _6_ヘプテン酸構造を有する化合 物、 具体的には特開昭 57— 2240号公報、 特開昭 57_ 1 63374号 公報、 特開昭 56 _ 1 22375号公報、 特表昭 60— 50001 5号公報 、 特開平 1—21 6974号公報、 特開平 3 _ 58967号公報、 特開平 1 -279866号公報、 特開平 5 _ 1 78841号公報等に記載されている 化合物が挙げられ、 ラクトン体及びラクトン開環体又はその塩のいずれも包 含される。 また、 これらの化合物及びその塩の水和物や医薬品として許容さ れる溶媒との溶媒和物、 更にこれらの化合物に不斉炭素原子が存在する場合 及び不飽和結合を有しその立体異性体が存在する場合には、 それら全ての異 性体を包含するものである。
本発明における好適な H M G _ C o Aリダクターゼ阻害剤としては、 ブラ パスタチンナトリウムなどの、 プラバスタチン （ （+ ) _ (3 R， 5 R) - 3， 5—ジヒドロキシ一 7 _ [ ( 1 S， 2S， 6S， 8 S， 8 a R) - 6 - ヒドロキシ一 2 _メチル _ 8 _ [ (S) _ 2 _メチルプチリルォキシ] _ 1 ， 2， 6， 7， 8， 8 a—へキサヒドロ一 1 _ナフチル] ヘプタン酸、 特開 昭 57— 2240号公報） 若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、 シンバス タチン （ （+ ) - ( 1 S, 3 R, 7 S, 8 S, 8 a R) - 1 , 2， 3， 7， 8， 8 a—へキサヒドロ _3， 7—ジメチル一 8_ [2— [ (2 R, 4 R) —亍トラヒドロ一 4—ヒドロキシ一 6 _ォキソ _ 2 H—ピラン _ 2 _ィル] ェチル] _ 1 _ナフチル 2， 2_ジメチルブチレート、 特開昭 56_ 1 22 375号公報） 又はその溶媒和物、 フルパスタチンナトリウムなどの、 フル バスタチン （ （土） 一 （3 R*， 5 S *, 6 E) - 7 - [3 - (4—フルォロ フエニル） _ 1 _ (1—メチルェチル） _ 1 H—インドール _2_ィル] ― 3， 5—ジヒドロキシ一 6_ヘプテン酸、 特表昭 60— 50001 5号公報 ) 若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、 アトルバスタチンカルシウム水和 物などの、 アトルバスタチン （ （3 R， 5 R) -7 - [2- (4—フルォロ フエニル） _5_ ( 1 —メチルェチル） _3_フエニル一 4_フエニルアミ ノカルボニル _ 1 H—ピロール _ 1 _ィル] _3， 5—ジヒドロキシヘプタ ン酸、 特開平 3 _58967号公報） 若しくはその塩又はそれらの溶媒和物 、 ピタパスタチンカルシウムなどの、 ピタパスタチン （ （3 R, 5 S, 6 E ) - 7 - [2—シクロプロピル一 4_ (4—フルオロフェニル） _3_キノ リル] _3， 5—ジヒドロキシ一 6_ヘプテン酸、 特開平 1 _279866 号公報） 若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、 ロスパスタチン （7 _ [4 - (4—フルオロフェニル） _6_イソプロピル一 2_ (N—メチル _N_ メチルスルホニルァミノ） ピリミジン一 5_ィル] 一 (3 R, 5 S) —ジヒ ドロキシ一 （E) _6_ヘプテン酸、 特開平 5_ 1 7884 1号公報） 若し くはその塩又はそれらの溶媒和物等のスタチンが挙げられ、 特にァトルバス タチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物 （以下、 薬剤 B 1 と記載するこ ともある） が好ましい。 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤は、 上記の公開 特許公報に記載の方法の他、 公知の方法により製造することができる。 また 、 ァトルバスタチンの塩の水和物であるァトルバスタチンカルシウム水和物 は、 巿販品、 例えば N f t z A l c h em I n t e r n a t i o n a l 社製のものを用いることもできる。
[0027] 本発明の関節リウマチの予防及び 又は治療薬で用いる薬剤 A及び薬剤 B の配合量又は投与量の組み合わせ比率は、 質量比で、 1 00 ： 1 ~ 1 ： 30 0、 さらに 80 : 1 ~3 : 1 00、 特に 50 ： 1 ~3 ： 1 00の範囲である こと力 特に優れた相乗効果が得られる点から好ましい。
[0028] 本発明の関節リウマチの予防及び 又は治療薬で用いる薬剤の投与形態は 、 特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、 例えば錠剤、 カプセル剤 、 顆粒剤、 フィルムコーティング剤、 散剤、 シロップ剤等による経口投与又 は注射剤、 坐剤、 吸入剤、 経皮吸収剤、 点眼剤、 点鼻剤等による非経口投与 が挙げられるが、 特に経口投与するのが好ましい。
[0029] 本発明の、 薬剤 Aと薬剤 Bとを組み合わせてなる関節リウマチの予防及び 又は治療薬は、 その有効成分である薬剤 Aと薬剤 Bをそれぞれ別個の製剤 とし、 それを同時又は間隔をおいて投与してもよいし、 両有効成分を配合し た医薬製剤として投与してもよい。 また、 本発明の、 関節リウマチの予防及 び 又は治療を目的として薬剤 Bと組み合わせて投与される、 薬剤 Aを有効 成分として含有する関節リウマチの予防及び 又は治療薬においては、 薬剤 Aを含有する製剤を、 薬剤 Bを含有する製剤と同時又は間隔をおいて投与す るのがよい。 また、 本発明の、 関節リウマチの予防及び 又は治療を目的と して薬剤 Aと組み合わせて投与される、 薬剤 Bを有効成分として含有する関 節リウマチの予防及び 又は治療薬においては、 薬剤 Bを含有する製剤を、 薬剤 Aを含有する製剤と同時又は間隔をおいて投与するのがよい。
