WO2007114326A1 - ヘテロ環を有する新規化合物 - Google Patents

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WO2007114326A1
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Shoji Hizatate
Iwao Utsunomiya
Koichi Shudo
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Research Foundation Itsuu Laboratory
Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a heterocycle, preferably a triazepane derivative or oxaziazepane derivative having a 7-membered heterocycle.
  • the present invention also relates to an oxazolidinone derivative having the 7-membered heterocycle, a pharmaceutical composition (eg, antibacterial agent) containing the derivative, and synthetic intermediates thereof.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 6,255,304 (Patent Document 1), US Pat.No. 6218413 (Patent Document 2), US Pat.No. 6,362,189 (Patent Document 3), and US Pat.No. 6342513 disclose oxazolidinone compounds.
  • Patent Document 4 US Patent No. 6537986 (Patent Document 5), International Publication Number WO2000 / 032599 (Patent Document 6), International Publication Number W09 9/24428 (Patent Document 7), International Publication Number WO97 / 10223 ( Patent Document 8), International Publication Number W097Z09328 (Patent Document 9), US Patent No.
  • Patent Document 10 International Publication Number W095Z07271
  • Patent Document 12 International Publication Number WO2004Z014392
  • Patent Document 13 U.S. Patent No. 6956040
  • Patent Document 14 International Publication Number WO2002 / 006278 (Patent Document 15), International Publication Number W 02003/008389 (Patent Document 16), International Publication Number Publication number WO2003 / 007870 (patent document 17), international publication number WO2005 / 058888 (patent document 18), international publication number WO2004 / 096221 (Patent Document 19), European Patent Application Publication EP697412A (Patent Document 20), International Publication Number W 02000Z027830 (Patent Document 21), JP-A-11-322729 (Patent Document 22), JP-A-9-221476 (Patent document 23), international publication number WO95Z34540 (patent document 24), international publication number WO002560 (patent document 25), international publication number W099 / 644 17 (patent document 26), European patent EP657440B (patent document 27), international publication No.
  • Patent Document 28 Special Table 2005—524660 (Patent Document 29), US Patent No. 62 39152 (Patent Document 30), US Patent Application Publication No. 2005 / 4174A1 (Patent Document 31), Special Table 2003-513885 (Patent Document 32), International Publication Number WO99 / 37630 (Patent Document 33), Special Table 2003-519141 (Patent Document 34), Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • Patent Document 35 Japanese Patent Document
  • Patent Document 36 Kaihei 11 322729
  • Patent Document 37 JP-A-11 158164
  • Patent Document 38 International Publication Number WO2004Zl01552
  • Patent Document 39 International Publication Number WO2004 / 0 26848
  • Patent Document 40 International Publication Number WO2003 / 11859
  • Patent Document 41 WO20 04/002967
  • Methyl] acetamide (“Linezolid”) has high antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant enterococci (VRE) and is approved as a VRE infection drug and is currently on the market.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • Patent Document 1 US Pat. No. 6,255,304
  • Patent Document 2 US Patent No. 6218413
  • Patent Document 3 US Patent No. 6362189
  • Patent Document 4 U.S. Pat.No. 6342513
  • Patent Document 5 US Patent No. 6537986
  • Patent Document 6 International Publication Number WO2000Z032599
  • Patent Document 7 International Publication Number W099Z24428
  • Patent Document 8 International Publication Number WO97Z10223
  • Patent Document 9 International Publication Number WO97Z09328
  • Patent Document 10 US Pat. No. 5,523,403
  • Patent Document 11 International Publication Number WO95Z07271
  • Patent Document 12 International Publication Number WO2004Z014392
  • Patent Document 13 US Pat. No. 6956040
  • Patent Document 14 US Pat. No. 6,734,307
  • Patent Literature 15 International Publication Number WO2002 / 006278
  • Patent Literature 16 International Publication Number WO2003Z008389
  • Patent Literature 17 International Publication Number WO2003Z007870
  • Patent Literature 18 International Publication Number WO2005Z058888
  • Patent Literature 19 International Publication Number WO2004Z096221
  • Patent Literature 20 European Patent Application Publication EP697412
  • Patent Document 21 International Publication Number WO2000Z027830
  • Patent Document 22 JP-A-11-322729
  • Patent Document 23 Japanese Patent Laid-Open No. 9_221476
  • Patent Document 24 International Publication Number WO95Z34540
  • Patent Document 25 International Publication Number WO002560
  • Patent Document 26 International Publication Number W099 / 64417
  • Patent Document 27 European Patent EP657440B
  • Patent Document 28 International Publication Number WO2005 / 019213
  • Patent Document 29 Special Table 2005—524660
  • Patent Document 30 U.S. Pat.No. 6,239,152
  • Patent Document 31 US Patent Application Publication No. 2005 / 4174A1
  • Patent Document 32 Special Table 2003-513885
  • Patent Document 33 International Publication Number WO99 / 37630 Patent Document 34: Special Table 2003—519141
  • Patent Document 35 JP 2000-204084
  • Patent Document 36 JP-A-11-322729
  • Patent Document 37 JP-A-11_158164
  • Patent Literature 38 International Publication Number WO2004Z101552
  • Patent Literature 39 International Publication Number WO2004Z026848
  • Patent Literature 40 International Publication Number WO2003Z11859
  • Patent Document 41 International Publication Number WO2004 / 002967
  • Patent Document 42 British Patent No. 1543081
  • Patent Document 43 European Patent No. 358749
  • Patent Document 44 US Pat. No. 4,801,706
  • the present invention provides a novel oxazolidinone compound useful as an antibacterial agent and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antibacterial agent containing them as an active ingredient. More preferably, the present invention provides a compound having good solubility and pharmacokinetics. More preferably, the present invention provides a safe compound with reduced side effects of conventional antibacterial agents.
  • the present invention also provides a novel quinolone antibacterial agent. Furthermore, the present invention provides a novel compound useful as a medicine. The present invention further provides synthetic intermediates for these compounds.
  • the present inventors have found a novel oxazolidinone derivative having antibacterial activity. Further, the inventors have found a novel compound having a heterocycle having antibacterial activity and the like, preferably a triazacycloheptane derivative, an oxazazepane derivative and the like and intermediates thereof, and completed the present invention shown below.
  • Y 1 is NP 2 or O
  • P 1 and P 2 are each independently hydrogen, a substituent selected from the substituent group S 1 and an amino protecting group, or P 1 and P 2 are substituted together with the N atom that contacts P. May form a good heterocycle;
  • Substituent group S1 includes optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted formyl, optionally substituted lower alkylcarbonyl, and optionally substituted cyclo.
  • B ring is substituted or may be condensed, or may be, benzene, or substituted and may be heterocyclic
  • P 1 and P 2 are hydrogen, a substituent selected from the substituent group S 1 and an amino protecting group, or P 1 and P 2 together with the adjacent N atom are optionally substituted heterocycles. Form a ring;
  • Ring B 1 is a benzene ring optionally substituted by one or more halogen atoms
  • R 1 Is NO or 1 NHP 3 ;
  • P 3 is hydrogen or an amino protecting group
  • Equation (4)
  • P 1 is a substituent selected from hydrogen, substituent group S1 and an amino protecting group;
  • substituent group S1 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, substituted Optionally substituted formyl, optionally substituted lower alkylcarbonyl, optionally substituted cycloalkylcarbonyl, optionally substituted lower Alkyloxycarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted heterocyclic group carbonyl, optionally substituted rubamoyl, lower alkynolethio, cycloalkylthio, arylthio, optionally substituted Preferred lower alkylsulfonyl, optionally substituted phenylsulfonyl, optionally substituted aromatic bicyclic lower alkyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heterocycle Consisting of a ring group;
  • B ring is substituted or may be condensed, or may be, benzene, or substituted and may be heterocyclic
  • Equation (7)
  • Y 1 is NP 2 or O
  • P 1 and P 2 are each independently hydrogen, a substituent selected from the substituent group S 1 and an amino protecting group, or P 1 and P 2 are substituted together with the N atom that contacts P. May form a good heterocycle;
  • R 1Q to R 15 are each independently hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl.
  • Y 1 is NP 2 or ⁇
  • P 1 and P 2 are each independently hydrogen, an amino group or an amino protecting group
  • R 11 is hydrogen, an acyl group or an amino protecting group (except -CO (CH 2) — C 0 H, — Ph and 1 CH Ph (Ph: phenyl))]
  • p 1 and P 2 are each independently hydrogen, an amino group or an amino protecting group
  • R 11 represents hydrogen, an acyl group or an amino protecting group (provided that —CO (CH 2) — C 0 H, — Ph And — except CH Ph (Ph: phenyl))
  • (A-1) at least 7-membered monocyclic heterocycle containing at least 3 N atoms
  • (A_ 2) at least 6-membered monocyclic heterocycle containing at least 2 N atoms and at least 1 O atom;
  • (A_ 3) at least 7-membered monocyclic heterocycle containing at least 2 N atoms and at least 1 S atom
  • the monocyclic heterocycle may be substituted, and the monocyclic heterocycle may be further condensed with a ring.
  • X 1 is a single bond, or - O-, - S -, -NR 2 -, -CO-, -CS -, - C_ ⁇ _NR 3 -, _NR 4 C_ ⁇ -, -SO NR 5 -, and - A hetero atom-containing group selected from the group consisting of NR 6 S o-(wherein R 2 to R 6 are each independently hydrogen or lower alkyl), or the hetero atom-containing group is Optionally intervening lower alkylene or lower alkenylene, and ring B is substituted, optionally, carbocyclic or substituted, optionally, heterocycle; R 1 is Hydrogen or an organic residue that can bind to the 5-position of the oxazolidinone ring of an oxazolidinone antibacterial agent]
  • the ring A is (A-1) a compound of the above (12), which is at least a 7-membered monocyclic complex containing at least 3 N atoms, and a pharmaceutically acceptable product thereof. Salts, or their solvates.
  • the ring A is (A-2) a monocyclic heterocyclic ring having at least 6 members and containing at least 2 N atoms and at least 1 o atom.
  • the ring A is (A-3) a monocyclic heterocycle having at least 7 members and containing at least 2 N atoms and at least 1 S atom.
  • Y 1 is NR b , O or S
  • R b and R a are each independently a hydrogen or a substituent selected from substituent group S1, and the substituent group S1 may be optionally substituted lower alkyl, optionally substituted.
  • Ring A 1 may be further substituted with substituents other than R a and R b ; p, q and r are each independently an integer from 0 to 3;
  • X 1 is a single bond, — O—, — S—, — NR 2 —, — CO—, — CS—, — CONR 3 —, — NR 4 CO—, —SO NR 5 —, and — NR 6 SO -(Wherein R 2 to R 6 are each independently hydrogen or lower alkyl) or a hetero atom-containing group selected from the group consisting of: , Mayore, lower alkylene or lower alkenylene,
  • Ring B is a substituted les, may les, carbocycles or a substituted les, may les, heterocycles;
  • R 1 is hydrogen or in the 5-position of the oxazolidinone ring of an oxazolidinone antibacterial agent It is an organic residue that can be bound]
  • R a is hydrogen or lower alkyl
  • Y 1 is NR b
  • R b is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted formyl, substituted Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is a lower alkylcarbonyl which may be substituted, or a strong rubermoyl which may be substituted.
  • R a is hydrogen, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted forminole, an optionally substituted lower alkylcarbonyl, or an optionally substituted carbamoyl;
  • Y 1 is ⁇ , a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • B ring force The compound according to (12) or (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is an optionally substituted benzene ring.
  • Y 1 is NR b ;
  • R b is hydrogen or a substituent selected from the substituent group S 1;
  • X 1 is A single bond;
  • ring B is an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted 5- to 7-membered aromatic heterocycle;
  • R 1 is _CH NHCO
  • R 7 (R 7 is substituted, may be, lower alkyl) or —CH NHCSR 8 (R 8 is substituted)
  • a 1 ring may be further substituted with a substituent other than R a and R b , the compound according to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Are their solvates.
  • R a is hydrogen or lower alkyl
  • Y 1 is NR b
  • R b is hydrogen or optionally substituted lower alkyl, optionally substituted formyl, substituted May be lower alkylcarbonyl or substituted les, may les, force rubamoyl
  • 1 is a single bond
  • ring B is substituted also be a benzene ring
  • R 1 is - CH NHC_ ⁇ _R 7 (Yoi lower Arukiru be R 7 is substituted tee) or - CH NHCS
  • R 8 (lower alkyloxy in which R 8 may be substituted); A 1 ring, and the compound according to the above (16), which may be further substituted with a substituent other than R b , Acceptable salts or solvates thereof.
  • R a is hydrogen or lower alkyl
  • Y 1 is NR b
  • R b may be substituted Lower alkyl, substituted les, may les, lower alkylcarbonyl or Rubamoyl, which may be substituted and substituted
  • R 1 is _CH N
  • HCOR 7 (R 7 is substituted, may be, lower alkyl) or one CH NHCSR 8 (R 8 is Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is lower alkyloxy which may be substituted.
  • X 1 is a single bond;
  • a benzene ring optionally substituted by two halogens;
  • R 1 is one CH NHCOR 7 (R 7 is substituted or may be lower alkyl) or —CH NHCSR 8 (R 8 Is an optionally substituted lower alkyloxy) above (1
  • a 1 ring is a formula:
  • R a is —COCH OH, —CONH (optionally substituted heterocyclic group), and
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above (1) to (43), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An antibacterial agent comprising the compound according to any one of the above (1) to (43), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the oxazolidinone derivative of the present invention is defined as ring A as shown in the above formula (I). At least 6-membered or 7-membered, preferably 7-membered heterocyclic force is bonded to the 3-position nitrogen atom of the oxazolidinone ring through the desired spacer and one carbocyclic or heterocyclic ring. This is a structural feature.
  • the compound of the present invention is characterized by having a triazacycloheptane skeleton.
  • the compound of the present invention is characterized by having an oxazazeze skeleton converted to one N atom of a triazacycloheptane skeleton.
  • the oxazolidinone derivative, triazacycloheptane derivative, and oxaziazepane derivative of the present invention are useful as various pharmaceutically active ingredients (eg, antibacterial agents) or synthetic intermediates thereof.
  • the oxazolidinone derivative of the present invention has a strong antibacterial activity against gram positive bacteria and gram negative bacteria. In particular, it exhibits broad antibacterial activity against drug-resistant gram-positive bacteria including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistant enterococci (VRE), and penicillin-resistant pneumococci (PRSP). More preferred compounds of the present invention are also effective against linezolid resistant bacteria (LZD-R).
  • More preferred compounds of the present invention have good solubility that can be administered as injections or good oral absorption. Further preferred compounds of the present invention have reduced side effects (eg, myelosuppression, monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity, neurotoxicity) that are a concern with conventional antibacterial agents (eg, linezolid). The side effects such as suppression of dopamine 'serotonin, etc., blood pressure rise' excitement, etc. are concerned due to MAO inhibition, so mitigation is preferable.
  • the preferred compound of the present invention also has other favorable pharmacokinetic aspects (eg, CYP inhibition, PK profile, plasma stability).
  • the compound of the present invention in which a triazacycloheptane skeleton or an oxazazeze skeleton is bound to a quinolone skeleton also exhibits a strong antibacterial action against various bacteria.
  • Equivalent to commercially available new quinolone antibacterial agents eg ciprofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin
  • VRE Vector-resistant enterococci
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • the compound of the present invention has a triazacycloheptane skeleton, an oxazazeze skeleton or a similar structure as a partial structure, thereby having a pharmacological activity, a pharmacokinetics, Further, since the side effects are remarkably improved, it is very useful as a pharmaceutical compound.
  • the synthetic intermediate having a triazacycloheptane skeleton or an oxaziazepan skeleton of the present invention is useful for the production of various pharmaceutical compounds including antibacterial agents.
  • the substituent of "may be substituted" in the substituent group S1 is ami-substituted, ret, lower-alkylami-substituted, ret, pos, Alkylcarbonylamino-containing halogen, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, carboxy, oxo, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, lower alkylcarbonylamido
  • An optionally substituted aryl, an optionally substituted aryloxy, an optionally substituted arylcarbonyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted aralkyloxy, an optionally substituted Preferred heterocyclic groups, optionally substituted heterocyclic groups lower alkyl, optionally substituted heterocyclic group carbonyl substituents include amino, nitro, lower alkylamido halogens, halogenated lower alkyls.
  • “Lower alkyl” means a C1-C6 linear or branched monovalent hydrocarbon group.
  • “Lower alkylene” means linear or branched CIC6 alkylene, and includes methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • “Lower alkenylene” means a straight or branched group having 26 or more carbon atoms and having one or more double bonds to the above “lower alkylene", such as vinylene, Examples include propenylene or butenylene.
  • Carbocycle means aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, and examples include cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, benzene, naphthalene, and the like. Preferably it is a 5 7-membered ring, and particularly preferably a 6-membered ring.
  • heterocycle and “heterocyclic group” are independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom as the carbon atom constituting the ring of the “carbocycle”. This means a ring substituted with at least one heteroatom, such as heteroaryl, heterocycle and the like.
  • “Monocyclic heterocycle” means an aromatic cyclic group and a non-aromatic ring containing at least one heteroatom arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the ring Means a group.
  • Heteroaryl means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group may contain 14 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms in the ring.
  • the group which may have a bond at the position is meant.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain 14 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring.
  • 5 8 membered aromatic rings are:! To 4 5 8 members And a group optionally having a bond at any substitutable position, which is condensed with an aromatic carbocyclic ring or other 58-membered aromatic heterocyclic ring.
  • furyl eg, 2_furyl, 3_furyl
  • chenil eg, 2_chelinole, 3_chelinole
  • pyrrolinole for example, 1_pyrrolinole, 2_pyrrolinole, 3_pyrrolinole
  • Imidazolyl eg 1_imidazolinole, 2_imidazolyl, 4_imidazolyl
  • pyrazolyl eg 1-hee. Lazolinole, 3—hi.
  • tetrazolyl eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl, 4--oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg, 3_isoxazolyl, 4 _Isoxazolyl, 5 _isoxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3_isothiazolyl, 4_isothiazolyl, 5_isothiazolyl)
  • pyridyl eg , 2_pyridinole, 3_pyridyl, 4-pyridyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrimidinyl
  • Heterocycle refers to a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring.
  • “Non-aromatic heterocyclic group” is a non-aromatic 5- to 7-membered ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom in the ring, or two or more condensed A group derived from the above ring.
  • 1 1 pyrrolininore, 2-pyrrolininole, 3_pyrrolinyl, pyrrolidino, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1_imidazolininore, 2-imidazolininore, 4 imita, 'So ⁇ lininore, 1 imidazolidinole, 2 —Imidazolidininoles, 4 Imita “So ⁇ ; Dinyl, 1-Pyrazolinyl, 3-Pyrazolinyl, 4-Pyrazolinyl, 1-Pyrazolidinyl, 3 Virazolidinole, 4 Virazidininoles, Piperidino, 2 Piperidinoles, 3 Piperidinoles, 4 Piperidinoyl, 2 3 morpholinyl, morpholine-containing tetrahydrobiranyl, etc.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic.
  • Cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptanol and cyclooctyl.
  • the "aryl” includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon.
  • phenyl, 1_naphthyl, 2_naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.
  • the "organic residue capable of binding to the 5-position of the oxazolidinone ring of an oxazolidinone-based antibacterial agent" represented by R 1 is a known or disclosed in the patents described in the background section. Means any organic residue that can be attached to the 5-position of the oxazolidinone ring of an oxazolidinone-based antibacterial compound that may be synthesized by those skilled in the art, for example, an optionally substituted alkyl, substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted Good alkenyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, —CN, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted Examples include good lower alkoxycarbonyl, optionally substituted amino and the like.
  • optionally substituted substituents include optionally substituted amino, optionally substituted hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower alkylcarbonyl, lower alkylsulfo.
  • optionally substituted substituents include nitroxoxy, halogen, carboxy, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl, rubamoyl, lower alkyl rubamoyl and the like.
  • substituent of the optionally substituted amino examples include _C0R 7 or —CSR 8 described later, lower alkylsulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, lower alkyl, and lower alkylcarbonylamino.
  • R 1 is preferably substituted, substituted, substituted or alkyl (substituent: substituted, substituted, substituted or substituted, hydroxy, azide, halogen, NCS, etc.) Yes, more preferably substituted les, may les, aminomethylene or substituted les, pos les, hydroxymethylenes. More preferred is substituted aminomethylene. More preferably one CH NHC
  • R 7 is optionally substituted lower alkyl, substituted
  • the substituent on the amino-substituted lower alkyl, heterocycle, or phenyl is preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl, lower alkyl, carboxy, or lower alkoxycarbonyl.
  • Lower alkylsulfonyl preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, more preferably halogen (eg F).
  • R 7 is particularly preferably lower alkyl optionally substituted with halogen (eg, —CH, —CHF).
  • R 8 is an optionally substituted lower alkylsulfonyl, preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, more preferably halogen (eg F).
  • R 7 is particularly preferably lower alkyl optionally substituted with halogen (eg, —CH, —CHF).
  • R 8 is an optionally substituted lower
  • Noralkyl optionally substituted lower alkyloxy, cycloalkyl, optionally substituted heterocycle (preferably a nitrogen-containing 5- to 7-membered ring), lower alkylamino or substituted les, optionally les, phenyls Preferably, it is substituted, may, or is lower alkyloxy.
  • the substituent on the lower alkyloxy is preferably halogen, hydroxy, lower aryloxy, optionally substituted phenyl, or optionally substituted phenyloxy, and preferably halogen (eg, F).
  • R 8 is more preferably lower alkyloxy (eg — OCH 3).
  • “Lower alkylcarbonyl” includes, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivalol, hexanoyl, otatanyl, methoxychetylcarbonyl, 2,2,2_trifluoroethylcarbonyl, ethoxy Examples thereof include carbonylmethylcarbonyl and the like.
  • Cycloalkylcarbonyl includes, for example, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
  • “Lower alkyloxycarbonyl” includes methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, n-pentyloxy. Carbonyl etc. are mentioned.
  • Arylcarbonyl includes benzoyl, naphthylcarbonyl and the like.
  • Substituted les may be les, carbocycle", “Substituted les, may be les, heterocycle", “Substituted may be les, lower alkyl", “Substituted , May ole, lower alkyl carbonyl ",” substituted les, may ole, cycloalkyl carbonyl ",” substituted les, may ole, lower alkyl carbonyl "," substituted 1 may be substituted if the “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heterocyclic group carbonyl”, “substituted, or may be substituted, rubermoyl”, etc. have a substituent.
  • any position may be substituted with a group selected from the following substituent group B which is the same or different from each other.
  • substituent group B include: for example, hydroxy, carboxy, halogen, Cl, Br, 1), haloalkyl (eg CF C
  • haloalkoxy eg, CF
  • alkyl eg, methinole, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.
  • alkenyl eg, butyl
  • alkynyl eg, etul
  • cycloalkyl Eg, cyclopropyl
  • cycloalkenyl eg, cyclopropenyl
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
  • alkenyloxy eg, bioxy, aryloxy, etc.
  • alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
  • carboxy carboxamide, nitro, nitroso, optionally substituted amino
  • anolenoquinamino f-line immunity, methinoleamino, chinoleamin
  • amino protecting group an amino protecting group well known to those skilled in the art is used, and preferably a lower alkoxycarbonyl (eg, t-butoxycarbonyl), substituted, optionally substituted, Norekiloxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoxycarbonyl), lower alkyl.
  • a lower alkoxycarbonyl eg, t-butoxycarbonyl
  • Norekiloxycarbonyl eg, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoxycarbonyl
  • a first aspect of the present invention is a seven-membered monocyclic heterocyclic structure represented by the following formula (preferably 1, 2, 5_triazacycloheptane (hereinafter also referred to as “tryazepan”). Or a novel compound having 1-oxa-1,5-diazacycloheptane (hereinafter also referred to as “oxaziazepan”), that is, a triazepan derivative and an oxaziazepane derivative.
  • Y 1 is ⁇ 2 or ⁇ , preferably ⁇ .
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 are each independently a substituent selected from hydrogen, substituent group S1 and an amino protecting group, or ⁇ 1 and ⁇ 2 are substituted together with the adjacent ⁇ atom.
  • a good heterocyclic ring may be formed.
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 preferably correspond to the case of R a and R b in the compound (I) described later.
  • Substituent group S1 includes optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted formyl, optionally substituted lower alkylcarbonyl, and optionally substituted cyclo.
  • the ring B is substituted or may be condensed, or may be, benzene, or a substituted or heterocyclic ring.
  • the heterocyclic ring means the above-described heterocyclic ring, and may be a single ring or a condensed ring.
  • the B ring is a benzene ring, the structure shown below is preferred.
  • the substituent represented by R ⁇ Rb 5 is preferably hydrogen, halogen, nitro, an amino-substituted amino-protected amide, formyl, carboxyl, carboxamide, or substituted.
  • One of the preferred embodiments is any one of Rb 1 Rb 2 , Rb 3 and Rb 5 , and one or two is halogen.
  • Rb 4 is nitro, is protected was Ami who or at Ami's Amino protecting group Re is substituted, it is good les, Okisazorijinon also.
  • Rb 5 is Rb 5 , And Rb 2 are RR "and R 12 described later, respectively.
  • two adjacent substituents are adjacent to adjacent carbon atoms. Together they form an optionally substituted monocyclic (preferably 4-7 membered) carbocyclic or heterocyclic ring.
  • the heterocycle preferably contains 1 to 3 0, S, and / or N atoms. More preferably it contains at least one N atom.
  • Examples of the substituent on the carbocycle or heterocyclic ring include a substituent represented by R b —Rb 5 , oxo, and substituents represented by R 13 , R 14 and R 15 described later.
  • the B ring is the main skeleton of the antibacterial compound.
  • a quinoline ring, a quinolone skeleton, a / 3-ratata skeleton eg, cefum ring, cepham ring, force rubapenem ring
  • Force Rubapenam ring glycopeptide skeleton (eg vancomycin, ticobranine), macrolide skeleton (eg erythromycin, serotomycin, tethromycin), tetracycline skeleton and oxazolidinone antibacterial agent (eg linezolid) oxazolidinone ring
  • a benzene ring bonded to is exemplified.
  • P 1 and P 2 are hydrogen, a substituent selected from the substituent group S 1 and an amino protecting group, or P 1 and P 2 together with the adjacent N atom are optionally substituted heterocycles. Form a ring;
  • B 1 ring is substituted by 1 or 2 or more halogen atoms, may be, benzene ring;
  • R 1Q is —NO, —NHP 3 , or other reactive functional group (eg, — ⁇ H , — C ⁇ OR (R
  • P 3 is hydrogen or an amino protecting group
  • the compound is particularly useful as an intermediate for producing an oxazolidinone-based antibacterial agent such as compound (I) described later.
  • the bonding position of the B ring is preferably the 7 position of the quinoline ring.
  • Y 1 is NP 2 or 0, preferably NP 2 ;
  • P 1 and P 2 are each independently hydrogen, a substituent selected from the substituent group S1 and an amino protecting group, or P 1 and P 2 are substituted together with the N atom that contacts P. Mayo, you can form a heterocycle.
  • P 2 is hydrogen
  • P 1 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, substituted les, optionally, lower alkylcarbonyl (examples of substituents: hydroxy, lower alkoxy, acetyl, Ami-containing lower alkyl amino-containing halogen, carboxy, strong rubermoyl, lower alkyl-powered rubermoyl, heterocyclic ring).
  • R 1Q to R 15 are each independently hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, lower alkyl, halogen, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino-substituted lower alkylamino-substituted aryl, or substituted.
  • R 12 and R 13 may be substituted together with adjacent atoms to form a heterocycle (preferably a 5- or 6-membered ring). (Substituents: lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, cycloalkyl)].
  • R 1Q is hydrogen
  • R 11 is halogen
  • R 12 is lower alkoxy
  • R 13 is cycloalkyl
  • R 14 is hydrogen
  • R 15 is carboxy or lower alkoxycarbonyl.
  • Y 1 is ⁇ 2 or ⁇
  • each ⁇ 2 is independently hydrogen, an amino group or an amino protecting group
  • R 11 represents hydrogen, an acyl group or an amino protecting group (provided that -CO (CH) -CO
  • the compound may be, for example:
  • the present invention provides, as another aspect, the following oxazolidinone derivatives.
  • the A ring of the above formula I is at least a 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing at least 3 nitrogen atoms, and preferably contains 3 nitrogen atoms. It is a monocyclic heterocycle.
  • the position of the nitrogen atom is arbitrary, but preferably two nitrogen atoms are adjacent to each other.
  • the bonding position of ring A with X 1 is arbitrary, preferably one N atom Combines with X 1 . More preferred are the following groups:
  • Y 1 is NR b .
  • Ring A 1 may be further substituted with a substituent other than R a and R b (eg, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen).
  • a substituent other than R a and R b eg, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen.
  • the A 1 ring is more preferably represented by the following formula.
  • R b and R a are each independently a hydrogen or a substituent selected from the substituent group S1.
  • one is hydrogen and the other is a substituent selected from the substituent group S1 together with a force selected from the substituent group S1.
  • Substituent group S1 includes optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted formyl, optionally substituted lower alkylcarbonyl, and optionally substituted cyclo.
  • the substituents of “may be substituted” are substituted with ami-substituted, and may be substituted with lower alkylami-substituted, and may be Alkylcarbonylamido halogen, halogenated lower alkyl, lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy (eg, nonogenated lower alkoxy), carboxy, oxo, hydroxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy , Optionally substituted phenylenoreponinoreamino, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted aralkyl, Aralkyloxy which may be substituted, heterocyclic group which may be substituted, substituted, Shikimoto lower alkyl, substituted by Les, be good les, heterocyclic group carboxymethyl sulfonyl, force Rubamoiru, lower alkyl force Rub
  • optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted Preferred heterocyclic groups, optionally substituted heterocyclic groups lower alkyl, and optionally substituted heterocyclic group carbonyl substituents include ami-substituted nitro, lower alkylamido halogen, halogenated lower alkyl And halogenated lower alkoxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, oxo, hydroxy, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl, morpholino and the like.
  • R a is preferably hydrogen or lower alkyl (eg, methyl).
  • R b is preferably hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted formyl, substituted les, optionally, lower alkylcarbonyl, or optionally substituted les. More preferably, it is a lower alkyl which may be substituted, a substituted lower, an optionally substituted, a lower alkylcarbonyl, or a substituted or an optionally substituted lower rubermoyl.
  • the optionally substituted lower alkyl substituent is preferably hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl carbonyloxy, amino, optionally substituted lower alkylamino, lower alkyl.
  • Carbonylamino Cycloalkylcarbonylamino, hydroxyamido-lower alkoxyamino, halogen, strong rubamoyl, lower alkyl rubamoyl, nitro, cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyloxy, substituted
  • An optionally substituted phenylcarbonyl, an optionally substituted heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group), an optionally substituted heterocyclic group oxy, and an optionally substituted Heterocyclic groups such as carbonyl and oxo are exemplified.
  • Examples of the substituent of the lower alkylamino optionally substituted include halogen, hydroxy, lower alkoxy, amino, carboxy, an optionally substituted heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group), An example is phenyl.
  • Examples of the substituents of the substituted, substituted, phenyl or heterocyclic group include ami-substituted halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, nitro and morpholino. Is done.
  • Substituents for substituted may, and formyl are preferably substituted, optionally substituted, and optionally substituted lower alkyloxy, and optionally substituted lower alkyloxy.
  • Carbonyl, carboxy, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted heterocyclic group (preferably 5 to 6 membered), substituted, Heterocyclic groups oxy (preferably 5 to 6 members), substituted les, even les, cycloalkyl are exemplified.
  • the optionally substituted lower alkyloxy substituent examples include an optionally substituted aryl (eg, phenyl). As a substituent of an optionally substituted phenyl or heterocyclic group. Examples are amino halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, nitro and morpholino.
  • the optionally substituted cycloalkyl substituents include lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl. Bonyl is exemplified.
  • the substituent of the optionally substituted lower alkylcarbonyl is preferably hydroxy, optionally substituted lower alkoxy (substituent: nonogen, carboxy, hydroxy, substituted, or 4), phenyl or heterocyclic groups (preferably 5- to 6-membered aromatic bicyclic groups)), cyanamido hydroxyamino, lower alkoxyamino, optionally substituted lower alkylamino (substituted) Group: neurogen, carboxy, hydroxy, optionally substituted phenyl or heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group)), cyclanolenoquinamino, lower alkylcarbonyloxy, Lower alkoxycarbonyl, substituted les, mayore, lower alkylcarbonylami-substituted les, mayore, phenylalkanoleami Carboxy, halogen, optionally substituted phenyl, optionally substituted, phenyl, substituted les, optionally, optionally,
  • H OH is exemplified.
  • substituent of the optionally substituted phenyl and the optionally substituted heterocyclic group include ami-containing halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, nitro, Morpholino is exemplified.
  • R a and R b may be combined with an adjacent N atom to form an optionally substituted heterocyclic ring, preferably a 5- to 7-membered ring.
  • the heterocycle may be further condensed.
  • substituent on the heterocyclic ring include optionally substituted amino (eg, lower alkylamino substituted acetylamino), halogen, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, oxo, Hydroxy, may be substituted, Examples include phenyl or heterocyclic groups.
  • R a and R b are preferably taken together with the adjacent N atom to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring D optionally substituted by 1 or 2 oxo,
  • the other part may be further substituted with a substituent R.
  • substituent R lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, cycloalkyl, an optionally substituted phenyl or heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group; substituted Examples of groups: carboxy, amino halogen, lower alkoxy, halogenated lower alkyl), optionally substituted phenyl lower alkynole, optionally substituted heterocyclic group lower alkyl, acyl, carboxy, lower alkyl It is selected from coxycarbonyl, lower alkylsulfonyl, hydroxy, halogen, amino, lower alkylamino, strength rubermoyl, lower alkyl strength ruruboyl and
  • the heterocyclic ring D is condensed with a substituted rhe or maye, 5- to 6-membered carbocyclic ring or a substituted rhe or maye or a heterocyclic ring (eg, H ring below). Also good.
  • Preferred examples of the substituent on the carbocycle or the heterocyclic ring include carboxy, amide-substituted acetylamino (substituent: force carboxy, hydroxy, ami-morpholino) and halogen.
  • the ring A 1 preferably forms the condensed ring group shown below.
  • the H rings are each independently substituted monocyclic heterocycles; R is the aforementioned substituent, and n is 1 or 2)
  • the H ring is preferably an optionally substituted 5- to 6-membered ring, more preferably an aromatic complex ring, more preferably an N atom-containing aromatic heterocycle (eg, pyridine ring, pyrimidine ring). , A virazine ring).
  • Substituents on the H ring include lower alkyl, hydroxy, carboxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino-substituted acetylamino (substituent: hydroxy, carboxy, amino-substituted lower alkoxy), heterocyclic
  • the group carbonylamino (heterocycle is preferably a 5-6 membered aliphatic ring) is exemplified.
  • the A ring of the formula I is at least a 6-membered monocyclic heterocycle containing at least 2 nitrogen atoms and at least one oxygen atom.
  • it is a 6-membered or 7-membered monocyclic heterocycle containing 2 nitrogen atoms and 1 oxygen atom.
  • the position of nitrogen atom and oxygen atom is arbitrary, but preferably one nitrogen atom and oxygen atom are adjacent to each other.
  • the bonding position of ring A to X 1 is arbitrary, but preferably one N atom is bonded to X 1 . More preferred are the following groups:
  • Y 1 is O.
  • the definitions of other symbols and substituents are the same as those described above (Aspect 1).
  • the A 1 ring may be further substituted with a substituent other than (eg, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen).
  • a substituent other than eg, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen
  • the A 1 ring is preferably represented by the following formula:
  • Good cycloalkylcarbonyl, optionally substituted lower alkylthio, optionally substituted phenylthio, optionally substituted heterocyclic group thio (preferably a 5-6 membered ring), optionally substituted Preferred lower alkylsulfonyl, optionally substituted phenylsulfonyl, C ( NH) NH, optionally substituted aminothiocarbonyl, aminosulfoninole, lower alkylaminosulfonyl, preferably hydrogen or substituted. It ’s tere, tere, formyl.
  • the substituent in Ra which may be substituted is preferably hydroxy, optionally substituted amide-containing carboxy, halogen, optionally substituted lower alkoxy (substituent: hydroxy, carboxy, lower alkoxy, Ami-containing halogen), cycloalkyl, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonylamino, substituted or may be condensed, and may be or may be a heterocyclic group (preferably 5 Up to 6-membered cyclic group), substituted or may be condensed, and may be or may be condensed, heterocyclic group carbonyl, substituted or may be condensed.
  • les may be, phenyl, substituted les, may be condensed, les, may be, phenyl carbonyl, optionally substituted, and phenyloxy.
  • the substituent of the amino group may be substituted, may be substituted, lower alkyl (substituent: halogen, carboxy, hydroxy, lower alkoxy, amino, imino, substituted).
  • the ring A of formula I above is an at least 7-membered monocyclic heterocycle containing at least 2 nitrogen atoms and at least 1 sulfur atom, preferably 2 nitrogen atoms. And a 7-membered monocyclic heterocycle containing one sulfur atom.
  • the position of the nitrogen atom and the sulfur atom is arbitrary, but preferably one nitrogen atom and a sulfur atom are adjacent to each other.
  • the bonding position of ring A to X 1 is arbitrary, and preferably one N atom is bonded to X 1 . More preferred examples include the following groups:
  • Y 1 is S.
  • the definitions of other symbols and substituents are the same as in the above aspect (1).
  • Ring A 1 may be further substituted with a substituent other than R a (eg, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogen).
  • the A 1 ring is preferably represented by the following formula:
  • R a examples include the same groups as those of R a in the above-mentioned embodiment 2, and more preferably hydrogen, substituted or less, lower alkyl, or acyl (eg, substituted or less). And lower alkyl strength sulfonyl; the substituent is preferably hydroxy).
  • Any ring A may be further condensed.
  • the ring A is a condensed ring:! ⁇ 4 5-8 membered carbocycles (5-8 membered aromatic carbocycles) and / or other 5-8 membered heterocycles ( 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms may be contained in the ring).
  • the condensed ring is preferably a 5-membered or 6-membered ring.
  • Examples of the substituent on the condensed ring include amino-containing lower alkyl amino-containing halogen, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, oxo, hydroxy and the like.
  • Compound (I) more preferably includes the following compounds.
  • the A 1 ring includes the above embodiments 1 to 3.
  • X 1 is a single bond or any spacer moiety.
  • spacer -o-,
  • R 2 to R 6 are each independently hydrogen or lower alkyl) or a hetero atom-containing group selected from the group consisting of 4)
  • Lower alkylene or lower alkenylene is exemplified.
  • the interposition position of the hetero atom-containing group is not limited, and may be present between carbon atoms constituting lower alkylene or lower alkenylene. Further, it may be present between the carbon atom constituting lower alkylene or lower alkenylene and the A1 ring or B ring.
  • the number of heteroatom-containing groups is arbitrary but is preferably 1 to 3 atoms.
  • X 1 is more preferably a single bond.
  • the lower alkylene is preferably C1 to C3, and the lower alkenylene is preferably C2 to C3.
  • Ring B is an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle.
  • substituents on the B ring include amino-containing lower alkylamido halogen, halogenated lower alkylene, halogenated lower alkoxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, oxo, hydroxy and the like. Halogen.
  • the number of substituents is preferably:!-4, more preferably:!-2.
  • ring B is a heterocyclic ring, it is preferably a 5- to 7-membered ring, more preferably an aromatic heterocyclic ring
  • the ring B is preferably represented by the following formula.
  • Y 2 and Y 3 are each independently hydrogen or halogen.
  • at least one of them is halogen, more preferably both are halogen (eg, F))
  • R 1 is as described above, and more preferably a substituted aminomethylene. Antibacterial activity is expected even with various other substituents.
  • Y 1 is NR b ;
  • R b is hydrogen or a substituent selected from the substituent group SI;
  • X 1 is a single bond Yes;
  • Ring B is an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted 5- to 7-membered aromatic heterocycle;
  • R 1 is —CH NHCO
  • R 7 (R 7 is substituted or may be lower, lower alkyl) or —CH NHCSR 8 (R 8 is optionally substituted lower alkyloxy);
  • a 1 ring is other than R a and R b It may be further substituted with a substituent.
  • R a is hydrogen or lower alkyl
  • Y 1 is NR b
  • R b is hydrogen or substituted, les, may les, lower alkyl, substituted les, may les, formyl Or substituted and may be lower alkylcarbonyl
  • ring B is an optionally substituted benzene ring (Substituent is preferably 1 or 2 halogens)
  • R 1 is —CH ⁇ «100 1 ⁇ (1 7 is a substituted lower alkyl) or _010
  • NHCSR 8 (lower alkyloxy where R 8 may be substituted); A 1 ring may be further substituted with substituents other than and R b .
  • R b is hydrogen, optionally substituted lower alkyl (the substituent is preferably hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, optionally substituted lower alkylamino substituted halogen.
  • R b is _C0CH0H, _C0NH_ (optionally substituted heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered ring)), or optionally substituted lower alkyloxycarbonyl Is [0126] Another preferred embodiment is as follows:
  • R a and R b together with the adjacent N atom, as described above, represent a 5- or 6-membered heterocyclic ring D optionally substituted by 1 or 2 oxo. And other parts of the heterocyclic ring D may be further substituted.
  • the A 1 ring forms, for example, the above-described heterocyclic ring represented by A_1 to A_6, and more preferably a heterocyclic ring represented by A-1.
  • the H ring is preferably an optionally substituted 5- to 6-membered ring, more preferably an aromatic heterocycle, and still more preferably an N-atom-containing aromatic heterocycle (eg, pyridine ring, pyri A mididine ring and a pyrazine ring).
  • an aromatic heterocycle eg, pyridine ring, pyri A mididine ring and a pyrazine ring.
  • [ ⁇ ] ⁇ 1 is O;
  • R 1 is _CH NHC
  • OR 7 (R 7 is substituted or may be lower alkyl) or 1 CH NHCSR 8 (R 8 is substituted or may be lower alkyloxy).
  • the substituent of the optionally substituted formyl is preferably an optionally substituted amino.
  • the optionally substituted lower alkylcarbonyl substituent is preferably hydroxy.
  • Compound (I) is particularly characterized by the A ring moiety, and can contribute to improvements in antibacterial activity, water solubility, pharmacokinetics, safety, and the like.
  • the compounds of the present invention can be produced by the methods exemplified in Reaction Schemes I and II.
  • Reagents and conditions used for the reaction can be appropriately selected by those skilled in the art, for example, as described in JP-A-7-508665.
  • a ring, X 1 and B ring are as defined above, Ph represents a phenol group, Ms represents a methanesulfonyl group, and Z represents a benzyloxycarbonyl group.
  • step 1 the compound of formula a is reduced using a suitable reduction method, for example, a hydroreduction method using a catalyst such as platinum oxide, lanthanum nickel, palladium on carbon, iron powder and hydrochloric acid, acetic acid,
  • a suitable reduction method for example, a hydroreduction method using a catalyst such as platinum oxide, lanthanum nickel, palladium on carbon, iron powder and hydrochloric acid, acetic acid
  • the nitro group is reduced by a method such as reduction method to obtain a compound of formula b.
  • a suitable reduction method for example, a hydroreduction method using a catalyst such as platinum oxide, lanthanum nickel, palladium on carbon, iron powder and hydrochloric acid, acetic acid.
  • the nitro group is reduced by a method such as reduction method to obtain a compound of formula b.
  • Compounds of formula a are commercially available or can be readily prepared by those skilled in the art using commercially available reagents.
  • Step 2 using a suitable organic solvent such as methanol or tetrahydrofuran in the step 2, the ability to urethanate with di-tert-butyl dicarbonate, water or an organic solvent such as acetone, methanol, tetrahydrofuran, etc.
  • these mixed solvents are urethanized with benzyloxycarboxylate in the presence of a base such as sol, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate or the like.
  • a base such as n_butyllithium in a suitable aprotic organic solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc. in the range from 178 ° C. to the heating reflux temperature of the solvent
  • Reaction with glycidyl butyrate gives the compound of formula c.
  • the compound of the formula c obtained by the above reaction formula I may be further converted into a compound of the formula g according to the following reaction formula II.
  • step 3 the compound of formula C is reacted with methanesulfonyl chloride in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of a base such as triethylamine in the range from ice-cooling to the heating reflux temperature of the solvent.
  • step 4 the compound of formula d is treated with sodium azide in tetrahydrofuran, N,
  • step 5 the compound of formula e is converted into an azide by an appropriate reduction method, for example, a hydroreduction method using a catalyst such as platinum oxide or palladium carbon, or a method using triphenylphosphine and water. Reduction of the group provides a compound of formula f.
  • an appropriate reduction method for example, a hydroreduction method using a catalyst such as platinum oxide or palladium carbon, or a method using triphenylphosphine and water.
  • Step 6 the compound represented by the formula g is obtained by acylating the compound represented by the formula f with a suitable acid anhydride such as acetic anhydride in a basic solvent such as pyridine.
  • a suitable acid anhydride such as acetic anhydride in a basic solvent such as pyridine.
  • the compounds obtained according to the above-described method can be modified with the optional substituent at the 5-position of the oxazolidinone ring to obtain various oxazolidinone derivatives.
  • the A ring, B ring and X 1 moiety may be further modified. Such modifications are within the skill of a person skilled in the art and can be easily carried out by a person skilled in the art.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition include an antibacterial agent based on the antibacterial activity of the compound of the present invention.
  • a therapeutically effective amount of the compound of the present invention, salt thereof, or solvate thereof is administered to animals including humans suffering from infectious diseases.
  • the route of administration may be either oral or parenteral.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient and filled into capsules or compressed into tablets. Or dosage forms, such as a powder agent and a granule, may be sufficient.
  • an aqueous solution or suspension suitable for subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, etc. can be used as a suppository, an external preparation, an eye drop and the like.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include salts formed with inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids, basic amino acids, halogen ions, and the like, or intramolecular salts.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (Na, K, etc.), alkaline earth metals (Ca, Mg, etc.), and examples of organic bases include trimethylolamine, triethylamine, choline, pro-in, ethanolamine, etc. Is done.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • organic acid examples include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and the like.
  • basic amino acids examples include lysine, algin, onorenitine, histidine and the like.
  • the salt may be a solvate.
  • Oral administration is a solid or liquid dosage unit prepared according to a conventional method, for example, tablet, powder, capsule, granule, suspension, liquid, syrup, drop-like U, sublingual tablet Other dosage forms can be used. If necessary, the dosage unit for oral administration may be in microcapsules. This formulation can also be extended in action time or sustained release by coating or embedding in polymer wax etc.
  • Parenteral administration can be performed by using a liquid dosage unit form prepared by a usual method, for example, an injection in the form of a solution or a suspension.
  • a liquid dosage unit form prepared by a usual method, for example, an injection in the form of a solution or a suspension.
  • oral administration and intravenous administration by injection are preferred.
  • it is administered in dosage forms suitable for these administration methods.
  • the dose is usually about 10 mg to 4000 mg, preferably lOO mg to 2000 mg per day. In the case of parenteral administration, about 10 mg to 4 OOOmg per day is preferred, and 50 mg to 2000 mg force S is appropriate.
  • 3-Amino-5-methylisoxazole (103.5 mg, 1.06 mmol) is dissolved in dichloromethane (10 cm 3 ), triphosgene (104.5 mg, 0.352 mmol) is added at 0 ° C, and triethylamine (0.4 cm 3 , 2.85 mmol) was slowly added dropwise and stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • Compound 33 (87.4 mg, 0.187 mmol) was added at the same temperature, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 24 hours.
  • Example 4 to Example 103 were obtained in the same manner as in the above Example.

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Description

明 細 書
ヘテロ環を有する新規化合物
技術分野
[0001] 本発明は、ヘテロ環を有する新規化合物、好ましくは 7員へテロ環を有するトリァゼ パン誘導体、ォキサジァゼパン誘導体に関する。また該 7員へテロ環等を有するォキ サゾリジノン誘導体、これを含有する医薬組成物 (例:抗菌剤）、およびそれらの合成 中間体に関する。
背景技術
[0002] 抗菌活性を有する種々のォキサゾリジノン誘導体が当該技術分野で知られている。
例えば、ォキサゾリジノン系化合物を開示した文献としては、米国特許第 6255304 号 (特許文献 1)、米国特許第 6218413号 (特許文献 2)、米国特許第 6362189号 ( 特許文献 3)、米国特許第 6342513号 (特許文献 4)、米国特許第 6537986号 (特 許文献 5)、国際公開番号 WO2000/032599 (特許文献 6)、国際公開番号 W09 9/24428 (特許文献 7)、国際公開番号 WO97/10223 (特許文献 8)、国際公開 番号 W〇97Z09328 (特許文献 9)、米国特許第 5523403号 (特許文献 10)、国際 公開番号 W〇95Z07271 (特許文献 11)、国際公開番号 WO2004Z014392 (特 許文献 12)、米国特許第 6956040号 (特許文献 13)、米国特許第 6734307号 (特 許文献 14)、国際公開番号 WO2002/006278 (特許文献 15)、国際公開番号 W 02003/008389 (特許文献 16)、国際公開番号 WO2003/007870 (特許文献 17)、国際公開番号 WO2005/058888 (特許文献 18)、国際公開番号 WO2004 /096221 (特許文献 19)、欧州特許出願公開 EP697412A (特許文献 20)、国際 公開番号 W〇2000Z027830 (特許文献 21)、特開平 11— 322729号 (特許文献 22)、特開平 9— 221476号 (特許文献 23)、国際公開番号 WO95Z34540 (特許 文献 24)、国際公開番号 WO002560 (特許文献 25)、国際公開番号 W099/644 17 (特許文献 26)、欧州特許 EP657440B (特許文献 27)、国際公開番号 WO200 5/019213 (特許文献 28)、特表 2005— 524660 (特許文献 29)、米国特許第 62 39152号 (特許文献 30)、米国特許出願公開第 2005/4174A1 (特許文献 31)、 特表 2003— 513885号 (特許文献 32)、国際公開番号 WO99/37630 (特許文献 33)、特表 2003— 519141号（特許文献 34)、特開 2000— 204084号（特許文献 3 5)、特開平 11 322729号 (特許文献 36)、特開平 11 158164号 (特許文献 37) 、国際公開番号 WO2004Zl01552 (特許文献 38)、国際公開番号 WO2004/0 26848 (特許文献 39)、国際公開番号 WO2003/11859 (特許文献 40)、 WO20 04/002967 (特許文献 41)が挙げられる。
[0003] 特に、 〇95/07271 (特許文献11)に記載の（3) _^^_ [ [3_ [3_フルォロ_ 4- (4-モルホリニル）フエニル] - 2-ォキソ _ 5 _ォキサゾリジニル]メチル]ァセト アミド（「リネゾリド」 )は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA)やバンコマイシ耐性 腸球菌 (VRE)に対する高い抗菌活性を有し、 VRE感染症薬として承認され、現在 市販されている。
[0004] また、トリァザシクロヘプタン誘導体は公知である力 これらの抗菌作用は開示され ていない（特許文献 42、特許文献 43、特許文献 44、非特許文献 1)。
[0005] さらに、抗菌剤として種々のキノロン系またはニューキノロン系抗菌剤が公知である 。しかし、側鎖部分にトリァザシクロヘプタン誘導体が結合した化合物は報告されて いない。
[0006] 特許文献 1 :米国特許第 6255304号
特許文献 2 :米国特許第 6218413号
特許文献 3 :米国特許第 6362189号
特許文献 4 :米国特許第 6342513号
特許文献 5 :米国特許第 6537986号
特許文献 6 :国際公開番号 WO2000Z032599
特許文献 7：国際公開番号 W099Z24428
特許文献 8：国際公開番号 WO97Z10223
特許文献 9：国際公開番号 WO97Z09328
特許文献 10：米国特許第 5523403号
特許文献 11：国際公開番号 WO95Z07271
特許文献 12：国際公開番号 WO2004Z014392 特許文献 13：米国特許第 6956040号
特許文献 14：米国特許第 6734307号
特許文献 15：国際公開番号 WO2002/006278 特許文献 16 :国際公開番号 WO2003Z008389 特許文献 17：国際公開番号 WO2003Z007870 特許文献 18：国際公開番号 WO2005Z058888 特許文献 19：国際公開番号 WO2004Z096221 特許文献 20：欧州特許出願公開 EP697412 A 特許文献 21：国際公開番号 WO2000Z027830 特許文献 22 :特開平 11— 322729号
特許文献 23：特開平 9_ 221476号
特許文献 24 :国際公開番号 WO95Z34540 特許文献 25：国際公開番号 WO002560
特許文献 26 :国際公開番号 W099/64417 特許文献 27：欧州特許 EP657440B
特許文献 28 :国際公開番号 WO2005/019213 特許文献 29：特表 2005— 524660号
特許文献 30 :米国特許第 6239152号
特許文献 31 :米国特許出願公開第 2005/4174A1 特許文献 32：特表 2003— 513885号
特許文献 33：国際公開番号 WO99/37630 特許文献 34 :特表 2003— 519141号
特許文献 35：特開 2000— 204084号
特許文献 36 :特開平 11— 322729号
特許文献 37：特開平 11 _ 158164号
特許文献 38 :国際公開番号 WO2004Z101552 特許文献 39：国際公開番号 WO2004Z026848 特許文献 40 :国際公開番号 WO2003Z11859 特許文献 41：国際公開番号 WO2004/002967
特許文献 42 :英国特許第 1543081号
特許文献 43：欧州特許第 358749号
特許文献 44：米国特許第 4801706号
特午文献 1： Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae (1972), 24(4), 38 5-390
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 抗菌活性が強ぐ種々の細菌に対して広範な抗菌活性を有する抗菌剤の開発は 依然として要望されている。また、現在用レ、られている抗菌剤に対する耐性菌にも有 効な、新たな抗菌剤の開発も必要である。本発明は、抗菌剤として有用な新規ォキ サゾリジノン系化合物およびその医薬的に許容される塩、並びにそれらを有効成分と する抗菌剤を提供する。より好ましくは、本発明は、溶解性、体内動態等の良好な化 合物を提供する。さらに好ましくは、本発明は、従来の抗菌剤の副作用を低減した安 全な化合物を提供する。
[0008] また本発明は、新規なキノロン系抗菌剤を提供する。さらに本発明は、医薬として有 用な新規化合物を提供する。さらに本発明は、これらの化合物の合成中間体を提供 する。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、抗菌活性を有 する新規ォキサゾリジノン誘導体を見出した。また抗菌活性等を有するヘテロ環を有 する新規化合物、好ましくはトリァザシクロヘプタン誘導体、ォキサジァゼパン誘導体 等やそれらの中間体を見出し、以下に示す本発明を完成した。
[0010] (1)式：
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、
Y1は NP2または O ;
P1および P2は、それぞれ独立して水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択 される置換基、または P1および P2は、 P 接する N原子と一緒になつて、置換されてい てもよい複素環を形成してもよく；
置換基群 S1は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカル ボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよい低級 アルキルォキシカルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されて いてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい力ルバモイル、低級アルキ ルチオ、シクロアルキルチオ、ァリールチオ、置換されていてもよい低級アルキルスル ホニル、置換されていてもよいフヱニルスルホニル、置換されていてもよい芳香族複 素環式基低級アルキル、置換されていてもよいァリール、および置換されていてもよ い複素環基からなり；
B環は、置換されてレ、てもよく縮合してレ、てもよレ、ベンゼン環または置換されてレ、て もよぃ複素環である]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。但し、以下 の化合物を除ぐ
Figure imgf000007_0001
(Phはフエ二ル）。
(2) B環における「置換されていてもよレ、」の置換基力 ハロゲン、ニトロ、アミ入ァミノ 保護基で保護されたアミ入置換されていてもよいアミド、ホルミル、カルボキシル、力 ノレボキサミド、置換されていてもよいアルキル基、低級アルコキシ、ヒドロキシィミノ、置 換されていてもよいォキサゾリジノン、置換されていてもよいイソキサゾール、および 置換されてレ、てもよレ、複素環式基 (好ましくは、 5または 6員）からなる群から選択され る 1または 2以上の置換基である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物。
(3)式:
Figure imgf000008_0001
P1および P2は、水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択される置換基、また は P1および P2は、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環を形 成してあよく；
B1環は、 1または 2以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゼン環で あり；
R1。は、 NOまたは一 NHP3であり；
2
P3は、水素またはァミノ保護基である]
で示される上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
(4)式:
[化 4]
Figure imgf000008_0002
[式中、
P1は、水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択される置換基であり； 置換基群 S1は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカル ボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよい低級 アルキルォキシカルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されて いてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい力ルバモイル、低級アルキ ノレチォ、シクロアルキルチオ、ァリールチオ、置換されていてもよい低級アルキルスル ホニル、置換されていてもよいフヱニルスルホニル、置換されていてもよい芳香族複 素環式基低級アルキル、置換されていてもよいァリール、および置換されていてもよ い複素環基からなり；
B環は、置換されてレ、てもよく縮合してレ、てもよレ、ベンゼン環または置換されてレ、て もよぃ複素環である]
で示される上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[0014] (5) B環が、置換キノリン環である、上記（1)、 (2)または (4)に記載の化合物。
[0015] (6) B環が、キノロン系抗菌性化合物またはニューキノロン系抗菌性化合物の残基で あって、結合位が 7位である、上記（5)記載の化合物。
[0016] (7)式：
[化 5]
Figure imgf000009_0001
[式中、
Y1は NP2または O ;
P1および P2は、それぞれ独立して水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択 される置換基、または P1および P2は、 P 接する N原子と一緒になつて、置換されてい てもよい複素環を形成してもよく；
R1Q〜R15は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ル低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ二 ノレ、アミ入低級アルキルアミ入置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ レ、複素環式基を示す；また R12および R13は、隣接原子と一緒になつて置換されてレ、て もよレ、複素環を形成してもよレ、]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0017] (8) R1Qが水素、 R11がハロゲン、 R12が低級アルコキシ、 R13がシクロアルキル、 R14が水 素、 R15がカルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである、上記（7)記載の化合 物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0018] (9)式：
Figure imgf000010_0001
[式中、
Y1は、 NP2または〇；
P1, P2は、それぞれ独立して水素、アシノレ基またはァミノ保護基；
R11は、水素、ァシル基またはァミノ保護基（但し、 -CO (CH ) — C〇 H、— Phお よび一 CH Ph (Ph：フヱニル）を除く） ]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(10)式:
Figure imgf000010_0002
(式中、
p1, P2は、それぞれ独立して水素、アシノレ基またはァミノ保護基；
R11は、水素、ァシル基またはァミノ保護基（但し、 -CO (CH ) — C〇 H、— Phお よび—CH Ph (Ph :フエニル）を除く）
で示される上記（9)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[0020] (11) P2は、それぞれ独立してァミノ保護基であり、 R11は水素である、上記（9)記 載の化合物。
[0021] (12)式：
Figure imgf000011_0001
[式中、
A環は、
(A—1)少なくとも 3個の N原子を含有する、少なくとも 7員の単環性複素環；
(A_ 2)少なくとも 2個の N原子と少なくとも 1個の〇原子を含有する、少なくとも 6員の 単環性複素環;または
(A_ 3)少なくとも 2個の N原子と少なくとも 1個の S原子を含有する、少なくとも 7員の 単環性複素環
であって、該単環性複素環は置換されていてもよぐまた該単環性複素環にはさらに 環が縮合していてもよぐ
X1は、単結合、または- O-、 - S -、 -NR2-、 -CO-、 -CS -、 - C〇NR3-、 _NR4C〇-、 -SO NR5-、および- NR6S〇 -（ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素または低 級アルキルである）からなる群から選択されるへテロ原子含有基、または該ヘテロ原 子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、 B環は、置換されてレ、てもよレ、炭素環または置換されてレ、てもよレ、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基である]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 [0022] (13)A環は、 （A— 1)少なくとも 3個の N原子を含有する、少なくとも 7員の単環性複 素環である、上記（12)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
[0023] (14)A環は、 （A—2)少なくとも 2個の N原子と少なくとも 1個の〇原子を含有する、少 なくとも 6員の単環性複素環である、上記（12)記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
[0024] (15)A環は、 （A—3)少なくとも 2個の N原子と少なくとも 1個の S原子を含有する、少 なくとも 7員の単環性複素環である、上記（12)記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
[0025] (16)式：
Figure imgf000012_0001
[式中、
Y1は、 NRb、 Oまたは Sであり；
Rbおよび Raは、それぞれ独立に、水素または置換基群 S1から選択される置換基で あって、該置換基群 S1は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アルキ ルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよ い低級アルキルォキシカルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換 されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい力ルバモイル、低級 アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、ァリールチオカルボニル 、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフヱニルスル ホニル、置換されていてもよい芳香族複素環式基スルホニル、置換されていてもよい アミノスノレホニル、置換されていてもよいァリール、および置換されていてもよい複素 環式基からなり、または Raおよび Rbは、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環を形 成し；
A1環は、 Raおよび Rb以外の置換基によってさらに置換されていてもよく； p、 qおよび rは、それぞれ独立して 0〜3の整数であり、
但し、
Y1が NRbまたは Sの場合、 p + q + r≥4であり、
Y1が Oの場合、 p + q + r≥3であり；
X1は、単結合、— O—、— S―、— NR2—、— CO—、— CS―、— CONR3—、— N R4CO—、 -SO NR5—、および— NR6SO - (ここに、 R2〜： R6は、それぞれ独立して 、水素または低級アルキルである）からなる群から選択されるへテロ原子含有基、また は該ヘテロ原子含有基が介在してレ、てもよレ、低級アルキレンもしくは低級アルケニレ ンであり、
B環は、置換されてレ、てもよレ、炭素環または置換されてレ、てもよレ、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基である]
で示される上記（12)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[0026] ァ 丫1が NRbであり、 Rbが水素または前記置換基群 S1から選択される置換基であ る、上記（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0027] (18) Raが水素であり、 Y1が NRbであり、 Rbが水素または前記置換基群 S1から選択さ れる置換基である、上記（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
[0028] (19) Raが水素または低級アルキルであり； Y1が NRbであり、 Rbが水素、置換されてい てもよい低級アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級ァ ルキルカルボニル、または置換されていてもよい力ルバモイルである、上記（16)記載 の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0029] (20) pが 0であり； Y1が NRbであり； Raおよび Rbが、隣接する N原子と一緒になつて、 置換されていてもよい複素環を形成する、上記（16)記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0030] (21) Y1が Oである、上記（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
[0031] (22) Raが水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいホルミノレ 、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、または置換されていてもよいカル バモイルであり； Y1が〇である、上記（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[0032] ョ 丫1が Sである、上記（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
[0033] (24) Raが水素またはァシルであり； Y1が Sである、上記（16)記載の化合物、その製 薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0034] (25) pが 0であり、 q + r = 4である、上記（16)記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
[0035] (26) pが 0であり、 q=r= 2である、上記（16)記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
[0036] (27) ^が単結合である、上記（12)または（16)記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
[0037] (28) B環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもょレ、 5〜7員 の芳香族複素環である、上記（12)または（16)記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
[0038] (29) B環力 置換されていてもよいベンゼン環である、上記（12)または（16)記載の 化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0039] (30) B環力 1または 2個のハロゲンで置換されたベンゼン環である、上記（12)また は（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0040] (31) R1が、置換されていてもよいアミノメチレンまたは置換されていてもよいヒドロキ シメチレンである、上記（12)または（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[0041] (32 1が、置換アミノメチレンである、上記（12)または（16)記載の化合物、その製 薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0042] (33) 1^がー CH NHCOR7 (R7が置換されていてもよい低級アルキル、置換されてい
2
てもよい低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、低級ァ ルキルアミノまたは置換されていてもよいフエニル）、または _CH NHCSR8 (R8が置
2
換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルォキシ、シクロ アルキル、置換されていてもよい複素環、低級アルキルアミノまたは置換されていても よいフエニル)である、上記（12)または（16)記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
[0043] (34) Y1が NRbであり； Rbが水素または前記置換基群 S1から選択される置換基であり ； pが 0であり、 q + r = 4であり； X1が単結合であり； B環が置換されていてもよいべンゼ ン環または置換されていてもよい 5〜7員の芳香族複素環であり； R1が _CH NHCO
2
R7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または— CH NHCSR8 (R8が置換され
2
ていてもよい低級アルキルォキシ）であり； A1環が Raおよび Rb以外の置換基によって さらに置換されていてもよい、上記（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
[0044] (35) Raが水素又は低級アルキルであり； Y1が NRbであり、 Rbが水素または置換され ていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低 級アルキルカルボニルまたは置換されてレ、てもよレ、力ルバモイルであり； pが 0であり、 q = r = 2であり； 1が単結合であり； B環が置換されていてもよいベンゼン環であり； R1 が— CH NHC〇R7 (R7が置換されてぃてもょぃ低級ァルキル）または— CH NHCS
2 2
R8 (R8が置換されていてもよい低級アルキルォキシ）であり； A1環が、 および Rb以外 の置換基によってさらに置換されていてもよい、上記（16)記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0045] (36) Raが水素又は低級アルキルであり； Y1が NRbであり、 Rbが置換されていてもよい 低級アルキル、置換されてレ、てもよレ、低級アルキルカルボニルまたは置換されてレヽ てもよい力ルバモイルであり； pが 0であり、 q = r = 2であり； 1が単結合であり； B環が 1 または 2個のハロゲンによって置換されていてもよいベンゼン環であり； R1が _CH N
2
HCOR7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または一 CH NHCSR8 (R8が置 換されていてもよい低級アルキルォキシ)である、上記（16)記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0046] (37) Rbが— COCH〇H、または— CONH— (置換されていてもよいへテロ環式基） である、上記（36)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
[0047] (38) pが 0であり、 q = r= 2であり； Y1が NRbであり、 Raおよび Rbが、隣接する N原子と 一緒になつて、置換されてレ、てもよレ、複素環を形成し; X1が単結合であり； B環が置 換されてレ、てもよレ、ベンゼン環であり； R1が一 CH NHCOR7 (R7が置換されてレ、ても よい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置 換されてレ、てもよレ、複素環、低級アルキルァミノまたは置換されてレ、てもよレ、フヱニル
)または _CH NHCSR8 (R8が置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、低級ァ ルキルアミノまたは置換されていてもよいフエニル）であり； A1環が および Rb以外の 置換基によってさらに置換されていてもよい、上記（16)記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0048] (39) pが 0であり、 q = r= 2であり； Y1が NRbであり、 Raおよび Rbが、隣接する N原子と 一緒になつて、ォキソによって置換されていてもよい 5員または 6員の複素環を形成し 、該複素環のその他の部分はさらに置換されている力または縮合されていてもよい； X1が単結合であり； B環が 1または 2個のハロゲンによって置換されていてもよいベン ゼン環であり； R1が一 CH NHCOR7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）また は— CH NHCSR8 (R8が置換されていてもよい低級アルキルォキシ）である、上記（1
6)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0049] (40) A1環が式：
[化 10]
Figure imgf000016_0001
[式中、 H環は置換されていてもよい単環性へテロ環]
で示される基である、上記（39)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
[0050] (41) Y1が Oであり； pが 0であり、 q + r = 4であり； 1が単結合であり； B環が置換され てレ、てもよレ、ベンゼン環または置換されてレ、てもよレ、5〜7員の芳香族複素環であり； R1が _CH NHC〇R7 (R7が置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても よい低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、低級アル キルアミノまたは置換されていてもよいフエニル）または _CH NHCSR8 (R8が置換さ れていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルォキシ、シクロア ルキル、置換されていてもよい複素環、低級アルキルアミノまたは置換されていてもよ レ、フエニル)であり； A1環が Raおよび Rb以外の置換基によってさらに置換されていても よい、上記（16)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
[0051] (42) Yiが Oであり； が水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよレ、ホルミノレ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよ い力ルバモイルであり； pが 0であり、 q = r= 2であり； X1が単結合であり； B環が 1また は 2個のハロゲンによって置換されていてもよいベンゼン環であり； R1がー CH NHC
OR7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または CH NHCSR8 (R8が置換さ れていてもよい低級アルキルォキシ)である、上記（16)記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0052] (43) Raがー COCH OH、—CONH （置換されていてもよいへテロ環式基）、また
«-CONHC ( = NH) N (CH ) 、である、上記 (42)記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0053] (44)上記（1)〜（43)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
[0054] (45)上記（1)〜（43)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物を含有する抗菌剤。
[0055] 本発明のォキサゾリジノン誘導体は、上記式 (I)に示されるように、 A環として定義さ れる少なくとも 6員または 7員、好ましくは 7員の複素環力 所望のスぺーサ一および 1 個の炭素環または複素環を介して、ォキサゾリジノン環の 3位の窒素原子に結合して レ、ることを構造上の特徴とする。
[0056] また別の好ましい態様として、本発明の化合物は、トリァザシクロヘプタン骨格を有 することを特徴とする。
[0057] また別の態様として、本発明の化合物は、トリァザシクロヘプタン骨格の N原子 1つ 力^原子に変換されたォキサジァゼパン骨格を有することを特徴とする。
発明の効果
[0058] 本発明のォキサゾリジノン誘導体、トリァザシクロヘプタン誘導体、ォキサジァゼパ ン誘導体は、種々の医薬活性成分 (例:抗菌剤)またはその合成中間体として有用で ある。また、本発明のォキサゾリジノン誘導体は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に 対して強い抗菌活性を有する。特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA)、バンコ マイシ耐性腸球菌 (VRE)、ペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)を含む薬剤耐性グラム 陽性菌に対して広範な抗菌活性を示す。より好ましい本発明化合物は、リネゾリド耐 性菌 (LZD— R)にも有効である。より好ましい本発明化合物は、注射薬として投与可 能な良好な溶解性を有し、または良好な経口吸収性を有する。さらに好ましい本発 明化合物は、従来の抗菌剤 (例:リネゾリド)等で懸念される副作用（例:骨髄抑制、モ ノアミンォキシダーゼ (MA〇）阻害活性、神経毒性）が低減されている。 MA〇阻害 により、ドーパミン 'セロトニン等の代 Hi抑制、血圧上昇'興奮等の副作用が懸念され るので、その軽減は好ましい。また好ましい本発明化合物は、その他の体内動態面（ 例： CYP阻害、 PKプロファイル、プラズマ安定性)も良好である。
[0059] キノロン骨格にトリァザシクロヘプタン骨格またはォキサジァゼパン骨格が結合した 本発明化合物もまた、種々の細菌に対して強い抗菌作用を示す。特に VRE (バンコ マイシ耐性腸球菌）、 MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）を含む種々の細菌に 対し、市販のニューキノロン系抗菌剤（例：シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、モ キシフロキサシン）と同等またはそれ以上 (例えば 4倍以上）の強い抗菌活性を示す。
[0060] このように本発明化合物は、部分構造としてトリァザシクロヘプタン骨格、ォキサジ ァゼパン骨格またはそれらと類似構造を有することによって、薬理活性、体内動態、 および/または副作用面、が顕著に改善されているので、医薬化合物として非常に 有用である。
[0061] また本発明のトリァザシクロヘプタン骨格、ォキサジァゼパン骨格を有する合成中 間体は、抗菌剤を含む種々の医薬化合物の製造に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0062] 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、単独または他の用語との 併用で、特に記載しない限り以下の意味を有する。
[0063] 置換基群 S1における「置換されていてもよレ、」の置換基としては、アミ入置換され てレ、てもよレ、低級アルキルアミ入置換されてレ、てもよレ、低級アルキルカルボニルアミ 入ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルコキシ、カルボキシ、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルコキ シカルボニル、低級アルキルカルボニルォキシ、低級アルキルカルボニルアミ入置 換されていてもよいフエニルカルボニルアミ入置換されていてもよいァリール、置換さ れていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換され ていてもよいァラルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシ、置換されていても よい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていて もよい複素環式基カルボニル、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、ニトロ、シ クロアルキル等から選択される。
[0064] 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されて いてもよいァリールカルボニル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていても よいァラルキルォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複 素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基カルボニルにおける置換 基としては、ァミノ、ニトロ、低級アルキルアミ入ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ォキソ、ヒ ドロキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、モルホリノ、力ルバ モイル、低級アルキル力ルバモイルなどが例示される。
[0065] 「低級アルキル」とは、 C1〜C6の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を意味す る。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 se cーブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo—ペンチノレ、 n キ シル、イソへキシル等が挙げられる。
[0066] 「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の CI C6アルキレンを意味し、メチレン、 エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ェチルエチレン、ペンタメチレン又 はへキサメチレン等が挙げられる。
[0067] 「低級アルケニレン」とは、上記「低級アルキレン」に 1個又はそれ以上の二重結合 を有する炭素数 2 6個の直鎖状又は分枝状の基を意味し、例えば、ビニレン、プロ ぺニレン又はブテニレン等が挙げられる。
[0068] 「炭素環」とは、ァリール、シクロアルキル、シクロアルケニルを意味し、シクロブタン 、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、ナフタレン等が挙げら れる。好ましくは 5 7員環、特に好ましくは 6員環である。
[0069] 本明細書中、「複素環」および「複素環式基」とは、上記「炭素環」の環を構成する 炭素原子が、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選択される少なくとも 1 個のへテロ原子で置き換えられた環を意味し、例えば、ヘテロァリール、ヘテロサイク ル等が挙げられる。
[0070] 「単環性複素環」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から任意に選択される ヘテロ原子を環内に少なくとも 1個包含している芳香族環式基および非芳香族環式 基を意味する。
[0071] 「ヘテロァリール」とは、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意 味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/または窒素原子 を環内に 1 4個含んでいてもよい 5 8員の芳香環から誘導される、置換可能な任 意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸 素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内に 1 4個含んでいてもよい 5 8 員の芳香環が、：!〜 4個の 5 8員の芳香族炭素環もしくは他の 5 8員の芳香族へ テロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意 味する。例えば、フリル（例えば、 2_フリル、 3 _フリル）、チェニル（例えば、 2_チェ 二ノレ、 3 _チェ二ノレ）、ピロリノレ（列えば、 1 _ピロリノレ、 2 _ピロリノレ、 3 _ピロリノレ）、 イミ ダゾリル（例えば、 1 _イミダゾリノレ、 2_イミダゾリル、 4_イミダゾリル）、ピラゾリル（例 1ーヒ。ラゾリノレ、 3—ヒ。ラゾリノレ、 4 ビラソ^リノレ）、トリ ^ノリノレ（ί到; ま'、 1 , 2, 4- 卜ジァゾ一ノレ 1ーィノレ、 1 , 2, 4一卜ジ了ゾリ一ノレ 3ーィノレ、 1, 2, 4一卜ジ了ゾ一ノレ
4—ィル）、テトラゾリル（例えば、 1—テトラゾリル、 2—テトラゾリル、 5—テトラゾリル）、 ォキサゾリル（例えば、 2—ォキサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル）、イソキ サゾリル（例えば、 3_イソキサゾリル、 4_イソキサゾリル、 5 _イソキサゾリル）、チア ゾリル（例えば、 2—チアゾリル、 4一チアゾリル、 5—チアゾリル）、チアジアゾリル、ィ ソチアゾリル（例えば、 3 _イソチアゾリル、 4_イソチアゾリル、 5_イソチアゾリル）、ピ リジル（例えば、 2_ピリジノレ、 3 _ピリジル、 4—ピリジル）、ピリダジニル（例えば、 3- ピリダジニル、 4—ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、 2_ピリミジェノレ、 4—ピリミジ ニル、 5 _ピリミジニル）、フラザニル（例えば、 3 _フラザ二ル）、ピラジュル（例えば、 2—ピラジュル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1 , 3， 4_ォキサジァゾール— 2_ィル） 、ベンゾフリル（例えば、 2 _ベンゾ [b]フリル、 3 _ベンゾ [b]フリル、 4_べンゾ[1)]フ リル、 5—べンゾ [b]フリル、 6—べンゾ [b]フリル、 7—べンゾ [b]フリル）、ベンゾチェ ニル（例えば、 2 べンゾ [b]チェニル、 3 べンゾ [b]チェニル、 4一べンゾ [b]チェ ニル、 5—べンゾ [b]チェニル、 6—べンゾ [b]チェニル、 7—べンゾ [b]チェ二ル）、 ベンズイミダゾリル（例えば、 1—ベンゾイミダゾリル、 2—べンゾイミダゾリノレ、 4—ベン ゾイミダゾリル、 5—べンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル（例えば 、 2 べンゾォキサゾリル、 4一べンゾォキサゾリル、 5 べンゾォキサゾリル、 6 ベン ゾォキサゾリル、 7—べンゾォキサゾリル、 8—べンゾォキサゾリル）、キノキサリル（例 えば、 2 キノキサリニル、 5 キノキサリニル、 6 キノキサリニル）、シンノリニル（例 えば、 3—シンノリ二ノレ、 4—シンノリニル、 5—シンノリニル、 6—シンノリニル、 7—シン ノリ二ノレ、 8_シンノリ二ル）、キナゾリノレ（例えば、 2—キナゾリニル、 4—キナゾリニル 、 5—キナゾリニル、 6—キナゾリニル、 7—キナゾリニル、 8—キナゾリニル）、キノリル（ 例えば、 2—キノリノレ、 3—キノリノレ、 4—キノリノレ、 5—キノリノレ、 6—キノリノレ、 7—キノリ ル、 8_キノリル）、フタラジュル（例えば、 1 _フタラジュル、 5_フタラジュル、 6—フ タラジニル）、イソキノリル（例えば、 ι _イソキノリノレ、 3—イソキノリル、 4—イソキノリノレ
、 5_イソキノリノレ、 6 _イソキノリル、 7_イソキノリル、 8 _イソキノリル）、プリル、プテリ ジニル（例えば、 2—プテリジニル、 4—プテリジニル、 6—プテリジニル、 7—プテリジ 二ル）、カルバゾリル、フエナントリジニル、アタリジニル（例えば、 1—アタリジニル、 2 —アタリジニル、 3—アタリジニル、 4—アタリジニル、 9—アタリジニル）、インドリル（例 えば、 1 インドリル、 2 インドリル、 3 インドリル、 4 インドリル、 5 インドリル、 6 —インドリル、 7_インドリル）、イソインドリル、フアナジニル（例えば、 1—フヱナジニル 、 2_フエナジニル）またはフエノチアジニル（例えば、 1 _フエノチアジニル、 2_フエ ノチアジニル、 3—フヱノチアジニル、 4—フヱノチアジニル）等が挙げられる。
[0072] 「ヘテロサイクル」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なく とも 1個有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意 味する。「非芳香族複素環式基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒 素原子を環内に 1個以上含む非芳香族の 5〜7員環またはそれらが 2個以上縮合し た環から誘導される基を包含する。例えば、 1一ピロリニノレ、 2—ピロリニノレ、 3_ピロリ ニル、ピロリジノ、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 1 _イミダゾリニノレ、 2—イミダゾ リニノレ、 4 イミタ、'ソ^リ二ノレ、 1 イミダゾリジニノレ、 2—イミダゾリジニノレ、 4 イミタ"ソ^; ジニル、 1ーピラゾリニル、 3—ピラゾリニル、 4ーピラゾリニル、 1ーピラゾリジニル、 3 ビラゾリジニノレ、 4 ビラゾリジニノレ、ピペリジノ、 2 ピペリジノレ、 3 ピペリジノレ、 4 ーピペリジル、ピペラジノ、 2 ピペラジニル、 2 モルホリニル、 3 モルホリニル、モ ルホリ入テトラヒドロビラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非 芳香族であれば、飽和であってもよぐ不飽和であってもよい。
[0073] 「シクロアルキル」とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルキルを包含する。例 えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチ ノレ、シクロォクチルが挙げられる。
[0074] 「ァリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭化水素を包含する。例えば、フエ ニル、 1 _ナフチル、 2_ナフチル、アントリル等が挙げられる。
[0075] R1で示される「ォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可能な 有機残基」とは、前記背景技術の項に記載された特許等に開示された公知のもしく は当業者に合成可能な、または将来見出されるであろうォキサゾリジノン系抗菌化合 物のォキサゾリジノン環の 5位に結合し得る任意の有機残基を意味し、例えば、置換 されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていても よいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいへテロアリール、—CN、置換されていてもよいカルバモ ィル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ などが例示される。これらの置換されていてもよいに係る置換基としては、置換されて いてもよいアミ人置換されていてもよいヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホ二 ノレォキシ、ハロゲン、カルボキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキ シ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、力ルバモイル、低級アル キル力ルバモイル等が例示される。置換されていてもよいァミノの置換基としては、後 記の _C〇R7もしくは— CSR8、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノスルホ ニル、低級アルキル、低級アルキルカルボニルァミノが例示される。
R1として好ましくは、置換されてレ、てもよレ、アルキル（置換基：置換されてレ、てもよレヽ アミ入置換されていてもょレ、ヒドロキシ、アジド、ハロゲン、 NCS等）であり、より好 ましくは置換されてレ、てもよレ、アミノメチレンまたは置換されてレ、てもよレ、ヒドロキシメ チレンである。さらに好ましくは置換アミノメチレンである。より好ましくは一 CH NHC
2
OR7または CH NHCSR8である。 R7は、置換されていてもよい低級アルキル、置換
2
されていてもよい低級アルコキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環（好 ましくは、含窒素 5〜7員環）、低級アルキルアミ入低級アルキルスルホニルまたは置 換されてレ、てもよレ、フエニルであり、好ましくは置換されてレ、てもよレ、低級アルキルで ある。該アミ入低級アルキル、複素環、またはフエニル上の置換基として好ましくは、 ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいフエニル、置換されてい てもよいフエニルォキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低 級アルキルスルホニルであり、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、より 好ましくはハロゲン（例： F)である。 R7は特に好ましくは、ハロゲンで置換されていても よい低級アルキル（例： _CH、—CHF )である。 R8は置換されていてもよい低級ァ
3 2
ノレキル、置換されていてもよい低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置換されていて もよい複素環（好ましくは、含窒素 5〜7員環）、低級アルキルアミノまたは置換されて レ、てもよレ、フエニルであり、好ましくは置換されてレ、てもよレ、低級アルキルォキシであ る。該低級アルキルォキシ上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ァ ノレコキシ、置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいフエニルォキシであ り、好ましくはハロゲン (例： F)である。 R8はより好ましくは、低級アルキルォキシ (例： — OCH )である。
[0077] また置換されてレ、てもよレ、ヒドロキシメチレンの置換基としては、 R7が例示される。
[0078] 「低級アルキルカルボニル」としては、例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、 イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、オタタノィル、メトキ シェチルカルボニル、 2，2，2_トリフルォロェチルカルボニル、エトキシカルボ二ルメチ ルカルボニル等が挙げられる。
[0079] 「シクロアルキルカルボニル」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロへ キシルカルボニル等が挙げられる。
[0080] 「低級アルキルォキシカルボニル」としては、メチルォキシカルボニル、ェチルォキ シカルボニル、 n プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル、 n— ブチルォキシカルボニル、 t ブチルォキシカルボニル、 n ペンチルォキシカルボ ニル等が挙げられる。
[0081] 「ァリールカルボニル」としては、ベンゾィル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
[0082] 「置換されてレ、てもよレ、炭素環」、「置換されてレ、てもよレ、複素環」、「置換されてレヽ てもよレ、低級アルキル」、「置換されてレ、てもよレ、低級アルキルカルボニル」、「置換さ れてレ、てもよレ、シクロアルキルカルボニル」、「置換されてレ、てもよレ、低級アルキルォ キシカルボ二ル」、「置換されていてもよいァリールカルボ二ル」、「置換されていてもよ レヽ複素環式基カルボニル」、「置換されてレ、てもよレ、力ルバモイル」等が置換基を有 する場合、 1個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる、以下の置換基群 Bから 選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。置換基群 Bの例としては、：例 えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン 、 Cl、 Br、 1)、ハロアルキル（例えば、 CF C
H CF、 CH CC1等）、ハロアルコキシ（例えば、 CF )、アルキル（例えば、メチノレ、ェ チル、イソプロピル、 tert-ブチル等）、アルケニル（例えば、ビュル）、アルキニル（例 えば、ェチュル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例え ば、シクロプロぺニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ 等）、アルケニルォキシ（例えば、ビエルォキシ、ァリルォキシ等）、アルコキシカルボ ニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等） 、カルボキシ、カルボキサミド、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、 ァノレキノレアミノ（f列免〖ま、メチノレアミノ、： チノレアミノ、ジメチノレアミノ、ァミノ保護基で保 護されたァミノ等）、ァシルァミノ（例えば、ァセチルアミ入ベンゾィルァミノ等）、置換 されていてもよいアミド、ァラルキルアミノ（例えば、ベンジルァミノ、トリチルァミノ）、ヒ ドロキシァミノ等）、アジド、ァリール (例えば、フエニル等）、ァラルキル (例えば、ベン ジル等）、シァ入イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト 、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホ ニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよい力ルバモイル（例えば、アルキル力 ノレバモイル（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ ノレ等）等）、スルファモイル、ァシル（例えば、ホノレミノレ、ァセチル等）、ホノレミノレ、ホルミ ノレォキシ、ハロホルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキ シ、チォカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド 、アミジノ、グァニジノ、フタノレイミド、ォキソ、置換されていてもよいアルキル基、低級 アルコキシ、置換されていてもよいォキサゾリジノン、および置換されていてもよいイソ キサゾールまたは後記実施例で示される種々の置換基が例示される。
[0083] 「ァミノ保護基」としては、当業者に周知のァミノ保護基が使用されるが、好ましくは 低級アルコキシカルボニル（例： t ブトキシカルボニル）、置換されてレ、てもよレ、ァラ ノレキルォキシカルボニル（例：ベンジルォキシカルボニル、 p 二トロべンジルォキシ カルボニル）、低級アルキルである。
[0084] 本発明の第 1の態様は、以下の式で示される、 7員の単環性複素環構造 (好ましく は 1， 2, 5 _トリァザシクロヘプタン（以下、「トリァゼパン」とも称する）または 1—ォキ サ一 2， 5—ジァザシクロヘプタン（以下、「ォキサジァゼパン」とも称する））を有する 新規化合物、即ちトリァゼパン誘導体およびォキサジァゼパン誘導体に関する。
[化 11]
Figure imgf000026_0001
Y1は、 ΝΡ2または Οであり、好ましくは Νである。
Ρ1および Ρ2は、それぞれ独立して水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択さ れる置換基、または Ρ1および Ρ2は、隣接する Ν原子と一緒になつて、置換されていて もよい複素環を形成してもよい。 Ρ1および Ρ2は、好ましくは、後記の化合物（I)におけ る Raおよび Rbの場合に準する。
置換基群 S1は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカル ボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよい低級 アルキルォキシカルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されて いてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい力ルバモイル、低級アルキ ノレチォ、シクロアルキルチオ、ァリールチオ、置換されていてもよい低級アルキルスル ホニル、置換されていてもよいフヱニルスルホニル、置換されていてもよい芳香族複 素環式基低級アルキル、置換されていてもよいァリール、および置換されていてもよ い複素環基からなる。
各基の具体例は後記の化合物（I)における説明の通りである。
B環は、置換されてレ、てもよく縮合してレ、てもよレ、ベンゼン環または置換されてレ、て もよぃ複素環である。複素環は前記の複素環を意味し、単環でも縮合環でもよい。 B 環がベンゼン環の場合、好ましくは以下に示される構造である。
[化 12]
Figure imgf000026_0002
R^ Rb5で示される置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、アミ入アミノ保 護基で保護されたアミ入置換されていてもよいアミド、ホルミル、カルボキシル、カル ボキサミド、置換されていてもよいアルキル基、低級アルコキシ、置換されていてもよ いォキサゾリジノン、置換されていてもょレ、イソキサゾール、低級アルキル、シクロアノレ キル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ 、置換されていてもよいァリール、および置換されていてもよい複素環式基からなる 群から選択される。
[0086] 好ましい態様の一つは、 Rb1 Rb2、 Rb3、 Rb5のいずれ力、 1個または 2個はハロゲン である。
[0087] 好ましい態様の一つは、 Rb4は、ニトロ、アミ人ァミノ保護基で保護されたアミ人ま たは置換されてレ、てもよレ、ォキサゾリジノンである。
[0088] 好ましい態様の一つは、 Rb5、
Figure imgf000027_0001
および Rb2は、それぞれ後記の R R", R12で ある。
[0089] 好ましい態様の一つは、互いに隣接する 2個の置換基（Rb1および Rb5 ;Rb5および Rb4;Rb4および Rb3 ;または Rb3および Rb2)は隣接する炭素原子と一緒になつて、置 換されていてもよい単環性 (好ましくは 4〜7員）の炭素環または複素環を形成する。 該複素環は好ましくは、 0、 S、および/または N原子を 1〜3個含有する。より好まし くは少なくとも N原子を 1個含有する。該炭素環または複素環上の置換基としては、 R b -Rb5で示される置換基、ォキソ、後記 R13、 R14、および R15で示される置換基が例 示される。
[0090] 好ましい態様の一つは、 B環は、抗菌性化合物の主骨格であり、例えば、キノリン環 、キノロン骨格、 /3—ラタタム骨格 (例：セフヱム環、セファム環、力ルバぺネム環、力 ルバペナム環）、グリコぺプタイド骨格（例：バンコマイシン、ティコブラニン）、マクロラ イド骨格 (例：エリスロマイシン、セロトマイシン、テリスロマイシン）、テトラサイクリン骨 格、およびォキサゾリジノン系抗菌剤（例：リネゾリド）のォキサゾリジノン環に結合する ベンゼン環が例示される。前記 7員へテロ環構造がこのような抗菌性化合物の主骨 格に結合することにより、抗菌作用や体内動態の改善、副作用の軽減効果が期待さ れる。 [0091] 上記化合物の好ましい態様の一つは、以下の式で示される。
[化 13]
Figure imgf000028_0001
(式中、
P1および P2は、水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択される置換基、また は P1および P2は、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環を形 成してあよく；
B1環は、 1または 2以上のハロゲン原子によって置換されてレ、てもよレ、ベンゼン環； R1Qは、—NO、— NHP3、またはその他の反応性官能基（例：—〇H、— C〇OR (R
2
は水素、またはカルボキシ保護基）、 - SH)；
P3は、水素またはァミノ保護基)。
[0092] 該化合物は、特に後記化合物 (I)等のォキサゾリジノン系抗菌剤の製造中間体とし て有用である。
[0093] さらに B環力 置換キノリン環、好ましくはキノロン系抗菌性化合物またはニューキノ ロン系抗菌性化合物の残基である場合、以下に示す化合物が例示される。該キノロ ン系またはニューキノロン系抗菌剤としては、例えばノルフロキサシン（NFLX)、オフ ロキサシン（OFLX)、トスフロキサシン（TFLX)、フレロキサシン（FLRX)、シプロフロキ サシン（CPFX)、スパルフロキサシン（SPFX)、レボフロキサシン（LVFX)、ガチフロキ サシン（GFLX)、パズフロキサシン（PFLX)等が挙げられる。この場合、 B環の結合位 置は好ましくはキノリン環の 7位である。
[化 14]
Figure imgf000029_0001
[式中、
Y1は NP2または 0、好ましくは NP2 ;
P1および P2は、それぞれ独立して水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択さ れる置換基、または P1および P2は、 P 接する N原子と一緒になつて、置換されていて もよレ、複素環を形成してもよレ、。
より好ましくは、 P2は水素、 P1は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換され てレ、てもよレ、低級アルキルカルボニル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ、ァ セチル、アミ入低級アルキルアミ入ハロゲン、カルボキシ、力ルバモイル、低級アル キル力ルバモイル、複素環）である。
R1Q〜R15は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル 低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、 アミ入低級アルキルアミ入置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい複 素環式基を示す;また R12および R13は、隣接原子と一緒になつて置換されていてもよ レヽ複素環（好ましくは 5または 6員環）を形成してもよレヽ（置換基：低級アルキル、ヒドロ キシ、低級アルコキシ、ァミノ、低級アルキルァミノ、シクロアルキル）]。
[0094] より好ましくは、 R1Qが水素、 R11がハロゲン、 R12が低級アルコキシ、 R13がシクロアル キル、 R14が水素、 R15がカルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである。
[0095] さらに本発明は式：
[化 15]
Figure imgf000030_0001
(式中、
Y1は、 ΝΡ2または Ο ;
ρ2は、それぞれ独立して水素、アシノレ基またはァミノ保護基；
R11は、水素、ァシル基またはァミノ保護基（但し、 -CO (CH ) -CO
び CH2Ph (Ph：フエニル）を除く )、
で示される化合物に関する。
当該化合物は、例えば、式：
[化 16]
Figure imgf000030_0002
で示される 7員へテロ環を部分構造として有する種々の化合物（例：抗菌剤、抗ウイ ルス剤、抗肥満剤、中枢治療剤、抗炎症剤）の製造中間体として有用である。
さらに本発明は、別の態様として、以下に示されるォキサゾリジノン誘導体を提供す
[化 17]
Figure imgf000030_0003
(態様 1)本発明の一態様では、上記式 Iの A環が少なくとも 3個の窒素原子を含有 する少なくとも 7員の単環性複素環であり、好ましくは 3個の窒素原子を含有する 7員 の単環性複素環である。窒素原子の位置は任意であるが、好ましくは 2個の窒素原 子が隣接する。また A環の X1との結合位置も任意である力 好ましくは 1個の N原子 が X1と結合する。より好ましくは以下の基が挙げられる：
[化 18]
Figure imgf000031_0001
Y1は、 NRbである。
p、 qおよび rは、それぞれ独立して 0〜3の整数であり、 p + q + r≥4であり、好ましく は p + q + r = 4である。より好ましくは、 p = 0、 q = r= 2である。
A1環は、 Raおよび Rb以外の置換基 (例：ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ 、ハロゲン）によってさらに置換されていてもよい。
A1環は、さらに好ましくは以下の式で示される。
[化 19]
Figure imgf000031_0002
Rbおよび Raは、それぞれ独立に、水素または置換基群 S1から選択される置換基で ある。好ましくは一方が水素、他方が置換基群 S1から選択される置換基である力 \共 に置換基群 S1から選択される置換基である。
置換基群 S1は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカル ボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよい低級 アルキルォキシカルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されて いてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい力ルバモイル、低級アルキ ノレチォカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、ァリールチオカルボニル、置換 されてレ、てもよレ、低級アルキルスルホニル、置換されてレ、てもよレ、フエニルスルホニ ノレ、置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環式基スルホニルおよび置換されてレ、てもよ レヽアミノスルホニルからなる。 [0101] 置換基群 SIにおける「置換されていてもよレ、」の置換基としては、アミ入置換され てレ、てもよレ、低級アルキルアミ入置換されてレ、てもよレ、低級アルキルカルボニルアミ 入ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、、低級アルキル、置換されていてもよい低級 アルコキシ (例：ノヽロゲン化低級アルコキシ)、カルボキシ、ォキソ、ヒドロキシ、低級ァ ルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルォキシ、置換されていてもよいフエ二 ノレカノレポニノレアミノ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリール ォキシ、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されていてもよいァラルキル 、置換されていてもよいァラルキルォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換さ れてレ、てもよレ、複素環式基低級アルキル、置換されてレ、てもよレ、複素環式基カルボ ニル、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、ニトロ、シクロアルキル等から選択 される。
[0102] 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されて いてもよいァリールカルボニル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていても よいァラルキルォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複 素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基カルボニルにおける置換 基としては、アミ入ニトロ、低級アルキルアミ入ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、 ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ォキソ、ヒ ドロキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、モルホリノなどが例 示される。
[0103] Raは好ましくは、水素または低級アルキル (例：メチル）である。
[0104] Rbは好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいホ ルミル、置換されてレ、てもよレ、低級アルキルカルボニルまたは置換されてレ、てもよレヽ 力ルバモイルであり、より好ましくは置換されていてもよい低級アルキル、置換されて レ、てもよレ、低級アルキルカルボニル、または置換されてレ、てもよレ、力ルバモイルであ る。
[0105] 置換されていてもよい低級アルキルの置換基としては、好ましくはヒドロキシ、低級 アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボ二ルォキ シ、ァミノ、置換されていてもよい低級アルキルァミノ、低級アルキルカルボニルァミノ 、シクロアルキルカルボニルァミノ、ヒドロキシアミ入低級アルコキシァミノ、ハロゲン、 力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、ニトロ、シクロアルキル、置換されていて もよいフエニル、置換されていてもよいフエニルォキシ、置換されていてもよいフエ二 ルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基 (好ましくは 5〜6員芳香族複素環 式基）、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、置換されていてもよい複素環式基 カルボニル、ォキソが例示される。置換されていてもよい低級アルキルァミノの置換基 としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ァミノ、カルボキシ、置換されていて もよい複素環式基 (好ましくは 5〜6員芳香族複素環式基）、フエニルが例示される。 置換されてレ、てもよレ、フヱニルまたは複素環式基の置換基としてはアミ入ハロゲン、 ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル 、低級アルキルカルボニルォキシ、ニトロ、モルホリノが例示される。
置換されてレ、てもよレ、ホルミルの置換基としては、好ましくは置換されてレ、てもよレヽ アミ入置換されていてもよい低級アルキルォキシ、置換されていてもよい低級アルキ ノレォキシカルボニル、カルボキシ、置換されていてもよいフエニル、置換されていても よいフエニルォキシ、置換されていてもよい複素環式基 (好ましくは 5〜6員）、置換さ れてレ、てもよレ、複素環式基ォキシ (好ましくは 5〜6員）、置換されてレ、てもよレ、シクロ アルキルが例示される。該置換されていてもよいァミノの置換基としては、ヒドロキシ、 低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル、置換されていてもよい ヘテロ環式基（置換基：低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ 入ニトロ、低級アルキルアミ入ヒドロキシ低級アルキル;ヘテロ環式基は好ましくは 5 〜6員、より好ましくは芳香族複素環式基 (例：トリァゾール、テトラゾール、ピリジル)） 、置換されていてもよいへテロ環式基低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ 、 -C ( = NH) N (CH ) が例示される。置換されていてもよい低級アルキルォキシの 置換基としては、置換されていてもよいァリール (例：フエニル）が例示される。置換さ れていてもよいフエニルまたは複素環式基の置換基としては。アミ人ハロゲン、ヒドロ キシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低 級アルキルカルボニルォキシ、ニトロ、モルホリノが例示される。置換されていてもよ ぃシクロアルキルの置換基としては、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカル ボニルが例示される。
[0107] 置換されていてもよい低級アルキルカルボニルの置換基としては、好ましくはヒドロ キシ、置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基：ノヽロゲン、カルボキシ、ヒドロキ シ、置換されてレ、てもよレ、フエニルもしくは複素環式基 (好ましくは 5〜6員芳香族複 素環式基））、シァ人アミ入ヒドロキシァミノ、低級アルコキシァミノ、置換されていて もよい低級アルキルアミノ（置換基：ノヽロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されてい てもよいフエニルもしくは複素環式基 (好ましくは 5〜6員芳香族複素環式基））、シク ロアノレキノレアミノ、低級アルキルカルボニルォキシ、低級アルコキシカルボニル、置 換されてレ、てもよレ、低級アルキルカルボニルアミ人置換されてレ、てもよレ、フエ二ルカ ノレボニノレアミノ、カルボキシ、ハロゲン、置換されていてもよいフエニル、置換されてい てもよレ、フエニルォキシ、置換されてレ、てもよレ、複素環式基 (好ましくは 5〜6員複素 環式基）、置換されていてもよい複素環式基ォキシ、力ルバモイル、低級アルキル力 ルバモイル、低級アルキルスルホニルアミ入ォキソが例示され、好ましくは、ヒドロキ シ、アミ入低級アルキルカルボニルアミ入置換されていてもよいフエニルカルボニル ァミノである。置換されていてもよい低級アルキルカルボニルとしてより好ましくは、 COCH 、 -COCH CH 、 -COCH〇H、 一 COCH NH、特に好ましくは一 COC
H OHが例示される。置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよい複素環 式基の置換基としては、アミ入ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ 、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルォキシ、ニトロ、 モルホリノが例示される。
[0108] 上記「置換されていてもょレ、イソキサゾ一ル」、「置換されていてもよい複素環式基（ 好ましくは、 5または 6員）」の置換基としては、例えば化合物（I)の R1と同様の基が例 示される。
[0109] また Raおよび Rbは、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環 、好ましくは 5〜7員環を形成してもよい。該複素環はさらに縮合されていてもよい。複 素環上の置換基としては、置換されていてもよいアミノ（例：低級アルキルアミ入ァセ チルァミノ）、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級 アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ォキソ、ヒドロキシ、置換されていてもよレ、、 フエニルもしくは複素環式基などが例示される。 Raおよび Rbは、好ましくは、隣接する N原子と一緒になつて、 1又は 2個のォキソによって置換されていてもよい 5または 6 員の複素環 Dを形成し、該複素環 Dのその他の部分はさらに置換基 Rで置換されて いてもよい。置換基 Rとしては、低級アルキル、低級ァルケニル、低級アルキニル、低 級アルコキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい、フエニルもしくは複素環式基（ 好ましくは 5〜6員芳香族複素環式基;置換基の例：カルボキシ、アミ人ハロゲン、低 級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル）、置換されていてもよいフヱニル低級アルキ ノレ、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、ァシル、カルボキシ、低級アル コキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ァミノ、低級アル キルアミノ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル等から選択される。また該複素 環 Dは、置換されてレ、てもよレ、5〜6員の炭素環もしくは置換されてレ、てもよレ、複素環 (例；以下の H環）と縮合されていてもよい。該炭素環または該複素環上の置換基とし ては、好ましくはカルボキシ、アミ入置換されていてもよいァセチルァミノ（置換基：力 ノレボキシ、ヒドロキシ、アミ入モルホリノ）、ハロゲンが例示される。この場合、 A1環は 好ましくは以下に示される縮合環基を形成する。
[化 20]
Figure imgf000036_0001
(式中、 D環は前記の通り、 H環は、それぞれ独立して置換されていてもよい単環性 ヘテロ環; Rは前記の置換基、 nは 1または 2)
[0110] H環は、好ましくは置換されていてもよい 5〜6員環であり、より好ましくは芳香族複 素環、さらに好ましくは N原子含有芳香族複素環 (例：ピリジン環、ピリミジン環、ビラ ジン環）である。 H環上の置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低 級アルコキシ、アミ入低級アルキルアミ入置換されていてもよいァセチルァミノ（置 換基：ヒドロキシ、カルボキシ、アミ入低級アルコキシ）、複素環式基カルボニルァミノ (複素環は好ましくは 5〜6員の脂肪族環）が例示される。
[0111] (態様 2)本発明の一態様では、上記式 Iの A環が、少なくとも 2個の窒素原子と少なく とも 1個の酸素原子を含有する少なくとも 6員の単環性複素環であり、好ましくは 2個 の窒素原子と 1個の酸素原子を含有する 6員または 7員の単環性複素環である。窒 素原子および酸素原子の位置は任意であるが、好ましくは 1個の窒素原子と酸素原 子が隣接する。また A環の X1との結合位置も任意であるが、好ましくは 1個の N原子 が X1と結合する。より好ましくは以下の基が挙げられる：
[化 21]
Figure imgf000037_0001
Y1は、 Oである。その他の記号や置換基の定義は、前記（態様 1)に準じる。
p、 qおよび rは、それぞれ独立して 0〜3の整数であり、 p + q + r≥3であり、好ましく は p + q + r = 3または 4、好ましくは 4である。より好ましくは、 p = 0、 q = r = 2である。
A1環は、 以外の置換基（例：ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ ン）によってさらに置換されていてもよい。
A1環は、好ましくは以下の式で示される
[化 22]
Figure imgf000037_0002
より好ましくは、 は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アル キルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていても よい低級アルキルチオ、置換されていてもよいフエ二ルチオ、置換されていてもよい 複素環式基チォ (好ましくは 5〜6員環）、置換されていてもよい低級アルキルスルホ ニル、置換されていてもよいフエニルスルホニル、 C ( = NH) NH、置換されていて もよいアミノチォカルボニル、アミノスルホニノレ、低級アルキルアミノスルホニルであり 、好ましくは水素または置換されてレ、てもよレ、ホルミルである。
Raの置換されていてもよいにおける置換基は、好ましくは、ヒドロキシ、置換されてい てもよいアミ入カルボキシ、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基 ：ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、アミ入ハロゲン）、シクロアルキル、低級ァ ルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルァミノ、置 換されてレ、てもよく縮合してレ、てもよレ、複素環式基 (好ましくは 5〜6員環式基）、置換 されてレ、てもよく縮合してレ、てもよレ、複素環式基カルボニル、置換されてレ、てもよく縮 合してレ、てもよレ、フエニル、置換されてレ、てもよく縮合してレ、てもよレ、フエニルカルボ ニル、置換されていてもよく縮合していてもよいフエニルォキシである。置換されてい てもよレ、ァミノの置換基としては、置換されてレ、てもよレ、低級アルキル（置換基：ハロ ゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ァミノ、ィミノ、置換されていてもよい 複素環式基 (好ましくは 5〜6員環））、シクロアルキル、置換されていてもよぐ縮合し ていてもよい複素環式基 (好ましくは 5〜6員環、縮合環の例：ベンゼン環）、ヒドロキ シ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、置換さ れてレ、てもよレ、フエ二ルカルボニル、置換されてレ、てもよレ、複素環式基カルボニルが 例示される。置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよい複素環式基の置 換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ァルケ ニルォキシ、低級アルケニルォキシカルボニル、ァミノ、低級アルキルァミノ、ハロゲ ン、カルボキシ、ニトロ、フヱニル、複素環式基（好ましくは 5〜6員環）、置換されてい てもよい低級アルキル（置換基：ヒドロキシ、アミ入ハロゲン、カルボキシ）が例示され る。
(態様 3)
本発明の一態様では、上記式 Iの A環が、少なくとも 2個の窒素原子と少なくとも 1個 の硫黄原子を含有する少なくとも 7員の単環性複素環であり、好ましくは 2個の窒素 原子と 1個の硫黄原子を含有する 7員の単環性複素環である。窒素原子および硫黄 原子の位置は任意であるが、好ましくは 1個の窒素原子と硫黄原子が隣接する。また A環の X1との結合位置も任意である力 好ましくは 1個の N原子が X1と結合する。より 好ましくは例えば、以下の基が挙げられる：
[化 23]
Figure imgf000038_0001
式中、 Y1は、 Sである。その他の記号や置換基の定義は、前記（1)の態様に準じる。
p、 qおよび rは、それぞれ独立して 0〜3の整数であり、 p + q + r≥4であり、好ましく は p + q + r = 4である。より好ましくは、 p = 0、 q = r= 2である。 A1環は、 Ra以外の置換基（例：ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ ン）によってさらに置換されていてもよい。
A1環は、好ましくは以下の式で示される
[化 24]
Figure imgf000039_0001
Raとしては、前記態様 2の Raと同様の基が例示され、より好ましくは、水素、置換され てレ、てもよレ、低級アルキル、またはァシル (例：置換されてレ、てもよレ、低級アルキル力 ルポニル；置換基は好ましくはヒドロキシ）である。
[0113] 上記 A環はいずれも、さらに環が縮合していてもよい。
[0114] 上記 A環が縮合環である場合、：!〜 4個の 5〜8員の炭素環（5〜8員の芳香族炭素 環)及び/又は他の 5〜8員の複素環（酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原 子を環内に 1〜4個含んでいてもよい）が縮合していてもよい。縮合する環は、 5員又 は 6員の環が好ましい。
[0115] 縮合環上の置換基としては、アミ入低級アルキルアミ入ハロゲン、ハロゲン化低級 アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、 ォキソ、ヒドロキシなどが例示される。
[0116] 化合物（I)はより好ましくは、以下の化合物を包含する。
[化 25]
Figure imgf000039_0002
A1環は、上記態様 1〜3を包含する。
以下、その他の部分構造について説明する。
X1は、単結合または任意のスぺーサ一部分である。スぺーサ一としては、 -o-、
-、 - NR2-、 -CO-, - CS -、 - C〇NR3-、 - NR4C〇-、 -SO NR5-、および- NR6SO ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素または低級アルキルである）力 なる群か ら選択されるへテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在してレ、てもよレヽ 低級アルキレンもしくは低級アルケニレンが例示される。該ヘテロ原子含有基の介在 位置は限定されず、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子 間に存在してもよい。また低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素 原子と、 A1環もしくは B環の間に存在してもよい。ヘテロ原子含有基の数は任意であ るが好ましくは 1〜3原子分である。 X1は、より好ましくは単結合である。低級アルキレ ンは好ましくは C1〜C3、低級アルケニレンは好ましくは C2〜C3である。
[0118] B環は、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環である。
好ましくは、置換されていてもよい炭素環であり、より好ましくは 5〜7員環、特に好ま しくは 6員環であり、さらに好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である。
[0119] B環上の置換基としては、アミ入低級アルキルアミ人ハロゲン、ハロゲン化低級ァ ノレキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ォ キソ、ヒドロキシなどが例示される力 好ましくはハロゲンである。置換基数は好ましく は:!〜 4個、より好ましくは:!〜 2個である。
[0120] B環が、複素環である場合、好ましくは 5〜7員環であり、より好ましくは芳香族複素環
(例：ピリジン)である。
B環は、好ましくは以下の式で示される。
[化 26]
Figure imgf000040_0001
(式中、 Y2および Y3はそれぞれ独立して水素またはハロゲン。好ましくは少なくともい ずれか一方はハロゲン、より好ましくは共にハロゲン (例： F)である）
[0121] R1は、前記の通りであり、より好ましくは置換アミノメチレンである力 その他の種々 の置換基であっても抗菌活性は期待される。
[0122] 化合物（1—1)の好ましレ、態様を以下に示す。 (1) Y1が NRbであり； Rbが水素または前記置換基群 SIから選択される置換基であり； pが 0であり、 q + r = 4であり； X1が単結合であり； B環が置換されていてもよいべンゼ ン環または置換されていてもよい 5〜7員の芳香族複素環であり； R1がー CH NHCO
R7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または— CH NHCSR8 (R8が置換され ていてもよい低級アルキルォキシ）であり； A1環が Raおよび Rb以外の置換基によって さらに置換されていてもよい。
[0123] より好ましくは、
(2) Raが水素又は低級アルキルであり； Y1が NRbであり、 Rbが水素または置換されて レ、てもよレ、低級アルキル、置換されてレ、てもよレ、ホルミルまたは置換されてレ、てもよレヽ 低級アルキルカルボニルであり； pが 0であり、 q = r= 2であり； 1が単結合であり； B環 が置換されていてもよいベンゼン環であり（置換基は好ましくは 1または 2個のハロゲ ン）； R1が—CH ^«1〇〇1^ (1 7が置換されてぃてもょぃ低級ァルキル）または_〇11
NHCSR8 (R8が置換されていてもよい低級アルキルォキシ）であり； A1環が、 およ び Rb以外の置換基によってさらに置換されていてもよい。
[0124] より好ましくは、 Rbが水素、置換されていてもよい低級アルキル (置換基は、好ましく はヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミ入置換 されていてもよい低級アルキルアミ入ハロゲン、力ルバモイル、低級アルキル力ルバ モイル、ニトロ、シクロアルキル、置換されていてもよいフエニルまたは置換されていて もよい複素環式基から選択され、より好ましくは好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ 、カルボキシであり、さらに好ましくはヒドロキシである）、または置換されていてもよい ホルミル (置換基は、好ましくは置換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低 級アルキルォキシ、カルボキシ、置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよ い複素環式基（好ましくは 5〜6員；例：ォキサゾール、イソォキサゾール、トリァゾール 、テトラゾール) )が例示される。
[0125] さらに好ましくは、
(3) Rbが _C〇CH〇H、 _C〇NH_ (置換されていてもよいへテロ環式基（好ましく は 5〜6員環） )、または置換されていてもよい低級アルキルォキシカルボニルである [0126] また別の好ましい態様は、
(4) Raおよび Rbは、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよぐ縮合して いてもよい複素環、好ましくは 5〜7員環を形成し； pが 0であり、 q + r = 4であり； X1が 単結合であり； B環が置換されてレ、てもよレ、ベンゼン環または置換されてレ、てもよレ、5 〜 7員の芳香族複素環であり、好ましくは置換されていてもよいベンゼン環（置換基： ハロゲン）； R1が _CH NHC〇R7 (R7が置換されていてもよい低級アルキル）または
-CH NHCSR8 (R8が置換されていてもよい低級アルキルォキシ）であり； A1環が Ra および Rb以外の置換基によってさらに置換されていてもよい。
[0127] より好ましくは、 Raおよび Rbは、前記の通り、隣接する N原子と一緒になつて、 1又は 2 個のォキソによって置換されていてもよい 5または 6員の複素環 Dを形成し、該複素 環 Dのその他の部分はさらに置換されていてもよレ、。この場合、 A1環は例えば前記の A_ 1〜A_6で示される複素環を形成し、より好ましくは A—1で示される複素環で ある。 H環は、前記の通り好ましくは、置換されていてもよい 5〜6員環であり、より好ま しくは芳香族複素環、さらに好ましくは N原子含有芳香族複素環 (例：ピリジン環、ピリ ミジン環、ピラジン環）である。
[0128] また別の好ましい態様は、
(5) Y1が Oであり； pが 0であり、 q + r = 4であり；Χが単結合であり； B環が置換されて いてもよいベンゼン環または置換されていてもよい 5〜7員の芳香族複素環、より好ま しくは置換されてレ、てもよレ、ベンゼン環； R1がー CH NHCOR7 (R7が置換されてレ
2 、て もよレ、低級アルキル）または CH NHCSR8 (R8が置換されてレ、てもよレ、低級アルキ ルォキシ）であり； Α1環が Raおよび Rb以外の置換基によってさらに置換されていてもよ レ、。
[0129] (δ) Υ1が Oであり； Raが水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても よいシクロアルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アル キルカルボニルであり； pが 0であり、 q = r = 2であり； X1が単結合であり； B環が 1また は 2個のハロゲンによって置換されていてもよいベンゼン環であり； R1が _CH NHC
OR7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または一 CH NHCSR8 (R8が置換さ れてレ、てもよレ、低級アルキルォキシ）である。 [0130] 置換されていてもよいホルミルの置換基は好ましくは、置換されていてもよいアミノ である。置換されていてもよい低級アルキルカルボニルの置換基は好ましくはヒドロキ シである。
[0131] より好ましくは、 Raが— COCH〇H、 -CONH- (置換されていてもよいへテロ環 式基、好ましくは 5〜6員環）、 -CONHC ( = NH) N (CH ) 、または置換されていて もよレ、低級アルキルォキシカルボニルである。
[0132] 化合物 (I)は、特に A環部分が最大の特徴であり、抗菌活性、水溶性、体内動態、 安全性等の改善に寄与し得る。
[0133] 本発明の化合物は、反応式 Iおよび IIに例示する方法により製造することができる。
反応に用いる試薬および条件は、例えば、特開平 7— 508665号の記載にしたがつ て当業者が適宜選択することができる。
[0134] [化 27]
反応式 I
Figure imgf000043_0001
c
式中、 A環、 X1および B環は、前記と同意義であり、 Phはフエ二ノレ基、 Msはメタンス ルホニル基、 Zはべンジルォキシカルボ二ル基を表す。
[0135] 工程 1において、式 aの化合物を適当な還元方法、例えば、酸化白金、ラネ一二ッ ケル、パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化還元法、鉄粉と塩酸、酢酸等を用い た還元法等の方法により、ニトロ基を還元して、式 bの化合物を得る。式 aの化合物は 、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な試薬を用いて、当業者が 容易に調製することができる。 [0136] 工程 2において、式 bの化合物をメタノール，テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒 を用い、二炭酸ジ tert-ブチルでウレタン化する力、水又はアセトン、メタノーノレ、テ トラヒドロフラン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒を用レ、、トリェチルァミン、炭 酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、ベンジルォキシ カルボユルク口リドを用いてウレタン化する。次いで、テトラヒドロフラン、 N、 N—ジメチ ルホルムアミド等の適当な非プロトン性有機溶媒中、一 78°Cから溶媒の加熱還流温 度までの範囲で、 n_ブチルリチウム等の塩基で処理した後、グリシジルブチレートと 反応させることにより、式 cの化合物を得る。
[0137] さらに、上記反応式 Iで得られた式 cの化合物を、さらに以下の反応式 IIにしたがつ て式 gの化合物に変換してもよい。
[化 28]
反応式 1 I
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
工程 3において、式 Cの化合物を、メタンスルホニルクロリドを用いて、ジクロロメタン ,テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリェチルァミン等の塩基の存在下、氷冷下から 溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより、式 dの化合物を得る。 [0139] 工程 4において、式 dの化合物をアジ化ナトリウムを用いて、テトラヒドロフラン， N,
N—ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、氷冷下から溶媒の加熱還流温度までの 範囲で反応することにより、式 eの化合物を得る。
[0140] 工程 5において、式 eの化合物を適当な還元方法、例えば、酸化白金，パラジウム 炭素等の触媒を用いた水素化還元法、あるいはトリフヱニルホスフィンおよび水を用 レ、た方法でアジド基を還元して、式 fで示される化合物を得る。
[0141] 工程 6において、式 fの化合物を、無水酢酸等の適当な無水酸を用いて、ピリジン 等の塩基性溶媒中、アシノレ化することにより、式 gで示される化合物を得る。
[0142] 所望により、上記の方法にしたがって得られた化合物は、ォキサゾリジノン環の 5位 を任意の置換基でさらに修飾することにより、種々のォキサゾリジノン誘導体を得るこ とができる。また A環、 B環、 X1部分をさらに修飾してもよい。このような修飾は、当業 者の技術の範囲内であり、当業者が容易に行うことができる。
[0143] 上記の合成において、中間体に官能基（例：—〇H、—NH2、一 COOH)が存在 する場合には、所望により反応前に適宜、保護しておけばよい。例えば、グリーン、テ ィー ·ダブリュー；ワッツ、ピ一.ジ一.ェム「有機合成における保護基」 (Greene,T.W.;
Wuts,P.Lr.M. Protective Groups m Organic synthesis ,2nd ed,;John Wiley & on s:New York (1991) )の記載にしたがって、 t—ブトキシカルボニル基やべンジルォキ シカルボニル基等の適当な保護基で保護し、適当な時点で容易に除去することがで きる。
[0144] 本発明はさらに、本発明化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物 を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。医薬組成物としては、 例えば、本発明化合物の抗菌活性に基づき、抗菌剤が挙げられる。本発明化合物を 治療目的で用いる場合には、本発明化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を感 染症に罹患しているヒトを含む動物に、治療有効量を投与する。投与経路は経口ま たは非経口のいずれでもよい。そのためには本発明化合物またはその塩を、製薬的 に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と混合し、カプセルに充填するか、錠剤に 打錠する。あるいは、粉剤、顆粒剤等の剤形でもよい。また、非経口投与のためには 、皮下注射、静脈注射、腹腔内注射、筋肉注射等に適した水溶液または懸濁液とす る。さらに坐剤、外用剤、点眼剤などとしても利用できる。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、 無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内 塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Na, K等）、アルカリ土類金属（ Ca， Mg等）、有機塩基としては、トリメチノレアミン、トリェチルァミン、コリン、プロ力イン 、エタノールァミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸 、リン酸等が例示される。有機酸としては、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 、ギ酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン 、アルギン、オノレニチン、ヒスチジン等が例示される。また塩は、溶媒和物であっても よい。
[0145] 経口投与は、通常の方法に従って調製した固形又は液状の用量単位、例えば、錠 剤、粉末剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ斉 U、舌下錠そ の他の剤型によって行うことができる。必要に応じて、経口投与のための用量単位処 方はマイクロカプセルィ匕してもよい。この処方はまた、被覆をしたり、高分子'ワックス 等中に埋めこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる
[0146] 非経口投与は、通常の方法によって調製された液状用量単位形態、例えば溶液や 懸濁液の形態の注射剤を用いることによって行うことができる。これらの投与方法のう ち、経口投与、注射による静脈内投与が好ましい。投与に際してはこれらの投与方 法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
[0147] 用量は、経口投与の場合、通常、 1日あたり約 10mg〜4000mg、好ましくは lOOmg 〜2000mgとすることができる。また、非経口投与の場合には、 1日あたり約 10mg〜4 OOOmgゝ好まし <は 50mg〜2000mg力 S適当である。
[0148] 以下の実施例、試験例および製剤例により本発明を更に詳しく説明するが、本発 明はこれら実施例、試験例及び製剤例のみに限定されるものではない。従って、上 記の一般的説明および以下の実施例の具体的説明を参照しつつ、出発化合物、反 応試薬及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適切な修飾な レ、しは改変をカ卩えることによって、当業者は、本発明の化合物をいずれも容易に製造 可能である。なお、製造例および実施例で用いた略語は以下の意味を有する。
Ac = 7セチル基、 Et =ェチル基、 Me =メチル基、 Ph =フエ二ル基、 Boc = t—ブト キシカルボニル基、 Cbz =ベンジルォキシカルボニル基、 Bn =ベンジル基。
実施例 1
化合物 12および 13の製造
[化 29]
Figure imgf000047_0001
a.化合物 3
ナスフラスコに NaH (ミネラルオイル中 60% ; 1.2714g 31.79mmol)を入れ、 n—へキ サンで 3回洗浄した (5cm3 X 3)。残存する n—へキサンを減圧下蒸発させ、ジメチルホ ルムアミド（50cm3)を加えた。室温にて化合物 l(3.6313g 13.64mmol)を加え、同温で 30分間撹拌した。次に、化合物 2 (5.6310g, 15.22mmol)を室温にて滴加し、同温で 20 時間撹拌した。水（200cm3)中に注ぎ込み、酢酸ェチル （100cm3)を加えて分液後、酢 酸ェチルで 2回抽出し、水で 1回、飽和塩化ナトリウム水溶液.で 1回洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (BW_200， 120g，溶離液： 20%→40%酢酸ェチル /n_へ キサン)で精製し、化合物 3を 4.9678 g (10.47mmol)得た。収率： 77%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.32-1.48 (9Η, t— Bu), 3.21-4.32 (8H), 5.03—5.25 (2H， m， CH
3 2
Ph), 6.74-6.85 (1H, m), 7.22-7.42 (5H, m)，および 7.84-7.95 (2H， m).
[0151] b.化合物 4
化合物 3(4.9678g， 10.47mmol)をエタノール (200cm3)に溶かし、そこへ SnCl · 2Η〇（
2 2
13.0278g, 57.73mmol)を加え 80〜90°Cに加熱して 2時間撹拌した。次に、同温度に て NaBH (0.2778g, 7.34mmol)をエタノール (10cm3)に溶かした溶液をゆっくりと滴加し
4
、さらに 1時間撹拌した。エタノールの 3分の 2程度を留去したのち、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を注意深く発泡しなくなるまでカ卩え、酢酸ェチルで 4回抽出し、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、溶媒を減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 80g,溶離 液： 10%→20%→50%→100%酢酸ェチル /n—へキサン)で精製し、化合物 4を 1.60 21 g (3.60mol)得た。また、 Boc基が除去された化合物（M = 344.38, 1.6304g, 4.73m mol, 45%)も得た。収率： 34%
¾ NMR (CDC1 ) δ = 1.32- 1·50 (9Η, Boc), 3.00—3.58 (8Η, m), 3.90-4.24 (2H, m), 5
3
.05-5.30 (2H, m, CH Ph), 6.30-6.45 (2H, m), 6.72-6.82 (1H, m),および 7.28-7.37 (
2
5H, m, CH Ph).
2
[0152] c.化合物 5
化合物 4 (1.6021g, 3.60mmol)をメタノール（20cm3)に溶かし、炭酸ナトリウム（0.5856 g, 5.53mmol)および Boc O (1.1708g, 5.36mmol)を加え、室温にて 17時間撹拌した。
2
水 (30cm3)、酢酸ェチル（50cm3)を加えて分液し、さらに酢酸ェチルで 2回抽出し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW_200， 50g,溶離液： 10%→20%→30%酢酸 ェチル /n—へキサン)で精製し、化合物 5を 1.8683 g (3.43mmol)を得た。収率： 95% ¾ NMR (CDC1 ) δ = 1.34-1.52 (18H, Boc), 3.10-3.52 (6H, m), 3.95-4.28 (2H, m),
3
5.05-5.29 (2H, m, CH Ph), 6.38 (IH, br s, NHBoc), 6.77- 6.89 (2H, m),および 7.21
2
-7.36 (6H, m).
[0153] d.化合物 6
化合物 5 (1.8683g, 3.43mmol)を乾燥テトラヒドロフラン（20cm3)に溶かし、ァリール置 換して- 78 °Cに冷却した。この溶液に n— BuLi (1.54 M溶液 in n—へキサン； 2.5cm3, 3.85mmol)をゆっくりと滴加し、滴加終了後、同温にて 10分間撹拌した。次に、乾燥テ トラヒドロフラン（3cm3)に溶かした (R)-グリシジルブチレート（0.6084g, 4.22mmol)をゆ つくりと滴カロし、室温に戻して 20時間撹拌した。水（30cm3)をカ卩え、酢酸ェチルで 5回 抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去し、残渣 (2.2370g)を得た。 この残渣をメタノール（20cm3)に溶かし、炭酸カリウム 5.0776g， 36.74mmol)を加えて 室温で 6時間撹拌した。水（30cm3)を加え、酢酸ェチルで 5回抽出し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (BW-200, 30g,溶離液： 50%→100%酢酸ェチル /n—へキサ ン→2%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、化合物 6を 1.5838 g (3.01mmol)得た。収 率： 88%
JH NMR (CDC1 ) δ = 1.34-1.47 (9Η, Boc), 2.59 (1H, br, OH), 3.16- 3.40 (6H, m), 3
3
.70-3.82 (IH, m), 3.89-4.27 (5H, m), 4.68-4.78 (IH, m, CH CHC H OH), 5.06-5.3
2 2
0 (2H, m, CH Ph), 6.83-6.93 (IH, m), 7.02-7.13 (IH, m),および 7·27_7·46 (6H, m).
2
[0154] e.化合物 7
化合物 6 (1.5834g, 3.01mmol)、トリェチルァミン（0.65cm3， 4.62mmol)および乾燥ジ クロロメタン（30cm3)の溶液を 0°Cに冷却したのち、乾燥ジクロロメタン（3cm3)で希釈し たメタンスルホユルクロリド（0.3cm3， 3.88mmol)を滴加し、 0°Cで 20分間撹拌した。飽 和 NaHCO水溶液 (50cm3)を加えてトリクロロメタンで 3回抽出し、無水硫酸ナトリウム
3
で乾燥し、ろ過後、溶媒を留去し、残渣（1.9525 g)を得た。この残渣をジメチルホル ムアミド（15cm3)に溶かし、アジ化ナトリウム（0.5870g， 9.03mmol)を加えて 80〜90°C にて 2時間撹拌した。水 (50cm3)を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を水、飽和 塩化ナトリウム水溶液.の順で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を 留去し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 40g,溶離液: 25 %→30%→50%酢酸ェチル /n—へキサン)で精製し、化合物 7を 1.5894 g (2.79mmo 1)を得た。収率： 93%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.34-1.47 (9Η, Boc), 3.18-4.28 (12H, m)， 4.73-4.83 (IH, m，
3
CH CHCH N ), 5.06-5.28 (2H, m, CH Ph), 6.85—6.93 (IH, m), 7.02-7.13 (IH, m),
2 2 3 2
および 7.28- 7.45 (6H， m).
[0155] f.化合物 8
化合物 7 (1.5894g, 2.79mmol)をテトラヒドロフラン（20cm3)に溶かし、室温にてトリフ ェニルフォスフィン（1.1128g, 4.240mmol)および水（lcm3)を加え、室温で 16時間撹拌 し、 60°C前後に加熱してさらに 2時間撹拌した。原料消失を確認後、溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 30g,溶離液：酢酸ェチ ル→5%→15%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 8を 1.4394 g (2.65mmol) 得た。収率: 95%
JH NMR (CDC1 ) δ = 1.34-1.48 (9Η, Boc), 2·95 (1Η, dd, J = 5.8, 13.7 Hz), 3.11 (IH
3
, dd, J = 4.0, 13.7 Hz), 3.16— 3.59 (6H, m), 3.76— 3·84 (1Η, m), 3.94-4.27 (3H, m), 4.62-4.72 (IH, m, CH CHCH N ), 5.06-5.29 (2H, m, CH Ph), 6.84-6.92 (IH, m), 7
2 2 3 2
.03-7.14 (lH, m),および 7·25_7·48 (6H, m).
[0156] g.化合物 9
化合物 8 (1.4394g, 2.65mmol)をピリジン（20cm3)に溶かし、無水酢酸（2.0cm3)を入 れ、室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (BW_200， 30g，溶離液： 0%→3%→5%メタノール/トリクロロメタン)で精製 し、化合物 9を 1.4769 g (2.52mmol)得た。収率： 95%
[0157] h.化合物 10
化合物 9 (1.1139g, 1.902mmol)を 95%エタノール (50cm3)に溶かし、 10%Pd/C (0.20 73 g)をカ卩えて注意深く H置換し、そのまま室温で 90時間撹拌した。セライトろ過を行
2
レ、、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW_200， 30g ,溶離液： 0%→2%→4%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 10を 0.8159 g ( 1.807mmol)得た。収率： 95%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.38 (9Η, br s, Boc), 2.03 (3H, s, Ac), 3.08- 3.16 (2H, m), 3.4
3
0-3.48 (2H, m), 3.53-3.77 (8H, m), 4.00 (1H, t, J = 9.0Hz), 4.72-4.81 ( 1H, m), 6.4 5 ( 1H, br s, NHAc), 6.87 ( 1H, t, J = 9.0Hz), 6.99 ( 1H， dd， J = 2.4, 9.0Hz),および 7·36 ( 1Η, dd， J = 2.4, 15.1 Hz).
[0158] i.化合物 11
化合物 10 (0.2016g, 0.477mmol)をピリジン（5cm3)に溶かし、無水酢酸（3cm3)を加え て室温で 18時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (BW_200， 15g，溶離液： 50%→100%酢酸ェチル /n—へキサン→4%メタ ノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 11を 0.2055 g (0.416mmol)得た。収率： 93% JH NMR (CDC1 ) δ = 1.48 (9Η, s， Boc), 2.03 (3H， s， NHAc), 2.05 (3H, s, NNAc), 3.
3
08-3.78 ( 10H, m)， 4.01 ( 1H, dt, J = 3.0, 9.1 Hz), 4.25-4.40 ( 1H, m), 4.72-4.82 (1H , m), 6.08 ( 1H, t, J = 6.0Hz, NHAc), 6.89 ( 1H, t, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, br d， J = 9 Hz),および 7.40 (1H, dd, J = 2.5, 14.6 Hz).
[0159] L化合物 12
化合物 11 (0.1462g, 0.296mmol)をジクロロメタン（5cm3)に溶かし、トリフロロ酢酸（lc m3)をカ卩えて室温で 2時間撹拌した。ほぼ中性となるまで飽和炭酸カリウム水溶液を 加え、トリクロロメタンで 5回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 15g,溶 離液： 0%→5%→10%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 12を 0.1034 g (0.2 63mmol)得た。収率： 89%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.97 (3H， s， NNAc), 2.03 (3H, s, NHAc), 3.06— 3.14 ( 1H, m), 3
3
• 16-3.23 (1H， m), 3.34- 3.44 (3H， m), 3.54- 3.80 (6H, m), 3.88—3.94 ( 1H, m), 4.01 ( 1H, t， J = 8.8 Hz), 4.72-4.81 (1H, m), 6.08— 6.16 ( 1H, br), 6.84-6.93 ( 1H, m), 6.96 -6.75 ( 1H, m)，および 7.37-7.48 (1H， m).
[0160] k.化合物 13
2-ァミノチアゾール（135.6 mg, 1.354mmol)をジクロロメタン（10cm3)に溶かし、 0。Cに てトリホスゲン（138.1 mg, 0.465mmol)を加え、さらにトリェチルァミン（0.4cm3， 2.846m mol)をゆっくりと滴カロし、化合物 10 (154.4 mg, 0.342mmol)を加え、室温に戻して 75時 間撹拌した。 10%クェン酸水溶液（20cm3)をカ卩え、トリクロロメタンで 2回抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメ タン（10cm3)に溶かし、トリフロロ酢酸（1.0cm3)を加えて室温で 24時間撹拌した。飽和 炭酸ナトリウム水溶液で中和し、 10%メタノール/トリクロロメタンで 5回抽出し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (BW- 200， 10g，溶離液： 1%→3%→5%メタノール/トリクロ口 メタン)で精製し、化合物 13を 80.0mg (0.168mmol)得た。収率： 49%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 2.02 (3H， s， Ac), 3.22— 4.25 (12H, m), 4.70-4.81 (1H, m), 6.73
3
(1H, t， J = 6.1 Hz, NHAc), 6.84- 7.03 (3H， m), 7.33- 7.43 (2H, m),および 9.84 (1H , s, N=C-NHC=0).
実施例 2
化合物 24の製造
[化 30]
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
CbzCI , Na2C03
ァセトン， H20
Figure imgf000053_0003
99% 19 69%
Figure imgf000053_0004
20 21
Figure imgf000053_0005
Figure imgf000053_0006
a.ィ 116
市販のビス (クロロェチル)ァミン一水和物（5.7974g， 32.48mmol)と炭酸ナトリウム（3. 6300g， 34.25mmol)の、メタノール（80cm3)と水（40cm3)の懸濁液に、 0。Cにて、ベンジ ルクロロフォメート（6.0cm3， 33.77mmol)をゆっくりと滴加し、同温で 3時間撹拌した。メ タノールを半分程度留去し、水（50cm3)を加え、ジクロロメタンで 4回抽出して飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮して、化合物 14が 主成分の残渣（10.674 g)を得た。別のナスフラスコに NaH (ミネラルオイル中 60% ; 2· 0544g, 51.36mmol)を入れ、 n—へキサンで 3回（5cm3 X 3)洗浄した。残存する n—へ キサンを減圧下蒸発させ、ジメチルホルムアミド（80cm3)を加えてァリール置換した。 0 °Cに冷却し、化合物 15 (4.1983g, 18.07mmol)を加え、同温で 10分間撹拌した。次に 、ジメチルホルムアミド（20cm3)に化合物 14を主成分とする残渣（10.674 g)を溶かして これを滴加し、ゆっくりと室温に戻しながら 41時間撹拌した。水（400cm3)中に注ぎ込 み、酢酸ェチルで 3回抽出し、水で 1回、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液.で洗浄し、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 150g,溶離液： 15%→20%→30%酢酸ェチ ノレ/ n—へキサン)で精製し、所望の 7員環化合物（5位 Cbz体）が主成分の残渣を 7.16 42 g得た。この残渣をメタノール（120cm3)およびジクロロメタン（40cm3)に溶かし、 10% Pd/C (0.7241 g)を加えて H置換し、室温で 23時間撹拌した。セライトろ過ののち、ろ 液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW_200， 100g,溶 離液：酢酸ェチル→メタノール:トリェチルァミン:ジクロロメタン = 10: 2： 88)で精製し 、化合物 16を 3.4838 g (11.56mmol)得た。収率： 64%
JH NMR (CDCl ) δ = 1.43-1.51 (18H, Boc X 2), 2.96-3.54 (6H, m),および 3.98-4.26
(2H, m),および 6.62 (1H, br s, NH).
[0163] b.化合物 17
化合物 16 (5.6532g, 18.76mmol)を CH CN (40cm3)に溶かし、炭酸カリウム（2.8864g
, 20.88mmol)および 2-chloro-5-nitroピリジン（3.5675g, 22.50mmol)を加えて 19時間 加熱還流した。水（50cm3)を加え、酢酸ェチルで 4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、乾燥剤をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (BW-200, 120g,溶離液： 10%→20%→30%酢酸ェチル /n—へキサン)で精 製し、固形の化合物 17を 5.0881 g (12.02mmol)得た。収率：64。/0
'Η NMR (CDCl ) δ = 1.43 (18H， s， Boc X 2), 3.12- 3.45 (2H, m), 3.66—4.31 (6H, m)，
6.53 (1H, d， J = 9.6 Hz), 8.23 (1H, dd， J = 2.8, 9.6 Hz),および 9.04 (1H， m).
[0164] c.化合物 18
化合物 17 (5.2346g, 12.36mmol)をエタノール (100cm3)に溶かし、 10%Pd/C (1.4253 g)をカ卩えて懸濁液としたのちに水素置換し、室温で 3.5時間撹拌した。セライトろ過を 行レ、、溶媒を留去し、得られた残渣 (0.8354 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (B W-200, 80g,溶離液： 30%→50%→100%酢酸ェチル /n—へキサン)で精製し、ィ匕 合物 18を 4.7463 g (12.06mmol)得た。収率： 98%
[0165] d.化合物 19
化合物 18 (4.7463g, 12.06mmol)をアセトン（40cm3)および水（20cm3)に溶かし、炭酸 ナトリウム（1.7605g， 16.61mmol)およびベンジルクロロフォメート（2.60cm3， 14.63mmol )を加えて室温で 1時間撹拌した。アセトンを留去し、酢酸ェチル（100cm3)を加えて分 液して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、溶媒を留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 90g,溶離液： 10%→35%酢酸ェチ ノレ/ n—へキサン)で精製し、化合物 19を 6.2841 g (11.91mmol)得た。
[0166] e.化合物 20
化合物 19 (6.2841g, 11.91mmol)を乾燥テトラヒドロフラン（50cm3)に溶かし、ァリール 置換して- 78 °Cに冷却した。この溶液に n_ BuLi (1.58 M溶液 (n—へキサン中）；8.0 cm3, 12.64mmol)をゆっくりと滴加し、滴加終了後、同温にて 5分間撹拌した。次に、乾 燥テトラヒドロフラン（2cm3)に溶かした (R)-グリシジルブチレート（1.9001g, 13.18mmol) をゆっくりと滴カロし、室温に戻して 21時間撹拌した。水（50cm3)を加え、酢酸ェチルで 4回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液.で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して 乾燥剤をろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (BW-200, 80g,溶離液： 50%→100%酢酸ェチル /n—へキサン)で精製し、化合 物 20を 4.0759 g (8.258mmol)得た。収率： 69%
¾ NMR (CDC1 ) δ = 1.43 (18H, s, Boc X 2), 2.75 (1H, br s, OH), 3.10— 4.26 (12H,
3
m), 4.69-4.79 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.82-7.92 (1H, m),および 8.07-8. 12 (1H, m).
[0167] f.化合物 21
化合物 20 (4.0759g, 8.26mmol)、トリェチルァミン（1.8cm3， 12.81mmol)および乾燥ジ クロロメタン（80cm3)を入れ、 0。Cに冷却したのち、メタンスルホユルクロリド（0.8cm3， 10 .34mmol)を滴加し、 0°Cで 20分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液. (50cm3) をカロえて分液し、さらに水層をトリクロロメタンで 2回抽出し、合わせた有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣 (4.8528 g)をジメチル ホルムアミド（40cm3)に溶かし、アジ化ナトリウム（1.0125g, 15.57mmol)を加えて 40〜5 0°Cにて 15時間撹拌した。水（150cm3)をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出し、飽和塩化ナ トリウム水溶液.で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤をろ過後、溶媒を 留去した。得られた残渣 (4.4467 g)をテトラヒドロフラン (40cm3)に溶かし、室温にてトリ フエニルフォスフィン（3.2983g, 12.58mmol)および水（2.0cm3)を加え、 50°Cにて 2時間 撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-20 0, 100g,溶離液：酢酸ェチル→15%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 21 を 3.8884 g (7.89mmol)得た。収率： 96%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.43 (18H， s， Boc X 2), 2.88- 4.26 (12H, m), 4.63-4.75 (1H, m)
3
, 6.55 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.86-7.96 (1H， m),および 8.06- 8.12 (1H, m).
[0168] g.化合物 22
化合物 21 (1.0932g, 2.219mmol)をジクロロメタン（10cm3)に溶かし、ピリジン（1.0cm3 )および無水酢酸（1.0cm3)をカ卩えて室温で 25時間撹拌した。溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 40g,溶離液： 50%酢酸ェチル / n—へキサン→3%メタノール/酢酸ェチル→3%メタノール/トリクロロメタン)で精製し 、化合物 22を 0.9087 g (1.700mmol)得た。収率： 77%
JH NMR (CDC1 ) δ = 1.43 (18H, s, Boc X 2), 2.03 (3H, s, Ac), 3.10- 4.26 (12H, m),
3
4.73-4.82 (1H, m), 6.02 (1H, t, J = 6.2 Hz, NHAc), 6.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.76- 7.83 (1H, m),および 8.07-8.11 (1H, m).
[0169] h.化合物 23
化合物 22 (0.2444g, 0.457mmol)をジクロロメタン（10cm3)に溶かし、トリフロロ酢酸（1· 0cm3)を加えて室温で 3時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（ 10cm3)に溶かし、トリェチルァミン（0.5cm3)およびジクロロメタン（2cm3)に溶かした BnO CH C〇Cl (0.1293g， 0.700mmol)を加えて室温で 21時間撹拌した。水（20cm3)を加え
2
、 10%メタノール/トリクロロメタンで 5回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤 をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-2 00, 10g,溶離液： 3%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 23を 0.1010g (0.20 9mmol)得た。収率： 46% [0170] i.化合物 24
化合物 23 (0. lOlOg, 0.209mmol)をエタノール (5cm3)に溶かし、 10%Pd/C (0.0981 g) を加えて懸濁液としたのちに水素置換し、室温で 64時間撹拌した。セライトろ過を行 レ、、溶媒を留去し、得られた残渣 (0.8354 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW- 200, 80g,溶離液： 3%→10%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 24を 0.019 0g (0.0484mmol)得た。収率： 23%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 2.03 (3H， s， Ac), 3.00— 4.04 (12H, m), 4.33 (2H, s, CH OH), 4
.73-4.83 (1H, m), 6.37 (1H， t, J = 6.0Hz, NHAc), 6.51— 6.57 (1H, m), 7.75-7.82 (1 H, m),および 8.09-8.12 (1H， m).
[0171] 実施例 3
化合物 35および 36の製造
[化 31]
Figure imgf000058_0001
3,4,5-トリフル扣ニトロへ、/ 1 'ン (25) 26 27
1 ) H2, 10%Pd/C,EtOHaq.
2) CbzCI, 03 jァセ トン， H20
95%
Figure imgf000058_0002
28 29
Figure imgf000058_0003
34
Figure imgf000058_0004
Figure imgf000058_0005
36
a.化合物 26
市販の 3,4,5 -トリフルォロニトロベンゼン（25) (3.6970g, 23.32mmol)をジエタノール ァミン（19.40g, 184.5mmol)に溶かして 110〜120°Cで 2時間撹拌した。水（50cm3)を加 え、酢酸ェチルで 5回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 150g,溶離 液： 1 %→2%→5%→10%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 26を 7.5182 g (28.67mmol)得た。収率： 87%
¾ NMR (CDC1 ) δ = 2.41 (2Η, br s, OH X 2), 3.47— 3.58 (4H, m), 3.69— 3.81 (4H, m)
3
,および 7.80 (2H， d, J = 9.1 Hz).
[0173] b.化合物 27
化合物 26 (7.5182g, 28.67mmol)、トリェチルァミン（10.0cm3， 71.15mmol)および乾 燥ジクロロメタン（100cm3)の溶液を 0°Cに冷却したのち、メタンスルホユルクロリド（5.0c m3, 64.60mmol)を滴加し、 0°Cで 1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液.（10 0cm3)を加えて分液し、さらに水層をトリクロロメタンで 3回抽出し、合わせた有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣 (4.8528 g)をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 150g,溶離液： 20%→50%酢酸ェチル /n —へキサン→1 %→2%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 27を 11.9906 g (2 8.66mmol)得た。収率： 100%
JH NMR (CDC1 ) δ = 3.00 (6Η, s, Ms X 2), 3.71-3.76 (4H, m), 4.29- 4.34 (4H, m),
3
および 7.83 (2H, d, J = 9.1 Hz).
[0174] c.化合物 28
ナスフラスコに NaH (ミネラルオイル中 60% ; 2.4320g, 60.80mmol)を入れ、 n—へキ サンで 3回洗浄した (5cm3 X 3)。残存する n—へキサンを減圧下蒸発させ、ジメチルホ ルムアミド（80cm3)を加えた。室温にて化合物 l (7.5056g, 28.19mmol)を加え、同温で 30分間撹拌した。次に、ジメチルホルムアミド（30cm3)に溶力した化合物 27 (11.9906g , 28.66mmol)を室温にて滴加し、同温で 20時間撹拌した。水（400cm3)中に注ぎ込み 、酢酸ェチルで 4回抽出し、水で 2回、飽和塩化ナトリウム水溶液.で 1回洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 150g,溶離液： 10%→20%→50%酢酸ェ チル /n—へキサン)で精製し、化合物 28を 6.3121 g (12.82mmol)得た。収率： 45% 'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.36 (9H， s， Boc), 3.23- 3.77 (6H, m), 3.96-4.25 (2H, m)， 5.08
3
-5.31 (2H, m， OCH Ph), 7.30—7.39 (5H， m),および 7.77 (2H, d, J = 9.9 Hz).
2
[0175] d.化合物 29 化合物 28 (6.3121g, 12.82mmol)をエタノール (100cm3)と水（1cm3)の混液に溶かし、 10%Pd/C (0.6837 g)を加えて懸濁液としたのちに水素置換し、室温で 41時間撹拌し た。セライトろ過を行い、溶媒を留去し、得られた残渣 (0.8354 g)をアセトン (60cm3)お よび水（30cm3)に溶かし、炭酸ナトリウム（3.2019g， 30.21mmol)およびべンジルクロ口 フォメート (5.0cm3, 28.14mmol)を加えて室温で 1時間撹拌した。アセトンを留去し、水（ 100cm3)および酢酸ェチル（100cm3)をカ卩えて分液して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 乾燥剤をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 120g,溶離液： 10%→15%→30%酢酸ェチル /n—へキサン)で精製し、 化合物 29を 7.2419 g (12.14mmol)得た。収率： 95%
[0176] e.化合物 30
化合物 29 (7.2419g, 12.14mmol)を乾燥テトラヒドロフラン（60cm3)に溶かし、ァリール 置換して- 78°Cに冷却した。この溶液に n_ BuLi (n—へキサン中の 1.54 M溶液； 8.8c m3, 13.55mmol)をゆっくりと滴加し、滴加終了後、同温にて 5分間撹拌した。次に、乾 燥テトラヒドロフラン（2cm3)に溶かした (R)-グリシジルブチレート（1.9622g, 13.61mmol) をゆっくりと滴カロし、室温に戻して 20時間撹拌した。水（50cm3)を加え、酢酸ェチルで 5回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤をろ過後、溶媒を留去した。得られ た残渣（8.9592 g)をメタノール（50cm3)に溶かし、炭酸カリウム（5.0460g, 36.51mmol) を加えて室温で 1時間撹拌した。メタノーノレを留去し、水（50cm3)を加え、酢酸ェチル で 5回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤をろ過後、溶媒を留去した。シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 120g,溶離液： 50%→1 %メタノール/酢酸 ェチル)で精製し、化合物 30を 5.5651 g (9.89mmol)得た。収率： 81%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.36 (9H， s， Boc), 2.81 (1H， t， J = 6.3 Hz, CH OH), 3.03-4.1
3 2
6 (12H, m), 4.68-4.78 (1H, m), 5.07-5.32 (2H， m, 〇CH Ph), 7.12 (2H， br d， J = 9
2
Hz),および 7.28- 7.40 (5H, m).
[0177] f.化合物 31
化合物 30 (5.5651g, 9.89mmol)、トリェチルァミン（2.0cm3， 14.23mmol)および乾燥ジ クロロメタン（50cm3)の溶液を 0。Cに冷却したのち、メタンスルホユルクロリド（1.0cm3， 1 2.92mmol)を滴加し、 0°Cで 15分間撹拌した。メタノール（lcm3)および飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液.（30cm3)をカ卩えて分液し、さらに水層をトリクロロメタンで 2回抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。得られた 残渣をジメチルホルムアミド（50cm3)に溶かし、アジ化ナトリウム（1.0848g, 16.69mmol) を加えて 40〜50°Cにて 16時間撹拌した。水（100cm3)を加え、酢酸ェチルで 3回抽出 し、飽和塩化ナトリウム水溶液.で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤を ろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-20 0, 100g,溶離液： 20→30→50%酢酸ェチル /n—へキサン)で精製し、化合物 31を 5.7 033 g (9.71mmol)得た。収率： 98%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.37 (9H， s， Boc), 3.05— 4.20 (12H, m), 4.74-4.84 (1H, m)， 5.0
3
8-5.33 (2H, m， OCH Ph), 7.12 (2H， br d, J = 9 Hz),および 7.30-7.40 (5H, m).
2
[0178] g.化合物 32
化合物 31をテトラヒドロフラン（50cm3)に溶かし、室温にてトリフエニルフォスフィン（3. 9751g, 15.16mmol)および水（1.0cm3)を加え、 50°Cにて 16時間撹拌した。溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200, 120g,溶離液：酢酸 ェチル→10%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 32を 5.0795 g (9.05mmol) 得た。収率: 93%
JH NMR (CDC1 ) δ = 1.37 (9Η, s, Boc), 2.88-4.18 (12H, m), 4.63-4.73 (1H, m), 5.0
3
8-5.33 (2H, m, OCH Ph), 7.13 (2H, br d, J = 9 Hz),および 7.30-7.40 (5H, m).
2
[0179] h.化合物 33
化合物 32 (0.9751g, 1.736mmol)をピリジン（5cm3)に溶かし、無水酢酸（3.0cm3)を加 えて室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をエタノール (20cm3)と水（2 cm3)の混液に溶かし、 10%Pd/C (0.5584 g)をカ卩えて懸濁液としたのちに水素置換し 、室温で 44時間撹拌した。セライトろ過を行レ、、溶媒を留去し、得られた残渣シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (BW_200， 30g，溶離液： 1%→3%メタノール/トリクロ口メタ ン)で精製し、化合物 33を 0.7821 g (1.666mmol)得た。収率： 96%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.49 (9Η, s， Boc X 2), 2.03 (3H， s， Ac), 3.02— 3.08 (2H, m), 3.
3
23-3.30 (2H, m)， 3.37-3.44 (2H, m), 3.57- 3.75 (5H， m), 3.99 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4. 73-4.82 (1H, m)， 6.12 (1H, t, J = 6.0Hz, NHAc),および 7.08 (2H， d, J = 10.7 Hz). [0180] i.化合物 34
化合物 32 (0.9751g, 1.736mmol)をメタノール（5cm3)に溶かし、トリェチルァミン（1.0 cm3)およびジフルォロ酢酸ェチル（1.0cm3)を加えて室温で 1時間撹拌した。溶媒を留 去して得られた残渣をエタノール (20cm3)と水（4cm3)の混液に溶かし、 10%Pd/C (0.4 436 g)をカ卩えて懸濁液としたのちに水素置換し、室温で 42時間撹拌した。セライトろ 過を行い、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-20 0, 30g,溶離液： 2%→3%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 34を 0.7005 g ( 1.386mmol)得た。収率： 93%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 1.49 (9Η, s， Boc X 2), 3.02— 3.08 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m)， 3
3
.37-3.45 (2H, m), 3.57— 3.73 (4H， m), 3.79— 3.90 (1H, m), 4.05 ( 1H, t， J = 9.1 Hz), 4 .77-4.87 (1H, m), 5.94 (1H, t, J = 54.0Hz, CHF ),および 6.99—7.12 (3H, m).
2
[0181] L化合物 35
3-ァミノ- 5-メチルイソキサゾール（103.5 mg, 1.06mmol)をジクロロメタン（10cm3)に 溶かし、 0°Cにてトリホスゲン（104.5 mg, 0.352mmol)を加え、さらにトリェチルァミン（0. 4cm3, 2.85mmol)をゆっくりと滴加して同温にて 10分間撹拌した。同温にて化合物 33 ( 87.4 mg, 0.187mmol)を加え、室温に戻して 24時間撹拌した。 10%クェン酸水溶液（2 0cm3)を加え、トリクロロメタンで 3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ 過し、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン (5cm3)に溶かし、トリフロロ酢酸（ 0.5cm3)を加えて室温で 16時間撹拌した。 10%炭酸ナトリウム水溶液 (20cm3)で中和し 、 10%メタノール/トリクロロメタンで 4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤 をろ過し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW-200 , 8g,溶離液： 2%→5%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 35を 81.5 mg (0. 165mmol)得た。収率： 88%
'Η NMR (CDC1 ) δ = 2.03 (3H， s， Ac), 2.38 (3H, s， C=C_Me)， 3.16-3.24 (2H, m), 3
3
.29-3.42 (4H, m), 3.62— 4.03 (6H， m), 4.77-4.88 (1H, m), 6.21—6.33 ( 1H, br， NHC= 〇)， 6.65 (1H, s, Me— C=CH)， 7.10 (2H, d， J = 10.7 Hz),および 9.14 ( 1H， s, NHAr).
[0182] k.化合物 36
化合物 34 (78.9 mg, 0.156mmol)をジクロロメタン（3cm3)に溶かし、室温にてトリェチ ルァミン（0.05cm3, 0.356mmol)およびジクロロメタン（lcm3)に溶かした BnOCH COCl (
36.5 mg, 0.198mmol)を加えて 1時間撹拌した。メタノールをごく少量カ卩え、水 (20cm3) をカ卩えてトリクロロメタンで 2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し 、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール (5cm3)に溶かし、 10%Pd/C (88.9 mg)を カロえて H置換し、室温で 122時間撹拌した。セライトろ過ののち、溶媒を留去して得ら れた残渣を得られた残渣をジクロロメタン（5cm3)に溶かし、トリフロロ酢酸（0.5cm3)を加 えて室温で 21時間撹拌した。 10%炭酸ナトリウム水溶液 (30cm3)で中和し、 10%メタノ ール /トリクロロメタンで 4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (BW_200， 8g，溶離 液： 1 %→2%→5%メタノール/トリクロロメタン)で精製し、化合物 36を 61.2 mg (0.132m mol)得た。収率： 85%
JH NMR (CDC1 ) δ = 3.11- 3.19 (2Η, m), 3.26-3.42 (4H, m), 3.63-3.90 (5H， m), 4.0
6 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.39 (2H, s, CH OH), 4.79— 4.90 (1H, m), 5.95 (1H, t, J = 54.
1 Hz, CHF ), 7.08 (2H, d, J = 10.7 Hz),および 7.45 (1H, t, J = 6.2 Hz, NHC=0).
[0183] 上記実施例と同様の方法にしたがって実施例 4から実施例 103の化合物を得た。
構造および物性を以下に示す。
[0184] 実施例 4
[化 32]
Figure imgf000063_0001
H NMR (CDC1 ) δ 2.03 (1H, s, Ac), 2.53 (6H， s, Me X 2), 3.15—3.21 (4H, m), 3.36
-3.43 (4H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.75 (1H, dd， J = 6.6， 9.1 Hz), 4.01 (1H， t, J = 9 •1 Hz), 4.73-4.82 (1H, m, CH CHCH NHAc), 6.74-6.82 (1H， br, NHAc), 6.80—6.87
(1H, m), 6.96-7.03 (1H, m),および 7.31-7.38 (1H, m).
[0185] 実施例 5
[化 33]
Figure imgf000064_0001
H NMR (CDCl ) δ 1.09 (3H， t， J = 7.1 Hz, NCH CH )， 2.03 (3H， s， Ac), 2.53 (3H,
3 2 3
s， NMe), 2.72 (2H, q, J： - 7.1 Hz), 3.12-3.27 (4H, m), 3.34—3.42 (4H, m), 3.55-3.7 6 (3H, m), 4.01 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.71-4.81 (1H， m, CH CHCH NHAc), 6.25 (IH
2 2
, t, J = 6.2 Hz, NHAc), 6.82-6.90 (IH, m) 6.98-7.04 (IH, m),および 7.32-7.40 (IH ，m).
[0186] 実施例 6
[化 34]
Figure imgf000064_0002
H NMR (CDCl ) δ 2.03 (3H， s， NHAc), 2. 19 (3H, s, NAc), 2.57 (3H, NMe), 2.84-
3
2.99 (2H, m), 3.16—3.77 (8H, m), 4.01 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.24-4.34 (1H， m)， 4.69- 4.82 (IH, m， CH CHCH NHAc), 6.28 (1H， br, NHAc), 6.85-6.93 (1H， m)， 6.97-7.0
2 2
3 (IH, m)，および 7.38— 7.47 (IH, m).
[0187] 実施例 7
[化 35]
Figure imgf000064_0003
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s, Ac), 2.51 (3H， s, NMe), 2.92 (IH, dd, J : 7.8， 12.
5 Hz), 3.12 (1H， dd, J = 8.2, 14.0 Hz), 3.28-3.53 (5H， m), 3.60 (IH, dt, J = 6.1, 14.
6 Hz), 3.68 (1H， dd, J = 3.3, 6.1 Hz), 3.74 (IH, dd, J = 6.9, 9.1 Hz), 4.02 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.44-4.53 (IH, m), 4.72-4.82 (IH, m, CH CHCH NHAc), 6.19 (IH, t, J
2 2
= 6.1 Hz, NHAc), 6.90-6.98 (1H， m), 7.00—7.06 (1H， m),および 7.33-7.58 (1H， m) [0188] 実施例 8
[化 36] '
'Η NMR (CDCl ) δ 2.17 (3H， s， Ac), 2.51 (3H， s， NMe), 2.87-2.97 (1H， m), 3.06-3
•16 (IH, m), 3.28-3.52 (5H, m), 3.70 (IH, dd， J = 6.1, 9.1 Hz), 4.03—4.24 (3H， m)， 4.45-4.55 (1H， m), 4.89-4.99 (1H， m, CH CHCH NHAc), 6.89—7.08 (2H, m)，およ び 7.33-7.71 (11H， m).
[0189] 実施例 9
[化 37]
Figure imgf000065_0001
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s, Ac), 2.64 (1.5H, s, NMe), 2.77 (1.5H, s, NMe), 2.
82-3.77 (11H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.70-4.81 (IH, m， CH CHCH NHAc), 5.09—5
.29 (2H, m， CH Ph), 6.14 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHAc), 6.81-6.92 (IH, m)， 6.97-7.04
(1H， m)，および 7.25-7.44 (6H, m).
[0190] 実施例 10
[化 38]
Figure imgf000065_0002
H NMR (CDCl ) δ 1.34 (9H， s， Boc), 2.02 (3H， s， Ac), 3.18—3.76 (9H， m)， 3.95—4.
27 (3H, m), 4.71-4.81 (IH, m), 5.06—5.28 (2H, m, CH Ph), 6.13 (IH, br t， J = 6 Hz,
NHAc), 6.87 (1H， t， J = 9.1 Hz), 6.98-7.07 (IH, m),および 7.30— 7.44 (6H， m).
[0191] 実施例 11
[化 39]
Figure imgf000066_0001
H NMR (CDCl ) δ 1.38 (9H， br s, Boc), 2.03 (3H, s, Ac), 3.08-3.16 (2H, m), 3.40
-3.48 (2H, m), 3.53-3.77 (8H, m), 4.00 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.72-4.81 (1H， m)， 6.45 (IH, br s, NHAc), 6.87 (IH, t, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H， dd, J = 2.4, 9.0 Hz),および 7 .36 (IH, dd, J = 2.4, 15.1 Hz).
[0192] 実施例 12
[化 40]
Figure imgf000066_0002
H NMR (CDCl ) δ 2.01 (3H， s， Ac), 3.20—3.79 (11H, m)， 4.01 (1H， t， J = 9.1 Hz),
4.77 (IH, br), 5.95 (IH, br, NNH), 6.39 (IH, br, NHAc), 6.84-6.95 (1H， m), 6.98-7 .15 (2H, m),および 7.25-7.41 (5H， m).
[0193] 実施例 13
[化 41]
Figure imgf000066_0003
'Η NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， NHAc), 3.10-3.77 (9H, m), 3.95-4.26 (5H, m), 4.3 9-4.69 (4H, m), 4.71-4.81 (IH, m), 6.10-6.25 (IH, br, NHAc), 6.97 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H， br d, J = 9 Hz), 7.30—7.39 (5H, m, CH Ph),および 7.41 (IH, br d, J
= 15 Hz).
[0194] 実施例 14
[化 42]
Figure imgf000066_0004
JH NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 3.02 (2H, t， J = 4.7 Hz), 3.14-3.78 (9H, m), 3 .97-4.26 (5H， m), 4.49-4.63 (2H, m), 4.72-4.82 (1H， m), 6.06 (IH, t, J = 6.0 Hz, N HAc), 6.90 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.02-7.09 (IH, m)，および 7.42- 7.50 (IH, m).
[0195] 実施例 15
[化 43]
Figure imgf000067_0001
H NMR (CDCl ) δ 2.52 (6Η， s, Me X 2), 3.12-3.20 (4Η, m), 3.34—3.43 (4Η, m), 3.
59-3.78 (3H, m), 4.01 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.11 (2H, s, CH OH), 4.73-4.83 (1H， m) ， 6.82 (1H， t， J = 9.1 Hz), 7.01 (IH, dd， J = 2.4, 9.1 Hz), 7.31 (IH, dd， J = 2.4, 14.8 Hz),および 7.35 (IH, br s, NH).
[0196] 実施例 16
[化 44]
Figure imgf000067_0002
H NMR (CDCl ) δ 3.10-3.62 (9H， m)， 3.74-4.30 (10H, m)， 4.68-4.79 (1H， m)， 5.0
5 (IH, t, J = 6.0 Hz), 5.60 (1H， t， J = 6.0 Hz, NH), 7.04-7.16 (2H, m)， 7.40-7.50 (1 H， m),および 8.08 (1H， t， J = 6.0 Hz).
[0197] 実施例 17
[化 45]
Figure imgf000067_0003
H NMR (CDCl ) 5 2.02 (3H， s, Ac), 3.12-3.78 (9H， m)， 3.91-4.05 (3H， m)， 4.37 (
2H， br s, CH OH), 4.72—4.81 (IH, m)， 6.27 (IH, br s, NHAc), 6.89 (IH, t, J = 9.1
Hz), 6.98-7.06 (1H， m)，および 7.37—7.46 (IH, m).
[0198] 実施例 18
[化 46]
Figure imgf000068_0001
H NMR (CDCl ) 5 2.94-3.52 (9H， m)， 3.58—4.16 (8H， m)， 4.37 (2H， br s), 4.74—4·
3
84 (IH, m)， 6.89 (1H， t, J = 9.1 Hz), 6.99—7.16 (2H， m),および 7.36—7.45 (1H， m).
[0199] 実施例 19
[化 47]
Figure imgf000068_0002
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 3.17—3.23 (2H, m)， 3.35—3.42 (4H, m)， 3.55—3
3
• 77 (3H, m), 3.81-3.89 (2H, m), 4.00 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.71-4.81 (1H， m)， 5.61 ( 1H， br s, NHH), 6.38 (IH, br, s, NHH), 6.89 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H， ddd, J = 0.8, 2.5， 9.1 Hz),および 7.28- 7.42 (2H, m).
[0200] 実施例 20
[化 48]
Figure imgf000068_0003
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 3.12—3.78 (11H, m)， 3.81—4.01 (2H, m)， 4.00
3
(1H， t, J = 9.1 Hz), 4.42 (2H, AB), 4.71-4.81 (1H， m), 6.14 (IH, br), 6.76 (IH, br t ， J = 5.5 Hz), 6.86-6.93 (IH, m), 6.98-7.07 (IH, m),および 7.22-7.46 (6H， m).
[0201] 実施例 21
[化 49]
Figure imgf000068_0004
H NMR (DMSO-d +CDC1 ) δ 2.02 (3H, s, Ac), 2.94-4.12 (20H, m), 4.66-4.86 (1
6 3
H, m), 6.85-7.08 (2H， m)， 7.35-7.45 (1H， m)，および 7.95- 8.10 (IH, br, NHAc).
[0202] 実施例 22 [化 50]
Figure imgf000069_0001
'Η NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 3.13—3.76 (19H, m)， 4.00 (1H， t， J = 8.9 Hz),
4.71-4.81 (1H， m, CH CHCH )， 6.19 (IH, br s, NHAc), 6.90 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.
01 (IH, br d, J = 9 Hz),および 7.39 (1H， dd, J = 2.6, 14.8 Hz).
[0203] 実施例 23
[化 51]
Figure imgf000069_0002
[0204] 実施例 24
[化 52]
Figure imgf000069_0003
'Η NMR (CDC1 ) δ 2.02 (3H， s, NHAc), 2.80 (3H, d, J = 4.8 Hz, MeNH— C=0), 3.1
0-4.04 (12H, m), 4.71-4.81 (IH, m， CH CHCH )， 6.26-6.42 (2H, br, MeNH- C=0 および NHAc), 6 88 (IH, t, J = 9.1 Hz), 6.96-7.04 (1H， m),および 7.35-7.45 (1H， m).
実施例 25
[化 53]
Me
Figure imgf000069_0004
H NMR (CDCl ) 5 2.02 (3H， s, Ac), 2.86 (6H， s, NMe )， 3.12-4.06 (12H, m)， 4.71
-4.81 (IH, m， NCH CHCH )， 6.25 (IH, br s, NHAc), 6.90 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.01
(1H， br d, J = 9 Hz),および 7.38 (IH, dd, J = 2.5, 14.6 Hz).
[0206] 実施例 26 [化 54]
Figure imgf000070_0001
H NMR (CDCl ) 5 2.02 (3H， s, Ac), 3.05-3.11 (4H, m)， 3.43-3.50 (4H, m)， 3.61-3
• 68 (2H, m), 3.75 (IH, dd, J = 6.6, 9.1 Hz), 4.00 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4.72-4.82 (IH, m), 6.89 (IH, t, J = 9.1 Hz), 6.89—6.99 (1H， br, NHAc), 7.01 (IH, dd, J = 2.5, 9.1 Hz),および 7.34 (1H， dd, J = 2.5， 15.1 Hz).
[0207] 実施例 27
[化 55]
Figure imgf000070_0002
H NMR (CDCl ) δ 1.46 (18H, s, Boc X 2), 3.17-3.78 (9H， m)， 3.92—4.23 (5H， m)，
4.55 (2H, s, CH Ph), 4.69—4.80 (IH, m)， 6.88 (1H， t, J = 9.1 Hz), 6.98—7.14 (2H, m
)，および 7.26-7.42 (6H, m).
[0208] 実施例 28
[化 56]
Figure imgf000070_0003
H NMR (CDCl ) δ 2.40 (1H， br s, OH), 3.10-4.04 (10H, m), 4.15-4.36 (2H, m), 4
.65-4.78 (1H， m), 4.95-5.20 (4H， m, CH Ph X 2), 6.68 (1H， d, J = 7.8 Hz),および 7.
15-7.45 (2H, m).
[0209] 実施例 29
[化 57]
Figure imgf000071_0001
H NMR (CDCl ) 5 1.99 (s, Ac, a ), 2.00 (s, Ac, a ), 3.22—4.34 (m, b ), 4.66-4.77 (
3 1 2 1
m， b ), 4.96-5.18 (m, b ), 6.63-6.71 (m, c ), 7.17—7.34 (m, c ).整数比； a +a ： b ： b
2 3 1 2 1 2 1
： b ： c ： c +c = 3 : 13 : 1 : 4 : 3 : 11.
[0210] 実施例 30
[化 58]
Figure imgf000071_0002
H NMR (CDCl ) 5 2.03 (3H， s, Ac), 3.44-3.51 (4H, m)， 3.57-3.80 (3H， m)， 4.03 (
3
1H， t, J = 8.9 Hz), 4.13-4.18 (4H, m), 4.73-4.82 (IH, m， CH CHCH )， 5.99 (1H， t,
2 2
J = 6.3 Hz, NHAc), 7.00 (1H， t, J = 9.1 Hz), 7.11 (IH, br d, J = 9 Hz), 7.49 (1H， dd ， J = 2.6, 14.0 Hz), 7.76-7.80 (2H, m)，および 8.69-8.73 (2H, m).
[0211] 実施例 31
[化 59]
Figure imgf000071_0003
O
JH NMR (DMSO-d ) δ 1.83 (6H， s, Ac X 2), 3.05-3.14 (2H, m), 3.28-3.48 (6H, m),
6
3.68 (1H， dd, J = 6.3, 9.2 Hz), 3.73-3.82 (2H, m)， 4.06 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.64-4· 74 (IH, m)， 4.98 (2H， d, J = 6.3 Hz, NCH N), 5.36 (IH, t, J = 6.1 Hz), 7.00-7.15 (2
2
H, m), 7.44 (1H， dd, J = 2.5, 15.6 Hz), 7.57-7.66 (4H, m), 8.23 (IH, t, J = 6.0 Hz), 8.79 (IH, s, N-CH=C), 8.88 (IH, t, J = 6.0 Hz),および 9.07 (1H， s).
[0212] 実施例 32
[化 60]
Figure imgf000072_0001
'H NMR (DMSO-d ) δ 1.83 (6H， s， Ac X 2), 3.00-4. 15 (16H， m), 4.64-4.76 (2H， m
)， 5.49 (1H， t， J = 6.1 Hz), 7.00-7.24 (3H， m), 7.40-7.63 (2H, m), 7.98 (IH, t, J = 9 •1 Hz), 8.23 (2H, br s)，および 8.84 (IH, s).
[0213] 実施例 33
[化 61]
Figure imgf000072_0002
H NMR (CDCl ) 6 2.00 (3H， s, Ac), 3.08-3.76 (9H， m)， 3.92-4.21 (5H， m)， 4.38—4
.80 (7H, m), 6.52 (IH, br s, NHAc), 6.84 (IH, t, J = 9.1 Hz), 6.97-7.05 (1H， m)，お よび 7.25-7.43 (11H, m).
[0214] 実施例 34
[化 62]
Figure imgf000072_0003
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 2.38 (3H， s, Aryl-Me), 3.22-4.04 (12H, m), 4
.71-4.81 (1H， m), 6.20 (1H， br s, NHAc), 6.63 (IH, s， CH=CMe)， 6.90 (IH, t, J = 9 . 1 Hz), 7.03 (IH, br d, J = 9 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 2.5, 14.6 Hz),および 9. 10 (IH, s, Aryl-NHC=0).
[0215] 実施例 35
[化 63]
Figure imgf000072_0004
H NMR (CDCl ) 5 2.03 (3H， s, NHAc), 3.10-3.16 (IH, m)， 3.23-3.29 (IH, m)， 3.3
4-3.39 (IH, m), 3.41-3.45 (2H, m), 3.55-3.86 (6H, m), 3.96-4.05 (IH, m), 4.71-4.8 2 (IH, m， CH CHCH )， 6.32 (1H， br s, NHAc), 6.81—6.93 (1H， m)， 6.97-7.06 (1H， m), 7.36-7.43 (IH, m), 7.89 (0.5H, s, CHO)および 8.33 (0.5H, s， CHO).
[0216] 実施例 36
[化 64]
Figure imgf000073_0001
'H NMR (CDCl ) δ 2.03 (3H， s， Ac), 3.23—3.45 (6H， m)， 3.56—3.78 (4H, m)， 3.91—4
• 05 (2H, m), 4.44 (2H, s, CH CI), 4.72-4.82 (1H， m, CH CHCH ), 6.30 (IH, br s, N
HAc), 6.85-6.93 (1H， m), 6.98—7.06 (1H， m),および 7.38-7.46 (1H， m).
[0217] 実施例 37
[化 65]
Figure imgf000073_0002
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 3.09—3.22 (2H, m)， 3.32—3.44 (4H, m)， 3.52—3
.77 (6H, m), 3.89-3.94 (IH, m), 3.97-4.04 (IH, m), 4.72-4.81 (IH, m, CH CHCH )
， 6.34 (1H， br t, J = 6 Hz, NHAc), 6.83—6.92 (1H， m)， 6.98—7.06 (1H， m)，および 7.4 0 (IH, dd, J = 2.4, 14.6 Hz).
[0218] 実施例 38
[化 66]
Figure imgf000073_0003
'Η NMR (DMSO-d ) δ 1.83 (3H， s, Ac), 2.92-3.72 (11H, m), 4.06 (IH, t, J = 9.1 H z)， 4.64-4.74 (1H， m, CH CHCH ), 4.96 (IH, t, J = 6.1 Hz), 6.99 (1H， t， J = 9.1 Hz
)， 7.10 (1H， dd, J = 2.5， 9.1 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 2.5, 15.7 Hz),および 8.24 (IH, t ， J = 6.1 Hz).
[0219] 実施例 39
[化 67]
Me
Figure imgf000074_0001
'H NMR (CDCl ) δ 2.03 (3H， s, Ac), 2.59 (6H， s, NMe )， 3.11—3.19 (2H, m)， 3.34-
3.41 (4H, m), 3.52—3.78 (5H, m), 4.00 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.72-4.82 (1H， m, CH C
HCH )， 6.46 (1H， t, J = 6.0 Hz, NHAc), 6.89 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H， br d, J =
9 Hz), 7.17 (IH, s, NHNMe ),および 7.39 (1H， dd, J = 2.5, 14.6 Hz).
[0220] 実施例 40
[化 68]
Figure imgf000074_0002
[0221] 実施例 41
[化 69]
Figure imgf000074_0003
'Η NMR (CDCl ) δ 0.68-0.96 (4H, m)， 1.62—1.67 (1H， m)， 2.03 (3H， s， Ac), 3.06—3
.44 (5H, m), 3.55-3.95 (6H, m), 4.01 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.72-4.81 (1H， m, CH CH
CH ), 6.18 (1H， br, NHAc), 6.89 (1H， br t, J = 9 Hz), 7.01 (IH, br t, J = 9 Hz),お よび 7.41 (1H， br t, J = 15 Hz).
[0222] 実施例 42
[化 70]
Figure imgf000074_0004
'Η NMR (CDCl ) δ 1.99 (3H， s， Ac), 3.09-3.17 (2H, m)， 3.33-3.42 (2H, m)， 3.50-3 .91 (8H, m), 3.96 (IH, t, J = 8.9 Hz), 4.30 (2H， d, J = 6.0 Hz, NHCH -Aryl), 4.68—
4.77 (IH, m， CH CHCH )， 6.53—6.67 (3H, m)， 6.75 (1H， t, J = 6.1 Hz), 6.83—6.91 (
2H， m), 6.99 (1H， br d， J = 9 Hz), 7.04-7.11 (IH, m)，および 7.37 (IH, dd, J = 2.8， 14.8 Hz).
[0223] 実施例 43
[化 71]
Figure imgf000075_0001
H NMR (CDCl ) δ 3.17-3.25 (2H， m)， 3.32-3.47 (4H, m), 3.57-4.00 (5H， m), 4.07
(1H， t, J = 9.1 Hz), 4.37 (2H, s, CH OH), 4.76-4.86 (IH, m), 5.94 (IH, t, J = 54.1
Hz, CHF ), 6.86-7.07 (3H， m),および 7.36— 7.44 (IH, m).
[0224] 実施例 44
[化 72]
Figure imgf000075_0002
H NMR (DMSO-d ) δ 2.97—3.76 (11H, m), 4.06 (1H， t， J = 8.8 Hz), 4.19 (2H, s，
CH OH), 4.62-4.75 (IH, m)， 7.02 (1H， t, J = 9.9 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 2.5, 9.9 Hz
)， 7.43 (1H， dd, J = 2.5, 15.7 Hz), 8.24 (IH, t, J = 5.8 Hz),および 8.32 (IH, s).
[0225] 実施例 45
[化 73]
Figure imgf000075_0003
[0226]
Figure imgf000075_0004
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s, Ac), 2.09 (6H， s, AcN- NAc)， 3.14—3.26 (4H, m)， 3
3
.43-3.54 (2H, m), 3.56-3.78 (3H， m), 3.79-4.05 (1H， m), 4.48-4.60 (2H, m), 4.72-4 .82 (IH, m), 6.25 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHAc), 6.89 (1H， t, J = 9.1 Hz), 7.05 (IH, br d， J = 9 Hz),および 7.41 (IH, dt, J = 14.6, 2.5 Hz).
[0227] 実施例 48
[化 75]
Figure imgf000076_0001
H NMR (CDCl ) δ 1.40-1.52 (18H, Boc X 2), 3.05—4.36 (20H, m)， 4.68—4.78 (IH
3
m), 4.96-5.20 (5H, m), 6.67 (2H, br d, J = 8.8 Hz),および 7.17—7.35 (12H, m). 実施例 49
[化 76]
Figure imgf000076_0002
yW NMR (CDCl ) 5 1.36-1.43 (18H, Boc X 2), 3.12-4.36 (16H, m)， 4.69-4.79 (1H，
3
m), 4.96-5.20 (4H, m), 5.34-5.52 (IH, m), 6.60-6.70 (5H, m),および 7.02-7.38 (14 H, m).
[0229] 実施例 50
[化 77]
Figure imgf000076_0003
[0230] 実施例 51 [化 78]
Figure imgf000077_0001
[0231] 実施例 52
[化 79]
Figure imgf000077_0002
H NMR (CDCl ) δ 1.31 (3Η， t, J = 7.2 Hz, OCH CH )， 1.99 (3H， s, Ac), 3.15—3.2
5 (2H, m)， 3.28-3.35 (2H, m)， 3.38-3.45 (2H, m)， 3.57—3.85 (5H, m)， 3.98 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz, OCH CH ), 4.69—4.79 (1H, m), 6.72 (1H, t, J =
6.1 Hz, NHAc), 6.86 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.94—7.03 (1H， m)，および 7.37 (1H， dd, J = 2.5, 14.6 Hz).
[0232] 実施例 53
[化 80]
Figure imgf000077_0003
H NMR (CDCl ) δ 1.34 (3H， t， J = 7.1 Hz), 1.37 (3H, t， J = 7.1 Hz), 2.47 (3H, s，
Ac), 3.20-3.47 (6H， m), 3.70-4.20 (6H， m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.80-4.91 (1H, m), 6.91 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.99—7.08 (1H， m)，および 7. 40 (1H, dd, J = 2.5， 14.6 Hz).
[0233] 実施例 54
[化 81]
Figure imgf000077_0004
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 3.20-3.76 (10H, m)， 3.95—4.15 (2H, m)， 4.70- 4.81 (IH, m), 6.30-6.40 (IH, br), 6.48 (IH, dd, J = 1.7, 3.6 Hz), 6.86-7.03 (2H, m) ， 7.38 (1H， dd, J = 2.6, 14.8 Hz),および 7.53 (IH, s).
[0234] 実施例 55
[化 82]
Figure imgf000078_0001
H NMR (CDCl ) 5 2.01 (3H， s, Ac), 3.02-4.12 (12H, m)， 4.72-4.82 (1H， m)， 6.38
3
(1H， br s, NHAc),および 6.82-7.44 (7H, m).
[0235] 実施例 56
[化 83]
Figure imgf000078_0002
H NMR (CDCl ) δ 1.96 (3H， s， Ac), 3.16—3.76 (11H, m)， 3.97 (1H， t, J
3
4.69-4.79 (1H， m), 5.87 (IH, br s),および 6.81- 7.38 (7H， m).
[0236] 実施例 57
[化 84]
Figure imgf000078_0003
H NMR (CDCl ) δ 2.03 (3H， s， Ac), 3.38—3.50 (4H, m)， 3.65—3.69 (2H, m)， 3.79 (
3
1H， dd, J = 6.5, 9.1 Hz), 4.03 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.38-4.47 (4H, m)， 4.75-4.85 (1 H， m), 6.82 (1H， t， J = 6.1 Hz, NHAc), 6.99 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.05-7.11 (2H, m)， 7.46 (1H， dd, J = 2.5, 14.0 Hz), 8.16 (IH, dd, J = 1.7, 8.0 Hz),および 8.53 (1H， dd ， J = 1.7， 5.0 Hz).
[0237]
[化 85]
Figure imgf000079_0001
H NMR (CDCl ) δ 2.03 (3H， s, Ac), 2.24 (3H, s, Aryl-Me), 3.24—4.05 (12H, m)， 4
3
.72-4.82 (IH, m)， 6.03 (1H， s)， 6.35 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHAc), 6.90 (1H， t， J = 9.0 Hz), 7.00-7.06 (1H， m), 7.41 (1H， dd, J = 2.5, 14.6 Hz),および 9.29 (IH, s, Aryl- NHC=0).
[0238] 実施例 59
[化 86]
Figure imgf000079_0002
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s, Ac), 2.37 (3H， s, Aryl-Me), 3.23-4.03 (12H, m), 4
3
.71-4.80 (1H， m), 6.42 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHAc), 6.48 (1H， s), 6.88 (IH, t, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H， br dd, J = 3， 9 Hz), 7.40 (1H， dd, J = 2.5, 14.6 Hz),および 9.33 (IH ， s， Aryl-NHC=0).
[0239] 実施例 60
[化 87]
Figure imgf000079_0003
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 2.37 (3H, s, Aryl-Me), 3.24-4.04 (12H, m), 4
3
.70-4.81 (1H， m), 6.40 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHAc), 6.48 (1H， s), 6.88 (IH, t, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H， br dd, J = 3， 9 Hz), 7.40 (1H， dd, J = 2.7, 14.4 Hz),および 9.33 (IH ， s, Aryl-NHC=0).
[0240] 実施例 61
[化 88]
Figure imgf000080_0001
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 3.26—4.08 (12H, m 4.71-4.81 (1H， m 6.16
(1H， t， J = 6.0 Hz), 6.87-7.81 (5H， m), 7.68-7.81 (2H, m),および 9.96 (1H， s， Aryl- NHC=
[0241] 実施例 62
[化 89]
Figure imgf000080_0002
H NMR (CDCl ) 5 3.11-3.18 (2H. m 3.35-3.43 (4H, m 3.53—3.78 (6H， m 3.84
-4.02 (2H, m), 4.41 (2H, AB), 4.68—4.78 (IH, m), 6.76 (IH, t, J = 6.0 Hz, CHCH N
HC= 6.84-7.05 (2H, m), 7.20-7.45 (6H, m),および 7.74 (1H， t, J = 6.3 Hz, NHC H Ph).
[0242] 実施例 63
[化 90]
Figure imgf000080_0003
[0243] 実施例 64
[化 91]
Figure imgf000080_0004
JH NMR (DMSO-d ) δ 2.95—4.11 (13H, m), 4.20 (2H, s), 4.63-4.74 (1H， m), 6.98-
7.14 (2H, m), 7.44 (IH, br d, J = 16 Hz),および 8.26 (1H， br t, J = 6 Hz).
実施例 65
[化 92]
Figure imgf000081_0001
H NMR (CDCl ) δ 2.16 (3H， s， Ac), 3.13—4.10 (12H， m)， 4.78-4.88 (1H， m), 4.93
(2H, s, CH OAc), 6.04 (1H， s， CHC1 ), 6.50—6.57 (1H， m), 7.52 (1H, t, J = 6.1 Hz,
NHC=0), 7.73 (1H, dd, J = 2.8， 9.1 Hz),および 8.09 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[0245] 実施例 66
[化 93]
Figure imgf000081_0002
H NMR (CDCl ) δ 3.00-4.10 (12H, m), 4.34 (2H, AB， CH OH), 4.79-4.88 (1H, m
)， 5.98 (1H， s, CHC1 )， 6.52—6.58 (1H， m), 7.11 (1H， t， J = 6.0 Hz, NHC=0), 7.77-
7.82 (1H, m),および 8.08- 8.11 (1H， m).
[0246] 実施例 67
[化 94]
Figure imgf000081_0003
H NMR (CDCl ) 5 1.43 (18H， s， Boc X 2), 2.88-4.26 (12H, m)， 4.63-4.75 (1H, m)
6.55 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.86—7.96 (1H， m),および 8.06- 8.12 (1H， m).
[0247] 実施例 68
[化 95]
Figure imgf000081_0004
H NMR (CDCl ) δ 1.43 (18H, s, Boc X 2), 2.03 (3H， s, Ac), 3.10-4.26 (12H, m), 4
.73-4.82 (1H， m), 6.02 (1H, t, J = 6.2 Hz, NHAc), 6.55 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.76-7. 83 (1H, m)，および 8.07-8.11 (1H, m).
[0248] 実施例 69 [化 96]
Figure imgf000082_0001
H NMR (CDCl ) 5 1.43 (18H, s, Boc X 2), 3.10-4.26 (12H, m)， 4.79-4.89 (1H， m)
5.98 (1H， s， CHC1 )， 6.55 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.28 (1H， br s， NHC=0)， 7.72-7.81
(1H， m)，および 8.06-8.11 (1H, m).
[0249] 実施例 70
[化 97]
Figure imgf000082_0002
JH NMR (CDCl ) δ 2.03 (3H， s, NHAc), 2.10 (3H, s, OAc), 3.06—3.52 (6H， m), 3.6
3-3.78 (3H, m), 3.99 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.19 (2H， AB, CH OAc), 4.40—4.50 (2H, m), 4.74-4.84 (1H, m), 6.34 (1H, br t, J = 6 Hz, NHAc),および 7.11 (2H, d, J = 10. 7 Hz).
[0250] 実施例 71
[化 98]
Me人
Figure imgf000082_0003
JH NMR (CDCl ) δ 2.10 (3H， s, OAc), 3.06-3.52 (6H, m)， 3.62-3.74 (2H, m)， 3.79
-3.89 (1H, m), 4.06 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.19 (2H， AB, CH OAc), 4.40—4.50 (2H, m)
， 4.78-4.89 (1H， m)， 5.94 (1H， t, J = 54.1 Hz, CHF ), 6.97-7.10 (1H, br, NHC=0), および 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz).
[0251] 実施例 72
[化 99]
Figure imgf000082_0004
H NMR (CDCl ) δ 1.02-1.15 (3H， m, CH CH C=0), 2.02 (3H, s, Ac), 2.20 (1H， q
, J = 7.6 Hz, CH CHHC=0), 2.58 (1H， q, J = 7.6 Hz, CH CHHC=0), 3.05—3.13 (1
H, m), 3.16-3.22 (1H， m)， 3.30-3.45 (3H， m)， 3.56-3.78 (5H， m)， 3.86-4.05 (2H， m )， 4.72-4.82 (IH, m), 6.64-6.76 (IH, br, NHAc), 6.87 (IH, t, J = 9.1 Hz), 6.96—7.0 4 (IH, m),および 7.34-7.45 (IH, m).
[0252] 実施例 73
Figure imgf000083_0001
H NMR (CDCl ) δ 2. 01 (3H， s， Ac), 3.04-3.39 (6H， m)， 3.54-4.05 (6H， m)， 3.92 ( 2H, s, CH Ph), 4.70-4.81 (IH, m), 6.28 (IH, br t, J = 6 Hz, NHAc), 6.78-7.05 (2H, m),および 7.13-7.42 (6H， m).
[0253] 実施例 74
[化 101]
Figure imgf000083_0002
'H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s， Ac), 3.16—3.21 (2H, m)， 3.32—3.41 (4H, m)， 3.45 (
3H， s， OMe), 3.60-4.02 (6H， m), 4.35 (2H, s, CH OMe), 4.71-4.82 (1H， m)， 6.70 (
1H， t， J = 6.1 Hz, NHAc), 6.87 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H， dd, J = 2.5, 9.1 Hz), および 7.39 (1H， dd, J = 2.5, 14.6 Hz).
[0254] 実施例 75
[化 102]
Figure imgf000083_0003
'H NMR (CDCl ) δ 1.99 (3H， s， Ac), 3.21—3.28 (2H, m)， 3.33—3.44 (4H, m)， 3.56—4
• 01 (6H, m), 4.68-4.79 (IH, m), 4.94 (2H, s, CH OPh), 6.70—7.03 (6H, m), 7.22-7. 29 (2H, m)，および 7.39 (IH, dd, J
[0255] 実施例 76
[化 103]
Figure imgf000084_0001
H NMR (CDCl ) δ 1.25 (3H， t, J = 7.5 Hz, CH CH 0)， 2.03 (3H， s, Ac), 2.45—2.9
3 (4H, m)， 3.06-3.78 (10H, m)， 3.86-3.92 (IH, m)， 4.01 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.13 (2 H， q, J = 7.5 Hz, CH CH O), 4.72-4.82 (1H， m), 6.56 (1H， br s, NHAc), 6.88 (1H， t, J = 9.1 Hz), 6.97-7.05 (1H， m)，および 7.34- 7.45 (IH, m).
[0256] 実施例 77
[化 104]
Figure imgf000084_0002
H NMR (CDCl ) 5 2.38 (3H， s, Aryl-Me), 3.16-3.24 (2H, m), 3.29-3.42 (4H, m),
3.62-3.76 (2H, m), 3.78-3.91 (2H, m), 3.98 (IH, t, J = 6.0 Hz), 4.06 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.79-4.89 (IH, m)， 5.94 (1H， t, J = 54.1 Hz, CHF ), 6.64 (IH, s, Me- C=CH)，
7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz),および 9.15 (IH, s, Ary卜 NHC=0).
[0257] 実施例 78
[化 105]
Figure imgf000084_0003
H NMR (CDCl ) δ 3.44-3.50 (4H, m)， 3.61-3.77 (2H, m)， 3.87 (1H， ddd, J = 3.3,
6.6, 14.6 Hz), 4.10 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4.13-4.19 (4H, m), 4.78-4.88 (IH, m), 5.94 (1H， t， J = 54.1 Hz, CHF ), 6.84 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=0)， 7.00 (1H， t， J = 9.0
Hz), 7.10 (1H， dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.46 (IH, dd, J = 2.5, 13.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 4.7 Hz,),および 8.71 (2H, d, J = 4.7 Hz). [0258] 実施例 79
[化 106]
Figure imgf000085_0001
'H NMR (CDCl ) δ 3.41-3.50 (4H, m)， 3.63—3.76 (2H, m)， 3.84 (1H， ddd, J = 3.3,
6.3, 14.6 Hz), 4.07 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4.10-4.16 (4H, m), 4.79-4.89 (1H; m), 5.94 (1H， t， J = 54.1 Hz, CHF ), 7.07-7.15 (IH, br, NHC=〇)， 7.14 (2H, d， J = 10.7 Hz),
7.78 (2H， d， J = 4.7 Hz),および 8.71 (2H, d, J = 4.7 Hz).
[0259] 実施例 80
[化 107]
Figure imgf000085_0002
JH NMR (CDCl ) δ 3.39-3.51 (4H, m)， 3.60—3.77 (2H, m)， 3.86 (1H， ddd, J = 3.2,
6.6, 14.2 Hz), 4.10 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4.39-4.48 (4H, m), 4.78-4.88 (IH, m), 5.94 (1H， t, J = 54.1 Hz, CHF ), 6.90-7.02 (IH, br, NHAc), 7.00 (1H， t, J = 9.1 Hz), 7.0
6-7.11 (2H, m), 7.46 (IH, dd, J = 2.5， 13.7 Hz), 8.18 (1H， dd, J = 1.7, 7.7 Hz),お よび 8.55 (1H， dd, J = 1.7, 4.7 Hz).
[0260] 実施例 81
[化 108]
Figure imgf000085_0003
JH NMR (CDCl ) 5 2.04 (3H， s, Ac), 3.38-3.50 (4H, m)， 3.64-3.71 (2H， m)， 3.78 (
1H， dd, J = 6.9, 9.1 Hz), 4.01 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.35-4.50 (4H, m)， 4.76-4.86 (1 H, m), 6.71 (1H， t, J = 6.0 Hz, NHAc), 7.07 (IH, dd, J = 4.8, 7.8 Hz), 7.13 (2H， d, J = 10.7 Hz), 8.16 (1H， dd, J = 1.7, 7.8 Hz),および 8.53 (1H， dd, J = 1.7, 4.8 Hz).
[0261] 実施例 82
[化 109]
Figure imgf000086_0001
H NMR (CDCl ) 5 3.38-3.49 (4H, m)， 3.65-3.80 (2H， m)， 3.83 (1H， ddd, J = 3.9,
6.3， 14.6 Hz), 4.07 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.35-4.49 (4H, m), 5.96 (IH, t, J = 54.1 Hz CHF )， 7.07 (1H， dd, J = 4.7, 8.0 Hz), 7.12 (2H, d， J = 10.5 Hz), 7.53 (IH, br t， J
= 6 Hz, NHC=0)， 8.16 (1H， dd, J = 1.6， 8.0 Hz),および 8.53 (1H， dd, J = 1.6, 4.7 Hz).
[0262] 実施例 83
[化 110]
Figure imgf000086_0002
H NMR (CDCl ) δ 2.03 (3H， s， Ac), 3.17—3.26 (2H, m)， 3.29—3.36 (2H, m)， 3.37—3
.44 (2H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.72 (IH, dd, J = 6.5, 9.1 Hz), 3.84—3.95 (1H， m)， 3.96 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.14 (1H， br t, J = 6 Hz), 4.74-4.84 (1H， m)， 6.52 (1H， t, J = 6.1 Hz, NHAc), 6.87 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.37 (IH, d, J = 3.6 Hz),および 9.87 (IH, br s, Aryl-NHC=0).
[0263] 実施例 84
[化 111]
Figure imgf000086_0003
H NMR (CDCl ) 5 3.18-3.26 (2H， m)， 3.30—3.37 (2H， m)， 3.37-3.45 (2H， m)， 3.62
-3.74 (2H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 4.78-4.88 (IH, m), 5.94 (IH, t, J = 54.1 Hz, CHF )， 6.88 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.09 (2H， d, J = 10.7 Hz), 7.19 (1
H, br t, J = 6 Hz, NHC=0), 7.37 (IH, d, J = 3.6 Hz),および 9.85 (1H， s, Aryl-NHC =〇).
[0264] 実施例 85 [化 112]
Figure imgf000087_0001
H NMR (CDCl ) 5 2.03 (3H， s, Ac), 3.19-3.27 (2H， m)， 3.32-3.44 (4H, m)， 3.62-3
.70 (3H, m), 3.74 (IH, dd, J = 6.8， 9.1 Hz), 3.95—4.04 (2H， m)， 4.73-4.83 (1H， m)， 6.43 (IH, t, J = 6.2 Hz, NHAc), 7.11 (2H， d, J = 10.7 Hz), 7.44 (2H， d, J = 4.8 Hz), および 8.42 (2H, d, J = 4.8 Hz).
[0265] 実施例 86
[化 113]
Figure imgf000087_0002
H NMR (CDCl ) δ 3.19-3.28 (2H, m)， 3.33—3.44 (4H, m)， 3.61-3.74 (3H， m)， 3.84
(IH, ddd, J = 3.5, 6.3, 14.6 Hz), 3.96 (IH, t, J = 6.3 Hz), 4.06 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4.78-4.88 (1H， m), 5.94 (IH, t, J = 54.1 Hz, CHF )， 7.07-7.14 (1H， br, Aryl-NHC=
〇), 7.10 (2H, d， J = 10.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 5.0 Hz),および 8.43 (2H, d， J = 5.0 Hz).
[0266] 実施例 87
[化 114]
Figure imgf000087_0003
H NMR (CDCl ) 5 2.02 (3H， s, Ac), 3.18-3.30 (2H， m)， 3.36-3.46 (4H, m)， 3.55-3
.77 (3H, m), 3.87-4.05 (3H, m), 4.71-4.81 (IH, m), 6.28 (IH, br t, J = 6 Hz, NHAc) ， 6.91 (1H， t, J = 9.1 Hz), 7.00 (IH, d, J = 1.6 Hz), 7.03 (IH, dd, J = 2.5， 9.1 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 2.5, 14.6 Hz), 8.23 (1H， d, J = 1.6 Hz),および 9.22 (1H， s, Aryl-N HC=0).
[0267] 実施例 88 [化 115]
Figure imgf000088_0001
'Η NMR (CDC1 ) δ 2.03 (3Η， s, Ac), 3.17-3.26 (2Η， m)， 3.30-3.42 (4Η, m)， 3.63-3
3
• 69 (2Η, m), 3.74 (IH, dd， J = 6.9, 9.1 Hz), 3.82—3.94 (1H， m)， 3.96—4.04 (2H, m)， 4.74-4.84 (1H， m), 6.36 (IH, t, J = 6.1 Hz, NHAc), 7.02 (1H， d, J = 1.7 Hz), 7.10 ( 2H, d, J = 10.7 Hz), 8.24 (1H， d, J = 1.7 Hz),および 9.26 (1H， s， Ary卜 NHC=〇) .
[0268] 実施例 89
[化 116]
Figure imgf000088_0002
H NMR (CDCl ) δ 2.03 (3H， s， Ac), 2.25 (3H， s， Aryl-Me), 3.18—3.26 (2H, m), 3.
3
29-3.42 (4H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.74 (IH, dd， J = 6.6, 9.1 Hz), 3.80—3.94 (1H， m), 4.00 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.07 (1H， t, J = 6.1 Hz), 4.74-4.84 (IH, m), 6.03 (IH, s，〇_C=CH), 6.48 (IH, t, J = 6.3 Hz, NHAc), 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz),および 9.3
4 (IH, s, Aryl-NHC=0).
[0269] 実施例 90
[化 117]
Figure imgf000088_0003
H NMR (CDCl ) δ 2.26 (3H， s， Aryl-Me), 3.20-3.27 (2H， m), 3.30-3.43 (4H, m),
3
3.61-4.09 (6H， m), 4.78-4.88 (1H， m), 5.94 (IH, t, J = 54.1 Hz), 6.24 (1H， s, 0_C= CH)， 6.96 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0)， 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz),および 9.34 (1H， s， Aryl-NHC=0).
[0270] 実施例 91 [化 118]
Figure imgf000089_0001
H NMR (CDCl ) δ 2.03 (3H， s， Ac), 3.10—3.22 (2H, m)， 3.25—3.31 (2H, m)， 3.34—3
.42 (2H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.75 (IH, dd， J = 6.6, 9.1 Hz), 3.88—3.93 (2H, m)， 4.01 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.39 (2H， s, CH OH), 4.75-4.85 (1H， m), 6.77 (1H， t, J =
6.1 Hz, NHAc),および 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz).
[0271] 実施例 92
[化 119]
Figure imgf000089_0002
H NMR (CDCl ) δ 2.01 (3H， s， Ac), 2.84—2.92 (1H， m)， 3.26—3.32 (1H， m)， 3.36—3
.41 (IH, m), 3.49-3.54 (IH, m), 3.58-3.86 (6H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 4.71-4.81 ( 1H， m), 6.73-6.82 (1H， m, NHAc), 6.84-7.04 (2H, m)， 7.27-7.85 (3H， m)，および 8. 55 (IH, br d, J = 5 Hz).
[0272] 実施例 93
[化 120]
Figure imgf000089_0003
H NMR (CDCl ) δ 2.01 (3H， s， Ac), 3.46—3.82 (9H， m)， 3.96—4.15 (2H, m)， 4.46—4
.57 (IH, m), 4.72-4.82 (IH, m), 6.54 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHAc),および 6.91—8.58 ( 9H， m).
[0273] 実施例 94
[化 121] (ZH6'P'H2)IS- '
(ΖΗ6'Ρ'Η2)ε 9 '(iq'HI)Z0"9 '( Ηΐ) '(ΖΗ6'1'Ηΐ)00· '(ZH9'l'H 8i/S '(m'Ul)
Z '(ζΗ9'1'Η2)89·ε '( HI)9S'S ^m' Z)ZZ'Z '(S'HS)20'29 '-ZOQD "! HP\N-HT
Figure imgf000090_0001
m
96p [S ZO] •(ZH 9 = Γ 'P Jq 'ΗΙ) ·¾αΤ '(ΖΗ 8'Z '6·ΐ =
Γ 'W 'Ηΐ) WL '(ΖΗ 9'W 'Ζ = Γ 'PP 'ΗΙ) 6 '(ΖΗ 8"Ζ = Γ 'Ρ Ήΐ) OG'Z '(0=3ΗΝ
ΖΗ3 'ΖΗ 8"9 = Γ Ί 'Ηΐ) fZ'l '(ΖΗ 8'Ζ '6· = Γ 'ΡΡ Ήΐ) 9ΓΖ '(ΖΗ Γ6 'Ζ'Ζ = Γ 'ΡΡ 'Η
I) ΐΟ'Ζ '(ΖΗ Γ6 = Γ Ί 'Ηΐ) 68·9 '(。VHN 'ΖΗ 2·9 = Γ Ήΐ) 8£·9 '(冚 Ήΐ)
f '(N'HD-JV '8V ' Ζ) ^ '(ΖΗ Γ6 = Γ Ήΐ) 00·， '(ω Ήΐ) £6·£- 8Έ '(ω 'Η ）
z-wz '(ω 'Η ) ·ε— 9ε·ε '(冚 Ήζ) 9ζτ-ιιτ '(。ν 's Ήε) ζο 9 ( ιοαο)腦 Ν ΗΤ
Figure imgf000090_0002
•(ZH 9· τ ' = r '
ΡΡ 'Ηΐ) 6S' 1T¾: '(OOHN-N 's Ήΐ) 6Γ '(ΖΗ Γ6 Ή = Γ 'ΡΡ Ήΐ) Ϊ0"Ζ '(ΖΗ Γ
6 = Γ Ί 'Ηΐ) 88·9 '(。VHN '^Η Γ9 = Γ Ί 'Ηΐ) S'9 '(ω 'Ηΐ) Z%' -ZU '(ΖΗ Γ6 = Γ '
1 'Ηΐ) 00· '(m Ή9) 88·ε-95·ε '(ω 'Η ） 0 '(ω ' Ζ) ΰΖ'Ζ-ΖΥΖ '(ω 'Η ） S6
'(ω 'Η ) 89·2- S'2 '(9W-N 's Ήε) ΖΖ'Ζ '(。V 's Ήε) £0'Z 9 ( OQD)謂 N H.
Figure imgf000090_0003
090.S0/.00Zdf/X3d 88 9 I/ OOZ OAV [化 124]
Figure imgf000091_0001
H-NMR in CDC : δ 2.03(3H,s), 3.58(lH,m)， 3.76(5H,m), 4.01(3H,m), 4.12(2H,t,6 Hz), 4.29(2H,bs), 4.75(lH,m), 5.97(lH,bt), 6.72(2H,d,9Hz), 7.36(2H,d,9Hz) 実施例 98
[化 125]
Figure imgf000091_0002
H-NMR in CDC : δ 3.22(2H,t,6Hz), 3.60—3.84(2H,m)， 3.68(2H,t,6Hz), 3.78(2H,t ，6Hz)， 4.06(lH，t,9Hz)， 4.78(lH,m), 5.95(lH，s)， 6.73(2H,d,9Hz), 7.00(lH,bt), 7.30( 2H,d,9Hz)
[0278] 実施例 99
[化 126]
Figure imgf000091_0003
[0279] 実施例 100
[化 127]
Figure imgf000091_0004
Ή-NMR in CDC : δ 2.03(3H,s), 3.27(2H,t,6Hz), 3.56(2H，t，6Hz)， 3.57- 3.74(4H，m) ， 3.93(2H，t,6Hz), 4.01(lH,t,9Hz), 4.75(lH,m), 5.79(lH,bs), 5.93(lH,bt), 6.91(lH,t, 9Hz)， 7.03(lH,dd，3，9Hz), 7.86(lH，dd,3,9Hz)
[0280] 実施例 101
[化 128]
Figure imgf000092_0001
H-NMR in CDC : δ 2.03(3H,s), 3.08(lH,bs), 3.52(4H,m), 3.58-3.76(2H,m), 4.01( 3H，m), 4.13(2H,t,6Hz), 4.33(2H,s), 4.75(lH,m), 5.96(lH,bs), 6.90(lH,t,9Hz), 7.05( lH，dd，3,9Hz), 7.43(lH,dd,3,9Hz)
実施例 102
[化 129]
Figure imgf000092_0002
H-NMR in CDC : δ 2.03(3H,s), 2.59(3H,s), 2.93(2H,t,6Hz), 3.55- 3.69(3H,m)， 3.7 3(4H，t，6Hz)， 3.95(2H，t,6Hz)， 4.01(lH,t,9Hz), 4.73(lH,m), 6.00(lH，bt)， 6.73(2H，d，l 0Hz), 7.31(2H,d，10Hz)
実施例 103
[化 130]
Figure imgf000092_0003
H-NMR in CDC : δ 2.03(3H,s), 2.65(3H,s), 2.96(2H,t,6Hz), 3.55(3H，t，6Hz)， 3.61 (2H，t，6Hz)， 3.69— 3.75(3H，m), 3.94(2H,t,6Hz), 4.00(lH,t,9Hz), 4.74(lH,m), 5.93(1 H，bt)， 6.89(lH，t, 10Hz), 7.02(lH,dd,10,4Hz), 7.35(lH,dd,10,4Hz)
実施例 104
[化 131]
Figure imgf000092_0004
実施例 105
[化 132] F
Figure imgf000093_0001
[0285] 実施例 106
[化 133]
Figure imgf000093_0002
[0286] 実施例 107
[化 134]
Figure imgf000093_0003
[0287] 実施例 108
[化 135]
Figure imgf000093_0004
[0288] 実施例 109
[化 136]
Figure imgf000093_0005
[0289] 実施例 110
[化 137]
Figure imgf000093_0006
[0290] 実施例 111
[化 138]
Figure imgf000094_0001
[0291] 実施例 112 [化 139]
Figure imgf000094_0002
[0292] 実施例 113 [化 140]
Figure imgf000094_0003
[0293] 実施例 114 [化 141]
Figure imgf000094_0004
[0294] 実施例 115 [化 142]
Figure imgf000094_0005
[0295] 実施例 116 [化 143]
Figure imgf000094_0006
[0296] 実施例 117 [化 144]
Figure imgf000095_0001
[0297] 実施例 118 [化 145]
Figure imgf000095_0002
[0298] 実施例 119 [化 146]
Figure imgf000095_0003
[0299] 実施例 120 [化 147]
Figure imgf000095_0004
[0300] 実施例 121 [化 148]
Ν -
Figure imgf000095_0005
[0301] 実施例 122 [化 149]
Figure imgf000095_0006
[0302] 実施例 123 [化 150]
Figure imgf000096_0001
[0303] 実施例 124
[化 151]
Figure imgf000096_0002
[0304] 実施例 125 [化 152]
Figure imgf000096_0003
[0305] 実施例 126 [化 153]
Figure imgf000096_0004
[0306] 実施例 127 [化 154]
Figure imgf000096_0005
[0307] 実施例 128 [化 155]
Figure imgf000096_0006
[0308] 実施例 129
[化 156]
Figure imgf000097_0001
[0309] 実施例 130
[化 157]
Figure imgf000097_0002
[0310] 実施例 131
[化 158]
Figure imgf000097_0003
[0311] 実施例 132
[化 159]
Figure imgf000097_0004
[0312] 実施例 133
[化 160]
Figure imgf000097_0005
[0313] 実施例 134a
[化 161]
0 . o [0314] 実施例 134b [化 162]
Figure imgf000098_0001
[0315] 実施例 135
[化 163]
Figure imgf000098_0002
[0316] 実施例 136
[化 164]
Figure imgf000098_0003
[0317] 実施例 137
[化 165]
Figure imgf000098_0004
[0318] 実施例 138
[化 166]
Figure imgf000098_0005
[0319] 実施例 139
[化 167]
Figure imgf000098_0006
[0320] 実施例 140 [化 168]
Figure imgf000099_0001
[0321] 実施例 141
[化 169]
Figure imgf000099_0002
[0322] 実施例 142
[化 170]
Figure imgf000099_0003
[0323] 実施例 143
[化 171]
Figure imgf000099_0004
[0324] 実施例 144
[化 172]
Figure imgf000099_0005
[0325] 実施例 145
[化 173]
Figure imgf000099_0006
[0326] 実施例 146 [化 174]
Figure imgf000100_0001
[0327] 実施例 147
[化 175]
Figure imgf000100_0002
[0328] 実施例 148
[化 176] N
Figure imgf000100_0003
[0329] 実施例 149
[化 177]
Figure imgf000100_0004
[0330] 実施例 150
[化 178]
Figure imgf000100_0005
[0331] 実施例 151
[化 179]
Figure imgf000100_0006
[0332] 実施例 152 [化 180]
Figure imgf000101_0001
[0333] 実施例 153
[化 181]
N Λ Ν I, Νへ
ϊ 'Ν 、 , N Υ Η Me
[0334] 実施例 154
[化 182]
Figure imgf000101_0002
[0335] 実施例 155
[化 183]
Figure imgf000101_0003
[0336] 実施例 156
[化 184]
Figure imgf000101_0004
[0337] 実施例 157
[化 185]
Figure imgf000101_0005
[0338] 実施例 158
[化 186]
Figure imgf000102_0001
[0339] 実施例 159 [化 187]
Figure imgf000102_0002
[0340] 実施例 160 [化 188]
Figure imgf000102_0003
[0341] 実施例 161 [化 189]
Figure imgf000102_0004
[0342] 実施例 162 [化 190]
Figure imgf000102_0005
[0343] 実施例 163 [化 191]
Figure imgf000102_0006
[0344] 実施例 164 [化 192]
Figure imgf000103_0001
[0345] 実施例 165 [化 193]
Figure imgf000103_0002
[0346] 実施例 166 [化 194]
Figure imgf000103_0003
[0347] 実施例 167 [化 195]
Figure imgf000103_0004
[0348] 実施例 168 [化 196]
Figure imgf000103_0005
[0349] 実施例 169 [化 197]
Figure imgf000103_0006
[0350] 実施例 170 [化 198] Me、, へ
[0351] 実施例 171 [化 199]
Figure imgf000104_0001
[0352] 実施例 172 [化 200]
Figure imgf000104_0002
[0353] 実施例 173 [化 201]
Figure imgf000104_0003
[0354] 実施例 174 [化 202]
Me、ハ
Figure imgf000104_0004
[0355] 実施例 175 [化 203]
Figure imgf000104_0005
[0356] 実施例 176 [化 204]
Figure imgf000105_0001
[0357] 実施例 177
[化 205]
Figure imgf000105_0002
[0358] 実施例 178
[化 206] F
Figure imgf000105_0003
[0359] 実施例 179
[化 207]
Figure imgf000105_0004
[0360] 実施例 180
[化 208]
Figure imgf000105_0005
[0361] 実施例 181
[化 209]
Figure imgf000105_0006
[0362] 実施例 182
[化 210]
Figure imgf000106_0001
[0363] 実施例 183 [化 211]
Figure imgf000106_0002
[0364] 実施例 184 [化 212]
Figure imgf000106_0003
[0365] 実施例 185 [化 213]
Figure imgf000106_0004
[0366] 実施例 186 [化 214]
Figure imgf000106_0005
[0367] 実施例 187 [化 215]
Figure imgf000106_0006
[0368] 実施例 188
[化 216]
Figure imgf000107_0001
[0369] 実施例 189 [化 217]
Figure imgf000107_0002
[0370] 実施例 190 [化 218]
Figure imgf000107_0003
[0371] 実施例 191 [化 219]
Figure imgf000107_0004
[0372] 実施例 192 [化 220]
Figure imgf000107_0005
[0373] 実施例 193 [化 221]
Figure imgf000107_0006
[0374] 実施例 194
[化 222]
Figure imgf000108_0001
[0375] 実施例 195 [化 223]
Figure imgf000108_0002
実施例 196 [化 224]
Figure imgf000108_0003
[0377] 実施例 197 [化 225]
Figure imgf000108_0004
実施例 198 [化 226]
Figure imgf000108_0005
実施例 199 [化 227]
Figure imgf000108_0006
[0380] 実施例 200
[化 228]
Figure imgf000109_0001
実施例 201 [化 229]
Figure imgf000109_0002
実施例 202 [化 230]
Figure imgf000109_0003
[0383] 実施例 203 [化 231]
Figure imgf000109_0004
実施例 204 [化 232]
Figure imgf000109_0005
実施例 205 [化 233]
Figure imgf000109_0006
[0386] 実施例 206
[化 234] [0387] 実施例 207
[化 235]
Figure imgf000110_0001
[0388] 実施例 208
[化 236]
o へ Ν→、=ノト Ν 7 Η
[0389] 実施例 209
[化 237]
Figure imgf000110_0002
[0390] 実施例 210
[化 238]
Figure imgf000110_0003
[0391] 実施例 211
[化 239]
Figure imgf000110_0004
[0392] 実施例 212
[化 240]
Figure imgf000111_0001
N
[0393] 実施例 213
[化 241]
Figure imgf000111_0002
[0394] 実施例 214
[化 242]
Figure imgf000111_0003
[0395] 実施例 215
[化 243]
Figure imgf000111_0004
[0396] 実施例 216
[化 244]
Figure imgf000111_0005
[0397] 実施例 217
[化 245]
Figure imgf000111_0006
[0398] 実施例 218
[化 246]
Figure imgf000112_0001
[0399] 実施例 219
[化 247]
Figure imgf000112_0002
[0400] 実施例 220
[化 248]
Figure imgf000112_0003
O
[0401] 実施例 221
[化 249]
Figure imgf000112_0004
[0402] 実施例 222
[化 250]
Figure imgf000112_0005
[0403] 実施例 223
[化 251]
Figure imgf000112_0006
[0404] 実施例 224
[化 252]
Figure imgf000113_0001
[0405] 実施例 225 [化 253]
Figure imgf000113_0002
[0406] 実施例 226 [化 254]
Figure imgf000113_0003
[0407] 実施例 227 [化 255]
Figure imgf000113_0004
[0408] 実施例 228 [化 256]
Figure imgf000113_0005
[0409] 実施例 229 [化 257]
Figure imgf000113_0006
[0410] 実施例 230 [化 258]
Figure imgf000114_0001
[0411] 実施例 231
[化 259]
Figure imgf000114_0002
[0412] 実施例 232
[化 260]
Figure imgf000114_0003
[0413] 実施例 233
[化 261]
Figure imgf000114_0004
[0414] 実施例 234
[化 262]
0
0
H N' H
Me
[0415] 実施例 235
[化 263]
Figure imgf000114_0005
[0416] 実施例 236
[化 264]
Figure imgf000115_0001
[0417] 実施例 237 [化 265]
Figure imgf000115_0002
[0418] 実施例 238 [化 266]
Figure imgf000115_0003
[0419] 実施例 239 [化 267]
Figure imgf000115_0004
[0420] 実施例 240 [化 268]
[0421]
Figure imgf000115_0005
[0422] 実施例 242 [化 270]
Figure imgf000116_0001
[0423] 実施例 243 [化 271]
Figure imgf000116_0002
[0424] 実施例 244 [化 272]
Figure imgf000116_0003
[0425] 実施例 245 [化 273]
Figure imgf000116_0004
[0426] 実施例 246 [化 274]
Figure imgf000116_0005
[0427] 実施例 247 [化 275]
Figure imgf000116_0006
[0428] 実施例 248
[化 276]
Figure imgf000117_0001
[0429] 実施例 249
[化 277]
Figure imgf000117_0002
[0430] 実施例 250
[化 278]
Figure imgf000117_0003
[0431] 実施例 251
[化 279]
0
Hハ w Η
H02C, N ,Ν
if o
[0432] 実施例 252
[化 280]
Figure imgf000117_0004
[0433] 実施例 253
[化 281]
Figure imgf000117_0005
実施例 254
[化 282]
Figure imgf000118_0001
実施例 255 [化 283]
Figure imgf000118_0002
実施例 256 [化 284]
Figure imgf000118_0003
実施例 257 [化 285]
Figure imgf000118_0004
実施例 258 [化 286]
Figure imgf000118_0005
実施例 259 [化 287]
Figure imgf000118_0006
[0440] 実施例 260 [化 288]
Figure imgf000119_0001
[0441] 実施例 261 [化 289]
Figure imgf000119_0002
[0442] 実施例 262
[化 290]
Figure imgf000119_0003
[0443] 実施例 263 [化 291]
Figure imgf000119_0004
[0444] 実施例 264 [化 292]
Figure imgf000119_0005
[0445] 実施例 265 [化 293]
Figure imgf000119_0006
実施例 266
[化 294]
Figure imgf000120_0001
実施例 271 [化 299]
Figure imgf000121_0001
[0452] 実施例 272 [化 300]
Figure imgf000121_0002
[0453] 実施例 273 [化 301]
Figure imgf000121_0003
[0454] 実施例 274 [化 302]
Figure imgf000121_0004
[0455] 実施例 275 [化 303]
Figure imgf000121_0005
[0456] 実施例 276 [化 304]
Figure imgf000121_0006
[0457] 実施例 277 [化 305]
Figure imgf000122_0001
[0458] 実施例 278
[化 306]
Figure imgf000122_0002
[0459] 実施例 279 [化 307]
Figure imgf000122_0003
[0460] 実施例 280 [化 308]
Figure imgf000122_0004
[0461] 実施例 281 [化 309]
Figure imgf000122_0005
[0462] 実施例 282 [化 310]
Figure imgf000122_0006
[0463] 実施例 283 [化 311]
Figure imgf000123_0001
[0464] 実施例 284
[化 312]
Figure imgf000123_0002
[0465] 実施例 285
[化 313]
Figure imgf000123_0003
[0466] 実施例 286
[化 314]
Figure imgf000123_0004
[0467] 実施例 287
[化 315]
Figure imgf000123_0005
[0468] 実施例 288
[化 316]
o
^^
[0469] 実施例 289
[化 317]
Figure imgf000124_0001
[0470] 実施例 290 [化 318]
Figure imgf000124_0002
[0471] 実施例 291 [化 319]
Figure imgf000124_0003
[0472] 実施例 292 [化 320]
Figure imgf000124_0004
[0473] 実施例 293 [化 321]
Figure imgf000124_0005
[0474] 実施例 294 [化 322]
Figure imgf000124_0006
[0475] 実施例 295 [化 323]
Figure imgf000125_0001
[0476] 実施例 296
[化 324]
Figure imgf000125_0002
[0477] 実 ：施例 297
[化 325]
Figure imgf000125_0003
[0478] 実施例 298
[化 326]
Figure imgf000125_0004
[0479] 実施例 299
[化 327]
Figure imgf000125_0005
[0480] 実施例 300
[化 328]
o
Figure imgf000125_0006
[0481] 実施例 301 [化 329]
Figure imgf000126_0001
[0482] 実施例 302 [化 330]
Figure imgf000126_0002
[0483] 実施例 303 [化 331]
Figure imgf000126_0003
[0484] 実施例 304 [化 332]
Figure imgf000126_0004
[0485] 実施例 305 [化 333]
Figure imgf000126_0005
[0486] 実施例 306 [化 334]
Figure imgf000126_0006
[0487] 実施例 307 [化 335]
Figure imgf000127_0001
[0488] 実施例 308
[化 336]
Figure imgf000127_0002
[0489] 実施例 309
[化 337]
Figure imgf000127_0003
[0490] 実施例 310
[化 338]
Figure imgf000127_0004
[0491] 実施例 311
[化 339]
Figure imgf000127_0005
[0492] 実施例 312
[化 340]
H02C、
、 Λ(
[0493] 実施例 313
[化 341]
Figure imgf000128_0001
[0494] 実施例 314 [化 342]
Me - .
[0495] 実施例 315 [化 343]
Figure imgf000128_0002
[0496] 実施例 316 [化 344]
Figure imgf000128_0003
[0497] 実施例 317 [化 345]
Figure imgf000128_0004
[0498] 実施例 318 [化 346]
Figure imgf000128_0005
[0499] 実施例 319 [化 347]
Figure imgf000129_0001
[0500] 実施例 320 [化 348]
Figure imgf000129_0002
[0501] 実施例 321
[化 349]
Figure imgf000129_0003
[0502] 実施例 322 [化 350]
Figure imgf000129_0004
[0503] 実施例 323 [化 351]
Figure imgf000129_0005
[0504] 実施例 324 [化 352]
Figure imgf000129_0006
[0505] 実施例 325 [化 353]
Figure imgf000130_0001
[0506] 実施例 326 [化 354]
Figure imgf000130_0002
[0507] 実施例 327 [化 355]
Figure imgf000130_0003
[0508] 実施例 328 [化 356]
Figure imgf000130_0004
[0509] 実施例 329 [化 357]
Figure imgf000130_0005
[0510] 実施例 330 [化 358]
HO'丫 ΊΝ
Figure imgf000130_0006
[0511] 実施例 331
[化 359] H02C、
HN、
[0512] 実施例 332
[化 360]
Figure imgf000131_0001
[0513] 実施例 333
[化 361]
Figure imgf000131_0002
[0514] 実施例 334
[化 362]
Figure imgf000131_0003
[0515] 実施例 335
[化 363]
Figure imgf000131_0004
[0516] 実施例 336
[化 364]
Figure imgf000131_0005
[0517] 実施例 337
[化 365]
Figure imgf000132_0001
[0518] 実施例 338
[化 366]
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F
[0519] 実施例 339
[化 367]
Figure imgf000132_0003
[0520] 実施例 340
[化 368]
Figure imgf000132_0004
[0521] 実施例 341
[化 369]
Figure imgf000132_0005
[0522] 実施例 342
[化 370]
Figure imgf000132_0006
[0523] 実施例 343
[化 371]
Figure imgf000133_0001
[0524] 実施例 344 [化 372]
Figure imgf000133_0002
[0525] 実施例 345 [化 373]
Figure imgf000133_0003
[0526] 実施例 346 [化 374]
Figure imgf000133_0004
[0527] 実施例 347 [化 375]
Figure imgf000133_0005
[0528] 実施例 348 [化 376]
Figure imgf000133_0006
[0529] 実施例 349 [化 377]
Figure imgf000134_0001
[0530] 実施例 350 [化 378]
Figure imgf000134_0002
[0531] 実施例 351 [化 379]
Figure imgf000134_0003
[0532] 実施例 352 [化 380]
Figure imgf000134_0004
[0533] 実施例 353 [化 381]
Figure imgf000134_0005
[0534] 実施例 354 [化 382]
Figure imgf000134_0006
[0535] 実施例 355
[化 383]
Figure imgf000135_0001
[0536] 実施例 356 [化 384]
Figure imgf000135_0002
[0537] 実施例 357 [化 385]
Figure imgf000135_0003
[0538] 実施例 358 [化 386]
Figure imgf000135_0004
[0539] 実施例 359 [化 387]
Figure imgf000135_0005
[0540] 実施例 360 [化 388]
Figure imgf000135_0006
[0541] 実施例 361
[化 389]
Figure imgf000136_0001
[0542] 実施例 362 [化 390]
Figure imgf000136_0002
[0543] 実施例 363 [化 391]
Figure imgf000136_0003
[0544] 実施例 364
[化 392]
Figure imgf000136_0004
[0545] 実施例 365 [化 393]
Figure imgf000136_0005
[0546] 実施例 366 [化 394]
Figure imgf000136_0006
[0547] 実施例 367
[化 395]
Figure imgf000137_0001
実施例 368 [化 396]
Figure imgf000137_0002
実施例 369 [化 397]
Figure imgf000137_0003
実施例 370 [化 398]
Figure imgf000137_0004
実施例 371 [化 399]
Figure imgf000137_0005
実施例 372 [化 400]
Figure imgf000137_0006
実施例 373
[化 401]
Figure imgf000138_0001
[0554] 実施例 374 [化 402]
Figure imgf000138_0002
[0555] 実施例 375
[化 403]
Figure imgf000138_0003
[0556] 実施例 376 [化 404]
Figure imgf000138_0004
[0557] 実施例 377 [化 405]
Figure imgf000138_0005
[0558] 実施例 378 [化 406]
Figure imgf000138_0006
[0559] 実施例 379 [化 407]
Figure imgf000139_0001
[0560] 実施例 380 [化 408]
Figure imgf000139_0002
[0561] 実施例 381 [化 409]
Figure imgf000139_0003
[0562] 実施例 382 [化 410]
Figure imgf000139_0004
[0563] 実施例 383 [化 411]
Figure imgf000139_0005
[0564] 実施例 384 [化 412]
Figure imgf000139_0006
[0565] 実施例 385
[化 413]
Figure imgf000140_0001
[0566] 実施例 386
[化 414]
Figure imgf000140_0002
[0567] 実施例 387
[化 415]
Figure imgf000140_0003
[0568] 実施例 388
[化 416]
Figure imgf000140_0004
[0569] 実施例 389
[化 417]
Figure imgf000140_0005
[0570] 実施例 390
[化 418]
Figure imgf000140_0006
F [0571] 実施例 391 [化 419]
Figure imgf000141_0001
[0572] 実施例 392 [化 420]
Figure imgf000141_0002
[0573] 実施例 393 [化 421]
Figure imgf000141_0003
[0574] 実施例 394 [化 422]
Figure imgf000141_0004
[0575] 実施例 395 [化 423]
Figure imgf000141_0005
[0576] 実施例 396 [化 424]
Figure imgf000141_0006
[0577] 実施例 397
[化 425]
Figure imgf000142_0001
[0578] 実施例 398 [化 426]
Figure imgf000142_0002
[0579] 実施例 399 [化 427]
Figure imgf000142_0003
[0580] 実施例 400 [化 428]
Figure imgf000142_0004
[0581] 実施例 401 [化 429]
Figure imgf000142_0005
[0582] 実施例 402
[化 430]
Figure imgf000142_0006
[0583] 実施例 403 [化 431]
Figure imgf000143_0001
[0584] 実施例 404 [化 432]
Figure imgf000143_0002
[0585] 実施例 405 [化 433]
Figure imgf000143_0003
[0586] 実施例 406 [化 434]
Figure imgf000143_0004
[0587] 実施例 407 [化 435]
Figure imgf000143_0005
[0588] 実施例 408 [化 436]
Figure imgf000143_0006
実施例 409
[化 437]
Figure imgf000144_0001
[0590] 実施例 410 [化 438]
Figure imgf000144_0002
[0591] 実施例 411 [化 439]
Figure imgf000144_0003
[0592] 実施例 412 [化 440]
Figure imgf000144_0004
[0593] 実施例 413
[化 441]
Figure imgf000144_0005
[0594] 実施例 414
[化 442]
Η2Ν
Figure imgf000144_0006
[0595] 実施例 415 [化 443]
Figure imgf000145_0001
[0596] 実施例 416 [化 444]
Figure imgf000145_0002
[0597] 実施例 417
[化 445]
Figure imgf000145_0003
[0598] 実施例 418 [化 446]
Figure imgf000145_0004
[0599] 実施例 419 [化 447]
Figure imgf000145_0005
[0600] 実施例 420 [化 448]
Figure imgf000145_0006
[0601] 実施例 421 [化 449]
Figure imgf000146_0001
[0602] 実施例 422 [化 450]
Figure imgf000146_0002
[0603] 実施例 423 [化 451]
Figure imgf000146_0003
[0604] 実施例 424 [化 452]
Figure imgf000146_0004
[0605] 実施例 425 [化 453]
Figure imgf000146_0005
[0606] 実施例 426
[化 454] Ά Y H F
O
[0607] 実施例 427
[化 455]
Figure imgf000147_0001
[0608] 実施例 428
[化 456]
Figure imgf000147_0002
[0609] 実施例 429
[化 457]
Figure imgf000147_0003
[0610] 実施例 430
[化 458]
Figure imgf000147_0004
[0611] 実施例 431
[化 459]
Figure imgf000147_0005
[0612] 実施例 432
[化 460]
Figure imgf000148_0001
[0613] 実施例 433
[化 461]
Figure imgf000148_0002
[0614] 実施例 434
[化 462]
Figure imgf000148_0003
[0615] 実施例 435
[化 463]
Figure imgf000148_0004
[0616] 実施例 436
[化 464]
Figure imgf000148_0005
[0617] 実施例 437
[化 465]
〇
Y 、ハ
N Ν-
0 0 Ν
[0618] 実施例 438
[化 466]
Figure imgf000149_0001
[0619] 実施例 439 [化 467]
Figure imgf000149_0002
[0620] 実施例 440 [化 468]
Figure imgf000149_0003
[0621] 実施例 441 [化 469]
Figure imgf000149_0004
[0622] 実施例 442 [化 470]
Figure imgf000149_0005
[0623] 実施例 443 [化 471]
Figure imgf000149_0006
[0624] 実施例 444
[化 472]
Figure imgf000150_0001
[0625] 実施例 445
[化 473]
Figure imgf000150_0002
[0626] 実施例 446
[化 474]
Figure imgf000150_0003
[0627] 実施例 447
[化 475]
O
、N O
N一 -N H
O
[0628] 実施例 448
[化 476]
Figure imgf000150_0004
[0629] 実施例 449
[化 477]
Figure imgf000150_0005
[0630] 実施例 450
[化 478]
Figure imgf000151_0001
[0631] 実施例 451 [化 479]
Figure imgf000151_0002
[0632] 実施例 452 [化 480]
Figure imgf000151_0003
[0633] 実施例 453 [化 481]
Figure imgf000151_0004
[0634] 実施例 454 [化 482]
Figure imgf000151_0005
[0635] 実施例 455 [化 483]
Figure imgf000151_0006
[0636] 実施例 456 [化 484]
Figure imgf000152_0001
[0637] 実施例 457 [化 485]
Figure imgf000152_0002
実施例 458 [化 486]
Figure imgf000152_0003
実施例 459 [化 487]
Figure imgf000152_0004
実施例 460 [化 488]
Figure imgf000152_0005
実施例 461 [化 489]
Figure imgf000152_0006
[0642] 実施例 462 [化 490]
Figure imgf000153_0001
[0643] 実施例 463 [化 491]
Figure imgf000153_0002
[0644] 実施例 464 [化 492]
Figure imgf000153_0003
[0645] 実施例 465 [化 493]
Figure imgf000153_0004
[0646] 実施例 466 [化 494]
Figure imgf000153_0005
[0647] 実施例 467 [化 495]
Figure imgf000153_0006
[0648] 実施例 468 [化 496]
Figure imgf000154_0001
[0649] 実施例 469
[化 497]
Figure imgf000154_0002
[0650] 実施例 470
[化 498]
Figure imgf000154_0003
[0651] 実施例 471 [化 499]
Figure imgf000154_0004
[0652] 実施例 472 [化 500]
Figure imgf000154_0005
[0653] 実施例 473 [化 501]
Figure imgf000154_0006
[0654] 実施例 474 [化 502]
Figure imgf000155_0001
[0655] 実施例 475 [化 503]
Figure imgf000155_0002
[0656] 実施例 476 [化 504]
Figure imgf000155_0003
[0657] 実施例 477 [化 505]
Figure imgf000155_0004
[0658] 実施例 478 [化 506]
Figure imgf000155_0005
[0659] 実施例 479 [化 507]
Figure imgf000155_0006
実施例 480 [化 508]
Figure imgf000156_0001
[0661] 実施例 481 [化 509]
Figure imgf000156_0002
実施例 482 [化 510]
Figure imgf000156_0003
[0663] 実施例 483 [化 511]
Figure imgf000156_0004
実施例 484 [化 512]
Figure imgf000156_0005
[0665] 実施例 485 [化 513]
Figure imgf000156_0006
[0666] 実施例 486 [化 514]
Figure imgf000157_0001
[0667] 実施例 487 [化 515]
Figure imgf000157_0002
[0668] 実施例 488 [化 516]
Figure imgf000157_0003
[0669] 実施例 489 [化 517]
Figure imgf000157_0004
[0670] 実施例 490 [化 518]
10、
Figure imgf000157_0005
[0671] 実施例 491 [化 519]
Figure imgf000157_0006
[0672] 実施例 492 [化 520]
Figure imgf000158_0001
[0673] 実施例 493 [化 521]
Figure imgf000158_0002
[0674] 実施例 494 [化 522]
Figure imgf000158_0003
[0675] 実施例 495 [化 523]
Figure imgf000158_0004
[0676] 実施例 496 [化 524]
Figure imgf000158_0005
[0677] 実施例 497 [化 525]
Figure imgf000158_0006
[0678] 実施例 498 [化 526]
Figure imgf000159_0001
[0679] 実施例 499 [化 527]
Figure imgf000159_0002
[0680] 実施例 500 [化 528]
Figure imgf000159_0003
[0681] 実施例 501 [化 529]
Figure imgf000159_0004
[0682] 実施例 502 [化 530]
Figure imgf000159_0005
[0683] 実施例 503 [化 531]
Figure imgf000159_0006
[0684] 実施例 504 [化 532]
Figure imgf000160_0001
[0685] 実施例 505 [化 533]
Figure imgf000160_0002
[0686] 実施例 506 [化 534]
Figure imgf000160_0003
[0687] 実施例 507 [化 535]
Figure imgf000160_0004
[0688] 実施例 508 [化 536]
Figure imgf000160_0005
[0689] 実施例 509 [化 537]
Figure imgf000160_0006
[0690] 実施例 510 [化 538]
Figure imgf000161_0001
[0691] 実施例 511 [化 539]
Figure imgf000161_0002
[0692] 実施例 512 [化 540]
Figure imgf000161_0003
[0693] 実施例 513 [化 541]
Figure imgf000161_0004
[0694] 実施例 514 [化 542]
Figure imgf000161_0005
[0695] 実施例 515 [化 543]
Figure imgf000161_0006
[0696] 実施例 516 [化 544]
Figure imgf000162_0001
[0697] 実施例 517 [化 545]
Figure imgf000162_0002
[0698] 実施例 518 [化 546]
Figure imgf000162_0003
[0699] 実施例 519 [化 547]
Figure imgf000162_0004
[0700] 実施例 520
[化 548]
Figure imgf000162_0005
[0701] 実施例 521 [化 549]
Figure imgf000162_0006
[0702] 実施例 522
[化 550]
Figure imgf000163_0001
実施例 523
[化 551]
[0705]
Figure imgf000163_0002
実施例 526
[化 554]
Figure imgf000163_0003
実施例 527
[化 555]
O
-N o H [0708] 実施例 528 [化 556]
Figure imgf000164_0001
[0709] 実施例 529 [化 557]
Figure imgf000164_0002
[0710] 実施例 530 [化 558]
Figure imgf000164_0003
[0711] 実施例 531 [化 559]
Figure imgf000164_0004
[0712] 実施例 532 [化 560]
Figure imgf000164_0005
[0713] 実施例 533 [化 561]
Figure imgf000164_0006
[0714] 実施例 534 [化 562]
Figure imgf000165_0001
[0715] 実施例 535 [化 563]
Figure imgf000165_0002
[0716] 実施例 536 [化 564]
Figure imgf000165_0003
[0717] 実施例 537 [化 565]
Figure imgf000165_0004
[0718] 実施例 538 [化 566]
Figure imgf000165_0005
[0719] 実施例 539 [化 567] s。 [0720] 実施例 540 [化 568]
Figure imgf000166_0001
[0721] 実施例 541 [化 569]
Figure imgf000166_0002
[0722] 実施例 542 [化 570]
Figure imgf000166_0003
[0723] 実施例 543 [化 571]
Figure imgf000166_0004
[0724] 実施例 544 [化 572]
Figure imgf000166_0005
[0725] 実施例 545 [化 573]
Figure imgf000166_0006
実施例 546
[化 574]
Figure imgf000167_0001
実施例 547 [化 575]
Figure imgf000167_0002
実施例 548 [化 576]
Figure imgf000167_0003
実施例 549 [化 577]
Figure imgf000167_0004
実施例 550 [化 578]
Figure imgf000167_0005
[0731] 実施例 551 [化 579]
Figure imgf000167_0006
[0732] 実施例 552 [化 580]
Figure imgf000168_0001
[0733] 実施例 553 [化 581]
Figure imgf000168_0002
[0734] 実施例 554 [化 582]
Figure imgf000168_0003
[0735] 実施例 555 [化 583]
Figure imgf000168_0004
[0736] 実施例 556 [化 584]
Figure imgf000168_0005
[0737] 実施例 557 [化 585]
Figure imgf000168_0006
[0738] 実施例 558 [化 586]
Figure imgf000169_0001
[0739] 実施例 559 [化 587]
Figure imgf000169_0002
[0740] 実施例 560 [化 588]
Figure imgf000169_0003
[0741] 実施例 561 [化 589]
Figure imgf000169_0004
[0742] 実施例 562 [化 590]
Figure imgf000169_0005
[0743] 実施例 563
[化 591]
Figure imgf000169_0006
[0744] 実施例 564 [化 592]
Figure imgf000170_0001
[0745] 実施例 565 [化 593]
Figure imgf000170_0002
[0746] 実施例 566 [化 594]
Figure imgf000170_0003
[0747] 実施例 567 [化 595]
Figure imgf000170_0004
[0748] 実施例 568 [化 596]
Figure imgf000170_0005
[0749] 実施例 569 [化 597]
Figure imgf000170_0006
[0750] 実施例 570 [化 598]
Figure imgf000171_0001
[0751] 実施例 571 [化 599]
Figure imgf000171_0002
[0752] 実施例 572 [化 600]
Figure imgf000171_0003
[0753] 実施例 573 [化 601]
Figure imgf000171_0004
[0754] 実施例 574 [化 602]
Figure imgf000171_0005
[0755] 実施例 575 [化 603]
Figure imgf000171_0006
[0756] [化 604]
Figure imgf000172_0001
[0757] 実施例 577 [化 605]
Figure imgf000172_0002
[0758] 実施例 578 [化 606]
Figure imgf000172_0003
[0759] 実施例 579 [化 607]
Figure imgf000172_0004
[0760] 実施例 580 [化 608]
Figure imgf000172_0005
[0761] 実施例 581 [化 609]
Figure imgf000172_0006
[0762] 実施例 582 [化 610]
Figure imgf000173_0001
[0763] 実施例 583 [化 611]
Figure imgf000173_0002
[0764] 実施例 584 [化 612]
Figure imgf000173_0003
[0765] 実施例 585 [化 613]
Figure imgf000173_0004
[0766] 実施例 586 [化 614]
Figure imgf000173_0005
[0767] 実施例 587 [化 615]
Figure imgf000173_0006
[0768] 実施例 588 [化 616]
Figure imgf000174_0001
[0769] 実施例 589 [化 617]
Figure imgf000174_0002
[0770] 実施例 590 [化 618]
Figure imgf000174_0003
[0771] 実施例 591 [化 619]
Figure imgf000174_0004
[0772] 実施例 592 [化 620]
Figure imgf000174_0005
[0773] 実施例 593 [化 621]
Figure imgf000174_0006
[0774] 実施例 594 [化 622]
Figure imgf000175_0001
[0775] 実施例 595
[化 623]
Figure imgf000175_0002
[0776] 実施例 596
[化 624]
Figure imgf000175_0003
[0777] 実施例 597
[化 625]
Figure imgf000175_0004
[0778] 実施例 598
[化 626] I
Figure imgf000175_0005
[0779] 実施例 599
[化 627]
Figure imgf000175_0006
[0780] 実施例 600 [化 628]
Figure imgf000176_0001
[0781] 実施例 601 [化 629]
Figure imgf000176_0002
[0782] 実施例 602 [化 630]
Figure imgf000176_0003
[0783] 実施例 603 [化 631]
Figure imgf000176_0004
[0784] 実施例 604 [化 632]
Figure imgf000176_0005
[0785] 実施例 605 [化 633]
Η
ΜεγΝ O
Figure imgf000176_0006
[0786] 実施例 606 [化 634]
Figure imgf000177_0001
[0787] 実施例 607 [化 635]
Figure imgf000177_0002
[0788] 実施例 608 [化 636]
Figure imgf000177_0003
[0789] 実施例 609 [化 637]
Figure imgf000177_0004
[0790] 実施例 610 [化 638]
Figure imgf000177_0005
[0791] 実施例 611 [化 639]
Figure imgf000177_0006
[0792] 実施例 612 [化 640]
Figure imgf000178_0001
[0793] 実施例 613a [化 641]
Figure imgf000178_0002
[0794] 実施例 613b [化 642]
Figure imgf000178_0003
[0795] 実施例 614 [化 643]
Figure imgf000178_0004
[0796] 実施例 615 [化 644]
Figure imgf000178_0005
[0797] 実施例 616 [化 645]
Figure imgf000178_0006
[0798] 実施例 617 [化 646]
Figure imgf000179_0001
[0799] 実施例 618 [化 647]
Figure imgf000179_0002
[0800] 実施例 619 [化 648]
Figure imgf000179_0003
[0801] 実施例 620 [化 649]
Figure imgf000179_0004
[0802] 実施例 621 [化 650]
Figure imgf000179_0005
[0803] 実施例 622 [化 651]
Figure imgf000179_0006
[0804] 実施例 623 [化 652]
Figure imgf000180_0001
[0805] 実施例 624 [化 653]
Figure imgf000180_0002
[0806] 実施例 625 [化 654]
Figure imgf000180_0003
[0807] 実施例 626 [化 655]
Figure imgf000180_0004
[0808] 実施例 627 [化 656]
Figure imgf000180_0005
[0809] 実施例 628 [化 657]
Figure imgf000180_0006
[0810] 実施例 629
[化 658]
Figure imgf000181_0001
[0811] 実施例 630 [化 659]
Figure imgf000181_0002
[0812] 実施例 631 [化 660]
Figure imgf000181_0003
[0813] 実施例 632 [化 661]
Figure imgf000181_0004
[0814] 実施例 633 [化 662]
Figure imgf000181_0005
[0815] 実施例 634 [化 663]
Figure imgf000181_0006
[0816] 実施例 635 [化 664]
Figure imgf000182_0001
[0817] 実施例 636 [化 665]
Figure imgf000182_0002
実施例 637a [化 666]
Figure imgf000182_0003
実施例 637b [化 667]
Figure imgf000182_0004
実施例 638 [化 668]
Figure imgf000182_0005
実施例 639 [化 669]
Figure imgf000182_0006
[0822] 実施例 640 [化 670]
Figure imgf000183_0001
[0823] 実施例 641 [化 671]
Figure imgf000183_0002
[0824] 実施例 642 [化 672]
Figure imgf000183_0003
[0825] 実施例 643 [化 673]
Figure imgf000183_0004
[0826] 実施例 644 [化 674]
Figure imgf000183_0005
[0827] 実施例 645 [化 675]
Figure imgf000183_0006
[0828] 実施例 646 [化 676]
Figure imgf000184_0001
[0829] 実施例 647
[化 677]
Figure imgf000184_0002
[0830] 実施例 648
[化 678]
Figure imgf000184_0003
[0831] 実施例 649 [化 679]
Figure imgf000184_0004
[0832] 実施例 650 [化 680]
Figure imgf000184_0005
[0833] 実施例 651 [化 681]
Figure imgf000184_0006
[0834] 実施例 652 [化 682]
Me
Figure imgf000185_0001
[0835] 実施例 653 [化 683]
Figure imgf000185_0002
[0836] 実施例 654 [化 684]
Figure imgf000185_0003
[0837] 実施例 655 [化 685]
Figure imgf000185_0004
[0838] 実施例 656 [化 686]
Figure imgf000185_0005
[0839] 実施例 657 [化 687]
Figure imgf000185_0006
実施例 658 [化 688]
Figure imgf000186_0001
[0841] 実施例 659 [化 689]
Figure imgf000186_0002
実施例 660 [化 690]
Figure imgf000186_0003
実施例 661 [化 691]
Figure imgf000186_0004
[0844] 実施例 662 [化 692]
Figure imgf000186_0005
[0845] 実施例 663 [化 693]
Figure imgf000186_0006
[0846] 実施例 664 [化 694]
Figure imgf000187_0001
[0847] 実施例 665 [化 695]
Figure imgf000187_0002
[0848] 実施例 666 [化 696]
Figure imgf000187_0003
[0849] 実施例 667 [化 697]
Figure imgf000187_0004
[0850] 実施例 668 [化 698]
10、
Figure imgf000187_0005
[0851] 実施例 669 [化 699]
Figure imgf000187_0006
[0852] 実施例 670 [化 700]
Figure imgf000188_0001
[0853] 実施例 671 [化 701]
Figure imgf000188_0002
[0854] 実施例 672 [化 702]
Figure imgf000188_0003
[0855] 実施例 673 [化 703]
Figure imgf000188_0004
[0856] 実施例 674 [化 704]
Figure imgf000188_0005
[0857] 実施例 675 [化 705]
Figure imgf000188_0006
[0858] 実施例 676 [化 706]
Figure imgf000189_0001
[0859] 実施例 677 [化 707]
Figure imgf000189_0002
[0860] 実施例 678 [化 708]
Figure imgf000189_0003
[0861] 実施例 679 [化 709]
Figure imgf000189_0004
[0862] 実施例 680
[化 710]
Figure imgf000189_0005
[0863] 実施例 681 [化 711]
Figure imgf000189_0006
[0864] 実施例 682 [化 712]
M
Figure imgf000190_0001
[0865] 実施例 683 [化 713]
Figure imgf000190_0002
[0866] 実施例 684 [化 714]
Figure imgf000190_0003
[0867] 実施例 685 [化 715]
Figure imgf000190_0004
[0868] 実施例 686 [化 716]
Figure imgf000190_0005
[0869] 実施例 687 [化 717]
Figure imgf000190_0006
[0870] 実施例 688 [化 718]
Figure imgf000191_0001
[0871] 実施例 689 [化 719]
Figure imgf000191_0002
[0872] 実施例 690 [化 720]
Figure imgf000191_0003
[0873] 実施例 691 [化 721]
Figure imgf000191_0004
[0874] 実施例 692 [化 722]
Figure imgf000191_0005
[0875] 実施例 693 [化 723]
Figure imgf000191_0006
[0876] 実施例 694 [化 724]
Figure imgf000192_0001
[0877] 実施例 695 [化 725]
Figure imgf000192_0002
[0878] 実施例 696 [化 726]
Figure imgf000192_0003
[0879] 実施例 697 [化 727]
Figure imgf000192_0004
[0880] 実施例 698 [化 728]
Figure imgf000192_0005
[0881] 実施例 699 [化 729]
Figure imgf000192_0006
[0882] 実施例 700
[化 730]
Figure imgf000193_0001
[0883] 実施例 701
[化 731]
[0884]
[0885]
Figure imgf000193_0002
[0886] 実施例 704
[化 734]
Figure imgf000193_0003
[0887] 実施例 705
[化 735]
O
-N ho H [0888] 実施例 706 [化 736]
Figure imgf000194_0001
[0889] 実施例 707 [化 737]
Figure imgf000194_0002
[0890] 実施例 708 [化 738]
Figure imgf000194_0003
[0891] 実施例 709 [化 739]
Figure imgf000194_0004
[0892] 実施例 710 [化 740]
Figure imgf000194_0005
[0893] 実施例 71 1 [化 741]
Figure imgf000194_0006
[0894] 実施例 712 [化 742]
Figure imgf000195_0001
[0895] 実施例 713 [化 743]
Figure imgf000195_0002
[0896] 実施例 714 [化 744]
Figure imgf000195_0003
[0897] 実施例 715 [化 745]
Figure imgf000195_0004
[0898] 実施例 716 [化 746]
Figure imgf000195_0005
[0899] 実施例 717 [化 747]
Figure imgf000195_0006
[0900] 実施例 718 [化 748]
Figure imgf000196_0001
[0901] 実施例 719 [化 749]
Figure imgf000196_0002
[0902] 実施例 720 [化 750]
Figure imgf000196_0003
[0903] 実施例 721 [化 751]
Figure imgf000196_0004
[0904] 実施例 722 [化 752]
Figure imgf000196_0005
[0905] 実施例 723 [化 753]
Figure imgf000196_0006
[0906] 実施例 724
[化 754]
Figure imgf000197_0001
実施例 725 [化 755]
Figure imgf000197_0002
実施例 726 [化 756]
Figure imgf000197_0003
実施例 727 [化 757]
Figure imgf000197_0004
実施例 728 [化 758]
Figure imgf000197_0005
[0911] 実施例 729 [化 759]
Figure imgf000197_0006
[0912] 実施例 730 [化 760]
Figure imgf000198_0001
[0913] 実施例 731 [化 761]
Figure imgf000198_0002
[0914] 実施例 732 [化 762]
Figure imgf000198_0003
[0915] 実施例 733 [化 763]
Figure imgf000198_0004
[0916] 実施例 734 [化 764]
Figure imgf000198_0005
[0917] 実施例 735 [化 765]
Figure imgf000198_0006
[0918] 実施例 736 [化 766]
Figure imgf000199_0001
[0919] 実施例 737
[化 767]
Figure imgf000199_0002
[0920] 実施例 738
[化 768]
Figure imgf000199_0003
[0921] 実施例 739
[化 769]
Figure imgf000199_0004
[0922] 実施例 740
[化 770]
Figure imgf000199_0005
[0923] 実施例 741 - '743 [化 771]
Figure imgf000200_0001
(Z= -COOCH Ph ; Ph=フエ二ル）
2
[0924] 化合物（44)の合成
ヒドロキシラミン- BOC化合物 (4.01g)の DMF溶液 (40ml)に 60%NaH(2.61g)を室温で ポーシヨンワイズに加える、そのとき細かな泡が発生する。 15分後、メシノレ化合物（11. 59g)の DMF溶液（40ml)をゆっくり滴下し、室温で 15分攪拌する。さらに 100_110°Cに 温度を上げ、注意深く 15分間攪拌する。反応後、減圧下溶媒を留去し、 NH C1水溶
4 液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出する。乾燥 (Na SO )後溶媒を留去し、シリカゲルクロマ
2 4
トグラフィー（へキサン-酢酸ェチル (2: 1))にて精製する。無色油状の化合物（44)を 6. l lg (62%)得た。
44 :無色油状物質; lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 1.48(s, 9H)， 3.56- 3.75(m, 6H)， 3
3
.94-4.05(m, 2H), 5.14(s, 2H), 7.32(s, 5H); IR(CHC1 ) v 1693cm—1; MS e/m 277 (
3 max
3)， 206(3)， 115(10), 101(29), 91(99)， 57(100).
[0925] 化合物（45)の合成
ォキサジァゼパン化合物 (44、 6.84g)のメタノール溶液 (70ml)に 10%Pd-C(1.01g)を 加え、 6時間水素添カ卩を行う。反応後、濾過し、口液の溶媒を留去する。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール (9: 1))にて精製する。エタノールより再 結晶して、無色アモルファス状の化合物 (45)を 2.80g (68%)得た。
45 :無色アモルファス状物質 mp : 156.5-157.5°C(EtOH)(発泡分解する)； 1H~NMR(
300MHz, CDCl ) δ 1.51(s, 9Η), 3.41- 3.53(m, 4H), 3.99(t, 6， 2H), 4.32(t, 5, 2H) ); I
3
R(KBr) v 1705， 1667 cm—1; MS e/m 202(M+, 1)， 129(9)， 99(12), 72(17), 57(100)， max
43(86).
[0926] 化合物（46)の合成
ァミン化合物 (45、 6.84g)と 3，4，5-トリフロロニトロベンゼン (3.11g)のァセトニトリル溶 液 (60ml)に炭酸カリウム (3.19g)をカ卩え、 15時間加熱還流する。反応後、 NH C1水溶液
4 を加え、クロ口ホルム-メタノール (9: 1)で抽出する。乾燥 (Na SO )後溶媒を留去し、
2 4
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル (2: 1))にて精製する。へキ サンから再結晶して、黄色針状晶の化合物 (46)を 3.31g (52%)得た。
46 :黄色針状晶 mp : 87-88°C(Hexane); lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 1.51(s, 9Η),
3
3.63-3.71(m, 4H), 3.84(t, 6， 2H), 4.13(t, 5, 2H)， 7.72- 7.84(m, 2H); IR(KBr) v 1 max
678cm—1; MS e/m 359 (M+, 0.3), 303(1), 286(1), 256(4), 201(7), 172(7), 57(100).
[0927] 化合物（47)の合成
ニトロ化合物 (46、 2.90g)のメタノール溶液 (40ml)に 10%Pd-C(646mg)を加え、 2時間 水素添加を行う。反応後、濾過し、口液の溶媒を留去する。乾燥残渣とカルボべンゾ キシクロリド (3.0ml)の THF溶液 (50ml)に炭酸カリウム (4.6g)を加え、 15時間攪拌する。 反応後氷水を加え、クロ口ホルムで抽出する。乾燥 (Na SO )後溶媒を留去し、残渣
2 4
をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル (2: 1))にて精製する。クロロホノレ ム -へキサンから再結晶して、無色プリズム晶の化合物（47)を 3.19g (85%)得た。 47 :無色プリズム晶 mp : 100- 101°C(CHC1 - Hexane); lH_NMR(300MHz, CDCl )
3 3 δ 1.51(s， 9H), 3.63— 3.71(m， 4H), 3.84(t, 6， 2H)， 4.13(t, 5, 2H), 7.72-7.84(m, 2H); IR(KBr) v 1731 , 1687cm—1; MS e/m 463(M+, 4), 334(4), 305(4), 225(6), 197(6), 1 max
65(14), 108 (10), 91(91)， 79(12), 57(100).
[0928] 化合物（48)の合成
カルボベンゾキシ化合物 (47、 363mg)の THF溶液 (10ml)に 1.54M BuLiへキサン溶 液 (0.60ml)をカ卩え、アルゴン雰囲気下 _ 78°Cにて攪拌する。 10分間後、（R) -ダリシジ ルブチレート (241mg)の THF溶液 (2ml)を添加し、同温で 10分間、さらに室温で 19時間 攪拌する。反応後 NH C1水溶液を加え、クロ口ホルム-メタノール (9: 1)で抽出する。乾
4
燥 (Na SO )後溶媒を留去し、残渣のメタノール溶液 (10ml)に炭酸カリウム (173mg)を
2 4
加え、 15分間攪拌した後、 NH C1水溶液を加え、クロ口ホルム-メタノール (9: 1)で抽出
4
する。乾燥 (Na SO )後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホル
2 4
ム-メタノール (9: 1))にて精製する。無色シロップ状の化合物 (48)を 291mg (87。/0)得 た。
48 :無色シロップ状物質; lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 1.51(s， 9H)， 3.33- 3.43(m，
3
4H), 3.71-3.82(m, 3H)， 3.90— 4.02(m， 3H)， 4.07(t, 5, 2H), 4.70-4.79(m, 1H)， 7.06-7 • 17(m, 2H) ； IR(CHC1 ) v 1752, 1705， 1690 cm—1; MS e/m 429 (M+, 6)， 326 (5)，
3 max
299(9), 271(17), 242(11), 168(10), 154(8), 57(100).
[0929] 化合物（49)の合成
ヒドロキシ化合物 (48、 364mg)とトリエチルァミン (0.5ml)のクロ口ホルム溶液 (10ml)に メタンスルフォニルクロリド (0.2ml)を加え、氷冷下 15分間攪拌する。反応後、 NaHCO
3 水溶液を加え、クロ口ホルム-メタノール (9: 1)で抽出する。乾燥 (Na SO )後溶媒を留
2 4
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール (19: 1))にて精製す る。無色シロップ状の化合物（49)を 409mg (95%)得た。
49 :無色シロップ状物質; lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 1.51(s， 9H)， 3.11(s, 3H)， 3.
3
33-3.45(m, 4H), 3.77(t, 6， 2H), 3.89(dd, 9, 6， 1H)， 4.07(t, 5, 2H)， 4.13(dd, 9, 9， 1H )， 4.43(dd, 12, 3.5, 1H), 4.53(dd, 12, 3， 1H)， 4.96(dddd, 9， 6, 3.5， 3, 1H)， 7.07-7.1 8(m， 2H)； IR(CHC1 ) v 1760， 1702, 1688 cm—1; MS e/m 507 (M+， 6)， 404(4), 37
3 max
8(10), 349(10), 335(16)， 320(10), 180(12), 79(9)， 57(100).
[0930] 化合物（50)の合成
メシル化合物 (49)、 406mg)と 18- Crown-6(77mg)の DMF溶液 (3ml)に NaN (213mg)
3 を加え、 100_110°Cに加熱する。 1時間後、溶媒を留去し、水をカ卩え、クロ口ホルムで 抽出する。乾燥 (Na SO )後溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホ
2 4
ルム-メタノール (19: 1))にて精製する。無色ガム状の化合物（50)を 360mg (99%)得 た。 50 :無色ガム状物質； lH-NMR(300MHz, CDC1 ) 5 1.51(s, 9H)， 3.34- 3.44(m， 4Η)，
3
3.60(dd, 13.5， 4, 1Η)， 3·71— 3.85(m, 4Η)， 4·01— 4.13(m， 3Η)， 4.78— 4.88(m， 1Η), 7.0 8- 7.19(m, 2Η)； IR(CHC1 ) v 2105, 1757, 1690 cm—1; MS e/m 454 (M+, 5)， 404(4
3 max
)， 325(4), 267(5), 154(11), 57(100).
[0931] 化合物（51 )の合成
アジド化合物 (50、 lOlmg)とトリフエニルホスフィン (123mg)の THF(5ml)と水 (0.5ml)の 混合溶液を加熱還流する。 1時間後、溶媒を留去し、乾燥残渣とトリエチルァミン (lml )のクロ口ホルム溶液 (10ml)に無水酢酸 (0.25ml)を滴下し、 1時間攪拌する。反応後、 N aHCO水溶液を加え、クロ口ホルム-メタノール（9: 1)で抽出する。乾燥（Na SO )後溶
3 2 4 媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール (19: 1))にて 精製する。無色ガム状の化合物（51 )を 101mg (97Q/。）得た。
51 :無色ガム状物質; lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 1.51(s， 9H), 2.03(s, 3H)， 3.34-3
3
.43(m, 4H), 3.60-3.71(m, 2H), 3.72— 3.81(m， 3H)， 4.01(dd, 9， 9, 1H)， 4.07(t, 5， 2H), 4.76-4.85(m, 1H), 6.99(br t, 6， NH), 7.04-7.15(m, 2H) )； IR(CHC1 ) v 1750， 1
3 max
673 cm"1; MS e/m 470 (M+, 14)， 367(6), 341(9), 312(10)， 298(10), 239(14), 183(9), 1 80 (13), 154(9), 57(100).
[0932] 化合物（52)の合成
アジド化合物 (50、 633mg)とトリフエニルホスフィン (579mg)の THF(lOml)と水 (lml)の 混合溶液を加熱還流する。 30分後、溶媒を留去し、乾燥残渣とトリエチルァミン (2ml) のメタノール溶液 (10ml)に CHF COOEt(lml)を滴下し、 3時間攪拌する。反応後、溶
2
媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム-メタノール (19: 1))にて精製 する。無色ガム状の化合物（52)を 587mg (83。/。）得た。
52 :無色ガム状物質; lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 1.51(s, 9H)， 3.33- 3.43(m， 4H)，
3
3.63— 3.82(m， 5H), 4.02-4.11(m, 3H), 4.80-4.90(m, 1H)， 5.96(t, 54, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H)， 7.65-7.84(br, NH)； IR(CHC1 ) v 1758, 1706cm—1; MS e/m 506 (M+， 5),
3 max
403(4), 377(9), 348(9), 334(12), 319(7), 180 (11), 57(100).
[0933] 実施例 741
化合物（53)の合成 [化 772]
Figure imgf000204_0001
BOC化合物 (51、 73mg)のクロ口ホルム溶液 (10ml)にトリフロロ酢酸 (0.5ml)を滴下し、 15時間室温で攪拌する。反応後、飽和 NaHCO水溶液を加え、メタノール-クロ口ホル ム (1 :9)にて抽出する。水洗乾燥 (Na SO )後、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロトグ ラフィー (メタノール-クロ口ホルム (1 :9))にて精製する。無色ガラス状物質の化合物 (53 )を 41mg(71 %)得た。
53 :無色ガラス状物質; lH-NMR(300MHz, CDC1 ) 5 2.03(s， 3H)， 3.22(t, 6, 2H), 3.
40(br t, 6, 2H), 3.49 (t, 5.5, 2H)， 3.66(dd, 6, 4.5, 2H), 3.74(dd, 9, 6.5, 1H)， 3.90(t, 5.5， 2H), 4.00(dd, 9， 9, 1H)， 4.79(dddd, 9， 6.5, 4.5, 4.5, 1H), 6.68(br t, 6， NH)， 7.0 l-7.12(m, 2H); IR(CHC1 ) v 1749, 1669cm—1; MS e/m 370(M+, 17)， 341(11), 312
(18), 298(15)， 256(11)， 239(21), 195(14), 183(16)， 180(25), 168(14), 126(8), 85(11), 56(100), 43(72).
実施例 742
化合物（54)の合成
[化 773]
Figure imgf000204_0002
BOC化合物（5 2、 36mg)のクロ口ホルム溶液（5ml)にトリフロロ酢酸（0. 3ml)を滴下し 、 15時間室温で攪拌する。 反応後、 飽和 NaHC03水溜夜を加え、 メタノール-クロ口ホル ム（1 : 9)にて抽出する。 水洗乾燥 （N S04 ) 後、 溶媒を留去し、 残渣を分取薄層クロト グラフィー（メタノール-クロ口ホルム（1 : 9) )にて精製する。エーテルにより粉末化させ 、 無色粉末状物質の化合物（ 5 4 )を 22mg (76%)得た。
54 :無色粉末状物質; lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 3.22(t, 5， 2H), 3.40(br t, 5， 2H)
， 3.49 (t, 5.5, 2H), 3.66(ddd, 14.56.5, 6.5， 1H), 3.70(dd, 9， 6.5, 1H)， 3.83(ddd， 14.5 ， 6.5, 3， 1H), 3.90(t, 5.5, 2H)， 4.05(dd, 9, 9， 1H), 4.78- 4.88(m, 1H), 5.94(t, 54, 1H )， 7.26(br t, 6, NH), 7.00- 7.1 l(m, 2H); IR(CHC1 ) v 1755， 1706 cm—1; MS e/m 4 06(M+, 13), 388(8)， 377(22), 361(10), 348(27), 334(31), 319(14), 195(14)， 180(25), 1 68(20), 154(21)， 56(100).
[0935] 実施例 743
化合物（55)の合成
[化 774]
Figure imgf000205_0001
ァミノ化合物 （5 3、 41mg) と トリエチルァミン （0. 3ml) のクロ口ホルム （5ml) 溶 液にァセトキシァセチルクロリ ド （0. lral) を加え、 氷冷下で 2◦分間攪拌した。 反応 後 ^11(：03水激夜を加え、 メタノール-クロロホルム（1： 9)にて抽出する。 水洗乾燥後、 溶媒を留去する。 残渣のメタノール溶液 (5ml)に K2 C03 (99mg)を加え、 30分間攪拌する。 反応後 NH4C1水溜夜を加え、 メタノール-クロ口ホルム（1 : 9)にて抽出する。 水洗乾燥後 、 溶媒を留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （メタノール-クロ口ホルム （1 : 9) ) にて精製する。 エーテルにより粉末ィヒさせ、 無色粉末状の化合物 （5 5 ) を 18mg (38%) 得た。
55 :無色粉末状物質; lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.03(s, 3H), 3.41(t, 5， 2H), 3.4
3
7(t, 5.5， 2H), 3.61-3.71(m, , 2H)， 3.75(dd, 9, 6.5, 1H), 3.95(t, 5.5, 2H)， 4.00(dd, 9, 9， 1H)， 4.12(t, 5, 2H)， 4.36(s, 2H), 4.74- 4.84(m, 1H)， 6.39(br t, 6, NH), 7.06—7.17 (m, 2H); IR(CHC1 ) v 1753, 1662 cm"1; MS e/m 428(M+, 9)， 384(23), 323(10), 30
3 max
9(15), 298(13), 239(12), 213(12), 183(16), 180(14), 169(23)， 85(26), 56(100), 44(28), 43(33).
[0936] 実施例 744
[化 775]
Figure imgf000205_0002
H NMR (CDC1 ) δ = 0.13-0.19 (2H, m)， 0.44-0.54 (2H, m)， 0.84—0.96 (1H, m)， 2.
3
62 (3H, s, N-N-CH )， 2.67 (2H, d, J = 6.6 Hz, cyclopropyl-CH N— N)， 3.12—3.17 (2
3 2
H， m), 3.20-3.26 (2H, m)， 3.29—3.38 (4H, m)， 3.77-4.13 (4H, m)， 4.01 (3H， s， CH OC=S), 4.87-4.97 (IH, m), 6.78 (IH, t, J = 5.9 Hz), and 7.07 (2H， d, J = 10.7 Hz).
[0937] 実施例 745
[化 776]
CHrai
Figure imgf000206_0001
H NMR (CDCl ) δ = 2.63 (3H， s， N-N-CH ), 3.02—3.08 (2H, m)， 3.12-3.17 (2H, m
)， 3.25-3.31 (2H, m), 3.33—3.40 (2H, m), 3.91 (2H, s, heterocycle-CH N), 3.92 (3H
， s, heterocycle— OCH ), 4.01 (3H, s, CH OC=S)， 4.88-4.97 (IH, m), 6.71 (IH, d, J
= 8.5 Hz), 6.83 (IH, t, J = 6.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.64 (1H， dd, J = 2.4, 8.5 Hz), and 8.10 (IH, d， J = 2.4 Hz).
[0938] 実施例 746
[化 777]
Figure imgf000206_0002
H NMR (CDCl ) δ = 0.01-0.07 (2H, m) 0.35-0.42 (2H, m)， 0.68—0.80 (IH, m)， 2.
68 (2H, d， J = 6.5 Hz, cyclopropyl-CH N_ N)， 3.15-3.21 (2H, m), 3.26-3.41 (6H, m)
， 3.78-4.14 (4H, m)， 4.01 (3H， s， CH〇C S), 4.05 (2H， s， heterocycle-CH N), 4.88
-4.98 (IH, m), 6.67 (IH, br t， J = 6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.20-7.25 (IH m), 7.90 (IH, br d, J = 7 Hz), and 8.27 (IH, m).
[0939] 実施例 747
[化 778]
Figure imgf000206_0003
H NMR (CDCl ) δ = 2.61 (3H， s, N-N-CH ), 3.09—3.14 (2H， m)， 3.17-3.22 (2H， m
)， 3.32-3.39 (4H, m)， 3.60—4.14 (4H, m)， 4.01 (3H， s, CH OC=S)， 4.05 (2H， s, hete rocycle-CH N)， 4.88—4.98 (IH, m)， 6.52 (IH, d, J = 3.6 Hz), 6.76 (1H， t, J = 6.1 Hz
)， 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 7.29 (1H， d, J = 3.6 Hz).
[0940] 実施例 748
[化 779]
Figure imgf000207_0001
H NMR (CDCl ) δ = 2.63 (3H， s, N-N-CH ), 3.14—3.43 (8H， m)， 3.61—4.15 (4H, m
)， 4.01 (3H， s, CH OC=S)， 4.50 (2H, s， heterocycle— CH N), 4.87-4.97 (IH, m), 6.7
3 (IH, br t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 8.49 (1H， s, S— CH=C)
[0941] 実施例 749
[化 780]
Figure imgf000207_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.53 (6H， s, CH N-NCH ), 3.15-3.21 (4H, m), 3.37-3.43 (4H
， m), 3.60-3.86 (2H, m), 3.91—4.11 (2H, m), 4.00 (3H， s， CH〇C=S), 4.87-4.97 (IH
， m), 6.85 (IH, t, J = 9.3 Hz), 7.02 (1H， br d, J = 9 Hz), 7.17 (IH, t, J = 6.1 Hz, N HC=S), and 7.34 (1H， br d, J = 15 Hz).
[0942] 実施例 750
[化 781] Chira
Figure imgf000208_0001
H NMR (CDCl ) δ = 2.60 (6H， s， CH N-NCH ), 3.10-3.16 (4H, m), 3.32-3.38 (4H
3 3 3
， m), 3.60-3.85 (2H， m), 3.94—4.13 (2H， m), 4.01 (3H， s, CH OC=S), 4.87-4.97 (IH
3
， m), 6.81 (IH, t, J = 6.1 Hz, NHC=S)， and 7.08 (2H, d, J = 10.7 Hz).
[0943] 実施例 751
[化 782]
Figure imgf000208_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 2.94-3.52 (9H， m)， 3.58-4.16 (8H， m)， 4.37 (2H， br s)， 4.74-
3
4.84 (IH, m), 6.89 (IH, t, J = 9.1 Hz), 6.99—7.16 (2H， m)， and 7.36—7.45 (1H， m) [0944] 実施例 752
[化 783]
Qiira
Figure imgf000208_0003
H NMR (CDCl ) δ = 2.03 (3H， s， CH C=〇), 3.00-4.04 (12H, m), 4.33 (2H, s, CH
3 3 2
OH), 4.73-4.83 (IH, m), 6.37 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHC=0), 6.51—6.57 (1H， m)， 7.75 -7.82 (IH, m), and 8.09-8.12 (IH, m).
[0945] 実施例 753
[化 784] Olral
Figure imgf000209_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.11-3.19 (2H， m)， 3.26-3.42 (4H, m)， 3.63-3.90 (5H, m)， 4.
06 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.39 (2H， s, CH OH), 4.79—4.90 (1H， m), 5.95 (IH, t, J = 54
.1 Hz, CHF )， 7.08 (2H， d, J = 10.7 Hz), and 7.45 (1H， t, J = 6.2 Hz, NHC=0)
[0946] 実施例 754
[化 785]
Chiral
Figure imgf000209_0002
'H NMR (CDCl ) δ = 3.12-3.48 (6H， m)， 3.64—3.73 (2H, m)， 3.81 (1H， dd, J = 7.2,
9.1 Hz), 3.90-4.15 (3H, m) 4.01 (3H， s， CH OC=S)， 4.37 (2H, br s, CH OH), 4.85—
4.96 (IH, m), 6.73 (IH, br t， J = 6 Hz, NHC=S)， 6.90 (1H， t， J = 9.1 Hz), 7.05 (IH, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), and 7.41 (1H， dd, J = 2.5, 14.6 Hz).
[0947] 実施例 755
[化 786]
Chiral
Figure imgf000209_0003
H NMR (CDCl ) δ = 3.12-3.18 (2H, m)， 3.26—3.32 (2H, m)， 3.35—3.41 (2H, m)， 3.
69-4.14 (6H, m), 4.01 (3H, s, CH OC=S)， 4.39 (2H, s, CH OH), 4.88—4.98 (1H， m)
6.76 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=S), and 7.11 (2H, d, J = 10.7 Hz). [0948] 実施例 756
[化 787]
Oiiral
Figure imgf000210_0001
Η NMR (CDC1 ) δ = 2.05 (3Η， s, CH C=0), 3.17- -3.25 (2H, m), 3.43—3.54 (4H， m)
3 3
， 3.62-3.71 (3H， m)， 3.73 (1H， dd, J = 6.3, 9.1 Hz) 3.93-3.99 (IH, m), 4.01 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.37 (2H， s, CH OH), 4.76—4.86 (1H， m)， 6.17 (1H， br t, J = 6 Hz, NH
2
C=〇), 6.64 (IH, br t, J = 9 Hz), and 7.05 (1H， br t , J = 9 Hz).
[0949] 実施例 757
[化 788]
Chira!
Figure imgf000210_0002
H NMR (CDC1 ) δ = 1.76-1.88 (2H， m， NHCH CH CH C=0), 1.93 (3H， s, CH C=
3 2 2 2 3
O), 1.99 (3H, s, CH C=0), 2.36 & 2.65 (2H, t, J = 6.9 Hz, NHCH CH CH C=0), 2
3 2 2 2
.92-3.82 (13H, m), 3.96 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.71-4.81 (IH, m)， 6.40-6.55 (IH, br, NHC=0), 6.88 (IH, t, J = 6.1 Hz, NHC=0)， and 7.06 (2H， d, J = 10.7 Hz).
[0950] 実施例 758
[化 789]
CHrat
Figure imgf000210_0003
H NMR (CDC1 ) δ = 1.82-1.97 (2H， m， NHCH CH CH C=0), 2.02 (3H， s，CH C=
2 2 O), 2.39 & 2.68 (2H， t, J = 7.1 Hz, NHCH CH CH C=0)， 2.96—4.10 (16H, m)， 4.7
4-4.84 (IH, m), 6.54 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=0)， and 7.08 (2H， d, J = 10.7 Hz).
[0951] 実施例 759
[化 790]
Chiral
Figure imgf000211_0001
H NMR (CDCl ) δ = 1.84—1.98 (2H， m， NHCH CH CH C=0), 2.00 (3H， s, CH C=
O), 2.42 & 2.71 (2H， t, J = 6.9 Hz, NHCH CH CH C=0)， 2.93 (3H, s,CH SO ), 2.
93-3.85 (13H, m), 3.97 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.72-4.81 (1H， m)， 5.38 & 5.40 (IH, t J = 5.8 Hz, NHCH CH CH C=0), 6.59 (1H， t, J = 6.1 Hz, NHC=0), and 7.06 (2H， d, J = 10.7 Hz).
[0952] 実施例 760
[化 791]
Chirai
Figure imgf000211_0002
H NMR (CDCl ) δ = 1.78-1.92 (2H, m， NHCH CH CH C=0), 2.02 (3H， s， CH C=
〇)， 2.35-2.65 (6H, m), 2.96-3.85 (17H, m), 4.00 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.74-4.83 (IH ， m), 6.78 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=〇), and 7.08 (2H, d, J = 10.7 Hz).
[0953] 実施例 761
[化 792] Oiiral
Figure imgf000212_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 2.02 (3H， s, CH C=0), 2.60-2.67 (1H， m), 2.90-3.86 (14H, m), 3.99 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.73-4.83 (1H， m), 6.44 (1H， t, J = 5.9 Hz, NHC=0)， 7.08 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.21 (IH, dd, J = 4.7, 7.8 Hz), 7.58 (1H， br d, J = 8 Hz) 8.44 (IH, d, J = 4.7 Hz), and 8.50 (IH, br s).
[0954] 実施例 762
[化 793]
C ira
Figure imgf000212_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.03 (3H， s， CH C=〇), 2.52-2.64 (4H, m, 〇[CH CH ] N), 2.
98-3.84 (17H, m), 3.99 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.74-4.83 (1H， m)， 6.38 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0)， and 7.10 (2H， d, J = 10.7 Hz).
[0955] 実施例 763
[化 794]
Oirat
Figure imgf000212_0003
H NMR (CDCl ) 5 = 2.03 (3H， s, CH C=0), 2.33 & 2.36 & 2.40 (3H， s, CH N),
2.51-2.75 (8H， m, CH N[CH CH ] N)， 2.98-3.83 (13H, m)， 3.99 (1H， t, J = 9.1 Hz)
4.74-4.83 (1H， m), 6.59 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0), and 7.08 (2H, d, J = 10.7 H z).
[0956] 実施例 764
[化 795]
Ghiral
Figure imgf000213_0001
H NMR (CDC1 ) 5 = 0.37-0.48 (4Η, m)， 2.03 (3H， s, CH C=0), 2.18—2.27 (1H， m)
3
， 2.99-3.87 (13H m)， 3.99 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.74-4.83 (IH, m), 6.79 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=0) and 7.09 (2H， d, J = 10.7 Hz).
[0957] 実施例 765
[化 796]
Chirac
Figure imgf000213_0002
[0958] 実施例 766
[化 797]
Cflral
Figure imgf000213_0003
H NMR (CDCl ) δ = 2.02 (3H， s, CH C=〇), 2.30-2.39 (1H， m), 2.53 (IH, t, J = 6.
3 3
6 Hz), 2.62-2.68 (IH, m)， 2.91—2.97 (IH, m)， 3.18-4.05 (12H, m), 4.71-4.81 (IH, m), 6.29 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHC=〇)， 6.81-7.04 (2H, m), and 7.37-7.45 (IH, m)
[0959] 実施例 767
Figure imgf000214_0001
H NMR (CD OD) δ = 3.13 (2H, m), 3.39 (2H, m)， 3.46 (4H, m)， 3.60 and 3.95 (2H, m, N-CH CH— 0)， 3.85 (2H, m, O-CHCH NH), 4.01 (3H, s, CH 0)， 4.09 and 4.11
(4H, m, NH CH CO), 4.78 (1H， m, O-CHCH )， 6.61 (IH, s, NHCS), 7.21 (IH, s, ar omatic-CFCH), and 7.25 (IH, s, aromatic-CFCH).
[0960] 実施例 768
[化 799]
Oiiral
Figure imgf000214_0002
H NMR (DMSO-d6) δ = 3.01 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.27 (2H, m)， 3.60 (2H, m)， 3 .71 and 3.83 (2H, m, N-CH CH_0)， 3.75 (2H， m, O-CHCH NH), 3.88 (3H, s, CH
O), 4.12 (2H, m， NH CH CO), 4.90 (IH, m， O-CHCH ), 6.56 (3H, s, NH CI), 7.26
(1H， s, aromatic-CFCH), 7.30 (IH, s, aromatic-CFCH), 8.09 (2H, br, NH CI) and 9
.59 (IH, br, NHCS).
[0961] 実施例 769
[化 800]
Figure imgf000215_0001
H NMR (CDCl +DMSO-d ) δ = 3.08-3.17 (2H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.36-3.42 (
2H， m), 3.83-4.20 (6H， m)， 4.38 (2H, AB, HOCH C=0), 4.82-4.93 (IH, m), 6.61 (2
H, br s, NH )， 7.13 (2H， d, J = 10.7 Hz), and 8.12 (1H， br t, J = 6 Hz, CH NHC=S).
[0962] 実施例 770
[化 801]
Figure imgf000215_0002
H NMR (CD OD) δ = 1.42 (1H， s, NH ), 1.47 (IH, s, NH )， 3.05 (2H， m)， 3.26 (2
H, m), 3.31 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.63 and 4.10 (2H, m, N—CH CH_0)， 3.90 (2H， m， O-CHCH NH), 3.95 (3H， s, CH O), 4.95 (IH, m， O-CHCH ), 5.48 (IH, s, NHC
S), 7.18 (IH, s, aromatic-CFCH), and 7.22 (IH, s, aromatic-CFCH).
[0963] 実施例 771
[化 802]
Chira
Figure imgf000215_0003
H NMR (CDCl ) δ = 1.14 & 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH CH C=0, two conformer s)， 2.35 & 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz, CH CH C=0， two conformers), 2.96-4.12 (12H, m), 4.00 (3H, s, CH OC=S)， 4.88-4.98 (IH, m， NCH CHCH NHC=0), 7.05 (IH, b r t, J = 6 Hz, NHC=S)， and 7.09 (2H， d, J = 10.7 Hz).
[0964] 実施例 772
[化 803]
Figure imgf000216_0001
H NMR (CD OD) δ = 2.95-3.15 (2H， dd, C H CH )， 3.06 (2H， m), 3.25 (2H, m), 3
.40 (2H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 3.90 (2H, m， O-CHCH NH), 3.90—4.00 and 4.10 (2
H, m, N-CH CH-O), 3.95 (3H, s, CH 0)， 4.77-4.90 (1H， m, NH CH- CO), 4.95—5.
00 (IH, m， O-CHCH ), 7.20-7.40 (5H, m, C H )， 7.30 (1H， s, aromatic-CFCH) and
7.34 (1H， s, aromatic-CFCH).
[0965] 実施例 773
[化 804]
Figure imgf000216_0002
H NMR (CD OD) δ = 1.00-1.20 (6H， d+d, CH CH), 1.52-1.54 (1H， m, CH CH), 3
•17 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.42 (4H, m)， 3.89 (2H, m, O-CHCH NH), 3.95 (3H, s,
CH 0)， 3.96 and 4.14 (2H, m， N-CH CH-O), 4.80-4.85 (1H， m, NH CHCO), 4.95—
5.00 (IH, m, O-CHCH ), 7.21 (IH, s， aromatic-CFCH) and 7.25 (IH, s, aromatic-
CFCH).
[0966] 実施例 774
[化 805] Chiral
Figure imgf000217_0001
H NMR (CD OD) δ = 1.96 (3H， s， CH CONH), 3.30-3.32 (2H, m), 3.35-3.43 (4H
， m), 3.55 (2H, d， COCH CN), 3.79 and 4.11 (2H, dd+dd, N-CH CH— 0)， 3.94 (4H, m), 4.52 (2H, m， NHCO), 4.70—4.90 (1H， m，〇— CHCH ), 7.05-7.20 (2H, m, aromat ic-CHCH), and 7.50 (IH, dd， aromatic-CFCH).
N-08
[0967] 実施例 775
[化 806]
Oiiral
Figure imgf000217_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 2.03 (3H， s, CH C=0), 3.03-3.10 (2H, m), 3.24—3.31 (2H, m)
， 3.38-3.45 (2H， m)， 3.58-3.76 (5H， m)， 3.77 (3H， s, CH O), 3.99 (IH, t, J = 8.8 H z)， 4.73-4.83 (1H， m)， 6.32 (1H， t, J = 6.0 Hz, NHC=0), and 7.07 (2H， d, J = 10.7 Hz).
[0968] 実施例 776
[化 807]
Chiral
Figure imgf000217_0003
H NMR (CDCl ) δ = 1.29 (3H， t, J = 7.1 Hz, CH CH O), 2.03 (3H, s, CH C=0)， 3
.04-3.09 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.58-3.76 (5H， m), 3.99 ( 1H， t, J = 9.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH CH 0)， 4.73-4.83 (IH, m)， 6.33 (1
H， t， J = 6.0 Hz, NHC=〇)， and 7.07 (2H, d, J = 10.7 Hz).
[0969] 実施例 777
[化 808]
Figure imgf000218_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 2.02 (3H， s, CH C=0), 3.10-3.90 (11H, m), 3.99 (IH, t, J =
9.0 Hz), 4.73-4.83 (IH, m), 6.22 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHC=0), 6.97—7.08 (1H， br s NHC=0), 7.12 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.34 (IH, dd, J = 4.7, 8.2 Hz), 7.56 (1H， br d, J = 8 Hz), and 8.44-8.50 (2H， m).
[0970] 実施例 778
[化 809]
Figure imgf000218_0002
H NMR (CDCl ) δ = 3.10-3.90 (12H, m)， 4.77-4.88 (1H， m)， 5.94 (1H， t， J = 54.1
Hz, CHF C=0)， 6.97-7.08 (1H， br s， NHC=0)， 7.11 (2H, d, J = 10.6 Hz), 7.36 (IH dd, J = 5.0, 8.0 Hz), 7.56 (1H， br d, J = 8 Hz), and 8.43-8.51 (2H, m).
[0971] 実施例 779
[化 810]
Figure imgf000219_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.08-4.14 (12H, m)， 4.01 (3H， s， CH〇C=S), 4.88—4.98 (1H，
3 3
m), 6.90 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHC=S), 7.12 (2H, d， J = 10.5 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 4. 7， 8.3 Hz), 7.56 (IH, br d, J = 8 Hz), and 8.43—8.52 (2H, m).
[0972] 実施例 780
[化 811]
Figure imgf000219_0002
H NMR (CDCl ) δ = 3.10-3.17 (2H, m)， 3.40—3.45 (2H, m)， 3.54-3.75 (6H, m)， 3.
3
68 (3H, s, CH OC=0)， 3.83 (IH. ddd, J = 3.3， 6.3, 14.6 Hz), 4.06 (IH, t, J = 9.1 H
3
z)， 4.80 (1H， ddt, J = 3.3, 9.1, 6.3 Hz, CHCH NHC=0), 5.94 (1H， t， J = 54.1 Hz, C
2
HF ), 6.87 (IH, t, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H， dd, J = 1.8， 9.2 Hz), 7.22 (IH, br t, J = 6
2
Hz, NHC=0), and 7.32 (IH, dd, J = 1.8, 14.8 Hz).
[0973] 実施例 781
[化 812]
Figure imgf000219_0003
H NMR (CD OD) δ = 3.13-3.18 (2H， m), 3.34—3.39 (2H， m), 3.48—3.54 (2H， m), 3
3
.70-3.97 (6H， m), 3.86 (3H, s, CH OC=0), 4.14 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.75-4.85 (1H， m, NCH CHCH NHC=0), 5.94 (1H， t, J = 54.0 Hz, CHF )， 7.04 (2H, d, J = 10.7 H
2 2 2 z)， and 7.24 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=0).
実施例 782
[化 813]
CWral
Figure imgf000220_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.04-3.09 (2H, m)， 3.25—3.30 (2H, m)， 3.38—3.45 (2H, m)， 3.
3
62-3.69 (2H, m), 3.77 (3H, s, CH OC=0)， 3.77-4.12 (4H, m), 4.01 (3H, s, CH OC
3 3
=S)， 4.88-4.98 (IH, m, NCH CHCH NHC=〇), 6.96 (IH, br t, J = 8 Hz), and 7.08 (
2 2
2H， d, J = 10.7 Hz).
[0975] 実施例 783
[化 814]
C i at
Figure imgf000220_0002
H NMR (CDCl ) δ = 3.02-3.08 (2H, m)， 3.24—3.30 (2H, m)， 3.37—3.45 (2H, m)， 3.
3
57-3.63 (2H, m), 3.81 (IH, dd， J = 7.1, 9.1 Hz), 3.93—4.14 (3H， m)， 4.01 (3H， s， C H OC=S)， 4.87-4.97 (IH, m, NCH CHCH NHC=〇), 6.72 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC
3 2 2
=S)， and 7.08 (2H, d, J = 10.7 Hz).
[0976] 実施例 784
[化 815] o
-"
o H NMR (CDCl ) 5 = 2.02 (3H， s, CH C=0), 2.93-4.11 (12H, m), 4.74—4.85 (1H， m), 6.42-6.53 (IH, m， NHC=0)， 7.06-7.15 (2H, m)， 7.54-7.62 (IH, m)， and 8.13-8· 21 (2H, m).
[0977] 実施例 785
[化 816]
Figure imgf000221_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 2.00 (3H， s, CH C=0), 2.97 (6H, s, CH NCH )， 3.18—3.24 (2
H, m), 3.44-3.50 (2H， m)， 3.53-3.82 (7H， m)， 3.98 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.69-4.79 (1 H, m), 6.55-6.65 (4H, m)， 6.89 (1H， t, J = 9.1 Hz), 6.99 (IH, dd, J = 2.5， 9.1 Hz), 7 .20 (IH, br s, NHC=0), and 7.38 (1H， dd, J = 2.5, 14.6 Hz).
[0978] 実施例 786
[化 817]
Figure imgf000221_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 2.01 (3H， s, CH C=0), 3.10-3.17 (2H, m), 3.29-3.35 (2H, m)
， 3.46-3.52 (2H， m)， 3.61-3.67 (2H， m)， 3.72 (1H， dd, J = 6.6, 9.1 Hz), 3.90-4.02 ( 3H， m), 4.72-4.83 (1H， m, NCH CHCH NHC=0), 6.48 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0
)， 6.85 (1H， br t, J = 8 Hz), 6.97 (1H， br d, J = 8 Hz), 7.09 (2H， d, J = 10.7 Hz), 7.3 3 (IH, br t, J = 8 Hz), and 7.76 (1H， br s).
[0979] 実施例 787
[化 818]
Figure imgf000222_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.10-3.17 (2H， m)， 3.29—3.36 (2H， m)， 3.47-3.53 (2H, m)， 3.
60-3.73 (2H, m), 3.79-4.00 (3H, m), 4.05 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.72-4.83 (1H， m, N
CH CHCH NHC =0)， 5.93 (1H， t, J = 53.8 Hz, CHF )， 6.85 (IH, br t, J = 8 Hz), 6.
98 (IH, br d, J 8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.34 (IH, br t, J = 8 Hz), and 7.7 8 (IH, br s).
実施例 788
[化 819]
Figure imgf000222_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.03 (3H， s， CH C=〇), 3.08-3.14 (2H， m), 3.29-3.35 (2H， m)
， 3.40-3.46 (2H， m)， 3.50-3.88 (13H, m)， 4.00 (1H， t, J = 9.0 Hz), 4.75-4.85 (IH, m), 6.51 (IH, t, J = 4.7 Hz), 6.58 (1H， t, J = 6.0 Hz, NHC=0), 7.09 (2H， d, J = 10. 7 Hz), and 8.32 (2H， d, J = 4.7 Hz).
実施例 789
[化 820]
Chiral
Figure imgf000222_0003
'Η NMR (CDCl ) δ = 2.00 & 2.01 (3H, two singlet peaks, CH C=0), 3.04-4.02 (1 9H， m), 4.36-4.46 (1H， m)， 4.71-4.81 (1H， m)， 6.13-6.23 (1H， m, NHC=0), 6.79-7 .15 (3H, m), and 7.47-8.54 (2H, m).
[0982] 実施例 790
[化 821]
Chira
Figure imgf000223_0001
H NMR (CDCl ) δ = 1.94 & 1.95 (3H, two singlet peaks, CH C=0), 2.25 & 2.28
(3H， two singlet peaks, CH _N)， 2.35-2.50 (4H, m)， 2.96-3.93 (15H, m)， 4.65-4.76
(1H， m)， 6.29-6.39 (1H， m， NHC=0), 6.72 & 6.85 (IH, two dd peaks, J = 4.4, 7.4 Hz), 6.96-7.05 (2H, m)， 7.42 & 7.62 (IH, two dd peaks, J = 1.9， 7.4 Hz), and 8.16 & 8.23 (1H， two dd peaks, J = 1.9, 4.4 Hz).
[0983] 実施例 791
[化 822]
Figure imgf000223_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.02 (3H， s, CH C=0), 2.35 (3H, s, CH N)， 2.51 (4H, t— like,
J = 5 Hz), 3.10-3.18 (2H， m)， 3.28—3.35 (2H， m)， 3.43—3.49 (2H， m)， 3.56—3.75 (9H ， m), 3.98 (IH, t, J = 9.0 Hz), 4.72-4.82 (IH, m)， 6.16 (1H， t, J = 6.0 Hz, NHC=0), 6.62 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.70-7.85 (1H， br), and 8.51 (1 H， br s).
[0984] 実施例 792 [化 823]
Figure imgf000224_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.08-3.15 (2H， m)， 3.30-3.37 (2H， m)， 3.40—3.46 (2H, m)， 3.
51-3.57 (4H, m), 3.63—3.69 (2H, m), 3.78—4.13 (8H, m), 4.01 (3H, s, CH OC=S)， 4.
88-4.98 (IH, m), 6.51 (IH, t, J = 4.7 Hz), 6.86 (1H， t, J = 6.0 Hz, NHC=S)， 7.10 (2 H, d, J = 10.7 Hz), and 8.32 (2H, d, J = 4.7 Hz).
[0985] 実施例 793
[化 824]
Figure imgf000224_0002
H NMR (CDCl +DMSO- d ) δ = 2.01 (3H, s, NHC=0), 3.28-3.42 (4H, m), 3.46-3.
53 (2H, m)， 3.58-3.66 (2H, m)， 3.74 (1H， dd, J = 7.1 , 9.1 Hz), 4.00 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.02-4.10 (2H， m)， 4.71-4.81 (1H， m)， 6.80 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0), 6.91 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H， br d, J = 9 Hz), 7.07 (1H， t, J = 4.5 Hz), 7.42 (IH, b r d, J = 15 Hz), 7.51 (1H， d, J = 4.5 Hz), and 8.05 (IH, br s).
[0986] 実施例 794
[化 825]
Figure imgf000224_0003
H NMR (CDCl ) 5 = 1.60-1.74 (1H， m)， 1.98-2.12 (1H， m)， 2.86 (2H， br s, NH )，
3.06-3.13 (2H, m), 3.23-3.39 (5H， m), 3.50-3.85 (8H， m), 3.93-4.14 (2H, m), 4.01 (3H， s, CH OC=S), 4.88-4.98 (1H， m)， 6.72 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=S), and 7.07
3
(2H， d, J = 10.7 Hz).
[0987] 実施例 795
[化 826]
Figure imgf000225_0001
H NMR (CD30D) d = 3.14 (4H, m)， 3.49 (4H, m), 3.89 (2H, m, O- CHCH2NH), 3. 94 (3H, s, CH30), 4.10 (2H, m， N- CH2CH- O), 4.93 (1H， m， 0-CHCH2), 6.70 (1 H， s， NHCS), 7.01 (1H， br, aromatic- N-CHCH -)， 7.21 (2H, s+s, aromatic- CFCH) and 7.66 (IH, br, aromatic- N—CHCH— )
[0988] 実施例 796
[化 827]
Figure imgf000225_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.03 (3H， s, CH C=〇), 3.20-3.46 (6H， m), 3.63-3.71 (2H, m)
3 3
， 3.73 (1H， dd, J = 6.8, 9.1 Hz), 3.86—3.96 (IH, m), 3.99 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.14 ( 1H， t， J = 6.0 Hz), 4.73-4.84 (IH, m), 6.37 (IH, t, J = 6.3 Hz, NHC=0), 7.11 (2H， d， J = 10.7 Hz), and 8.75 (1H， s， N=CH_S).
[0989] 実施例 797
[化 828]
Figure imgf000226_0001
H NMR (CDCl ) δ = 2.02 (3H， s, CH C=〇), 3.24-3.31 (2H， m), 3.39-3.47 (4H, m)
， 3.56-3.77 (3H， m)， 3.83—4.04 (3H， m)， 3.92 (3H， s， OMe), 4.72-4.81 (1H， m), 6.1 3 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHC=〇)， 6.78 (IH, d， J = 11.3 Hz), 6.91 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.03 (IH, dd, J = 2.0, 9.1 Hz), 7.23—7.31 (IH, m)， 7.42 (1H， dd, J = 2.5， 14.6 Hz), 7.64 (IH, br d, J = 11 Hz), and 8.71 (IH, s, NH-tropolone).
[0990] 実施例 798
[化 829]
Figure imgf000226_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.02 (3H， s， CH C=〇), 3.23-3.48 (6H， m), 3.56-3.78 (3H， m)
， 3.90-4.05 (3H， m)， 4.71-4.81 (1H， m)， 6.47 (1H， t， J = 6.3 Hz, NHC=〇)， 6.86-7.0 5 (3H, m)， 7.39 (1H， dd, J = 2.5, 14.6 Hz), 7.64 (IH, ddd, J = 1.9, 7.7， 8.5 Hz), 8.1 1 (IH, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (IH, br d, J = 5 Hz), and 9.22 (IH, s, NH-heterocycle).
[0991] 実施例 799
[化 830]
Figure imgf000226_0003
'Η NMR (CDCl ) δ = 3.24-3.31 (2H, m)， 3.38—3.46 (4H, m)， 3.59—4.10 (6H, m)， 4.
00 (3H, s, CH OC=S)， 4.85-4.96 (IH, m)， 6.90 (1H， t， J = 8.8 Hz), 7.02 (IH, br d, J = 9 Hz), 7.32 (1H， t, J = 6.5 Hz, NHC=S)， 7.36-7.44 (4H, m) 8.41 (2H， d-like, J = 5 Hz), and 8.84 (1H， s, NH-heterocycle).
[0992] 実施例 800
[化 831]
Figure imgf000227_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.19-3.27 (2H， m)， 3.33-3.43 (4H, m)， 3.61—4.13 (6H, m)， 4.
01 (3H, s, CH OC=S)， 4.88-4.98 (IH, m)， 6.85 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=S), 7.11 (
2H， d, J = 10.7 Hz), 7.44 (2H， br d, J = 5 Hz), 8.43 (2H， br d, J = 5 Hz), and 8.87 ( 1H， s, NH-heterocycle).
[0993] 実施例 801
[化 832]
Figure imgf000227_0002
H NMR (CDCl ) δ = 3.22-3.31 (2H, m)， 3.34—3.48 (4H, m)， 3.59—4.12 (6H, m)， 4.
00 (3H, s, CH OC=S)， 4.85-4.96 (IH, m)， 6.86 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.90 (1H， t, J =
8.8 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.36 (IH, d, J = 3.6 Hz), 7.40 (1H， dd, J = 2.5, 14.3 Hz )， and 9.85 (1H， br s, NH-heterocycle).
[0994] 実施例 802
[化 833]
Figure imgf000227_0003
H NMR (CDCl ) 5 = 3.19-3.26 (2H， m)， 3.31-3.37 (2H， m)， 3.38-3.44 (2H, m)， 3.
3
82 (IH, dd， J = 7.1， 9.1 Hz), 3.86—4.16 (5H， m)， 4.01 (3H， s, CH OC=S), 4.87-4.97
3
(IH, m)， 6.71 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=S), 6.88 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.37 (IH, d， J = 3.6 Hz), and 9.83 (IH, br s， NH-heterocycle).
[0995] 実施例 803
[化 834]
Figure imgf000228_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.22-3.34 (2H, m)， 3.38—3.44 (2H, m)， 3.45—3.50 (2H, m)， 3.
3
82 (IH, dd， J = 7.1, 9.1 Hz), 3.90—4.14 (5H， m)， 4.00 (3H， s， CH〇C=S), 4.85-4.95
3
(IH, m), 6.70 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=S), 6.92 (1H， t， J = 8.8 Hz), 7.05 (IH, br d ， J = 9 Hz), 7.21-7.33 (IH, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.71 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1 H， d, J = 8.0 Hz), and 9.95 (1H， br s, NH-heterocycle).
[0996] 実施例 804
[化 835]
Figure imgf000228_0002
H NMR (CDCl ) δ = 3.20-3.29 (2H, m)， 3.31—3.38 (2H, m)， 3.39—3.47 (2H, m)， 3.
3
81 (IH, dd， J = 7.1, 9.1 Hz), 3.86—4.15 (5H， m)， 4.01 (3H， s， CH〇C=S), 4.88-4.97
3
(IH, m)， 6.80 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=S), 7.11 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.21-7.33 (1 H, m), 7.40 (1H， br t, J = 8 Hz), 7.71 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (IH, d, J = 8.0 Hz), and 10.00 (IH, br s, NH-heterocycle).
[0997] 実施例 805 [化 836]
Figure imgf000229_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.20-3.47 (6H， m)， 3.59-4.13 (6H， m)， 4.01 (3H， s, CH OC=
S), 4.87-4.98 (IH, m), 6.74 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=S)， 7.12 (2H, d, J = 10.5 Hz), 8.74 (1H， s， N=CH— S)， and 10.09 (1H， s， NH-heterocycle).
[0998] 実施例 806
[化 837]
Chiral
Figure imgf000229_0002
H NMR (CDCl ) δ = 3.12-3.19 (2H, m)， 3.28—3.36 (4H, m)， 3.72-4.10 (6H, m)， 4.
01 (3H, s, CH OC= S)， 4.88-4.98 (IH, m)， 5.42 (2H, br s， H NC=〇), 7.05 (IH, t, J
= 6.0 Hz, NHC=S), and 7.11 (2H, d, J = 10.7 Hz).
[0999] 実施例 807
[化 838]
Figure imgf000229_0003
H NMR (CDCl ) δ = 2.30 (6H， s， CH NCH )， 2.48 (2H, t， J = 6.3 Hz, Me NCH )，
3.07-3.15 (2H， m), 3.26-3.38 (6H， m), 3.64-4.10 (6H， m), 4.00 (3H, s, CH〇C=S)
4.88-4.98 (1H， m), 6.72 (IH, t, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 7.29 (1 H, br t, J = 6 Hz).
[1000] 実施例 808 [化 839]
ひ iir3
Figure imgf000230_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.20-4.11 (12H, m)， 4.00 (3H， s, CH OC=S), 4.34—4.47 (IH m， CHNHC=0)， 4.88-4.98 (IH, m)， 7.07 (IH, t-like, J = 6 Hz, NHC=S), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.23 (IH, dd, J = 4.7, 8.4 Hz), 8.14 (1H， br d, J = 8 Hz), 8.24 (IH br d, J = 5 Hz), 8.51 (1H， br s), and 8.74 (IH, s, heteroaryト NHC=〇) .
[1001] 実施例 809
[化 840]
Chiraf
Figure imgf000230_0002
H NMR (CDCl ) δ = 1.69-1.84 (1H， m)， 2.00—2.58 (3H， m)， 2.47 (3H， s, N_CH ),
2.68-2.86 (2H， m), 3.00-3.15 (2H， m), 3.25-3.36 (4H, m), 3.61-4.14 (6H， m), 4.01 (3H， s, CH OC=S)， 4.34-4.47 (1H， m, CHNHC=0), 4.87-4.97 (1H， m)， 6.81 (1H， d
， J = 7.7 Hz, CHNHC=0), 6.94 (IH, t-like, J = 6 Hz, NHC=S), and 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz).
[1002] 実施例 810
[化 841]
Figure imgf000230_0003
H NMR (CDCl ) δ = 3.12-3.20 (2H, m)， 3.28—3.36 (4H， m)， 3.75—4.08 (6H， m)， 3.
99 (3H， s， CH 〇C=S)， 4.55 (2H, d， J = 5.9 Hz, heteroaryl-CH NHC=〇)， 4.88-4.98 (1H， m)， 7.09 (2H， d, J = 10.7 Hz), 7.17 (1H， ddd, J = 1.1, 4.9, 7.5 Hz), 7.27 (1H， t ， J = 5.8 Hz), 7.32 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.48 (IH, t, J = 6.2 Hz), 7.65 (1H， dt, J = 1. 9， 7.5 Hz), and 8.54 (IH, ddd, J = 1.1， 1.9, 4.9 Hz).
[1003] 実施例 811
[化 842]
Chirai
Figure imgf000231_0001
Ή NMR (CDCl ) 5 = 3.07-3.14 (2H, m)， 3.28-3.37 (4H, m)， 3.59-4.16 (6H, m)， 4.
00 (3H, s, CH OC=S), 4.34 (2H， d, J : = 5.8 Hz, aryl-CH NHC=0), 4.86—4.96 (IH, m), 6.55-6.92 (5H, m), and 7.03—7.14 (3H, m).
[1004] 実施例 812
[化 843]
Figure imgf000231_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.75-2.87 (4H, m)， 3.08—3.15 (2H, m)， 3.25—3.32 (4H, m)， 3.
64-4.12 (10H, m), 4.00 (3H, s, CH OC=S)， 4.90—5.00 (IH, m)， 7.09 (2H, d, J = 10.
7 Hz), 7.31 (1H， s, N_NHC=〇), and 7.45 (IH, t, J = 5.9 Hz, NHC=S).
[1005] 実施例 813
[化 844]
Figure imgf000231_0003
H NMR (CDC1 ) δ = 3.08—3.15 (2H， m)， 3.30-3.37 (2H， m)， 3.40-3.46 (2H, m)， 3.
51-3.57 (4H, m), 3.63—3.69 (2H, m), 3.78-4.13 (8H, m), 4.01 (3H, s, CH OC=S)， 4. 88-4.98 (IH, m), 6.51 (IH, t, J = 4.7 Hz), 6.86 (1H， t, J = 6.0 Hz, NHC=S), 7.10 (2 H， d, J = 10.7 Hz), and 8.32 (2H， d， J = 4.7 Hz).
[1006] 実施例 814
[化 845]
Oiiral
Figure imgf000232_0001
H NMR (CDC1 ) δ = 2.47 (3H， s, CH -heteroaryl), 3.05-3.14 (2H, m), 3.25-3.36 (
4H, m), 3.60-4.13 (6H， m)， 4.01 (3H， s, CH OC=S), 4.26 (2H, d, J = 6.9 Hz, hetero aryl-CH NHC=0)， 4.88—4.98 (IH, m)， 6.21 (2H， br s, heteroaryl-NH ), 6.82 (IH, t,
J = 6.0 Hz), 7.10 (2H， d, J = 10.7 Hz), 7.14 (1H， t, J = 6.0 Hz), and 7.96 (IH, s).
[1007] 実施例 815
[化 846]
CMral
Figure imgf000232_0002
H NMR (CDC1 ) δ = 2.56 (3H， s, CH -heteroaryl), 3.10-3.19 (2H, m), 3.29—3.37 (
4H, m), 3.63-4.13 (6H， m)， 4.00 (3H， s, CH OC=S), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz, hetero aryl-CH NHC=0)， 4.87—4.97 (IH, m), 6.92 (1H， t， J = 6.0 Hz), 7.10 (2H, d， J = 10.
7 Hz), 7.16 (1H， t， J = 6.0 Hz), 8.39 (IH, s)， and 8.52 (1H， s).
[1008] 実施例 816
[化 847] C iral
Figure imgf000233_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 2.23 (3H， s, CH - C=C- )， 3.05-3.14 (2H, m), 3.27-3.36 (4H, m), 3.62-4.12 (6H, m), 3.73 (3H, CH - N- N=C)， 4.00 (3H， s, CH OC=S), 4.35 (2H, d, J = 5.9 Hz, hetercycle-CH NHC=0), 4.87-4.97 (1H， m)， 5.98 (1H， s, Me— C=CH
- C)， 6.80 (1H， t, J = 6.0 Hz), 6.89 (IH, t, J = 6.0 Hz), and 7.09 (2H， d, J = 10.7 Hz
)·
[1009] 実施例 817
[化 848]
Figure imgf000233_0002
:H NMR (CDCl ) δ = 3.07-3.15 (2H, m)， 3.27—3.38 (4H, m)， 3.62—4.13 (6H, m)， 4.
00 (3H, s, CH OC=S)， 4.42 (2H, d, J = 6.3 Hz, heteroaryl-CH NHC=0), 4.87-4.97
(1H， m)， 6.86 (1H， t， J = 6.0 Hz), 6.88 (IH, t, J = 6.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz) ， 7.29 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H， dd, J = 2.5, 8.0 Hz), and 8.33 (1H， d, J = 2.5 Hz).
[1010] 実施例 818
[化 849]
Qiiral
Figure imgf000233_0003
JH NMR (CDCl ) 5 = 3.09-3.16 (2H， m)， 3.29-3.38 (4H, m)， 3.60-4.13 (6H, m)， 4.
01 (3H, s, CH OC=S), 4.52 (2H， d, J = 6.1 Hz, heteroaryl-CH NHC=0), 4.87—4.97 (1H， m)， 6.81 (1H， t, J = 6.0 Hz), 6.94 (IH, t, J = 6.0 Hz), 7.10 (2H， d, J = 10.7 ， 7.65 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.87 (1H， br d, J = 8 Hz), and 8.67 (1H， br s).
[1011] 実施例 819
[化 850]
Figure imgf000234_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.08-3.17 (2H， m)， 3.30—3.41 (4H, m)， 3.65—4.13 (6H, m)， 4.
01 (3H, s, CH OC=S)， 4.51 (2H， d, J = 6.0 Hz, aryl-CH NHC=0), 4.87—4.97 (IH, m), 6.77 (IH, t, J = 6.0 Hz), 6.93 (1H， t, J = 6.0 Hz), 7.10 (2H， d, J = 10.7 Hz), 7.4 0 (2H, d, J = 8.5 Hz), and 8.02 (2H， d, J = 8.5 Hz).
[1012] 実施例 820
[化 851]
Figure imgf000234_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 2.93 (6H， s, CH NCH )， 3.04-3.12 (2H, m)， 3.26-3.37 (4H, m), 3.58-4.09 (6H, m), 3.99 (3H, s, CH OC=S), 4.32 (2H， d, J = 5.8 Hz, aryl-CH N
HC=0), 4.86-4.96 (IH, m), 6.67 (IH, t, J = 6.0 Hz), 6.71 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H， t, J = 6.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[1013] 実施例 821
[化 852] Chral
Figure imgf000235_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.09-3.18 (2H, m)， 3.29-3.41 (4H, m)， 3.60-4.10 (6H, m)， 3.
99 (3H, s, CH OC= S)， 4.87-4.97 (IH, m)， 4.93 (2H, d, J = 6.0 Hz, heteroaryl-CH
NHC=〇)， 6.94 (1H: t, J = 6.0 Hz), 7.01 (1H， t， J = 6.0 Hz), 7.10 (2H, d， J = 10.7 H z)， 7.39 (1H， d， J = 4.4 Hz), 7.60 (IH, t— like, J = 8 Hz), 7.73 (IH, t— like, J = 8 Hz), 8.07 (1H， br d, J = 8 Hz), 8.11 (1H， br d, J = 8 Hz), and 8.88 (1H， d, J = 4.4 Hz). 実施例 822
[化 853]
Oiirat
Figure imgf000235_0002
Ή NMR (CDCl ) δ = 3.09-3.17 (2H, m)， 3.30-3.39 (4H, m)， 3.62-4.10 (6H, m)， 4.
01 (3H, s, CH OC=S)， 4.50 (2H, d, J： = 6.0 Hz, aryl-CH NHC=〇), 4.87-4.97 (IH, m), 6.90 (IH, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (IH: t, J = 6.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.4 6 (2H, d， J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), and 8.64 (1H， s).
実施例 823
[化 854]
Oiiraj
Figure imgf000235_0003
H NMR (CDCl ) δ = 3.08-3.15 (2H, m)， 3.27—3.37 (4H, m)， 3.60—4.12 (6H, m)， 4.
01 (3H, s, CH OC=S)， 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz, heterocycle-CH NHC=〇), 4.87-4.9 7 (IH, m)， 6.21 (1H， d, J = 3.0Hz), 6.32 (1H， dd, J = 1.9, 3.0 Hz), 6.76 (2H, br t, J = 6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 7.36 (1H， d, J = 1.9 Hz).
[1016] 実施例 824
[化 855]
CHiral
Figure imgf000236_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.07-3.15 (2H, m)， 3.27—3.38 (4H, m)， 3.65—4.12 (6H, m)， 4.
00 (3H, s, CH OC=S)， 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz, heterocycle-CH NHC=〇), 4.87-4.9
7 (IH, m), 6.77-6.86 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 7. 20 (IH, dd, J = 1.4, 4.9 Hz).
[1017] 実施例 825
[化 856]
CWral
Figure imgf000236_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 2.00 (1H， s, CH C=0), 3.10-3.20 (2H, m), 3.34-3.43 (4H， m)
， 3.55-3.92 (5H， m)， 3.99 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.42 (2H, d， J = 6.2 Hz, heteroaryl-C H NHC=〇), 4.73-4.83 (IH, m), 6.84-6.93 (2H, m), 7.01 (IH, br d, J = 9 Hz), 7.22-
7.26 (IH, m), 7.06 (IH, t, J = 6.1 Hz), 7.24 (1H， dd, J = 5.0, 7.4 Hz), 7.38 (IH, br d， J = 15 Hz), 7.64 (1H， br d, J = 7 Hz), 8.48 (IH, br d, J = 5 Hz), and 8.54 (IH, br s).
[1018] 実施例 826
[化 857]
Figure imgf000237_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.12-3.20 (2H, m)， 3.36—3.45 (4H, m)， 3.57—3.94 (5H, m)， 4.
07 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.43 (2H, d， J = 6.3 Hz, heteroaryl-CH NHC=0)， 4.75-4.86
(1H， m)， 5.93 (1H， t， J = 54.0 Hz, CHF ), 6.83 (IH, t, J = 6.1 Hz, NHC=〇)， 6.90 (1
H， t， J = 9.1 Hz), 7.01 (IH, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 7.22-7.26 (1H， m)， 7.38 (1H， dd, J = 2.8, 14.6 Hz), 7.65 (IH, br d, J = 7 Hz), 8.50 (IH, dd, J = 1.4, 4.7 Hz), and 8.55 (1H， d, J = 1.4 Hz).
[1019] 実施例 827
[化 858]
Chiral
Figure imgf000237_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 2.01 (1H， s, CH C=0), 3.08-3.15 (2H, m), 3.27-3.37 (4H， m)
， 3.60-3.85 (5H， m)， 3.98 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.2 Hz, heteroaryl-C H NHC=0), 4.73-4.82 (IH, m), 6.89 (IH, t, J = 6.1 Hz), 6.91 (1H， t, J = 6.1 Hz), 7
• 08 (2H, d， J = 10.6 Hz), 7.26 (IH, dd, J = 4.9, 7.6 Hz), 7.68 (1H， br d, J = 8 Hz), 8 .49 (IH, br d, J = 5 Hz), and 8.56 (IH, br s).
[1020] 実施例 828
[化 859]
Figure imgf000237_0003
H NMR (CDCl ) δ = 3.08—3.15 (2H， m)， 3.28—3.38 (4H, m)， 3.60—3.87 (5H, m)， 4.
05 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.45 (2H， d, J = 6.3 Hz, heteroaryl-CH NHC=0), 4.77—4.87
(1H， m)， 5.93 (1H， t, J = 54.0 Hz, CHF ), 6.87 (IH, t, J = 6.1 Hz, NHC=0), 6.90 (1
H， t， J = 9.1 Hz), 7.08 (2H, d， J = 10.6 Hz), 7.22-7.40 (2H, m), 7.67 (IH, br d, J 8 Hz), 8.50 (1H， dd, J = 1.5， 4.7 Hz), and 8.57 (IH, d， J = 1.5 Hz).
[1021] 実施例 829
[化 860]
Figure imgf000238_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.07-3.15 (2H, m)， 3.28—3.38 (4H, m)， 3.60—3.87 (5H, m)， 4.
05 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.41 (2H, d， J = 6.3 Hz, heteroaryl-CH NHC=0)， 4.77-4.84
(1H， m)， 5.93 (1H， t， J = 54.0 Hz, CHF ), 6.88 (IH, t, J = 6.1 Hz, NHC=〇)， 7.08 (2
H， d, J = 10.6 Hz), 7.29 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H， dd, J = 2.5, 8.2 Hz), and 8.3 3 (IH, d, J = 2.5 Hz).
[1022] 実施例 830
[化 861]
Figure imgf000238_0002
H NMR (CDCl ) δ = 3.05-4.12 (20H, m)， 4.35 (2H, d, J = 6.0 Hz, aryl-CH NHC=
〇)， 4.86-4.97 (IH, m), 6.71 (IH, t, J = 6.0 Hz), 6.79 (1H， t， J = 6.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 7.24 (2H， d, J = 8.9 Hz)
[1023] 実施例 831
[化 862]
Figure imgf000239_0001
Ή NMR (CDCl ) δ = 3.05-3.13 (2H, m). 3.27-3.36 (4H, m)， 3.63-4.11 (6H, m)， 4.
3 ·
00 (3H, s, CH OC=S), 4.27 (2H， d, J = 6.0 Hz, heterocycle-CH NHC=0), 4.87—4.9
3 2
7 (IH, m)， 6.40 (1H， br s)， 6.63 (1H， t, J = 6.1 Hz), 6.97 (IH, t, J = 6.1 Hz), 7.09 ( 2H， d, J = 10.7 Hz), and 7.37 (2H, br s).
[1024] 実施例 832
[化 863]
Figure imgf000239_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.02 (3H， s CH C=〇), 3.02-3.13 (2H， m), 3.08 (6H, s, CH
3 3
NCH )， 3.26-3.38 (4H, m)， 3.56-3 85 (5H， m)， 3.98 (1H， t， J = 9.8 Hz), 4.28 (2H, d
3
, J = 5.8 Hz, NHCH -heterocycle) 4.72-4.83 (1H， m, NCH CHCH NHC=0)， 6.24 (
2 2 2
1H， t， J = 6.0 Hz), 6.51 (IH, d， J = 8.8 Hz), 6.65 (IH, t, J = 5.8 Hz), 7.09 (2H， d， J = 10.7 Hz), 7.48 (IH, dd， J = 2.5, 8 8 Hz), and 8.10 (1H， d, J = 2.5 Hz).
[1025] 実施例 833
[化 864]
Crtral
Figure imgf000239_0003
H NMR (CD OD) δ = 2.38 (3H， s， heterocycle-CH )， 2.55 (3H， s, heterocycle-C
H )， 3.26-3.40 (6H， m)， 3.81—3.92 (5H， m)， 3.94 (3H， s， CH〇C=S), 4.10 (IH, t, J 9.1 Hz), 4.26 (2H, s, NHCH -heterocycle), 4.90—5.00 (IH, m， NCH CHCH NHC
=0), and 7.23 (2H, d, J
[1026] 実施例 834
[化 865]
Chirat
Figure imgf000240_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.18-3.25 (2H, m)， 3.32—3.38 (4H, m)， 3.75—4.14 (6H, m)， 4.
01 (3H, s, CH OC=S)， 4.72 (2H, d, J = 5.8 Hz, NHCH -heterocycle), 4.87-4.97 (1
H， m, NCH CHCH NHC=0)， 6.74 (1H， t， J = 5.8 Hz), 7.10 (2H, d， J = 10.4 Hz), 7.
19 (IH, t, J = 5.0 Hz), 7.38 (1H， t, J = 6.0 Hz), and 8.72 (2H， d, J = 5.0 Hz).
[1027] 実施例 835
[化 866]
Figure imgf000240_0002
H NMR (CDCl ) δ = 1.97-2.03 (4H, m， NCH CH CH CH N), 3.09—3.17 (2H, m), 3
.30-3.38 (4H, m), 3.42-3.50 (4H, m, NCH CH CH CH N)， 3.65-4.14 (6H， m)， 4.01
(3H， s, CH OC=S)， 4.37 (2H, d, J = 6.1 Hz, NHCH -heterocycle), 4.87—4.97 (IH, m, NCH CHCH NHC=〇), 6.30 (IH, s)， 6.48 (1H， d, J = 5.2 Hz), 6.81 (2H, br t, J =
6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 8.09 (1H， d, J = 5.2 Hz).
[1028] 実施例 836
[化 867]
Figure imgf000241_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.09-3.17 (2H， m)， 3.30-3.39 (4H, m)， 3.46-3.54 (4H, m， NC
H CH OCH CH N)， 3.65—4.12 (6H, m)， 3.78—3.86 (4H, m， NCH CH OCH CH N), 4
.01 (3H, s, CH OC=S), 4.36 (2H, d, J = 6.2 Hz, NHCH -heterocycle), 4.87—4.97 (1
H, m, NCH CHCH NHC=0)， 6.59 (1H， s), 6.62 (IH, d, J = 5.2 Hz), 6.76 (IH, br t,
J = 6 Hz), 6.84 (1H， br t, J = 6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 8.14 (IH, d, J = 5.2 Hz).
[1029] 実施例 837
[化 868]
Figure imgf000241_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.43 (3H， s, heterocycle— CH ), 3.01—3.08 (2H, m), 3.24—3.38
(4H, m)， 3.40 (3H， s, heterocycle— CH OCH ), 3.60—4.14 (6H, m), 4.01 (3H, s, CH
OC=S), 4.27 (2H, br s, hererocycle-NH ), 4.41 (2H, d, J = 5.5 Hz, NHCH -heteroc ycle), 4.60 (2H， s, heterocycle— CH OCH )， 4.88—4.97 (IH, m， NCH CHCH NHC=0
)， 6.57 (1H， br t, J = 6 Hz), 6.87 (1H， br t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 7.88 (1H， s).
[1030] 実施例 838
[化 869] Chirat
Figure imgf000242_0001
¾ NMR (CDCl ) 5 = 3.08-3.20 (2H， m)， 3.32-3.41 (4H, m)， 3.72-4.14 (6H, m)， 4.
01 (3H, s, CH OC=S)， 4.70 (2H， d, J = 6.0 Hz, NHCH -heterocycle), 4.88—4.98 (1
H， m, NCH CHCH NHC=0)， 6.75 (1H， br t, J = 6 Hz), 7.05 (1H， br t, J = 6 Hz), 7.
11 (2H, d， J = 10.7 Hz), 7.78 (IH, br d, J = 9 Hz), 8.00 (IH, s)， 8.09 (1H， d, J = 8.6 Hz), and 8.82—8.86 (2H, m).
[1031] 実施例 839
[化 870]
Chirat
Figure imgf000242_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 2.97-3.05 (2H， m)， 3.22-3.33 (4H, m)， 3.48—4.12 (6H, m)， 4.
00 (3H, s, CH OC=S)， 4.40 (2H， d, J = 6.0 Hz, NHCH -heterocycle), 4.87-4.97 (1
H, m, NCH CHCH NHC=0)， 6.69-6.80 (2H, m)， 7.06 (1H， br t, J = 6 Hz), 7.09 (2
H， d, J = 10.7 Hz), 7.28-7.38 (2H， m)， 7.49 (1H， dd, J = 1.7, 7.4 Hz), 8.08 (IH, br s)， 8.26 (1H， d, J = 2.8 Hz), and 8.47 (IH, br s).
[1032] 実施例 840
[化 871]
Chirat
Figure imgf000242_0003
H NMR (CDCl ) 5 = 3.08-3.15 (2H， m)， 3.29—3.38 (4H, m)， 3.64—4.16 (6H, m)， 4.
00 (3H, s, CH OC=S), 4.29 (3H， s, N=N— N— CH )， 4.60 (2H， br d, J = 6 Hz, NHCH
-heterocycle), 4.88—4.98 (IH, m， NCH CHCH NHC=0), 6.88-6.98 (2H, m), 7.10 (2
H， d, J = 10.5 Hz), 7.44-7.54 (2H, m)， and 7.94 (1H， s).
[1033] 実施例 841
[化 872]
Chiral
Figure imgf000243_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.08-3.15 (2H， m)， 3.29—3.39 (4H, m)， 3.60—4.16 (6H, m)， 4.
01 (3H, s, CH OC=S)， 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz, NHCH -heterocycle), 4.87-4.97 (1
H， m, NCH CHCH NHC=0), 6.46 (IH. dd, J = 1.7， 2.5 Hz), 6.75 (IH, br t, J = 6 H z)， 6.85 (1H， br t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d， J = 10.7 Hz), 7.41 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7. 65 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7.72 (IH, d, J = 1.7 Hz), and 7.91 1H， d， J = 2.5 Hz).
[1034] 実施例 842
[化 873]
Figure imgf000243_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.28 (3H， s, CH N), 2.08-2.80 (8H， m), 3.06-3.20 (2H， m), 3
.26-3.38 (4H, m), 3.49 (2H, br s, NCH Ph)， 3.66-3.12 (6H， m)， 3.99 (3H， s, CH〇
C=S)， 4.41 (2H, br s， NHCH -heterocycle), 4.87-4.97 (IH, m, NCH CHCH NHC=
〇)， 6.79 (IH, br t, J = 6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 7.26 (1H， br t, J = 6 H z).
[1035] 実施例 843
[化 874] Qiiral
Figure imgf000244_0001
H NMR (CDCl ) δ = 2.40 (3H， s, heterocycle— CH ), 3.08—3.15 (2H, m), 3.26—3.37
(4H, m)， 3.65-4.16 (6H, m)， 4.01 (3H， s, CH OC=S)， 4.44 (2H， d, J = 6.0 Hz, NHC
H -heterocycle), 4.87-4.97 (1H， m, NCH CHCH NHC=0), 6.01 (IH, s), 6.81 (IH, br t, J = 6 Hz), 6.90 (IH, br t, J = 6 Hz), and 7.10 (2H， d, J = 10.7 Hz).
[1036] 実施例 844
[化 875]
C ira
Figure imgf000244_0002
H NMR (CDCl +DMSO-d ) δ = 2.97 (3H, d， J = 4.0 Hz, NHCH ), 3.15—3.29 (4H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 3.82-4.04 (4H, m), 4.00 (3H, s, CH OC
=S)， 4.88-4.98 (IH, m, NCH CHCH NHC=〇), 7.12 (2H, d， J = 10.5 Hz), 8.16 (IH, br t, J = 6 Hz), and 9.85 (1H， br s).
[1037] 実施例 845
[化 876]
Oiirai
Figure imgf000244_0003
H NMR (CDCl ) δ = 2.40 (3H， s, heterocycle— CH ), 3.03—3.11 (2H, m), 3.21—3.28
(2H, m)， 3.31-3.37 (2H, m)， 3.68-4.12 (6H, m)， 4.00 (3H, s, CH OC=S)， 4.90—5.00 (IH, m， NCH CHCH NHC=0), 4.99 (2H, d, J = 6.2 Hz, NHCH -heterocycle), 6.87
2 2 2
(IH, br t, J = 6 Hz), 7.09 (2H， d, J = 10.7 Hz), 7.11 (1H， br t, J = 6 Hz), 7.25-7.36 (2H, m)， 7.73 (1H， br d, J = 10 Hz), and 8.59 (IH, br d, J = 7 Hz).
実施例 846
[化 877]
Figure imgf000245_0001
H NMR (CDCl ) δ = 2.95- 3.02 (4H, m， NCH CH OCH CH N), 3.11-3.18 (2H, m)
3
3.30-3.39 (4H, m), 3.64—4 12 (6H， m), 3.71-3.78 (4H, m, NCH CH OCH CH N), 4
.00 (3H, s, CH OC= =S), 4.52 (2H, d, J = 6.2 Hz, NHCH -heterocycle), 4.88—4.98 (1
2
H, m, NCH CHCH NHC=0)， 6.93—7.00 (2H, m)， 7.10 (2H， d, J = 10.7 Hz), 7.50 (2
2 2
H, br d, J = 8 Hz), and 7.70 (2H， br d, J = 8 Hz).
[1039] 実施例 847
[化 878]
Chira
Figure imgf000245_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 3.16-3.24 (2H， m)， 3.31-3.38 (4H, m)， 3.65—4.10 (6H, m)， 3.
3
93 & 3.95 (6H， s, heterocycle-OCH X 2, two conformers), 4.01 (3H， s, CH OC=S)
3 3
， 4.50 & 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz, NHCH -heterocycle, two conformers), 4.89—4.99
2
(1H， m, NCH CHCH NHC=0), 5.73 & 7.18 (1H， br t, J = 6 Hz, two conformers), 5
2 2
.91 (IH, br s), 7.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), and 7.45 (IH, br t， J = 6 Hz).
[1040] 実施例 848 [化 879]
Figure imgf000246_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.19-3.26 (2H, m)， 3.37-3.43 (4H, m)， 3.59-3.67 (2H, m)， 3.
78-4.14 (4H, m), 4.00 (3H, s, CH OC=S)， 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz, NHCH -heteroa ryl), 4.86-4.96 (IH, m, NCH CHCH NHC=0), 6.79 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=S), 6.
90 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H， br d， J = 9 Hz), 7.14-7.30 (2H, m)， 7.39 (1H， dd, J = 2.8, 14.7 Hz), and 8.26-8.30 (IH, m).
[1041] 実施例 849
[化 880]
C irai
Figure imgf000246_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.45 (6H， s, CH -heteroaryl X 2), 3.24-3.32 (2H, m), 3.39-3.
47 (4H, m)， 3.61-3.68 (2H, m)， 3.78-4.14 (4H, m)， 4.00 (3H, s, CH OC=S)， 4.60 (2
H, d, J = 5.4 Hz, NHCH -heteroaryl), 4.85—4.95 (IH, m， NCH CHCH NHC=0), 6.
72 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=S)， 6.89 (1H， s), 6.91 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H， dd ， J = 2.5， 9.1 Hz), 7.38 (1H， t, J = 5.4 Hz, NHCH -heteroaryl), and 7.40 (IH, dd, J
= 2.5, 14.6 Hz).
[1042] 実施例 850
[化 881] Chtral
Figure imgf000247_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.15-3.23 (2H， m)， 3.35—3.45 (4H, m)， 3.62-3.71 (2H, m)， 3.
3
78-4.11 (4H, m), 4.00 (3H, s, CH OC=S)， 4.50 (2H， d, J = 6.2 Hz, NHCH -aryl), 4.
3 2
86-4.96 (IH, m， NCH CHCH NHC=0), 6.85-6.95 (2H， m), 7.02 (1H， dd, J = 2.5, 9
2 2
.1 Hz), 7.17 (IH, t, J = 6.2 Hz), 7.32—7.49 (3H， m), 7.55 (1H， br d, J = 8 Hz), 7.64 (1H， s), 8.09 (IH, s)， and 8.57 (1H， s).
[1043] 実施例 851
[化 882]
Chiral
Figure imgf000247_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.39 (3H， s, CH -heteroaryl), 3.14—3.22 (2H, m), 3.35-3.42 (
3 3
4H, m), 3.63-3.75 (2H， m)， 3.78-4.12 (4H, m)， 4.00 (3H， s, CH OC=S), 4.55 (2H, d
3
, J = 6.1 Hz, NHCH -heteroaryl), 4.86—4.97 (1H， m, NCH CHCH NHC=0), 6.88 (1
2 2 2
H, t, J = 9.1 Hz), 6.94 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=S)， 7.01 (1H， dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 7.11 (IH, t, J = 6.1 Hz, NHCH -heteroaryl), and 7.38 (1H， dd, J = 2.5, 14.6 Hz).
2
[1044] 実施例 852
[化 883] C irai
Figure imgf000248_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.43-3.50 (4H, m)， 3.85 (1H， dd, J = 7.1, 9.1 Hz), 3.91-4.21
(7H， m)， 4.01 (3H， s, OMe), 4.87—4.98 (1H， m), 6.96—7.13 (3H， m), 7.48 (IH, dd, J = 2.5, 15.0 Hz), 7.78 (2H， d, J = 4.7 Hz), and 8.70 (2H， d, J = 4.7 Hz).
[1045] 実施例 853
[化 884]
Chiral
Figure imgf000248_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 3.42-3.49 (4H, m)， 3.84 (1H， dd, J = 7.1, 9.1 Hz), 3.90-4.19
(7H， m)， 4.01 (3H， s, OMe), 4.88—4.99 (1H， m), 6.79 (IH, t, J = 6.3 Hz, NHC=S)， 7 •16 (2H, d， J = 10.7 Hz), 7.79 (2H, d， J = 4.7 Hz), and 8.71 (2H, d, J = 4.7 Hz).
[1046] 実施例 854
[化 885]
Figure imgf000248_0003
H NMR (CDCl ) 5 = 3.41-3.50 (4H, m)， 3.63-3.76 (2H， m)， 3.84 (1H， ddd, J = 3.3
， 6.3, 14.6 Hz), 4.07 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.10-4.16 (4H, m), 4.79-4.89 (1H， m), 5.9 4 (IH, t, J = 54.1 Hz, CHF ), 7.07—7.15 (1H， br, NHC=0), 7.14 (2H, d, J = 10.7 Hz
)， 7.78 (2H， d, J = 4.7 Hz), and 8.71 (2H， d, J = 4.7 Hz).
[1047] 実施例 855 [化 886]
Chiral
Figure imgf000249_0001
H NMR (CDCl ) 5 = 3.38-3.50 (4H, m)， 3.62-4.14 (4H, m)， 4.00 (3H， s, CH OC=
3 3
S), 4.37-4.48 (4H, m), 4.88-4.98 (IH, m), 6.95 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHC=S), 7.00 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.47 (IH, dd, J = 2.5， 14.0 Hz), 8.18 (1H， dd, J = 1.7, 7.7 Hz), and 8.54 (IH, dd, J = 1.7， 4.7 Hz).
[1048] 実施例 856
[化 887]
Ohirai
Figure imgf000249_0002
H NMR (CDCl ) 5 = 3.35-3.50 (4H, m)， 3.62-4.14 (4H, m)， 4.00 (3H， s, CH OC=
3 3
S), 4.34-4.49 (4H, m), 4.88—5.01 (IH, m), 7.02-7.19 (4H, m), 8.17 (IH, dd, J = 1.7: 7.7 Hz), and 8.53 (IH, dd, J = 1.7， 4.7 Hz)
[1049] 実施例 857
[化 888]
Figure imgf000249_0003
H NMR (CDCl ) δ = 2.55 (1H， br t, J = 6 Hz, OH), 3.38-3.50 (4H, m), 3.77 (IH ddd, J = 3.6， 7.1, 12.6 Hz), 3.95-4.06 (3H， m), 4.37-4.48 (4H， m), 4.72-4.81 (1H， m), 7.07 (IH, dd, J = 4.7, 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 10.8 Hz), 8.18 (IH, dd, J = 1.7 7.7 Hz), and 8.53 (1H， dd, J = 1.7, 4.7 Hz).
[1050] 実施例 858
[化 889]
Chira!
Figure imgf000250_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.02 (3H， s， CH SO ), 3.38-3.52 (4H, m), 3.84-3.95 (IH, m),
4.11 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.37-4.54 (6H, m), 4.89-4.99 (IH, m), 7.07 (IH, dd, J = 4 • 7， 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 10.8 Hz), 8.18 (1H， dd, J = 1.7, 7.7 Hz), and 8.53 (1H， dd, J = 1.7, 4.7 Hz).
[1051] 実施例 859
Figure imgf000250_0002
JH NMR (CDCl ) δ = 3.39—3.51 (4H, m)， 3.58 (1H， dd, J = 7.1, 10.7 Hz, CHHBr),
3.65 (IH, dd, J = 3.8, 10.7 Hz, CHHBr), 3.83 (1H， dd, J = 5.8, 9.1 Hz), 4.12 (IH, t ， J = 9.1 Hz), 4.37-4.48 (4H, m), 4.84-4.95 (IH, m), 7.07 (IH, dd, J = 4.7, 7.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 10.7 Hz), 8.18 (IH, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), and 8.53 (1H， dd, J = 1.7 ， 4.7 Hz).
[1052] 実施例 860
[化 891]
Figure imgf000251_0001
H NMR (CDCl ) δ = 3.39-3.51 (4H, m)， 3.87-4.15 (4H, m)， 4.37-4.52 (4H, m)， 4.
3
85-4.95 (IH, m), 7.11 (IH, dd, J = 4.7, 7.7 Hz), 7.17 (2H， d, J = 10.7 Hz), 8.18 (1 H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz), and 8.53 (IH, dd, J = 1.6， 4.7 Hz).
[1053] 実施例 861
[化 892]
C irai
Figure imgf000251_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.02 (3H， s， CH C= 〇), 3.36-3.48 (4H, m), 3.61-3.77 (3H， m)
3 3
， 3.99 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4.35-4.45 (4H, m), 4.73-4.83 (IH, m, NCH CHCH NHC =0), 6.11 (IH, br t, J = 6 Hz), 7.13 (2H， d, J = 10.7 Hz), 8.12 (1H， dd, J = 1.4, 2.5 Hz), and 8.45 (1H， dd, J = 1.4, 2.5 Hz).
[1054] 実施例 862
[化 893]
Chira!
Figure imgf000251_0003
H NMR (CDCl ) 5 = 3.30-3.40 (4H, m)， 3.54-3.83 (3H， m)， 4.00 (1H， t, J = 9.1 H
3
z)， 4.28-4.39 (4H, m)， 4.72-4.82 (1H， m, NCH CHCH NHC=0), 5.87 (IH, t, J = 59
.0 Hz, CHF )， 6.96 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0), 7.07 (2H， d, J = 10.7 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 1.4, 2.5 Hz), and 8.39 (IH, dd, J = 1.4, 2.5 Hz).
[1055] 実施例 863
[化 894]
Chira
Figure imgf000252_0001
'H NMR (CDCl ) δ = 2.03 (3H， s， CH C=〇), 3.37-3.49 (4H, m), 3.63-3.82 (3H， m)
， 4.00 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.35-4.46 (4H, m), 4.74-4.84 (IH, m， NCH CHCH NHC
=0), 6.38 (IH, br t, J = 6 Hz, NHC=0)， 7.13 (2H， d, J = 10.7 Hz), 8.26 (1H， br s)， and 8.54 (IH, br s)
[1056] 実施例 864
[化 895]
Chiral
Figure imgf000252_0002
H NMR (CDCl ) δ = 2.03 (3H， s， CH C=〇), 2.98 (6H, s, CH NCH )， 3.35-3.52 (4
H， m), 3.63-3.79 (3H， m)， 4.00 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4.20-4.35 (4H, m), 4.75-4.84 (1 H， m, NCH CHCH NHC=0)， 6.32 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0), 7.13 (2H, d, J = 1
0.7 Hz), 7.45 (IH, d, J = 3.0 Hz), and 8.24 (1H， d, J = 3.0 Hz).
[1057] 実施例 865
[化 896] Ohira
Figure imgf000253_0001
H NMR (CDCl ) δ = 2.03 (3H， s， CH C=〇), 3.35-3.52 (4H, m), 3.61-3.79 (3H， m)
， 4.00 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4.20-4.35 (4H, m), 4.75-4.84 (IH, m, NCH CHCH NHC
=〇)， 6.19 (IH, br t， J = 6 Hz, NHC=0)， 7.13 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.46 (1H， d, J = 2.2 Hz), and 8.13 (1H， d, J = 2.2 Hz).
[1058] 実施例 866
[化 897]
Figure imgf000253_0002
H NMR (CDCl ) δ = 3.35-3.52 (4H, m)， 3.61-3.90 (3H， m)， 4.07 (1H， t, J = 9.1 H z)， 4.20-4.35 (4H, m)， 4.79-4.88 (1H， m, NCH CHCH NHC=0), 5.94 (IH, t, J = 54
• 0 Hz, CHF )， 7.01 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0), 7.13 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.46 (1
H， d, J = 2.8 Hz), and 8.13 (1H， d， J = 2.8 Hz).
[1059] 実施例 867
O ral
Figure imgf000253_0003
H NMR (CDCl ) δ = 2.05 (3H， s， CH C=〇), 3.40-3.52 (4H, m), 3.68 (2H, dd， J 4.7, 6.1 Hz); 3.79 (1H， dd, J = 6.7, 9.1 Hz), 4.00 (IH, t, J = 9.1 Hz), 4.44-4.50 (4H ， m), 4.75-4.85 (1H， m, NCH CHCH NHC=0), 6.47 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0), 7.14 (2H, d, J = 10.7 Hz), 8.47 (IH, d, J = 8.8 Hz), and 8.48 (1H， d, J = 8.8 Hz).
[1060] 実施例 868
[化 899]
Ohira
Figure imgf000254_0001
'H NMR (CDCl ) δ = 2.03 (3H， s, CH C= O), 3.44-3.52 (4H， m), 3.62-3.78 (3H, m)
， 4.00 (1H， t, J = 9.1 Hz), 4.40-4.45 (2H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 4.74-4.84 (IH, m， NCH CHCH NHC=0), 5.93 (IH, br t， J = -- 6 Hz, NHC=0), 7.16 (2H， d, J = 10.7 Hz
)， and 7.92 (1H， s).
[1061] 実施例 869
[化 900]
Figure imgf000254_0002
H NMR (CDCl ) δ 2.02 (3H， s, CH C=0), 3.30-4.01 (12H, m), 4.72-4.82 (IH m), 6.10 (IH, t, J = 6.0 Hz, NHC=0), 7.08 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.49 (IH, br s), 7. 60 (IH, br d, J = 8 Hz), 7.76 (IH, dt, J = 1.7, 7.7 Hz), and 8.53 (IH, br d, J = 8 Hz)
[1062] 実施例 870
[化 901] 0 0 〇
JH NMR (CDCl ) δ = 2.03 (3H， s, CH C=0), 3.05—3.13 (2H, m), 3.25—3.32 (2H, m)
， 3.40-3.47 (2H， m)， 3.64-3.79 (3H， m)， 3.93-4.04 (3H， m)， 4.75-4.85 (1H， m， NC H CHCH NHC=0), 6.36 (1H， br t, J = 6 Hz, NHC=0), 7.09 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7
.29 (IH, s)， and 11.46 (1H， br s, CO H).
実施例 871
[化 902]
Figure imgf000255_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.22(br t, 5.5， 2H), 3.39(br t, 5， 2H), 3.48(br t, 5， 2H
)， 3.52— 3.62(m， 2H)， 3.68(s, 3H)， 3.75(dd, 9, 7.5, IH), 3.90(t， 5.5, 2H), 4.00(dd, 9, 9， IH), 4.72-4.82(m, IH), 5.65(br t, 6, NH), 7.01-7.14(m, 2H)
実施例 872
[化 903]
Chira
Figure imgf000255_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.22(t， 5.5, 2H), 3.40(br t， 5.5， 2H), 3.49 (t， 5.5, 2H)
3.80(dd, 9， 7, 1H)， 3.90(t, 5.5， 2H), 3.94-4.12(m, 3H), 4.00(s, 3H), 4.88-4.98(m, 1 H)， 7.00(br t, 6, NH), 7.02—7.13(m, 2H)
[1065] 実施例 873
[化 904]
Figure imgf000256_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD〇D(9:1》 δ 3.00(s, 3H), 3.19_3.30(m, 2H), 3.30—3.4
6 (m, 2H)， 3.46-3.56(m, 3H)， 3.92(t, 5.5, 2H), 3.92(dd, 9， 6.5, 1H)， 4.03(dd, 9， 9, 1 H)， 4.75-4.84(m, 1H)， 7.06-7.17(m, 2H)
実施例 874
[化 905]
Figure imgf000256_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.22(t, 5.5, 2H), 3.40(t, 5.5, 2H)， 3.49 (t, 5.5, 2H), 3
.64-3.81(m, 2H), 3.75(dd, 9, 7， IH), 3.90(t, 5.5, 2H)， 4.01(dd, 9, 9， IH), 4.77-4.86 (m, 1H)， 5.79(br s, NH), 6.65(br t, 6， NH), 7.02-7.12(m, 2H), 8.28(d, 2， IH)
[1067] 実施例 875
[化 906]
Oiiral
Figure imgf000256_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.73(d, 5， 3H), 3.22(br t, 5， 2H), 3.39(br t, 5， 2H), 3.
3
48 (br t, 5.5， 2H), 3.56(ddd, 15， 6， 3, IH), 3.70(ddd, 15, 6， 4.5, 1H)， 3.83—3.92(m, 3H)， 3.99(dd, 9, 9， IH), 4.75— 4.84(m, IH), 5.51(br q, 5， NH), 5.98(br t, 6， NH), 7.0 l-7.12(m, 2H);
実施例 876
[化 907]
Figure imgf000257_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.22(t， 5.5， 2H), 3.40(t, 5.5, 2H), 3.49 (t, 5.5, 2H)， 3
3
• 58(dd, 12, 7， 1H)， 3.64(dd, 12, 4, 1H)， 3.84(dd, 9， 6, IH), 3.90(t, 5.5, 2H)， 4.11(dd ， 9, 9, IH), 4.88(dddd, 9, 7， 6, 4, IH), 5.74(br s, NH), 7.05-7.16(m, 2H) 実施例 877
[化 908]
Figure imgf000257_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.81(s, 6H)， 3.22(br t， 5.5, 2H), 3.40(br t， 5, 2H), 3.
3
43-3.54(m, 4H), 3.88(dd， 9, 6, IH), 3.90(t, 5.5, 2H)， 4.01(dd, 9， 9, IH), 4.76-4.86( m, IH), 5.44(br s， NH), 7.03-7.14(m, 2H)
実施例 878
[化 909]
Figure imgf000258_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.11(s, 3H)， 3.23(t, 5， 2H), 3.41(t, 5， 2H), 3.50 (t, 5,
3
2H), 3.85— 3.93(m, 3H)， 4.10(dd, 9, 9， IH), 4.42(dd, 12, 4, IH), 4.51(dd, 12， 3.5, 1 H), 4.89-4.98(m, IH), 7.04-7.15(m, 2H);
実施例 879
[化 910]
Figure imgf000258_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD OD(9:l)) δ 3.21(t, 5， 2H), 3.39(br t, 5， 2H), 3.47(b
3 3
r t, 5.5, 2H), 3.90(t, 5.5， 2H), 3.74-3.88(m, 3H), 4.07(dd, 9， 9, 1H)， 4.85-4.94(m, 1 H)， 6.88(ddd, 8, 8， 1， 1H)， 6.94(dd, 8， 1, 1H)， 7.01-7.12(m, 2H), 7.39(ddd, 8， 8, 1. 5， IH), 7.68(dd, 8， 1.5, IH);
実施例 880
[化 911]
C irat
Figure imgf000258_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.02(s, 3H)， 3.06(t, 5.5, 2H), 3.54— 3.78(m， 9H), 3.72
3
(s， 3H), 3.99(dd, 9, 9， 1H)， 4.00(t, 6, 2H), 4.70-4.80(m, 1H)， 6.41(br t, 6, NH)， 6.8 9(dd， 9, 9， IH), 7.01(br dd， 9, 2.5， IH), 7.34(dd, 15.5, 2.5, IH) [1073] 実施例 881
[化 912]
Figure imgf000259_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.02(s, 3H)， 3.14(br t, 5.5, 2H)， 3.55— 3.71(m, 6H)， 3.
73(dd， 9, 7， IH), 3.88(br t, 5.5， 2H), 3.99(dd, 9， 9, 1H)， 4.16(br s, 2H), 4.71-4.81( m， IH), 6.47(br t, 6， NH)， 6.88(dd, 9， 9, 1H)， 7.01(br dd, 9， 2.5, 1H)， 7.33(dd, 15.5 ， 2.5, 1H)， 7.44(dd, 7.5, 7.5， 2H), 7.56(dddd, 7.5， 7.5, 1， 1, IH), 7.96(dd, 7.5, 1， 2 H);
[1074] 実施例 882
[化 913]
CNral
Figure imgf000259_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.94(s, 6H)， 2.96(t, 5.5， 2H), 3.37 (br t, 5， 2H), 3.45
(br t, 5.5, 2H), 3.76(br t, 5.5， 2H), 3.81(s, 2H), 3.91-4.12(m, 4H), 4.00(s, 3H)， 4.86 -4.95(m, 1H)， 6.70(A B , J=9, 2H), 6.84(br t, 6， NH)， 6.99- 7.11(m， 2H), 7.24(A B，
J=9, 2H);
[1075] 実施例 883
[化 914] Oiiral
Figure imgf000260_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.11(t， 5.5， 2H), 3.40-3.50(m, 4H), 3.80(dd， 9, 7， IH
3
)， 3.90(br t， 5.5, 2H), 3.94-4. 14(m, 4H), 4.00(s, 3H), 4. 10(s, 2H), 4.86-4.96(m, IH) ， 6.79-6.94(m, 3H), 7.00-7.15(m, 2H+NH), 7.20(ddd, 8.5, 8.5， 1.5, 1H)， 9.29(br s, OH);
[1076] 実施例 884
[化 915]
Cttral
Figure imgf000260_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.06(t， 5.5， 2H), 3.38-3.48(m, 4H), 3.65(t, 5.5, 2H)，
3
3.80(dd, 9, 7， 1H)， 3.88(s, 2H)， 3.91— 4.12(m， 3H)， 4.03(s, 3H)， 4.87-4.97(m, 1H)， 7 .00-7. 14(m, 2H+NH), 7.27(dd, 7.5, 5, 1H)， 7.74(ddd, 7.5, 1.5, 1.5, IH), 8.52(dd, 5, 1.5, 1H)， 8.62(d， 1.5, IH);
[1077] 実施例 885
[化 916]
Chiral
Figure imgf000260_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.02(t， 5.5， 2H), 3.36_3.46(m, 4H), 3.67(br t， 5.5， 2
H)， 3.80(dd， 9, 7， IH), 3.80(s， 2H), 3.93(s， 3H)， 3.96— 4.11(m， 3H), 4.00(s, 3H)， 4.8
Figure imgf000261_0001
[6ΐ6^>]
888p [0801] ： (HN '9 ' q)09"Z '(HI 'ΐ 'P)6S"Z UZ ' )0ΐ· - 86·9 '(HI Ί 'Ρ)98·9 '(Ηΐ '冚） 86
' — 88·， '(HS 's)00' Z 's)06'S '(HG ' )0Γト 26·£ '(HG '冚) 8Έ— 9 ·£ '(HS 's)Z9"G
Z '9'9 ' jq)s ε Ζ '9 '1 jq) £·ε Ζ '9 ')εο·ε 9 ποαο 'ΖΗ謹 ε) 刚 -ΗΪ
Figure imgf000261_0002
[8ΐ6^>] LSSU [6Ζ0ΐ] ： (Ηΐ 'S'O 'V) 9'L '(ΗΝ '9 Ί ^) VL UZ <m)60" -86"9 '(Ηΐ 'S 'Ρ)66· '(Ηΐ '^) 86· -88· '(HS 's)00' ΗΖ <S)96"S '(HS 0Γト '(HS 'm)98'S_W/S
'(HZ 'S"9 Ί )ZV£ '(HS '9 Ί Jq) 8"S '(HS '9 '1)86 § ( IDQD 'ZH画 S)腦 N- HI
Figure imgf000261_0003
988p}¾¾ [8Ζ0Ϊ]
Γ8 '(Ηΐ '9'2 '9'8 'ΡΡ) 9 '(HN+H2 ',ΓΖ-66·9 '(Ηΐ '9'8 'Ρ)2Ζ-9 '(Ηΐ '^) 6 -
090.S0/.00Zdf/X3d 692 9 I/ OOZ OAV lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.07 (t, 5.5， 2H), 3.40_3.50(m， 4H), 3.76_3.85(m, 3H
3
)， 3.94-4.12(m, 3H)， 3.98(s, 2H)， 4.00(s, 3H), 4.88-4.98 (m, IH), 6.57(d, 3.5, IH), 6.95(br t, 6， NH), 7.01-7.13(m, 2H), 7.30(d, 3.5, IH), 7.50(br t, 6， NH);
実施例 889
[化 920]
Figure imgf000262_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.03(s, 3H)， 2.59(s, 3H), 2.93(t, 6， 2H), 3.55— 3.69(m
3
， 3H), 3.73(t， 6, 4H，)， 3.95(t, 6， 2H), 4.01(t, 9, 1H)， 4.73(m, IH), 6.00(bt， NH), 6.7 3(d， 10, 2H), 7.31(d, 10, 2H);
[1082] 実施例 890
[化 921]
Oitrai
Figure imgf000262_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.03(s, 3H), 2.65(s， 3H), 2.96(t, 6， 2H)， 3.55(t， 6, 3
3
H)， 3.61(t, 6， 2H), 3.69-3.75(m, 3H), 3.94(t, 6， 2H)， 4.00(t, 9, IH), 4.74(m, 1H)， 5 •93(bt， NH), 6.89(t， 10, 1H)， 7.02(dd, 10, 4, IH), 7.35(dd， 10, 4, IH)
[1083] 実施例 891
[化 922] '(Ηΐ '6 '6 'ΡΡ)ΐΟ '{HZ 'S'9 '1)ΐΟ· '(Ηΐ '9'9 '6 'ΡΡ)5Γε '(HZ 'S)9S'S ΗΖ <m) If ε- ss's '(Η ' ) 'ε-9 'ε '(Ηε 's)so '(Ηε 'ζ 'ι)82·τ 9 θοαο 'ΖΗ画 ε)腦 Ν- m
Figure imgf000263_0001
G68p}¾¾ [980ΐ]
： (m 'ε 'si 'pp)zvL '(HI 'ε '6
'PP Jq)S0" '(HI '6 '6 'ΡΡ)ΐ6"9 '(HN '9 Ί ^)LV9 '(Ηΐ '^ZS'f-ZL'f HZ 'ί 9ε·
'(HZ 'S ')ZZ'f '(Ηΐ '6 '6 'ΡΡ)20· ΗΖ '9 '1)86·ε '(Ηΐ 'S'9 '6 'ΡΡ)9 Έ ΗΖ <m) Zf
Z-L^Z '(Η '^)L^Z-WZ '(HS 's)20 '(HS 'L '1) ε·ΐ 9 ( IDQD 'ΖΗ画 S)腦 Ν- HI
Figure imgf000263_0002
[S26^>]
[ 8οτ]
■(HZ '^)ZYL-00'L '(HN 's Jq)66"9 '(Ηΐ ' )86· — 88
' '(HS 's)I0 '(HS 'm)Sr Ζ '9'S '1)T6"S '(Ηΐ 'ί '6 'PP)08"S ΗΖ '9 Ί Jq
)9^-ε '(ηζ 's Ί jq)o ·ε '(ηζ 's's 'ι)ε6 '(Ηε 's)89 9 ( οαο 'ΖΗ画 ε)腦 N- m
Figure imgf000263_0003
090.S0/.00Zdf/X3d 1-92 9 I/ OOZ OAV 4.16(t, 5， 2H), 4.20(q, 7， 2H), 4.72— 4.82(m， IH), 6.37(br t, 6， NH), 6.90(dd, 9， 9, 1 H)， 7.04(br dd, 9， 2.5, 1H)， 7.41(dd, 15, 2.5， IH);
実施例 894
[化 925]
Oiiral
Figure imgf000264_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 1.26(t, 7, 3H), 2.02(s, 3H), 2.65(br t, 7， 2H), 2.79(br
3
t, 7， 2H), 3.45- 3.56(m， 4H), 3.56—3.71 (m， 2H), 3.75(dd, 9， 7， 1H)， 3.97(t, 6, 2H), 4.01(dd, 9, 9， 1H)， 4.14(q, 7， 2H), 4.18(t, 5.5, 2H), 4.72- 4.82(m, 1H)， 6.67(br t, 6, NH), 6.89(dd， 9, 9， IH), 7.03(br dd, 9, 2.5， IH), 7.39(dd, 15， 2.5, IH);
実施例 895
[化 926]
Figure imgf000264_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD〇D(9:1)) δ 2.19(s, 3H), 3.48-3.58(m, 4H), 3.62(dd,
3 3
14.5, 6.5， IH), 3.73(dd, 14.5, 4, 1H)， 3.75(dd, 9， 6.5， IH), 3.97(t， 5.5, 2H), 4.08(d d， 9, 9, IH), 4.22(t, 5， 2H)， 4.81(dddd, 9， 6.5, 6.5, 4, IH), 4.88(s, 2H), 5.95(t， 54, 1H)， 6.93(dd， 9, 9， IH), 7.05(br dd, 9， 2.5， IH), 7.39(dd, 15, 2.5, IH);
実施例 896
[化 927]
Figure imgf000265_0001
o
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.01(s, 3H)， 3.41-3.50(m, 4H), 3.73(dd, 9， 7, 1H)， 3.
3
81(s， 2H), 3.95-4.05 (m， 5H), 4.71-4.80(m, IH), 6.38(br t, 6, NH), 6.85(dd, 9, 9， 1 H)， 7.02(br dd, 9， 2.5, 1H)， 7.20-7.34(m, 5H)， 7.39(dd, 15， 2.5， IH);
実施例 897
[化 928]
Figure imgf000265_0002
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.19(s, 3H)， 3.67(ddd, 14.5, 6， 6， 1H)， 3.72(dd, 9， 6,
3
1H)， 3.81(ddd, 14.5, 6， 3.5, IH), 3.90(t, 5.5， 2H), 4.05(dd, 9， 9, 1H)， 4.18(t, 5， 2H) ， 4.79-4.91(m, IH), 4.89(s, 2H), 5.95(t, 54, IH), 7.46(br t, 6, NH), 7.03— 7.14(m, 2 H);
実施例 898
[化 929]
Figure imgf000265_0003
lH-NMR(300MHz, CDC1 -CD OD(9:l)) δ 2.01(s, 3H), 3.38— 3.48(m, 4H), 3.54—3.
3 3
68(m， 4H)， 3.73(dd, 9， 6.5, IH), 3.92(t, 5.5, 2H), 4.01(dd, 9， 9, IH), 4.11(t, 5， 2H) 4.72-4.82(m, IH), 7.07—7.17(m, 2H);
実施例 899
[化 930]
Figure imgf000266_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.36— 3.47(m， 4H), 3.62— 3.85(m， 2H), 3.65(br s, 2H),
3
3.72(dd, 9, 6.5, 1H)， 3.90(t, 5.5, 2H), 4.05(dd, 9， 9， 1H)， 4.11(t, 5, 2H), 4.79- 4.89( m, IH), 5.94(t, 54, 1H)， 7.03-7.14(m, 2H)， 7.83(br s， NH);
実施例 900
[化 931]
Figure imgf000266_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD〇D(9:1)) δ 2.74(t, 6， 2H)， 3.06(t， 6, 2H), 3.37-3.4
3 3
7(m, 4H), 3.64(dd, 14.5, 6, IH), 3.69_3.78(m, 4H), 3.90(t, 5.5, 2H)， 4.05(dd, 9， 9, 1H)， 4.13(t, 5， 2H), 4.77-4.87(m, IH), 5.93(t， 54, 1H)， 7.05-7.16(m, 2H).
実施例 901
[化 932]
Figure imgf000266_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 1.46(s, 9H)， 3.37— 3.47(m， 4H), 3.67(ddd, 14.5, 6, 6
3 '
1H)， 3.72(dd, 9, 6.5, IH), 3.82(ddd, 14.5, 6, 3.5, IH), 3.90(t， 5.5, 2H), 4.06(dd, 9 9， IH), 4.11-4.18(m 4H), 4.79— 4.89(m, IH), 5.35(br s, NH), 5.94(t, 54, IH), 7.07—7 .17(m, 2H)， 7.34(br t, 6, NH);
[1094] 実施例 902
[化 933]
Figure imgf000267_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 1.43(s, 9H)， 2.71(t, 5.5， 2H), 3.36— 3.48(m， 6H), 3.68
3
(ddd, 14.5, 6， 6, 1H)， 3.74(dd, 9, 6, IH), 3.81(ddd， 14.5, 6， 3.5, IH), 3.89(t, 5.5, 2 H)， 4.06(dd, 9, 9， IH), 4.10(t, 5， 2H), 4.80— 4.90(m， IH), 5.28(br s, NH), 5.95(t, 54, IH), 7.03-7.14(m, 2H)， 7.60(br t, 6, NH);
実施例 903
[化 934]
Ohiral
Figure imgf000267_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.37— 3.48(m， 4H), 3.66(br s, 2H), 3.83(dd， 9, 7， IH),
3
3.92(t, 5.5, 2H), 3.96- 4.07(m, 3H)， 4.00(s, 3H), 4.11(t, 5， 2H), 4.88— 4.98(m， IH), 7.05-7.16(m, 2H), 7.18(br s, NH);
[1096] 実施例 904
[化 935] Oiiral
Figure imgf000268_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.07(s, 3H)， 3.41(br t， 5, 2H), 3.45(br t， 5, 2H)， 3.83
3
(dd, 9, 7， IH), 3.95-4.12(m, 3H), 4.00(s, 3H), 4.14(t, 5, 2H), 4.17(br t, 5, 2H), 4.2 5(d， 4.5, 2H), 4.89-4.99(m, 1H)， 6.45(br s, NH ), 7.02(br t, 6, NH), 7.06—7.17(m, 2 H)
実施例 905
[化 936]
Figure imgf000268_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.69(t， 6, 2H), 3.06(t, 6， 2H), 3.37— 3.46(m， 4H), 3.8
3
3(dd， 9, 7， IH), 3.91(t， 5.5, 2H), 3.94-4.10(m, 3H)， 4.00(s, 3H)， 4.12(t, 5， 2H), 4.8 8-4.98(m, 1H)， 7.03-7.14(m, 2H);
実施例 906
[化 937]
Figure imgf000268_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.41-3.53(m, 4H), 3.82(dd, 9， 7, 1H)， 3.94-4.12(m, 5
3
H)， 4.00(s, 3H), 4.21(t, 5， 2H)， 4.42(d, 4, 2H), 4.88— 4.97(m， IH), 6.85(br t, 6， NH), 6.87(ddd, 8， 8, 1, IH), 6.98(dd， 8, 1， IH), 7.06— 7.17(m， 2H), 7.37(br s, NH), 7.40( ddd, 8, 8, 1.5, 1H)， 7.52(dd, 8， 1.5, IH);
実施例 907
[化 938]
O ral
Figure imgf000269_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.20(s, 3H)， 3.39— 3.48(m， 4H)， 3.54(ddd, 15， 6.5, 5.5
3
， IH), 3.63(ddd, 15， 6.5, 4, IH), 3.69(s， 3H), 3.75(dd, 9， 7， 1H)， 3.92(m, 2H), 3.99( dd, 9, 9, IH), 4.18(t, 5， 2H), 4.78(dddd, 9， 7, 5.5， 4, 1H)， 4.89(s, 2H)， 5.20(br t, 6. 5， NH), 7.07-7.18(m, 2H);
実施例 908
[化 939]
C irai
Figure imgf000269_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.37— 3.47(m， 4H), 3.49— 3.72(m， 2H), 3.64(br s, 2H)
3
3.69(s， 3H), 3.76(dd, 9， 7, 1H)， 3.99(dd, 9， 9, 1H)， 4.11(br t, 5, 2H), 4.72-4.82(m, 1H)， 5.49(br t, 6, NH), 7.06-7.17(m, 2H);
実施例 909
[化 940] Chirai
Figure imgf000270_0001
lH-NMR(300MHz, CDC1 -CD〇D(9:1)) δ 201(s, 3H), 3.40_3.53(m, 4H), 3.53—3.6
3 3
7(m， 2H), 3.73(dd, 9， 6.5, IH), 3.96(t, 6， 2H), 4.02(dd, 9， 9, 1H)， 4.24(t, 5， 2H), 4. 43(s, 2H), 4.72-4.82(m, IH), 6.91(br dd, 8， 8, 1H)， 6.97(br d, 8， IH), 7.08-7.19(m, 2H)， 7.41(ddd, 8, 8， 1.5, 1H)， 7.65(dd, 8， 1.5, IH);
実施例 910
[化 941]
Chirai
Figure imgf000270_0002
lH-NMR(300MHz, CDC1 -CD 0D(9:1)) δ 3.41- 3.63(m, 6H)， 3.68(s, 3H), 3.77(dd，
3 3
9， 7, 1H)， 3.97(t, 6， 2H), 4.02(dd, 9， 9， 1H)， 4.24(t, 5, 2H), 4.43(s, 2H), 4.72—4.82 (m, 1H)， 6.91(ddd, 8.5, 8, 1， 1H)， 6.97(dd, 8.5， 1, IH), 7.09-7.19(m, 2H)， 7.41(ddd, 8.5, 8, 1.5, 1H)， 7.64(dd, 8， 1.5, IH);
実施例 911
[化 942]
Chiral
Figure imgf000270_0003
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.02(s, 3H)， 2.16(s, 3H), 3.45-3.56(m, 4H), 3.58-3.7 1 (m, 2H)， 3.75(dd, 9, 6, IH), 3.98(t, 5， 2H), 4.01(dd, 9， 9, 1H)， 4.14(t, 5， 2H), 4.7 2-4.82(m, 1H)， 6.47(br t, 6, NH), 6.89(dd, 9, 9， IH), 7.03(br dd, 9, 2.5, IH), 7.40(d d, 15, 2.5, IH);
[1104] 実施例 912
[化 943]
Figure imgf000271_0001
[1105] 実施例 913
[化 944]
Chiral
Figure imgf000271_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 1.24(ddd, 8.5, 8.5， 5, 1H)， 1.73(ddd, 6.5, 6.5， 5, IH)
3
， 2.02(s, 3H)， 2.10(ddd， 8.5, 8.5, 6.5, IH), 2.47(ddd, 8.5, 8.5, 6.5， IH), 3·38_3·71( m, 6H), 3.64(s, 3H)， 3.75(dd, 9， 6.5, IH), 3.87_4.08(m, 2H), 4.01(dd, 9, 9， IH), 4.1 9(t, 5， 2H), 4.72-4.82(m, IH), 6.57(br t, 6， NH), 6.88(dd, 9， 9, 1H)， 7.03(br dd, 9, 2.5, 1H)， 7.40(dd, 15， 2.5, IH);
[1106] 実施例 914
[化 945] Chiral
Figure imgf000272_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 0.79— 0.88(m， 2H) 0.96- 1.03(m, 2H), (s, 3H), 2.12-2.
3
23(m， 1H)， 3.49(t, 6, 2H), 3.56(t, 5， 2H), 3.58-3.71 (m， 2H), 3.75(dd, 9， 6.5, IH), 3 .96— 4.05(m, 3H), 4.72— 4.82(m, 1H)， 6.52(br t, 6, NH), 6.90(dd, 9, 9， IH), 7.03(br d d, 9, 2.5, IH), 7.40(dd, 15， 2.5, IH);
[1107] 実施例 915
[化 946]
Oi『al
Figure imgf000272_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.03(s, 3Η)， 3.36— 3.47(m， 4Η), 3.60— 3.70(m，， 2H)， 3.
3
74(dd, 9, 6， IH), 3.80(s， 3H)， 3.83(t， 5.5, 2H), 3.97(dd， 9, 9， IH), 4.74-4.83(m, IH) ， 6.36(br t, 6， NH), 7.04-7.15(m, 2H);
[1108] 実施例 916
[化 947]
Chiral
Figure imgf000272_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD〇D(9:1) 50。C) δ 1.99(s， 3H)， 3.46— 3.59(m， 5H), 3.
3 3 63(dd， 14.5, 3.5, 1H)， 3.74(dd, 9， 6.5, IH), 3.96(br s, 2H)， 4.02(dd, 9, 9, IH), 4.11( br s, 2H), 4.70-4.79(m, IH), 6.90-7.23(m， 4H), 7.25- 7.47(m, 3H);
実施例 917
[化 948]
Oiiral
Figure imgf000273_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.29(s, 3H)， 3.36(br s, 2H), 3.47(br s, 2H), 3.72—3.87
3
(m, 2H), 3.81(dd, 9， 7, 1H)， 3.90— 4.11(m, 6H)， 3.99(s, 3H)， 4.86— 4.96(m, 1H)， 7.05( br t， 6, NH), 7.04-7.16(m, 2H), 7.19(br d, 8， IH), 7.28(ddd, 7.5, 7.5, 1， IH), 7.45(d dd， 8, 7.5, 2, 1H)， 7.51(br d, 7.5, IH).
実施例 918
Chiral
Figure imgf000273_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.39(t， 5.5， 2H), 3.52(t, 5, 2H)， 3.82(dd, 9， 7, 1H)， 3
3
.94-4.17(m, 7H), 4.00(s, 3H), 4.88-4.98(m, IH), 6.85(ddd， 8, 8， 1, 1H)， 6,88(br t, 6 ， NH), 7.00(dd, 8.5, 1, IH), 7.06-7.18(m, 2H), 7.38(ddd, 8.5, 8， 2, 1H)， 8.05(dd, 8， 2, IH), 11.24(br s, OH);
実施例 919
[化 950] Oiiral
Figure imgf000274_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD〇D(9:1)) δ 3.40(br t, 5, 2H), 3.53(br t, 5.5， 2H), 3.
3 3
63(dd， 14.5, 6， 1H)， 3.73(dd, 9， 6.5, 1H)， 3.75(dd， 14.5, 3.5, 1H)， 4.04(t, 5, 2H), 4. 06(dd， 9, 9， IH), 4.13(br t, 5.5, 2H), 4.77— 4.87(m， IH), 5.93(t, 54, 1H)， 6.88(ddd， 8 ， 8, 1, IH), 7.00(dd， 8, 1， IH), 7.06-7.17(m, 2H), 7.38(ddd, 8, 8， 1.5, IH), 7.99(dd, 8， 1.5, IH);
実施例 920
[化 951]
Figure imgf000274_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.29(s, 9H)， 3.36(br t, 4.5, 2H)， 3.44— 3.51(m, 4H), 3.
3
80(dd， 9, 7， IH), 3.92- 4.03(m, 3H), 3.99(s， 3H), 4.07(br t, 5， 2H), 4.85— 4.95(m, IH ), 7.05-7.16(m, 2H), 7.61(s, 2H);
実施例 921
[化 952]
C iral
Figure imgf000274_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 0.69—0.83(m， 2H), 0.85- 1.01(m， 2H), 1.38- 1.48(m, 1
3
H)， 3.38(t, 5， 2H), 3.51(br t, 5.5， 2H), 3.65— 3.72(m， 2H), 3.76(dd, 9， 6.5, 1H)， 3.98 (dd, 9, 9， IH), 4.03(br t, 5， 2H), 4.13(t, 5.5, 2H)， 4.74-4.83(m, 1H)， 6,53(br t, 6, N H)， 6.86(ddd， 8, 8， 1， 1H)， 7.00(dd, 8， 1, 1H)， 7.05-7.16(m, 2H)， 7.38(ddd, 8.5, 8, 1.5, 1H)， 8.04(dd, 8， 1.5, IH), 11.25(br s, OH);
実施例 922
Figure imgf000275_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.38(t, 5.5, 2H), 3.51(t, 5, 2H), 3.61-3.80(m, 2H), 3.
3
76(dd， 9, 6.5， 1H)， 4.01(dd, 9， 9, 1H)， 4.03(br t, 5, 2H), 4.12(br t, 5.5, 2H)， 4.76-4 .86(m, 1H)， 6,83(br t, 6, NH), 6.86(ddd, 8, 8， 1, 1H)， 6.99(dd, 8， 1, 1H)， 7.04-7.14( m， 2H), 7.37(ddd, 8， 8, 1.5, IH), 8.03(dd, 8， 1.5, 1H)， 8.26(d, 2， 1H)， 11.19(br s, O H);
実施例 923
[化 954]
Oiiral
Figure imgf000275_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.74(d, 5， 3H)， 3.38(t， 5, 2H), 3.51(t, 5.5, 2H)， 3.55(
3
ddd, 15, 6, 3， 1H)， 3.69(ddd, 15， 6, 4.5, IH), 3.87(dd, 9， 7， 1H)， 3.98(dd, 9， 9, 1H)， 4.03(br t, 5， 2H), 4.12(br t, 5.5, 2H)， 4.73— 4.82(m， IH), 5.22(br q, 5, NH), 5.71(br t, 6， NH), 6.85(ddd, 8， 8, 1， IH), 6.99(dd, 8， 1， 1H)， 7.04-7.15(m, 2H), 7.37(ddd, 8， 8, 1.5, IH), 8.02(dd, 8， 1.5, 1H)， 11.17(br s, OH);
[1116] 実施例 924
[化 955]
Oiirai
Figure imgf000276_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.81(s, 6H)， 3.32— 3.60(m， 6H)， 3.88(dd, 9， 6, 1H)， 4.
3
01(dd， 9, 9， IH), 4.13(br t, 5.5， 2H), 4.76— 4.85(m， IH), 5.33(br s, NH), 6.86(ddd, 8 ， 8, 1 , IH), 6.99(dd， 8, 1， IH), 7.07—7.17(m， 2H), 7.38(ddd, 8, 8， 1.5, IH), 8.04(dd, 8， 1.5, IH), 11.24(br s, OH);
[1117] 実施例 925
[化 956]
Figure imgf000276_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.40(br t, 5， 2H)， 3.51(br t, 5.5, 2H)， 3.57(dd, 11， 6.
3
5， IH), 3.64(dd, 11， 4, 1H)， 3.84(dd, 9， 6, 1H)， 4.04(t, 5， 2H), 4.10(dd, 9, 9， 1H)， 4 .14(t, 5.5, 2H)， 4.83-4.93(m, 1H)， 6.86(ddd, 8， 8, 1， IH), 7.00(dd, 8， 1， 1H)， 7.10- 7.21(m, 2H)， 7.36(ddd, 8, 8, 2， 1H)， 8.06(dd, 8， 2, 1H)， 11.29(br s, OH);
[1118] 実施例 926
[化 957]
Figure imgf000277_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.10(s, 3H)， 3.40(br t, 5, 2H)， 3.53(br t, 5.5, 2H)， 3.
3
89(dd， 9, 6， IH), 4.04(t, 5, 2H), 4.09(dd, 9， 9, IH), 4.14(t, 5.5， 2H), 4.88-4.97(m, 1H)， 4.42(dd, 12, 3.5， IH), 4.50(dd, 12， 3.5, 1H)， 6.86(ddd, 8, 8, 1， 1H)， 7.00(br d, 8， IH), 7.08-7.19(m, 2H), 7.38(ddd， 8, 8， 1.5, IH), 8.01(dd， 8, 1.5, IH), 11.29(br s OH);
実施例 927
[化 958]
Figure imgf000277_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.67(br t, 4.5, 2H)， 3.50(br t, 5.5, 2H)， 3.74-3.84(m,
3
2H), 3.91(ddd， 15, 6， 3.5, IH), 4.02(t, 5.5， 2H), 4.05(dd, 9， 9, 1H)， 4.09-4.15(m, 2 H)， 4.84-4.94(m, 1H)， 6.82(ddd, 8， 8, 1， IH), 6.85(ddd, 8， 8, 1, IH), 6.96(dd, 8, 1， 1H)， 6.98(dd, 8, 1， IH), 7.02—7.14(m, 2H), 7.29-7.42(m, 2H)， 7.48(dd, 8, 1.5, IH), 8.04(dd, 8, 1.5, 1H)， 11.23(br, OH);
実施例 928
[化 959]
Figure imgf000277_0003
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.02(s, 3H)， 3.47(t, 5， 2H), 3.57(t, 6， 2H), 3.61-3.73
3
(m, 2H)， 3.76(dd, 9, 7, IH), 3.93(br s, 2H)， 4.02(dd, 9, 9, IH), 4.16(br s, 2H)， 4.73 -4.82(m, 1H)， 6.55(br t, 6, NH), 6.92(dd, 9, 9， IH), 7.06(br dd， 9, 2.5, IH), 7.42(dd ， 15.5, 2.5, IH);
[1121] 実施例 929
[化 960]
Figure imgf000278_0001
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 3.37(br t, 4.5, 2H)， 3.51(br t, 5.5, 2H)， 3.80—3.98 (m
3
， 5H), 4.08(dd, 9， 9， 1H)， 4.11(br 7， 5.5, 2H), 4.88— 4.98(m, IH), 7.05-7.16(m, 2H)， 7.56(br t, 6， NH), 7.38(dd, 8， 5, 1H)， 7.40(dd, 8， 5, 1H)， 8.07(ddd， 8, 2, 1.5, 1H)， 8
• 14(ddd, 8, 2, 1.5, IH), 8.69(dd， 5, 1.5, 1H)， 8.72(dd, 5， 1.5, IH), 9.00(d， 2, 1H)， 9
• 06(d, 2, IH);
[1122] 実施例 930
[化 961]
Figure imgf000278_0002
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.02(s, 3H)， 3.52— 3.71(m， 6H)， 3.75(dd, 9， 7, 1H)， 4.
3
00(dd， 9, 9， IH), 4.14(br t, 5.5， 2H), 4.23(t, 5, 2H)， 4.72- 4.82(m, 1H)， 6.47(br t, 6, NH), 6.52(dd, 3.5, 2, 1H)， 6.91(dd， 9， 9, IH), 7.03(dd, 9, 3， IH), 7.19(d, 3.5, IH), 7.40(dd, 15, 3， 1H)， 7.60(d, 2, IH);
実施例 931 [化 962]
Figure imgf000279_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.02(s, 3H)， 2.95(s, 6H), 3.47-3.59(m, 4H), 3.59—3.6
3
9(m, 2H)， 3.69— 3.80(m， 3H)， 4.00(dd, 9， 9, 1H)， 4.10(t, 5， 2H), 4.71-4.81(m, IH), 6 .52(br t, 6， NH), 6.90(dd, 9， 9, 1H)， 7.01(br dd, 9, 2.5, 1H)， 7.38(dd, 14.5, 2.5， IH)
[1124] 実施例 932
[化 963]
Figure imgf000279_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.45-3.76(m, 4H), 3.82(dd, 9， 6.5, 1H)， 3.93(br t, 5.
3
5， 2H), 3.96-4.15(m, 3H), 4.01(s, 3H), 4.21(t, 5, 2H)， 4.88— 4.98(m， 1H)， 6.71(br, N H)， 7.07-7.19(m, 2H)， 7.27(dd, 8， 5, IH), 8.11(ddd， 8, 3， 1.5, 1H)， 8.32(dd， 5, 1.5， 1H)， 8.54(d, 3, IH);
[1125] 実施例 933
[化 964]
Figure imgf000280_0001
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 1.43(t, 7, 3H), 3.46- 3.55(m, 4H), 3.81(br t, 5.5, 2H),
3
3.95— 4.15(m， 3H), 4.01(s, 3H), 4.28(t, 5, 2H)， 4.38(q, 7, 2H), 4.88— 4.97(m， 1H)， 6. 64(br t, 6, NH), 7.02(ddd, 8, 8， 1, 1H)， 7.06-7.17(m, 2H), 7.52(ddd, 8， 8, 2， IH), 8. 05(dd， 8, 2, IH), 8.62(br d， 8, IH);
実施例 934
[化 965]
Figure imgf000280_0002
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.85(d, 5， 3H)， 3.40(br t, 5， 2H), 3.47(br t, 5.5， 2H),
3
3.79(br t, 5.5， 2H), 3.82(dd, 9， 7, 1H)， 3.93— 4.15(m， 5H)， 4.00(s, 3H)， 4.88— 4.98(m IH), 5.84(br q, 5， NH), 7.00(br t, 6, NH), 7.03—7.14(m, 2H);
実施例 935
[化 966] O airal
Figure imgf000280_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.98(s, 6H)， 3.38— 3.50(m， 4H)， 3.73(br t, 5.5, 2H)， 3.
3
82(dd， 9, 7， IH), 3.95-4.12(m, 5H), 4.00(s, 3H), 4.88- 4.98(m, IH), 7.02- 7.14(m, 2
H+NH);
[1128] 実施例 936
[化 967]
Chiral
Figure imgf000281_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.63(s, 6H)， 3.38(br t, 5.5, 2H)， 3.46(br t, 5, 2H)， 3.
3
78(br t, 5.5, 2H), 3.85(dd, 9, 6.5， 1H)， 3.96-4.10(m, 5H)， 4.00(s, 3H)， 4.90-5.00(m, IH), 6.62(br s, NH), 7.04-7.16(m, 2H)， 7.21(br t, 6, NH);
[1129] 実施例 937
[化 968]
Chiral
Figure imgf000281_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.03(s, 3H)， 3.44-3.54(m, 4H)， 3.57- 3.70(m， 2H), 3.
3
74(dd, 9, 6.5， 1H)， 4.00(dd, 9， 9, 1H)， 4.02(t, 5， 2H), 4.74- 4.84(m, IH), 6.63(br t, 6， NH), 7.05-7.17(m, 2H), 7.27(dd, 8， 5， 1H)， 7.90(br s, NH), 8.11(ddd, 8， 3, 1.5， 1 H)， 8.30(dd， 5, 1.5, IH), 8.56(d, 3， IH);
[1130] 実施例 938
[化 969] Chiral
Figure imgf000282_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD〇D(9:1)) δ 3.34-3.50(m, 4H), 3.74-3.90(m, 3H)， 3.
3 3
94-4.12(m, 5H)， 4.00(s, 3H), 4.89-4.99(m, 1H)， 7.05-7.17(m, 2H);
実施例 939
[化 970]
Qiiral
Figure imgf000282_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD OD(9:l)) δ 3.38— 3.48(m, 4H), 3.79(br t, 5.5, 2H), 3
3 3
.84(dd, 9, 7， 1H)， 3.92_4.11(m， 5H), 4.00(s, 3H)， 4.88-4.99(m, IH), 7.04—7.15(m, 2 H)
Chird
Figure imgf000282_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.38— 3.47(m， 4H), 3.76— 3.84(m， 2H), 3.79(s， 3H), 3.
3
82(dd, 9, 7， IH), 3.94-4.11(m, 5H), 4.00(s, 3H), 4.89-4.98(m, IH), 7.03-7.16(m, 2 H+NH), 8.39(br s, NH); [1133] 実施例 941
[化 972]
Figure imgf000283_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD OD(9:l)) 5 3.38— 3.48(m, 4H), 3.81(dd, 9, 7， IH), 3
3 3
.92(br t, 5.5, 2H), 3.97— 4.12(m， 3H), 4.01(s, 3H), 4.19(br t, 5， 2H), 4.88-4.98(m, 1 H)， 7.04-7.15(m, 2H);
[1134] 実施例 942
[化 973]
Figure imgf000283_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.44—3.52 (m, 4H), 3.82(dd, 9， 7, 1H)， 3.92(br t， 5.5,
3
2H), 3.95-4. l l(m, 3H)， 3.97(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.19(t, 5, 2H)， 4.89— 4.98(m， 1H)， 7.03(br t, 6， NH), 7.05-7.16(m, 2H), 7.47(d, 1， IH), 8.33(br s, NH), 8.44(d, 1, IH)
[1135] 実施例 943
[化 974]
CWrai
Figure imgf000283_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.38—3.49 (m, 4H), 3.78— 3.86(m， 3H), 3.96— 4.16(m， 5
Figure imgf000284_0001
9 6fii¾第 [8SII] ： (HN '9 Jq)6Z' '
(HZ '^) Vl-Z0'l '(HI )86·卜 88· '(Η2 '9 ' ΐ· '(HG 's)00' '(Η9 '冚)60'ト £6
•ε '(ΗΪ 'ζ '6 'ρρ)ΐ8·ε '(Η ' )^·ε_9ε·ε '(Η9 'WZ 9 θοαο 'ZHPNOOS)HPNN-HI
Figure imgf000284_0002
[9Ζ6^>]
Figure imgf000284_0003
： (ΗΝ '9 Ί Jq)^" '(Η2 '^)fVL-Z0'L '(ΗΝ '9 '1) ·9 '(Ηΐ 's)Z6"9 '(Ηΐ 86·ε-
88· ΗΖ '9 'ρ) ε '(Ηε 's)oo' '(Ηε 'm)orト ·ε '(Ηε 's)s ε '(Ηε ' )98·ε-ζ9·ε
ΗΖ '9"9 Ί , Έ UZ '9"9 Ί , Έ '(Η8 'S) 290303 'ΖΗ画 S)腦 Ν- Ηΐ
Figure imgf000284_0004
^6p [9SII]
： (m '2 'p) s-8
'(Ηΐ 'ΐ 'S 'PP)29'8 '(Ηΐ 'ΐ 'Z '8 'ΡΡΡ)69"Ζ '(HN '9 Ί ^)LVL '(HI '8 'PP) 2' '(H2 ',ΓΖ- '(HN '9 '1)εε·9 '(Ηΐ ' )86·ε-88· '(HZ 's)LVf '(HS 's)00' '(H
090.S0/.00Zdf/X3d 282 9 I/ OOZ OAV lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 1.33(t, 7, 3H), 3.38-3.48(m, 4H), 3.79- 3.91(m, 3H)，
3
4.00(s, 3H), 4.07-4.11(m, 3H), 4.15(t, 5， 2H), 4.26(q, 7， 2H), 4.90— 5.00(m， IH), 7. 14(br t, 6, NH), 7.06— 7.17(m, 2H), 8.00(br s, NH);
実施例 947
[化 978]
CWrsl
Figure imgf000285_0001
1H-NMR(300MHZ, CDCl ) δ 3.40- 3.49(m， 8H), 3.78- 3.88(m， 6H), 3.96-4. 10(m, 6
3
H)， 4.00(s, 6H), 4. 13( t, 5, 4H), 4.89— 4.99(m， 2H)， 7.01-7.14(m, 4H+NH);
実施例 948
[化 979]
Figure imgf000285_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.36— 3.48(m， 4H), 3.64(dd, 14.5, 6, 1H)， 3.70— 3.83(
3
m， 4H), 3.90(br t, 5， 2H), 4.07(dd, 9， 9, 1H)， 4.78— 4.88(m， 1H)， 5.95(t, 54, 1H)， 7. 04-7.16(m, 2H);
実施例 949
[化 980]
CWral
Figure imgf000285_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.62(s, 6H)， 3.37(br t, 5, 2H)， 3.45(br t, 5, 2H), 3.64 -3.83(m, 5H)， 4.04-4· 16(m, 3H)， 4.84-4.94(m, IH), 5.36(br s, NH ), 7.08-7.19(m, 2
2
H);
[1142] 実施例 950
[化 981]
Figure imgf000286_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.39- 3.52(m， 4H), 3.58(dd, 12, 7, 1H)， 3.65(dd， 12, 4
3
， IH), 3.80-3.92(m, 3H), 3.90(br t, 5, 2H), 4.07(dd, 9, 9， IH), 4.78_4.88(m， IH), 5. 95(t, 54, IH), 7.04-7.16(m, 2H);
[1143] 実施例 951
[化 982]
Oiira
Figure imgf000286_0002
lH-NMR(300MHz, CDCl -CD OD(9:l)) 5 3.40_3.50(m, 4H), 3.82(br t, 2H), 3.91(
3 3
dd, 9, 6, IH), 4.11(t, 5， 2H), 4.13(dd, 9， 9, 1H)， 4.44(dd, 12, 4, IH), 4.53(dd, 12, 3 .5， 1H)， 4.96(dddd, 9， 6, 4, 3.5, 1H)， 5.65(br s, NH), 7.09-7.20(m, 2H);
[1144] 実施例 952
[化 983]
Oiiral
Figure imgf000286_0003
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.03(s, 3H)， 2.94(s, 3H), 3.55—3.78(m, 9H)， 4.01(dd,
3
9， 9, 1H)， 4.13(t, 5.5, 2H), 4.72- 4.82(m, IH), 6.21(br t, 6, NH), 6.90(dd, 9， 9， IH) 7.05(dd, 9， 2.5, 1H)， 7.38(dd, 15, 2.5, IH);
実施例 953
[化 984]
Qiira
Figure imgf000287_0001
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.03(s, 3H)， 3.04(s, 6H), 3.44-3.54(m, 4H), 3.59(t, 5
3
.5， 2H), 3.61-3.69(m, 2H), 3.73(dd, 9， 6.5, 1H)， 3.99(dd, 9, 9, IH), 4.04(t, 5.5, 2H) ， 4.73-4.83(m, IH), 6.18(br t, 6， NH), 7.04-7.15(m, 2H);
実施例 954
[化 985]
Qiiral
Figure imgf000287_0002
lH-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 3.04(s, 6H)， 3.44-3.54(m, 4H)， 3.59(t, 5.5, 2H), 3.81
3
(dd, 9, 7， IH), 3.97-4.12(m, 5H), 4.01(s, 3H), 4.88— 4.98(m, IH), 7.04— 7.15(m, 2H); 実施例 955
[化 986]
Q O iral
Figure imgf000287_0003
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.03(s， 3H)， 3.40(br t, 6， NH)， 3.37— 3.49(m， 4H)， 3.5
8- 3.70(m, 2H)， 3.74(dd, 9, 6.5, IH), 3.94_4.03(m, 3H), 4.13(t, 5， 2H), 4.74-4.83(m ， IH), 5.78(dd, 10.5， 2, 1H)， 6.46(dd, 17， 2, IH), 6.80(dd, 17, 10.5， 1H)， 7.04-7.15( m, 2H)
実施例 956
[化 987]
Q irsl
Figure imgf000288_0001
lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.03(s， 3H)， 3.47(t, 5.5, 2H), 3.59—3.70 (m, 4H), 3.75
(t, 5.5， 2H), 3.75(dd, 9， 6, 1H)， 4.00(dd, 9, 9， IH), 4.18(t, 5， 2H), 4.74- 4.84(m， IH )， 6.41(br s, NH)， 6.91(A B， J=9.5, 2H), 7.06-7.17(m, 2H), 8.16(A B， J=9.5, 2H); 試験例 1
上記実施例に記載の化合物の抗菌活性について調べた。
(試験方法）
CLSKclinical and labatory standards institute)にて推奨されている標準法に準じ、 種々の細菌に対する最小発育阻止濃度（MIC： g/ml)を測定した。
検体は、試験化合物を DMSOに溶解して 1280 x g/mLの溶液とした後、 DMSO により 2倍系列希釈することにより調製した。検体を細菌懸濁液に 5%濃度で加え、 M ICを測定した。試験培地としてカチオン濃度を調整した Mueller Hinton Brothを用い た。接種源濃度は、いずれも約 5 X 105 CFU/mLとした。
(結果）
本発明化合物は、 VRE (バンコマイシ耐性腸球菌）、 VISA (バンコマイシン低感受 性 MRSA)を含む種々の細菌に対し、リネゾリドゃバンコマイシンと同等またはそれ 以上 (例えば 4倍以上）の強い抗菌活性を示した。例えば、実施例、 81、 82、 83、 84 、 85、 86および 91の化合物等は、 S. aureus FDA 209P、 S. aureus smith, S. aureus ATCC 700787、 E. faecalis ATCC 29212、 E. faecalis SR7914, E. faecium SR7917等 の細菌に対して MIC値（ μ g/mL)力 S 1以下であった。
実施例 957
キノロン系化合物の合成
上記式 Iの B環がキノロンである本発明化合物を以下の方法にしたがって製造した
7-ビス (ヒドロキシェチル)ァミノ化合物 (62)
[化 988]
Figure imgf000289_0001
ジフルォロ錯体（6 l ) 686mg · 0画 ol)にジエタノールァミン 4. 20g (40 匪 ol)を加え、 60°Cに加熱 した。 6 1の消失を TLCで確認した後、 水を加えて溶解し、 希塩酸にて 中和して PH6-7とした。 クロ口ホルムにて抽出し、 水洗乾燥後溶媒を留去して黄色固形 物（820mg)を得た。 黄色固形物をクロ口ホルムに溶解し、 用時調整したジァゾメタンの エーテル溶液を添加する。 TLCにてカルボン酸の消失を確認し、 溶媒を留去する。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (WAK0ゲル B0、 40ml、 クロロホルム〜2〜 5%メ タノール/クロ口ホルム）にて精製し、 所望の 7-ビス（ヒ ドロキシェチル）ァミノ化合物（ 6 2 )を 282rag(36%)、 ジフルォロ化合物（6 3 )を 269mg (43%)得た。
62 : lH-NMR(300MHz, CDC1 ) ： δ 0.93(m, 2H)， 1.18(m, 2H), 3.43(br t, 5.1, 4H),
3
3.74(br t, 5.1, 4H), 3.89(s， 3H)， 3.92(m, IH), 3.92(s, 3H), 7.95(d, 12.3, IH), 8.64(s: IH).
63 : lH-NMR(300MHz, CDC1 ) ： δ 1.05(m, 2H)， 1.22(m, 2H), 3.93(s， 3H)， 3.99(m.
3 '
IH), 4.09(d, 1.8， 3H), 8.05(dd, 10.2, 8.4, 1H)， 8.63(s, IH).
実施例 958
7-ビス (メタンスルホニルォキシェチル)ァミノ化合物 (64)
[化 989]
Figure imgf000289_0002
ァミノ化合物 (62、 282mg、 0.7mmol)、トリェチルァミン (0.5ml)をァセトニトリル 15mlに 溶解し、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロリド (0.5ml)を滴下した。原料の消失を確認し た後、希塩酸水溶液へ投入し、クロ口ホルムにて抽出した。水洗乾燥後、溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (WAKOゲル B0、 30ml、クロ口ホルム〜 2%メタノール/クロ口ホルム)にて精製し、黄色油状物の 7-ビス (メタンスルホ二ルォキ シェチル)ァミノ化合物 (64)を 397mg(quant.)得た。
64 : lH-NMR(300MHz, CDC1 ) ： δ 0.87(m, 2H)， 1.18(m, 2H), 2.96(s, 6H)， 3.79(br
3
t, 5.1, 4H), 3.87(s, 3H)， 3.92(m, 1H), 3.93(s， 3H)， 4.34(br t, 5.2, 4H), 7.95(d, 12.3 ， 1H), 8.65(s, 1H).
実施例 959
7-ビス BOCトリァザシクロへプチル化合物 (65)
[化 990]
Figure imgf000290_0001
60%NaH(92mg、 2.3mmol)を n_へキサンにて洗浄し、アルゴン雰囲気下 DMF(5ml)に 懸濁した。氷冷下ビス BOCヒドラジン (243mg、 1.04mmol)の DMF(5ml)溶液を滴下しそ のまま 5分、次いで室温で 10分間する。生成した淡黄色溶液に氷冷下メシノレ化合物（ 64、 480mg、 0.87mmol)の DMF(lOml)溶液を滴下し、室温で 30分、 80_90°Cで加熱撹 拌した。原料の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し、希塩酸水を加え、クロロホ ルムにて抽出する。水洗乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (WAKOゲル B0、 40ml、クロ口ホルム〜 2%メタノール/クロ口ホルム)にて精製し、 黄色油状物のトリァザシクロへプチル化合物 (65)を 195mg(38Q/。)得た。
65 : lH-NMR(300MHz, CDC1 ) ： δ 0.94(m, 2H)， 1.15(m, 2H), 1.48-1.49(br s， 18H
3
)， 3.27-3.38(m, 4H), 3.60— 3.70(m， 3H), 3.74(s, 3H)， 3.92(s, 3H)， 3.92(m, 1H), 4.16( m, 1H), 7.95(d, 12.3, 1H)， 8.60(s, 1H).
実施例 960 7-ビストリァザシクロへプチル化合物 (66)
[化 991]
Figure imgf000291_0001
ビス BOCトリァザシクロへプチル化合物 (65、 114mg)のメタノール (10ml)溶液に氷冷 下 10%水酸化カリウム水溶液 (5ml)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応後、希塩酸 にて pH4として、クロ口ホルム抽出をする。水洗乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジク ロロメタン (lml)に溶解し、 TFA(lml)をカ卩ぇ昼夜放置した。溶媒を留去し、メタノーノレ- エーテルから再結晶して黄色針状晶の標記化合物 (46)を 83mg得た。
66 :黄色針状晶 mp： 169-172°C (MeOH-Et〇）； lH_NMR(300MHz, DMSO)： δ 1
2
.02-1. ll(m, 4H), 3.63(m, 4H), 3.72(s, 3H)， 4.16(m, 1H)， 7.77(d, 12, 1H), 8.71(s, 1 H).
実施例 961
7-ビストリァザシクロへプチル化合物のモノァセチル誘導体 (67)
[化 992]
Figure imgf000291_0002
ビス BOCトリァザシクロへプチル化合物 (65、 72mg、 0.12mmol)のジクロロメタン (2ml) 溶液に TFA(2ml)を加え昼夜放置した。炭酸水素ナトリウム溶媒を加え、クロ口ホルム にて抽出し、水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣 (52mg)をクロ口ホルム (5ml)に溶解し、 無水酢酸 (15 / mL、 1.5eq.)を添加し室温で 10分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶媒 を加え、クロ口ホルムにて抽出し、水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (WAKOゲル B0、 30ml、クロ口ホルム〜 1〜4%メタノール/クロロホ ルム)にて精製し、モノァシルメチルエステル化合物を 34mg(64%)得た。 モノァシルメチルエステル化合物 (34mg)のメタノール (2ml)溶液に氷冷下 10%水酸 化カリウム水溶液 (2ml)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応後、希塩酸にて pH5-6と して、クロ口ホルム抽出をする。水洗乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン (1 ml)に溶解し、 TFA(lml)をカ卩ぇ昼夜放置した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (WAKOゲル B0、 20ml、クロ口ホルム〜 5%メタノール/クロ口ホルム） にて精製し、メタノール -へキサンから再結晶して淡橙色針状晶の標記化合物 (67)を 25mg(76%)得た。
67 : 淡橙色金 +状晶 mp： 193-196°C (MeOH-Hexane)； lH_NMR(300MHz， CDC1 )
： δ 0.94(m, 2H), 1.15(m, 2H), 2.13 & 2.25(s, 3H)， 3.09— 3.72(m， 7.5H), 3.73 & 3. 74(s, 3H), 3.92(m, 1H)， 4.56(m, 0.5H), 7.92(d, 12, 1H)， 8.60(s, 1H).
実施例 962
7-ビストリァザシクロへプチル化合物のモノヒドロキシァセチル誘導体 (69)
[化 993]
Figure imgf000292_0001
ビス BOCトリァザシクロへプチル化合物 (65、 100mg、 0.18mmol)のジクロロメタン (2ml )溶液に TFA(2ml)を加え 30分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶媒を加え、クロロホノレ ムにて抽出し、水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣 (70mg)をクロ口ホルム (5ml)に溶解し 、ァセトキシァセチルクロリド (18 x mL、 1.5eq.)を添加し室温で 5分間撹拌した。炭酸 水素ナトリウム溶媒をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出し、水洗乾燥後溶媒を留去する。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (WAKOゲル B0、 20ml、クロ口ホルム〜 1%メタ ノール/クロ口ホルム)にて精製し、モノァセトキシァセチルメチルエステルイ匕合物 (68) を 19mg(19%)得た。
68 : lH-NMR(300MHz, CDC1 )： δ 0.94(m, 2H)， 1.15(m， 2H), 2.14(s, 3H), 3.09-3. 90(m， 8H)， 3.73 & 3.76(s， 3H), 3.92(s, 3H)， 3.92(m, 1H), 5.00(s， 2H), 7.93(d, 12， 1 H)， 8.61(s, 1H).
モノァセトキシァセチルメチルエステル化合物 (48、 27mg)のメタノール (2ml)溶液に氷 冷下 10%水酸化カリウム水溶液 (2ml)をカ卩え、室温で 10分間撹拌した。反応後、希塩 酸にて pH5_6として、クロ口ホルム抽出をする。水洗乾燥後、溶媒を留去する。残渣を エタノール-へキサンから再結晶して淡橙色針状晶の標記化合物 (69)を 10mg(42。/o) 得た。
69 : 淡橙色針状晶 mp ： 157-159°C (EtOH-Hexane) ； lH_NMR(300MHz, CDC1 )
3
： δ 1.00(m, 2H), 1.22(m, 2H)， 3.23— 3.90(m， 8H)， 3.77(s, 3H)， 4.03(m, 1H), 7.93(d, 1 2, 1H), 8.84(s, 1H).
実施例 963
7-B〇Cジァザォキシシクロへプチル化合物 (70)
[化 994]
Figure imgf000293_0001
60%NaH(96mg、 2.4mmol)を n_へキサンにて洗浄し、アルゴン雰囲気下 DMF(3ml)に 懸濁した。氷冷下 N-BOCヒドロキシルァミン (106mg、 0.8mmol)の DMF(5ml)溶液を滴 下しそのまま 10分間撹拌する。生成した淡黄色溶液に氷冷下メシノレ化合物 (64、 430 mg、 0.78mmol)の DMF(3ml)溶液を滴下し、 70_80°Cで 2時間加熱撹拌した。原料の消 失を確認した後、酢酸ェチルにて希釈し、水洗乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (WAKOゲル B0、 40ml,クロ口ホルム〜 1%メタノール/クロ口 ホルム)にて精製し、橙色油状物の標記化合物 (70)を 88mg(23%)得た。
70 : lH-NMR(300MHz, CDC1 )： δ 0.94(m, 2H)， 1.15(m, 2H), 1.48-1.49(br s， 18H
3
)， 3.27-3.38(m, 4H), 3.60— 3.70(m， 3H), 3.74(s, 3H)， 3.92(s, 3H)， 3.92(m, 1H), 4.16( m, 1H), 7.95(d, 12.3, 1H)， 8.60(s, 1H).
実施例 964 7-ジァザォキシシクロへプチル化合物 (71)
[化 995]
Figure imgf000294_0001
70 71
N-BOCジァザォキシシクロへプチル化合物 (50、 88mg)のジクロロメタン (lml)溶液に TFA(lml)をカ卩ぇ室温で 10分間撹拌した後、トルエンをカ卩ぇ溶媒を留去する。残渣の メタノール (2ml)溶液に氷冷下 10%水酸化カリウム水溶液 (2ml)を加え、室温で 10分間 撹拌した。反応後、希塩酸にて pH5-6として、クロ口ホルム抽出をする。水洗乾燥後、 溶媒を留去する。残渣 (80mg)をメタノール-エーテルから再結晶して橙色針状晶の標 記化合物 (71)を得た。
71 : 淡橙色 †状晶 mp： 222- 224°C (MeOH-Hexane)； lH_NMR(300MHz， CDC1 )： δ = 1.01 (m， 2H), 1.22 (m， 2H), 3.66 (t, J = 6 Hz, 4H)， 3.83 (t, J = 6 Hz, 4H), 3
3
.88 (s, 3H)， 4.06 (m， 1H), 7.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
[1158] 試験例 2
本発明のキノロン系化合物の抗菌活性
試験例 1の方法に従って、本発明キノロン系化合物の抗菌活性を調べた。 (結果）
本発明化合物は、 VRE (バンコマイシ耐性腸球菌）、 MRSA (メチシリン耐性黄色 ブドウ球菌）を含む種々の細菌に対し、市販のニューキノロン系抗菌剤（例：シプロフ ロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン）と同等またはそれ以上（例えば 4 倍以上）の強い抗菌活性を示した。例えば、実施例 960の化合物（66)、実施例 964 の化合物（71)は、 S. aureus FDA 209P、 S. aureus SR3637、 E. faecalis ATCC 29212 、 E. faecalis SR7914等の細菌に対して MIC値（ μ g/mL)力 ^以下であった。
[1159] 実施例 965
化合物 88の合成
[化 996]
Figure imgf000295_0001
(Φフル才ロ
81 ベンス ルデヒド) 82 (18% from 81) 83 (10% from 81)
HONhfHCI NCS
Figure imgf000295_0002
ピリジン， CH2Cl2 Bo N- /
S4 S5
Figure imgf000295_0003
化合物 82および 83
50cm3ナスフラスコにィ匕合物 81 (3. 1291g、 10. 38mmol)、 4ーフノレ才口べンズ ァノレデヒド（1. 9321g、 15. 57mmol)、K C〇（2. 9080g、 21. 04mmol)を人れ、
2 3
ピリジン（10cm3)をカ卩えて懸濁液とした。これを 88時間加熱還流した。ピリジンを留 去して得られた残渣に H〇（100cm3)を加え、 AcOEtで 3回抽出し、飽和 NaCl水
2
溶液で洗浄後、 Na SOで乾燥し、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
2 4
クロマトグラフィー（BW_ 200、 30g、溶出液； 5%→10%→50%AcOEtZn—へキ サン→10%MeOHZCH C1 )で精製し、ィ匕合物 82 (0. 7581g、 1. 87mmol)およ
2 2
びィ匕合物 83 (0. 3143g、 1. 03mmol)を得た。なお、ィ匕合物 82および 83のホノレミ ル基が酸化されたカルボキシノレ体もそれぞれ微量ながら得られた。
収率： 18% (化合物 82)、 10% (化合物 83)、未反応の化合物 81を 65%回収 化合物 82: 'Η NMR (CDCl ) δ = 1.33 & 1.36 & 1.41 (18H， three singlet peaks
3
of the conformers, t-Bu X 2), 3.14-3.91 (6H, m), 4.10-4.32 (2H, m), 6.77 (2H, d， J = 9.1 Hz), 7.74 (2H, d， J = 9.1 Hz), and 9.75 (1H, s, CHO)
ィ匕合物 83: 'Η NMR (CDCl ) δ = 1.20 (9H, s， t— Bu)， 3.09 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.7
3
0 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.70-3.86 (4H, m)， 4.82 (1H， br s, NH), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (2H， d, J = 8.5 Hz), and 9.73 (1H, s, CHO).
実施例 966
化合物 84 100cm3ナスフラスコに、ィ匕合物 82 (1. 2082g、 2. 98mmol)を人れ、ピリジン（lc m3)と Me〇H (10cm3)とで溶液とした。 tiONH . HC1 (0. 3584g、 5. 16mmol)を 加え、室温で 21時間撹拌した。ピリジン、 Me〇Hを留去後、残渣に H O (50cm3)お よび AcOEt (100cm3)を加え、分液してさらに水層を AcOEtで 1回抽出し、合わせ た有機層を H〇で 1回、飽和 NaCl水溶液で 1回洗浄し、 Na SOで乾燥し、ろ過、濃 縮して化合物 84が主成分の残渣（1. 1838g)を得た。
[1161] 実施例 967
化合物 85
100cm3ナスフラスコに、化合物 84が主成分の残渣（1. 1838g)を入れ、ピリジン（ 3cm3)および CH CI (15cm3)に溶かして溶液とした。これに 0°Cにて NCS (0. 502
0g、 3. 76mmol)を加え、同温で 3時間撹拌したのちに室温で 15時間撹拌した。残 渣に H O (50cm3)および AcOEt (100cm3)を加え、分液してさらに水層を AcOEt で 1回抽出し、合わせた有機層を H Oで 1回、飽和 NaCl水溶液で 1回洗浄し、 Na S
2 2
Oで乾燥し、ろ過、濃縮して化合物 85が主成分の残渣を得た。
[1162] 実施例 968
化合物 86
100cm3ナスフラスコに、化合物 85が主成分の残渣（1 · 1838g)を入れ、 Et N (0.
80cm3 , 5. 69mmol)および CH CI (20cm3)に溶かして溶液とした。これに室温に てァリルアルコール（0.
Figure imgf000296_0001
5. 85mmol)を加え、同温で 24時間撹拌した。溶 媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW— 200、 30g、 溶出液; Ac〇Et→5%Me〇H/CH C1 )で精製しょうとしたが副生成物が多ぐ化 合物 86を含むフラクションのみを回収した。
'Η NMR (CDCl ) δ = 1.34-1.42 (18H, t-Bu), 2.19 (1Η, br s， OH), 3.13—3.86 (10H)
， 4.09-4.28 (2H), 4.74-4.86 (1H, m), 6.71 (2H, d， J = 8.8 Hz), and 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[1163] 実施例 969
化合物 87
上記化合物 86を含むフラクションを濃縮したもの（1. 0953g)を、 CH CI (20cm3) に溶かして溶液とし、それに Et Ν (0· 80cm3 , 5. 69mmol)を加えた。 0°Cにて MsC
1 (0. 40cm3, 5. 17mmol)を CH CI (5cm3)に溶かしたものを滴下し、室温に戻し て 2. 5時間撹拌した。飽和 NaHCO水溶液（30cm3)でタエンチし、 CH C1で 4回抽 出し、飽和 NaCl水溶液で 1回洗浄し、 Na SOで乾燥後、ろ過、濃縮して残渣（1. 2
848g)を得た。これを DMF (20cm3)に溶力、し、 NaN (0. 6000g、 9. 23mmol)を 加えて 60°Cで 3時間撹拌したのちに室温で 40時間撹拌した。 H O (50cm3)および
Ac〇Et (40cm3)を加えて分液し、さらに水層を AcOEtで 1回抽出し、合わせた有機 層を H Oで 1回、飽和 NaCl水溶液で 1回ずつ洗浄し、 Na SOで乾燥し、ろ過、濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW— 200、 30g、溶出液； 5 0%→80%AcOEtZn—へキサン）で精製し、ィ匕合物 87を 0. 3171g (0. 632mmo
1)得た。
82からの収率： 21%
JH NMR (CDCl ) δ = 1.34-1.48 (18H, t-Bu), 3.06-3.86 (10Η), 4.07-4.28 (2H), 4.7
8-4.91 (1H, m), 6.65-6.73 (2H, m), and 7.44-7.56 (2H, m).
実施例 970
化合物 88の合成
50cm3ナスフラスコにィ匕合物 87 (0. 3171g、 0. 632mmol)を人れ、 THF (3cm3) に溶力して溶夜とした。これに室温で Ph P (0. 2525g、 0. 963mmol)および ti O (
0. 20cm3 , 11. lmmol)を加え、室温で 52時間撹拌した。溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW— 200、 30g、溶出液； 50%→100% AcOEt/η—へキサン→10%MeOH/CHCl )で精製し、アミン体を 0· 2413g (0
. 507mmol、 80%)得た。 50cm3ナスフラスコにアミン体（0. 2413g、 0. 507mmol )を入れ、ピリジン（5cm3)に溶力、して溶液とした。これに室温で Ac〇（2. 0cm3)をカロ え、同温にて 15時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣（0. 2556g)を化合物 8 8とした。
収率： 78%
'Η NMR (CDCl ) δ = 1.27-1.41 (18H, t_Bu), 1.90 (3Η, s, Ac), 2.80-3.68 (10H), 4.
02-4.20 (2H)， 4.66-4.78 (1H， m)， 6.10 (1H， t， J = 6.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), and 7.42 (2H, d, J
[1165] 実施例 971
化合物 94の合成
[化 997]
CI
10%Pd/C
/ J J
■N + HN'CbZ NaH , H2
Boc-N Boc-N J, Boc -N
DMF Cbz MeOH :CH2CI2 = 3： 1
^ H N、Cbz
CI 25%
92
89 90 91
Figure imgf000298_0001
93 18% from 91)
94 (1 1 % from 91) 化合物 91
200cm3ナスフラスコ【こ Nati (ミネラノレ才ィノレ中 60ο/ο ; 3. 4311g、 85. 8mmol)を 入れ、 n—へキサンで 3回洗浄した。残存する n—へキサンを減圧下蒸発させ、 DMF (150cm3)をカロえた。室温にてィ匕合物 90 (10. 26g、 34. 2mmol)をカロえ、同温で 1 0分間携伴した。次に、 DMF (50cm3)に溶力したィ匕合物 89 (9. 8497g、 40. 7mm ol)を室温にて滴下し、同温で 18時間撹拌した。 H〇（500cm3)中に注ぎ込み、 Ac
OEtで 3回抽出し、水で 1回、飽和 NaCl水溶液で洗浄し、無水 Na SOで乾燥後、ろ 過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW— 200、 150g 、溶出液； 10。/。→20%→30%→50%AcOEtZn—へキサン）で精製し、化合物 91 を 3. 9235g (8. 36mmol)得た。
収率： 25%
JH NMR (CDCl ) δ = 1.31-1.43 (9Η， t_Bu), 3.08-3.74 (6Η)， 4.00—4.28 (2Η), 4.98-
5.24 (4Η, m， CH Ph), and 7.20-7.38 (10H, m).
[1166] 実施例 972
化合物 93および 94
500cm3ナスフラスコにィ匕合物 91 (3. 9235g、 8. 36mmol)、 10%Pd/C (0. 77 77g)を入れ、 MeOH (60cm3)と CH CI (20cm3)を加えて懸濁液とした。これを H 置換し、 7日間撹拌した。反応溶液を Celite Padでろ過し、ろ液を濃縮して粗生成 物（92)とした。この粗生成物（2· 2861g)を MeCN (50cm3)に溶かし、 K CO (3.
2 3
3520g、 24. 25mmol)、 3, 4—ジフノレオロニトロベンゼン（3. 6271g、 22. 80mmo 1)を入れて 14時間加熱還流した。 H〇（50cm3)を加え、 AcOEtで 5回抽出し、飽和
2
NaCl水溶液で洗浄し、無水 Na SOで乾燥後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリ
2 4
力ゲルカラムクロマトグラフィー（BW— 200、 60g、溶出液； 10%→20%→30%→4 0%Ac〇Et/n—へキサン）で精製し、ィ匕合物 93を 0. 5019g (l . 47mmol)、化合 物 94を 0. 4347g (0. 91mmol)得た。
収率： 18% (化合物 93)、 11% (化合物 94)
化合物 93: 'Η NMR (CDCl ) δ = 1.45 (9Η, s, t- Bu)， 3.00-3.14 (2H), 3.36-3.74 (7
3
H)， 7.48 (1H, t = 9.1 Hz), and 7.84—8.01 (2H, m).
化合物 94: 'Η NMR (CDCl ) δ = 1.53—1.57 (9H, t— Bu)， 3.38—5.76 (8H), 6.61 (2H,
3
t, J = 8.6 Hz), and 7.84-8.01 (4H, m).
実施例 973
化合物 103の合成
[化 998]
0 、N— z CF3COOH
+ 102 (80%) t-BuOOCN - 1 CHCI3
101 74
Figure imgf000299_0001
Z = C b z (ベンジルォキシカルポニル） 化合物 102
BOC化合物（101、 1. Olg)のクロ口ホルム溶液（25ml)にトリフロロ酢酸（2ml)を 添加し、室温にて 19時間撹拌する。反応後飽和 NaHCO水溶液を加え、クロ口ホル
3
ム -メタノール（9 : 1)にて抽出する。乾燥 (Na SO )後溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
2 4
ルクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル（1 : 1) )にて精製する。無色シロップ状の 化合物（102)を 526mg (74%)得た。
102 :無色シロップ状物質; lH-NMR(300MHz, CDCl ) δ 3.09(t， 5.5, 1H), 3.14(t,
3
5.5, 1H)， 3.54-3.70(m, 4H), 3.82(t, 5.5, 1H)， 3.91(t, 5.5, 1H)， 5.16(s, 2H)， 5.84(br, NH), 7.29-7.40(m, 5H)
[1168] 実施例 974
化合物 103
アミノィ匕合物（102、 321mg)と 3,4,5—トリフロロニトロべンゼン（48711^)のァセト 二トリル溶液（12ml)に K CO (561mg)を加え、 21時間加熱還流する。反応後、 N
2 3
H C1水溶液を加え、クロ口ホルム一メタノール（9 : 1)で抽出する。乾燥（Na SO )後
4 2 4 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル（2 : 1) )に て精製する。初流出部から淡黄ァメ状物質の化合物（103)を 45mg (8%)得た。へ キサン—酢酸ェチル（1： 1)流出部より原料を 258mg (80%)回収した。
103 :淡黄色ァメ状物質;1 H-NMR(300MHz, CDC1 ) δ 3.55(br t, 5.5, 1H)， 3.62(br t,
3
5.5, 1H)， 3.70-3.81(m, 4H), 4.01(t, 5.5, 1H)， 4.09(t, 5.5, 1H)， 5.19(s, 2H)， 7.31—7. 39(m, 5H)， 7.75-7.84(m, 2H)
産業上の利用可能性
[1169] 本発明化合物は医薬活性成分またはその合成中間体として有用である。特に本発 明化合物は抗菌活性を有するので、抗菌剤として有用である。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000301_0001
[式中、
Y1は NP2または O ;
P1および P2は、それぞれ独立して水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択 される置換基、または P1および P2は、 P 接する N原子と一緒になつて、置換されてい てもよい複素環を形成してもよく；
置換基群 S1は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカル ボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよい低級 アルキルォキシカルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されて いてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい力ルバモイル、低級アルキ ルチオ、シクロアルキルチオ、ァリールチオ、置換されていてもよい低級アルキルスル ホニル、置換されていてもよいフエニルスルホニル、置換されていてもよい芳香族複 素環式基低級アルキル、置換されていてもよいァリール、および置換されていてもよ い複素環基からなり；
B環は、置換されてレ、てもよく縮合してレ、てもよレ、ベンゼン環または置換されてレ、て もよぃ複素環であり；
但し、以下の化合物を除く
[化 2]
Figure imgf000301_0002
(Phはフエニル） ] で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] B環が、ハロゲン、ニトロ、アミ入ァミノ保護基で保護されたアミ入置換されていても ょレヽアミド、ホルミル、カルボキシル、カルボキサミド、置換されていてもよいアルキル 基、低級アルコキシ、ヒドロキシィミノ、置換されていてもよいォキサゾリジノン、置換さ れてレ、てもよレ、イソキサゾール、および置換されてレ、てもよレ、複素環式基（好ましくは 、 5または 6員）からなる群から選択される 1または 2以上の置換基で置換されている、 請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[3] 式：
Figure imgf000302_0001
P1および P2は、水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択される置換基、また は P1および P2は、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環を形 成してあよく；
B1環は、 1または 2以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいベンゼン環で あり；
R1。は、 -NOまたは一NHP3であり；
2
P3は、水素またはァミノ保護基である]
で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[4] 式：
[化 4]
Figure imgf000302_0002
[式中、
p1は、水素、置換基群 SIおよびァミノ保護基から選択される置換基であり； 置換基群 S1は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカル ボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよい低級 アルキルォキシカルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換されて いてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい力ルバモイル、低級アルキ ノレチォ、シクロアルキルチオ、ァリールチオ、置換されていてもよい低級アルキルスル ホニル、置換されていてもよいフヱニルスルホニル、置換されていてもよい芳香族複 素環式基低級アルキル、置換されていてもよいァリール、および置換されていてもよ い複素環基からなり；
B環は、置換されてレ、てもよく縮合してレ、てもよレ、ベンゼン環または置換されてレ、て もよぃ複素環である]
で示される、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[5] B環が、置換キノリン環である、請求項 1、 2または 4のいずれかに記載の化合物。
[6] B環が、キノロン系抗菌性化合物またはニューキノロン系抗菌性化合物の残基であ り、結合位が 7位である、請求項 5記載の化合物。
[7] 式：
[化 5]
Figure imgf000303_0001
[式中、 Y1は NP2または O ;
P1および P2は、それぞれ独立して水素、置換基群 S1およびァミノ保護基から選択さ れる置換基、または P1および P2は、隣接する N原子と一緒になつて、置換されていて もよい複素環を形成してもよく；
R1Q〜R15は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ル低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ二 ノレ、ァミノ、低級アルキルアミノ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよ レ、複素環式基を示す；また R12および R13は、 P 接原子と一緒になつて置換されてレ、て もよレ、複素環を形成してもよレ、]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[8] R1Qが水素、 R11がハロゲン、 R12が低級アルコキシ、 R13がシクロアルキル、 R14が水素
、 R15がカルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである、請求項 7記載の化合物、 その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[9] 式：
[化 6]
Figure imgf000304_0001
[式中、
Y1は、 NP2または〇；
P1, P2は、それぞれ独立して水素、アシノレ基またはァミノ保護基；
R11は、水素、ァシル基またはァミノ保護基（但し、 -CO (CH ) -CO H、 — Phおよ び― CH Ph (Ph：フヱニル）を除く） ]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式：
[化 7]
Figure imgf000305_0001
(式中、
p2は、それぞれ独立して水素、アシノレ基またはァミノ保護基；
R11は、水素、ァシル基またはァミノ保護基（但し、 C〇（CH ) -CO H、— Phおよ び CH Ph (Ph：フエニル）を除く）
で示される請求項 9記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[11] P2は、それぞれ独立してァミノ保護基であり、 R11は水素である、請求項 9記載の 化合物。
[12] 式：
[化 8]
Figure imgf000305_0002
[式中、
A環は、
(A—1)少なくとも 3個の N原子を含有する、少なくとも 7員の単環性複素環；
(A— 2)少なくとも 2個の N原子と少なくとも 1個の〇原子を含有する、少なくとも 6員の 単環性複素環；または
(A— 3)少なくとも 2個の N原子と少なくとも 1個の S原子を含有する、少なくとも 7員の 単環性複素環
であって、該単環性複素環は置換されていてもよぐまた該単環性複素環にはさらに 環が縮合していてもよぐ
X1は、単結合、または- O-、 - S -、 -NR2-、 -CO-、 -CS -、 - C〇NR3-、 _NR4C〇-、 -SO NR5-、および- NR 〇 -（ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素または低 級アルキルである）からなる群から選択されるへテロ原子含有基、または該ヘテロ原 子含有基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであり、 B環は、置換されてレ、てもよレ、炭素環または置換されてレ、てもよレ、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基である]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[13] A環は、 （A—1)少なくとも 3個の N原子を含有する、少なくとも 7員の単環性複素環 である、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
[14] A環は、 （A—2)少なくとも 2個の N原子と少なくとも 1個の〇原子を含有する、少なく とも 6員の単環性複素環である、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容される塩
、またはそれらの溶媒和物。
[15] A環は、 （A— 3)少なくとも 2個の N原子と少なくとも 1個の S原子を含有する、少なく とも 7員の単環性複素環である、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容される塩
、またはそれらの溶媒和物。
[16] 式：
Figure imgf000306_0001
[式中、
Y1は、 NRb、 Oまたは Sであり；
Rbおよび Raは、それぞれ独立に、水素または置換基群 S1から選択される置換基で あって、該置換基群 S1は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ ぃシクロアルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アルキ ルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよ い低級アルキルォキシカルボニル、置換されていてもよいァリールカルボニル、置換 されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい力ルバモイル、低級 アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、ァリールチオカルボニル 、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフヱニルスル ホニル、置換されていてもよい芳香族複素環式基スルホニル、置換されていてもよい アミノスルホニル、置換されていてもよいァリール、および置換されていてもよい複素 環式基からなり、または
Raおよび Rbは、 P 接する N原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環を形 成し； A1環は、 および Rb以外の置換基によってさらに置換されていてもよく； p、 qおよび rは、それぞれ独立して 0〜3の整数であり、
但し、
Y1が NRbまたは Sの場合、 p + q + r≥4であり、
Y1が Oの場合、 p + q + r≥3であり；
X1は、単結合、— O—、— S―、— NR2—、— CO—、— CS―、— CONR3—、— N R4CO—、 -SO NR5—、および— NR6SO - (ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して 、水素または低級アルキルである）からなる群から選択されるへテロ原子含有基、また は該ヘテロ原子含有基が介在してレ、てもよレ、低級アルキレンもしくは低級アルケニレ ンであり、
B環は、置換されてレ、てもよレ、炭素環または置換されてレ、てもよレ、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基である]
で示される請求項 12記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[17] Y1が NRbであり、 Rbが水素または前記置換基群 S1から選択される置換基である、 請求項 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[18] Raが水素であり、 Y1が NRbであり、 Rbが水素または前記置換基群 S1から選択される 置換基である、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。 [19] Raが水素または低級アルキルであり； Y1が NRbであり、 Rbが水素、置換されていても よい低級アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級アル キルカルボニル、または置換されていてもよい力ルバモイルである、請求項 16記載の 化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[20] pが 0であり； Y1が NRbであり； Raおよび Rb力 隣接する N原子と一緒になつて、置換 されていてもよい複素環を形成する、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
[21] Y1が Oである、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
[22] Raが水素、置換されてレ、てもよレ、低級アルキル、置換されてレ、てもよレ、ホルミル、置 換されてレ、てもよレ、低級アルキルカルボニル、または置換されてレ、てもよレ、カルバモ ィルであり； Y1が Oである、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物。
[23] Y1が Sである、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
[24] Raが水素またはァシルであり； Y1が Sである、請求項 16記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[25] pが 0であり、 q + r=4である、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[26] pが 0であり、 q=r= 2である、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[27] X1が単結合である、請求項 12または 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[28] B環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい 5〜7員の芳 香族複素環である、請求項 12または 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[29] B環が、置換されていてもよいベンゼン環である、請求項 12または 16記載の化合 物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 [30] B環が、 1または 2個のハロゲンで置換されたベンゼン環である、請求項 12または 1 6記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[31] R1が、置換されてレ、てもよレ、アミノメチレンまたは置換されてレ、てもよレ、ヒドロキシメ チレンである、請求項 12または 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
[32] R1が、置換アミノメチレンである、請求項 12または 16記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[33] R1が― CH NHCOR7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル、置換されてレ、ても
2
よい低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、低級アル キルアミノまたは置換されていてもよいフエニル）、または _CH NHCSR8 (R8が置換 されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルォキシ、シクロア ルキル、置換されていてもよい複素環、低級アルキルアミノまたは置換されていてもよ レ、フエニル)である、請求項 12または 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
[34] Y1が NRbであり； Rbが水素または前記置換基群 S1から選択される置換基であり； p 力 SOであり、 q + r=4であり； X1が単結合であり； B環が置換されていてもよいベンゼン 環または置換されていてもよい 5〜7員の芳香族複素環であり； R1がー CH NHCOR
7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または CH NHCSR8 (R8が置換されて いてもよい低級アルキルォキシ）であり； A1環が Raおよび Rb以外の置換基によってさ らに置換されていてもよい、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
[35] Raが水素又は低級アルキルであり； Y1が NRbであり、 Rbが水素または置換されてい てもよい低級アルキル、置換されていてもよいホルミル、置換されていてもよい低級ァ ルキルカルボニルまたは置換されていてもよい力ルバモイルであり； pが 0であり、 q = r = 2であり； X1が単結合であり； B環が置換されていてもよいベンゼン環であり； R1が— CH NHCOR7 (R7が置換されていてもよい低級アルキル）または _CH NHCSR8 (R
8が置換されていてもよい低級アルキルォキシ）であり； A1環が、 Raおよび Rb以外の置 換基によってさらに置換されていてもよい、請求項 16記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[36] Raが水素又は低級アルキルであり； Y1が NRbであり、 Rbが置換されていてもよい低 級アルキル、置換されてレ、てもよレ、低級アルキルカルボニルまたは置換されてレ、ても よい力ルバモイルであり； pが 0であり、 q = r = 2であり； 1が単結合であり； B環が 1ま たは 2個のハロゲンによって置換されていてもよいベンゼン環であり； R1が _CH NH
COR7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または— CH NHCSR8 (R8が置換 されていてもよい低級アルキルォキシ）である、請求項 16記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[37] Rbが _C〇CH〇H、または _C〇NH_ (置換されていてもよいへテロ環式基）で ある、請求項 36記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
[38] pが 0であり、 q = r= 2であり； Y1が NRbであり、 Raおよび Rb力 隣接する N原子と一 緒になって、置換されてレ、てもよレ、複素環を形成し; X1が単結合であり； B環が置換さ れてレ、てもよレ、ベンゼン環であり； R1が一 CH NHCOR7 (R7が置換されてレ、てもよレヽ 低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置換さ れてレ、てもよレ、複素環、低級アルキルアミノまたは置換されてレ、てもよレ、フエニル)ま たは— CH NHCSR8 (R8が置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ い低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、低級アルキ ルァミノまたは置換されていてもよいフエニル）であり； A1環が および Rb以外の置換 基によってさらに置換されていてもよい、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
[39] pが 0であり、 q = r= 2であり； Y1が NRbであり、 Raおよび Rb力 隣接する N原子と一 緒になって、ォキソによって置換されていてもょレ、 5員または 6員の複素環を形成し、 該複素環のその他の部分はさらに置換されている力、または縮合されていてもよい; X1 が単結合であり； B環が 1または 2個のハロゲンによって置換されていてもよいべンゼ ン環であり； R1が一 CH NHCOR7 (R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または
-CH NHCSR8 (R8が置換されていてもよい低級アルキルォキシ）である、請求項 1
6記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 [40] A1環が式:
[化 10]
Figure imgf000311_0001
[式中、 H環は置換されていてもよい単環性へテロ環]
で示される基である、請求項 39記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
[41] Y1が Oであり； pが 0であり、 q + r = 4であり； X1が単結合であり； B環が置換されてい てもよいベンゼン環または置換されていてもよい 5〜7員の芳香族複素環であり； R1が -CH NHCOR7 (R7が置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい
2
低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環、低級アルキル ァミノまたは置換されてレ、てもよレ、フエニル）または _CH NHCSR8 (R8が置換されて
2
いてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルォキシ、シクロアルキ ル、置換されていてもよい複素環、低級アルキルアミノまたは置換されていてもよいフ ェニル)であり； A1環が Raおよび Rb以外の置換基によってさらに置換されていてもよい 、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[42] Y1が Oであり； が水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ レヽホノレミノレ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい 力ルバモイルであり； pが 0であり、 q = r = 2であり；Χが単結合であり； B環が 1または 2 個のハロゲンによって置換されていてもよいベンゼン環であり； R1が _CH NHCOR7
2
(R7が置換されてレ、てもよレ、低級アルキル）または CH NHCSR8 (R8が置換されて
2
いてもよい低級アルキルォキシ)である；、請求項 16記載の化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
[43] Raがー COCH〇H、—CONH （置換されていてもよいへテロ環式基）、または
2
CONHC ( = NH) N (CH ) 、である、請求項 42記載の化合物、その製薬上許容さ
3 2
れる塩、またはそれらの溶媒和物。 請求項:!〜 43のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物を含有する医薬組成物。
請求項:!〜 43のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物を含有する抗菌剤。
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