WO2007145344A1

WO2007145344A1 - テルペノイドを含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物

Info

Publication number: WO2007145344A1
Application number: PCT/JP2007/062179
Authority: WO
Inventors: Harumasa Arita; Sayaka Ashikaga; Kaori Ogawa; Miyuki Nishimura
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2006-06-16
Filing date: 2007-06-15
Publication date: 2007-12-21
Also published as: EP2039370A4; US20100011989A1; JP2014139241A; USRE43583E1; JPWO2007145344A1; JP2012153702A; US8067038B2; EP2039370A1; JP5538464B2; JP5698857B2

Abstract

本発明の目的は、ソフトコンタクトレンズに対するテルペノイドの吸着が抑制されているソフトコンタクトレンズ用眼科組成物を提供することを目的とする。　ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物において、(A)テルペノイド0.005～0.01重量％と共に、(B)アルギン酸及び／又はその塩を組み合わせて配合する。

Description

明細書

テルぺノイドを含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物

技術分野

[0001] 本発明は、ソフトコンタクトレンズ (以下、「SCL」と表記する）へのテルぺノイドの吸着が抑制されている SCL用眼科組成物に関する。また、本発明は、 SCLへのテルぺノィドの吸着を抑制する方法に関する。更に、本発明は、テルぺノイドを含む SCL用眼科組成物に、テルぺノイドの SCLへの吸着を抑制する作用を付与する方法に関する。背景技術

[0002] SCLは、含水率が高く柔軟性を有する素材で構成されており、ハードコンタクトレンズに比べて、装用時のフィット感が良好で長時間の装用が可能であることから、広く普及している。近年、この SCL使用者の拡大に伴って、 SCL用眼科組成物（SCL装用中に使用可能な点眼剤又は洗眼剤、 SCL装着液、 SCLケア用剤等）についても、様々な成分を添カ卩したものが提案されている。中でも、メントールやカンフルを初めとするテルぺノイドを配合した SCL用眼科組成物は、刺激を緩和して不快感を軽減したり、清涼感や冷感を付与する効果が期待できるため、注目を集めている。

[0003] しかしながら、 SCLには、テルぺノイドを吸着するという特有の問題点があり、 SCLにテルぺノイドが吸着し蓄積すると、 SCLの形状の歪みを生じさせ、ひいては使用時に濡れ性の低下、異物感ゃ不快感等の装用感の悪ィ匕を招くこともある。そのため、 SCL 用眼科組成物 (SCL装用中に使用可能な点眼剤又は洗眼剤、 SCL装着液、 SCLケア用剤等）にテルぺノイドを配合するには、テルぺノイドの吸着を抑制することが不可欠である。

[0004] 従来、 SCLに対するテルぺノイドの吸着を抑制するために、界面活性剤の配合が有効であることが報告されている。し力しながら、界面活性剤の配合では、界面活性剤の種類や濃度によっては、 SCL用眼科組成物が着色するという不具合が生じることがあったり、また、製造時の泡立ちにより製造工程で扱い難いと言う不都合が生じたりすることもある。このような状況の下、 SCLに対するテルぺノイドの吸着を抑制するための新たな技術の開発が望まれている。 [0005] 一方、アルギン酸は、 Ca²⁺イオン等の二価以上の陽イオンによって部分的に架橋されてゲル化 (高粘度化)する作用を有しており、眼科分野で使用可能な成分であることが既に知られている (例えば、特許文献 1参照)。そして、アルギン酸を含む点眼剤を眼に適用すると、眼粘膜に存在する Ca²⁺イオンとアルギン酸が接触することにより、眼粘膜上で点眼剤がゲルィ匕 (高粘度化)し、眼粘膜上での点眼剤の滞留性を高めたり、有効成分の効果を持続させるために有用であることも分力つている。しかしながら、 SCL用眼科組成物において、 0.005重量％以上の濃度のテルぺノイドとアルギン酸を組み合わせて配合することについては報告されておらず、まして、アルギン酸が、力かる濃度範囲のテルぺノイドの SCLへの吸着に如何なる影響を及ぼすかについては一切分かっていない。

特許文献 1：特開 2002— 332248号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。詳細には、本発明は、 SCLに対するテルぺノイドの吸着が抑制されている SCL用眼科組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、テルぺノイドを含む SCL用眼科組成物に、テルべノイドの SCLへの吸着を抑制する作用を付与する方法を提供することを目的とする。更に、本発明は、 SCLへのテルぺノイドの吸着を抑制する方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 SCL用眼科組成物において、テルぺノイドと共〖こ、アルギン酸及び Z又はその塩を組み合わせて配合することによって、テルぺノイドの SCLへの吸着を抑制して、テルぺノイドに基づく有用作用を効果的に発揮させることが可能になることを見出した。本発明は、力かる知見に基づいて更に改良を重ねることにより完成したものである。

[0008] 即ち、本発明は、下記に掲げる SCL用眼科組成物を提供する。

項 1. (A)テルぺノイド 0.005〜0.1重量％、並びに (B)アルギン酸及び Z又はその塩を含有することを特徴とする、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。項 2. (A)成分が、メントール、カンフル、及びメントンよりなる群力選択される少なくとも 1種である、項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

項 3. (B)成分が 0.005〜0.5重量⁰ /₀含まれる、項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

項 4. (A)成分 100重量部に対して、（B)成分が 5〜50000重量部の比率で含まれる、項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

項 5. 0. 9w/v%塩ィ匕ナトリウム水溶液の浸透圧を 1とした時の浸透圧の比が、 1より大き、値を示す、項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

項 6. 点眼剤である、項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

項 7. シリコンノヽイド口ゲルタイプのソフトコンタクトレンズに適用される眼科組成物である、項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

また、本発明は、下記に掲げる使用を提供する。

項 8— 1. (A)テルぺノイド 0.005〜0.1重量⁰ /₀、並びに (B)アルギン酸及び Z又はその塩を含有する組成物の、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物の製造のための使用。項 9 1. (A)成分が、メントール、カンフル、及びメントンよりなる群力選択される少なくとも 1種である、項 8—1に記載の使用。

項 10— 1. 前記組成物中の (B)成分の配合割合が 0.005〜0.5重量％である、項 8—

1に記載の使用。

項 11 1. 前記組成物が、（A)成分 100重量部に対して、（B)成分を 5〜50000重量部の比率で含むものである、項 8—1に記載の使用。

項 12— 1. 前記組成物が、 0. 9w/v%塩ィ匕ナトリウム水溶液の浸透圧を 1とした時の浸透圧の比が 1より大きい値を示す、項 8に記載の使用。

項 13— 1. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力点眼剤である、項 8— 1に記載の使用。

項 14— 1. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力シリコンノヽイド口ゲルタイプのソフトコンタクトレンズに適用される眼科組成物である、項 8— 1に記載の使用。

項 8— 2. (A)テルぺノイド、並びに (B)アルギン酸及び Z又はその塩の、（A)テルぺノイド 0.005〜0.1重量％、並びに (B)アルギン酸及び Z又はその塩を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物の製造のための使用。

項 9 2. (A)成分が、メントール、カンフル、及びメントンよりなる群力選択される少なくとも 1種である、項 8— 2に記載の使用。

項 10— 2. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物中の (B)成分の配合割合が 0.005〜0.

5重量％である、項 8— 2に記載の使用。

項 11—2. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力（A)成分 100重量部に対して、 (B) 成分を 5〜50000重量部の比率で含むものである、項 8— 2に記載の使用。

項 12— 2. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力 0. 9w/v%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧を 1とした時の浸透圧の比力^より大きい値を示す、項 8— 2に記載の使用。項 13— 2. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力点眼剤である、項 8— 2に記載の使用。

項 14— 2. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力シリコンハイド口ゲルタイプのソフトコンタクトレンズに適用される眼科組成物である、項 8— 2に記載の使用。

更に、本発明は、下記に掲げるテルぺノイドの吸着抑制方法を提供する。

項 15. ソフトコンタクトレンズへのテルぺノイドの吸着を抑制する方法であって、（A) テルぺノイド 0.005〜0.1重量％、並びに (B)アルギン酸及び Z又はその塩を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物を、ソフトコンタクトレンズに接触させる工程を含む、テルぺノイドの吸着抑制方法。

項 16. (A)成分が、メントール、カンフル、及びメントンよりなる群力選択される少なくとも 1種である、項 15に記載の方法。

項 17. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物中の (B)成分の配合割合が 0.005〜0.5重量％である、項 15に記載の方法。

項 18. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力（A)成分 100重量部に対して、（B)成分を 5〜50000重量部の比率で含むものである、項 15に記載の方法。

項 19. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力 0. 9w/v%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧を 1とした時の浸透圧の比が 1より大きい値を示す、項 15に記載の方法。

項 20. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力点眼剤である、項 15に記載の方法。項 21. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力シリコンノヽイド口ゲルタイプのソフトコンタクトレンズに適用される眼科組成物である、項 15に記載の方法。

項 22. 点眼又は洗眼時にソフトコンタクトレンズへのテルぺノイドの吸着を抑制する方法であり、前記ソフトコンタクトレンズ用眼科糸且成物をソフトコンタクトレンズを装用した眼に適用する工程を含む、項 15に記載の方法。

[0011] そして更に、本発明は、下記に掲げるテルぺノイドの吸着抑制作用の付与方法を提供する。

項 23. テルぺノイドを含むソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に、テルぺノイドのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制する作用を付与する方法であって、（A)テルぺノィド 0.005〜0.1重量％を含むソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に、（B)アルギン酸及び Z又はその塩を配合する工程を含む、前記方法。

項 24. (A)成分が、メントール、カンフル、及びメントンよりなる群力選択される少なくとも 1種である、項 23に記載の方法。

項 25. ソフトコンタクトレンズ用眼科糸且成物中に、（B)成分を 0.005〜0.5重量％となるように配合する、項 23に記載の方法。

項 26. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物中で、（A)成分 100重量部に対して、 (B) 成分が 5〜50000重量部の比率を満たすように配合する、項 23に記載の方法。

項 27. (B)成分が配合されたソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力 0. 9w/v%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧を 1とした時の浸透圧の比が 1より大きい値を示す、項 2 3に記載の方法。

項 28. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力点眼剤である、項 23に記載の方法。項 29. ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物力シリコンハイド口ゲルタイプのソフトコンタクトレンズに適用される眼科組成物である、項 23に記載の方法。

発明の効果

[0012] 本発明の SCL用眼科組成物によれば、 SCLに対するテルぺノイドの吸着が抑制されており、これによつて SCLの形状の歪みを抑制し、濡れ性、異物感ゃ不快感などを改善し、装用感が良くなる。

[0013] また、本発明の SCL用眼科組成物は、界面活性剤を配合しない、又は界面活性剤の配合量が少なくても、テルぺノイドの SCLへの吸着を抑制できると、う利点もある。 [0014] 更に、本発明の SCL用眼科組成物に含まれるアルギン酸及び/又はその塩は、眼粘膜に適用されると、眼粘膜に存在する Ca²⁺イオンと接触してゲルィ匕する性質を有している。従って、本発明の SCL用眼科組成物によれば、アルギン酸及び Z又はその塩のゲル化作用によって、眼粘膜にお!ヽてテルぺノイドを長時間滞留させることができ、テルぺノイドに基づく有用作用（例えば、刺激を緩和して不快感を軽減したり、清涼感や冷感を付与する効果等)を一層効果的に享受させることが可能になる。

[0015] また、本発明のテルぺノイドの吸着抑制方法によれば、簡便な方法で、テルぺノィドが SCLに吸着するのを抑制できる。従って、本発明の方法は、例えば SCL使用者の点眼、洗眼、或いは SCLのケア等において、テルぺノイドに基づく作用を有効に発現させるのに有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0016] m s mmi

本発明の SCL用眼科組成物は、（A)テルぺノイド (本明細書において、単に (A)成分と表記することもある）を含有する。

[0017] 本発明に使用されるテルぺノイドとしては、薬理学的に又は生理学的に許容され、眼科分野で使用可能である限り、特に制限されない。力かるテルぺノイドとして、具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラ-オール、シネオール、シトロネロール、カルボン、ァネトール、オイゲノール、酢酸リナリル等が挙げられる。これらの化合物は d体、 1体又は dl体のいずれでもよい。また、本発明において、テルぺノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハツ力油、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、ローズ油等が挙げられる。

[0018] これらのテルぺノイドの内、好ましくは、メントール、メントン、カンフル、ボルネオ一ル、ゲラ-オール、酢酸リナリルが挙げられ、これらを含有する好ましい精油としてべルガモット油、クールミント油、ハツ力油、ローズ油等が例示される。更に好ましくは、メントール、カンフル、メントン、ゲラ-オール及びボルネオールが挙げられ、これらを含有する精油としては、クールミント油、ハツ力油、ローズ油等が例示される。特に好ましくは、メントール、カンフル及びメントンが挙げられ、これらを含有する精油としては、クールミント油、ノ、ッカ油等が例示される。本発明の SCL用眼科組成物は、これらのテルぺノイドに対してコンタクトレンズへの吸着抑制作用を特に効果的に備えさせることができる。上記のテルぺノイドは、 1種単独で、又は 2種以上を任意に組み合わせて使用することができる。

[0019] 上記 (A)成分の配合割合は、本発明の SCL用眼科組成物の総量に対して、該 (A)成分が総量で 0.005〜0.1重量％でぁればょ、。このような範囲でテルぺノイドが含まれていることによって、本発明の SCL用眼科組成物は、 SCLへのテルぺノイドの吸着抑制作用を有効に発現させることができる。もし、（A)成分の配合割合が 0.001重量％以下であれば、後述する比較例に示すように、 SCLへのテルぺノイドの吸着抑制作用を獲得できなくなる傾向がみられる。（A)成分の配合割合の好ましい範囲としては、 SCL 用眼科組成物中に該 (A)成分が総量で 0.01〜0.08重量％、更に好ましくは 0.02〜0.0 8重量％、特に好ましくは 0.025〜0.075重量％が例示される。

[0020] 本発明の SCL用眼科組成物は、上記特定配合割合の (A)成分と共に、（B)アルギン酸及び Z又はその塩 (本明細書にぉ、て、単に (B)成分と表記することもある）を含有する。当該 (B)成分を含有することによって、上記特定配合割合の (A)成分の SCLへの吸着を効果的に抑制して、上記 (A)成分の有用作用を効果的に発現させることが可會になる。

[0021] アルギン酸とは、マンヌロン酸（以下、単に「M」と表示することもある）とグルロン酸（以下、単に「G」と表示することもある）から構成される多糖類であり、マンヌロン酸のホモポリマー画分（MM画分）、グルロン酸のホモポリマー画分（GG画分）、及びマンヌロン酸とグルロン酸力 Sランダムに配列した画分 (MG画分）が任意に結合したブロック共重合体である。

[0022] 本発明に使用されるアルギン酸において、そのグルロン酸に対するマンヌロン酸の構成比率 (M/G比；モル比）については、特に制限されず、例えば M/G比が 0. 4〜4 . 0の範囲に含まれるものが広く使用される。 M/G比が小さい程、組成物のゲル化が開始し易い傾向があり、テルぺノイドや他の薬理活性成分の適用部位における滞留性を向上させるという観点からは、 M/G比が 2. 5以下、好ましくは 2. 0以下、より好ましくは 1. 6以下であることが望ましい。特に、本発明の SCL用眼科糸且成物において、上記 (A)成分の SCLへの吸着を一層効果的に抑制せしめるという効果をも一層向上させるという観点からは、 M/G比力好ましくは 0. 4〜2. 0、より好ましくは 0. 5〜1. 6、特に好ましくは 1. 0〜1. 6の範囲に含まれるものを使用することが望ましい。なお、本発明において、 M/G比は、アルギン酸をブロック単位で分解したものを分画し、それぞれを定量することにより算出される値であり、具体的には、 A. Haug et al, Carbo hyd. Res. 32(1974), p.217- 225に記載の方法に従って測定される。