これらの投与形態に適した医薬製剤は、 薬学的に許容される担体、 例えば 、 デンプン類、 ラクト一ス、 ショ糖、 マンニトール、 珪酸等の賦形剤や増量 剤；寒天、 炭酸カルシウム、 バレイショもしくはタピオ力デンプン、 アルギ ン酸、 特定の複合珪酸塩等の崩壊剤； ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドン、 ショ糖、 アラビアゴム 等の結合剤； タルク、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム 、 固形ポリエチレングリコール類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 又はその混合 物等の滑沢剤；乳糖、 トウモロコシデンプン等の希釈剤； クェン酸、 酒石酸 、 乳酸等の有機酸、 リン酸、 塩酸等の無機酸、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウ厶等の水酸化アルカリ、 トリエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 ジィソプロパノ一ルァミン等のァミン類等の緩衝剤；パラォキシ安息香酸ェ ステル類、 塩化ベンザルコニゥム等の防腐剤；ステアリン酸カルシウム、 ス テアリン酸マグネシウム、 ラウリル硫酸ナトリゥム等の陰イオン性界面活性 剤、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 塩化セチルピリジニゥム 等の陽イオン性界面活性剤、 モノステアリン酸グリセリル、 ショ糖脂肪酸ェ ステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンソルビタン 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン アルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤等の乳化剤；亜硫酸ナトリゥム 、 亜硫酸水素ナトリウム、 ジブチルヒドロキシトルエン、 プチルヒドロキシ ァニソ一ル、 ェデト酸等の安定化剤の他、 必要に応じてさらに矯臭剤、 分散 剤、 保存剤、 香料等を適宜組み合わせて用いることができる。
[0031] 本発明において、 2 _ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メチルチオ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン _ 3 _オンの投与量は、 患 者の体重、 年齢、 性別、 症状等によって適宜選択されるが、 通常成人の場合 、 1 日当たり 2〜32 Omg、 好ましくは 4〜 1 6 Omg投与するのがよい 。 また、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤の投与量は、 種類により異なる 力 成人の場合、 1 日当たり 1〜6 Omg投与するのがよい。 さらに、 投与 は、 1 日 1回、 あるいは 2回以上に分けて投与してもよい。
[0032] 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれら の実施例に限定されるものではない。
[0033] 実施例 1
2_ベンジル一 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メチルチオ） フエニル] _2 H—ピリダジン _3_オンとァトルバスタチンカルシウム水 和物の併用投与及びそれぞれの単独投与における両後肢浮腫抑制作用を、 以 下の方法 （ラットコラ一ゲン誘発関節炎モデル） で測定した （F DA, CB E R, CD E R, CDRH : G u i d a n c e f o r i n d u s t r y — C l i n i c a l d e v e l o pme n t p r o g r ams τ o r d r u g s, d e v i c e s, a n d b i o l o g i c a l p r o d u c t s f o r t h e t r e a t me n t o f r h e uma t o i d a r t h r i t i s (RA) -. ( 1 999) ) 。
[0034] 試験動物には、 雌性 L e w i sラット （L EWZC r j ) (日本チヤール ズリバー （株） ） を使用した。
[0035] 8週齢 L EWZC r j ラットの両後肢の踝より先端部分の容積 （以下両後 肢容積） を、 小動物用の足容積測定装置 （T K— 1 0 1 CMP、 ュニコム） を用いて測定し、 試験開始時の両後肢容積 （以下 P r e値） とした。 この P r e値を指標として、 一変数によるブロック化割付を行なうことにより、 各 群が均質になるように群分けを行なった。
[0036] ラッ卜に関節炎を誘発するために使用する感作用コラーゲンェマルジヨン は、 タイプ I Iコラーゲン 0. 3%液 （コラーゲン技術研修会） 、 A d j u v a n t p e p t i d e (ぺプチド研究所） 及び A d j u v a n t I n c omp l e t e F r e u n d (D I FCO) を H a n d y M i c r o H omo g e n i z e r ( (株） マイクロテック ■ニチオン） を用いて氷 冷下でホモジナイズすることにより調製した。 調製したコラーゲンェマルジ ヨンを、 ラットの背部に 0. 1 mLZs i t eで 1 0ケ所皮内投与して初回 感作を行なった。 さらに初回感作の 7日後に、 同ェマルジヨン 0. 1 2m L を尾根部に皮内投与して追加感作を行なった。
[0037] 薬物投与は、 初回感作の翌日から 26日後まで行なった。 2_ベンジル一
5 - (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メチルチオ） フエニル] —2 H —ピリダジン _ 3 _オン （薬剤 A) 単独投与群へは、 朝 （9 ： 00— 1 1 ：
00) 及び夕 （1 5 : 30— 1 7 : 30) 2回、 3 mgZ k gを経口投与し た。 また、 アトルバスタチンカルシウム水和物 （薬剤 B 1 ) 単独投与群には 、 昼 （1 1 : 30— 1 3 : 30) に 1回、 30又は 1 0 Om gZk gを経口 投与した。 一方、 薬剤 Aと薬剤 B 1の併用投与群には、 朝 （9 ： 00_ 1 1
： 00) 及び夕 （1 5 : 30— 1 7 : 30) に薬剤 A 3mgZk gを、 昼 ( 1 1 : 30- 1 3 : 30) に薬剤 B 1 30又は 1 0 OmgZk gをそれ ぞれ経口投与した。
初回感作の 1 4、 1 8、 22及び 26曰後に、 再度両後肢容積を測定し、 それぞれについて P r e値との差を求め、 両後肢浮腫容積を算出した。 初回 感作の 1 4、 1 8、 22及び 26曰後の両後肢浮腫容積の和を E d ema
1 n d e Xとして算出して薬剤の効果の指標とした。
[0038] 表 1及び図 1に、 薬剤 A 3mgZk g単独投与群、 薬剤 B 1 30 m g /k g単独投与群、 及び両薬物併用投与群の E d ema I n d e xを示す 。 また、 表 2及び図 2に、 薬剤 A 3mgZk g単独投与群、 薬剤 B 1 1 0 Omg/k g単独投与群、 及び両薬物併用投与群の E d ema I n d e xを示す。 E d ema I n d e xは各群ラット 8匹の平均値土標準誤差で 表す。 また、 低下率は、 （ （X— Y) X) X 1 00 (X ： コントロール群 E d ema I n d e x平均値、 Y ：各群 E d ema I n d e x平均値） で表す。
[0039] [表 1]
Figure imgf000014_0001
注 1 ) 単独投与群の相対指数の積： 0. 935X 1. 086 = 1. 015 注 2) Edema I n d e xは各群ラット 8匹の平均値土標準誤差で表している。 [0040] ほ 2]
Figure imgf000014_0002
注 1 ) 単独投与群の相対指数の積： 0. 790X 1. 060 = 0. 837 注 2) Edema I n d e xは各群ラット 6匹の平均値士標準誤差で表している。
[0041] 薬剤 B 1は 30及び 1 0 OmgZk gの投与量で本モデルの浮腫 （E d e ma I n d e x) に対し作用を示さなかったにも関わらず、 薬剤 A及び薬 剤 B 1を併用投与することにより、 E d ema I n d e xを強力に低下さ せた。 また、 薬剤 A及び薬剤 B 1の併用投与群の E d ema I n d e xの 相対指数は、 各薬剤単独投与群の相対指数の積よりも小さく、 併用による明 確な相乗効果が認められた。 このように、 薬剤 Aと薬剤 Bの併用による関節 リウマチ予防及び治療効果は、 それぞれ単独の効果から予想される治療効果 をはるかに超えるものであった。

Claims

請求の範囲
[1] 2_ベンジル一 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチオ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン一 3—オンと HMG— C o Aリダクターゼ阻 害剤とを組み合わせてなる関節リウマチの予防及び 又は治療薬。
[2] 関節リゥマチの予防及び 又は治療を目的として HMG_CoAリダクタ ーゼ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、 2 _ベンジル _ 5 - (4—クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチオ） フエニル] _2 H_ ピリダジン一 3—オンを有効成分とする関節リゥマチの予防及び 又は治療 薬。
[3] 関節リウマチの予防及び 又は治療を目的として 2 _ベンジル _ 5 _ (4 —クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチオ） フエニル] —2 H—ピリダ ジン _ 3 _オンと組み合わせて投与されることを特徴とする、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤を有効成分とする関節リウマチの予防及び 又は治療 薬。
[4] HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン若しくはその塩又 はそれらの溶媒和物、 シンパスタチン又はその溶媒和物、 フルパスタチン若 しくはその塩又はそれらの溶媒和物、 ァトルバスタチン若しくはその塩又は それらの溶媒和物、 ピタパスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、 或いは、 ロスパスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の関節リゥマチの予防及び 又は治療薬。
[5] HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 アトルバスタチン若しくはその塩 又はそれらの溶媒和物である請求項 1〜 4のいずれか 1項記載の関節リウマ チの予防及び 又は治療薬。
[6] 剤形が経口投与製剤である請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の関節リウマ チの予防及び 又は治療薬。
[7] 2_ベンジル一 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチオ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン一 3—オンと HMG— C o Aリダクターゼ阻 害剤とが、 それぞれ別個の製剤である請求項 1 ~ 6のいずれか 1項記載の関 節リゥマチの予防及び 又は治療薬。
[8] 関節リウマチの予防及び 又は治療薬の製造のための、 2 _ベンジル一 5 - (4—クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチオ） フエニル] _2 H_ ピリダジン _ 3 _オンと H M G _ C o Aリダクターゼ阻害剤との組み合わせ の使用。
[9] 関節リゥマチの予防及び 又は治療を目的として HMG_CoAリダクタ ーゼ阻害剤と組み合わせて投与される関節リウマチの予防及び 又は治療薬 の製造のための、 2 _ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メチルチオ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン _ 3 _オンの使用。
[10] 関節リウマチの予防及び 又は治療を目的として 2_ベンジル _5_ (4 —クロ口フエニル） _6_ [4- (メチルチオ） フエニル] —2 H—ピリダ ジン一 3—オンと組み合わせて投与される関節リゥマチの予防及び 又は治 療薬の製造のための、 H M G _ C o Aリダクターゼ阻害剤の使用。
[11] HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン若しくはその塩又 はそれらの溶媒和物、 シンパスタチン又はその溶媒和物、 フルパスタチン若 しくはその塩又はそれらの溶媒和物、 ァトルバスタチン若しくはその塩又は それらの溶媒和物、 ピタパスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、 或いは、 ロスパスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項 8 ~ 1 0のいずれか 1項記載の使用。
[12] HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 アトルバスタチン若しくはその塩 又はそれらの溶媒和物である請求項 8 ~ 1 1のいずれか 1項記載の使用。
[13] 剤形が経口投与製剤である請求項 8〜1 2のいずれか 1項記載の使用。
[14] 2_ベンジル一 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メチルチオ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン一 3—オンと HMG— C o Aリダクターゼ阻 害剤と力 それぞれ別個の製剤である請求項 8〜1 3のいずれか 1項記載の 使用。
[15] 2_ベンジル一 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メチルチオ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン一 3—オン及び HMG— C o Aリダクターゼ 阻害剤の有効量を投与することを特徴とする関節リゥマチの処置方法。
[16] HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン若しくはその塩又 はそれらの溶媒和物、 シンパスタチン又はその溶媒和物、 フルパスタチン若 しくはその塩又はそれらの溶媒和物、 ァトルバスタチン若しくはその塩又は それらの溶媒和物、 ピタパスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、 或いは、 ロスパスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項 1 5記載の処置方法。
[17] HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 アトルバスタチン若しくはその塩 又はそれらの溶媒和物である請求項 1 5又は 1 6記載の処置方法。
[18] 投与手段が経口投与である請求項 1 5〜1 7のいずれか 1項記載の処置方 法。
[19] 2_ベンジル一 5_ (4—クロ口フエニル） _6_ [4 - (メチルチオ） フエニル] _ 2 H—ピリダジン一 3—オンと HMG— C o Aリダクターゼ阻 害剤とを、 それぞれ別個の製剤として投与する請求項 1 5~1 8のいずれか 1項記載の処置方法。
PCT/JP2007/000700 2006-06-29 2007-06-27 Agent prophylactique et/ou thérapeutique pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde WO2008001499A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008522303A JPWO2008001499A1 (ja) 2006-06-29 2007-06-27 関節リウマチの予防及び／又は治療薬
EP07790222A EP2033646A4 (en) 2006-06-29 2007-06-27 PROPHYLACTIC AND / OR THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
US12/305,302 US20090203701A1 (en) 2006-06-29 2007-06-27 Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81709106P 2006-06-29 2006-06-29
US60/817,091 2006-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008001499A1 true WO2008001499A1 (fr) 2008-01-03

Family

ID=38845274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/000700 WO2008001499A1 (fr) 2006-06-29 2007-06-27 Agent prophylactique et/ou thérapeutique pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20090203701A1 (ja)
EP (1) EP2033646A4 (ja)
JP (1) JPWO2008001499A1 (ja)
WO (1) WO2008001499A1 (ja)

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56122375A (en) 1980-02-04 1981-09-25 Merck & Co Inc Novel antihypercholesteremic compound* its intermediate and its manufacture
JPS572240A (en) 1980-06-06 1982-01-07 Sankyo Co Ltd Ml-236b derivative
JPS57163374A (en) 1979-06-15 1982-10-07 Merck & Co Inc Hypocholesterolemic fermentation product and manufacture
JPS60500015A (ja) 1982-11-22 1985-01-10 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト メバロラクトン同族体とその誘導体、これらの製造法およびこれらを含有する製薬学的組成物
JPH01216974A (ja) 1988-01-20 1989-08-30 Bayer Ag 置換ピリジン類
JPH01279866A (ja) 1987-08-20 1989-11-10 Nissan Chem Ind Ltd キノリン系メバロノラクトン類
JPH0358967A (ja) 1989-07-21 1991-03-14 Warner Lambert Co 〔Ｒ―（Ｒ‖，Ｒ‖）〕―２―（４―フルオロフエニル）―β，δ―ジヒドロキシ―５―（１―メチルエチル）―３―フエニル―４―〔（フエニルアミノ）カルボニル〕―１Ｈ―ピロール―１―ヘプタン酸、そのラクトン体およびその塩
JPH05178841A (ja) 1991-07-01 1993-07-20 Shionogi & Co Ltd ピリミジン誘導体
WO1999025697A1 (fr) 1997-11-19 1999-05-27 Kowa Co., Ltd. Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif
JP2000198776A (ja) * 1997-11-19 2000-07-18 Kowa Co 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
JP2002509529A (ja) * 1996-12-06 2002-03-26 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｌ−１媒介疾患を処置するためにｉｌ−１インヒビターを使用する組合せ療法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
US20030195167A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-16 Kowa Co., Ltd. PTX3-gene expression inhibitor
EP1797882A4 (en) * 2004-09-29 2009-11-18 Kowa Co PROPHYLACTIC AND / OR THERAPEUTIC DRUGS FOR RHEUMATOID ARTHRITIS
EP1864663A1 (en) * 2005-03-29 2007-12-12 Kowa Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57163374A (en) 1979-06-15 1982-10-07 Merck & Co Inc Hypocholesterolemic fermentation product and manufacture
JPS56122375A (en) 1980-02-04 1981-09-25 Merck & Co Inc Novel antihypercholesteremic compound* its intermediate and its manufacture
JPS572240A (en) 1980-06-06 1982-01-07 Sankyo Co Ltd Ml-236b derivative
JPS60500015A (ja) 1982-11-22 1985-01-10 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト メバロラクトン同族体とその誘導体、これらの製造法およびこれらを含有する製薬学的組成物
JPH01279866A (ja) 1987-08-20 1989-11-10 Nissan Chem Ind Ltd キノリン系メバロノラクトン類
JPH01216974A (ja) 1988-01-20 1989-08-30 Bayer Ag 置換ピリジン類
JPH0358967A (ja) 1989-07-21 1991-03-14 Warner Lambert Co 〔Ｒ―（Ｒ‖，Ｒ‖）〕―２―（４―フルオロフエニル）―β，δ―ジヒドロキシ―５―（１―メチルエチル）―３―フエニル―４―〔（フエニルアミノ）カルボニル〕―１Ｈ―ピロール―１―ヘプタン酸、そのラクトン体およびその塩
JPH05178841A (ja) 1991-07-01 1993-07-20 Shionogi & Co Ltd ピリミジン誘導体
JP2002509529A (ja) * 1996-12-06 2002-03-26 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｌ−１媒介疾患を処置するためにｉｌ−１インヒビターを使用する組合せ療法
WO1999025697A1 (fr) 1997-11-19 1999-05-27 Kowa Co., Ltd. Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif
JP2000198776A (ja) * 1997-11-19 2000-07-18 Kowa Co 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANN. RHEUM. DIS., vol. 63, 2004, pages 1571 - 1575
ARTHRITIS & RHEUMATISM, vol. 42, 1999, pages 498 - 506
ARTHRITIS & RHEUMATISM, vol. 46, 2002, pages 328 - 346
ARTHRITIS & RHEUMATISM, vol. 46, 2002, pages 862 - 873
ARTHRITIS & RHEUMATISM, vol. 48, 2003, pages S666
J. CLIN. INVEST., vol. 100, 1997, pages 2671 - 2679
J. IMMUNOL., vol. 170, 2003, pages 1524 - 1530
J. PHARMACOBIO-DYN., vol. 11, 1992, pages 649 - 655
J. RHEUMATOL., vol. 23, 1996, pages 1778 - 1783
MCCAREY D.W. ET AL.: "Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial", LANCET, vol. 363, no. 9426, 2004, pages 2015 - 2021, XP004773745 *
N. ENGL. J. MED., vol. 340, 1999, pages 115 - 126
NATURE, vol. 420, 2002, pages 868 - 874
See also references of EP2033646A4 *
YAKUGAKUZASSHI, vol. 123, 2003, pages 323 - 330

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2008001499A1 (ja) 2009-11-26
US20090203701A1 (en) 2009-08-13
EP2033646A1 (en) 2009-03-11
EP2033646A4 (en) 2009-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006035876A1 (ja) 関節リウマチの予防及び／又は治療薬
TW200401768A (en) Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
EP2359826B1 (en) Combination of HMG-COA reductase inhibitor rosuvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
EA032028B1 (ru) СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ
US7163945B2 (en) Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
JP2022507533A (ja) 肺動脈性高血圧症および他疾患に関連する肺動脈性肺高血圧症の治療法
US9498464B2 (en) Treatment of arterial wall by combination of RAAS inhibitor and HMG-CoA reductase inhibitor
WO2008001499A1 (fr) Agent prophylactique et/ou thérapeutique pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
JP4409295B2 (ja) Ｐｔｘ３遺伝子発現抑制方法
US20020151734A1 (en) 12-HETrE analogs and methods of use thereof
WO2012116985A1 (en) TREATMENT OF ARTERIAL AGEING BY COMBINATION OF RAAS INHIBITOR AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
JP2002518448A (ja) 高血中コレステロールを治療する組成物および方法
EP1920772A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic method for rheumatoid arthritis
WO2011153247A1 (en) Combination therapies
JP4719572B2 (ja) Ｌｋｌｆ／ｋｌｆ２遺伝子発現促進剤
WO2007049732A1 (ja) 関節リウマチの予防及び／又は治療法
WO2004096276A1 (ja) 糖取り込み能増強剤
WO2004096278A1 (ja) アディポネクチン産生増強剤
JPWO2006104172A1 (ja) 関節リウマチの予防及び／又は治療薬
US20140005412A1 (en) TREATMENT OF ARTERIAL AGEING BY HMG CoA REDUCTASE INHIBITOR
EP2680831A1 (en) Treatment of arterial ageing by raas inhibitor
WO2007123126A1 (ja) 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤
JP2005126343A (ja) 免疫抑制用薬剤組成物
JP2005232151A (ja) 糖取り込み能増強剤
WO2005117853A1 (ja) 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07790222

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008522303

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007790222

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12305302

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU