WO2007118848A2 - Verfahren zum herstellen eines biokompatiblen gerüstes, insbesondere zur herstellung eines implantates - Google Patents

Verfahren zum herstellen eines biokompatiblen gerüstes, insbesondere zur herstellung eines implantates Download PDF

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WO2007118848A2
WO2007118848A2 PCT/EP2007/053610 EP2007053610W WO2007118848A2 WO 2007118848 A2 WO2007118848 A2 WO 2007118848A2 EP 2007053610 W EP2007053610 W EP 2007053610W WO 2007118848 A2 WO2007118848 A2 WO 2007118848A2
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Günter Ziegler
Rainer Detsch
Ulrike Deisinger
Sabine Hamisch
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Friedrich-Baur-Gmbh
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    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a biocompatible scaffold or scaffold, which is used, in particular computer-aided, for the production of an implant from biocompatible materials by means of the so-called extrusion process (Extrusion Freeform Fabrication, EFF) and the simultaneous modification of the surface of the fabricated structures coating.
  • EFF Extrusion Freeform Fabrication
  • the aim is to create a structure (scaffold) with active ingredients (drug delivery) for tissue regeneration.
  • the construct thus prepared can then be colonized with tissue cells or implanted directly to ensure faster reconstruction and healing of a defective tissue following a medical procedure.
  • Tissue engineering ie the new breeding of tissue by colonization of special framework structures with the corresponding tissue cells
  • An example of this is bone tissue engineering, in which porous scaffolds of ceramic (preferably calcium phosphate ceramic), polymer or ceramic / polymer composite are colonized by the patient's own cells (eg osteoblasts or stem cells).
  • Such porous scaffolds can z. For example, they can be produced individually in design and pore geometry using modern rapid prototyping techniques.
  • a major problem is the homogeneous colonization of the three-dimensional scaffolds with cells down to the inside.
  • a remedy could be a coating of the scaffold structures with bioactive substances which, for example, influence the adhesion or the differentiation of the cells [2, 3, 4].
  • biocompatibility A basic requirement that all biomaterials must meet is biocompatibility [13]. This is the ability of a material to produce a tissue reaction that is appropriate for a given application. This definition includes the temporary or permanent tissue compatibility of the implant as well as its reaction and corrosion products. There must be no release of substances in toxic concentrations when degrading a biomaterial. In addition, the biomaterial and its degradation products must not be allergenic or carcinogenic. The healing of a biomaterial into the surrounding tissue should proceed without an acute or chronic inflammatory reaction.
  • the defect is filled up with the body's own bone. Usually bone from the hip comb is used.
  • the advantage of this method is that a living bone is transplanted with its own cells. The body does not repel this material because it does not recognize it as foreign. Inflammations are not triggered by the transplant. However, the patient must undergo a second surgery with all the following pain and risk. In addition, the body's own bone is limited.
  • Allografts The bone defect is complemented by a human donor bone. Donor bone is usually sufficient, but there is a risk of rejection of the foreign bone or disease transmission.
  • Xenografts The bone defect is filled by donor material of a foreign genus. Often, heat treated (up to 1300 ° C) bones of cattle are used. The advantage of this method is the almost unlimited availability of the material. Rejection reactions do not occur or rarely, because the material is known to the body. However, the risk of disease transmission - especially after the onset of bovine epidemic BSE - can not be completely ruled out.
  • Synthetic bone replacement materials The bone defect is closed by synthetic materials. These may be metals, polymers, ceramics or composites between these classes of materials. The advantage of this method is that no diseases can be transmitted and the material is available indefinitely. Depending on the material, however, rejection or encapsulation may occur so that the implant will not be integrated into the bone. In addition, some materials remain permanently as a foreign body in the body of the patient.
  • HA Hydroxylapatite
  • TCP ß-tricalcium phosphate
  • HA has the same mineralogical composition as most of the inorganic part of the bone, which accounts for approximately 65% of the bone. Therefore, it is well accepted by the body and incorporated into the bone.
  • the resorbability of sintered HA is very low to sometimes undetectable, which is why TCP is also used, which is well absorbed by the body through physical dissolution processes.
  • Commercially available calcium phosphate bone replacement materials include.
  • Bioglas® / Perioglas® (NovaBone Products) Biobase® (Biovision Biomaterial) - BioOss® (Spiritual) Algipore® (Friadent) Cerasorb® (Curasan) Cerabone® (aap mebio)
  • Three-dimensional CAD data is broken down into individual thin slices and built up layer by layer in a computer-controlled machine. The individual layers are connected to each other, so that gradually creates a three-dimensional component.
  • Known methods include:
  • Stereolithography In stereolithography, a light-curing resin is solidified by means of a laser.
  • Laminated Object Manufacturing The LOM is based on the principle that the individual layers e.g. First made by milling or punching separately from each other and then joined together.
  • 3D printing During 3D printing, powder is bonded to a coherent green body with a polymeric binder applied to the powder bed by means of nozzles. In the case of wax printing, the component is built up dropwise from hot, liquid wax.
  • Dispensing Procedure or Extrusion Freeform Fabrication (EFF) In the dispensing process, a hot or cold, pasty mass is extruded through fine nozzles and layered one on top of the other. Curing takes place by cooling, evaporation of the solvent or chemical reactions.
  • Selective Laser Sintering SLS: In selective laser sintering, powder is melted, sintered or glued by heat applied by a laser.
  • the present invention relates to the dispensing process which, like robocasting or fused deposition modeling, is one of the Extrusion Freeform Fabrication (EFF) processes.
  • EFF Extrusion Freeform Fabrication
  • thermoplastics such as e.g. ABS (acrylonitrile butadiene styrene), ABSi (methyl methacrylate, acrylonitrile butadiene styrene), polycarbonate and polyphenyl sulfone (Stratasys (www.stratasys.com), Materialize (www.materialise.com), Alphacam (www.alphacam.de)) processed into 3D objects.
  • Tissue engineering which produces artificial tissue based on cultured cells and various scaffolds, encompasses an interdisciplinary field of science from cell biology, bioengineering, materials science and surgery. The most advanced is the production of vital skin replacement for Patients with severe burns. Furthermore, patients' own cartilage grafts are used for injuries or changes in the articular surfaces or for necessary operations in the ear, nose and throat area. Novel scaffolds and cultural techniques provide the prerequisites for the development of complex tissue and organ structures. In “Bone Tissue Engineering” [14, 15] mesenchymal stem cells are incubated with porous hydroxyapatite ceramics and used at a later time for the regeneration of large bone defects in the patient.
  • Drug delivery is a form of transport of active substances or genetic material into a tissue to be treated [16].
  • active ingredient carrier material are especially polymers.
  • three different drug delivery systems are used: a) membrane system, b) carrier system and c) matrix system.
  • the active ingredient dissolved or suspended in a liquid or solid medium is surrounded by a membrane.
  • the drug is chemically bound to the polymer.
  • the polymer used must be hydrophilic and have necessary functional groups for binding the active ingredient. Thus, the water solubility of the polymer and thus the release of the active ingredient are guaranteed.
  • the active ingredient is present in dissolved or dispersed form in the polymer.
  • the release takes place by diffusion from the polymer matrix.
  • Drug delivery is currently considered to be the most effective form of administration, since the active ingredients are applied directly and individually to the required site of use and thus only small losses in bioavailability are to be expected [17]. This eliminates the need for the conventional applications overdoses.
  • the object underlying the present invention is to coat a biocompatible scaffold in a simple and, in particular, cost-effective manner with a bioactive substance.
  • the invention proposes a method for producing a biocompatible scaffold, in particular for producing an implant, with the following method steps:
  • a metering nozzle having at least two separate chambers, wherein a first chamber is filled with a biocompatible matrix material and at least one second chamber with at least one biocompatible and / or bioactive coating material, and a tube at least partially integrated in the metering nozzle, wherein a first end portion the tube is coupled to the first chamber for forming a first strand of the matrix material and a second end portion of the tube with an outlet opening of the metering nozzle, the second chamber having a side wall of the tube, the at least one opening for coating the first strand of the matrix material has at least one coating material at least partially surrounds; Providing a second strand by means of the metering nozzle from the matrix material coated with the coating material; and
  • the provision of the second strand is carried out by means of an extrusion freeform fabrication method, in particular by means of a dispensing method or a fused deposition modeling method.
  • the opening is formed as at least one longitudinal groove and / or as at least one hole and / or as at least one slot for banding and strip guidance.
  • the tube is completely integrated in the metering nozzle.
  • a dispensing of a pressure onto the matrix material takes place when the dispensing method is carried out, wherein the matrix material moved by the pressure in the direction of the outlet opening entrains the coating material in the region of the opening, or onto the matrix material and onto the coating material.
  • the matrix material is formed as a polymer or ceramic or composite.
  • the matrix material and / or the coating material is pressed pneumatically, mechanically or hydraulically through the metering nozzle.
  • the predetermined data for the preparation of the framework by means of a computer tomography and / or generated by means of a CAD program, wherein the generated data are stored in the data memory.
  • an electronic control device is provided which is coupled at least to the data memory and by means of which the transit of the dispensing process and the production of the scaffold are controlled as a function of the generated data.
  • Figure 1 is a schematic longitudinal sectional view of a first embodiment of
  • Figure 2 is a schematic longitudinal sectional view of a second embodiment of
  • Figure 3 is a schematic longitudinal sectional view of a third embodiment of
  • Figure 4 is a plan view of a scaffold, by means of the invention.
  • FIGS. 1-3 show three different embodiments of the metering nozzle 1.
  • the embodiments of the metering nozzle 1 according to FIGS. 1 -3 explained below have in common that they are used and used in the method according to the invention which is now explained in detail.
  • the method according to the invention for producing a biocompatible scaffold 17 will be explained below.
  • the method according to the invention has the following method steps a-c.