[0023] また、本発明に使用されるアルギン酸において、 MM画分、 GG画分及び MG画分の比率についても、特に制限されず、水性組成物の用途や形状に応じて適宜選択することができる。

[0024] また、本発明で使用されるアルギン酸は、低分子量のものから高分子量のものまで適宜使用することができる。

[0025] また、アルギン酸の塩としては、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。アルギン酸の塩として、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノールアミン塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。これらのアルギン酸の塩は、 1種単独で使用してもよぐまた 2種以上を任意に組み合わせて使用してちよい。

[0026] 本発明の SCL用眼科組成物には、これらのアルギン酸及びその塩の中から、一種を選択して単独で使用してもよぐ二種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。特に、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムは水溶性であり、本発明において好適に使用される。

[0027] 本発明の SCL用眼科組成物において、上記 (A)成分の SCLへの吸着を一層効果的に抑制せしめるという観点から、上記 (A)成分に対する上記 (B)成分の比率は、以下のように設定できる。上記 (A)成分の総量 100重量部に対して、上記 (B)成分が総量で 5 〜50000重量部、好ましくは 10〜8000重量部、より好ましくは 20〜5000重量部、更に好ましくは 20〜2000重量部、特に好ましくは 50〜2000重量部となる比率を充たしておくことが望ましい。（A)成分に対する (B)成分の比率が上記範囲を満たすことにより、テルぺノイドの SCLへの吸着抑制、及び使用感の向上を一層顕著ならしめることができる。 [0028] また、本発明の SCL用眼科組成物中の上記 (B)成分の配合割合は、特に制限されるものではなぐ使用される (A)成分や (B)成分の種類、上記 (A)成分と (B)成分の比率、該組成物の用途や形態等に応じて適宜設定できる。上記 (B)成分の配合割合の一例として、 SCL用眼科糸且成物中の総量に対して、該 (B)成分が総量で 0.005〜0.5重量 %、好ましくは 0.01〜0.25重量％、更に好ましくは 0.02〜0.1重量％となる割合が例示される。

[0029] また、本発明の SCL用眼科組成物には、更に緩衝剤を配合してもよい。緩衝剤を配合することによって、上記 (A)成分の SCLへの吸着抑制をより効果的に発現させ得ることもある。本発明の SCL用眼科組成物に配合できる緩衝剤としては、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ィプシロンアミノカプロン酸、ァスパラギン酸、ァスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクェン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩が挙られる。クェン酸緩衝剤としては、クェン酸アルカリ金属塩、クェン酸アルカリ土類金属塩などが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニゥム、ホウ砂など)、リン酸又はその塩 (リン酸水素ニナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなど)、炭酸又はその塩 (炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニゥム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウムなど）、クェン酸又はその塩（タエン酸ナトリウム、クェン酸カリウム、クェン酸カルシウム、クェン酸二水素ナトリウム、クェン酸ニナトリウムなど）、酢酸又はその塩 (酢酸アンモ-ゥム、酢酸カリゥム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウムなど）、ァスパラギン酸又はその塩 (ァスパラギン酸ナトリウム、ァスパラギン酸マグネシウム、ァスパラギン酸カリウムなど)等が例示できる。これらの緩衝剤は 1種単独で使用してもよぐまた 2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

[0030] 本発明の SCL用眼科組成物に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類や期待される効果等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該 SCL用眼科組成物の総量に対して該緩衝剤が総量で 0. 001〜10重量％、好ましくは 0. 1〜5重量％となるような割合を挙げることができる。より具体的には、 SCL用眼科組成物中の緩衝剤の割合が、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合であれば、例えば 0. 0001〜： LO重量⁰ /₀、好ましくは 0. 01 〜5重量％;炭酸緩衝剤を用いる場合であれば、例えば 0. 001〜5重量％、好ましくは 0. 005〜3重量⁰ /₀ ;クェン酸緩衝剤を用いる場合であれば、例えば 0. 001〜5重量％、好ましくは 0. 005〜3重量％;酢酸緩衝剤を用いる場合であれば、例えば 0. 001〜5重量⁰ /₀、好ましくは 0. 005〜3重量⁰ /₀ ;ィプシロン一アミノカプロン酸を用いる場合であれば、例えば 0. 005〜10重量⁰ /₀、好ましくは 0. 01〜5重量⁰ /₀ ;ァスパラギン酸又はその塩を用いる場合であれば、例えば 0. 005〜10重量％、好ましくは 0 . 01〜5重量％となるような割合が例示される。

[0031] なお、本発明の SCL用眼科組成物は、液状若しくはゲル状、好ましくは液状であり、該組成物の基材として、眼科的に許容される水、好ましくは精製水や超純水が使用される。

[0032] 本発明の SCL用眼科組成物の pHについては、薬理学的に又は生理学的に許容できる範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の SCL用眼科組成物の pHの一例として 5〜9、好ましくは 5.5〜8.5、更に好ましくは 6〜8となる範囲を挙げることができる。本発明のコンタクトレンズ用組成物を力かる pH範囲となるように調節すれば、上記 (A)成分の SCLへの吸着抑制作用を一層効果的に獲得し得る。また、上記 p H範囲内であれば、眼やレンズに適用しても安全であり、眼科用の製剤として実用可能である。

[0033] 本発明の SCL用眼科組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は該組成物の用途や形態等により異なるが、通常 0.2〜1.8であればよい。但し、 SCLへのテルぺノイドの吸着をより一層効果的に抑制させるためには、浸透圧比が 1より大きい、更に好ましくは 1.1〜1.6、特に好ましくは 1.1〜 1.4であることが望ましい。

[0034] 本発明の SCL用眼科組成物において浸透圧比は、第十四改正日本薬局方に基づき 0. 9w/v%塩ィ匕ナトリウム水溶液の浸透圧を 1とした際に算出される試料の浸透圧の比であり、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法 (氷点降下法）に準じて測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩ィ匕ナトリウム（日本薬局方標準試薬)を 500〜65 0°Cで 40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その 0. 900 gを正確に量り、精製水に溶かし正確に lOOmLとして調製する力市販の浸透圧比測定用標準液 (0. 9w/v%塩化ナトリウム水溶液)を用いる。

[0035] 上記 pH及び浸透圧比の調整は無機塩及び多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。

[0036] 界面活性剤の配合は、テルぺノイドを初めとする配合成分の溶解性を向上させるために有効であるが、界面活性剤の種類や濃度によっては、 SCL用眼科組成物が着色するという不具合が生じることがあったり、界面活性剤自体が SCLに吸着して装用感に悪影響を及ぼす可能性や、また製造時の泡立ちにより製造工程で扱!ヽ難、と言う不都合を生じる可能性がある。本発明の SCL用眼科組成物は、上記不都合を回避するために、界面活性剤を含まくてもよい。また、界面活性剤を含む場合でも、 SCL用眼科糸且成物の総量に対して界面活性剤の総量力重量％以下であれば、上記不都合を回避し、配合成分の溶解性を向上させることができる。界面活性剤を配合する場合、その配合割合としては、好ましくは 0.00001〜0.2重量％、更に好ましくは 0.000 1〜0.1重量％、特に好ましくは 0.001〜0.05重量％が挙げられる。好ましい界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン (以下、 POEとも言う）ソルビタン脂肪酸エステル類（ポリソルベート 80、ポリソルベート 65、ポリソルベート 60、ポリソルベート 20など）、 POE硬化ヒマシ油類（POE硬化ヒマシ油 5、 POE硬化ヒマシ油 10、 POE硬化ヒマシ油 20、 POE硬化ヒマシ油 40、 POE硬化ヒマシ油 50、 POE硬化ヒマシ油 60、 POE硬化ヒマシ油 100)などが好ましぐポリソルベート 8 0、 POE硬化ヒマシ油 60が特に好ましい。 [0037] また、防腐剤の配合は、 SCL用眼科組成物に防腐効力を備えさせるために有効であるが、防腐剤自体が SCLに吸着して装用感に悪影響を及ぼす場合があり得る。本発明の SCL用眼科組成物は、上記不都合を回避するために、防腐剤を含まくてもよい。また、防腐剤を含む場合でも、 SCL用眼科組成物の総量に対して防腐剤の総量が 0.1重量％以下であれば、防腐効力を備えながら、上記不都合を回避することができる。防腐剤を配合する場合、その配合割合としては、好ましくは 0.00001〜0.1重量 %、更に好ましくは 0〜0.01重量％、特に好ましくは 0.0001〜0.001重量％が挙げられる。防腐剤としては、第 4級アンモ-ゥム塩類、ノラベン類、ソルビン酸類、クロルへキシジン類等が挙げられるが、上記の観点力も好ましい防腐剤としては、重量平均分子量が 1500以上である防腐剤が好ましぐ特にポリへキサメチレンビグアニド及び Z 又はその塩が好ましい。

[0038] 本発明の SCL用眼科組成物は、本発明の効果を妨げないことを限度として、上記成分の他に、種々の成分 (薬理活性成分や生理活性成分を含む)を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造 (輸入)承認基準 2000年版 (薬事審査研究会監修)に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。具体的に、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。

[0039] ェピネフリン、塩酸ェピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フエ-レフリン、塩酸メチルエフェドリン、メチル硫酸ネオスチグミン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、ィプシロン—アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、ァズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化べルベリン、硫酸ベルべリン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ-ラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデ-ンジヌタレォチドナトリウム、シァノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフエロール、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、ァスパラギン酸カリウム、ァスパラギン酸マグネシウム、ァスパラギン酸マグネシウム 'カリウム混合物、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、グルコース、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリゥム、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレ口ース、ポリビュルアルコール (完全又は部分ケンィ匕物）、ポリビュルピロリドン等。

[0040] 更に、本発明の SCL用眼科組成物を各種所望の形態に調製するために、本発明の効果を損なわない範囲で、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して配合することができる。それらの成分または添加物として、例えば、医薬品添加物事典 2005 (日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。

[0041] マクロゴール、ポロクサマー、ポロキサミン、アルキルジアミノエチルグリシン、塩化べンザルコ-ゥム、ポリへキサメチレンビグアニド塩酸塩、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ェデト酸ナトリゥム、クェン酸、トロメタモール等。

[0042] 本発明の SCL用眼科組成物は、 SCLに接触されるように使用されるものであれば、その形態や用途については制限されない。例えば、 SCL用点眼剤 (SCLを装着したまま使用可能な点眼剤)、 SCL用洗眼剤 (SCLを装着したまま使用可能な洗眼剤)、 SC L装着液、 SCLケア用液剤（SCL消毒液、 SCL用保存液、 SCL用洗浄液、及び SCL用洗浄保存液)等を挙げることができる。使用の簡便性、テルぺノイドにより付与される有用作用（清涼感の付与、異物感の軽減等)等の観点から、好ましくは SCL用点眼剤及び SCL用洗眼剤である。

[0043] また、本発明の SCL用眼科組成物の使用方法としては、該 SCL用眼科組成物を SC Lに接触させる工程を有する公知の方法であれば、特に限定はない。例えば、点眼剤の場合、 SCLの装着前、装着時、又は装用中に、該剤の適量を点眼すればよい。また、洗眼剤の場合も、 SCLの装着前、又は SCLを装用したままで、該剤の適量を洗眼に使用すればよい。また、 SCL装着液の場合、 SCLの装着時に SCLと該液の適量を接触させることより使用される。更に、 SCLケア用液剤の場合であれば、適量の該剤と SCLを接触させることによって使用される。

[0044] 本発明の SCL用眼科組成物は、あらゆるタイプの SCLに使用できる。テルぺノイドは、 SCLの中でも、シリコンハイド口ゲルタイプの SCLに対して特に吸着し易くなる傾向を示すが、本発明によれば、該タイプの SCLに対しても、効果的な吸着抑制効果を奏することができる。このような理由から、本発明の一実施態様として、シリコンハイド口ゲルタイプの SCLを使用対象とするものが好適に例示される。なお、本明細書において、シリコンハイド口ゲルタイプの SCLとは、シリコンハイド口ゲルを素材（材料）の少なくとも一部として調製された SCLのことを意味する。

[0045] 本発明の SCL用眼科組成物は、公知の方法に従って製造される。例えば、精製水、生理食塩水等の水性溶媒等に、上記 (A)及び (B)成分、必要に応じて他の成分を所望の濃度となるように添加し、常法に準じて調製すればょ、。

[0046] (II)テルぺノイドの SCLへの吸着抑制方法

また、本発明は、 SCLへのテルぺノイドの吸着を抑制する方法を提供する。本発明のテルぺノイドの SCLへの吸着抑制方法は、前記 (I)に記載の SCL用眼科組成物を、ソフトコンタクトレンズに接触させる工程を含むことを特徴とするものである。

[0047] 本発明の吸着抑制方法において、前記 (I)の SCL用眼科糸且成物と SCLとの接触は、使用する組成物の形態や用途に応じた通常の使用方法に従って行えばよい。具体的には、前記 (I)に記載の SCL用眼科組成物の使用方法に従って、該 SCL用眼科組成物を使用することにより、 SCLと接触させる方法を挙げることができる。

[0048] (111)テルぺノイド'の SCTへの吸羞 ¾制作用付する法

更に、本発明は、他の観点から、テルぺノイドを含むソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に、テルぺノイドのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制する作用を付与する方法を提供する。本発明の SCL吸着抑制作用の付与方法は、（A)テルぺノイド 0.005〜0 .1重量％を含むソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に、（B)アルギン酸及び Z又はその塩を配合する工程を含むことを特徴とするものである。

[0049] 本発明の方法にお!、て、（A)成分と (B)成分の種類や配合割合、その他の配合成分等については、前記 (I)の SCL用眼科組成物の欄に記載する内容が援用される。実施例

[0050] 以下に、試験例、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

麵

アルギン酸及び Z又はその塩が、テルぺノイドの SCLへの吸着に与える影響を検討するために、以下の試験を行った。

<試験材料 >

下表 1に示す SCL用眼科組成物（実施例 1及び比較例 1)を常法に従って調製した。なお、本試験には、 SCLは、商品名「02ォプテイクス」（チバビジョン社製、含水、主材料:シリコンノヽイド口ゲル、ソフトコンタクトレンズ分類:グループ I)を使用した。

<試験方法 >

日本薬局方生理食塩液 5mL中に、 SCLを各 1枚浸漬し、約 24時間室温 (約 25°C) にて放置した。次いで、生理食塩液から SCLを抜き取り、水分を軽くふき取った。密封性の高い透明ガラスバイアル瓶に実施例 1及び比較例 1の SCL用眼科組成物を 20m Lずつ分注し、それぞれの SCL用眼科組成物中に、上記で得られた SCLを浸漬して、 34°Cで振とう数 120回 Z分にて約 24時間振とうした後、 SCLを抜き取った。次いで、 S CL浸漬処理後の各 SCL用眼科組成物中に残存する各テルぺノイドの濃度（以下、試験後 TRP濃度と表記する）をガスクロマトグラフィーを用いて測定した。尚、ブランクとして、 SCLを浸漬しない以外は、上記と同様の工程を行い、 SCLを浸漬しない場合における SCL用眼科組成物中に残存する各テルぺノイドの濃度（以下、ブランク TRP濃度と表記する）を測定した。

[0051] 測定されたテルぺノイドの濃度から、以下の式に従って、テルぺノイドの吸着量 g/SCL 1枚)を算出し、更にテルぺノイドの吸着抑制率（％)を求めた。

[0052] [数 1]

テルぺノィドの吸着量（μ g /SCL 女）

= (ブランク TRP濃度 g/mL) —試験後 TRP濃度 g/mL) ) X 20ml テルぺノィドの吸着抑制率（％)

= { 1 一（実施例のテルへ'ノイド吸着量 Z対応する比較例のテルヾノイド吸着量) } X 100

[0053] 結果を表 1に併せて示す。比較例 1の SCL用眼科組成物では、メントール、カンフル、又はクールミント油 (メントンを含む）が SCLに多く吸着していた。これに対して、アルギン酸を配合した実施例 1の SCL用眼科組成物では、メントール、カンフル、又はクールミント油 (メントンを含む）の SCLへの吸着量が顕著に低減していた。以上の結果から、アルギン酸には、テルぺノイドの SCLへの吸着抑制効果があることが明ら力となつた。

[表 1]

* クールミント油は、ペパーミン卜油とメン I、一ルの混合物である。

# 浸透圧比は、 0 . 9 w/v%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧を 1として、算出される浸透圧の比を示す。麵 12

下表 2に示す SCL用眼科組成物（実施例 2及び比較例 2)を製造し、 SCLに対するテルぺノイドの吸着抑制効果を評価した。具体的には、下表 2に示す SCL用眼科組成物（実施例 2及び比較例 2)及び SCL (商品名「デユラソフトカラーティントグリーン」、チパビジョン社製、含水、主材料： phemfilconA、ソフトコンタクトレンズ分類：グループ III)を使用し、上記試験例 1と同様の方法で、 SCLに対するテルぺノイドの吸着抑制効果を評価した。

[0056] 結果を表 2に併せて示す。上記試験例 1の場合と同様に、アルギン酸を配合した実施例 2の SCL用眼科組成物では、メントール、カンフル、及びクールミント油 (メントンを含む）の SCLへの吸着量が顕著に低減して!/、た。

[0057] [表 2]

* クールミント油は、ペパーミント油とメントールの混合物である。

# 浸透圧比は、 0 . 9 w/v%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧を 1として算出される浸透圧の比を示す。 [0058] 試験例 3

下表 3に示す SCL用眼科組成物（実施例 3及び比較例 3)を製造し、 SCLに対するテルぺノイドの吸着抑制効果を評価した。具体的には、下表 3に示す SCL用眼科組成物（実施例 3及び比較例 3)及び SCL (商品名「02ォプテイクス」、チバビジョン社製、含水、主材料:シリコンノヽイド口ゲル、ソフトコンタクトレンズ分類:グループ I)を使用し、上記試験例 1と同様の方法で、 SCLに対するテルぺノイドの吸着抑制効果を評価した。

[0059] その結果、アルギン酸を配合した実施例 3の SCL用眼科糸且成物では、ボルネオ一ル及びゲラ-オールの SCLへの吸着量の減少が確認された。

[0060] [表 3]

# 浸透圧比は、 0 . 9 _W/v%塩化ナトリゥム水溶液の浸透圧を 1 として算出される浸透圧の比を示す。

[0061] 試験例 4

下表 4に示す SCL用眼科組成物（実施例 4— 8及び比較例 4— 8)を製造し、 SCUこ対するテルぺノイドの吸着抑制効果を評価した。具体的には、下表 4に示す SCL用眼科糸且成物（実施例 4— 8及び比較例 4— 8)及び SCL (商品名「〇2ォプテイクス」、チバビジョン社製、含水、主材料:シリコンハイド口ゲル、ソフトコンタクトレンズ分類:グループ I)を使用し、上記試験例 1と同様の方法で、 SCLに対するテルぺノイドの吸着抑制効果を評価した。

[0062] その結果、上記試験例 1及び 2の場合と同様に、実施例 4— 8の SCL用眼科組成物では、メントール及びカンフルの SCLへの吸着が顕著に抑制されて、るのが確認された。この結果から、テルぺノイドの総量 100重量部に対して、アルギン酸を 50〜2000重量部の比率で配合することによって、一層良好な SCLに対するテルぺノイドの吸着抑制効果を獲得できることが明らかとなった。

[0063] [表 4]

# 浸透圧比は、 0 . 9 w/v%塩化ナトリゥム水溶液の浸透圧を 1 として算出される浸透圧の比を示す。 [0064] 試験例 5

下表 5に示す SCL用眼科組成物（実施例 9 11、比較例 9 11、比較例 A及び比較例 B)を製造し、 SCLに対するテルぺノイドの吸着抑制効果を評価した。具体的には、下表 5に示す SCL用眼科組成物（実施例 9 11、比較例 9 11、比較例 A及び比較例 B)及び SCL (商品名「02ォプテイクス」、チバビジョン社製、含水、主材料:シリコンノヽイド口ゲル、ソフトコンタクトレンズ分類:グループ I)を使用し、上記試験例 1と同様の方法で、 SCLに対するテルぺノイドの吸着抑制効果を評価した。なお、比較例 A の L-メントールの吸着抑制率は、下記式によって算出した。

[0065] [数 2]

テルぺノィドの吸着抑制率（％)

= U （比較例 Aのテルへイド吸着量 Z比較例 Bのテルへ。バド吸着量） } X 100

[0066] 結果を表 5に示す。この結果から、 SCL用眼科組成物中で L-メントールが 0.001重量％の場合には、 SCLに対する L-メントールの吸着抑制効果は認められないことが確認された。これに対して、 SCL用眼科組成物中で L-メントールが 0.005重量％以上である場合に初めて、 SCLに対する L-メントールの吸着抑制効果が認められた。この結果から、テルぺノイドの SCLへの吸着抑制には、 SCL用眼科組成物中でテルぺノィド濃度を 0.005重量％以上に設定することが必要であることが明らかとなった。

[0067] [表 5]

配合成分（重量％) 実施例比較例実施例比較例比較例 A比較例 B実施例 9比較例 9

10 10 11 11 テノレぺ

ノイド 1-メントール 0. 001 0. 001 0. 005 0. 005 0. 01 0. 01 0. 01 0. 01 アルギン酸 0. 1 - 0. 1 0. 1 - 0. 1 - 塩化ナトリウム 0. 4 0. 4 0. 7 0. 7 0. 7 0. 7 0. 4 0. 4 塩化カリウム 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 ホウ酸 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 ホウ砂 0. 55 0. 55 0. 55 0. 55 0. 55 0. 55 0. 55 0. 55

EDTA 0. 01 0. 01 0. 01 0. 01 0. 01 0. 01 0. 01 0. 01 ホ。リソ / -ト 80 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05 0. 05

100 100 100 100 100 100 100 100 全量

m L m L m L m L m L m L m L m L 浸透圧比 * 0. 9 0. 9 1. 3 1. 3 1. 3 1. 3 0. 9 0. 9 H 7. 7 7. 9 7. 7 7. 9 7. 7 7. 9 7. 7 7. 9

L -メントールの吸着

0 5. 2 ― 8. 5 ― 7. 0 ― 抑制率（％)

# 浸透圧比は、 0 . 9 w/v%塩化ナトリゥム水溶液の浸透圧を 1として算出される浸透圧の比を示す。

[0068] 試験例 6

下表 6に示す SCL用眼科組成物 [SCL用保存液 (実施例 12及び比較例 12)、点眼液 (実施例 13及び比較例 13) ]を製造し、該 SCL用眼科組成物が SCLの装用感 (異物感及び不快感）に与える影響を検討するために、以下の試験を行った。

[0069] SCLを使用している被験者 8名について、表 7に示す実施例 12及び比較例 12の SC L用保存液各 2mLに、 SCLを 1枚ずつ 24時間浸漬した。その後、実施例 12及び比較例 12の各 SCL用保存液から取り出した SCLをそれぞれ左右の目に 1枚ずつ装着した。更に、実施例 12の SCL用保存液で処理した SCLを装着した眼に、表 7に示す実施例 13の点眼液を点眼した。また、同様に、比較例 12の SCL用保存液で処理した SCL を装着した眼に、表 7に示す比較例 13の点眼液を点眼した。なお、被験者の内、 4名は、 SCLとして商品名「02ォプテイクス」（チバビジョン社製、含水、主材料：シリコンハイド口ゲル、ソフトコンタクトレンズ分類：グループ I)を使用し、他の 4名は、 SCLとして「デユラソフトカラーティントグリーン」（チバビジョン社製、含水、主材料： phemfilcon A ソフトコンタクトレンズ分類:グループ m)を使用した。

[0070] 斯くして SCL用眼科組成物を使用した各被験者によって、以下の表 6に示す評価基準に従って、異物感及び不快感をスコア化した。

[0071] [表 6]

[0072] 得られた結果を表 7に併せて示す。その結果、実施例 12の SCL用保存液及び実施例 13の点眼液の方力比較例 12及び 13を使用した場合に比して、異物感及び不快感が明らかに低減されており、良好な SCLの装用感が得られることが明らカ^なつた。

[0073] [表 7]

# 浸透圧比は、 0 . 9 w/v%塩化ナトリゥム水溶液の浸透圧を 1として算出される浸透圧の比を示す。 [0074] 実施例 14 33

下表 8— 10に記載の処方で、 SCL用点眼剤（実施例 14— 21及び 26— 33)、 SCL 用消毒液 (実施例 22)、及び SCL用装着液 (実施例 23)、及び洗眼剤 (実施例 24—

25)を調製した。

[0075] [表 8]

# 浸透圧比は、 0. 9wZv%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧を 1として算出される浸透圧の比を示す。 9]

# 浸透圧比は、 0. 9_W/v%塩化ナ卜リゥム水溶液の浸透圧を 1として算出される浸透圧の比を示す。表 10]

Claims

請求の範囲

[1] (A)テルぺノイド 0.005〜0.1重量％、並びに (B)アルギン酸及び Z又はその塩を含有することを特徴とする、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

[2] (A)成分が、メントール、カンフル、及びメントンよりなる群力選択される少なくとも 1 種である、請求項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

[3] (B)成分が 0.005〜0.5重量％含まれる、請求項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

[4] (A)成分 100重量部に対して、（B)成分が 5〜50000重量部の比率で含まれる、請求項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

[5] 0. 9w/v%塩ィ匕ナトリウム水溶液の浸透圧を 1とした時の浸透圧の比力 1より大き

V、値を示す、請求項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

[6] 点眼剤である、請求項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

[7] シリコンハイド口ゲルタイプのソフトコンタクトレンズに適用される眼科組成物である、請求項 1に記載のソフトコンタクトレンズ用眼科組成物。

[8] (A)テルぺノイド 0.005〜0.1重量⁰ /₀、並びに (B)アルギン酸及び Z又はその塩を含有する組成物の、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物の製造のための使用。

[9] ソフトコンタクトレンズへのテルぺノイドの吸着を抑制する方法であって、（A)テルぺノイド 0.005〜0.1重量％、並びに (B)アルギン酸及び Z又はその塩を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科組成物を、ソフトコンタクトレンズに接触させる工程を含む、テルべノイドの吸着抑制方法。

[10] テルぺノイドを含むソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に、テルぺノイドのソフトコンタクトレンズへの吸着を抑制する作用を付与する方法であって、（A)テルぺノイド 0.005 〜0.1重量％を含むソフトコンタクトレンズ用眼科組成物に、（B)アルギン酸及び/又はその塩を配合する工程を含む、前記方法。