WO2007147646A1 - OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL - Google Patents

OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL Download PDF

Info

Publication number
WO2007147646A1
WO2007147646A1 PCT/EP2007/005697 EP2007005697W WO2007147646A1 WO 2007147646 A1 WO2007147646 A1 WO 2007147646A1 EP 2007005697 W EP2007005697 W EP 2007005697W WO 2007147646 A1 WO2007147646 A1 WO 2007147646A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
imidazo
pyridazine
phenyl
yloxy
pyridazin
Prior art date
Application number
PCT/EP2007/005697
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Olaf Prien
Knut Eis
Benjamin Bader
Judith Guenther
Arne Bonin Von
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority to JP2009515784A priority Critical patent/JP5583968B2/ja
Priority to EP07726169A priority patent/EP2044071A1/de
Priority to CA2656413A priority patent/CA2656413C/en
Publication of WO2007147646A1 publication Critical patent/WO2007147646A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Oxo-substituted imidazo [1, 2b] pyridazines their preparation and use as medicaments.
  • the present invention relates to novel oxo-substituted imidazo [1,2b] pyridazines, their preparation and use as a medicament for the treatment of various diseases.
  • the compounds described in this invention are suitable for the inhibition of kinases, preferably kinases of the protein kinase (PK) family and in particular for the inhibition of kinases of the PKC sub-family, especially for the inhibition of PKC theta kinase (PKC ⁇ kinase).
  • PK protein kinase
  • PKC ⁇ kinase PKC theta kinase
  • the present compounds are useful as kinase inhibitors for the treatment of a variety of diseases due to a malfunction of a kinase, including immunological and general inflammatory processes as well as oncological processes as well as diseases such as type II diabetes and asthma as well as transplants; preferably inflammatory processes and immune responses that have the clinical picture of acute dermatitis, contact dermatitis but also psoriasis.
  • Activation of T cells depends on a series of interactions between antigen presenting cells (APC) and T cells. Central to this is the presentation of antigen via MHC (major histone compatibihty complex) molecules on APC to the T cell receptor (TCR) on T cells. In addition, other molecules such as the so-called costimulatory molecules (e.g., CD28) are required for complete activation of T cells.
  • MHC major histone compatibihty complex
  • CD28 T cell receptor
  • a cytokine of central importance in the cellular response is interleukin 2 (IL-2), which in turn stimulates other T cells to proliferate and further drive the adaptive immune response.
  • IL-2 interleukin 2
  • T cell system In healthy individuals, the T cell system is regulated by a variety of mechanisms. This leads to an immune response to foreign antigen and a suppression of an immune response to self-antigen. Beyond that becomes an immune response back regulated after successful effector functions. With insufficient control of these mechanisms, dysregulated T-cell responses may be responsible for the emergence of a number of diseases, such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, as well as transplant rejections. In inflammatory skin diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, and contact allergy, T cell responses play a key role in the disease process.
  • PKC protein kinase C
  • the PKC family is divided into several isoforms.
  • a key role in the regulation of T-cell activation is the Ca 2+ -dependent isoform PKC- ⁇ . This is expressed selectively in the T cells and to a lesser extent in skeletal muscle cells (Meiler et al., 1998. New perspectives on PKC, a member of the novel subfamily of protein kinase C. Stern Cells 16: 178-192; Altman et al 2000. Protein kinase C ⁇ : a new essential fortunate on the T-cell stage, Immunol Today 21: 567-573; Arendt et al., 2002.
  • PKC- ⁇ Protein kinase C-theta: signaling from the center of the T Cell Synapse, Current Opinion in Immunology 14: 323-330. While 7 different PKC isoforms ( ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ ) are expressed in primary human T cells, only PKC- ⁇ (but not the other isoforms) shows the ability of the central transcription factors AP-1 and NF-kappaB to regulate.
  • PKC- ⁇ (but not other PKC isoforms) localizes into the center of the immunological synapse in so-called 'lipid rafts', directly following the transfer of the activation signal from the TCR to other target molecules of the T cell (via phosphorylation of these Molecule) to transcription factors (Baier-Bitterlich et al., 1996. Protein kinase C-theta isoenzyme selective stimulation of the transcription factor complex AP-1 in T lymphocytes., Mol. Cell. Biol. 16: 1842-1850; Lin et al., 2000.
  • Protein kinase C ⁇ participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of IkappaB kinase ⁇ . Mol. Cell. Biol. 20: 2933-2940; Coudronniere et al. 2000. NF-kB activation induced by T cell receptor / CD28 costimulation is mediated by protein kinase C- ⁇ . Proc. Natl. Acad. Be. USA 97: 3394-3399).
  • PKC- ⁇ due to this close link to the TCR signaling pathway, is an interesting molecule in the search for new therapeutic approaches to the regulation of the adaptive immune response.
  • T cells show a strongly non-reactive phenotype, including immunosuppression.
  • IL-2 as a key cytokine in the T cell response is formed only diminished.
  • the ability of T cells to proliferate is significantly inhibited.
  • T helper (TH) type 2 characterized eg by a typical TH2 cytokine IL-4) shown in TH2 models for infection with nematodes, asthma models and dermatitis models.
  • mice otherwise showed a normal phenotype and are not generally immunosuppressed. In addition, the reproductive ability is not impaired.
  • Astra Zeneca discloses pyrimidine derivatives with an attached imidazo [1,2b] pyridazine residue as kinase inhibitors. These compounds differ from the compounds of the invention by their structure, in particular the imidazo [1, 2b] pyridazine ring. Only methoxy and trifluoroethoxy radicals are mentioned. Furthermore, all of the compounds mentioned in WO2002 / 066481 (A1) by Astra Zeneca also contain a pyrimidine ring which, for synthetic reasons, is linked directly to the imidazo [1, 2b] pyridazine basic body.
  • WO 2005/041971 also describes imidazo [1, 2b] pyridazines similar to the compounds disclosed herein.
  • imidazo [1, 2b] pyridazines similar to the compounds disclosed herein.
  • neither examples expressis verbis disclosed from this class of substances, nor is a synthetic route is described, which allows the adequate representation of compounds from this class of substances.
  • Q is an aryl or heteroaryl radical which may be attached at any position with the imidazo [1,2b] pyridazine radical and which may optionally be substituted independently of one another
  • 1 -3CrC ⁇ -alkyl or Cj-C ⁇ -cycloalkyl groups which are optionally substituted by 1 -3 hydroxy and / or 1 -3 halogen or cyano groups and / or 1 -3 (C 1 -C 5 ) - alkoxy groups and / or 1 -3 COOR 6 groups and / or 1 -3 NHR 6 groups and / or 1 -3 NHCOR 6 groups and / or 1 -3 N (R 2 ) 2 groups substituted or interrupted by 1 -3 keto groups can,
  • 1 -3 CrC ⁇ fluoroalkyl which is optionally substituted by 1 -3 hydroxy and / or 1 -3 optionally fluorinated (Ci-Cs) -alkoxy groups and / or 1 -3 COOR 2 groups can be substituted,
  • R 2 are each independently
  • a hydrogen atom a phenyl radical, an optionally partially or fully fluorinated dC 5 alkyl radical or
  • each R 6 is independently either
  • aryl or heteroaryl radical which in turn can be substituted independently of one another by 1 -3-fold with hydroxyl radicals, halogen atoms, cyano groups and / or C 1 -C 5 -alkoxy radicals,
  • Hydroxy groups may also be condensed with aldehydes or ketones or halogenated aldehydes or halogenated ketones,
  • R 1 is a C r C 6 -alkyl radical which may be substituted by 1-3 times with -R 2 , -NR 3 R 4 , -NR 7 R 8 or -OR 2 , where R 2 has the abovementioned meaning and R 3 , R 4 , R 7 and R 8 has the meaning given below,
  • n is a number 2-6, and wherein R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a -COR 6 radical, a
  • -SO 2 R 2 radical or a C 1 -C 5 alkyl radical, which in turn optionally 1 -3-fold with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a group -R 2 , a group -NHR 2 , a group -N (R 2 J 2 , a group -CO 2 R 6 , a group -OCOR 6 of a group -SO 2 R 2 or a group -OR 2 is substituted,
  • a - (CH 2 ) t -Z- (CH 2 ) m -NR 3 R 4 radical wherein Z represents a group -O-, -S-, -NR 2 -, -CHR 5 - or -C (R 5 ) 2 -, m is a number O, 1 or 2, t is a number O, 1, 2 or 3 and in which R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, and R 5 is a C 1 -C 3 - Alkyl, C 2 -C 3 -alkenyl, C 2 -C 3 -alkynyl, a phenyl or a C 3 -C 6 -cycloalkyl radical,
  • n is a number 1 -6 and wherein R 7 and R 8 together form a 3-7 membered ring, which 3-7 membered ring may contain another heteroatom and wherein the 3-7 membered ring is optionally 1 -3 times with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a group -R 6 , a group -NHR 2 , a group -N (R 2 ) 2 , a group -CO 2 R 6 , a group -OCOR 6 of a group -SO 2 R 2 or a group -OR 2 is substituted or by 0-3
  • Keto groups is interrupted,
  • a - (CH 2 ), - Y 1 radical wherein r is a number 0-3 and Y 1 is a piperidine or pyrrolidine ring, wherein the piperidine or pyrrolidine ring optionally 1 -3 times independently of one another with a halogen atom one
  • a - (CH 2 ) t -Z- (CH 2 ) m -Y 1 radical in which t, m, Z, Y 1 have the abovementioned meaning
  • a - (CH 2) r -Y 2 radical where r is a number 0-3 and Y 2 is a morpholino ring, wherein the morpholine ring is optionally 1 -3 times with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a Nitro group, a group -R 6 , a group -NHR 2 , a group -N (R 2 J 2 , a group -CO 2 R 6 , a group -OCOR 6 of a group -SO 2 R 2 or one
  • a - (CH 2) r -Y 3 radical where r is a number 0-3, and Y 3 represents a piperazine ring, the nitrogen atom at an optional -C 3 alkyl or C 1 -C 3 -
  • Acyl group carries, wherein the piperazine ring optionally 1 -3 times with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a
  • Nitro group a group -R 6 , a group -NHR 2 , a group -N (R 2 ) 2 , a group -CO 2 R 6 , a group -OCOR 6 of a group -SO 2 R 2 or one
  • a - (CH 2 ) r -Y 4 radical wherein r is a number 0-3 and Y 4 is a C 3 -Cs -cycloalkyl ring optionally containing 1 -3 times with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group , a nitro group, a group -R 6 , a group -NHR 2 , a group -N (R 2 J 2 , a group -CO 2 R 6 , a group -OCOR 6 of a group -SO 2 R 2 or a group - OR 2 is substituted,
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl to understand.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl to understand.
  • fluoroalkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical in which at least one hydrogen atom is replaced by a fluorine atom, for example fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoroethyl, pentafluoroethyl, perfluoropropyl and perfluoroisopropyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy.
  • alkenyl substituents are in each case straight-chain or branched, examples of the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl , But-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1 -ene-1-yl, but -1 -en-3-yl, but-3-en-1-yl, AUyL
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • the following radicals may be mentioned by way of example: acetylenyl, propyn-1-yl, propyn-3-yl (propargyl), but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn 1 -yl, but-1-yn-3-yl, 3-methylbut-1-yn-3-yl.
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl represents an alkyl ring comprising 3 to 6 carbon atoms, which may optionally contain one or more double bonds in the ring.
  • a heteroatom is a Mobindiges, different from carbon atom, preferably a nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • the term "independently of one another" means that multiple substituents may be different from each other, for example, the compound contains 3- (3-chloro-4-fluoro-phenyl) -6- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) -propoxy] -imidazo [1, 2 b] pyridazines have a phenyl ring substituted by two halogen atoms, but the halogen atoms are different from each other (fluorine and chlorine).
  • Q is an aryl or heteroaryl radical which may be linked at any position with the imidazo [1,2b] pyridazine radical. It is clear to the person skilled in the art that all synthetically accessible aryl or heteroaryl compounds which are stable under physiological conditions are meant.
  • Preferred radicals Q are the phenyl, thiophenyl, biphenyl, furanyl, benzofuranyl, indolyl, pyridinyl, benzothiophenyl and the naphthalenyl group.