  • a metering nozzle 1 which has at least two separate chambers 2, 3.
  • a first chamber 2 is filled with a biocompatible matrix material M and at least one second chamber 3 is filled with at least one biocompatible and / or bioactive coating material B.
  • the metering nozzle 1 is designed such that it has an at least partially integrated in the metering 1 tube 4.
  • a first end section 5 of the tube 4 is coupled to the first chamber 2 for forming a first strand Sl with the matrix material M, and a second end section 6 of the tube 4 is coupled to an outlet opening 7 of the metering nozzle 1.
  • the second chamber 3 surrounds a side wall 8 of the tube 4 at least partially, wherein the side wall 8 has at least one opening 9-12 for coating the first strand Sl of the matrix material M with at least one coating material B.
  • the matrix material M is formed as a polymer or ceramic or composite.
  • a second strand S2 is formed and provided by means of the metering nozzle 1 from the matrix material M coated with the coating material B.
  • the provision of the second strand S2 is performed by means of an extrusion freeform fabrication process.
  • Examples of the Extrusion Freeform Fabrication process are the dispersion process or the fused deposition modeling process. If, for example, a dispensing procedure is carried out, a transfer of a pressure to the matrix material M or to the matrix material M and to the coating material B takes place when the dispensing method is carried out. If the transfer of the pressure takes place exclusively on the matrix material M, this is caused by the pressure In the direction of the outlet opening 7 moved matrix material M, the coating material B in the region of the opening 9-12 with it. In particular, in carrying out the dispensing method, the Matrix material M and / or the coating material B pneumatically, mechanically or hydraulically pressed through the metering nozzle 1.
  • the scaffold or scaffold 17 is produced from the second strand S2 in dependence on predetermined data which are stored in a data memory.
  • the data are preferably generated by means of computer tomography and / or by means of a CAD program and subsequently stored or stored in the data memory.
  • an electronic control device which is coupled to the data memory and the metering nozzle, controls the execution of the dispensing method and the production of the stand 17 as a function of the generated data.
  • the side wall 8 of the tube 4 is provided with at least one longitudinal groove 10 and at least one hole 11, by means of which the first strand S1 made of the matrix material M is coated with the coating material B.
  • the opening 9-12 is formed as at least one slot 12 for banding and strip guide.
  • the exemplary embodiment according to FIG. 3 differs in particular from the exemplary embodiments explained above according to FIGS. 1 and 2 in that the tube 4 is completely integrated in the metering nozzle 1. This results in a complete sheathing of the first strand Sl with the coating material B.
  • the second strand S2 accordingly has a core of matrix material M with a shell of the coating material B.
  • the present invention provides the simultaneous coating of three-dimensional biocompatible scaffolds or scaffolds for tissue replacement and tissue engineering during the preparation of these structures via a rapid prototyping process.
  • the dispensing process which is part of the Extrusion Freeform Fabrication process, such as Robocasting and Fused Deposition Modeling (FDM), will be used.
  • FDM Fused Deposition Modeling
  • the dispensing method is based on the same principle as common rapid prototyping methods: a virtual data set, which is modeled either from CT data or at Computer created with a CAD program is broken down into individual thin slices. These disks are sequentially computer-controlled according to their order in a real three-dimensional component corresponding to the record implemented.
  • the component is built up in layers of material strands.
  • a pasty mass is pressed from a supply cartridge through fine nozzles and stored as a strand according to the specifications of the data set on the build platform.
  • the pressing or pressing through the nozzles is performed, for example pneumatically, mechanically or hydraulically. It is important that the strands remain dimensionally stable after depositing. In commercially available FDM devices, this is often achieved by cooling a polymer which is less viscous at higher temperatures [5, 6, 7, 8, 9, 10].
  • Other ways to prevent mass flow on the build platform include, but are not limited to: curing by chemical reactions, e.g. induced by light or by mixing together two components that react with one another, or a specific adjustment of the rheological properties of the mass (pseudoplastic or thixotropic) [11, 12].
  • scaffolds for tissue regeneration are made in this invention, in particular via the dispensing process, an extrusion Freeform Fabrication process, and consist of biocompatible polymers, ceramics or composites.
  • the individual strands of material are coated with at least one bioactive substance or coating material.
  • the materials which can be used according to the invention and which form the first and second strand are known per se, and the person skilled in the art can refer to the matrix materials and coating materials available in the prior art.
  • the matrix materials and coating materials which can be used according to the invention are biocompatible.
  • Biocompatible means that the materials show no or only minor toxic effects, are physiologically compatible with the body materials and do not induce rejection reactions.
  • Bioactive means that the materials interact in a physiological way with the surrounding body's cells, tissues and substances in the healing process demanding, for example, connect with the body's own materials, let the body's own ingrowth or absorbed over time and replaced by the body's own materials ,
  • tissue-forming materials which can behave inductively and / or conductively.
  • Other matrix materials are used in particular for the replacement of bone and cartilage.
  • such materials should exhibit good adhesion to the surrounding tissue, have high mechanical strength, do not adversely affect natural healing processes and, depending on the application, should also be absorbable. The resorbability is particularly important if new tissue is to grow into the defect area, so that, for example, a second operation to remove the artificial materials after fulfilling their function is eliminated.
  • bone substitute materials which can be used according to the invention are ceramic materials, in particular calcium phosphate-containing materials. These include, for example, hydroxyapatite, tricalcium phosphate, calcium-deficient apatite, amorphous calcium phosphate, tetracalcium phosphate, octacalcium phosphate, fluorapatite, carbonate apatite, calcium pyrophosphate, monetite, calcium carbonates, etc.
  • polymeric materials are polycaprolactones and biocompatible cyanoacrylates.
  • bioinert artificial materials can also be used as matrix materials, which are then covered, according to the invention, with a bioactive substrate as coating material.
  • the occupancy takes place in such a way that osteoblasts and osteoprogenitor cells can adhere and the formation of bone matrix is promoted.
  • bone replacement materials for example, ceramic materials such as alumina ceramics, carbon ceramics, zirconia ceramics, silicon carbide ceramics, and silicon nitride ceramics and glass ceramics can be used.
  • ceramic materials such as alumina ceramics, carbon ceramics, zirconia ceramics, silicon carbide ceramics, and silicon nitride ceramics and glass ceramics can be used.
  • synthetic resin materials of polyethylene, polystyrene, polytetrafluoroethylene, polyurethane, polypropylene, polycarbonate, polymethylmethacrylate, silicone resins and degradable polymers are suitable. Particularly suitable are those bone substitute materials in which grow mesenchymal stem cells, osteoblasts and Osteoprogenitorzellen and to which these cells can adhere.
  • the particularly preferred bone tissue replacement materials according to the invention are those which combine in an organic manner with the surrounding tissue and penetrated by the body's own bone cells and, if desired, by body, z. B. by osteoclasts, resorbed and replaced by endogenous bone material.
  • the bone replacement materials preferably have a bone-like pore structure, i. there must be interconnecting pores so that, for example, blood vessels and bone (precursor) cells can grow into the material.
  • bone substitute and composite materials of organic and inorganic materials can be used.
  • Other bone replacement materials are bioactive glasses, wherein the inorganic material is in the form of a glassy solid.
  • glass ceramics are used, also calcium phosphate cements and calcium phosphate ceramics based on hydroxyapatite. Such ceramic materials are preferably produced by means of the sol-gel technique.
  • the compatible matrix materials which can be used according to the invention and which form the first strand and / or the coating materials which are applied to the matrix material are preferably mixed with biologically and / or pharmaceutically active substances or substances which facilitate, for example, the incorporation of the matrix material into the surrounding body tissue Minimize rejection reactions, promote absorbability, inhibit or at least inhibit contamination with microorganisms, such as bacterial agents, fungi or viruses, or exhibit other beneficial properties known to those skilled in the art.
  • the matrix and / or coating materials consist of the substances or substances mentioned.
  • the biologically and / or pharmaceutically active substances may be based on proteins, polysaccharides, lipids, DNA, RNA, inorganic or organic substances and / or combinations thereof.
  • antibiotics are gentamycin [28, 29], cyclosporins, penicillins, macrolide antibiotics, tetracyclines, etc.
  • gentamycin 28, 29
  • cyclosporins penicillins
  • macrolide antibiotics macrolide antibiotics
  • tetracyclines etc.
  • Such substances / substances are known to the person skilled in the art, and they can be used without inventive skill, depending on the field of application and problem.
  • those pharmaceutically active agents which inhibit the growth of tumor cells or destroy any remaining tumor cells may prove advantageous.
  • Such pharmaceutically active substances are known per se, and the person skilled in the art can use such substances within the scope of his technological knowledge and will select them patient-individually and with regard to the indication.
  • substances based on proteins, peptides, polysaccharides and lipids are also preferred. These can be provided for example by genetic engineering methods. These include bone-promoting substances such as osteocalcin and collagen, growth factors such as TGF- ⁇ , BMP [26, 27], EGF and VEGF, antibodies and peptides with RGD sequences [24, 25], tissue adhesion promoting agents, osteotropic drugs such as Biophosphonates, eg Alendronate.
  • the cell adhesion and tissue adhesion promoting substances are used in a further preferred embodiment of the invention.
  • Such substances may, for example, favor the colonization of the matrix material with bone cells, cartilage cells, epithelial cells and / or connective tissue cells.
  • the coating materials which are applied to the biocompatible matrix material according to the invention preferably contain the bioactive and pharmaceutically active substances, substances, cells and / or materials already described above in more detail. Since the bioactive materials and pharmaceutical substances such as antibiotics or growth factors are administered only in very low doses, they must be appropriately distributed and embedded in the coating material.
  • the coating material may be a biodegradable polymer such as a polylactide, fibrin gel or polysaccharide. In these gels or pastes, the active ingredients according to the three known drug release systems (membrane system, carrier system and / or matrix system) are stored and released after the implantation of the scaffold.
