WO2007148755A1

WO2007148755A1 - 新規アミロイド親和性化合物

Info

Publication number: WO2007148755A1
Application number: PCT/JP2007/062503
Authority: WO
Inventors: Shigeyuki Tanifuji; Akio Hayashi; Daisaku Nakamura; Shinya Takasaki; Anthony Eamon Storey; Denis Raymond Christophe Bouvet
Original assignee: Nihon Medi-Physics Co., Ltd.; Ge Healthcare Limited
Priority date: 2006-06-21
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2007-12-27
Also published as: CN101501033A; CN101501033B; CA2655826A1; AU2007261985B2; KR20090025282A; US20100092387A1; EP2042501A4; AU2007261985A1; HK1133254A1; NO20090233L; US8277777B2; IL196046A0; EP2042501A1; EP2042501B1

Description

明細書

新規アミロイド親和性化合物

技術分野

[0001] 本発明は頭部変性疾患の診断に用いる化合物に関する。より詳しくは、アルッハイマ一病を初めとするアミロイドが蓄積する疾患の診断において、病巣部位におけるアミロイドの検出に有用な化合物に関する。

背景技術

[0002] アミロイドと呼ばれる繊維状蛋白質が体内の種々の器官あるいは組織に沈着することにより発症する疾患は、アミロイド一シスと総称されている。アミロイド一シスに共通しているのはアミロイドと呼ばれる βシート構造に富んだ繊維状蛋白質が全身の諸臓器あるいは局所に沈着し、その臓器や組織における機能異常を生じる点である。

[0003] アミロイド一シスの代表的疾患であるアルツハイマー病（以下、 ADとレ、う）は、認知症の原因となる疾患として知られている。この病気は、漸次進行性にアミロイドが脳に沈着して死に至る疾患であるため、他のアミロイド一シスと比較しても社会的関心の高い疾患であるといえる。近年、先進各国では社会の高齢化に伴レ、 AD患者数が急激に増加しており、社会的な問題となっている。

[0004] 病理組織学的見地によると、 ADは、老人斑（senile plaques)の出現、神経原繊維変ィ匕（neurofibrillary tangles)及び広範な神経脱落の 3つの脳内病理所見によって特徴付けられる。老人斑はアミロイドを主要構成成分とする構造物であり、その出現は、 A D発症における最初期、すなわち臨床症状が出現する 10年以上前に出現する脳内の病理所見とされる。

[0005] ADの診断は、 CT及び MRI等の画像診断を補助的に組み合わせた上で、種々の認知機能評価 (例えば、長谷川式スケール、 ADAS_JCog、 MMSE等）を行うことにより実施されている。しかし、このような認知機能評価に基づく方法は、発症初期における診断感度が低ぐさらに、各個人が生来有する認識機能により診断結果が影響を受けやすいという欠点がある。また、確定診断には疾患部の生検が不可欠であるため、患者の存命中に ADの確定診断を行うことは、現状では事実上不可能である（非特許文献 1)。

[0006] 一方、老人斑を構成するアミロイドはアミロイド蛋白質（以下、 A という）の凝集体であることが報告されており、さらに A の凝集体が βシート構造をとることで神経細胞毒性を示すことが多くの研究より報告されている。これらの知見に基づき、 Α /3の脳内への沈着が引き金となり、その下流の現象として神経原繊維変化の形成及び神経脱落が起こるとする、いわゆる「アミロイドカスケード仮説」が提唱されている（非特許文献 2)。

[0007] このような事実に基づき、近年、アミロイドに高い親和性を有する化合物をマーカーとして用い、 ADをインビボ（in vivo)で検出する試みがなされている。

このような脳内アミロイド画像診断用プローブの多くは、アミロイドに対する親和性が高ぐかつ脳移行性の高い疎水性の低分子化合物を、種々の放射性核種、例えば¹¹ C、 ¹⁸F及び¹²³1等で標識した化合物である。具体例として、 6—ョード—2— [4' - (N , N ジメチルァミノ）フエニル]ベンゾチアゾール（以下、 TZDMという）や 6—ヒドロキシ一 2 [4，一（N メチノレアミノ）フエニル]ベンゾチアゾール（以下、 6— OH— BTA 1という）を始めとする種々のチオフラビン誘導体 (特許文献 1、非特許文献 3)、 (E )—4—メチルアミノー 4，一ヒドロキシスチルベン（以下、 SB— 13という）や（E)— 4 ジメチルアミノー 4，ーョードスチルベン（以下、 m—I— SBという）を初めとするスチルベン化合物 (特許文献 2、非特許文献 4，非特許文献 5)、 6 ョードー 2— [4 '一（N , N ジメチルァミノ）フエニル]ベンゾォキサゾール（以下、 IBOXという）、 6 - [2- ( フルォロ）ェトキシ]ー2—[2—（2—ジメチルァミノチアゾール 5 ィル）ェテニル] ベンゾォキサゾールを初めとするベンゾォキサゾール誘導体（非特許文献 6,非特許文献 7)、 2_ (1 _ { 6 _ [ (2 _フルォロェチル）（メチル）ァミノ] _ 2_ナフチル }ェチリデン）マロノ二トリル（以下、 FDDNPとレ、う）を初めとする DDNP誘導体（特許文献 4、非特許文献 8)及び 6 _ョード _ 2_ [4' - (N, N—ジメチルァミノ）フヱニル]イミダゾ

[1 , 2_a]ピリジン (以下、 IMPYという）を初めとするイミダゾピリジン誘導体（特許文献 3、非特許文献 9)等を¹¹ Cや放射性ハロゲンで標識した化合物が報告されてレ、る。さらに、これらの画像診断用プローブの一部については、ヒトイメージング研究が実施され、 AD患者において健常例とは明らかに異なる脳への放射能集積を示すことが報告されている (非特許文献 10、非特許文献 11)。

特許文献 1 :特表 2004— 506723号公報

特許文献 2：特表 2005— 504055号公報

特許文献 3：特表 2005— 512945号公報

特許文献 4：特表 2002— 523383号公報

非特許文献 1： J. A. Hardy & G. A. Higgins, Alzheimer s Disease: The Amyloid Ca scade Hypohesis. ， Science, 1992, 256, p.184 - 185

非特許文献 2 : G. McKhann et al" "Clinical diagnosis of Alzheimer' s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health a nd Human Services Task Force on Alzheimer' s Disease. ， Neurology, 1984， 34， p.9 39-944

非特許文献 3 : Z. - P. Zhuang et al" "Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins a s Probes for Amyloid Aggregates.", J. Med. Chem.， 2001, 44, p.1905-1914

特言午文献 4 : Masahiro Ono et al , "11し一labeled stilbene derivatives as A j3 -aggre gate-specific PET imaging agents for Alzheimer' s disease.", Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30， p.565-571

非特言午文献 5 : H. F. Kung et al, "Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques . ， J. American Chemical Society, 2001, 123, p.12740-12741

非特許文献 6 : Zhi_Ping Zhuang et al., "IBOX(2-(4' -dimethylaminophenyl)-6- iodob ensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain. ， Nuclear Medicine a nd Biology, 2001, 28, p.887- 894

非特許文献 7 : Furumoto Y et al" "[11C]BF- 227: A New 11C- Labeled 2 - Ethenylbe nzoxazole Derivative for Amyloid- β Plaques Imaging. ， European Journal of Nuclea r Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32， Sup. l, P759

^特許文献 8 : Eric D. Agdeppa et al, "2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substitu ted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzh eimer' s Disease.", Molecular Imaging and Biology, 2003, 5， p.404-417

^特許文献 9 : Zhi— Ping Zhuang et al., "Structure— Activity Relationship of Imidazo[l ,2-a]pyridines as Ligands for Detecting β -Amyloid Plaques in the Brain.", J. Med. Chem, 2003， 46, p.237- 243

非特許文献 10 : W. E. Klunk et al., "Imaging brain amyloid in Alzheumer' s disease w ith Pittsburgh Compound-B.", Ann. Neurol., 2004, 55, p.306-319

特許文献 11 : Nicolaas P. L. G. VerhoefF et al" "In- Vivo Imaging of Alzheimer Dis ease β -Amyloid With [11C]SB-13 PET. , American Journal of Geriatric Psychiatry ， 2004, 12, p.584-595

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 上記の様に、アミロイドを対象とした画像診断プローブとして、種々の化合物が開示され、臨床応用に向けて検討が進められている。

TZDM、 IBOX及び m— I— SBのョードを [¹²¾で標識した化合物は、正常マウスを用いた実験の結果、投与後 2分点において、いずれも脳内への移行が認められている。し力これらの化合物は、正常組織からのクリアランスが十分ではなぐ投与後の時間経過に伴レ、、徐々に脳内に集積する傾向を示している（特表 2005 _ 512945 号公報、 Zhi-Ping Zhuang et al, Nuclear Medicine and Biology, 2001， 28, p.887-894 、 H. F. Kung et al. J. Am. Chem. Soc" 2001, 123, p.12740-12741)。正常組織からのクリアランスが十分でないと、アミロイド集積部位において十分なコントラストが得られないといった問題がある。 SB— 13を ["C]で標識した化合物については、ラットを用いた実験より正常組織からのクリアランスを有することが示されている力そのクリアランス速度は十分に速いとはいえなレ、 (Masahiro Ono et al., Nuclear Medicine and B iology, 2003， 30, ρ·565_571)。

[0010] 一方、 IMPYを初めとするイミダゾピリジン骨格を有する化合物は、投与後脳内へ移行してアミロイドに集積するとレ、つた性質を有すると共に、上述した化合物とは異なり正常組織からのクリアランスが速いといった優れた性質を有することが、 [¹²¾標識ィ匕合物を用いた実験の結果明らかとされている。しかし、 IMPYは、復帰突然変異試験にて陽性を示す化合物であり、この化合物を画像診断プローブとして用いるには、その投与量や投与形態につき十分な注意が必要となる。（国際公開第 03/106439 号パンフレット）

FDDNPについても、復帰突然変異試験にて陽性を示すことが、報告されている。 ( 国際公開第 03/106439号パンフレット）

[0011] アミロイドを標的とした画像診断プローブとしては、アミロイドへの親和性を有し、正常組織からのクリアランスが十分に速いといった IMPYの優れた性能を維持しつつ、変異原性等の毒性がおさえられた化合物を用いることが好ましいが、現在のところそのような性能を備えた化合物は開示されていない。

[0012] 本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、アミロイドへの親和性を有し、正常組織からのクリアランスが十分に速ぐかつ、変異原性等の毒性がおさえられた化合物を得ることを目的とした。

課題を解決するための手段

[0013] 発明者はイミダゾピリジンフエニル骨格を有する化合物であって、そのフエニル基の炭素に酸素を結合させた化合物を用いることにより、上記条件を充たし得る化合物群が得られることを見出し、本発明を完成した。

[0014] すなわち、本発明は、下記式（1)：

[0015] [化 4]

で表される化合物及びその塩、並びに前記式（1)で表される化合物又はその塩を配合してなる低毒性アルツハイマー病診断剤である。

[0016] 式（1)中、 R¹は水素、水酸基、カルボキシル基、硫酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル置換基又は炭素数 1〜4のアルコキシ置換基より任意の基を選択することができる。 R¹は、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル置換基、又は炭素数 1〜4のアルコキシ置換基であることが好ましぐ水酸基、メチル置換基、又はメトキシ置換基であることがより好ましレ、。

R²は、任意の放射性ハロゲン置換基を用いることができ、 ¹⁸F、 ⁷⁶Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I又は¹³¹Iより選択されるハロゲンを用いることが好ましぐ ¹⁸F、 ⁷⁶Br、 ¹²³1又は¹²⁵1より選択されるハロゲンを用いることがより好ましく、であることが特に好ましレ、。

また、 mは 0〜2の整数である。

[0017] また、本発明の他の側面によれば、前記式（1)で表される化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含んでなる、アミロイド沈着のインビボ撮像用医薬組成物が提供される。

本発明のさらに他の側面によれば、医薬用途に使用される、前記式（1)で表される化合物またはその塩が提供される。

本発明のさらに他の側面によれば、アミロイド沈着のインビボ撮像用途に使用される前記式（1)で表される化合物またはその塩が提供される。

本発明のさらに他の側面によれば、（a)前記式（1)で表される化合物またはその塩の検出可能な量を投与するステップと、

(b)前記化合物またはその塩の患者のアミロイド沈着への結合を検出するステップと、を含んでなる、患者のアミロイド沈着をインビボで検出する方法が提供される。

本発明の好ましい実施形態によれば、前記ステップ (b)は、 PET又は SPECT撮像により行われる。

[0018] また、本発明の別の一側面によると、下記式（2)：

[0019] [化 5]

[0020] で表される化合物並びにその塩が提供される。

[0021] 式（2)中、 R³は水素、水酸基、カルボキシル基、硫酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル置換基又は炭素数 1〜4のアルコキシ置換基より任意の基を選択することができる。 R³は、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル置換基、又は炭素数 1〜4のアルコキシ置換基であることが好ましぐ水酸基、メチル置換基、又はメトキシ置換基であることがより好ましレ、。

[0022] R⁴は非放射性ハロゲン置換基、メタンスルホン酸置換基、トリフルォロメタンスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基より選ばれる基を用いることができる。非放射性ハロゲン置換基としては、放射性フッ素を用いた求核置換反応における標的となりうるハロゲンを用いることができ、好ましくはヨウ素又は臭素を用いることができる。

また、 mは 0〜2の整数である。

発明の効果

[0023] 本発明により、アミロイドへの親和性を有し、正常組織からのクリアランスが十分に速く、かつ、変異原性等の毒性がおさえられた化合物及び低毒性アルツハイマー病診断剤を得ることが可能となった。

発明を実施するための最良の形態

[0024] 以下、 6 メトキシ一 2_ [4' - (3" _パラトルエンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル]イミダゾ [1 , 2_a]ピリジンを例にとり、本発明の一つの実施形態に係る、放射性ハロゲン標識化合物の前駆体化合物の合成方法を説明する。

[0025] まず、 2_ブロモ _ 3—ヒドロキシピリジンをナトリウムメトキシドの存在下、ヨウィ匕メチノレと反応させ、 2_ブロモ _ 3 メトキシピリジンを合成する。次に、濃硫酸-濃硝酸の混酸によるニトロ化を行レ、、 2 _ブロモ _ 3 メトキシ _ 6 _ニトロピリジンへと変換した後、パラジウム炭素によるブロモ基の還元的脱離とニトロ基の還元を行って、 2_アミノ一 5 メトキシピリジンを合成する（図 1、工程:!〜 3)。これら一連の反応において、反条件は定法、例えは文献（Joseph G. Lombardino, Journal of Medicinal Chemist ry, 1981, 24， p. 39_42)記載の方法に従って設定することができる.

[0026] また別途、 4'ーヒドロキシァセトフエノンと臭化第二銅とを反応させ、 2—プロモー 4' ーヒドロキシァセトフヱノンを合成する（図 1、工程 4)。このときの反応条件は定法、例えば文献 (King, L. Carroll and O strum, G. Kenneth, Journal of Organic Chemistry, 1964, 29(12), p.3459_3461)記載の方法に従って行うことができる。

[0027] 次に、上記で合成した 2 ブロモ 4'—ヒドロキシァセトフエノンと 2 アミノー 5—メトキシピリジンとを反応させ、 2— (4'—ヒドロキシフエ二ル）一 6—メトキシイミダゾ [1 , 2 a]ピリジンを合成する（図 1、工程 5)。この工程は、下記の要領にて行うことができる。

[0028] まず、 2_ブロモ _4，一ヒドロキシァセトフエノンと 2—ァミノ _ 5 メトキシピリジンをァセトニトリル等の不活性溶媒に溶解し、還流温度にて 2〜6時間反応させると、 2— (4 ，ーヒドロキシフエニル）ー6—メトキシイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンの臭化水素塩が生成し、白色沈殿を生じる。このときの不活性溶媒としては、ァセトニトリルの他、メタノールやアセトンといった、同様の反応にて通常用いられる溶媒を用いることができる。また、反応温度は還流することができる温度であればよぐ例えばァセトニトリルを溶媒とした場合は 90°Cとすることができる。なお、用いる溶媒の量は、反応に十分な量であればよいが、多過ぎると反応物の沈殿を得ることができないため、注意が必要である。例えば、 lOmmol相当の 2 _ブロモ _4 '—ヒドロキシァセトフエノンを用いて反応させる場合は、 40〜50mL位の溶媒を用いればよい。

[0029] 次に、反応液をろ過して沈殿物をろ別後、この白色沈殿をメタノール/水混液（1： 1 ) に懸濁し、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を懸濁させた沈殿物に対して大過乗 IJとなるように加えると、 2 _ (4，一ヒドロキシフエ二ル）一 6—メトキシイミダゾ [1 , 2 - a ]ピリジンが遊離して沈殿が生じる。この新たに生じた沈殿をろ取することによって、本工程の目的物である 2—（4，ーヒドロキシフエニル）ー6—メトキシイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンを結晶として得ることができる。水/メタノール混液の量は、反応させるために十分な量であれば特に限定する必要はないが、多すぎると結晶の析出の妨げとなるため注意が必要である。例えば、 lOmmol相当の 2—ブロモー 4 'ーヒドロキシァセトフエノンを用いた場合であれば、 40〜： !OOmL程度の水/メタノール混液を用いればよい。また、炭酸水素ナトリウムの量は、反応基質である前記沈殿物に対して大過剰であれば特に限定する必要はなぐ例えば、前記条件にて反応させる場合であれば、 25mL程度の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に添加すればょレ、。

[0030] 次いで、合成した 2 _ (4，一ヒドロキシフヱニル） _ 6—メトキシイミダゾ [1 , 2 _ a]ピリジンと 1， 3 _プロパンジオールモノパラトルエンスルホネートを、テトラヒドロフランと N , N—ジメチルホルムアミドの混液に溶解し、これにトリフエニルホスフィンとジイソプロピルァゾジカルボキシレートを加えて光延反応を行うことで、目的物である 6—メトキシ - 2 - [4' - (3" _パラトルエンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル]イミダゾ [1 , 2 _ a]ピリジンを得ることができる（図 1、工程 7)。副原料である 1， 3 _プロパンジォーノレモノノヽフトノレエンスノレホネート fま、 f列ぇ文献 (Abderrahim Bouzide and Gilles Sauv e, Organic Letters, 2002， 4(14)， ρ·2329_2332·)記載の方法に従って容易に合成することができ（図 1、工程 6)、その使用量は反応基質に対して過剰量であれば良ぐ典型的には反応基質である 2— (4'ーヒドロキシフエニル）ー6—メトキシイミダゾ [1, 2_a]ピリジンに対してモル比にして 2. 2倍程度用いればよい。トリフエニルホスフィンとジイソプロピルァゾジカルボキシレートの量については、一般的な光延反応の条件に従えばよぐ典型的には副原料である 1， 3 _プロパンジオールモノパラトルエンスルホネートと同モル程度用いればよい。

[0031] なお、 6位がヒドロキシ置換基である化合物は、前記工程 5で得られた 2_ (4'—ヒドロキシフエニル） _ 6—メトキシイミダゾ [1， 2_a]ピリジンに三臭化ほう素などを作用させて脱メチル化反応を行った後、 6位水酸基をテトラヒドロピラニル基などで保護してから、前記工程 7の反応を行い、最後に 6位の保護基を脱保護することによって得ること力 Sできる。また、 6位の炭素に結合する置換基がメチル置換基やエトキシ置換基である化合物は、前記工程 4における 2 アミノー 5 メトキシピリジンの代わりに、それぞれ 2—ァミノ一 5 メチルピリジン及び 2—ァミノ一 5—エトキシピリジンを用レヽればよぐイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン環における置換基の位置の異なる化合物、例えば 8位の炭素にメチル置換基ゃメトキシ置換基が結合した化合物は、工程 4における 2 アミノー 5—メトキシピリジンの代わりに、それぞれ 2 アミノー 3 メチルピリジン及び 2 アミノー 3—メトキシピリジンを用レ、ればよレ、。

[0032] 次に、 2— [4，—（3"— [¹⁸F]フルォロプロポキシ）フエ二ル]— 6—メトキシイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンを例にとり、本発明に係る放射性ハロゲン標識化合物の製造方法について説明する。

[0033] 2- [4' - (3" - [¹⁸F]フルォロプロポキシ）フエニル]― 6 メトキシイミダゾ [1 , 2 _ a ]ピリジンの製造においては、まず、相間移動触媒と [¹⁸F]フッ化物イオンとカリウムィオンとを含む混合物を得る。 [¹⁸F]フッ化物イオンは公知の方法にて得ることができ、例えば、 H ¹⁸〇濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得る

2

こと力 Sできる。このとき、 [¹⁸F]フッ化物イオンはターゲットとした H ¹⁸0濃縮水中に存

2

在している。この [¹⁸F]フッ化物イオンを含む H ¹⁸0濃縮水を陰イオン交換カラムに通

2

液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、 H ¹⁸〇濃縮水と分離する。その後、該

2 カラムに炭酸カリウム溶液を流して [¹⁸F]フッ化物イオンを溶出させ、相間移動触媒を加えて乾固させることにより、相間移動触媒と [¹⁸F]フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物を得ることができる。

[0034] ここで、相間移動触媒は、 [¹⁸F]フッ化物イオンとの間で包摂体を形成する性質を有する種々の化合物を用いることができる。具体的には、放射性フッ素標識有機化合物の製造に用いられている種々の化合物を用いることができ、 18—クラウン一 6—ェ一テル及びその他の種々のァミノポリエーテルを用いることができる。最も好ましい態様としては、タリブトフィックス 222 (商品名、メルク社製）を用いることができる。

[0035] 次に、標識前駆体である 6—メトキシ一 2_ [4， - (3" _パラトルエンスルホニルォキシプロボキシ）フエニル]イミダゾ [1， 2 _a]ピリジンのジメチルホルムアミド溶液を調製し、上記で調製した相間移動触媒と [¹⁸F]フッ化物イオンとカリウムイオンとを含有する混合物に加え、反応条件を与えて求核置換反応を行うことにより、 2- [4' - (3" - [¹⁸F]フルォロプロポキシ）フエニル]—6—メトキシイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンが合成される。反応条件としては、 2— [¹⁸F]フルォロ— 2—デォキシ— D—グルコースを初めとする他の放射性フッ素標識化合物における条件に準じて設定することができる。例えば、前記反応溶液を 90〜： 130°C程度の条件で 5〜： 10分間反応させるといった条件を用いることができる。

[0036] 他の放射性ハロゲン標識化合物の合成は、標識前駆体及び用いる放射性ハロゲンを適宜選択し、それぞれ公知の方法に準じた反応条件を与えることによって行うことができる。例えば、 2— [4，—（3，，— [¹²¾ョードプロポキシ）フエ二ル]— 6—メトキシィミダゾ [1, 2— a]ピリジンの合成は、標識前駆体として 2— [4'一（3 "—クロ口プロポキシ）フエ二ル]— 6—メトキシイミダゾ [1 , 2 _a]ピリジンを用レ、、アセトンまたはメタノール溶媒中、 Na[¹²³I]と複分解反応させることによって得ることができる。

[0037] 本発明に係る診断剤は、他の一般に知られている放射性診断剤と同様、本発明に係る放射性ハロゲン標識化合物を所望により適当な pHに調整された水又は生理食塩水、あるいはリンゲル液等に配合させた液として調製することができる。この場合における本化合物の濃度は、配合された本化合物の安定性が得られる濃度以下とする必要がある。本化合物の投与量は、投与された薬剤の分布を画像化するために十分な濃度であれば特に限定する必要はない。例えば、ヨウ素 123標識化合物及びフッ素— 18標識化合物の場合は、体重 60kgの成人一人当り 50〜600MBq程度、静脈投与又は局所投与して使用することができる。投与された薬剤の分布は、公知の方法にて画像化することができ、例えばヨウ素 123標識化合物の場合は SPECT 装置、フッ素— 18標識化合物の場合は PET装置を用いて画像化することができる。実施例

[0038] 以下、実施例、参考例及び比較例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。

なお、下記実施例において、各化合物の名称を、表 1のように定義した。

[0039] [表 1]

[0040] (参考例 1 ) 2 _ [4 ' _ (3" _フルォロプロポキシ）フヱニル] - 6 メトキシイミダゾ [ 1，

2_a]ピリジン (非放射性フッ素化体)の合成

[0041] 本発明に係る化合物のアミロイドへの親和性、脂溶性並びに変異原性を調べるための試料として、 2— [4' - (3"—フルォロプロポキシ）フエ二ル]— 6 メトキシイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンの非放射性フッ素化体の合成を行った。

[0042] 2 ブロモ 3 ヒドロキシピリジン 100· 0g (0. 575mol相当）をジメチルスルホキシド 310mLに溶解し、これに lmol/Lナトリウムメトキシド一メタノール溶液 575mL (0 . 575mol相当）を加えた後、反応液を 90°Cに加温しメタノールを留去した。反応液を 10°C以下まで冷却後、ヨウィ匕メチル 93. 9g (0. 662mol相当）を加え、室温で 20. 5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎクロ口ホルムで 2回抽出した。合わせたクロ口ホルム層は lmol/L水酸化ナトリウムで洗浄したのち、飽和食塩水で 2 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、 2—プロモー 3—メトキシピリジン 65· 4g (0. 348mol相当）を得た（図 2、工程 1)。

[0043] 濃硫酸 262mLを— 2°Cまで冷却し、これに 90%硝酸 262mLを注意深く加えた後、

2_ブロモ _ 3—メトキシピリジン 65. 3g (0. 347mmol相当）を注意深く加えた。反応混合物を氷浴下 10分攪拌後、室温で 30分攪拌し、さらに 55°Cまで昇温して 1. 5 時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、少量ずつ氷中に注いで沈殿物を生成させ、この沈殿物をろ取して水で洗浄した。これを五酸化二リンの存在下、減圧下乾燥を行レ、、 2—ブロモ一3—メトキシ一 6—ニトロピリジン 55. 7g (0. 239mol相当）を得た（図 2、工程 2)。

[0044] 2_ブロモ _ 3—メトキシ _ 6 _ニトロピリジン 55. 6g (0. 239mol相当）をエタノール 1 700mLに溶解し、アルゴン気流下 10。 /。パラジウム炭素（50%wet) 37. 3gを添加後、ヒドラジン 1水和物 283mLを滴下した。反応混合物を 70分間加熱還流後、反応液を室温まで冷却してパラジウム炭素をろ過し、さらにろ過物をエタノールで洗浄して洗浄液をろ液と合わせた。この液を減圧濃縮後、水 1300mLと濃アンモニア水 130 mLを加え、クロ口ホルムで 8回抽出した。合わせたクロ口ホルム層は、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物を減圧蒸留して、 2—アミノー 5—メトキシピリジン 26· 2g (0. 211mol相当）を得た（図 2、工程 3)。

[0045] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLを加えて懸濁させ、これに 4'—ヒドロキシァセトフエノン 8· 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL—クロ口ホルム 50mL混液に溶解した液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭をカロえて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20/1) で精製し、さらに酢酸ェチル一石油エーテルから再結晶を行レ、、 2_ブロモ _4 '—ヒドロキシァセトフヱノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た。（図 2、工程 4)。

[0046] 2—ブロモ一4，一ヒドロキシァセトフエノン 2. 15g (10. Ommol相当）と 2—ァミノ一 5 —メトキシピリジン 1. 25g (10. Ommol木目当）をァセトニトリノレ 50mL こ溶角军し、 90°C の油浴にて 3. 5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水

40mL—メタノール 40mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 20mL加え、超音波洗浄器を用いて 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 2- (4'—ヒドロキシフヱニル） _ 6 —メトキシイミダゾ [1 , 2_a]ピリジン 1. 96g (8. 16mmol相当）を得た（図 2、工程 5)

[0047] 十分に乾燥させ水分を取り除いた 2_ (4'—ヒドロキシフヱニル） _6—メトキシイミダゾ [1， 2_a]ピリジン 242mg (l . Ommol相当）を N， N—ジメチルホルムアミド 10mL に溶解し、これに炭酸カリウム 418mg (3. Ommol相当）を加えた。これに 1—ブロモ _ 3_フルォロプロパン 140 z L (l . 5mmol相当）を加え、室温下 18時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎクロ口ホルムで 3回抽出した。合わせたクロ口ホルム層は水と飽和食塩水で 1回ずつ洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をリサィクル分取^1?1^ ？1^装置丄〇—908 (製品名、日本分析工業社製）、カラム: JAIGEL 2H (製品名、日本分析工業社製)を 2本連結、移動相：クロ口ホルム）を用レ、て精製し、 2- [4' - (3" -フルォロプロポキシ）フエ二ル]— 6—メトキシイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン（以下、化合物 1とする） 189mg (0 . 63mmol相当）を得た（図 2、工程 6)。

[0048] 得られた化合物の NMR測定結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。

[0049] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）

— NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 500MHz)： δ 7.83-7.79 ( m, 2Η ) ， 7.64-7.63 ( s, 1H )， 7.56-7.54 ( m, IH ), 7.48-7.45 ( m， IH ), 6.95—6.92 ( m, 2H ) ， 6.93-6.90 ( m, IH ), 4.65 ( dt， ²J = 47.0 Hz, J = 6.0 Hz, 2H ), 4.11 ( t, J = 6.0 H

HF

z, 2H ), 3.75 ( s, 3H )， 2.17 ( dquint, ³J = 25.9 Hz, J = 6.0 Hz, 2H )。

HF

[0050] ¹³C_NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 125MHz)： δ 158.48, 149.06, 14 5.42, 142.64, 126.93, 126.80， 119.39, 117.22, 114.58, 108.31， 107.39, 80.66 ( d， 'j = 164.6 Hz ), 63.46 ( d， ³J = 5.8 Hz )， 56.02, 30.33 ( d, ²J = 20.2 Hz )。

CF CF CF

[0051] ¹⁹F_NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 470MHz)： δ -221.94 ( tt， ²J = 47.0 Hz, ³J = 25.9 Hz )。

HF

[0052] (参考例 2) 2— [4，一（3 "—フルォロプロポキシ）フエニル]ー6—ヒドロキシイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン (非放射性フッ素化体)の合成

[0053] 本発明に係る化合物のアミロイドへの親和性、脂溶性並びに変異原性を調べるための試料として、 2_ [4' _ (3" _フルォロプロポキシ）フエ二ル]— 6—ヒドロキシイミダゾ [ 1， 2— a]ピリジンの非放射性フッ素化体の合成を行った。

[0054] 2_ブロモ _ 3—ヒドロキシピリジン 31. l lg (178. 88mmol相当）をジメチルスルホキシド 95. 8mLに溶解し、これに ImolZLナトリウムメトキシド一メタノール溶液 89. 9 mL (89. 9mmol相当）を加えた後、反応液を 90°Cに加温しメタノールを留去した。反応液を 5°C以下まで冷却後、ヨウィ匕メチノレ 29. 2g (205. 62mmol相当）を加え、室温で 17時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎクロ口ホルムで 2回抽出した。合わせたクロ口ホルム層は lmol/L水酸化ナトリウムで洗浄したのち、飽和食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、 2—プロモー 3—メトキシピリジン 20· 74g (110. 31mmol相当）を得た（図 3、工程 1)。

[0055] 濃硫酸 83mLを— 5°Cまで冷却し、これに 90%硝酸 83mLを注意深く加えた後、 2— ブロモー 3—メトキシピリジン 20· 69g (110. 04mmol相当）を注意深く加えた。反応混合物を氷浴下 5分攪拌後、室温で 10分攪拌し、さらに 55°Cまで昇温して 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、少量ずつ氷中に注いで沈殿物を生成させ、この沈殿物をろ取して水で洗浄した。これを五酸化二リンの存在下で減圧乾燥させ、 2— ブロモー 3—メトキシー 6—二トロピリジン 17· 41g (74. 71mmol相当）を得た（図 3、工程 2)。

[0056] 2_ブロモ _ 3—メトキシ _ 6 _ニトロピリジン 17. 36g (74. 50mmol相当）をエタノール 520mLに溶解し、アルゴン気流下 10%パラジウム炭素（50%wet) 11. 63gを添加後、ヒドラジン 1水和物 88. 4mLを滴下した。この混合物を 45分間加熱還流後、室温まで冷却してパラジウム炭素をろ過し、さらにろ過物をエタノールで洗浄して洗浄液をろ液と合わせた。この液を減圧濃縮後、水 402mLと濃アンモニア水 38mLを加え、クロ口ホルムで 8回抽出した。合わせたクロ口ホルム層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、次いで減圧蒸留して、 2—ァミノ— 5—メトキシピリジン 8. 14g (65. 57mmol相当）を得た（図 3、工程 3)。

[0057] 4，一ベンゾィルォキシァセトフエノン 13· 50g (59. 66mmol相当）をメタノーノレ 1100 mLに溶解し、テトラ一 n ブチルアンモニゥムトリブロミド 34· 52g (71. 59mmol相当）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、これを水で 2回洗浄したのち、飽和食塩水で洗浄した。酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶離液：へキサン Z塩ィ匕メチレン = 1/1)で精製して、 4'—ベンゾィルォキシ _ 2—ブロモアセトフヱノン 13. 38g (43. 84mmol相当）を得た（図 3、工程 4)。

[0058] 4'—ベンゾィルォキシ一2—ブロモアセトフエノン 13. 33g (43. 68mmol相当）と 2 —ァミノ一 5—メトキシピリジン 5. 67g (45. 67mmol相当）をエタノール 481mLに溶解し、 2時間加熱還流した。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム 6. 64g (79. 09m mol相当）をカ卩え、反応混合物をさらに 4時間加熱還流した。反応終了後溶媒を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶解した後、水で洗浄した。クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/酢酸ェチル = 20/1)で精製して、 2 （4，一ベンゾィルォキシフエ二ル）一 6—メトキシイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 10· 20g (30. 8 7mmol相当）を得た（図 3、工程 5)。

[0059] 十分に乾燥させ水分を取り除いた 2— (4' ベンゾィルォキシフエニル） 6—メトキシイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 4· 90g (14. 83mmol相当）をクロ口ホルム 245mLに溶解し、 15°Cまで冷却した。これに三臭化ホウ素 12· 62mL (133. 48mmol相当）をジクロロメタン 134mLに溶解した液を滴下し、室温に昇温後 17時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷してメタノール 668mLをカ卩え、さらに室温にて 3時間攪拌したのち、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物にクロ口ホルム 290mLとメタノール 29mLをカ卩えてリパルプ後、沈殿物をろ別した。ろ別した沈殿物をクロ口ホルムで洗浄した後、減圧下乾燥を行い、 2- (4'—ヒドロキシフエニル） _ 6—ヒドロキシイミダゾ [1 , 2_a]ピリジン 3. 00g (13. 28mmol相当）を得た（図 3、工程 6)。

[0060] 2_ (4，一ヒドロキシフエ二ル）一 6—ヒドロキシイミダゾ [1 , 2 _a]ピリジン 2. 98g (13 . 17mmol相当）をジメチルホルムアミド 114mLに溶解したのち、炭酸カリウム 2. 19 g (15. 8mmol相当）を加え、 4°Cに冷却した。これにメトキシメチルクロリド 1 · 59mL ( 21. 08mmol相当）をジメチルホルムアミド 4. 8mLに溶解した液を滴下し、反応液を室温まで昇温後、 21時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮したのち、これにクロ口ホルム 57mLとメタノール 57mLを加えてリパルプし、ろ過を行って沈殿物とろ液とに分けた。沈殿物をクロ口ホルム—メタノール混液（1： 1) 114mLで洗浄し、前記ろ液を合わせて減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 10/1→5/1)で精製し、 2- (4'—ヒドロキシフェニル） _4—メトキシメチル _ 6—メトキシメトキシイミダゾ [1 , 2_a]ピリジニゥムクロリド 2. 03g (5. 78mmol)を得た（図 3、工程 7)。

[0061] 2- (4，一ヒドロキシフエニル） _4—メトキシメチル _ 6—メトキシメトキシイミダゾ [1 , 2 _a]ピリジニゥムクロリド 2. 01g (5. 73mmol相当）をジメチルホルムアミド 83. 6mL に溶解し、炭酸カリウム 3. 17g (22. 92mmol相当）と 1 _ブロモ _ 3_フルォロプロパン 1. 62g (l l . 46mmol相当）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ塩化ナトリウムを加え塩析しながらクロ口ホルムで 2回抽出した。合わせたクロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 10/1→5/1)で精製して、 2— [4，一（3 "—フルォロプロポキシ）フエ二ノレ ]ー4ーメトキシメチルー 6—メトキシメトキシイミダゾ [1 , 2— a]ピリジニゥムクロリド 1 • 95g (4. 57mmol相当）を得た（図 3、工程 8)。

[0062] 2—[4'ー（3 "—フルォロプロポキシ）フエニル ]ー4ーメトキシメチルー 6—メトキシメトキシイミダゾ [1 , 2— a]ピリジニゥムクロリド 1 · 93g (4. 53mmol相当）をメタノール 29 mLに溶解し、濃塩酸 0. 95mLをカ卩えて、 2時間加熱還流した。反応液を冷却後、水中に注ぎ塩化ナトリウムをカ卩ぇ塩析しながらクロ口ホルムで 2回抽出した。合わせたクロロホルム層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 10/1→5/1)で精製して、 2_ [4， _ (3" _フルォロプロポキシ）フエ二ル]— 6—メトキシメトキシイミダゾ [1， 2_a]ピリジン 1. 22g (3. 68mmol相当）を得た（図 3、工程 9)。

[0063] 2- [4' - (3" _フルォロプロポキシ）フエ二ル]— 6—メトキシメトキシイミダゾ [1 , 2 - a]ピリジン 1 · 18g (3. 57mmol相当）をイソプロピルアルコール 29mLに溶解し、濃塩酸 0. 59mLをカ卩えて 23時間加熱還流した。反応液を冷却後、水中に注ぎ塩化ナトリウムを加え塩祈しながらクロ口ホルムで 2回抽出した。合わせたクロ口ホルム層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム Zメタノール = 10Zl)で精製して、 2 _ [4 ' _ (3" _フルォロプロポキシ）フエニル ] _ 6—ヒドロキシイミダゾ [ 1， 2 _ a]ピリジン（以下、化合物 2 とする） 481mg (l . 68mmol相当）を得た（図 3、工程 10)。

[0064] 得られた化合物の NMR測定結果（内部標準物質：ジメチルスルホキシド）は、以下の通りであった。

[0065] 使用 NMR装置: JNM— GSX— 270 (日本電子株式会社製）

iH— NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 270MHz)： δ 8.52 ( s， 2 H ), 8.30-8.25 ( m, 1H )， 7.85-7.79 ( m, 1H )， 7.67-7.62 ( m， 1H ), 7.22-7.16 ( m, 2H ), 5.64 ( s, 1H )， 4.62 ( dt, ²J = 47.0 Hz, J = 5.9 Hz, 2H ), 4.17 ( t, J = 5.9 Hz,

HF

2H ), 2.14 ( dquint, ³J = 26.2 Hz, J = 5.9 Hz, 2H )。

HF

[0066] (参考例 3) 2— [4，一（3"—フルォロプロポキシ）フエニル]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン

(非放射性フッ素化体)の合成

[0067] 本発明に係る化合物のアミロイドへの親和性、脂溶性並びに変異原性を調べるための試料として、 2— [4，一（3 "—フルォロプロポキシ）フエニル]イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンの非放射性フッ素化体の合成を行った。

[0068] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLを加えて懸濁させ、これに 4 '—ヒドロキシァセトフエノン 8· 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL—クロ口ホルム 50mL混液に溶解させた液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応混合物を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20 /1)で精製し、さらに酢酸ェチル—石油エーテルから再結晶を行レ、、 2 _ブロモ _4 ，一ヒドロキシァセトフヱノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た。（図 4、工程 1)。

[0069] 2 _ブロモ _4 '—ヒドロキシァセトフエノン 649mg (3. Ommol相当）と 2—ァミノピリジン 285mg (3. Ommol相当）とをァセトニトリル 20mLに溶解し、 110°Cの油浴にて 1 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウム 254mg (5. 4 mmol相当）をカ卩え、さらに 100°Cの油浴で 1時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、得られた沈殿物をァセトニトリルと水で洗浄した。これを減圧下乾燥させて、 2_ (4 '—ヒドロキシフヱニル)イミダゾ [1 , 2 -a ]ピリジン 405mg (l . 9mmol相当）を得た（図 4、工程 2)。

[0070] 十分に乾燥させ水分を取り除いた 2 _ (4'—ヒドロキシフヱニル)イミダゾ [1 , 2_a]ピリジン 398mg (l . 89mmol相当）を N, N ジメチルホルムアミド 15mLに溶解し、これに炭酸カリウム 788mg (5. 7mmol相当）を加えた。これに 1 _ブロモ _ 3_フルォ口プロパン 260 x L (2. 8mmol相当）を加え、室温下 20. 5時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎクロ口ホルムで 3回抽出した。合わせたクロ口ホルム層は水と飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をリサイクル分取 HPLC (HPLC装置： LC 908 (製品名、日本分析工業社製）、カラム: JAIGEL 2H (製品名、日本分析工業社製)を 2本連結、移動相：クロ口ホルム）を用いて精製し、 2- [4'一（3 "—フルォロプロポキシ）フエニル]イミダゾ [1, 2— a]ピリジン（以下、化合物 3とする） 264mg (0. 98mmol相当）を得た（図 4、工程 3)。

[0071] NMR測定結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。

[0072] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）

¹H— NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 500MHz)： δ 8.09 ( dt, J = 6.9， 1.

2 Hz, 1H ), 7.90-7.86 ( m, 2H )， 7.76 ( d, J = 0.7 Hz, 1H ), 7.62—7.59 ( m， 1H )， 7.

14 ( ddd, J = 9.1， 6.7, 1.2 Hz, 1H )， 6.99—6.95 ( m, 2H )， 6.75 ( dt, J = 6.7, 1.2 Hz,

1H ), 4.67 ( dt, ²J = 47.0 Hz, J = 6.0 Hz, 2H ), 4.14 ( t, J = 6.0 Hz, 2H ), 2.19 ( d

HF

quint., J = 25.9 Hz, J = 6.0 Hz, 2H )。

HF

[0073] ¹³C_NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 125MHz)： δ 158.74, 145.68, 145 • 61， 127.29, 126.67, 125.42, 124.41, 117.29, 114.69, 112.21, 107.21, 80.73 ( d，

c

= 164.6 Hz )， 63.53 ( d, ³J = 5.3 Hz ), 30.42 ( d, ²J = 20.2 Hz )。

F CF CF

[0074] ¹⁹F_NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 470MHz)： δ -222.04 ( dd, ²J = 4 7.0 Hz, ³J = 25.9 Hz ).

HF

[0075] (参考例 4) 2— [4，一（3" フルォロプロポキシ）フエニル] 6 ョードイミダゾ [1, 2 a]ピリジン (非放射性フッ素化体)の合成

[0076] 本発明に係る化合物の logP の算出に用いる計算式を作成する目的で、 2_ [4'

HPLC

- (3" _フルォロプロポキシ）フエニル ] _ 6 _ョードイミダゾ [1， 2_a]ピリジンの非放射性フッ素化体の合成を行った。

[0077] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLを加えて懸濁させ、これに 4' ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）の酢酸ェチル 50mL クロロホルム 50mL混液を加え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20/1)で精製し、さらに酢酸ェチルー石油エーテルから再結晶を行レ、、 2 ブロモー 4'ーヒドロキシァセトフエノン 7· 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 5、工程 1)。

[0078] 2 ブロモ 4，一ヒドロキシァセトフエノン 441mg (2. Ommol相当）と 2 アミノー 5— ョードピリジン 449mg (2. Ommol相当）をァセトニトリル 15mLに溶解し、 110°Cの油浴にて 5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 lOmL メタノール lOmL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 10 mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 2— (4'ーヒドロキシフエニル）ー6 ョードイミダゾ [1 , 2_a]ピリジン 526mg (l . 56mmol相当）を得た（図 5、工程 2)。

[0079] 十分に乾燥させ水分を取り除いた 2 _ (4'—ヒドロキシフヱニル） _6 _ョードイミダゾ [ 1 , 2_&]ピリジン67311^ (2. Ommol相当）を N, N ジメチルホルムアミド 25mLに溶解し、これに炭酸カリウム 831mg (6. Ommol相当）を加えた。これに 1—ブロモ一 3—フノレオ口プロパン 275 z L (3. Ommol相当）を加え、室温下 24時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎクロ口ホルムで 3回抽出した。合わせたクロ口ホルム層は水と飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホノレム）で精製し、さらにリサイクル分取 HPLC (HPLC装置: LC— 908 (製品名、日本分析工業社製）、カラム： JAIGEL 2H (製品名、日本分析工業社製)を 2本連結、移動相：クロ口ホルム）を用いて精製して、 2 _ [4， _ (3" _フルォロプロポキシ）フエニル] _ 6 _ョードイミダゾ [1 , 2 _a]ピリジン 349mg (0. 881mmol相当）を得た（図 5、ェ程 3)。

[0080] 得られた 2_ [4' _ (3" _フルォロプロポキシ）フエニル] _ 6 _ョードイミダゾ [1 , 2- a]ピリジンの NMR測定結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであつた。

[0081] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）

iH— NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 500MHz) ： δ 8.37-8.35 ( m, 1H ), 7.88-7.84 ( m, 2H )， 7.72 ( s， 1H )， 7.42-7.39 ( m, 1H ), 7.32 ( dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H ), 6.99-6.96 ( m， 2H ), 4.67 ( dt, ²J = 47.0 Hz, J = 6.0 Hz, 2H ), 4.15 ( t, J =

HF

6.0 Hz, 2H ), 2.20 ( dquint, ³J = 25.9 Hz, J = 6.0 Hz, 2H )。

HF

[0082] ¹³C— NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 125MHz) ： δ 159.01, 146.23, 144 .16， 132.36, 130.28, 127.42, 126.05, 118.31， 114.77, 106.90， 80.72 ( d, 'j = 164.

CF

6 Hz )， 74.80, 63.57 ( d, ³J = 5.3 Hz )， 30.42 ( d, ²J = 20.2 Hz )。

CF CF

[0083] ¹⁹F— NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 470MHz) ： 5 -222.09 ( dd, ²J = 4

HF

7.0 Hz, ³J = 25.9 Hz )。

HF

[0084] (参考例 5) 2—（4，ーヒドロキシフエニル）ー6—ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンの合成

[0085] 本発明に係る化合物の logP の算出に用いる計算式を作成する目的で、 2- (4'

HPLC

—ヒドロキシフヱニル） _6 _ョードイミダゾ [1， 2_a]ピリジンの非放射性フッ素化体の合成を行った。

[0086] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLを加えて懸濁させ、これに 4'—ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）の酢酸ェチル 50mL—クロロホルム 50mL混液を加え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液:クロ口ホルム/メタノール = 20/1)で精製し、さらに酢酸ェチルー石油エーテルから再結晶を行レ、、 2—ブロモー 4'ーヒドロキシァセトフヱノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 6、工程 1)。

[0087] 2—ブロモ一 4'—ヒドロキシァセトフエノン 441mg (2. Ommol相当）と 2—ァミノ一 5— ョードピリジン 449mg (2. Ommol相当）をァセトニトリル 15mLに溶解し、 110。Cの油浴にて 5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 10mL —メタノール 10mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 10 mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 2- (4'—ヒドロキシフエニル） _6 _ョードイミダゾ [1 , 2_a]ピリジン 526mg (l . 56mmol相当）を得た（図 6、工程 2)。

[0088] 得られた 2— (4'—ヒドロキシフエ二ル）一 6—ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンの NM R測定結果（内部標準物質:ジメチルスルホキシド）は、以下の通りであった。

[0089] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）

iH— NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 500MHz)： 5 8.86-8.84 ( m， 1H ), 8.14 ( s, 1H ), 7.78-7.74 ( m， 2H ), 7.40-7.35 ( m, 2H ), 6.86—6.82 ( m， 2 H )。

[0090] ¹³C— NMR (溶媒：重ジメチルスルホキシド、共鳴周波数： 125MHz)： δ 158.08, 14 5.87， 143.87, 132.48, 131.72, 127.67, 124.99, 118.14, 116.14, 108.02, 75.85。

[0091] (参考例 6) [¹²¾— 2—（4，一（3 "—フルォロプロポキシ）フエ二ルー 6—ョードイミダゾ [1， 2 _ a]ピリジンの合成

[0092] LogP の算出に用いる計算式を作成する目的で、下記の工程に従い、 [¹²¾ - 2

HPLC

- (4，_ (3" _フルォロプロポキシ）フエニル一 6 _ョードイミダゾ [1， 2_a]ピリジンを合成した。

[0093] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLを加えて懸濁させ、これに 4'—ヒドロキシァセトフエノン 8. 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL—クロ口ホルム 50mL混液に溶解させた液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応混合物を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20 /1)で精製し、さらに酢酸ェチル—石油エーテルから再結晶を行レ、、 2_ブロモ _4 '—ヒドロキシァセトフヱノン 7. 25g(33. 7mmol相当）を得た（図 7、工程 1)。

[0094] 2—ブロモ一4，一ヒドロキシァセトフエノン 2. 15g(10. Ommol相当）と 2—ァミノ一 5 —ブロモピリジン 1. 74g(10. Ommol木目当）をァセトニトリノレ 50mLこ溶角军し、 105°C の油浴にて 6時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 20 mL_メタノール 20mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 25mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 6_ブロモ _2_ (4'—ヒドロキシフヱニル）イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 2. 41g(8. 32mmol相当）を得た（図 7、工程 2)。

[0095] 十分に乾燥させ水分を取り除いた 6—ブロモー 2— (4'ーヒドロキシフヱニル）イミダゾ

[1, 2— a]ピリジン 290mg(l. Ommol相当）を N, N—ジメチルホルムアミド lOmLに溶解し、これに炭酸カリウム 413mg(3. Ommol相当）を加えた。これに 1—ブロモ— 3—フルォロプロパン 138 /i L(l. 5mmol相当）を加え、室温下 20· 5時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎクロ口ホルムで 3回抽出した。合わせたクロ口ホルム層は飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた粗生成物をリサイクル分取 HPLC (HPLC装置： LC— 908 (製品名、日本分析工業社製）、カラム： JAIGEL 2H (製品名、日本分析工業社製)を 2本連結、移動相：クロ口ホルム）を用いて精製し、 6_ブロモ _2_[4，_ (3"_フルォロプロポキシ）フエニル]イミダゾ [1， 2_a]ピリジン 302mg(0. 866mmol相当）を得た（図 7、工程 3)。

[0096] 6 _ブロモ _ 2 _ [4 ' _ (3" _フルォロプロポキシ）フエニル]イミダゾ [ 1， 2 _ a]ピリジン 85mg(0. 24mmol相当）をジォキサン lOmLに溶角孝し、トリエチノレアミン 2mLをカロえた後、これにビストリブチルスズ 185〃L(0. 36mmol相当）とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 20mg (触媒量)を添加した。反応混合物を 90°Cで 24時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をプレパラーティブ TLC (溶離液:へキサン/酢酸ェチル = 6/4)にて精製した。さらに得られた粗生成物をリサイクル分取 HPLC( HPLC装置: LC— 908(製品名、日本分析工業社製）、カラム: JAIGEL 2H (製品名、日本分析工業社製）を 2本連結、移動相：クロ口ホルム）を用いて精製し、 6_トリブチルスタニル _2_[4' - (3"_フルォロプロポキシ）フエ二ノレ]イミダゾ [1, 2-a] ピリジン 42mg(74.2 zmol相当）を得た（図 7、工程 4)。

[0097] 得られた 6_トリブチルスタニル _2_[4， - (3" _フルォロプロポキシ）フエニル]イミダゾ [1, 2_a]ピリジンの NMR測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。

[0098] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500(日本電子株式会社製）

iH— NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 500MHz)： δ 8.01-7.93 ( m, IH ), 7.91-7.87 ( m, 2H )， 7.75-7.74 ( m, IH ), 7.63-7.58 ( m, IH )， 7.20-7.11 ( m, IH ) ， 7.00-6.95 ( m, 2H ), 4.67 ( dt, J = 47.0 Hz, J = 6.0 Hz, 2H ), 4.15 ( t, J = 6.0 H

HF

z, 2H ), 2.20 ( dquint, J = 26.1 Hz, J = 6.0 Hz, 2H )， 1.64-1.47 ( m, 6H ), 1.39-1.

HF

31 ( m, 6H ), 1.19-1.04 ( m， 6H ), 0.91 ( t, J = 7.2 Hz, 9H )

[0099] 6—トリブチルスタニル—2— [4， - (3"—フルォロプロポキシ）フエニル]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンのメタノール溶液（濃度： lmg/mL)100/iLに、 lmol/L塩酸 50 /iL、 37〜370MBqの [¹²⁵1]ヨウ化ナトリウム 10〜： 100/iL、 10%(W/V)過酸化水素 20 / Lを添加した。当該混合液を室温にて 10分間静置した後、下記の条件の HP LCに付して [¹²⁵1]— 2— (4，一（3"—フルォロプロポキシ）フエ二ルー 6—ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジン画分を分取した（図 7,工程 5)。

[0100] HPLC条件：

カラム： Phenomenex Luna 〇18(商品名、？116 011½116 社製、サィズ：4.6 150mm)

移動相： 0. 1%トリフルォロ酢酸 Z0.1%トリフルォロ酢酸を含むァセトニトリル =8 0/20→0/100(17分）

流速： 1.0 mL/分

検出器：紫外可視吸光光度計 (検出波長： 282nm)及び放射線検出器（raytes t社 STEFFI型）

[0101] 当該画分に水 lOmLを添加した液を Sep— Pak C18カラム（商品名： Sep— Pak (登録商標） Light C18 Cartridges, Waters社製、充填剤の充填量 130mg)に通液し、 [¹²⁵1] _ 2_ (4' _ (3，，_フルォロプロポキシ）フェニル_6 _ョードィミダゾ[1 , 2- a]ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水 lmLで洗浄した後、エタノーノレ lmLを通液して [¹²¾ - 2- (4' - (3" -フルォロプロポキシ）フエニル _ 6—ョードイミダゾ [1 , 2_a]ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において 3 7. 5MBqであった。また、下記の条件による TLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は 96. 5%であった。

[0102] TLC分析条件：

TLCプレート： RP— 18F254 (製品名、メルク社製）

展開相：メタノール/水 = 20/1

検出器：バイオイメージングアナライザー， BAS— 2500 (形式： BAS— 2500、富士写真フィルム株式会社製）

[0103] (参考例 7) [¹²⁵1] - 2 - (4，ーヒドロキシフエニル）ー6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンの合成

[0104] LogP の算出に用いる計算式を作成する目的で、下記の工程に従い、 [¹²⁵1]

HPLC

—2— (4，一ヒドロキシフエニル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを合成した。

[0105] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLを加えて懸濁させ、これに 4' ヒドロキシァセトフエノン 8· 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL クロ口ホルム 50mL混液に溶解させた液を加え、加熱還流した。 5時間後、反応混合物を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭を加えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20 /1)で精製し、さらに酢酸ェチル—石油エーテルから再結晶を行レ、、 2_ブロモ _4 '—ヒドロキシァセトフヱノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 8、工程 1)。

[0106] 2—ブロモ一4，一ヒドロキシァセトフエノン 2. 15g (10. Ommol相当）と 2—ァミノ一 5 —ブロモピリジン 1. 74g (10. Ommol木目当）をァセトニトリノレ 50mLこ溶角军し、 105°C の油浴にて 6時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別したのち、ァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させた。得られた粗結晶は、水 20 mL—メタノール 20mL混液に懸濁させた後、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 25mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。得られた混合物から、沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 6_ブロモ _2_ (4'—ヒドロキシフヱニル）イミダゾ [1， 2 _ a]ピリジン 2. 41g(8. 32mmol相当）を得た（図 8、工程 2)。

[0107] 6_ブロモ _2_(4 ' —ヒドロキシフエニル）イミダゾ [1, 2_a]ピリジン 138mg(0. 47 6mmol相当）をジォキサン 20mLに溶解し、トリェチルァミン 2mLを加えた後、ピストリブチノレスズ 360 β L·(0. 713mmol相当）とテトラキストリフエニルホスフィンパラジゥム 20mg (触媒量)を加えた。反応混合物を 90°Cで 22時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をプレパラーティブ TLC (溶離液:へキサン/酢酸ェチル =1Z4)にて精製した。さらに得られた粗生成物をリサイクル分取 HPLC (HPLC装置： LC _ 90 8(製品名、日本分析工業社製）、カラム: JAIGEL 2H (製品名、日本分析工業社製）を 2本連結、移動相：クロ口ホルム）を用いて精製し、 6 トリブチルスタニル—2— (4，ーヒドロキシフエニル）イミダゾ [1, 2— a]ピリジン 47mg(94. 9/imol相当）を得た（図 8、工程 3)。

[0108] 6 トリブチルスタニル 2— (4，一ヒドロキシフエニル）イミダゾ [1, 2— a]ピリジンのメタノール溶液（濃度： lmg/mL)53 iLに、 lmol/L塩酸 50/iL、 136MBqの [¹² ¾ヨウ化ナトリウム (容量として、 40 / L)、 10% (W/V)過酸化水素 10 μ Lを添加した。当該混合液を 50°Cにて 10分間静置した後、参考例 6と同様の条件の HPLCに付して [ 2— (4，一ヒドロキシフエニル） 6—ョードイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン画分を分取した（図 8,工程 4)。

[0109] 当該画分に水 10mLを添加した液を逆相カラム（商品名： Sep Pak (登録商標、ゥオターズ 'インヴエストメンッ'リミテッド） Light C18 Cartridges, Waters社製、充填剤の充填量： 130mg)に通液し、 [¹²¾ _2_ (4，—ヒドロキシフヱニル） _6_ョードイミダゾ [1， 2_a]ピリジンを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水 ImLで洗浄した後、エタノール ImLを通液して [¹²⁵1]_2_ (4，一ヒドロキシフエニル） _6—ョードイミダゾ [1, 2_a]ピリジンを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において 3 7. 5MBqであった。また、上記参考例 6と同様の条件による TLC分析にて測定したところ、その放射化学的純度は 96. 5%であった。

[0110] (参考例 8) [¹²³1] IMPYの合成

[0111] LogP 及び脳集積性に関する検討における比較例に用いるため、下記の工程

octanol

に従い、 [¹²³I] _IMPYを合成した。

[0112] 文献（Zhi-Ping Zhuang et al.， J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243)記載の方法に従レ、、 6 _トリブチルスタニル_ 2_ [4，_ (^^， N—ジメチルァミノ）フエニル]イミダゾ [1 , 2_a]ピリジンを合成し、メタノールに溶解した (濃度： lmgZmL)。当該溶液 53 μ Uこ、 lmol/L塩酸 100 L、 190〜240MBqの [¹²³1コョウイ匕ナトリウム 20〜50 μ L、 ImmolZLヨウ化ナトリウム溶液 10 x L、 10% (WZV)過酸化水素 10 μ Lを添カロした。当該混合液を 50°Cにて 10分間静置した後、参考例 4と同様の条件の HPL Cに付して [¹²¾—IMPY画分を分取した。

[0113] 当該画分に水 10mLを添加した液を逆相カラム（商品名： Sep— Pak (登録商標) Lig ht C18 Cartridges, Waters社製、充填剤の充填量： 130mg)に通液し、 [¹²¾—I MPYを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水 lmLで洗浄した後、エタノーノレ 1 mLを通液して [¹²³1]— IMPYを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において 47〜56MBqであった。また、参考例 4と同様の条件にて TLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は 98. 0%であった。

[0114] (実施例 1) 6—メトキシー2— [4'一（3 "—パラトルエンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル]イミダゾ [1, 2— a]ピリジンの合成

[0115] 2 ブロモ 3 ヒドロキシピリジン 100· 0g (0. 575mol相当）をジメチルスルホキシド 310mLに溶解し、これに lmol/Lナトリウムメトキシド一メタノール溶液 575mL (0 . 575mol相当）をカ卩えた後、反応液を 90°Cに加温しメタノールを留去した。反応液を 10°C以下まで冷却後、ヨウィ匕メチノレ 93. 9g (0. 662mol相当）を加え、室温で 20. 5時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎクロ口ホルムで 2回抽出した。合わせたクロ口ホルム層を ImolZL水酸化ナトリウムで洗浄したのち、飽和食塩水で 2 回洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、 2_ブロモ _ 3 メトキシピリジン 65. 4g (0. 348mol)を得た（図 1、工程 1)。 [0116] 濃硫酸 262mLを— 2°Cまで冷却し、これに 90%硝酸 262mLを注意深く加えた後、 2—ブロモー 3—メトキシピリジン 65· 3g (0. 347mmol相当）を注意深く加えた。得られた混合物を氷浴下 10分攪拌後、室温で 30分攪拌し、さらに 55°Cまで昇温して 1. 5時間攪拌した。反応液を冷却後、徐々に氷中に注いで沈殿物を生成させ、これをろ取し水で洗浄した。得られた沈殿物につき五酸化二リンの存在下で減圧乾燥を行レヽ、 2 _ブロモ _ 3—メトキシ _ 6 _ニトロピリジン 55. 7g (0. 239mmol相当）を得た（図 1、工程 2)。

[0117] 2_ブロモ _ 3—メトキシ _ 6 _ニトロピリジン 55. 6g (0. 239mol相当）をエタノール 1 700mLに溶解し、アルゴン気流下 10。 /。パラジウム炭素（50%wet) 37. 3gを添加後、ヒドラジン 1水和物 283mLを滴下した。反応混合物を 70分間加熱還流後、反応液を室温まで冷却してパラジウム炭素をろ過し、さらにろ過物をエタノールで洗浄して洗浄液をろ液と合わせた。この液を減圧濃縮後、水 1300mLと濃アンモニア水 130 mLをカロえ、クロ口ホルムで 8回抽出した。合わせたクロ口ホルム層を、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物を減圧蒸留して、 2—アミノー 5—メトキシピリジン 26· 2g (0. 211mol相当）を得た（図 1、工程 3)。

[0118] 臭化第二銅 28. 17g (126mmol相当）に酢酸ェチル 50mLを加えて懸濁させ、これに 4'—ヒドロキシァセトフエノン 8· 18g (60. Ommol相当）を酢酸ェチル 50mL—クロ口ホルム 50mL混液に溶解した液をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、反応液を室温まで冷却してろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、活性炭をカ卩えて脱色操作を行った後、溶液をろ過、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 20/1) で精製し、さらに酢酸ェチル一石油エーテルから再結晶を行レ、、 2_ブロモ _4 '—ヒドロキシァセトフヱノン 7. 25g (33. 7mmol相当）を得た（図 1、工程 4)。

[0119] 2—ブロモ一4，一ヒドロキシァセトフエノン 2. 15g (10. Ommol相当）と 2—ァミノ一 5 —メトキシピリジン 1. 25g (10. Ommol木目当）とをァセトニトリノレ 50mLに溶角军し、 90 °Cの油浴にて 3. 5時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ別した。ろ別した沈殿物をァセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させて粗結晶を得た。得られた粗結晶を、水 40mL_メタノール 40mL混液に懸濁させ、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を約 20mL加え、超音波洗浄器で 5分間振とうした。沈殿物をろ別して水でよく洗浄し、減圧下乾燥して、 2- (4'—ヒドロキシフエニル）—6—メトキシイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 1. 96g(8. 16mmol相当）を得た（図 1、工程 5)。

[0120] 1, 3 _プロパンジオール 1. 45mL(20. Ommol相当）を塩化メチレン 200mLに溶角军し、水浴下これに酸ィ匕銀 6. 96g(30. Ommol木目当）、ヨウィ匕カリウム 666mg (4. 0 mmol相当）及びパラトルエンスルホユルクロリド 4. 21g(22. Ommol相当）を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応混合物から不溶分をろ過し、さらに不溶分を酢酸ェチルで洗浄した。ろ液と洗液をあわせて濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：へキサン/酢酸ェチル = 3Z2→lZl)で精製して、 1 , 3 _プロパンジオールモノパラトルエンスルホネート 2. 47g(10. 7mmol相当）を得た（図 1、工程 6)。

[0121] 1, 3 _プロパンジオールモノパラトルエンスルホネート 554mg (2. 40mmol相当）のテトラヒドロフラン 10mL溶液に、 2— (4，一ヒドロキシフエニル） 6—メトキシイミダゾ [ 1, 2— a]ピリジン 260mg(l. 08mmol申目当）とトリフエ二ノレホスフィン 636mg(2. 42 mmol相当）を加え、さらに N, N ジメチルホルムアミド 5mLを加えて内容物を完溶させた。反応混合物にジイソプロピルァゾジカルボキシレート 0.48mL(2.42mmol 相当）を加え、室温下 23時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/酢酸ェチル = 1 9/1)で精製し、さらにリサイクル分取 HPLC(HPLC装置: LC— 908(製品名、日本分析工業社製）、カラム: JAIGEL 2H (製品名、日本分析工業社製)を 2本連結、移動相：クロ口ホルム）を用いて精製した後、再度フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 35/65)で精製して、 2-[4' - (3" - パラトルエンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] _6 メトキシイミダゾ [1， 2-a] ピリジン 220mg(0. 487mmol相当）を得た（図 1、工程 7)。

[0122] 得られた化合物の NMR測定結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。

[0123] 使用 NMR装置: JNM— ECP— 500(日本電子株式会社製）

iH NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 500MHz)： δ 7.81-7.77 ( m, 2H ), 7.76-7.72 ( m， 2H ), 7.71-7.70 ( m, IH ), 7.64-7.62 ( m， IH ), 7.49-7.46 ( m, 2H ) ， 7.24-7.21 ( m, 2H ), 6.95—6.92 ( m， IH ), 6.81-6.77 ( m, 2H ), 4.25 ( t, J = 6.0 Hz ， 2H ), 3.95 ( t, J = 6.0 Hz, 2H ), 3.80 ( s, 3H ), 2.34 ( s, 3H ), 2.11 ( quint., J = 6.0

Hz, 2H )。

[0124] ¹³C_NMR (溶媒：重クロ口ホルム、共鳴周波数： 125MHz) ： δ 158.16, 149.11, 145 • 41， 144.77, 142.71, 132.64, 129.75, 127.71, 126.93, 126.85, 119.45, 117.28, 114.4 7， 108.35, 107.49, 66.99, 62.97, 56.11， 28.77, 21.52.

[0125] (実施例 2) 2 _ [4' - (3" _ [¹⁸F]フルォロプロポキシ）フエ二ル]— 6—メトキシイミダゾ [ 1， 2 _ a]ピリジンの合成

[0126] [¹⁸F]フッ化物イオン含有 H ¹⁸〇(放射能量 5087MBq、合成開始時補正値)を、 Se

2

p -Pak Light QMA (商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、 [¹⁸F]フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液（66. 7mmol /L、 0. 3mL)及びタリプトフィックス 222 (商品名、メルク社製） 20mg (53· 1 /i mol 相当）のァセトニトリル 1. 5mL溶液を通液して、 [¹⁸F]フッ化物イオンを溶出した。

[0127] これをヘリウムガスの通気下、 100°Cに加熱して水を蒸発させた後、ァセトニトリノレ（0 . 3mL X 2)を加えて共沸させ、乾固させた。ここに上記実施例 1にて合成した 2— [4 ，一（3 "—パラトルエンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル]ー6—メトキシイミダゾ[ 1 , 2— a]ピリジン 5mgの N, N—ジメチルホルムアミド 1 · OmL溶液を加え、 130°Cで 10分間加熱した。反応液を 30°Cまで冷却したのち、反応液にジェチルエーテル 3. OmLをカロえ、 Sep— Pak Plus Silica (商品名，日本ウォーターズ社製）に通液した。さらに Sep— Pak Plus Silicaに、ジェチルエーテル 3· 5mLと Ν, N—ジメチノレホノレムアミド 0. 5mLの混液を 2回通液した。通液後のジェチルエーテル溶液を、へリウムガスの通気下 60°Cに加温して濃縮し、濃縮液にァセトニトリル Z水 Zトリェチルアミン = 550： 450： 1の混合液 2mLを加え希釈した。

[0128] 得られた溶液を HPLC (カラム： SUMIPAX ODS JP— 06 (20mmi. d. X 250m m、住化分析センター製）、溶離液：ァセトニトリル Z水 Zトリェチルァミン = 500/50 0/1、流量： 7. 5mL/min)を用いて精製を行った。目的物を含む溶離液のフラクシヨンに水 50mLを加えて希釈した後、この液を Sep_ Pak Plus C18 (商品名、日本ウォーターズ社製）に通液し、目的物を吸着捕集した。次いで該カラムに水 20mL を通液して洗浄した後、エタノール 2mLを通液して溶出し、 2-[4' - (3"— [¹⁸F]フルォロプロポキシ）フエニル ] 6—メトキシイミダゾ [1, 2 a]ピリジンのエタノール溶液を得た。得られた放射能量は 1795MBq (合成開始後 94分)であり、下記条件にて TLC分析を行ったところ、その放射化学的純度は 90. 4%であった。

[0129] TLC分析条件：

TLCプレート： Silica Gel 60 F (製品名、メルク社製）

254

展開相：クロ口ホルム/メタノール/トリェチルァミン = 50/1/2

検出器: Rita Star (製品名、 raytest社製）

[0130] (実施例 3〜5、比較例 1〜5)アミロイド親和性の測定

本発明化合物のアミロイド親和性を、以下の in vitro結合試験により評価した。

[0131] (1)Αβ (ペプチド研究所）（以下、 Α /3 という）をリン酸緩衝液 (pH 7. 4)で

1-40 1-40

溶解して 37°Cで 62〜72時間振盪させ、 lmg/mLの凝集 AiS懸濁液（以下、本実施例にてアミロイド懸濁液という）を得た。

[0132] (2)上記アミロイド懸濁液につき、文献（Naiki, Η·ら、 Laboratory Investigation.!^ Ρ·3 74-383(1996))記載の方法に従い、チオフラビン T(Fluka社製）を用いた蛍光光度測定による定性実験を行い、（1)で得た凝集化 A がアミロイドであることを確認した（測定条件：励起波長 446nm,蛍光波長 490nm)。

[0133] (3)文献（Wang, Υ·ら、 J. Labelled Compounds Radiopharmaceut.M、 S239(2001)) 記載の方法に従い、 2-(4' アミノフヱニル)ベンゾチアゾールを標識前駆体として

[¹²⁵1]2— (3，一ョードー 4，一ァミノフエニル）ベンゾチアゾール（以下、 [¹²¾3'— I— BTA—0)を調製し、エタノールに溶解した。コンゴ一レッド、チオフラビン T及び 6_ メチル _2_[4'_ (N， N—ジメチルァミノ）フエニル]ベンゾチアゾール（以下、 6_ Me_BTA_2)は、市販の試薬をそのまま秤量して用いた。

[0134] (4)2— (3， _ョード _4，一ァミノフエニル）ベンゾチアゾール（以下、 3，_I_BTA_ 0)及び IMPYを、それぞれ文献（Wang, Y.ら、 J. Labelled Compounds Radiopharma ceut.44 S239(2001))及び文献（Zhuang, Z.P.ら、 J.Med. Chem. ,237(2003))記載の方法に従って合成した。 [0135] (5) ⁵ 3 ' I BTA— 0、各評価化合物及びアミロイドの最終濃度が表 2記載の濃度となるように 0. 1%牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液 (pH 7. 4)に溶解した試料を調製し、 96穴マイクロプレートの各ゥエル (容量約 0· 3mL)に充填した。

[0136] [表 2] 表 2 試料溶液中における各化合物の最終濃度

[0137] (6)試料溶液を充填したマイクロプレートを、 22°Cで 3時間、一定速度（400回転 Z 分)で振盪した後、各試料溶液をグラスファイバーフィルター（商品名： Multiscreen^T ^M— FC、ミリポア社製）にて濾過することにより、アミロイドに結合した [¹²¾ 3，一 I一 B TA—0と結合していない [¹²⁵I] 3，_I_BTA_0とを分離した。

[0138] (7)各試料溶液の濾過に用いたグラスファイバーフィルターを、 0. 1%牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液（pH 7. 4)で洗浄（0· 5mL X 5回）し、グラスファイバーフィノレターの放射能をオートゥエル'ガンマシステム（Aloka社製、形式: ARC— 301B)で測定し、各試料溶液の放射能量として阻害率の計算に用いた (以下、各評価化合物濃度が 0の試料における放射能量を A、評価化合物濃度が 0. OOlnmol/L以上の試料における放射能量を Bとする）。

[0139] (8)別に、 6— Me— BTA— 2を 15 i mol/L、 [¹²¾ 3，一 I— BTA— 0を 400pmol /L、 A iS を 1 μ mol/L配合させた液を調製し、上記（6)及び（7)と同様の操作

1 -40

を行って放射能量を測定した。求めた放射能量をバックグランド放射能量とし、阻害率の計算に用いた (以下、 BGとする）。

[0140] (9)上記（7)及び (8)にて測定した放射能量を用い、下記式（1)：

[0141] [数 1] ^fi~^gGxl00 (%) ( 1 )

A-BG

[0142] より阻害率を求めた。得られた阻害率をプロビット変換した値を評価化合物の濃度の対数に対してプロットしたグラフを作成し、最小二乗法にて近似直線を作成した。この直線を用い、放射能量が各評価化合物無添加試料における値の半分となるような各評価化合物濃度を求め、各化合物の 50%阻害濃度 (以下、 IC 値という）とした。こ

50%

の値を指標として用い、各評価化合物のアミロイド (凝集化 A β )親和性を評価し

1-40

た。

[0143] 各評価化合物における IC 値を表 3に示す。化合物 1〜3は、何れも 100未満の IC

50%

値を示し、コンゴ一レッド及びチオフラビン Τよりも高いアミロイド (凝集化 A )

50% 1-40 親和性を有していた。この結果より、化合物 1〜3は、良好なアミロイド (凝集化 A

1-

)親和性を有する化合物であることが示された。特に、化合物 1においては、 3' -I

40

ーBTA—0及び6— Me— BTA—2ょりも高くIMPYと同等のァミロィド（凝集化A_J3 )親和性を有していた。

-40

[0144] [表 3] 表 3 本発明化合物の I C _{5 Q ¾}値

[0145] (実施例 6、比較例 6)ォクタノール抽出法を用いた分配係数の測定

[0146] 化合物の血液脳関門（以下、 BBBという）透過性の指標として一般に知られているォクタノール抽出法を用いた分配係数 (以下、 logP という）を測定した。

octano丄

[0147] ォクタノール 2mLに化合物 4(実施例 5)を含む溶液 10 xL及び 10mmol/Lリン酸緩衝液 (pH7. 4) 2mLを添加し、 30秒間攪拌した。この混合液を低速遠心機（日立ェ機株式会社製、形式： CENTRIFUGE CT4D)で遠心分離（2000回転/分 X 60 分間）した後、ォクタノール層及び水層を各 lmL分取し、それぞれの放射能をオートゥエル'ガンマシステム (Aloka社製、形式: ARC— 301B)にて計測した。得られた放射能を用い、式 (2)より logP 値を算出した。

[0148] [数 2] ォクタノール層の放射能力ゥント

, ₀ 水層の放射能カウント ( 2 )

[0149] 結果を表 4に示す。 BBBを透過可能な化合物においては、 logP 値は:!〜 3の間

octanol

の値の値であることが知られている（Douglas D. Dischino et al., J.Nucl.Med., (1983), 24, p.1030-1038)。化合物 4の logP の値は 1. 8であり、比較例の IMPY同様に

octanol

BBB透過性を有することが示唆された。

[0150] [表 4] 表 4 本発明化合物の 1 ο g P。_{e t a n}。 >値

[0151] (実施例 7〜9、比較例 7) HPLCを用いた分配係数の測定

[0152] HPLCによる分配係数（以下、 logP という）を下記の方法により測定した。この log

HPLC

P は、化合物の BBB透過性の指標として一般に知られている logP と、 pH 7

HPLC octanol

. 2〜7· 4において同等の値を有することが知られている数値である (Franco Lombar do et al., J.Med.Chem., (2000), 43, ρ·2922- 2927)。

[0153] まず、表 5記載の各評価化合物を、濃度 lmg/mLとなるように 10%ジメチルスルホキシド含有メタノールに溶解し、試料溶液を調製した。この試料溶液 1 にっき、下記の条件による HPLC分析を行い、溶媒の溶出時間（t )及び化合物の溶出時間（t

0 R

)を求めた。 [0154] [表 5]

表 5 各実験における評価化合物

[0155] HPLC条件：

カラム： Prodigy ODS (3) (製品名、 phenomenex社製、サイズ： 4· 6 X 250 mm) 移動相： 50mMトリェチルァミンリン酸（pH 7. 2) /ァセトニトリル =40/60混液流速： 0. 7mL/分

検出器：紫外可視吸光光度計 (検出波長： 282nm)

[0156] 得られた t及び tを用い、計算式（3)より各評価化合物のリテンションファクター（以

0 R

下、 κ，値という）を求めた。

HPLC

[0157] [数 3] HPLC ⁼ (tR― to)' to ■" V 3 )

[0158] 別に、上記参考例 6にて合成した [¹²¾ _ 2_ (4， - (3，， _フルォロプロボキシ)フエ二ルー 6 ョードイミダゾ [ 1， 2— a]ピリジン溶液 (放射能濃度 37MBqZmL)及び、上記参考例 7にて合成した [¹²¾— 2— (4，—ヒドロキシフエニル）—6—ョードイミダゾ [1， 2_a]ピリジン溶液(放射能濃度37MBq/mL)を、別々に用意したォクタノール 2mLに 10 μ Lずつ添加し、さらにそれぞれの溶液に lOmmolZLリン酸緩衝液（ρ H7. 4) 2mLをカ卩えた。各液を 30秒間攪拌した後、 2000回転/分の条件にて 60分間遠心分離を行った。ォクタノール相及び水相それぞれ lmLにっき、放射能をォートウエル'ガンマシステム（Aloka社製、形式: ARC— 301B)にて計測した。得られた放射能より、上記の式（2)を用いて logP 値を算出した。

octanol

[0159] さらに、上記参考例 4にて合成した 2—（4，一（3" フルォロプロポキシ）フエ二ルー 6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン溶液及び上記参考例 5にて合成した 2— (4'ーヒドロキシフエニル）ー6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン溶液のそれぞれについて上記と同様の HPLC分析を行レ、、 K' 値を求めた。 -フルォロプロポキシ）フエ二ノレ一 6—ョードイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン -ヒドロキシフエニル） 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンにおける log

K' に対して [¹²¾— 2—（4，一（3，，一フルォロプロポキシ）フエ二ルー 6 ョード

10 HPLC

イミダゾ [1， 2_a]ピリジン及び [ I]一 2_ (4，一ヒドロキシフエニル） _6_ョードイミダゾ [1, 2_a]ピリジンにおける logP 値をプロットしたグラフを作成し、直線の傾

octanol

きと y切片を見積もった。この値を用レ、、 logP 値と logP 値とが pH 7. 2〜7.

octanol HPLC

4におレ、て等しレ、と仮定して、下記式 (4)を求めた。

[数 4]

(log, οΛ '„,,,.,■) +1,59 … (4)

[0162] 各評価化合物について求めた K' を用い、上記計算式 (4)に従って、各評価化

HPLC

合物における logP 値を求めた。

HPLC

[0163] 結果を表 6に示す。この表に示すように、 logP 値は、化合物 1〜3のいずれにお

HPLC

いても、：!〜 3の間の値を示していた。上述したように、 BBBを透過可能な化合物においては、 logP 値は 1〜3の間の値であることが知られている (Douglas D. Dischi

octanol

no et al., J.Nucl.Med., (1983), 24， p.1030— 1038)。また、 logP と logP とは pH

octanol HPLC

7. 2〜7.4において同等の値を有することが知られている（Franco Lombardo et al, J.Med.Chem., (2000), 43, p.2922-2927)₀以上の結果より、化合物:!〜 3は、 BBBを透過する性質を有するものであることが示唆された。

[0164] [表 6]

[0165] (実施例 10、比較例 8)脳内移行性及びクリアランスの測定

[0166] 化合物 4を用い、雄性の Wistar系ラット（7週齢）における脳への放射能集積の経時的変化を測定した。

[0167] 化合物 4を 10mg/mLァスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液、及び上記参考例 8にて調製した [¹²¾— IMPY (比較例 7)を 10mg/mLァスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液 (放射能濃度 15〜31MBq/mL)各 0. 05mLを、チォペンタール麻酔下で尾静脈より上記ラットに投与した。投与後 2分、 5分、 30分、 60分に腹部大動脈より脱血した上で脳を採取し、脳の放射能をオートゥエル'ガンマシステム（形式: ARC_ 301B、 Aloka社製）を用いて計測し（以下、本実施例にて Aとする )、さらに脳の質量を測定した。また、投与液を 1000倍希釈した溶液 0. 05mLにつレ、ての放射能量を同様に測定した（以下、本実施例にて Bとする）。これらの測定結果を用い、下記式 (5)より、各解剖時間点における、脳への単位重量当たりの放射能分布率（％107§)を算出した。なお、各時間点において 3匹の動物を用いて実験を行った。

[0168] [数 5]

%ID/g= ^ X 100 … ( 5 )

B X 1000 X脳の質量

[0169] 結果を表 7に示す。表 7に示すように、化合物 4は、投与後 2分点において、 ¹²³I_IM PYと同等以上の集積が認められ、その後 60分にかけて速やかに消失する傾向を示していた。この結果より、化合物 4は¹²³I-IMPYと同様、高い脳移行性及び速やかな脳からのクリアランスを有することが示唆された。

[0170] [表 7] 表 7 本発明化合物の静脈内投与後の脳への放射能集積（ラット）

[0171] (実施例 11)脳内アミロイドの描出の確認

[0172] 本発明に係る化合物が脳内アミロイドを描出し得るかを評価するため、下記の実験を行った。 [0173] ( 1 ) Α β (和光純薬工業）をリン酸緩衝液 (ρΗ7· 4)で溶解して 37°Cで 72時間振

1 -42

盪させ、 lmg/mLの凝集 A j3懸濁液（以下、本実施例にてアミロイド懸濁液という）を得た。

[0174] (2)雄性 Wistar系ラット（7週齢）の片側扁桃核へ上記アミロイド懸濁液を 2. 5 _U L (2 相当）注入し、対照として、反対側の扁桃核にリン酸緩衝生理食塩液 (pH7. 4) を 2. 注入した。アミロイド懸濁液及びリン酸緩衝生理食塩液（pH7. 4)注入 3 日後のラットを、検体とした。

[0175] (3)化合物 4を l OmgZmLァスコルビン酸含有生理食塩液に溶解し、試料溶液とした (放射能濃度 84MBqZmL)。この溶液を、上記ラットに尾静脈より投与した (投与量: 0. 5mL、投与した放射能: 42MBq相当）。

[0176] (4)投与 30分後に脳を摘出して、ミクロトーム (形式: CM3050S、 LEICA社製）を用いて厚さ 10 x mの脳切片を作製した。当該脳切片をイメージングプレート上で 1. 5 時間露光させた後、バイオイメージングアナライザー（形式: BAS— 2500、富士写真フィルム株式会社製）を用いて画像解析を行った。

[0177] (5)バイオイメージングアナライザーを用いた上記画像解析の終了後、チオフラビン Τによる病理染色を行って蛍光顕微鏡 (株式会社ニコン製、形式: TE2000— U型、励起波長： 400〜440nm、検出波長： 470nm)を用いたイメージングを行い、当該切片上にアミロイドが沈着していることを確認した（図 9b)。

[0178] アミロイド脳内注入ラットの脳切片におけるオートラジオグラム及びチオフラビン T染色のイメージを図 9に示す。この図に示すように、アミロイド懸濁液を注入した側の扁桃核において、明らかな放射能集積性を有すると共に、その他の部位における非特異的な集積が少ない良好な画像が得られていた。また、放射能集積部位におけるチオフラビン T染色の結果より、集積の認められた部位においてアミロイドが存在していることが確認された。一方、リン酸緩衝生理食塩液を注入した側の扁桃核においては、他の部位と比較した有意な放射能集積は確認されなかった。

この結果より、化合物 4は、脳内アミロイドに集積する性能を有し、脳内アミロイドの描出能を有することが示唆された。

[0179] (実施例 12〜： 14)復帰突然変異試験 [0180] 化合物 1、化合物 2及び化合物 3の遺伝子突然変異誘発性を調べるため、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium)の TA98及び TA100を用いる復帰突然変異試験（以下、 Ames試験とレ、う）を行った。

[0181] 試験は S9mix無添加と S9mix添カ卩の場合について実施した。陰性対象はジメチルスルホキシドを用い、陽性対象は S9mix無添加の場合は 2_ (2_フリル） - 3 - (5 —ニトロ _ 2_フリル）アクリルアミドを用レ、、 S9mix添加の場合は 2_アミノアントラセンを用いた。

[0182] 試験用プレートへの各試料の添加量は、化合物 1については 1250 x g/プレートを最高用量として、 7用量 (公比 4)で実施とし，化合物 2及び化合物 3については 5000 z gZプレートを最高用量として、 7用量 (公比 3)で実施とした。被験物質と試験菌株 (TA98又は TA100)、あるいは被験物質と S9mixと試験菌株とを混合後，軟寒天を用いて試験用プレート上の培地へ重層し、 37°Cで 48時間培養した。判定は、培養後のプレートにおける復帰突然変異コロニー数をカウントすることにより行レ、、復帰突然変異コロニー数が陰性対照の 2倍以上の値を示し、更に濃度に依存して増加した場合を陽性とした。

[0183] 結果を表 8に示す。化合物 1、化合物 2及び化合物 3の処理群における復帰変異コロニー数は、いずれの菌株とも S9mix添カ卩の有無にかかわらず、陰性対照の 2倍未満であった。一方、陽性対照物質処理群は、明らかな復帰変異コロニー数の増加を示していた。以上の結果より、化合物 1、化合物 2及び化合物 3は Ames陰性と判定され、遺伝子突然変異誘発性は無いものと判断された。

[0184] [表 8] 表 8 A m e s 試験の結果

変異原性

化合物 S9mi 無添加 S9mi 添カロ

TA98 TA100 TA98 TA100

実施例 1 2 化合物 1 陰性陰性陰性陰性実施例 1 3 化合物 2 陰性陰性陰性陰性実施例 1 4 化合物 3 陰性陰性陰性陰性産業上の利用可能性

[0185] 本発明に係る化合物は、診断薬分野において利用することができる。

図面の簡単な説明

[0186] [図 1]6—メトキシー 2—[4'一（3 "—パラトルエンスルホニルォキシプロポキシ）フエ二ノレ]イミダゾ [1, 2— a]ピリジンの合成スキーム。

[図 2] 2— [4 '一（3" フルォロプロポキシ）フエニル] 6—メトキシイミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン (非放射性フッ素化体）の合成スキーム。

[図 3] 2— [4，一（3" フルォロプロポキシ）フエニル] - 6—ヒドロキシイミダゾ [1, 2— a]ピリジン (非放射性フッ素化体）の合成スキーム。

[図 4]2_[4， - (3"_フルォロプロポキシ）フヱニル]イミダゾ [1, 2_a]ピリジン（非放射性フッ素化体）の合成スキーム。

[図 5] 2 _ (4， _ (3" _フルォロプロポキシ）フエニル _ 6—ョードイミダゾ [ 1， 2 _ a]ピリジンの合成スキーム。

[図 6]2— (4，一ヒドロキシフエニル）一6—ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンの合成スキーム。

[図 7][¹²¾_2_(4' _(3，，_フルォロプロポキシ）フエニル一 6_ョードイミダゾ [1, 2-a]ピリジンの合成スキーム。

[図 8][¹²¾_2_(4'—ヒドロキシフエニル） _6_ョードイミダゾ [1, 2_a]ピリジンの合成スキーム。

[図 9] (a)化合物 4投与 30分後の脳切片におけるオートラジオグラム及び (b)チオフラビン T染色試料の蛍光顕微鏡像 (アミロイド懸濁液投与部位の拡大表示。 )

Claims

請求の範囲 [1] 下記式（1) :

[化 1]

(式中、 R¹は水素、水酸基、カルボキシル基、硫酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル置換基又は炭素数 1〜4のアルコキシ置換基より選ばれる基

R²は放射性ハロゲン置換基、

mは 0〜2の整数である。 )で表される化合物またはその塩。

[2] R²が、 ¹⁸F、 ⁷⁶Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I又は¹³¹I力らなる群より選択される、請求項 1記載の化合物またはその塩。

[3] R²が、 ¹⁸Fである、請求項 1または 2記載の化合物またはその塩。

[4] 下記式（2) :

[化 2]

(式中、 R³は水素、水酸基、カルボキシル基、硫酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、炭素数 1〜4のアルキル置換基又は炭素数 1〜4のアルコキシ置換基より選ばれる基

R⁴は非放射性ハロゲン置換基、メタンスルホン酸置換基、トリフルォロメタンスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基より選ばれる基、

mは 0〜2の整数である。 )で表される化合物またはその塩。

[5] 下記式（1) :

[化 3]

R²は放射性ハロゲン置換基、

mは 0〜2の整数である。）で表される化合物またはその塩を配合してなる、低毒性ァルツハイマー病診断剤。

[6] R²が、 ¹⁸F、 ⁷⁶Br、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I又は¹³¹Iからなる群より選択される、請求項 5記載の低毒性アルツハイマー病診断剤。

[7] R²が、 ¹⁸Fである、請求項 5又は 6記載の低毒性アルツハイマー病診断剤。

[8] 請求項 1乃至 3の何れ力 4項に記載の式（1)で表される化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含んでなる、アミロイド沈着のインビボ撮像用医薬組成物。

[9] 医薬用途に使用される、請求項 1乃至 3の何れ力 1項に記載の式（1)で表される化合物またはその塩。

[10] アミロイド沈着のインビボ撮像用途に使用される請求項 1乃至 3の何れ力 1項に記載の式（1)で表される化合物またはその塩。

[11] (a)請求項 1乃至 3の何れ力 1項に記載の式（1)で表される化合物またはその塩の検出可能な量を投与するステップと、

(b)前記化合物またはその塩の患者のアミロイド沈着への結合を検出するステップと、を含んでなる、患者のアミロイド沈着をインビボで検出する方法。

[12] 前記ステップ (b)は PET又は SPECT撮像により行われる、請求項 11に記載の方法。