  • substituents in Q are cyclopropylmethoxy, fluoro, chloro, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, methoxy, pyrrolidinyl, -CO-OCH 3 , -CO-CH 3 , -CO 2 H , -CO-NH 2 , -CH 2 -CN, -CH 2 -OH, -CH 2 -S-CH 3 , -S-CH 3 , -SO 2 -CH 2 CH 3 or -NHCOCH 3 .
  • aryl or heteroaryl groups may be, for example, the above-mentioned aryl or heteroaryl.
  • the aryl or heteroaryl groups optionally contained in the radical R 6 are preferably phenyl, thiophenyl, biphenyl, furanyl, benzofuranyl, indolyl, pyridinyl, benzothiophenyl and the naphthalenyl group.
  • a preferred class of compounds of general formula I is formed by those in which R 1 is
  • R 1 is a - (CH 2 ) n -NR 3 R 4 radical, where n is 3 or 4 and in which R 3 and R 4 independently of one another are a C 1 -C 3 alkyl radical.
  • R 1 is a - (CH 2 J n -NR 7 R 8 radical, where n is 3 or 4 and in which R 7 and R 8 together form a 5-7 membered ring.
  • stereoisomers furthermore also includes all possible regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the inventive compounds Stereoisomers may be present, which are thus also the subject of the invention.
  • the compounds of the invention may also be present in the form of salts with pharmacologically acceptable cations or anions, for example in the form of the sodium salt, potassium salt, magnesium salt, ammonium salt, N-methyl-glucamine salt, N, N-dimethyl-glucamine salt, hydrochloride, sulfate, nitrate , Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates or Succinates.
  • salts with pharmacologically acceptable cations or anions for example in the form of the sodium salt, potassium salt, magnesium salt, ammonium salt, N-methyl-glucamine salt, N, N-dimethyl-glucamine salt, hydrochloride, sulfate, nitrate , Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates or Succinates.
  • derivatives or prodrugs of the compounds of the general formula I are encompassed by the invention.
  • derivatives or prodrugs for example, esters, ethers or amides of the compounds of the general
  • Metabolize compounds of general formula I Suitable compounds are listed, for example, in Hans Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • Compounds of the invention are useful as kinase inhibitors, particularly tyrosine and serine / threonine kinases.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are, inter alia, inhibitors of the protein kinase C family, such as, for example, PKC theta, delta, iota, alpha and zeta.
  • An inhibitor of a kinase can therefore be used, on the one hand, to study the functional mechanisms of the kinase, in particular the investigation of a disease which is based on a malfunction of the kinase. But also a due to the malfunction of the kinase disease can be treated or prevented with the kinase inhibitor.
  • the invention therefore furthermore relates to the use of a compound of the general formula I according to the invention for the preparation of a pharmaceutical composition, in particular for inhibiting a cellular kinase, preferably kinases of the protein kinase (PK) family and in particular for inhibiting kinases of the PKC subfamily, especially for the inhibition of PKC theta kinase, or for the treatment or prophylaxis of a Disease which is associated with the overexpression or mutation of a cellular kinase, in particular such a cellular kinase.
  • diseases are, in particular, inflammatory diseases, oncological diseases and autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are likewise suitable for the preparation of compounds for immunosuppression.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the preparation of medicaments for the treatment of type II diabetes, asthma, dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, contact dermatitis, atopic dermatitis, contact allergy, multiple sclerosis, inflammatory bowel diseases or transplant rejections.
  • the present compounds can also be used for the modulation of an immune reaction, for example after transplantation to avoid organ rejection.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing a physiologically effective dose of a compound according to the invention with at least one galenic excipient and preparing it into a desired administration form.
  • a physiologically effective dose for example, an amount of 1 to 1000 mg, in particular from 50 to 500 mg, per administration unit per day for a 75 kg human in question, where the dose given as a single dose to be administered or divided into 2 or more daily doses can be.
  • the galenic preparation of a pharmaceutical composition according to the invention can be carried out in the usual way.
  • Suitable solid or Liquid galenic preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, salve suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or aerosol (aerosols), Transdermal systems, as well as preparations with protracted release of active ingredient, during their preparation conventional auxiliaries such as carriers, blasting, binding, coating, swelling, lubricating or lubricating agents, as well as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; salts for modification of osmotic pressure or buffers, flavoring agents, sweeteners and solubilizers.
  • auxiliaries such as carriers, blasting, binding, coating, swelling, lubricating or lubricating agents, as well as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; salts for modification of osm
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • As adjuvants may be magnesium carbonate, magnesium stearate, gum arabic, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile water and monohydric or polyhydric alcohols, for example glycerol.
  • Preferred administration forms are for topical application (ointments, transdermal systems, patches, dressings), for oral administration (tablets, dragees, juices, powders) or for parenteral administration (suspension, injection).
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing at least one inhibitor used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerated carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients with a defined inhibitor dose and preparing it to the desired dosage form. These pharmaceutical preparations are also the subject of the present invention. Finally, the invention also relates to a method for treatment or
  • kinase is accompanied, wherein a pharmaceutical composition containing a physiologically effective dose of a compound of general formula I a
  • the invention therefore furthermore also relates to a process for preparing a compound according to the invention with the following process stages:
  • Hal and X represent the halogen atoms chlorine, bromine and iodine.
  • Another object of the present invention provides a compound of general formula IIb
  • R 1 has the meaning defined in claim 1 and wherein Hal is a chlorine, bromine or iodine atom.
  • Preferred compounds of formula IIb are 3-bromo-6- (3-morpholin-4-yl-propoxy) imidazo [1,2-b] pyridazine, 3-bromo-6- (3-piperidine-1-yl-propoxy ) -imidazo [1,2b] pyridazine, 3-bromo-6- [2- (1-methyl-pyrrolidin-2-yl) -ethoxy] -imidazo [1,2-bpyridazine, 3-bromo-6- (1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy) -imidazo [1,2-b] pyridazine, 3-bromo-6- (1-ethyl-pyrrolidin-3-yloxy) -imidazo [1,2-b] pyridazine, [3- (3-Bromoimidazo [1,2-b] pyridazin-6-yloxy) -propyl] -diethyl-amine, 3-bromo-6- [3- (4
  • reaction mixture is mixed with water and after addition of saturated sodium bicarbonate solution, the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. Thereafter, the combined organic phases were washed once each with saturated sodium dithionite.
  • reaction mixture is mixed with saturated sodium chloride solution.
  • aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed twice with dilute aqueous NaCl solution and once with saturated aqueous NaCl solution and dried over sodium sulfate.
  • the final chromatographic purification on silica gel isolated 2.78 g (40%) of the desired product.
  • the reaction mixture thus obtained is washed with sat. aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with sat. aqueous sodium chloride solution. washed, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated.
  • the final chromatographic purification on silica gel isolated 3.46 g (73%) of the desired product.
  • reaction mixture was treated with water and ethyl acetate and after addition of saturated sodium bicarbonate solution, the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. Thereafter, the combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The final chromatographic purification on silica gel yielded 1.36 g (40%) of the desired product.
  • the mixture was mixed with saturated sodium bicarbonate solution, diluted with water.
  • the aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. Thereafter, the combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
  • the final chromatographic purification of the crude product on silica gel isolated 200 mg (17%) of the desired product.
  • the preparation of the end compounds according to the invention can also be carried out by parallel synthesis, for example in an automatic synthesizer.
  • Example 2 6- [3- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -propoxy] -3-thiophen-2-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine
  • This variant of the preparation of the end compounds can also be carried out by parallel synthesis, for example in an automatic synthesizer.
  • IL-2 antibody-induced interleukin 2
  • IL-2 is a central cytokine produced and secreted by activated T cells. IL-2 synthesis in T cells is regulated by several kinases. An inhibitory effect of substances on kinases leads i.a. to inhibition of IL-2 synthesis and inhibition of T cell immune response.
  • the cytokine determinations were carried out by means of ELISA kits.
  • PBMC Peripheral blood mononuclear cells
  • the 96 well culture plates (Costar) were previously incubated with 100 ⁇ l of antibody solution in PBS 0.1 ⁇ g / ml in PBS [Gibco] per well for 18 hours at 4 ° C.
  • the Antibodies used were anti-CD3 and anti-CD28 monoclonal antibodies (PharMingen). After washing three times with PBS, the plates were provided with 200 ⁇ l of the cell suspension (40,000 cells / well). In addition, the test substances were added in concentrations, so that they in the concentrations of 1x10 '6 - 1x10 templates '12 M.
  • the cultures were incubated for 20 hours in the incubator at 37 ° C. After this incubation, the plates were shaken briefly centrifuged and 250 ⁇ l supernatant removed, the supernatants were then frozen at -20 0 C.
  • Interleukin-2 determination was carried out with an ELISA kit (Bioscience) and the absorbance of the color change was analyzed on the SpectraMax 340 PC (wavelength 450 nm). Effective substances caused a reduction in absorption.
  • the inhibition of the enzyme activity of the protein kinase C theta was determined by the PKC-theta HTRF assay.
  • PKC-theta protein was purchased from ProQinase (Freiburg).
  • the kinase substrate used was the biotinylated peptide having the amino acid sequence biotin-RFARKGSLRQKNVHEVK, which was purchased from Biosynthan (Berlin).
  • PKC-theta [0.7 nM in the assay, assay volume 5 ⁇ l] was incubated for 15 min at 22 ° C.
  • test substances (0 ⁇ M and 10 measurement points within the range 0.001-20 ⁇ M in duplicate) in assay buffer [50 mM Hepes NaOH pH 7.4, 1.0 mM MnCl 2 , 10.0 mM MgCl 2 , 1.0 mM dithiothreitol, 0.1 mM sodium orthovanadate, 10 ⁇ M adenosine tri-phosphate (ATP), 0.5 ⁇ M substrate peptide, 0.1 mg / ml phosphatidylserine, 0.01 mg / ml diacylglycerol, 1% (v / v) dimethylsulfoxide].
  • assay buffer 50 mM Hepes NaOH pH 7.4, 1.0 mM MnCl 2 , 10.0 mM MgCl 2 , 1.0 mM dithiothreitol, 0.1 mM sodium orthovanadate, 10 ⁇ M adenosine tri-phosphate (ATP), 0.5 ⁇ M
  • the reaction was carried out by addition of 5 ⁇ l of an EDTA / detection solution [50 mM Hepes / NaOH pH 7.4, 400 mM KF, 40 mM EDTA, 0.1% Bovine Serum Albumin, 100 nM streptavidin-XLlent (Cisbio, # 611 SAXLB). , 1.8 nM anti-phospho PKC substrate crypat conjugate antibody (CisBio: # 61P03KAZ)] stopped.
  • an EDTA / detection solution 50 mM Hepes / NaOH pH 7.4, 400 mM KF, 40 mM EDTA, 0.1% Bovine Serum Albumin, 100 nM streptavidin-XLlent (Cisbio, # 611 SAXLB).
  • 1.8 nM anti-phospho PKC substrate crypat conjugate antibody (CisBio: # 61P03KAZ)] stopped.
  • the degree of phosphorylation of the substrate peptide is proportional to the ratio of the emissions at 665 nm and 620 nm.
  • the measurement data were normalized to 0% inhibition (enzyme reaction without inhibitor) and 100% inhibition (assay components without enzyme).
  • the IC50 values were determined using a 4-parameter fit using proprietary software.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Inhibitoren für Kinasen der allgemeinen Formel (I), in der Q und R1 in den Patentansprüchen definiert sind, Verfahren zur Herstellung solcher Inhibitoren, Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Inhibitoren und Verwendungen solcher Inhibitoren.

Description

Oxo-substituierte lmidazo[1 ,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue oxo-substituierte lmidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen eigen sich zur Inhibition von Kinasen, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Famihe, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase (PKC θ Kinase). Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung einer Vielzahl an Erkrankungen, die auf eine Fehlfunktion einer Kinase zurückzuführen sind, dies umfasst immunologische und generelle entzündliche Prozesse sowie onkologische Prozesse aber auch Erkrankungen wie beispielsweise Diabetes Typ Il und Asthma sowie Transplantationen; vorzugsweise entzündliche Prozesse und Immunantworten, die das klinische Bild der akuten Dermatitis, der Kontakt-Dermatitis aber auch der Psoriasis aufweisen.
Die Aktivierung von T-Zellen hängt von eine Serie von Wechselwirkungen zwischen Antigen-prasentierenden Zellen (APZ) und T-Zellen ab. Von zentraler Bedeutung ist hierbei die Präsentation von Antigen über MHC (major histon compatibihty complex) Moleküle auf APZ dem T-ZeIl Rezeptor (TZR) auf T-Zellen gegenüber. Zusätzlich sind weitere Molekuue, wie die sogenannten kostimulierenden Moleküle (z.B. CD28) zur vollständigen Aktivierung von T-Zellen erforderlich. Die Summe der verschiedenen Aktivierungssignale fuhrt letztendlich zu einer Regulierung der Transkription von Genen, die z.B. für Zellbotenstoffe (=Zytokine) kodieren. Ein Zytokin von zentraler Bedeutung in der Zellantwort ist Interleukin 2 (IL-2), welches wiederum andere T-Zellen zur Proliferation stimuliert und die adaptive Immunantwort weiter vorantreibt.
In gesunden Individuen wird das T-Zellsystem durch eine Vielzahl von Mechanismen reguliert. Dies fuhrt zu einer Immunantwort gegenüber Fremdantigen und einer Unterdrückung einer Immunantwort gegenüber Selbstantigen. Daruberhinaus wird eine Immunantwort nach erfolgreichen Effektorfunktionen wieder zurückreguliert. Bei nicht ausreichender Kontrolle dieser Mechanismen können dysregulierte T-Zellantworten mit verantwortlich sein, für die Entstehung einer Reihe von Erkrankungen, wie Autoimmunerkrankungen, entzündliche Erkrankungen, sowie Transplantat Abstoßungen. Auch in entzündlichen Hauterkrankungen, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktallergie spielen T-Zellantworten eine zentrale Rolle im Krankheitsgeschehen.
Untersuchungen der letzten Jahre bescheinigen der Familie der Protein Kinase C (PKC) eine wichtige Rolle in der T-Zellaktivierung bzw. T-Zellantwort (Newton 1997. Regulation of protein kinase C. Curr. Opin. Cell Biol. 9: 161- 167; Altman et al. 1990. Molecu lar events mediating T cell activation. Adv. Immunol. 48:227-360). Inhibition von PKC führt zu einer Hemmung der T-Zellaktivierung bzw. T- Zellantwort. Ferner konnte gezeigt werden, dass eine PKC-Defizienz in T-Zellen eine über den TZR getriggerte Proliferation von T-Zellen nur ungenügend zulässt.
Die PKC Familie wird in mehrere Isoformen eingeteilt. Eine besondere Schlüsselrolle in der Regulation der T-Zellaktivierung besitzt die Ca2+-abhängige Isoform PKC-Θ. Diese wird selektiv in der T-Zellen exprimiert und zu einem kleinen Teil in Zellen der Skelettmuskulatur (Meiler et al. 1998. New perspectives on PKC θ, a member of the novel subfamily of protein kinase C. Stern Cells 16: 178- 192; Altman et al. 2000. Protein kinase C θ: a new essential Superstar on the T-cell stage. Immunol. Today 21:567-573; Arendt et al. 2002. Protein kinase C-theta: signaling from the center of the T cell Synapse. Current Opinion in Immunology. 14: 323-330). Während in primären humanen T-Zellen 7 verschiedene PKC Isoformen (α, δ, ε, ζ, η, θ und ι) exprimert werden, zeigt nur PKC-Θ (nicht aber die anderen Isoformen) die Fähigkeit die zentralen Transkriptionsfaktoren AP-1 und NF- kappaB zu regulieren. Nach Stimulation des TZR und CD28 lokalisiert PKC-Θ (nicht aber andere PKC isoformen) in sogenannten 'Lipid rafts' in das Zentrum der Immunologischen Synapse wobei es unmittelbar an der Übertragung des Aktivierungssignals vom TZR an weitere Zielmoleküle der T-Zelle (über Phosphorylierungen dieser Moleküle) bis hin zu Transkriptionsfaktoren beteiligt ist (Baier-Bitterlich et al. 1996. Protein kinase C-theta isoenzyme selective Stimulation of the transcription factor complex AP- 1 in T lymphocytes. Mol. Cell. Biol. 16: 1842- 1850; Lin et al. 2000. Protein kinase C θ- participates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of IkappaB kinase ß. Mol. Cell. Biol. 20:2933-2940; Coudronniere et al. 2000. NF-kB activation induced by T cell receptor /CD28 costimulation is mediated by protein kinase C- θ. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 97:3394-3399).
PKC-Θ stellt aufgrund dieser engen Verknüpfung mit dem TZR Signalweg ein interessantes Molekül in der Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen zur Regulierung der adaptiven Immunantwort dar.
Einen funktioneller Nachweis zur Schlüsselrolle dieses von PKC-Θ in der T-Zellantwort konnte im besonderen durch die Generierung von sogenannten 'knockout' Mäusen erbracht werden (Sun et al. 2000. PKC θ is required for TCR- induced NF-kappaB activation in mature but not immature T lymphocytes. Nature 404: 402-407; Pfeifhofer et al. 2003. Protein Kinase C theta affects calcium mobilization and NFAT cell activation in primary mouse T cells. J. Exp. Med. 197: 1525- 1535; Marsland et al. 2004. Protein Kinase C theta is critical for the development of in vivo T helper (TH)2 cell but not Th1 cell responses. J. Exp. Med. 200: 181- 189; Lin et al. 2000. Protein kinase C θ- partieipates in NF-kB activation induced by CD3-CD28 costimulation through selective activation of IkappaB kinase ß. Mol. Cell. Biol. 20:2933-2940).
Diese Mäuse sind charakterisiert durch einen besonderen Phänotyp:
1 ) Verminderte Fähigkeit eine optimale T-Zellantwort auszuüben. T-Zellen zeigen einen stark nicht- reaktiven Phänotyp bis hin zur Immunsuppression.
2) Bei Stimulation der T-Zellen über den TZR ist die nachgeschaltete Aktivierung von Transkriptionsfaktoren stark vermindert. IL-2 als Schlüsselzytokin in der T- Zellantwort wird nur vermindert gebildet. Zusätzlich ist die Fähigkeit der T- Zellen zu proliferieren signifikant gehemmt.
3) Defekte betreffen nur reife T-Zellen, da unreife T-Zellen im Thymus einen normalen Phänotyp aufweisen.
4) Diese Tiere sind charakterisiert durch eine stark verminderte in vivo T- Zellantwort vom T Helfer (TH) Typ 2 (TH2 Antwort = charakterisiert z.B. durch ein typisches TH2 Zytokin IL-4) gezeigt in TH2 Modellen zur Infektion mit Nematoden, Asthma Modellen und Hautentzündungsmodellen.
5) Diese Mäuse zeigten sonst einen normalen Phänotyp und sind nicht generelll immunsupprimiert. Zudem ist die Fähigkeit zur Fortpflanzung nicht beeinträchtigt.
Aufgrund dieser besonderen Eigenschaften der knockout Maus ist zu erwarten, dass eine spezifische Hemmung von PKC-Θ durch selektive Inhibitoren nur ein Arm der adaptiven Immunantwort hemmt (T-Zellen), während ein zweiter Arm des adaptiven Immunsystems, die B Zellen, nicht betroffen ist. Dies würde ein Vorteil gegenüber klassischen Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin A) bei der Therapie von entzündlichen Erkrankungen mit T-Zellbeteiligung (TH2-anhängige Erkrankungen [atopische Dermatitis, Asthma, etc] und aufgrund der zentralen Rolle von PKC-Θ im TZR Signalweg auch TH1 -Erkrankungen [Psoriasis, Rheumatoide Arthritis, Transplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankungen etc]) in der Pathogenese darstellen.
Aus einer einzigen Publikation (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2249-2252.) von Astra Zeneca sind Pyrimidin-Derivate mit einem angehängten Imidazo- [1 ,2b]pyridazin-Rest als Kinase-Inhibitoren bekannt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Struktur, insbesondere am Imidazo[1 ,2b]pyridazin-Ring. Einzig Methoxy- und Trifluoroethoxy- Reste sind genannt. Ferner beinhalten auch alle in der WO2002/066481 (A1 ) von Astra Zeneca genannten Verbindungen einen Pyrimidin-Ring, der - synthetisch bedingt - direkt mit dem Imidazo[1 ,2b]pyridazin-Grundkörper verknüpft ist.
In WO 2006/015737 werden zwar mit der Formel IX Verbindungen beschrieben, die vom Grundgerüst den hier offenbarten ähneln, diese sind jedoch von der Wahl und Anzahl der Substituenten nicht vergleichbar.
WO 2005/041971 beschreibt ebenfalls lmidazo[1 ,2b]pyridazine ähnlich den hierin offenbarten Verbindungen. Es werden jedoch weder Beispiele expressis verbis aus dieser Substanzklasse offengelegt, noch wird ein Syntheseweg beschrieben, der die hinreichende Darstellung von Verbindungen aus dieser Substanzklasse erlaubt. Es besteht nach wie vor ein großer Bedarf an wirkungsvollen Arzneimitteln zur Behandlung von immunologischen und auch zellproliferativen Erkrankungen.
Es wurde nun gefunden, dass oxo-substituierte lmidazo[1 ,2b]pyridazine der allgemeinen Formel I, ausgezeichnete PKC-Θ Inhibitoren darstellen. Es handelt sich dabei um Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000006_0001
in der
Q für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, welcher an beliebiger Position mit dem lmidazo[1 ,2b]pyridazin-rest verknüpft sein kann und welcher gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sein kann durch
1 -3 Hydroxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Cyanogruppen
1 -3 CrCδ-Alkyl- oder Cj-Cβ-Cycloalkylgruppen, welche gegebenfalls durch 1 -3 Hydroxy und/oder 1 -3 Halogen- oder Cyanogruppen und/oder 1 -3 (C1-C5)- Alkoxygruppen und/oder 1 -3 COOR6-Gruppen und/oder 1 -3 NHR6-Gruppen und/oder 1 -3 NHCOR6-Gruppen und/oder 1 -3 N(R2)2-Gruppen substituiert oder durch 1 -3 Ketogruppen unterbrochen sein können,
1 -3 CrCό-Fluoralkylgruppen, welche gegebenfalls durch 1 -3 Hydroxy und/oder 1 -3 gegebenenfalls fluorierte (Ci-Cs)-Alkoxygruppen und/oder 1 -3 COOR2-Gruppen substituiert sein können,
1 -3 Pyrrolidingruppen,
1 -3 (CH2)u-SO2-R2-Gruppen, worin u für die Zahlen 1 , 2 oder 3 steht,
1 -3 R2 -Gruppen,
1 -3 O-CO-R6 -Gruppen, 1 -3 CO-O-R6 -Gruppen,
1 -3 CO-N(R6)2-Gruppen,
1 -3 NH-CO-R6 -Gruppen,
1 -3 CONR7R8 -Gruppen,
1 -3 (CH2)n-NR7R8 -Gruppen,
1 -3 NH-CONHR6 -Gruppen,
1 -3 OR6 -Gruppen,
1 -3 SO2-R2 -Gruppen,
1 -3 SO2-OR2-Gruppen,
1 -3 SO2-N(R2)2-Gruppen,
1 -3 NHSO2R2 -Gruppen,
und/oder
1 -3 SR2 -Gruppen,
worin R2 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen gebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten d-C5-Alkylrest oder
einen d-Cs-Alkylrest, der seinerseits optional 1 -5 fach mit
Hydroxyresten, Cyanogruppen, Phenylgruppen, C3-C7-Cycloalkylresten, SO2(Ci -C3-Alkyl)-resten, NH(CrC3-Alkyl)-Resten, N[(d -C3-Alkyl)]2-Resten, und/oder d-Cs-Alkoxyresten substituiert ist
oder einen C3-C7-Cycloalkylrest
darstellt worin R6 jeweils unabhängig voneinander entweder
für einen Rest R2,
für einen Aryl- oder Heteroarylrest, der seinerseits optional unabhängig voneinander 1 -3-fach mit Hydroxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen und /oder CrC5-Alkoxyresten substituiert sein kann,
einen Rest (CH2)U-Q.S steht, in dem u für die Zahlen 1 , 2 oder 3 steht und in dem Qs für einen Aryl- oder Heteroarylrest, der seinerseits optional unabhängig voneinander 1 -3-fach mit Hydroxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen und/oder CrC5-Alkoxyresten substituiert sein kann,
wobei in der Aryl- oder Heteroarylgruppe vorliegende vicinale
Hydroxygruppen auch mit Aldehyden oder Ketonen oder halogenierten Aldehyden oder halogenierten Ketonen kondensiert sein können,
und in der
R1 für einen CrC6-Alkylrest steht, der 1 -3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat,
einen d-C6-Alkenylrest steht, der 1 -3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat,
einen CrC6-Alkinylrest steht, der 1 -3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat,
einen -(CH2Jn-NR3R4 Rest, wobei n eine Zahl 2-6 ist und worin R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen -COR6-Rest, einen
-SO2R2-Rest, oder einen C1-C5 Alkylrest stehen, der seinerseits optional 1 -3-fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R2, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-NR3R4 Rest, wobei Z für eine Gruppe -0-, -S-, -NR2-, -CHR5- oder -C(R5)2- steht, m für eine Zahl O, 1 oder 2 steht, t für eine Zahl O, 1 , 2 oder 3 steht und worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung hat, und worin R5 für einen CrC3-Alkyl-, C2-C3-Alkenyl-, C2-C3-Alkinyl-, einen Phenyl- oder einen C3-C6-Cycloalkyl-rest steht,
einen -(CH2)n-NR7R8 Rest, wobei n eine Zahl 1 -6 ist und worin R7 und R8 gemeinsam einen 3-7gliedrigen Ring bilden, wobei der 3-7gliedrige Ring ein weiteres Heteroatom enthalten kann und wobei der 3-7gliedrige Ring optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist oder durch 0-3
Ketogruppen unterbrochen ist,
einen -(CH2Jn-(CH)R7R8 Rest, wobei n, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-NR7R8 Rest, wobei t, m, Z, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-(CH)R7R8 Rest, wobei t, m, Z, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2),-- Y1 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y1 für einen Piperidin oder Pyrrolidin-ring steht, wobei der Piperidin oder Pyrrolidin-ring optional 1 -3 fach unabhängig voneinander mit einem Halogenatom, einer
Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y1 Rest, worin t, m, Z, Y1 die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)r-Y2 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y2 für einen Morpholin- ring steht, wobei der Morpholin-ring optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer
Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y2 Rest, wobei t, m, Z, Y2, die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)r-Y3 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y3 für einen Piperazin- ring steht, der am Stickstoffatom optional eine CrC3-Alkyl- oder eine C1-C3-
Acyl-gruppe trägt, wobei der Piperazin-ring optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer
Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer
Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y3 Rest, wobei t, m, Z, Y3 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)r-Y4 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y4 für einen C3-Cs-Cycloalkyl-ring steht, der optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y4 Rest, wobei t, m, Z, Y4 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2Jn-Y5 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y5 für einen Aryl oder Heteroaryl-ring steht, der optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6, einer Gruppe -SO2R2, einer Gruppe -SO2N(R2J2, einer Gruppe -NHSO2R2, einer Gruppe -NHCOR6, einer Gruppe -NHCONHR6 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y5 Rest, wobei t, m, Z, Y5 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)r-Y6 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y6 für einen Rest
Figure imgf000011_0001
steht, der an beliebiger Stelle mit der (CH2),- - Gruppe verknüpft sein kann,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y6 Rest, wobei t,m, Z, Y6 die oben genannte Bedeutung haben
in der Form der verschiedenen Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I
sowie die Salze der Stereoisomere der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl, zu verstehen.
Unter Fluoralkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, bei dem mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt ist wie beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluorethyl, Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Perfluorpropyl und Perfluorisopropyl zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen. Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1 -yl, Propen-2-yl, But- 1 -en-1 -yl, But-1 -en-2-yl, But-2-en-1 -yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1 -yl, 2- Methyl-prop-1 -en-1 -yl, But-1 -en-3-yl, But-3-en-1 -yl, AUyL
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylenyl, Propin-1 -yl, Propin-3-yl (Propargyl), But-1 -in- 1 -yl, But-1 -in-4-yl, But-2-in-1 -yl, But-1 -in-3-yl, 3-Methyl-but-1 -in-3-yl.
C3-C6-Cycloalkyl steht für einen 3 - 6 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten kann.
Eine Heteroatom ist ein mehrbindiges, von Kohlenstoff verschiedenes Atom, bevorzugt ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom.
Der Begriff „unabhängig voneinander" bedeutet, dass mehrfache Substituenden verschieden voneinander sein können. Beispielsweise enthält die Verbindung 3-(3- Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazine einen mit zwei Halogenatomen substituierten Phenylring. Die Halogenatome sind aber verschieden voneinander (Fluor und Chlor).
In der allgemeinen Formel I, steht Q für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, welcher an beliebiger Position mit dem lmidazo[1 ,2b]pyridazin-rest verknüpft sein kann. Dabei ist es für den Fachmann klar, dass alle synthetisch zugänglichen, unter physiologischen Bedingungen stabilen Aryl- oder Heteroarylverbindungen gemeint sind.
Bevorzugte Reste Q sind die Phenyl-, Thiophenyl-, Biphenyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Pyridinyl-, Benzothiophenyl- und die Naphthalinyl- Gruppe.
Dem Fachmann ist klar, dass die in Q enthaltenen Aryl- oder Heteroarylgruppen in vielfacher Weise substituiert sein können. Bevorzugte Substituenden in Q. sind Cyclopropylmethoxy-, Fluor, Chlor, Hydroxy-, Cyano-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methyl-, Methoxy-, Pyrrolidinyl-, -CO-OCH3, -CO-CH3, -CO2H, -CO-NH2 , -CH2-CN, -CH2-OH, -CH2-S-CH3, -S-CH3, -SO2-CH2CH3 oder -NHCOCH3. Die im Rest R6 gegebenenfalls enthaltenen Aryl- oder Heteroarylgruppen können beispielsweise die o.g. Aryl- oder Heteroarylsysteme sein. Bevorzugt stehen die im Rest R6 gegebenenfalls enthaltenen Aryl- oder Heteroarylgruppen für Phenyl-, Thiophenyl-, Biphenyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Pyridinyl-, Benzothio- phenyl- und die Naphthalinyl-Gruppe.
Ein bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gebildet durch solche, bei denen R1 steht für
3-Dimethylaminopropyl-
3-Diethylaminopropyl- 3-Piperidin-1 -yl-propyl-
2-Dimethylaminoethyl-
2-Diethylaminoethyl-
1 -Methylpiperidin-3-yl-methyl-
1 -Methylpyrrolidin-2-yl-ethyl- 4-Diethylamino-1 -methyl-butyl- oder
3-(4-Methyl)piperazin-1 -yl-propyl.
Ein weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gebildet durch solche Verbindungen, bei denen R1 steht für einen -(CH2)n-NR3R4 Rest, wobei n für 3 oder 4 steht und worin R3 und R4 unabhängig voneinander für einen C1-C3 Alkylrest stehen.
Ein weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gebildet durch solche Verbindungen, bei denen R1 steht für einen -(CH2Jn-NR7R8 Rest, wobei n für 3 oder 4 steht und worin R7 und R8 gemeinsam einen 5-7gliedrigen Ring bilden.
Dem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten können. Es ist daher klar, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I alle derartigen stereoisomeren Verbingungen umfassen, insbesondere alle Enantiomeren und Diastereomeren, sowohl in reiner Form, als auch als Racemate.
Der Begriff Stereoisomere umfaßt weiterhin auch alle möglichen Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Stereoisomere vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Kationen oder Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Natriumsalzes, Kaliumsalzes, Magnesiumsalzes, Ammoniumsalzes, N-Methyl-glukaminsalzes, N,N-Dimethyl-glukaminsalzes, des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.
Auch pharmakologisch unbedenkliche Derivate oder Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von der Erfindung umfasst. Als Derivate oder Prodrugs werden beispielsweise Ester, Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen
Formel I oder sonstige Verbindungen bezeichnet, die im Organismus zu
Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisieren. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise bei Hans Bundgaard (Herausg.), Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, aufgeführt.
Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
Erfindungsgemäße Verbindungen sind als Kinase Inhibitoren, insbesondere der Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen, geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem Inhibitoren der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.
Ein Inhibitor einer Kinase kann daher einerseits zur Untersuchung der Funktionsmechanismen der Kinase, insbesondere der Erforschung einer Erkrankung, die auf einer Fehlfunktion der Kinase zurückgeht, eingesetzt werden. Aber auch eine auf die Fehlfunktion der Kinase zurückgehende Erkrankung kann mit dem Kinase Inhibitor behandelt oder verhindert werden.
Die Erfindung betrifft daher des Weiteren die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere zur Inhibierung einer zellulären Kinase, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase, bzw. zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer solchen zellulären Kinase, einhergeht. Derartige Erkrankungen sind insbesondere entzündliche Erkrankungen, onkologische Erkrankungen und auto-immun Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls zur Hersellung von Verbindungen zur Immunsuppression geeignet. Ganz besonders geeignet sind die erfindungsgemäße Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes Typ II, Asthma, Dermatitis, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Kontaktallergie, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen oder Transplantatabstoßungen. Die vorliegenden Verbindungen können darüber hinaus aber auch für die Modulierung einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung, eingesetzt werden.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich herstellen, indem eine physiologisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer gewünschten Darreichungsform hergerichtet wird.
Als physiologisch wirksame Dosis kommt beispielsweise eine Menge von 1 bis 1000 mg, insbesondere von 50 bis 500 mg, je Gabeeinheit pro Tag für einen 75 kg schweren Menschen in Frage, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die galenische Herrichtung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische
Verbindungen kommen beispielsweise Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammon-ium, bzw. Cr, Br", Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Salben Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff- Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, sowie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Als Hilfsstoffe sei Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Bevorzugte Darreichungsformen sind zur topischen Applikation (Salben, transdermale Systeme, Pflaster, Verbände), zur oralen Applikation (Tabletten, Dragees, Säfte, Pulver) oder zur parenteralen Anwendung (Suspension, Injektion).
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendeter Inhibitor in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Inhibitordosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung oder
Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression einer zellulären
Kinase einhergeht, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I einer
Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.
Herstellungsverfahren (Syntheseschema):
Die Erfindungen können durch das nachfolgend dargestellte Syntheseschema hegestellt werden.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit den folgenden Verfahrensstufen:
Figure imgf000017_0001
In der Syntheseübersicht haben R1 und Q die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen. HaI und X stehen für die Halogenatome Chlor, Brom und lod.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
Figure imgf000017_0002
HaI
Formel IIb
worin R1 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und worin HaI für ein Chlor-, Brom- oder lodatom steht.
Bevorzugte Verbindungen der Formel IIb sind 3-Brom-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin, 3-Brom-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2- bjpyridazin, 3-Brom-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin, 3- Brom-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin, [3-(3-Bromo- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-diethyl-amin, 3-Brom-6-[3-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2b]pyridazin, [4-(3-Brom-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-dimethyl-amin, [4-(3-Brom-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yloxy)-pentyl]-diethyl-amin, 3-Brom-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin und 3-Brom-6-phenoxy-imidazo[1 ,2b]pyridazin. Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IIb, mit einem Aryl- oder Heteroarylderivat in einer, gegebenenfalls metallkatalysierten, Kreuzkupplungsreaktion, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Derartige Verfahren sind beispielsweise beschrieben in King, Yasuda: Topics Organomet Chem (2004) 6: 205-245.
Beispiele
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert, ohne das die Beispiele limitierend sein sollen.
Die Benennung der mit ISIS/Draw 2.4 gezeichneten Verbindungen gemäß IUPAC- Nomenklatur erfolgte mit der Software AutoNom 2000 von der Firma MDL.
Herstellung der Ausgangsmaterialien:
6-Chloro-imidazo[ 1,2-b]pyridazine
Figure imgf000018_0001
5.0 g (38.6 mmol) 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden zusammen mit 4.7 ml_ (40 mmol) Chloracetaldehyd (55%ig in Wasser) in 15 mL n-Butanol für die Dauer von 5 Tagen auf 1200C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 4.17 g (70%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.06 (d, 1 H); 7.79 (d, 1H); 7.92, (d, 1 H); 7.96 (d, 1 H) ppm. 3-Bromo-6-chloro-imidazo[ 1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000019_0001
478 mg (3.11 mmol) 6-Chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 10 ml_ Chloroform vorgelegt und unter Eiskühlung mit 664 mg (3.73 mmol) /V-Brom- Succuinimid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei dem abschließenden Entfernen des Solvens i. Vak. wurde das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert, der ohne weitergehende chromatographischen Reinigung in nachfolgende Reaktionen eingesetzt wurde.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.12 (d, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 7.90, (d, 1H) ppm.
Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte:
Zwischenprodukt A : 3-Bromo-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1,2- bjpyridazine
Variante 1 :
Figure imgf000019_0002
1.36 g (5.18 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 40 ml_ Chloroform gelöst, mit 1.11 g (6.22 mmol, 1.2 eq.) N-Brom-Succinimid versetzt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen noch jeweils einmal mit gesättigter Natriumdithionit-
Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 1.08 g (61%) des gewünschten Produktes isoliert.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.98-2.14 (m, 2H); 2.45-2.64 (m, 6H); 3.75 (m, 4H); 4.48 (m, 2H); 6.71 (d, 1H); 7.60 (s, 1 H); 7.77 (d, 1H) ppm.
MS (Cl+): m/z = 341 /343 [M+H]+ 100%
Zwischenprodukt B : 3-Bromo-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-imidazo[1,2- bjpyridazine
Variante 2:
Figure imgf000020_0001
Zu einer Suspension von 620 mg (25.8 mmol) Natriumhydrid in 30 ml_ Tetrahydrofuran werden unter Eisbadkühlung 3.7 g (25.8 mmol) 1-Piperidinpropanol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt, dann werden 3.0 g (12.9 mmol) 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine in das Reaktiongemisch gegeben und dieses über Nacht bei RT gerührt.
Anschliessend wurde die Reaktionsmischung mit wenig gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung und nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 1.75 g (40%) des gewünschten Produktes isoliert.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.98-2.14 (m, 2H); 2.45-2.64 (m, 6H); 3.75 (m, 4H); 4.48 (m, 2H); 6.71 (d, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.77 (d, 1 H) ppm.
MS (Cl+): m/z = 341 /343 [M+H]+ 100%
In analoger Weise wurden hergestellt:
Tabelle 1 :
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0002
Zwischenprodukt P : 3-Bromo-6-(3-chloro-phenoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine
Variante 3:
Figure imgf000025_0001
In einer Schutzgasatmoshphäre werden 5 g (21.5 mmol) 3-Bromo-6-chloro- imidazo[1 ,2-b]pyridazine, 3 g (23.7 mmol) 3-Chlorphenol, 246 mg (0.27 mmol) Tris(dibenzylidineaceton)-dipalladium, 500 mg rαc-BINAP und 4.1 g Natrium- tert.- butylat in einem Gemisch aus 100 ml Dimethylformamid und 200 ml Tetrahydofuran für 12 h bei 100 0C gerührt.
Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit verdünnter wässriger NaCl-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 2.78 g (40%) des gewünschten Produktes isoliert.
1H-NMR (DMSO-D6): δ = 7.22 (d, 1 H); 7.31 -7.42 (m, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.55 (t, 1 H); 7.83 (s, 1H); 8.25 (d, 1 H) ppm.
MS (ESI): m/z = 324/326 [M+H]+
Zwischenprodukt Q. : 6-Chloro~3-(3-chloro-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine
Figure imgf000026_0001
Eine Mischung von 4.18 g (18 mmol) 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine, 2.95 g (18.9 mmol) 3-Chlorophenylbronsäure, 0.83 g (0.72 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0) und 32,3 ml 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung werden in 188 ml 1 ,4-Dioxan für 12 h unter zum Sieden erhitzt.
Das so erhaltenen Reaktionsgemisch wird mit ges. wässriger Ammoniumchlroid- Lösung versetzt und mit Essigsäurethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lsg. hewaschen, üner Natriumsulfat getrockent und das Lösungsmittel verdampft. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 3.46 g (73%) des gewünschten Produktes isoliert.
1H-NMR (DMSO-D6): δ = 7.43 (d, 1 H); 7.44 (dd, 1 H); 7.53 (t, 1 H); 8.05 (dt, 1 H); 8.16 (t, 1H); 8.29 (d, 1 H); 8.38 (s, 1 H) ppm.
MS (ESI+): m/z = 264 [M+H]+ In analoger Weise wurden hergestellt:
Tabelle 2:
Figure imgf000027_0001
Zwischenprodukt T : 6-(3-Morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1,2-b]pyridazine
Figure imgf000028_0001
Zu einer Suspension von 1.04 g (26.05 mmol) Natriumhydrid in 18 ml_ Tetrahydrofuran werden unter Eisbadkühlung 3.8 g (26.05 mmol) 1 -Morpholino- propanol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt, dann werden 2.0 g (13.02 mmol) 6-Chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine in das Reaktionsgemisch gegeben und dieses über Nacht bei RT gerührt.
Anschliessend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 1.36 g (40%) des gewünschten Produktes erhalten.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 2.04 (m, 2H); 2.51 (m, 6H); 3.74 (m, 4H); 4.37 (m, 2H); 6.67 (d, 1H); 7.60, (d, 1 H); 7.72 (d, 1 H); 7.78 (d, 1 H) ppm.
In analoger Weise wird hergestellt:
Tabelle 3:
Figure imgf000029_0001
Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte: Variante A
Beispiel 1 : 3-(3-Chloro-phenyl)-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1,2- bjpyridazine
Figure imgf000030_0001
1.08 g (3.17 mmol) 3-Bromo-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 20 ml_ Dimethoxyethan vorgelegt. Nacheinander wurden 544 mg (3.48 mmol, 1.1 eq.) m-Chlorphenylboronsäure, 364 mg (0.63 mmol, 0.2 eq.) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und 193 mg (0.63 mmol, 0.2 eq.) Tri-o-tolyl- phosphin sowie 4.8 ml_ gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Der Ansatz wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischenReinigung des Rohproduktes an Kieselgel wurden 200 mg (17%) des gewünschten Produktes isoliert.
1H-NMR (CDCl3, über Molekularsieb gelagert): δ = 2.03 (m, 2H); 2.46 (m, 4H); 2.052 (m, 2H); 3.70 (m, 4H); 4.43 (m, 2H); 6.70 (d, 1H); 7.28 (m, 1 H); 7.37 (m, 1 H); 7.82 (m, 2H); 7.89 (s, 1 H); 8.19 (m, 1 H) ppm.
Alternativ zu der vorab beschriebenen Reaktionsführung kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Endverbindungen auch parallelsynthetisch, beispielsweise in einem Syntheseautomaten erfolgen. Beispiel 2 : 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-3-thiophen-2-yl- imidazo[ 1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000031_0001
In einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 48.8 mg (0.15 mmol) in 1 ml eines Gemisches aus THF und DMF (1 :1 ) zunächst eine Lösung von 38.4 mg (0.3 mmol) Thiophen-3-yl-boronsäure in 0.73 ml THF gegeben. Anschließend wurde ein
Gemisch aus 8.9 mg (0.02 mmol) 1 ,3-Bis-(2,6-dipropylphenyl)-imidazoliumchlorid und
9.6 mg (0.01 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)-palladium gelöst in 0.91 ml THF zugegeben. Nach Zugabe von 147 mg (0.45 mmol) Cäsiumcarbonat gelöst in 0.25 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch 12h bei 800C geschüttelt. Nach Zugabe von 1 ml
Wasser und 3 ml Essigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Es wurden 40 mg (75%) eines Feststoffes erhalten.
HPLC-MS (analytisch) des gereinigten Produktes:
(Detektion: UV = 254 nM; Säule: Purospher STAR RP18e, 125x4mm, 5 μ (Merck KgGa, Darmstadt); Flussmittel: A: H2CVO.1% TFA, B: CH3CN/0.1% TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min):
Retentionszeit des Produktes = 4.17 min; MS des Produktes: m/z = 358 ([M+H]+)
In der beschriebenen Weise werden hergestellt:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
In der beschriebenen Weise werden hergestellt:
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
16
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Variante B
Diese Variante der Herstellung der Endverbindungen lässt sich ebenfalls parallelsynthetisch, beispielsweise in einem Syntheseautomaten durchführen.
Beispiel 559: 6-Benzyloxy-3-(3-chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine
Figure imgf000125_0002
In einer Schutzgasatmosphäre werden 12 mg (0.26 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffinöl) in 2 ml THF suspendiert. Anschliessend 0.031 ml Benzylalkohol (0.3 mmol) in 0.5 ml THF zugegeben. Nach 15 min werden 47 mg (0.15 mmol) 6-Chloro- 3-(3-chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 h gechüttelt.
Nach Zugabe einer halbgesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung wird das erhaltene Gemisch mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Es werden 20 mg (40%) des gewünschten Produkts erhalten.
HPLC-MS (analytisch) des gereinigten Produktes: (Detektion: UV = 254 nM; Säule: Purospher STAR RP18e, 125x4mm, 5 μ (Merck KgGa, Darmstadt); Flussmittel: A: H2O/0.1% TFA, B: CH3CN /0.1% TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min):
Retentionszeit des Produktes = 8.66 min; MS des Produktes: m/z = 355 ([M+H]+)
In analoger Weise wurden hergestellt:
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Bedeutung von IL-2 in der T-Zellimmunantwort
Im folgenden Testsystem wurde untersucht, in welchem Maße Prüfsubstanz die Antikörper-induzierte Interleukin 2 (IL-2) Sekretion beeinflussen. IL-2 stellt ein zentrales Zytokin dar, welches von aktivierten T-Zellen gebildet und ausgeschüttet wird. Die IL-2 Synthese in den T-Zellen wird von mehreren Kinasen reguliert. Eine inhibitorische Wirkung von Substanzen an Kinasen führt u.a. zu einer Hemmung der IL-2 Synthese und einer Hemmung der T-Zellimmunantwort. Die Zytokin- Bestimmungen wurden mittels ELISA-Kits durchgeführt.
Beschreibung des Testsystems
Periphäre Blut Mononukleäre Zellen (PBMC) wurden aus heparinisierten humanem Vollblut über Gradientenzentrifugation mit Histopaque 1077 (Sigma) bei Raumtemperatur isoliert, die Erythrozyten hypotonisch lysiert und nach zweimaligem Waschen in PBS in Zellkulturmedium (10 % fötales inaktiviertes Kälberserum in RPMI-1640 + Glutamax-I [Gibco]) aufgenommen.
Die 96 well Kulturplatten (Costar) wurden zuvor mit 100 μl Antikörper-Lösung in PBS 0.1 μg/ml in PBS [Gibco]) pro Well für 18 Stunden bei 4 0C inkubiert. Die verwendeten Antikörper waren anti-CD3 und anti-CD28 monoklonale Antikörper (PharMingen). Nach dreimaligem Waschen mit PBS wurden die Platten mit 200 μl der Zellsuspension versehen (40000 Zellen/well). Zusätzlich wurden die Prüfsubstanzen in Konzentrationen dazugegeben, so dass sie in den Konzentrationen von 1x10'6 - 1x10'12 M vorlagen.
Die Kulturen wurden über 20 Stunden im Brutschrank bei 37° C inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden die Platten kurz geschüttelt, zentrifugiert und 250μl Überstand abgenommen, die Überstände wurden dann bei -200C eingefroren.
Die lnterleukin-2 Bestimmung erfolgte mit einem ELISA-Kit (Bioscience) und die Absorption des Farbumschlages wurde am SpectraMax 340 PC (Wellenlänge 450 nm) analysiert. Wirksame Substanzen bewirkten eine Herabsetzung der Absorption.
Tabelle 1 : Assay- Daten
Figure imgf000144_0001
PKC-theta Kinase Assay
Die Hemmung der Enzymaktivität der Proteinkinase C theta wurde mit Hilfe des PKC-theta HTRF-Assays bestimmt.
Rekombinantes PKC-theta Protein wurde von der Firma ProQinase (Freiburg) gekauft. Als Kinase-Substrat wurde das biotinylierte Peptid mit der Aminosäuresequenz biotin-RFARKGSLRQKNVHEVK verwendet, das bei der Fa. Biosynthan (Berlin) gekauft wurde. PKC-theta [0.7 nM im Testansatz, Testvolumen 5 μl] wurde für 15 min bei 22° C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie 10 Messpunkten innerhalb des Bereiches 0,001 - 20 μM in Doppelwerten) in Assaypuffer [50 mM Hepes/NaOH pH 7.4, 1.0 mM MnCl2, 10.0 mM MgCl2, 1.0 mM Dithiothreitol, 0.1 mM Natriumorthovanadat, 10 μM Adenosine-tri-phosphat (ATP), 0.5 μM Substratpeptid, 0.1 mg/ml Phosphatidylserin, 0.01 mg/ml Diacylglycerol, 1 % (v/v) Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 μl einer EDTA/Detektions-Lösung [50 mM Hepes/NaOH pH 7.4, 400 mM KF, 40 mM EDTA, 0.1% Bovinem Serumalbumin, 100 nM Streptavidin-XLlent (Fa. Cisbio, #611 SAXLB), 1.8 nM anti-phospho PKC Substrat Krypat Konjugat Antikörper (CisBio: #61P03KAZ)] gestoppt. Nach 60 Minuten Inkubation bei 22° C, in der die Bildung des trimeren Komplexes aus biotinyliertem und phosphoryliertem Substratpeptid, Streptavidin- XLlent und anti-phospho PKC Substrat Europiumkrypat Konjugat Antikörpers erfolgte, wurde die zeitaufgelöste Fluoreszenz der Testansätze in einem Rubystar HTRF-Messgerät (Fa. BMG Labsystems) nach Anregung mit Licht der Wellenlänge 350 nM bei den Wellenlängen 620 nm (Europiumkryptat Fluoreszenz) und 665 nm (Fluoreszenzresonanz Energietransfer vom Europiumkryptat auf Streptavidin- XLlent) bestimmt. Der Phosphorylierungsgrad des Substratpeptids ist dabei proportional zu Ratio der Emissionen bei 665 nm und 620 nm. Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (Assaykomponenten ohne Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000146_0001
in der
Q für einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, welcher an beliebiger Position mit dem lmidazo[1 ,2b]pyridazin-rest verknüpft sein kann und welcher gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sein kann durch
1 -3 Hydroxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Cyanogruppen
1 -3 d-Cö-Alkyl- oder C3-Ce-Cycloalkylgruppen, welche gegebenfalls durch 1 -3 Hydroxy und/oder 1 -3 Halogen- oder Cyanogruppen und/oder 1 -3 (C1-C5)-
Alkoxygruppen und/oder 1 -3 COOR6-Gruppen und/oder 1 -3 NHR6-Gruppen und/oder 1 -3 NHCOR6-Gruppen und/oder 1 -3 N(R2)2-Gruppen substituiert oder durch 1 -3 Ketogruppen unterbrochen sein können,
1 -3 CrCβ-Fluoralkylgruppen, welche gegebenfalls durch 1 -3 Hydroxy und/oder 1 -3 gegebenenfalls fluorierte (CrCs)-Alkoxygruppen und/oder 1 -3
COOR2-Gruppen substituiert sein können,
1 -3 Pyrrolidingruppen,
1 -3 (CH2)u-SO2-R2-Gruppen, worin u für die Zahlen 1 , 2 oder 3 steht,
1 -3 R2 -Gruppen,
1 -3 O-CO-R6 -Gruppen,
1 -3 CO-O-R6 -Gruppen, 1 -3 CO-N(R6)2-Gruppen,
1 -3 NH-CO-R6 -Gruppen,
1 -3 CONR7R8 -Gruppen,
1 -3 (CHz)n-NR7R8 -Gruppen,
1 -3 NH-CONHR6 -Gruppen,
1 -3 OR6 -Gruppen,
1 -3 SO2-R2 -Gruppen,
1 -3 SO2-OR2-Gruppen,
1 -3 SO2-N(R2)2-Gruppen,
1 -3 NHSO2R2 -Gruppen,
und/oder
1 -3 SR2 -Gruppen,
worin R2 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest, einen gebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten Ci-C5-Alkylrest oder
einen CrCs-Alkylrest, der seinerseits optional 1 -5 fach mit
Hydroxyresten, Cyanogruppen, Phenylgruppen, C3-C7-Cycloalkylresten, SO2(Ci -C3-Alkyl)-resten, NH(CrC3-Alkyl)-Resten, N[(CrC3-Alkyl)]2-Resten, und/oder d-Cs-Alkoxyresten substituiert ist
oder einen C3-C7-Cycloalkylrest
darstellt worin R6 jeweils unabhängig voneinander entweder
für einen Rest R2,
für einen Aryl- oder Heteroarylrest, der seinerseits optional unabhängig voneinander 1 -3-fach mit Hydroxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen und/oder d-C5-Alkoxyresten substituiert sein kann,
einen Rest -(CH2)U-QS steht, in dem u für die Zahlen 1 , 2 oder 3 steht und in dem Qs für einen Aryl- oder Heteroarylrest, der seinerseits optional unabhängig voneinander 1 -3-fach mit Hydroxyresten, Halogenatomen, Cyanogruppen und/oder d-C5-Alkoxyresten substituiert sein kann,
wobei in der Aryl- oder Heteroarylgruppe vorliegende vicinale
Hydroxygruppen auch mit Aldehyden oder Ketonen oder halogenierten Aldehyden oder halogenierten Ketonen kondensiert sein können,
und in der
R1 für einen CrC6-Alkylrest steht, der 1 -3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat,
einen CrC6-Alkenylrest steht, der 1 -3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat,
einen CrC6-Alkinylrest steht, der 1 -3 fach mit -R2, -NR3R4, -NR7R8 oder -OR2 substituiert sein kann, worin R2 die oben genannte Bedeutung und R3, R4, R7 und R8 die weiter unten genannte Bedeutung hat,
einen -(CH2)n-NR3R4 Rest, wobei n eine Zahl 2-6 ist und worin R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen -COR6-Rest, einen
-SO2R2-Rest, oder einen CrC5 Alkylrest stehen, der seinerseits optional 1 -3-fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R2, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-NR3R4 Rest, wobei Z für eine Gruppe -0-, -S-, -NR2-, -CHR5- oder -C(R5J2- steht, m für eine Zahl O, 1 oder 2 steht, t für eine Zahl O, 1 , 2 oder 3 steht und worin R3 und R4 die oben genannte Bedeutung hat, und worin R5 für einen Ci-C3-Alkyl-, C2-C3-Alkenyl-, C2-C3-Alkinyl-, einen Phenyl- oder einen C3-C6-Cycloalkyl-rest steht,
einen -(CH2Jn-NR7R8 Rest, wobei n eine Zahl 1 -6 ist und worin R7 und R8 gemeinsam einen 3-7gliedrigen Ring bilden, wobei der 3-7gliedrige Ring ein weiteres Heteroatom enthalten kann und wobei der 3-7gliedrige Ring optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist oder durch 0-3
Ketogruppen unterbrochen ist,
einen -(CH2Jn-(CH)R7R8 Rest, wobei n, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-NR7R8 Rest, wobei t, m, Z, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-(CH)R7R8 Rest, wobei t, m, Z, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)r-Y1 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y1 für einen Piperidin oder Pyrrolidin-ring steht, wobei der Piperidin oder Pyrrolidin-ring optional 1 -3 fach unabhängig voneinander mit einem Halogenatom, einer
Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y1 Rest, worin t, m, Z, Y1 die oben genannte Bedeutung haben, einen -(CH2)r-Y2 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y2 für einen Morpholin- ring steht, wobei der Morpholin-ring optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer
Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y2 Rest, wobei t, m, Z, Y2, die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)r-Y3 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y3 für einen Piperazin- ring steht, der am Stickstoffatom optional eine CrC3-Alkyl- oder eine CrC3-
Acyl-gruppe trägt, wobei der Piperazin-ring optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer
Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer
Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y3 Rest, wobei t, m, Z, Y3 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2),-- Y4 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y4 für einen C3-C8-Cycloalkyl-ring steht, der optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe -R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2J2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6 einer Gruppe -SO2R2 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y4 Rest, wobei t, m, Z, Y4 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)r-Y5 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y5 für einen Aryl oder Heteroaryl-ring steht, der optional 1 -3 fach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Gruppe R6, einer Gruppe -NHR2, einer Gruppe -N(R2)2, einer Gruppe -CO2R6, einer Gruppe -OCOR6, einer Gruppe -SO2R2, einer Gruppe -SO2N(R2)2, einer Gruppe -NHSO2R2, einer Gruppe -NHCOR6, einer Gruppe -NHCONHR6 oder einer Gruppe -OR2 substituiert ist,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y5 Rest, wobei t, m, Z, Y5 die oben genannte Bedeutung haben,
einen -(CH2)r-Y6 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und Y6 für einen Rest
Figure imgf000151_0001
steht, der an beliebiger Stelle mit der (CH2)r - Gruppe verknüpft sein kann,
einen -(CH2)t-Z-(CH2)m-Y6 Rest, wobei t,m, Z, Y6 die oben genannte Bedeutung haben
in der Form der verschiedenen Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I
sowie die Salze der Stereoisomere der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 , worin der Aryl oder Heteroarylrest für
Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, Indenyl, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H- Thiopyran, Furan, Thiophen, 1H- und 4H-Pyrazol, 1H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1 H- und 4H-lmidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol,
Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl-,
Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-. Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-
, Chromenonyl-, Isochromenonylgruppe, Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H- Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4-onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydro- isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro- 2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro- benz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H-chinoxalin-2- onyl, 2,3-1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H- [1 ,5]naphthyπdyl, 1 H-[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H- naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro- 1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1 H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H- isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl oder für die Reste
Figure imgf000152_0001
steht.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin R1 für einen 3-Dimethylaminopropyl-
3-Diethylaminopropyl- 3-Piperidin-1 -yl-propyl- 2-Dimethylaminoethyl- 2-Diethylaminoethyl- 1 -Methylpiperidin-3-yl-methyl- 1 -Methylpyrrolidin-2-yl-ethyl- 4-Diethylamino-1 -methyl-butyl- oder
3-(4-Methyl)piperazin-1 -yl-propyl-rest steht.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin R1 für einen
-(CH2)n-NR3R4 Rest, wobei n für 3 oder 4 steht und worin
R3 und R4 unabhängig voneinander für einen C1-C3 Alkylrest stehen.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin R1 für einen
- (CH2Jn-NR7R8 Rest, wobei n für 3 oder 4 steht und worin R7 und R8 gemeinsam einen 5-7gliedrigen Ring bilden.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin Q für einen gebenenfalls substituierten Phenyl-
Thiophenyl-,
Biphenyl-,
Furanyl-,
Benzofuranyl-, Indolyl-,
Pyridinyl-,
Benzothiophenyl- oder
Naphthalinyl-Rest steht.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, worin der in Q enthaltene Aryl- oder
Heteroarylrest durch mindestens einen der folgenden Reste substituiert ist:
Cyclopropylmethoxy-
Fluor,
Chlor, Hydroxy-,
Cyano-,
Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-,
Methyl-,
Methoxy-,
Pyrrolidinyl-, -CO-OCH3
-CO-CH3
-CO2H
-CO-NH2
-CH2-CN -CH2-OH
-CH2-S-CH3
-S-CH3
-SO2-CH2CH3, oder -NHCOCH3.
8. Verbindungen gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, nämlich
6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]- 3-m-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl- 6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4- Fluoro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-phenyl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-(4-methylsulfanyl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 1 -(3-{6-[3-(4-Methyl- piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-ethanone; 6- [3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-(3- trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Biphenyl-3-yl-6-[3-(4- methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; (3-{6-[3-(4- Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-phenyl)- methanol; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-(3-methylsulfanyl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin- 1 -yl)-propoxy]-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3- Chloro-4-methyl-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(5-Methyl-furan-2-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6- [3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[3-(4- Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-o-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3- Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-{6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)- propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-benzonitrile; 6-[3-(4-Methyl- piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; (4-{6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-acetonitrile; 3-{6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)- propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-benzoic acid methyl ester; 3-(1 H- lndol-4-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-p-tolyl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-3-yl-6-[3-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-[3-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(6-Fluoro-5-methyl- pyridin-3-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2- bjpyridazine; 3-(2-Chloro-6-methyl-pyridin-3-yl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 - yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)- propoxy]-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyndazine; 3-(4- Ethanesulfonyl-phenyl)-6-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-[3-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-3-(3-pyrrolidin-1 -yl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-[3-(4- methyl-piperazin-1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; Diethyl-[4-(3- thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-amine; {4-[3-(2,4- Dichloro-phenyl)-1midazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; Diethyl-[4-(3-m-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-amine; {4-[3- (3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; [4-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]- diethyl-amine; Diethyl-{4-[3-(4-fluoro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(4-fluoro-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; {4-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; 1 -{3-[6-(4-Diethylamino-1 - methyl-butoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; Diethyl-{4- [3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}- amine; Diethyl-{4-[3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yloxy]-pentyl}-amine; [4-(3-Biphenyl-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)- pentyl]-diethyl-amine; {3-[6-(4-Diethylamino-1 -methyl-butoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; Diethyl-{4-[3-(3-methylsulfanyl-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(2- tπfluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine;
Diethyl-{4-[3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazin-6-yloxy]- pentyl}-amine; {4-[3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; Diethyl-{4-[3-(5-methyl-furan-2-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(3-fluoro-4- methoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-[4-
(3-o-tolyl-imidazo[1 ,2-b3pyπdazin-6-yloxy)-pentyl]-amine; {4-[3-(3-Chloro-4- fluoro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; {4-[3- (5-Chloro-thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl- amine; 3-[6-(4-Diethylamino-1 -methyl-butoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]- benzonitrile; Diethyl-{4-[3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-
6-yloxy]-pentyl}-amine; {4-[6-(4-Diethylamino-1 -methyl-butoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(4-Diethylamino-1 -methyl- butoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoicacid methyl ester; Diethyt-{4- [3-(1 H-indol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; [4-(3- Benzofuran-2-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-diethyl-amine;
Diethyl-[4-(3-p-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-pentyl]-amine; Diethyl-{4-[3-(3-fluoro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}- amine; [4-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)- pentyl]-diethyl-amine; {4-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; Diethyl-{4-[3-(6-fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(2- trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazin-6-yloxy]-pentyl}-amine; Diethyl-{4-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]- pentyl}-amine; {5-[6-(4-Diethylamino-1 -methyl-butoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-thiophen-2-yl}-methanol; {4-[3-(4-Cyclopropylmethoxy- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-pentyl}-diethyl-amine; 6-[2-(1 - Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- (2,4-Dichloro-phenyl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-m-tolyl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin- 2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Fluoro-phenyl)-6-[2-(1 -methyl- pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin- 2-yl)-ethoxy]-3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2- yl)-ethoxy]-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4- Chloro-phenyl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 1 -(3-{6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-ethanone; 6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- 3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[2-(1 -Methyl- pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-Biphenyl-3-yl-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; (3-{6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-methanol; 6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2- yl)-ethoxy]-3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[2-(1 -
Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(4- trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-methyl- phenyl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-
(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-o-tolyl- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-[2-(1 -methyl- pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazin ; 3-{6-[2-(1 -Methyl- pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-benzonitrile; 6-[2-(1 - Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; (4-{6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl}-phenyl)-acetonitrile; 3-{6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)- ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-benzoic acid methyl ester; 3-(1 H- lndol-4-yl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-p-tolyl- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-phenyl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2- yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-3-yl-6-[2-(1 - methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro- phenyl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- (6-Fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-6-methyl-pyridin-3-yl)-6-[2-(1 -methyl- pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin- 2-yl)-ethoxy]-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4- Ethanesulfonyl-phenyl)-6-[2-(1 -methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-[2-(1 -Methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-3-(3-pyrrolidin-1 -yl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-[2-(1 - methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl- pipeπdin-3-ylmethoxy)-3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2,4- Dichtoro-phenyl)-6-(1 -methyl-pipeπdin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylmethoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-6-(1 -methyl-piperidin-3- ylmethoxy)imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Fluoro-phenyl)-6-(1 -methyl- piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3- ylmethoxy)-3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3- ylmethoxy)-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 3-(4- Chloro-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 1 -{3-[6-(1 -Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; 6-(1 -Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(2- methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3- ylmethoxy)-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- Biphenyl-3-yl-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; {3-[6-(1 -Methyl-pipeπdin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]- phenyl}-methanol; 6-(1 -Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(3-methylsulfanyl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-pipeπdin-3-ylmethoxy)-3-(2- trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-(1 - methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl- piperidin-3-ylmethoxy)-3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyπdazine; 3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3- ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(5-Methyl-furan-2-yl)-6-(1 -methyl- piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-4-methoxy- phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 6-(1 - Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-o-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3- Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-6-(1 -methyl-pipeπdin-3-ylmethoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-[6-(1 -Methyl-pipeπdin-3-ylmethoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; 6-(1 -Methyl-piperidin-3- ylmethoxy)-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; {4-[6-(1 - Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}- acetonitrile; 3-[6-(1 -Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin- 3-yl]-benzoic acid methyl ester; 3-(1 H-lndol-4-yl)-6-(1 -methyl-piperidin-3- ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2-Fluoro-pyridin-3-yl)-6-(1 -methyl- piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-(1 - methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 6-(1 -Methyl- pipeπdin-3-ylmethoxy)-3-p-tolyl-irτndazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro- phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-
Benzo[b]thiophen-3-yl-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylnnethoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(6-Fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-6-(1 -methyl- piperidin-3-ylmethoxy)-irτndazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3- ylmethoxy)-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-
Ethanesulfonyl-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-innidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-3-(3-pyrrolidin-1 -yl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-(1 - methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; Diethyl-[3-(3- thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; Diethyl-[3-(3- naphthalen-1 -yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; Diethyl-{3- [3-(4-methoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-[3-(3-m-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; {3-[3- (3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine;
[3-(3-Benzo[b]thiophen-2-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]- diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(4-fluoro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-[3-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)- propyl]-amine; Diethyl-{3-[3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; 1 -{3-[6-(3-Diethylamino- propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; Diethyl-{3-[3-(2- methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]- propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; [3-(3-Biphenyl-3-yl-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-diethyl-amine; (3-[6-(3-Diethylamino-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; Diethyl-{3-[3-(3- methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-innidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]- propyl}-amine; {3-[3-(2-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]- propyl}-diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(4-trifluoromethoxy-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(4- trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3- [3-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}- diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(5-methyl-furan-2-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6- yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(3-fluoro-4-methoxy-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; D1ethyl-[3-(3-o-tolyl- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; {3-[3-(3-Chloro-4-fluoro- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; Diethyl-{3-
[3-(3-methoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3- [3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl- amine; 3-[6-(3-Diethylamino-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]- benzonitrile; Diethyl-{3-[3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin- 6-yloxy]-propyl}-amine; {4-[6-(3-Diethylamino-propoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(3-Diethylamino-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-(3- Diethylamino-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetamide; Diethyl-{3-[3-(1 H-indol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine;
[3-(3-Benzofuran-2-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-diethyl- amine; Diethyl-[3-(3-p-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-amine; Diethyl-{3-[3-(3-fluoro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}- amine; [3-(3-Benzo[b]thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)- propyl]-diethyl-amine; {3-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yloxy]-propyl}-diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(6-fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; Diethyl-{3-[3-(2- trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3-[3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}- diethyl-amine; Diethyl-{3-[3-(3-pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-amine; {3-[3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-propyl}-diethyl-amine; 6-(1 -Methyl- piperidin-3-yloxy)-3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl- piperidin-3-yloxy)-3-naphthalen-1 -yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4- Methoxy-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-
(2,4-Dichloro-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-pipeπdin-3-yloxy)-3-m-tolyl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(3-Chloro-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-6-(1 -methyl-piperidin-3- yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Fluoro-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-
3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(2- methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3- yloxy)-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl- pipeπdin-3-yloxy)-3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- Biphenyl-3-yl-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; {3-[6-
(1 -Methyl-pipeπdin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; 6-(1 -Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(2-trifluoromethyl-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3- yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-pipeπdin-3-yloxy)-3-(4- trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3- yloxy)-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4- methyl-phenyl)-6-(1 -methyl-pipendin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- (5-Methyt-furan-2-yl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-o-tolyl- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-(1 -methyl- piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Methoxy-phenyl)-6-(1 - methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2- yl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-[6-(1 -Methyl- pipeπdin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; 6-(1 -Methyl- piperidin-3-yloxy)-3-(4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; {4- [6-(1 -Methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}- acetonitrile; 3-[6-(1 -Methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]- benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-(1 -Methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetamide; 3-(1 H-lndol-4-yl)-6-(1 -methyl-piperidin- 3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzofuran-2-yl-6-(1 -methyl-piperidin- 3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-p-tolyl- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Fluoro-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3- yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-Benzo[b]thiophen-3-yl-6-(1 -methyl- piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(1 - methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(6-Fluoro-5-methyl- pyπdin-3-yl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)-innidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 - Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo; [1 ,2- b]pyridazine; 3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Methyl-piperidin-3-yloxy)-3-(3-pyrrolidin-1 -yl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-(1 - methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3- yloxy)-3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3- yloxy)-3-naphthalen-1 -yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3- yloxy)-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2,4-Dichloro- phenyl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro- phenyl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- Benzo[b]thiophen-2-yl-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(4-fluoro-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-phenyl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 1 -{3-[6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(2- methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3- yloxy)-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl- pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-tnfluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-
Biphenyl-3-yl-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; {3-[6- (1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-methanol; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(2-trifluoromethyl-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(4- trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3- yloxy)-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4- methyl-phenyl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3- Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-methoxy-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3- yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-[6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3- (4-methyl-thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-[6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-
3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-(1 - Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetamide; 6- (1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(1 H-indol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- Benzofuran-2-yl-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6- (1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-p-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl- pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3-fluoro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4- Chloro-phenyl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 - Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(6-fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(2-trifluoromethoxy-phenyl)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin- 3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(1 -Ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-(3- pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy- phenyl)-6-(1 -ethyl-pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(3- Piperidin-1 -yl-propoxy)-3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-
Naphthalen-1 -yl-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4- Methoxy-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(3- Piperidin-1 -yl-propoxy)-3-m-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 3-(3-Chloro- phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- Benzo[b]thiophen-2-yl-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(4-Fluoro-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-Phenyl-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyπdazine; 3-(4-Methylsulfanyl-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 1 -{3-[6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; 3-(2-Methylsulfanyl-phenyl)-6-(3- piperidin-1 -yl-propoxy)-1midazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1 -yl- propoxy)-3-(3-trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(3- Piperidin-1 -yl-propoxy)-3-(3-trifluoromethyl-phenyt)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-Biphenyl-3-yl-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; {3-[6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]- phenyl}-methanol; 3-(3-Methylsulfanyl-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)-3-(2-trifluoromethyl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(2-Chloro-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl- propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)-3-(4- trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1 -yl- propoxy)-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyndazine; 3-(3-Chloro- 4-methyl-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- (5-Methyl-furan-2-yl)-6-(3-pipeπdin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)-3-o-tolyl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Methoxy-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(5-Chloro-thiophen-2-yl)-6-(3-piperidin-1 -yl- propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-[6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; 3-[6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzonitrile; {4-[6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-ylJ-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(3-Piperidin-1 -yl- propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-
(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetamide; 3-(1 H-lndol-4-yl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3- Benzofuran-2-yl-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 6-(3- Piperidin-1 -yl-propoxy)-3-p-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(3-Ruoro- phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Chloro- phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 3-(6-Fluoro-5- methyl-pyridin-3-yl)-6-(3-pipeπdin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazine; 6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)-3-(2-tnfluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazine; 3-(4-Ethanesulfonyl-phenyl)-6-(3-piperidin-1 -yl-propoxy)- imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 6-(3-Piperidin-1 -yl-propoxy)-3-(3-pyrrolidin-1 -yl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; 3-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-6-(3- piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine; Dimethyl-[4-(3-thiophen-3- yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; Dimethyl-[4-(3- naphthalen-1 -yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; {4-[3-(4- Methoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine;
Dimethyl-[4-(3-m-tolyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; {4-[3- (4-Fluoro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; Dimethyl-[4-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; Dimethyl-{4-[3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]- butyl}-amine; {4-[3-(4-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyπdazin-6-yloxy]- butyl}-dimethyl-amine; 1 -{3-[6-(4-Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-ethanone; Dimethyl-{4-[3-(2-methylsulfanyl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(3- trifluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(3-tπfluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]- butylj-amine; [4-(3-Biphenyl-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]- dimethyl-amine; {3-[6-(4-Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3- yl]-phenyl}-methanol; Dimethyl-{4-[3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(2-trifluoromethyl- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(4- tπfluoromethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(4-tnfluoromethyl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]- butyl}-amine; {4-[3-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; Dimethyl-[4-(3-o-tolyl-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; {4-[3-(3-Methoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; Dimethyl-{4-[3-(4-methyl- thiophen-2-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; {4-[6-(4- Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-phenyl}-acetonitrile; 3-[6-(4-Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-benzoic acid methyl ester; N-{3-[6-(4-Dimethylamino-butoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3- yl]-phenyl}-acetamide; {4-[3-(1 H-lndol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yloxy]-butyl}-dimethyl-amine; Dimethyl-[4-(3-p-tolyl-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy)-butyl]-amine; Dimethyl-{4-[3-(2-trifluoromethoxy- phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; Dimethyl-{4-[3-(3- pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}-amine; {4-[3- (4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy]-butyl}- dimethyl-amine; 6-Phenoxy-3-m-tolyl-imidazo[1 ,2b] pyridazin.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
Figure imgf000166_0001
HaI Formel IIb
worin R1 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und worin HaI für ein Chlor-, Brom- oder lodatom steht mit einem Aryl- oder Heteroarylderivat in einer, gegebenenfalls metallkatalysierten, Kreuzkupplungsreaktion, umgesetzt wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000167_0001
worin R1 und Q, die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb
Figure imgf000167_0002
Formel IIb
worin R1 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat und worin HaI für ein Chlor-, Brom- oder lodatom steht, mit einer Aryl- oder Heteroarylboronsäure des gewünschten Aryl- oder Heteroarylderivates palladiumkatalysiert umgesetzt wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000167_0003
worin R1 und Q, die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.
11. Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 , nämlich:
3-Brom-6-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(3- piperidin-1 -yl-propoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-[2-(1 -methyl- pyrrolidin-2-yl)-ethoxy]-imidazo[1 ,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(1 -methyl- piperidin-3-ylmethoxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin, 3-Brom-6-(1 -ethyl- pyrrolidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin, [3-(3-Bromo-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yloxy)-propyl]-diethyl-amin, 3-Brom-6-[3-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-propoxy]-imidazo[1 ,2b]pyridazin, [4-(3-Brom-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-
6-yloxy)-butyl]-dimethyl-amin, [4-(3-Brom-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yloxy)- pentyl]-diethyl-amin, 3-Brom-6-(1 -methyl-piperidin-3-yloxy)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin, 3-Brom-6-phenoxy-imidazo[1 ,2b]pyridazin.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
13. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, onkologischen Erkrankungen, autoimmun-Erkrankungen, oder zur Herstellung von Arzneimitteln zur Immunsuppression.
14. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Diabetes Typ II, Asthma,
Dermatitis,
Psoriasis, rheumatoide Arthritis,
Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis,
Kontaktallergie,
Multiple Sklerose, entzündlicher Darmerkrankungen oder Transplantatabstoßungen.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von soliden Tumoren oder Metastasen.
6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.
PCT/EP2007/005697 2006-06-21 2007-06-20 OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL WO2007147646A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009515784A JP5583968B2 (ja) 2006-06-21 2007-06-20 オキソ置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン、その調製方法、及び医薬としての使用
EP07726169A EP2044071A1 (de) 2006-06-21 2007-06-20 OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
CA2656413A CA2656413C (en) 2006-06-21 2007-06-20 Oxo-substituted imidazo[1,2b]pyridazines, their preparation and use as pharmaceuticals