  • bioactive coating materials are preferably used in conjunction with carriers and / or excipients, so that they are integrated into, for example, gel or paste-forming matrix materials and can be released into the environment.
  • the matrix material can be coated with the bioactive coating materials.
  • the method can be designed so that the bioactive coating materials are applied as a mixture to the matrix material or spatially separated from one another, an embodiment of the invention, which is preferably achievable by a single or multiple division of the second chamber.
  • Both the matrix material and the coating material may be designed so that material is formed gradient or defined spatially resolved, different matrix materials or coating materials are formed, so that different areas of different materials or bioactive substances are formed.
  • matrix material gradients are gradients in pore size and / or pore shape, or in the density of the materials.
  • the method can be designed such that at least two biologically and / or pharmaceutically active substances can be applied to the matrix material in the form of a coating simultaneously in the form of different strips of active substance on one strand or with a time delay in the form of different strips of active substance on different strands.
  • Both the matrix material and the coating obtained from the coating material can be configured in the form of a continuous or abrupt gradient, which ensures that the framework in different areas of different materials is constructed and coated in different areas with different bioactive substances.
  • the preparation of the framework from the matrix material and the coating material preferably takes place in that the matrix material and / or the coating material are mixed with a solvent or a suspending medium and the second strand is hardened by cooling, evaporation of the solvent or the suspending medium.
  • the composition of the matrix material preferably in conjunction with the coating material, the curing can also take place via a chemical reaction.
  • the properties of the materials are coordinated so that they positively influence each other and the curing process takes place efficiently and safely without fracture of the framework (17).
  • suitable selection of the starting materials as described above by way of example, more flexible skeleton matrices can also be produced.
  • FIG. 4 shows an example of such a scaffold 17 which can be produced by the method according to the invention.
  • a pasty mass with certain Theological properties by compressed air, mechanically or hydraulically pressed through fine dies or extruded and stored as a strand on the build platform. These strands are deposited in different positions at different angles to each other twisted, so that a three-dimensional porous molding is formed.
  • the composition can be based on ceramic, polymer or polymer / ceramic composites.
  • Example 1 Example 1 :
  • This example is to be described as representative of a composite for bone replacement, which is simultaneously coated in the manufacture of the component with a bioactive substance.
  • a special insert which is formed from one or more chambers, is used in the nozzle of the dosing unit (B).
  • This consists in particular of a hollow, open at both ends tube which extends into the interior of the storage cartridge.
  • the tube is provided in the exit region of the nozzle, for example, with a plurality of longitudinal grooves, which serve for strip guidance.
  • the strips themselves are z. B. formed by means of a hole through the wall of the insert tube.
  • the space surrounding the insert tube that is, between the insert tube and the nozzle or reservoir cartridge (see Figure 1), is filled with a bioactive substance, e.g. filled with growth factors such as BMPs [18, 19].
  • the active ingredients are dissolved, for example in a gel, so that they can be easily introduced into the space provided in the metering unit and, above all, can be easily applied to the extruded strands.
  • the reservoir cartridge is filled with the biocompatible polymer / ceramic composite. If the composite is now e.g. Pressed by compressed air through the inner insert tube, the bioactive substance is simultaneously pressed through the longitudinal grooves and holes and so applied to the outside of the strand. If the pressure does not act simultaneously on the matrix mass and the bioactive substance, the matrix strand pulls the coating through the holes and grooves. A coating of the matrix strands is thus also ensured.
  • the scaffolds of biocompatible composite thus prepared can be used as bone replacement material (C) either directly or used for tissue engineering.
  • C bone replacement material
  • Example 1 With the method described in Example 1, it is also possible to apply spatially resolved different coatings.
  • the special use described above in the nozzle of the dosing unit is also used.
  • the space surrounding the hollow tube is first halfway with a bioactive substance A, e.g. BMP's to promote bone regeneration, filled.
  • the substance B e.g. Bisphosphonates, which are intended to prevent the degradation of the newly formed bone, filled.
  • the extruded strands are first coated with Substance A. If the substance A is used up in the space around the hollow insert tube, the strand is coated with the substance B.
  • the implant thus fulfills two bioactive functions: on the side which is coated with the substance A, for example, connective tissue is prevented from growing in and encapsulating the implant on this side. On the side coated with Substance B, on the contrary, bone formation is promoted. For example, such a bone implant could be well used in the jaw area.
  • Example 2 Another variant of Example 2 is the application of a spatially resolved partial coating.
  • the space surrounding the hollow tube of the special nozzle insert is divided into several separate spaces. These spaces can now be filled with various substances, e.g. Substance D and E are filled.
  • the matrix strands are pressed out, they are coated simultaneously with two different substances D and E.
  • D and E there are four strips on a matrix strand, of which two are each made of the substance D, the other two of the substance E.
  • the substance D e.g. BMP
  • the substance E e.g. VEGF
  • vascularization induced a vascularization induced.
  • a metering nozzle 1 has been described above with reference to the preferred embodiments, it is not limited thereto, but modified in many ways.
  • the exemplary embodiments of the metering nozzle 1 according to FIGS. 1-3 can be combined as desired.
  • a metering nozzle 1 it is possible for a metering nozzle 1 to have both longitudinal grooves and holes as well as slots for banding and strip guidance.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines biokompatiblen Gerüstes, insbesondere zur Herstellung eines Implantates mit den folgenden Verfahrensschritten: Bereitstellen einer Dosierdüse, welche zumindest zwei getrennte Kammern, wobei eine erste Kammer mit einem biokompatiblen Matrixmaterial und zumindest eine zweite Kammer mit zumindest einem biokompatiblen und/oder bioaktiven Beschichtungsmaterial gefüllt wird, und ein zumindest teilweise in der Dosierdüse integriertes Rohr aufweist, wobei ein erster Endabschnitt des Rohres mit der ersten Kammer zur Ausbildung eines ersten Stranges aus dem Matrixmaterial und ein zweiter Endabschnitt des Rohres mit einer Austrittsöffnung der Dosierdüse gekoppelt wird, wobei die zweite Kammer eine Seitenwand des Rohres, die zumindest eine Öffnung zur Beschichtung des ersten Stranges aus dem Matrixmaterial mit zumindest einem Beschichtungsmaterial aufweist, zumindest teilweise umgibt, sowie Bereitstellen eines zweiten Stranges mittels der Dosierdüse aus dem mit dem Beschichtungsmaterial beschichteten Matrixmaterial, sowie Herstellen des Gerüstes aus dem zweiten Strang in Abhängigkeit von vorbestimmten Daten, welche in einem Datenspeicher speicherbar sind.

Description

Verfahren zum Herstellen eines biokompatiblen Gerüstes, insbesondere zur Herstellung eines Implan tates
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines biokompatiblen Gerüstes oder Scaffolds, welches, insbesondere computergestützt, zur Herstellung eines Implantates verwendet wird, aus biokompatiblen Werkstoffen mit dem sogenannten Dispensverfahren (Extrusion Freeform Fabrication, EFF) und der gleichzeitigen Modifizierung der Oberfläche der gefertigten Strukturen mittels Beschichtung. Dabei soll eine Struktur (Scaffold) mit Wirkstoffen (Drug Delivery) zur Geweberegeneration entstehen. Das so hergestellte Konstrukt kann anschließend mit Gewebezellen besiedelt oder direkt implantiert werden, um so eine schnellere Rekonstruktion und Heilung eines defekten Gewebes nach einem medizinischen Eingriff zu gewährleisten.
Das Gesundheitswesen gilt als wachstumsstarke und zukunftsträchtige Branche. Besonders starkes Wachstum wird in den Bereichen des Gewebeersatzes und der Implantate erwartet. Weitverbreitete Erkrankungen wie z.B. Osteoarthrose und Osteoporose spielen als Verursacher von Krankheitskosten eine immer größere wirtschaftliche Rolle. Weiterhin wird durch die Zunahme an Trend- und Risiko Sportarten die Zahl der freizeitbedingten Frakturen stark erhöht
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Das Tissue Engineering, also die Neuzüchtung von Gewebe durch Besiedelung von speziellen Gerüstestrukturen mit den entsprechenden Gewebezellen, ist ein hochaktuelles Forschungsthema. Ein Beispiel dafür ist das Tissue Engineering von Knochen, bei dem poröse Scaffolds aus Keramik (vorzugsweise Calciumphosphat-Keramik), Polymer oder Keramik/Polymer-Composite mit patienteneigenen Zellen (z. B. Osteoblasten oder Stammzellen) besiedelt werden. Solche porösen Scaffolds können z. B. über moderne Rapid- Prototyping-Techniken individuell im Design und in der Porengeometrie hergestellt werden. Ein großes Problem ist jedoch die homogene Besiedelung der dreidimensionalen Scaffolds mit Zellen bis ins Innere. Abhilfe könnte eine Beschichtung der Scaffoldstrukturen mit bioaktiven Substanzen bringen, die z.B. die Adhäsion oder die Differenzierung der Zellen beeinflussen [2, 3, 4]. Zum verbesserten Verständnis der vorliegenden Erfindung wird im Folgenden eine kurze Einführung zu Biomaterialien, Knochenersatzmaterial, Rapid Prototyping, Tissue Engineering und Drug Delivery gegeben.
• Biomaterialien bzw. biokompatible Substanzen
Eine grundlegende Anforderung, die alle Biomaterialien erfüllen müssen, ist die Biokompatibilität [13]. Darunter versteht man die Fähigkeit eines Materials, eine für eine bestimmte Anwendung angemessene Gewebereaktion hervorzurufen. Diese Definition beinhaltet die temporäre oder permanente Gewebeverträglichkeit des Implantates sowie seiner Reaktions- und Korrosionsprodukte. Es darf auch beim Abbau eines Biomaterials zu keiner Freisetzung von Substanzen in toxischen Konzentrationen kommen. Darüber hinaus dürfen das Biomaterial und seine Abbauprodukte nicht allergen oder kanzerogen sein. Die Einheilung eines Biomaterials in das umliegende Gewebe sollte ohne akute oder chronische Entzündungsreaktion ablaufen.
• Knochenersatzmaterial
Um größere Knochendefekte, die nach Unfällen, Tumoroperationen oder Krankheiten aufgetreten sind, zu heilen, müssen diese durch ein Knochenersatzmaterial aufgefüllt werden. In der Medizin gibt es hierfür verschiedene Möglichkeiten:
Autografts: Der Defekt wird mit körpereigenem Knochen aufgefüllt. Dabei wird meist Knochen vom Hüftkamm verwendet. Vorteil dieses Verfahrens ist, dass ein lebender Knochen mit eigenen Zellen transplantiert wird. Der Körper stößt dieses Material nicht ab, da er es nicht als fremd erkennt. Entzündungen werden vom Transplantat nicht ausgelöst. Der Patient muss jedoch eine zweite Operation mit allen folgenden Schmerzen und Risiken erleiden. Außerdem steht körpereigener Knochen nur begrenzt zur Verfügung.
Allografts: Der Knochendefekt wird durch einen humanen Spenderknochen ergänzt. Spenderknochen sind meist ausreichend vorhanden, es besteht jedoch die Gefahr einer Abstoßung des fremden Knochens oder einer Krankheitsübertragung.
Xenografts: Der Knochendefekt wird durch Spendermaterial einer fremden Gattung aufgefüllt. Häufig werden wärmebehandelte (bis 1300°C) Knochenstücke von Rindern verwendet. Vorteil dieser Methode ist die nahezu unbegrenzte Verfügbarkeit des Materials. Abstoßungsreaktionen treten nicht oder nur selten auf, da das Material dem Körper bekannt ist. Das Risiko einer Krankheitsübertragung - besonders nach Auftreten der Rinderseuche BSE - kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Synthetische Knochenersatzmaterialien: Der Knochendefekt wird durch synthetische Materialien geschlossen. Diese können Metalle, Polymere, Keramiken oder Verbünde zwischen diesen Materialklassen sein. Vorteil dieser Methode ist, dass keine Krankheiten übertragen werden können und das Material unbegrenzt zur Verfügung steht. Je nach Material kann es jedoch zu einer Abstoßung oder Einkapselung kommen, so dass das Implantat nicht in den Knochen integriert wird. Zudem bleiben manche Materialien auf Dauer als Fremdkörper im Körper des Patienten.
Die meisten keramischen Knochenersatzmaterialien bestehen aus Calciumphosphaten, da sich dieses Material bereits in vielen Untersuchungen als hoch biokompatibel erwiesen hat. Hydroxylapatit (HA) und ß-Tricalciumphosphat (TCP) werden besonders häufig verwendet. HA besitzt die gleiche mineralogische Zusammensetzung wie der Großteil des anorganischen Teils des Knochens, der ca. 65% des Knochens ausmacht. Daher wird es vom Körper gut angenommen und in den Knochen eingebaut. Die Resorbierbarkeit von gesintertem HA ist jedoch sehr gering bis teilweise nicht nachweisbar, weshalb auch TCP verwendet wird, das vom Körper durch physikalische Lösungsvorgänge gut resorbiert wird. Kommerziell erhältliche Knochenersatzmaterialien aus Calciumphosphaten sind u.a.
Endobon® (Merck) Tutobone® (Tutogen) Tutoplast® (Tutogen)
Bioglas® / Perioglas® (NovaBone Products) Biobase® (Biovision Biomaterial) - BioOss® (Geistlich) Algipore® (Fa. Friadent) Cerasorb® (Curasan) Cerabone® (aap mebio)
• Rapid Prototyping
Rapid Prototyping ist in der metall- und kunststoffverarbeitenden Industrie ein bekanntes
Verfahren zur schnellen Herstellung von Prototypen, Mustern oder Kleinserien. Dabei werden dreidimensionale CAD-Daten in einzelne dünne Scheiben zerlegt und in einer computergesteuerten Maschine schichtweise aufgebaut. Die einzelnen Schichten werden dabei jeweils miteinander verbunden, so dass schrittweise ein dreidimensionales Bauteil entsteht. Bekannte Verfahren sind u.a.:
Stereolithographie: Bei der Stereolithographie wird ein lichtaushärtendes Harz mit Hilfe eines Lasers verfestigt.
Laminated Object Manufacturing (LOM): Das LOM beruht auf dem Prinzip, dass die einzelnen Schichten z.B. durch Fräsen oder Stanzen zuerst getrennt voneinander gefertigt und anschließend zusammengefügt werden. 3 D-Drucken: Während des 3D-Druckens wird Pulver mit einem polymeren Binder, der mit Hilfe von Düsen auf das Pulverbett aufgebracht wird, zu einem zusammenhängenden Grünkörper verbunden. Im Fall des Wachsdruckens wird das Bauteil tropfenweise aus heißem, flüssigem Wachs aufgebaut. Dispensverfahren bzw. Extrusion Freeform Fabrication (EFF): Beim Dispensverfahren wird eine heiße oder kalte, pastöse Masse durch feine Düsen extrudiert und schichtweise aufeinander gelegt. Die Aushärtung erfolgt durch Abkühlung, Verdampfung des Lösungsmittels oder chemische Reaktionen. Selektives Lasersintern (SLS): Beim Selektiven Lasersintern wird Pulver durch Wärme, die durch einen Laser eingebracht wird, aufgeschmolzen, versintert oder verklebt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf das Dispensverfahren, das wie auch das „Robocasting" oder „Fused Deposition Modelling" zu den Extrusion Freeform Fabrication (EFF)-Verfahren zählt. Diese EFF-Verfahren werden kommerziell bereits für Polymere und in der Forschung auch für Composites verwendet. So werden unter anderem Thermoplaste, wie z.B. ABS (Acrylonitril-Butadien-Styrol), ABSi (Methylmethacrylat Acrylonitril-Butadien- Styrol), Polycarbonat und Polyphenylsulfon (Stratasys (www.stratasys.com), Materialise (www.materialise.com), Alphacam (www.alphacam.de)) zu 3D-Objekten verarbeitet.
• Tissue Engineering
Das Tissue Engineering, bei dem künstliches Gewebe auf der Basis von kultivierten Zellen und mit Hilfe verschiedenster Scaffolds hergestellt wird, umfasst ein interdisziplinäres Wissenschaftsfeld aus Zellbiologie, Bioingenieurwesen, Werkstoffwissenschaften und Chirurgie. Am weitesten fortgeschritten ist die Herstellung von vitalem Hautersatz für Patienten mit schweren Verbrennungen. Weiterhin werden bereits patienteneigene Knorpeltransplantate bei Verletzungen bzw. Veränderungen der Gelenkoberflächen oder bei notwendigen Operationen im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich verwendet. Neuartige Scaffolds und Kulturtechniken bieten Voraussetzungen zur Entwicklung von komplexen Gewebe- und Organstrukturen. Bei dem „Bone Tissue Engineering" [14, 15] werden mesenchymale Stammzellen mit porösen Hydroxylapatitkeramiken inkubiert und zu einem späteren Zeitpunkt zur Regeneration großer Knochendefekte dem Patienten eingesetzt.
• Drug Delivery
Die Wirkung eines Arzneimittels ist, neben der pharmakologischen Wirkung des enthaltenen Arzneistoffs, in den meisten Fällen auch von der Bioverfügbarkeit des eingesetzten Wirkstoffes abhängig. Konventionelle Verabreichungsformen von Wirkstoffen, beispielsweise oral oder intravenös, erreichen oft kein befriedigendes Ergebnis. Insbesondere der Applikationsweg von teuren und hochwirksamen Medikamenten wie Proteinen und Peptiden stellt sich als problematisch dar. Die Bioverfügbarkeit bei oraler Vergabe liegt teilweise nur bei 4 bis 5 %. Eine interessante Alternative zur herkömmlichen Applikation von Medikamenten stellen Drug Delivery Systeme dar. Beim Drug Delivery handelt es sich um eine Form des Transportes von Wirkstoffen oder genetischem Material in ein zu behandelndes Gewebe [16]. Als Wirkstoffträgermaterial eignen sich vor allem Polymere. In der Medizin werden drei unterschiedliche Wirkstofffreisetzungssysteme eingesetzt: a) Membransystem, b) Trägersystem und c) Matrixsystem.
Zu a) Bei diesem System wird der in einem flüssigen oder festen Medium gelöste oder suspendierte Wirkstoff von einer Membran umgeben.
Zu b) Bei Trägersystemen wird der Arzneistoff chemisch an das Polymer gebunden. Das eingesetzte Polymer muss hydrophil sein und über notwendige funktionelle Gruppen zur Anbindung des Wirkstoffes verfügen. So werden die Wasserlöslichkeit des Polymers und damit die Freisetzung des Wirkstoffes gewährleistet.
Zu c) In diesem System liegt der Wirkstoff in gelöster oder dispers verteilter Form im Polymer vor. Die Freisetzung erfolgt durch Diffusion aus der Polymermatrix. Drug Delivery wird derzeit als effektivste Verabrei chungsform gesehen, da die Wirkstoffe direkt und individuell am benötigten Einsatzort appliziert werden und dadurch nur geringe Verluste in der Bioverfügbarkeit zu erwarten sind [17]. Damit entfallen auch die bei den herkömmlichen Applikationen nötigen Überdosierungen.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, ein biokompatibles Gerüst (Scaffold) auf einfache und insbesondere kostengünstige Weise mit einer bioaktiven Substanz zu beschichten.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen eines biokompatiblen Gerüstes bzw. Scaffolds bereitzustellen, bei welchem ein zeitlich nachgelagertes und insbesondere kostenintensives Beschichten eines hergestellten Gerüstes oder Scaffolds vermieden wird.
Erfindungsgemäß wird zumindest eine dieser gestellten Aufgaben durch ein Verfahren zum Herstellen eines biokompatiblen Gerüstes mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst.
Demnach wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum Herstellen eines biokompatiblen Gerüstes, insbesondere zur Herstellung eines Implantates, mit den folgenden Verfahrensschritten vorgeschlagen:
Bereitstellen einer Dosierdüse, welche zumindest zwei getrennte Kammern, wobei eine erste Kammer mit einem biokompatiblen Matrixmaterial und zumindest eine zweite Kammer mit zumindest einem biokompatiblen und/oder bioaktiven Beschichtungsmaterial gefüllt wird, und ein zumindest teilweise in der Dosierdüse integriertes Rohr aufweist, wobei ein erster Endabschnitt des Rohres mit der ersten Kammer zur Ausbildung eines ersten Stranges aus dem Matrixmaterial und ein zweiter Endabschnitt des Rohres mit einer Austrittsöffnung der Dosierdüse gekoppelt wird, wobei die zweite Kammer eine Seitenwand des Rohres, die zumindest eine Öffnung zur Beschichtung des ersten Stranges aus dem Matrixmaterial mit zumindest einem Beschichtungsmaterial aufweist, zumindest teilweise umgibt; Bereitstellen eines zweiten Stranges mittels der Dosierdüse aus dem mit dem Beschichtungsmaterial beschichteten Matrixmaterial; und
Herstellen des Gerüstes aus dem zweiten Strang in Abhängigkeit von vorbestimmten Daten, welche in einem Datenspeicher speicherbar sind.
Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich aus den Unteransprüchen, der Beschreibung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen sowie den Beispielen.
Gemäß einer bevorzugten Weiterbildung wird das Bereitstellen des zweiten Stranges mittels eines Extrusion Freeform Fabrication- Verfahrens, insbesondere mittels eines Dispensverfahrens oder eines Fused Deposition Modelling- Verfahrens durchgeführt.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird die Öffnung als zumindest eine Längsnut und/oder als zumindest ein Loch und/oder als zumindest ein Schlitz zur Streifenbildung und Streifenführung ausgebildet.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung ist das Rohr vollständig in der Dosierdüse integriert.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Weiterbildung erfolgt bei der Durchführung des Dispens Verfahrens eine Übertragung eines Druckes auf das Matrixmaterial, wobei das durch den Druck in Richtung der Austrittsöffnung bewegte Matrixmaterial das Beschichtungsmaterial im Bereich der Öffnung mit sich zieht, oder auf das Matrixmaterial und auf das Beschichtungsmaterial.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung ist das Matrixmaterial als Polymer oder Keramik oder Composite ausgebildet.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Weiterbildung wird bei der Durchführung des Dispensverfahrens das Matrixmaterial und/oder das Beschichtungsmaterial pneumatisch, mechanisch oder hydraulisch durch die Dosierdüse gedrückt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung werden die vorbestimmten Daten zur Herstellung des Gerüstes mittels einer Computer-Tomographie und/oder mittels eines CAD- Programms generiert, wobei die generierten Daten in den Datenspeicher gespeichert werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung wird eine elektronische Steuervorrichtung vorgesehen, welche zumindest mit dem Datenspeicher gekoppelt wird und mittels welcher das Durchfuhren des Dispensverfahrens und das Herstellen des Gerüstes in Abhängigkeit der generierten Daten gesteuert wird.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand der in den schematischen Figuren der Zeichnung angegebenen Ausführungsbeispielen näher erläutert. Es zeigen:
Figur 1 eine schematische Längsschnittansicht eines ersten Ausführungsbeispiels der
Dosierdüse gemäß der vorliegenden Erfindung;
Figur 2 eine schematische Längsschnittansicht eines zweiten Ausführungsbeispiels der
Dosierdüse gemäß der vorliegenden Erfindung;
Figur 3 eine schematische Längsschnittansicht eines dritten Ausführungsbeispiels der
Dosierdüse gemäß der vorliegenden Erfindung; und
Figur 4 eine Draufsicht auf einen Scaffold, das mittels des erfindungsgemäßen
Verfahrens herstellbar ist.
In allen Figuren sind gleiche bzw. funktionsgleiche Elemente und Einheiten - sofern nichts anderes angegeben ist - mit denselben Bezugszeichen versehen worden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zum Herstellen eines biokompatiblen Gerüstes oder Scaffolds 17 können verschiedene Ausgestaltungen einer Dosierdüse 1 eingesetzt oder verwendet werden. Die Figuren 1-3 zeigen drei unterschiedliche Ausgestaltungen der Dosierdüse 1. Die im Folgenden erläuterten Ausgestaltungen der Dosierdüse 1 gemäß der Figuren 1 -3 haben allerdings gemein, dass sie bei den nunmehr im Detail erläuterten erfindungsgemäßen Verfahren verwendet und eingesetzt werden.
Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen eines biokompatiblen Scaffolds 17 erläutert. Das erfindungsgemäße Verfahren weist folgende Verfahrensschritte a-c auf.
Verfahrensschritt a:
Es wird eine Dosierdüse 1 bereitgestellt, welche zumindest zwei getrennte Kammern 2,3 aufweist. Dabei wird eine erste Kammer 2 mit einem biokompatiblen Matrixmaterial M und zumindest eine zweite Kammer 3 mit zumindest einem biokompatiblen und/oder bioaktiven Beschichtungsmaterial B gefüllt. Die Dosierdüse 1 ist derart ausgestaltet, dass sie ein zumindest teilweise in der Dosierdüse 1 integriertes Rohr 4 aufweist. Ein erster Endabschnitt 5 des Rohres 4 ist mit der ersten Kammer 2 zur Ausbildung eines ersten Stranges Sl mit dem Matrixmaterial M gekoppelt und ein zweiter Endabschnitt 6 des Rohres 4 ist mit einer Austrittsöffnung 7 der Dosierdüse 1 gekoppelt. Dabei umgibt die zweite Kammer 3 eine Seitenwand 8 des Rohres 4 zumindest teilweise, wobei die Seitenwand 8 zumindest eine Öffnung 9-12 zur Beschichtung des ersten Stranges Sl aus dem Matrixmaterial M mit zumindest einem Beschichtungsmaterial B aufweist. Vorzugsweise ist das Matrixmaterial M als Polymer oder Keramik oder Composite ausgebildet.
Verfahrensschritt b:
Es wird ein zweiter Strang S2 mittels der Dosierdüse 1 aus dem mit dem Beschichtungsmaterial B beschichteten Matrixmaterial M ausgebildet und bereitgestellt. Insbesondere wird das Bereitstellen des zweiten Stranges S2 mittels eines Extrusion Freeform Fabrication-Verfahrens durchgeführt. Beispiele für das Extrusion Freeform Fabrication- Verfahren sind das Dispersionsverfahren oder das Fused Deposition Modelling- Verfahren. Wird beispielsweise ein Dispens verfahren durchgeführt, so erfolgt bei der Durchführung des Dispensverfahrens eine Übertragung eines Druckes auf das Matrixmaterial M oder auf das Matrixmaterial M und auf das Beschichtungsmaterial B. Erfolgt die Übertragung des Druckes ausschließlich auf das Matrixmaterial M, so zieht das durch den Druck in Richtung der Austrittsöffnung 7 bewegte Matrixmaterial M das Beschichtungsmaterial B im Bereich der Öffnung 9-12 mit sich. Insbesondere wird bei der Durchführung des Dispensverfahrens das Matrixmaterial M und/oder das Beschichtungsmaterial B pneumatisch, mechanisch oder hydraulisch durch die Dosierdüse 1 gedrückt.
Verfahrensschritt c:
Aus dem zweiten Strang S2 wird in Abhängigkeit von vorbestimmten Daten, welche in einem Datenspeicher gespeichert werden, das Gerüst oder Scaffold 17 hergestellt. Vorzugsweise werden die Daten mittels einer Computer-Tomographie und/oder mittels eines CAD- Programms generiert und anschließend in dem Datenspeicher abgelegt bzw. gespeichert. Insbesondere steuert eine elektronische Steuervorrichtung, welche mit dem Datenspeicher und der Dosierdüse gekoppelt ist, das Durchführen des Dispensverfahrens und das Herstellen des Gerüstes 17 in Abhängigkeit der generierten Daten.
Gemäß Figur 1 ist die Seitenwand 8 des Rohres 4 mit zumindest einer Längsnut 10 und zumindest einem Loch 1 1 versehen, mittels welcher der erste Strang Sl aus dem Matrixmaterial M mit dem Beschichtungsmaterial B beschichtet wird.
Gemäß Figur 2 ist die Öffnung 9-12 als zumindest ein Schlitz 12 zur Streifenbildung und Streifenführung ausgebildet.
Das Ausführungsbeispiel gemäß Figur 3 unterscheidet sich insbesondere von den oben erläuterten Ausführungsbeispielen gemäß der Figuren 1 und 2 dahingehend, dass das Rohr 4 vollständig in der Dosierdüse 1 integriert ist. Somit ergibt sich eine vollständige Ummantelung des ersten Stranges Sl mit dem Beschichtungsmaterial B. Der zweite Strang S2 weist demnach einen Kern aus Matrixmaterial M mit einer Hülle aus dem Beschichtungsmaterial B auf.
Die vorliegende Erfindung stellt die simultane Beschichtung von dreidimensionalen biokompatiblen Gerüsten oder Scaffolds für Gewebeersatz und Tissue Engineering während der Herstellung dieser Strukturen über ein Rapid Prototyping- Verfahren bereit. Es werden dabei speziell das Dispensverfahren, das zu den Extrusion Freeform Fabrication- Verfahren zu zählen ist, wie beispielsweise auch das Robocasting und das Fused Deposition Modelling (FDM) eingesetzt.
Das Dispensverfahren beruht auf dem gleichen Prinzip wie übliche Rapid Prototyping- Verfahren: Ein virtueller Datensatz, der entweder aus CT-Daten modelliert wird oder am Computer mit einem CAD-Programm erstellt wird, wird in einzelne dünne Scheiben zerlegt. Diese Scheiben werden entsprechend ihrer Reihenfolge nacheinander computergesteuert in ein reales dreidimensionales Bauteil, das dem Datensatz entspricht, umgesetzt.
Beim Dispensverfahren wird das Bauteil schichtweise aus Materialsträngen aufgebaut. Eine pastöse Masse wird aus einer Vorratskartusche durch feine Düsen gepresst und als Strang entsprechend der Vorgaben des Datensatzes auf der Bauplattform abgelegt. Das Drücken oder Pressen durch die Düsen wird beispielsweise pneumatisch, mechanisch oder hydraulisch durchgeführt. Wichtig ist dabei, dass die Stränge nach dem Ablegen formstabil bleiben. Bei kommerziell erhältlichen FDM-Geräten wird dies häufig durch Abkühlung eines bei höheren Temperaturen niedriger viskosen Polymers erreicht [5, 6, 7, 8, 9, 10]. Andere Möglichkeiten, ein Verfließen der Masse auf der Bauplattform zu verhindern, sind u.a. die Aushärtung über chemische Reaktionen, die z.B. durch Licht induziert werden oder durch Zusammenmischen zweier miteinander reagierender Komponenten ausgelöst werden, oder eine gezielte Einstellung der rheologischen Eigenschaften der Masse (strukturviskos bzw. thixotrop) [11, 12].
In der vorliegenden Erfindung wird eine Streifenaufbringung aus zumindest einem biokompatiblen und/oder bioaktiven Beschichtungsmaterial auf Scaffolds für die Geweberegeneration durchgeführt. Die Scaffolds werden bei dieser Erfindung insbesondere über das Dispensverfahren, einem Extrusion Freeform Fabrication- Verfahren, hergestellt und bestehen aus biokompatiblen Polymeren, Keramiken oder Composites. Während des Extrudierens durch die erfindungsgemäße Düse werden die einzelnen Materialstränge mit mindestens einer bioaktiven Substanz bzw. Beschichtungsmaterial beschichtet.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren, den ersten und zweiten Strang bildenden Materialien sind an sich bekannt, und der Fachmann kann hier auf die im Stand der Technik verfügbaren Matrixmaterialien und Beschichtungsmaterialien zurückgreifen.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Matrixmaterialien und Beschichtungsmaterialien sind biokompatibel. "Biokompatibel " bedeutet, dass die Materialien keine oder nur geringfügige toxische Wirkungen zeigen, mit den Körpermaterialien physiologisch verträglich sind und keine Abstoßungsreaktionen induzieren. "Bioaktiv" bedeutet, dass die Materialien in physiologischer Weise mit den umgebenden körpereigenen Zellen, Geweben und Stoffen in den Heilungsprozess fordernder Weise interagieren, z.B. sich mit körpereigenen Materialien verbinden, körpereigene Zellen einwachsen lassen oder im Laufe der Zeit resorbiert und durch körpereigene Materialien ersetzt werden.
Als Matrixmaterial werden insbesondere Gewebe bildende Materialien eingesetzt, die sich induktiv und/oder konduktiv verhalten können. Weitere Matrixmaterialien dienen insbesondere zum Ersatz von Knochen und von Knorpel. Derartige Materialien sollten insbesondere eine gute Haftung am umliegenden Gewebe zeigen, eine hohe mechanische Festigkeit besitzen, die natürlichen Heilungsprozesse nicht nachteilig beeinflussen und je nach Anwendung auch resorbierbar sein. Die Resorbierbarkeit ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn neues Gewebe in den Defektbereich einwachsen soll, so dass beispielsweise eine Zweitoperation zur Entfernung der künstlichen Materialien nach Erfüllung ihrer Funktion entfällt.
Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Knochenersatzmaterialien sind keramische Materialien, insbesondere Kalziumphosphat enthaltende Materialien. Hierzu gehören beispielsweise Hydroxylapatit, Tricalciumphosphat, Calcium-defizitärer Apatit, amorphes Calciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Fluorapatit, Carbonat-Apatit, Calciumpyrophosphat, Monetit, Calciumcarbonate usw. Beispiele für Polymermaterialien sind Polycaprolactone und biokompatible Cyanacrylate.
Als Matrixmaterialien sind jedoch auch bioinerte künstliche Materialien einsetzbar, die dann erfϊndungsgemäß mit einem bioaktiven Substrat als Beschichtungsmaterial belegt werden. Die Belegung erfolgt so, dass Osteoblasten und Osteoprogenitorzellen anhaften können und die Bildung von Knochenmatrix gefördert wird.
Falls Knochenersatzmaterialien mit höherer Festigkeit bereitgestellt werden sollen, sind beispielsweise Keramikmaterialien wie Aluminiumoxid-Keramiken, Kohlenstoff-Keramiken, Zirkondioxid-Keramiken, Siliziumkarbid-Keramiken sowie Siliziumnitrid-Keramiken sowie Glaskeramiken einsetzbar. Falls flexiblere Knochenersatzmaterialien mit elastischer Deformierbarkeit bereitgestellt werden sollen, bieten sich synthetische Harzmaterialien aus Polyethylen, Polystyrol, Polytetrafluorethylen, Polyurethan, Polypropylen, Polycarbonat, Polymethylmethacrylat, Silikonharze und abbaubare Polymere an. Insbesondere einsetzbar sind solche Knochenersatzmaterialen, in welche mesenchymale Stammzellen, Osteoblasten und Osteoprogenitorzellen einwachsen und an welchen diese Zellen anhaften können.
Selbstverständlich sind auch Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Materialien einsetzbar. Bekannt sind beispielsweise Polymer-Keramik- Verbundmaterialien.
Die erfindungsgemäß besonders bevorzugten Knochengewebe-Ersatzmaterialien sind solche, die sich in organischer Weise mit dem umgebenden Gewebe verbinden und von körpereigenen Knochenzellen durchsetzt und, falls gewünscht, von Körper, z. B. durch Osteoklasten, resorbiert und durch körpereigenes Knochenmaterial ersetzt werden.
Die Knochenersatzmaterialien weisen bevorzugt eine dem Knochen ähnliche Porenstruktur auf, d.h. es müssen interkonnektierende Poren existieren, so dass beispielsweise Blutgefäße und Knochen(vorläufer-)zellen in das Material einwachsen können.
Als Knochenersatz sind auch Verbundmaterialien aus organischen und anorganischen Materialien einsetzbar. Weitere Knochenersatzmaterialien sind bioaktive Gläser, wobei das anorganische Material in Form eines glasartigen Festkörpers vorliegt. Auch Glaskeramiken sind einsetzbar, ebenfalls Calciumphosphatzemente sowie Calciumphosphatkeramiken auf Basis von Hydroxylapatit. Derartige keramische Materialien werden bevorzugt mit Hilfe der Sol-Gel-Technik hergestellt.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren kompatiblen Matrixmaterialien, welche den ersten Strang bilden und/oder die Beschichtungsmaterialien, die auf das Matrixmaterial aufgebracht werden, sind bevorzugt mit biologisch und/oder pharmazeutisch aktiven Stoffen bzw. Substanzen versetzt, welche beispielsweise die Einbindung des Matrixmaterials in das umgebende Körpergewebe erleichtern, Abstoßungsreaktionen minimieren, die Resorbierbarkeit fördern, eine Kontamination mit Mikroorganismen, beispielsweise bakteriellen Erregern, Pilzen oder Viren, inhibieren oder zumindest hemmen oder weitere vorteilhafte Eigenschaften zeigen, die dem Fachmann bekannt sind. In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung bestehen die Matrix- und/oder Beschichtungsmaterialien aus den genannten Stoffen bzw. Substanzen. Die biologisch und/oder pharmazeutisch aktiven Stoffe können auf Basis von Proteinen, Polysacchariden, Lipiden, DNA, RNA, anorganischen oder organischen Substanzen und/oder deren Kombinationen sein.
Bevorzugt sind beispielsweise antibiotisch, antiviral und/oder antimykotisch wirksame Substanzen, die unter den Oberbegriff antimikrobiell wirksame Substanzen zusammengefasst werden können. Mögliche Antibiotika sind Gentamycin [28, 29], Cyclosporine, Penicilline, Makrolidantibiotika, Tetracycline etc. Derartige Stoffe / Substanzen sind dem Fachmann bekannt, und sie können je nach Anwendungsbereich und Problemstellung ohne erfinderisches Können eingesetzt werden.
Wenn das Implantat nach einer chirurgischen Entfernung von Tumorgewebe als Ersatzmaterial eingesetzt wird, können sich solche pharmazeutisch wirksamen Stoffe vorteilhaft erweisen, die das Wachstum von Tumorzellen inhibieren oder noch vorhandene Tumorzellen zerstören. Derartige pharmazeutisch wirksame Substanzen sind an sich bekannt, und der Fachmann kann im Rahmen seiner technologischen Kenntnisse derartige Substanzen einsetzen und wird sie Patienten-individuell und indikationsbezogen auswählen.
Bevorzugt werden auch Substanzen auf Grundlage von Proteinen, Peptiden, Polysacchariden und Lipiden. Diese können beispielsweise durch gentechnologische Verfahren bereitgestellt werden. Hierzu gehören die Knochenbildung fördernde Substanzen, beispielsweise Osteokalzin und Kollagen, Wachstumsfaktoren wie TGF-ß, BMP [26, 27], EGF und VEGF, Antikörper und Peptide mit RGD-Sequenzen [24, 25], die Gewebeadhäsion fördernde Substanzen, osteotrope Medikamente wie Biophosphonate, z.B. Alendronat.
Um das Einwachsen des Fremdmaterials in das umgebende Gewebe zu fördern, werden in einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung die Zell- und Gewebeadhäsion fördernde Substanzen eingesetzt. Derartige Substanzen können beispielsweise die Besiedelung des Matrixmaterials mit Knochenzellen, Knorpelzellen, Epithelzellen und/oder Bindegewebszellen begünstigen.
Die Beschichtungsmaterialien, welche erfindungsgemäß auf das biokompatible Matrixmaterial aufgebracht werden, enthalten bevorzugt die bereits oben näher beschriebenen bioaktiven und pharmazeutisch wirksamen Stoffe, Substanzen, Zellen und/oder Materialien. Da die bioaktiven Materialien und pharmazeutischen Stoffe wie beispielsweise Antibiotika oder Wachstumsfaktoren nur in geringsten Dosen verabreicht werden, müssen diese in dem Beschichtungsmaterial zweckmäßig verteilt und eingebettet vorliegen. Das Beschichtungsmaterial kann ein biologisch abbaubares Polymer, wie z.B. ein Polylactid, Fibringel oder Polysaccharid, sein. In diese Gele oder Pasten werden die Wirkstoffe entsprechend der drei bekannten Wirkstofffreisetzungssysteme (Membransystem, Trägersystem und/oder Matrixsystem) eingelagert und nach der Implantation des Scaffolds freigesetzt.
Diese bioaktiven Beschichtungsmaterialien werden bevorzugt in Verbindung mit Träger- und/oder Hilfsstoffen eingesetzt, so dass sie in beispielsweise Gel- oder Pasten bildende Matrixmaterialien integriert und in die Umgebung freisetzbar sind.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann das Matrixmaterial mit den bioaktiven Beschichtungsmaterialien belegt werden. Das Verfahren kann so gestaltet werden, dass die bioaktiven Beschichtungsmaterialien als Mischung auf das Matrixmaterial aufgebracht werden oder auch räumlich voneinander separiert, eine Ausgestaltung der Erfindung, die bevorzugt durch eine Ein- oder Mehrfachunterteilung der zweiten Kammer erreichbar ist.
Sowohl das Matrixmaterial als auch das Beschichtungsmaterial kann so gestaltet sein, dass Material gradienten ausgebildet werden oder, ortsaufgelöst definiert, unterschiedliche Matrixmaterialien oder Beschichtungsmaterialien gebildet werden, so dass unterschiedliche Bereiche aus unterschiedlichen Materialien bzw. bioaktiven Stoffen gebildet werden. Beispiele für Matrixmaterialgradienten sind Gradienten in der Porengröße und/oder Porenform, oder in der Dichte der Materialien.
Das Verfahren kann so ausgestaltet werden, dass zumindest zwei biologisch und/oder pharmazeutisch aktive Stoffe gleichzeitig in Form unterschiedlicher Wirkstoffstreifen auf einem Strang oder zeitversetzt in Form unterschiedlicher Wirkstoffstreifen auf verschiedenen Strängen auf das Matrixmaterial in Form einer Beschichtung aufbringbar sind. Sowohl das Matrixmaterial als auch die aus dem Beschichtungsmaterial erhaltene Beschichtung können in Form eines kontinuierlichen oder sprunghaften Gradienten ausgestaltet werden, wodurch erreicht wird, dass das Gerüst in unterschiedlichen Bereichen aus unterschiedlichen Materialien aufgebaut ist und in unterschiedlichen Bereichen mit unterschiedlichen bioaktiven Stoffen beschichtet ist.
Die Herstellung des Gerüstes aus dem Matrixmaterial und dem Beschichtungsmaterial erfolgt bevorzugt dadurch, dass das Matrixmaterial und/oder das Beschichtungsmaterial mit einem Lösungsmittel oder einem Suspendiermedium versetzt werden und der zweite Strang durch Abkühlen, Verdampfen des Lösungsmittels oder des Suspendiermediums aushärtet. Durch geeignete Wahl der Zusammensetzung des Matrixmaterials, bevorzugt in Verbindung mit dem Beschichtungsmaterial, kann die Aushärtung auch über eine chemische Reaktion erfolgen. Bevorzugt werden die Eigenschaften der Materialien so aufeinander abgestimmt, dass sie sich gegenseitig positiv beeinflussen und der Aushärtungsprozess effizient und sicher ohne Bruchbildung des Gerüstes (17) erfolgt. Durch geeignete Auswahl der Ausgangsmaterialien, wie sie oben beispielhaft beschrieben wurde, können auch flexiblere Gerüstmatrices hergestellt werden.
Durch nachfolgende Beispiele soll die Erfindung näher erklärt werden:
A) Dispensverfahren
B) Düse
C) Knochenersatz
D) Tissue Engineering
Mit dem Dispensverfahren (A) werden biokompatible Scaffolds hergestellt. In Figur 4 ist ein Beispiel eines solchen Scaffolds 17 dargestellt, das mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar ist. Dabei wird eine pastöse Masse mit bestimmten Theologischen Eigenschaften mittels Druckluft, mechanisch oder hydraulisch durch feine Düsen gepresst oder extrudiert und als Strang auf der Bauplattform abgelegt. Diese Stränge werden in weiteren Lagen in unterschiedlichen Winkeln zueinander verdreht abgelegt, so dass ein dreidimensionales poröses Formteil entsteht. Die Masse kann dabei auf Keramik, Polymer oder Polymer/Keramik- Composites basieren. Beispiel 1 :
Dieses Beispiel soll stellvertretend anhand eines Composites für den Knochenersatz beschrieben werden, der simultan bei der Herstellung des Bauteils mit einer bioaktiven Substanz beschichtet wird.
Zur Aufbringung der Streifen wird ein spezieller Einsatz, welcher aus einer oder mehreren Kammern ausgebildet ist, in der Düse der Dosiereinheit verwendet (B). Dieser besteht insbesondere aus einem hohlen, an beiden Enden offenen Rohr, das in das Innere der Vorratskartusche reicht. Das Rohr ist im Austrittsbereich der Düse beispielsweise mit mehreren Längsnuten versehen, die zur Streifenführung dienen. Die Streifen selbst werden z. B. mit Hilfe eines Loches durch die Wand des Einsatzrohres gebildet. Der Raum, der das Einsatzrohr umgibt, also zwischen dem Einsatzrohr und der Düse bzw. Vorratskartusche (siehe Figur 1), wird mit einer bioaktiven Substanz, z.B. mit Wachstumsfaktoren wie BMPs [18, 19], gefüllt. Die Wirkstoffe sind beispielsweise in einem Gel gelöst, damit sie auf einfache Weise in den vorgesehenen Raum in der Dosiereinheit eingebracht und vor allem problemlos auf die ausgepressten Stränge aufgebracht werden können. Nach der Einfüllung der bioaktiven Substanz wird die Vorratskartusche mit dem biokompatiblem Polymer/Keramik-Composite gefüllt. Wird nun das Composite z.B. mittels Druckluft durch das innere Einsatzrohr ausgepresst, wird gleichzeitig die bioaktive Substanz durch die Längsnuten und Löcher gedrückt und so außen auf den Strang aufgebracht. Wirkt der Druck nicht gleichzeitig auf die Matrixmasse und die bioaktive Substanz, zieht der Matrixstrang die Beschichtung durch die Löcher und Nuten mit. Eine Beschichtung der Matrixstränge wird somit ebenfalls sichergestellt.
Die so hergestellten Scaffolds aus biokompatiblem Composite, deren Stränge z.B. mit Wachstumsfaktoren zur besseren Gewebeintegration beschichtet sind, können als Knochenersatzmaterial (C) entweder direkt eingesetzt oder für das Tissue Engineering verwendet werden.
Beim Tissue Engineering (D) mit diesen Scaffolds werden diese mit patienteneigenen Zellen besiedelt und eine gewisse Zeit inkubiert. So werden funktionale Implantate gewonnen, die anschließend zu einer schnelleren und effektiveren Heilung des Knochendefektes implantiert werden können. Beispiel 2:
Mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ist es auch möglich, ortsaufgelöst unterschiedliche Beschichtungen aufzubringen. Dazu wird ebenfalls der oben beschriebene spezielle Einsatz in die Düse der Dosiereinheit verwendet. Der das hohle Rohr umgebende Raum wird hierfür zunächst zur Hälfte mit einer bioaktiven Substanz A, z.B. BMP 's zur Förderung der Knochenneubildung, gefüllt. Anschließend wird der verbleibende Raum um das Einsatzrohr mit der Substanz B, z.B. Bisphosphonate, die den Abbau des neugebildeten Knochens verhindern sollen, gefüllt. Bei der Herstellung des Implantates werden die ausgepressten Stränge zuerst mit der Substanz A beschichtet. Ist die Substanz A in dem Raum um das hohle Einsatzrohr aufgebraucht, wird der Strang mit der Substanz B beschichtet. Das Implantat erfüllt somit zwei bioaktive Funktionen: Auf der Seite, die mit der Substanz A beschichtet ist, wird beispielsweise verhindert, dass an dieser Seite Bindegewebe einwächst und das Implantat einkapselt. Auf der Seite, die mit der Substanz B beschichtet ist, wird im Gegensatz dazu die Knochenbildung gefördert. Solch ein Knochen-Implantat könnte zum Beispiel gut im Kieferbereich eingesetzt werden.
Beispiel 3:
Eine weitere Variante des Beispiels 2 ist die Aufbringung einer ortsaufgelösten partiellen Beschichtung. Hierzu wird der Raum, der das hohle Rohr des speziellen Düseneinsatzes umgibt, in mehrere voneinander getrennte Räume unterteilt. Diese Räume können nun mit verschiedenen Substanzen, z.B. Substanz D und E gefüllt werden. Beim Auspressen der Matrixstränge werden diese gleichzeitig mit zwei unterschiedlichen Substanzen D und E beschichtet. Beispielsweise befinden sich so auf einem Matrixstrang vier Streifen, von denen jeweils zwei gegenüberliegende aus der Substanz D, die anderen beiden aus der Substanz E bestehen. So können z.B. mit Hilfe der Substanz D, z.B. BMP, Knochenzellen verstärkt in das Gewebe einwachsen und gleichzeitig über die Substanz E, z.B. VEGF, eine Vaskularisierung induziert werden. Dadurch kann eine optimale Versorgung des Implantates sichergestellt werden.
Obwohl die vorliegende Erfindung vorstehend anhand der bevorzugten Ausführungsbeispiele beschrieben wurde, ist sie darauf nicht beschränkt, sondern auf vielfältige Art und Weise modifizierbar. So ist es beispielsweise für den Fachmann offensichtlich, dass die Ausführungsbeispiele für die Dosierdüse 1 nach den Figuren 1-3 beliebig kombinierbar sind. So ist es beispielsweise möglich, dass eine Dosierdüse 1 sowohl Längsnuten als auch Löcher als auch Schlitze zur Streifenbildung und Streifenführung aufweist.
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BEZUGSZEICHENLISTE
1 Dosierdüse
2 erste Kammer
3 zweite Kammer
4 Rohr
5 erster Endabschnitt
6 zweiter Endabschnitt
7 Austrittsöffnung
8 Seitenwand
9 Öffnung
10 Längsnut
11 Loch
12 Schlitz
13 Trennbereich
14 Arbeitsebene
15 Streifen
16 Rohraustrittsöffnung
17 Gerüst (Scaffold)
B Beschi chtungsmateri al
M Matrixmaterial
Sl erster Strang
S2 zweiter Strang

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zum Herstellen eines biokompatiblen Gerüstes (17), insbesondere zur Herstellung eines Implantates, mit den Schritten:
(a) Bereitstellen einer Dosierdüse (1), welche zumindest zwei getrennte Kammern (2, 3), wobei eine erste Kammer (2) mit einem biokompatiblen Matrixmaterial (M) und zumindest eine zweite Kammer (3) mit zumindest einem biokompatiblen und/oder bioaktiven Beschichtungsmaterial (B) gefüllt wird, und ein zumindest teilweise in der Dosierdüse (1) integriertes Rohr (4) aufweist, wobei ein erster Endabschnitt (5) des Rohres (4) mit der ersten Kammer (2) zur Ausbildung eines ersten Stranges (S 1 ) aus dem Matrixmaterial (M) und ein zweiter Endabschnitt (6) des Rohres (4) mit einer Austrittsöffnung (7) der Dosierdüse (1) gekoppelt wird, wobei die zweite Kammer (3) eine Seitenwand (8) des Rohres (4), die zumindest eine Öffnung (9-12) zur Beschichtung des ersten Stranges (Sl) aus dem Matrixmaterial (M) mit zumindest einem Beschichtungsmaterial (B) aufweist, zumindest teilweise umgibt;
(b) Bereitstellen eines zweiten Stranges (S2) mittels der Dosierdüse (1) aus dem mit dem Beschichtungsmaterial (B) beschichteten Matrixmaterial (M); und
(c) Herstellen des Gerüstes aus dem zweiten Strang (S2) in Abhängigkeit von vorbestimmten Daten, welche in einem Datenspeicher speicherbar sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Bereitstellen des zweiten Stranges (S2) mittels eines Extrusion Freeform Fabrication-Verfahrens, insbesondere mittels eines Dispensverfahrens oder eines Fused-Deposition-Modelling- Verfahrens durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnung (9-12) als zumindest eine Längsnut (10) und/oder als zumindest ein Loch (11) und/oder als zumindest ein Schlitz (12) zur Streifenbildung und Streifenführung ausgebildet wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Rohr (4) vollständig in der Dosierdüse (1) integriert ist.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Durchführung des Dispensverfahrens eine Übertragung eines Druckes auf das Matrixmaterial (M), wobei das durch den Druck in Richtung der Austrittsöffnung (7) bewegte Matrixmaterial (M) das Beschichtungsmaterial (B) im Bereich der Öffnung (9-12) mit sich zieht, oder auf das Matrixmaterial (M) und auf das Beschichtungsmaterial (B) erfolgt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixmaterial (M) als Polymer oder Keramik oder Composite ausgebildet wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Durchführung des Dispens Verfahrens das Matrixmaterial (M) und/oder das Beschichtungsmaterial (B) pneumatisch, mechanisch oder hydraulisch durch die Dosierdüse (1) gedrückt wird.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Daten mittels einer Computer-Tomographie und/oder mittels eines CAD- Programms generiert werden und die generierten Daten in dem Datenspeicher gespeichert werden.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine elektronische Steuervorrichtung vorgesehen wird, welche zumindest mit dem Datenspeicher gekoppelt und mittels welcher das Durchführen des Dispensverfahrens und das Herstellen des Gerüstes (17) in Abhängigkeit der generierten Daten gesteuert wird.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als biokompatibles Matrixmaterial (M) gewebebildende Materialien (induktiv und/oder konduktiv), Knochenersatzmaterialien, Knorpelersatzmaterialien (z.B. Fibrin-Gel und Collagen) und Verbundmaterialien (z.B. Polymer-Keramik-Composite) eingesetzt werden und als Beschichtungsmaterial ein gel- oder pastenförmiges biokompatibles und bioaktives Material verwendet wird. .
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Knochenersatzmaterial ein keramisches Material, insbesondere ein Calciumphosphat enthaltendes Material, insbesondere aus Hydroxylapatit und/oder aus Tricalciumphosphat, ein Polymermaterial, z.B. Polycaprolactone und biokompatible Cyanacrylate, und/oder Kombinationen hiervon in Form von Verbundmaterialien eingesetzt wird.
12. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das biokompatible Matrixmaterial (M) und/oder das Beschichtungsmaterial (B) mit biologisch und/oder pharmazeutisch aktiven Stoffen versetzt wird oder hieraus besteht.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch und/oder pharmazeutisch aktiven Stoffe auf Basis von Proteinen, Polysacchariden, Lipiden, DNA, RNA, anorganischen Substanzen und/oder deren Kombinationen sind.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 1 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass als biologisch und/oder pharmazeutisch aktive Stoffe die Knochenbildung fördernde Substanzen, beispielsweise Osteocalcin und/oder Collagen, Wachstunisfaktoren, zum Beispiel TGF-ß und/oder BMP-2, IGF und/oder VEGF, antimikrobiell, insbesondere antibiotisch, antiviral und/oder antimykotisch wirksame Substanzen, anti-Tumor-Substanzen, die Gewebeadhäsion verbessernde Substanzen, osteotrope Medikamente, z.B. Bisphosphonate, wie z.B Alendronat, und/oder andere pharmazeutisch wirksame Substanzen eingesetzt werden.
15. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die bioaktiven Beschichtungsmaterialien zusammen mit Träger- und/oder Hilfsstoffen, beispielsweise gelbildenden Stoffen, eingesetzt werden und bevorzugt in die Umgebung freisetzbar sind.
16. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die bioaktiven Beschichtungsmaterialien räumlich getrennt voneinander auf das Matrixmaterial (M) beschichtet werden.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die räumliche Trennung durch eine Unterteilung der zweiten Kammer (3) erreicht wird.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die biokompatiblen Gerüstes mit Zellen, beispielsweise Knochenzellen, Knorpel zellen, Hautzellen oder Bindegewebszellen, besiedelt werden.
19. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixmaterial (M) dicht oder porös ausgebildet wird und/oder das Gerüst einen Gradienten in der Porengröße und/oder Porenform aufweisen kann.
20. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixmaterial (M) mit einem Materialgradienten oder ortsaufgelöst definiert mit unterschiedlichen Matrixmaterialien gebildet wird, wobei die Matrix in unterschiedlichen Bereichen des Gerüstes aus unterschiedlichen Materialien besteht.
21. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei die aus den Beschichtungsmaterialien (B) gebildete Beschichtung einen Gradienten in ihrer Zusammensetzung aufweist oder ortsaufgelöst eine definierte unterschiedliche Zusammensetzung besitzt, so dass die Matrix in unterschiedlichen Bereichen mit unterschiedlichen Wirkstoffen beschichtet wird.
22. Verfahren nach Anspruch 20, wobei zumindest zwei biologisch und/oder pharmazeutisch aktive Stoffe gleichzeitig in Form unterschiedlicher Wirkstoffstreifen auf einem Strang oder zeitversetzt in Form unterschiedlicher Wirkstoffstreifen auf verschiedenen Strängen auf das Matrixmaterial (M) in Form einer Beschichtung aufgebracht werden.
23. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl das Matrixmaterial (M) als auch die aus dem Beschichtungsmaterial (B) erhaltene Beschichtung in Form eines kontinuierlichen oder sprunghaften Gradienten in ihrer Zusammensetzung gebildet werden, wobei das Matrixmaterial (M) in unterschiedlichen Bereichen aus unterschiedlichen Materialien aufgebaut und in unterschiedlichen Bereichen mit unterschiedlichen Wirkstoffen beschichtet wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixmaterial (M) und/oder das Beschichtungsmaterial (B) mit einem Lösungsmittel oder Suspendiermedium versetzt werden und/oder die Aushärtung dieser Materialien durch Abkühlung, Verdampfung des Lösungsmittels oder des Suspendiermediums und/oder chemische Reaktion erfolgt.
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