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006029447A DE102006029447A1 (de) 2006-06-21 2006-06-21 Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102006029447.5 2006-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007147646A1 true WO2007147646A1 (de) 2007-12-27

Family

ID=38519852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2007/005697 WO2007147646A1 (de) 2006-06-21 2007-06-20 OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8653076B2 (de)
EP (1) EP2044071A1 (de)
JP (1) JP5583968B2 (de)
CA (1) CA2656413C (de)
DE (1) DE102006029447A1 (de)
WO (1) WO2007147646A1 (de)

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012156367A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
WO2012163942A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
WO2013034570A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013041634A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
JP2013518111A (ja) * 2010-01-27 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
JP2013518112A (ja) * 2010-01-27 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
WO2013087581A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
AU2007316417B2 (en) * 2006-11-06 2013-08-22 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2013144189A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013149909A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013183578A1 (ja) 2012-06-04 2013-12-12 第一三共株式会社 キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ[１，２－ｂ]ピリダジン誘導体
WO2014076162A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopyridazines
WO2014118135A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
WO2014128093A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted-imidazo[1,2-b]pyridazines as mknk1 inhibitors
WO2015104254A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
WO2016102427A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6-hydroxybenzofuranyl- and 6-alkoxybenzofuranyl-substituted imidazopyridazines
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
US9556169B2 (en) 2012-11-19 2017-01-31 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006029447A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
GB201002911D0 (en) * 2010-02-19 2010-04-07 Medical Res Council Compound
GB201104669D0 (en) * 2011-03-18 2011-05-04 Medical Res Council Technology Compound
JP2016510764A (ja) * 2013-03-07 2016-04-11 カリフィア バイオ, インク.Califia Bio, Inc. 混合系キナーゼ阻害剤および治療法
EP3046560B1 (de) 2013-09-18 2021-01-06 EpiAxis Therapeutics Pty Ltd Stammzellenmodulation ii
CN103864800A (zh) * 2014-04-03 2014-06-18 定陶县友帮化工有限公司 6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002066481A1 (en) * 2001-02-17 2002-08-29 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for inhibition of cell-proliferation
WO2006049339A1 (ja) * 2004-11-08 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規縮環イミダゾール誘導体
WO2007013673A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7001739B2 (en) * 2001-08-24 2006-02-21 The Texas A&M University System Isolation of proteins involved in posttranscriptional gene silencing and methods of use
US20070213338A1 (en) * 2003-10-21 2007-09-13 Lebsack Alec D Triazolo-Pyridazine Compounds and Derivatives Thereof Useful in the Treatment of Neuropathic Pain
AU2004312506B2 (en) * 2003-12-31 2011-08-04 Schering-Plough Pty. Limited Control of parasites in animals by the use of imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
ATE390424T1 (de) * 2004-08-02 2008-04-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
DE102006029447A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002066481A1 (en) * 2001-02-17 2002-08-29 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives for inhibition of cell-proliferation
WO2006049339A1 (ja) * 2004-11-08 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規縮環イミダゾール誘導体
WO2007013673A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BYTH K F ET AL: "Imidazo[1,2-b]pyridazines: a potent and selective class of CDK inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 14, 2004, pages 2249 - 2252, XP002415769, ISSN: 0960-894X *

Cited By (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8710057B2 (en) 2006-11-06 2014-04-29 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-B]pyridazine and pyrazolo[1 .5-A]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2007316417B2 (en) * 2006-11-06 2013-08-22 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2013518111A (ja) * 2010-01-27 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
JP2013518112A (ja) * 2010-01-27 2013-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
CN103687858A (zh) * 2011-05-17 2014-03-26 拜耳知识产权有限责任公司 作为mknk1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪
CN103687858B (zh) * 2011-05-17 2017-11-21 拜耳知识产权有限责任公司 作为mknk1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪
WO2012156367A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
WO2012163942A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted aminoimidazopyridazines
CN103764656A (zh) * 2011-06-22 2014-04-30 拜耳知识产权有限责任公司 杂环基氨基咪唑并哒嗪
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US9284319B2 (en) 2011-06-22 2016-03-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US10392392B2 (en) 2011-07-21 2019-08-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors
US10047093B2 (en) 2011-07-21 2018-08-14 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors
US10875864B2 (en) 2011-07-21 2020-12-29 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Substituted imidazo[1,2-B]pyridazines as protein kinase inhibitors
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
AU2012306422B2 (en) * 2011-09-06 2017-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
CN103958515A (zh) * 2011-09-06 2014-07-30 拜耳知识产权有限责任公司 氨基取代的咪唑并哒嗪
WO2013034570A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
EA025688B1 (ru) * 2011-09-06 2017-01-30 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Аминозамещенные имидазопиридазины
US20140296231A1 (en) * 2011-09-06 2014-10-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
US9499547B2 (en) 2011-09-06 2016-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
AP3853A (de) * 2011-09-06 2016-09-30 Bayer Ip Gmbh
WO2013041634A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
CN103814029A (zh) * 2011-09-23 2014-05-21 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
US9643974B2 (en) 2011-12-12 2017-05-09 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013087581A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
CN104114559A (zh) * 2011-12-12 2014-10-22 拜耳知识产权有限责任公司 氨基取代的咪唑并哒嗪
CN104114559B (zh) * 2011-12-12 2016-08-24 拜耳知识产权有限责任公司 氨基取代的咪唑并哒嗪
CN104487440A (zh) * 2012-03-29 2015-04-01 拜耳知识产权有限责任公司 氨基取代的咪唑并哒嗪
US20150087631A1 (en) * 2012-03-29 2015-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013144189A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
US9777004B2 (en) * 2012-03-29 2017-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
US9409889B2 (en) 2012-04-04 2016-08-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
CN104321326A (zh) * 2012-04-04 2015-01-28 拜耳医药股份有限公司 氨基取代的咪唑并哒嗪
WO2013149909A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
US9751887B2 (en) 2012-06-04 2017-09-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
EP2857404A4 (de) * 2012-06-04 2016-01-20 Daiichi Sankyo Co Ltd Imidazo[1,2-b]pyridazinderivate als kinasehemmer
US9187489B2 (en) 2012-06-04 2015-11-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
WO2013183578A1 (ja) 2012-06-04 2013-12-12 第一三共株式会社 キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ[１，２－ｂ]ピリダジン誘導体
RU2635917C2 (ru) * 2012-06-04 2017-11-17 Дайити Санкио Компани, Лимитед Имидазо[1, 2-b]пиридазиновые производные как ингибиторы киназ
WO2014076162A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopyridazines
US9783543B2 (en) 2012-11-19 2017-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopyridazines
CN104797585B (zh) * 2012-11-19 2017-08-15 拜耳医药股份公司 氨基咪唑并哒嗪
US9926314B2 (en) 2012-11-19 2018-03-27 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9556169B2 (en) 2012-11-19 2017-01-31 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9745304B2 (en) 2013-01-30 2017-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as MKNK-1 kinase inhibitors
WO2014118135A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
WO2014128093A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted-imidazo[1,2-b]pyridazines as mknk1 inhibitors
WO2015104254A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
WO2016102427A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6-hydroxybenzofuranyl- and 6-alkoxybenzofuranyl-substituted imidazopyridazines
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20140135323A1 (en) 2014-05-15
JP2009541241A (ja) 2009-11-26
CA2656413A1 (en) 2007-12-27
EP2044071A1 (de) 2009-04-08
JP5583968B2 (ja) 2014-09-03
US8653076B2 (en) 2014-02-18
DE102006029447A1 (de) 2007-12-27
CA2656413C (en) 2016-08-02
US20090093475A1 (en) 2009-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007147646A1 (de) OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
NL1028598C2 (nl) Imidazoolverbindingen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.
US9403819B2 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
DE69724789T2 (de) Bicyclische heteroaromatic verbindungen als protein tyrosin kinase inhibitoren
DE69926665T2 (de) Azolo-Pyrimidine
DE60030002T2 (de) Für den adenosin-a1-a2a-und-a3-rezeptor spezifische verbindungen und verwendungen davon
US8058274B2 (en) Heterocycles as potassium channel modulators
DE60206946T2 (de) Substituierte 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on- und 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)onderivate gegen neurodegenerative erkrankungen
TW381092B (en) Novel benzimidazole derivatives for use in treating arteriosclerotic diseases
DE60016566T2 (de) Triazolopyridazinderivate als liganden für gaba-rezeptoren
DE102005042742A1 (de) Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8431608B2 (en) Heterocycles as potassium channel modulators
JPH11502859A (ja) ピラゾール誘導体およびその製造法
JPH11217383A (ja) 化合物
EP1628980B1 (de) 6-arylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine
CN103582478A (zh) 治疗神经退行性疾病的方法和组合物
EP1626971B1 (de) 6-cyclylmethyl- und 6-alkylmethyl-substituierte pyrazolopyrimidine
EP2388001A2 (de) Anti-Aging-Mittel, das eine heterocylische Verbindung mit einer spezifischen Struktur enthält
DE60103909T2 (de) 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on- und 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5 1honderivate
CN102015706A (zh) 作为11b-hsd1抑制剂的咪唑烷酮衍生物
JP2003516989A (ja) Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのピラゾロ−ピリジン誘導体
CA2792339A1 (en) Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
KR20190067788A (ko) Pde2 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 화합물
DE60213851T2 (de) Ringannelierte pyrazolderivate
DE60302220T2 (de) 1-(alkyl), 1-(heteroaryl)alkyl und 1-[aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(h)-one derivate

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07726169

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007726169

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2656413

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009515784

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE