WO2007111528A1 - Agent à activité neurotrope, neuromodulatrice, cérébrovasculaire et dirigée contre le acv - Google Patents

Agent à activité neurotrope, neuromodulatrice, cérébrovasculaire et dirigée contre le acv Download PDF

Info

Publication number
WO2007111528A1
WO2007111528A1 PCT/RU2007/000094 RU2007000094W WO2007111528A1 WO 2007111528 A1 WO2007111528 A1 WO 2007111528A1 RU 2007000094 W RU2007000094 W RU 2007000094W WO 2007111528 A1 WO2007111528 A1 WO 2007111528A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
animals
stroke
phenotropil
rats
cerebrovascular
Prior art date
Application number
PCT/RU2007/000094
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Valentina Ivanovna Akhapkina
Tatiana Aleksandrovna Voronina
Roman Vitalevich Akhapkin
Original Assignee
Valentina Ivanovna Akhapkina
Tatiana Aleksandrovna Voronina
Roman Vitalevich Akhapkin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EA200801923A priority Critical patent/EA015469B1/ru
Priority to BRPI0709230-0A priority patent/BRPI0709230A2/pt
Priority to AT07747831T priority patent/ATE507829T1/de
Priority to PL07747831T priority patent/PL2011497T3/pl
Priority to CA2647512A priority patent/CA2647512C/en
Priority to SI200730669T priority patent/SI2011497T1/sl
Priority to MX2008012318A priority patent/MX2008012318A/es
Application filed by Valentina Ivanovna Akhapkina, Tatiana Aleksandrovna Voronina, Roman Vitalevich Akhapkin filed Critical Valentina Ivanovna Akhapkina
Priority to DE602007014351T priority patent/DE602007014351D1/de
Priority to DK07747831.1T priority patent/DK2011497T3/da
Priority to CN2007800116311A priority patent/CN101415418B/zh
Priority to MEP-2011-148A priority patent/ME01227B/me
Priority to JP2009502710A priority patent/JP5241702B2/ja
Priority to ES07747831T priority patent/ES2365426T3/es
Priority to US12/225,258 priority patent/US20090291999A1/en
Priority to EP07747831.1A priority patent/EP2011497B8/en
Publication of WO2007111528A1 publication Critical patent/WO2007111528A1/ru
Priority to NO20084167A priority patent/NO20084167L/no
Priority to FI20086017A priority patent/FI20086017A/fi
Priority to HRP20110523TT priority patent/HRP20110523T8/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to medicine, specifically to pharmacology, and relates to drugs that have a complex, multicomponent-regulating effect on the functional state of the central nervous system (LJHC) and cerebral vessels.
  • LJHC central nervous system
  • a wide range of neurotropic and cerebrovascular medicinal agents of various pharmacological groups which are used in complex therapy of CNS pathologies at cerebrovascular 'disease, including stroke takes place leading various etiologies.
  • each of the drugs of various pharmacological orientations included in the therapeutic complex is aimed at specifically eliminating the severity of the manifestation of a symptom in the symptom complexes of neuropsychiatric syndromes and diseases.
  • Polypharmacy has a number of significant drawbacks related to the complexity of drawing up rational dosage regimens and rational simultaneous use of many drugs, as well as the prediction of their effectiveness and tolerability, as well as the possible synergy of side effects. Disclosure of invention
  • the present invention is to develop a universal drug from the point of view of neuropsychopharmacology. As a result of solving this problem, it is possible to obtain a technical result consisting in the ability of a medicinal substance to exhibit, during monotherapy, a complex effect on the functional state of the central nervous system and cerebral vessels in neurocerebral and cerebrovascular diseases, as well as having therapeutic and prophylactic properties that prevent the pathological development of central nervous system diseases.
  • N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrprolidone known as hypotensive and anti-ischemic (for IHD)
  • phenotropil known as hypotensive and anti-ischemic (for IHD)
  • IHD anti-ischemic
  • N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone phenotropyl
  • phenotropyl N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone
  • cerebrovascular pathology - stroke The most severe and most common form of cerebrovascular pathology - stroke, the treatment of which has not yet achieved significant results, has been selected as a model for assessing the proposed effects of phenotropil.
  • cerebrovascular disease In developed countries cerebrovascular disease 'is the third leading cause of death and are more likely to lead to disability. Losses of a large number of able-bodied population and long hospital stay require the highest economic costs compared to most other diseases (Gusev E.I., Skvortsova V.I. et al., 2003; Vereshchagin. HB, Varakin HB, 2001; Harrison T: P . et al., 1997).
  • thrombolysis thrombolysis
  • neuromodulation • and neuroprotection There are two main directions during a stroke: thrombolysis, neuromodulation • and neuroprotection.
  • Example 1 The study of the anti-stroke effect of phenotropil on a model of hemorrhagic stroke (intracerebral post-traumatic hematoma).
  • the experiments were carried out on white outbred male rats weighing 200-250 g. Rats were kept under vivarium conditions with free access to food and water, with a natural change of day and night. In order to create a hemorrhagic stroke (HI) in rats anesthetized with chloral hydrate (400 mg / kg), stereotactic trepanation of the skull was carried out and then, with a mandrin knife, the brain tissue was destroyed in the area of the sarsa test with the introduction of blood taken from under the tongue of the rat (0.02-0.03 ml).
  • HI hemorrhagic stroke
  • phenotropil exhibits pronounced neurotropic and cerebrovascular activity and weakens neurological status disorders.
  • Registration of muscle tone in rats with HI showed that on the third day after a stroke, weakening of muscle tone was observed on average in 40% -50%, and on the seventh - fourteenth in 38% -36% of animals (Table 2).
  • animals treated with phenotropil on the first or third day, a weakening of muscle tone was observed in 42% -33%.
  • weakening of muscle tone was observed in 25%, and by the fourteenth day this indicator decreased to 16% and was statistically significant compared with the indicators of stroke animals (Table 2).
  • the mink reflex of rodents is an innate desire for limited darkened space. On the first day after the operation, a mink reflex is preserved in all animals, but in groups with HI and against the background of a single use of phenotropil, the latent reflex execution time increased (Table 4).
  • Phenotropil in a dose of 100 mg / kg with a single administration 5 hours after surgery increased the number of animals with preserved memory (40%) GI - 25%) and increased the latent time of entry into the dark dangerous compartment.
  • this improving effect of the drug after a single injection was statistically unreliable compared to intact animals, but compared with the stroke group, it increased the latent time of entry into the dark chamber by 48% and increased the number of animals with preserved memory by 60% in a day.
  • phenotropil when reintroduced, has the ability to restore memory impaired by hemorrhagic stroke in a model of the conditioned reflex of passive avoidance.
  • Phenotropil when administered to animals at a dose of 100 mg / kg 5 hours after surgery, and then daily for 7 days, causes a significant improvement in stroke and post-stroke disorders.
  • the drug improves the indicators of neurological deficit on the McGrow scale already a day after a stroke, and with a course application it increases muscle tone and improves coordination of movements on days 7 and 14 after a stroke.
  • Phenotropil when used repeatedly, restores memory impaired by a stroke, improving the reproduction of the conditioned reflex of passive avoidance on days 7 and 14 after a stroke.
  • the most striking effect of phenotropil is its ability to completely prevent the death of living with hemorrhagic stroke.
  • phenotropil 100 mg / kg, by mouth
  • hemorrhagic stroke intracerebral post-traumatic hematoma
  • Example 2 Evaluation of the effectiveness of phenotropil in a model of acute ischemic stroke
  • a boron diameter of 0.5 mm a hole with a diameter of about three to four millimeters was made at the site of the scaly bone suture from the frontal, exposing the intersection of the middle cerebral artery with the inferior cerebral vein.
  • TTX 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride
  • a set of methods used in neuropsychopharmacology was used to assess the dynamics of disturbances in the behavior and condition of animals.
  • the training and memory of rats was investigated using the model of the conditioned reflex of passive avoidance (passive avoidance avoidance reaction, installation of Passive Avoidapse from Lafauette Instrument Co USA).
  • the passive avoidance reaction animals were trained 24 hours after surgery, and the reflex was reproduced one day after training for 3 minutes (180 sec).
  • the number of rats was noted, with mild (from 1 0.5 to 2.5 Stroke-ipdeh) and severe (from 3 to 10 Stroke-ipdeh) neurological symptoms.
  • mice were randomly divided into 11 groups. Phenotropil in doses of 100 mg / kg, 200 mg / kg and 300 mg / kg was administered intraperitoneally to three groups of animals 60 minutes before surgery and three groups of animals 5 minutes after surgery. False-operated animals were injected with saline. Then the substances were administered once on the 2nd and 3rd day. Substances were administered strictly at the same time of the day ⁇ 3 min.
  • phenotropil retains memory functions, improves the neurological status of animals in the postoperative period, which was expressed in an increase in the latent time of the first entry into the dark compartment of the chamber during passive avoidance reaction, in more active animal behavior, a lower tremor frequency compared to the control group N ° 5.
  • Prophylactic administration of the drug (60 minutes before surgery) caused a marked decrease in the area of the lesion: YuOmg / kg - 36%; 200 mg / kg - by 43%; 300 mg / kg - 48% relative to the results in the control group of animals.
  • Phenotropil is most effective at a dose of 300 mg / kg, and especially with prophylactic use.
  • Example 3 Evaluation of the anti-stroke activity of phenotropil with 10-day course administration.
  • the studies were carried out according to the method of Example 2 in 2 groups of animals (20 rats in each group). Phenotropil (300 mg / kg) and physiological saline in an equivalent volume were administered intraperitoneally for 10 days (at the same time of the day ⁇ 3 min), starting from the 1st day 5 minutes after the operation. Rats for experimental studies were selected only with the same body weight (270 g ⁇ 10 g).
  • the volume of the ipsilateral hemisphere was determined on the 3rd and 10th day of the experiment, and the pathological and morphological state of the hemisphere and the zone of brain damage were investigated.
  • phenotropil has a pronounced universal neurotropic and cerebrovascular activity, providing an anti-stroke effect in experimental hemorrhagic and ischemic stroke, as forms of central nervous system pathology.
  • phenotropil In ischemic stroke, phenotropil, administered 60 minutes before surgery and once every three days, reduced the area of brain damage by an average of 42% (48% at a dose of 300 mg / kg), which indicates its effectiveness and promising use for prevention and the treatment of cerebrovascular disorders and the development of diseases of the central nervous system.
  • the administration of phenotropil in doses of 100, 200 and ZOO mg / kg 5 minutes after the operation and according to the 3-day regimen showed a less pronounced effect (17% at a dose of 300 mg / kg) for this indicator in the acute period of the manifestation of a stroke, but an increase the duration of the course of treatment up to 10 days contributed to the prevention of destructive changes in the brain.
  • Table 10 The size of the area of the brain lesion in OCMA.

Description

ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ НЕЙРОТРОПНОЙ-
НЕЙРОМОДУЛЯТОРНОЙ, ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ И
ПРОТИВОИНСУЛЬТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Область техники Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии и касается лекарственных средств, оказывающих комплексное, многокомпонентно-регулирующее влияние на функциональное состояние центральной нервной системы (LJHC) и сосуды головного мозга. Уровень техники
Известен широкий спектр нейротропных и цереброваскулярных лекарственных средств различных фармакологических групп, которые применяются в комплексной терапии патологии ЦНС при цереброваскулярных 'болезнях, среди которых ведущее место занимает инсульт различной этиологии. При этом каждый из препаратов различной фармакологической направленности, включенный в терапевтический комплекс, целенаправлен на специфическое устранение выраженности проявления того или иного симптома в симптомокомплексах психоневрологических синдромов и заболеваний. Полипрагмазия имеет ряд существенных недостатков, связанных как со сложностью составления схем рационального дозирования и схем рационального одновременного применения многих лекарственных средств, так и с составлением прогноза их эффективности и переносимости, а также возможного синергизма побочных действий. Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка универсального с точки зрения нейропсихофармакологии лекарственного препарата. В результате решения данной задачи возможно получение технического результата, заключающего в способности лекарственного вещества проявлять при монотерапии комплексное влияние на функциональное состояние ЦНС и сосуды головного мозга при нейроцеребральных и цереброваскулярных болезнях, а также обладающего лечебными и профилактическими свойствами, предупреждающими патологическое развитие болезней ЦНС.
Данные технические результаты достигаются тем, что в качестве вещества, обладающего нейротропной-нейромодуляторной, цереброваскулярной и противоинсультной активностью применен N- кapбaмoил-мeтил-4-фeнил-2-пиppoлидoн (фенотропил), известного как: гипотензивное и противоишемическое (при ИБС) вещество (Авт. св. СССР JЧ°797219 кл. A61K21/40 ЗC07D207/26, Патент РФ Ws_2183117 кл. C1A61K31/40, Евразийский ,. Патент JV2002380 кл. B1 A61K31 /4015); вещество и фармацевтическая композиция, обладающие ноотропной активностью (Патент РФ N22050851 кл. A61K31/40C1 , Патент РФ JY22240783 кл. A61K9/20 31/40, A61P25/28C 1) и вещество, обладающее антидепрессивнdй активностью (Патент РФ N°2232578 кл. A61KЗ 1/4152, A61P25/24C1). Эффекты этого вещества при острой цереброваскулярной патологии не описаны.
Предлагается использовать N-кapбaмoил-мeтил-4-фeнил-2- пирролидон (фенотропил) в качестве нейротропного- нейромодуляторного, цереброваскулярного и противоинсультного средства, которое имеет ряд преимуществ перед применением комплекса веществ различных фармакологических групп, а именно: выраженную многокомпонентную эффективность; простоту дозирования и применения в любой лекарственной форме; относительно низкую токсичность (ЛДзo=8OO мг/кг); отсутствие выраженных побочных действий; при курсовом приеме не развивается привыкания, зависимости и толерантности, вещество не метаболизируется в организме и выводится из него в неизменном виде.
Моделью для оценки предлагаемых эффектов фенотропила избрана наиболее тяжелая и наиболее распространенная форма цереброваскулярной патологии - инсульт, в терапии которого до настоящего времени не достигнуто значимых результатов. В развитых странах сосудистые заболевания головного мозга' являются третьей по значимости причиной смертности и чаще других приводят к инвалидности. Потери большого числа трудоспособного населения и длительные сроки госпитализации требуют по сравнению с большинством других заболеваний наибольших экономических затрат (Гусев E.И., Скворцова В.И. и соавт., 2003; Верещагин . H.B., Варакин H.B., 2001; Харрисон T:P. и соавт., 1997). Существует два основных направления в течении инсульта: тромболизис, нейромодуляция • и нейропротекция. Эффективность тромболизиса доказана множеством клинических исследований, что касается лекарственных препаратов, обладающих нейромодуляторной и нейропротективной активностью, то на сегодняшний день ведется их активный поиск. Исследования проведены в соответствии с «Pyкoвoдcтвoм по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических вeщecтв» Минздрава Российской Федерации (2000).
Полученные результаты исследований обработаны статистически. Подсчитаны средние значения и их стандартные отклонения для каждой группы. Статистическая достоверность различий между опытными и контрольными группами определялась с помощью t-теста Стьюдента, теста χ-квадрат и теста Манна-Уитни. Различия считались достоверными при p<0,05. (Боровков B.П., 2001; Гланц С, 1999). Пример 1. Изучение противоинсультного действия фенотропила на модели геморрагического инсульта (интрацеребральная посттравматическая гематома).
Опыты проведены на белых беспородных крысах-самцах массой 200-250 г. Крысы содержались в условиях вивария при свободном доступе к пище и воде, при естественной смене дня и ночи. С целью создания геморрагического инсульта (ГИ) у крыс, наркотизированных хлоралгидратом (400 мг/кг), проводилась стереотаkсическая трепанация черепа и затем мандрен-ножом осуществляли деструкцию мозговой ткани в области сарsulа iпtеrпа с введением в место повреждения крови, взятой из-под языка крысы (0,02-0,03 мл). Таким способом достигался локальный аутогеморрагический билатеральный инсульт в области внутренней капсулы (диаметр - 2 мм, глубина - 3 мм) без повреждений выше расположенных образований мозга и неокортекса. Контролем служили ложно оперированные животные и животные с ГИ, получавшие физиологический раствор. Фенотропил вводили в дозе 100 мг/кг интрагастрально, с использованием специального зонда, через 5 часов после операции и затем ежедневно в течение 7 дней в одно и то же время суток ± 3 мин. Во время операции и непосредственно после операции погибло
40% крыс. Выживших в первые часы после ГИ наблюдали 14 суток. Оценивали влияние фенотропила: на выживаемость животных; на уровень неврологического дефицита по шкале Strоkе-iпdех МсGrоw в модификации И.В. Ганнушкиной (1977) и по методике «вpaщaющeгocя cтeρжня»; по сохранности мышечного тонуса в тесте подтягивания на горизонтальной перекладине; на ориентировочно-исследовательское поведение в тесте «oткpытoe пoлe». Исследование когнитивных функций проводили на стандартной установке условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). Тест на воспроизведение УРПИ (на сохранность памятного следа) осуществляли через 24 часа после обучения, а также на 3-й, 7-е, 14-е сутки после операции. При оценке сохранности норкового рефлекса регистрировали латентное время первого захода в темную камеру. В первые сутки после операции практически у всех животных с ГИ выявлены неврологические отклонения (90%- 100%) на фоне физиологического раствора, выразившиеся в виде вялости, замедленности движений, слабости конечностей,' тогда как у ложно оперированных крыс эти нарушения отмечены у 30%-40% (табл. 1). При ГИ на фоне фенотропила выраженность неврологического дефицита по этому тесту проявлялась в 40%-50% и практически не отличалась от группы ложно оперированных. Неврологические нарушения, проявившиеся в виде манежных движений по кругу и параличи конечностей у инсультных животных с фенотропилом отсутстврвали, а в группе с ГИ + физиологический раствор глубокие неврологические нарушения составили 40%, 30% и 30% соответственно.
Таким образом, в остром периоде ГИ фенотропил проявляет выраженную нейротропную и цереброваскулярную активность и ослабляет нарушения неврологического статуса. Регистрация мышечного тонуса у крыс с ГИ показала, что на третьи сутки после инсульта ослабление мышечного тонуса отмечалось в среднем у 40%-50%, а на седьмые - четырнадцатые у 38%-36% животных (табл. 2). У животных, получавших фенотропил, на первые - третьи сутки ослабление мышечного тонуса наблюдалось у 42%-33%. На седьмые сутки после введения фенотропила ослабление мышечного тонуса наблюдалось у 25%, а к четырнадцатым суткам этот показатель снижался до 16% и был статистически достоверен по сравнению с показателями инсультных животных (табл. 2). б
Исследование динамики нарушений координации движений у крыс с ГИ показало, что на первые - третьи сутки нарушение координации движений отмечалось у 48%-50%, а на седьмые - четырнадцатые у 38%- 45% выживших животных (табл.З). Фенотропил в дозе 100 мг/кг ослаблял нарушения координации движений у крыс. Выраженные и статистически достоверные результаты были получены на седьмые - четырнадцатые сутки после инсульта (табл.З).
Норковый рефлекс грызунов является врожденным стремлением к ограниченному затемненному пространству. В первые сутки после операции у всех животных сохраняется норковый рефлекс, но в группах с ГИ и на фоне однократного применения фенотропила увеличивалось латентное время выполнения рефлекса (табл. 4).
В результате исследований установлено, что в контрольной группе крыс, получавших в течение всего . эксперимента физиологический раствор (интактные), при воспроизведении УРПИ через 24 часа после обучения (получение болевого раздражения в темном отсеке камеры) 80% животных помнили об ударе током и не заходили в темную «oпacнyю» камеру в течение всего времени наблюдения. Через сутки после обучения контрольные интактные и ложно оперированные крысы хорошо помнили об ударе током в темной камере и 70%-80% животных не заходили в этот опасный отсек. Остальные крысы заходили в темный отсек с большим латентным периодом (табл.5 а). У крыс с геморрагическим инсультом (ГИ) через сутки после обучения достоверно уменьшилось латентное время захода в темную камеру. Только 25% животных совсем не зашли в темную камеру, т.е. помнили об ударе током, а у 75% крыс память была нарушена (табл.5а).
Фенотропил в дозе 100 мг/кг при однократном введении через 5 ч после операции (воспроизведение УРПИ через сутки после обучения) увеличивал до 40% число животных с сохраненной памятью (животные с ГИ - 25%) и увеличивал латентное время захода в темный опасный отсек. Однако, этот улучшающий эффект препарата после однократного введения был статистически недостоверен по сравнению с интактными животными, но в сравнении с инсультной группой увеличивал латентное время захода в темную камеру на 48% и на 60% увеличивал количество животных с сохранной памятью через сутки.
Через 3-е суток после операции нарушения памяти у животных с ГИ сохранялись на том же уровне (тaбл.5a). После 3-х кратного введения фенотропила отмечалось увеличение латентного времени захода в темную камеру и увеличение числа животных, не зашедших в камеру; но и эти эффекты фенотропила были статистически недостоверными (табл.5а) по сравнению с ложно оперированными, но значимо выраженным и достоверным по сравнению с .. инсультной группой, с физиологическим раствором.- Через 7 и 14 суток после обучения интактные и ложно оперированные животные хорошо помнили о негативной ситуации и выполняли УРПИ (табл.56). В сравнении с ними, на 7-14 день после ГИ и обучения память животных на получение болевого раздражения в темной камере была достоверно нарушена. Причем это нарушение памяти было выражено в большей степени в сравнении с показателями через 1 и 3 суток после операции. Так, через 7 суток только 16% животных помнили о негативном раздражении, а остальные крысы заходили в темный опасный отсек уже через 28 секунд. А через 14 суток только 9% животных сохранили УРПИ (табл. 56). Фенотропил, введенный крысам в дозе 100 мг/кг в течение 7 дней восстанавливал нарушения памяти в постинсультный период на 7 и 14 дни после операции ГИ. Под влиянием препарата наблюдалось статистически достоверное увеличение (до 40%) числа помнивших негативную ситуацию животных (у крыс с ГИ - 9%). Примерно в 3 раза увеличивалось по сравнению с инсультными крысами латентное время захода в темную опасную камеру (табл. 56).
Таким образом, фенотропил, при повторном введении обладает способностью восстанавливать нарушенную при геморрагическом инсульте память на модели условного рефлекса пассивного избегания.
Изучение ориентировочно-исследовательского поведения в условиях методики открытого поля показало, что в первые сутки после операции у крыс ГИ отмечалось значительное, почти в 2 раза снижение суммарных показателей двигательной активности и исследовательского поведения. Сходные показатели поведения крыс наблюдались и на 14-й день после ГИ, хотя животные были и несколько активнее (табл.6). Фенотропил при регистрации эффекта через 3-е суток после ГИ увеличивал суммарные показатели поведения до уровня показателей поведения интактных и ложно оперированных животных (табл.6). При регистрации эффекта после 7-ми дней введения фенотропила суммарный показатель двигательного поведения по сравнению с группой крыс с ГИ увеличивался в 2,7 раза (табл.6). Через 14 суток после операции активирующий эффект фенотроптла на поведение сохранялся.
Как видно из табл. 7, в течение 14-и суток после операции в группе ложно оперированных погибло одно животное. В группе с ГИ + физиологический раствор в течение первых суток погибло 23% животных, а к 14-му дню этот показатель достиг 57%. Фенотропил в дозе 100 мг/кг при ежедневном однократном введении в течение 7-и дней полностью предупреждал гибель животных. В результате проведенных исследований показано, что по сравнению с ложно оперированными животными у крыс с геморрагическим инсультом (интрацеребральной посттравматической гематомой) наблюдаются: выраженный неврологический дефицит, нарушение координации движений, ослабление процессов обучения и памяти и повышение показателей гибели животных. При этом отмечалось углубление патологической симптоматики к 14-му дню наблюдения.
Фенотропил, при введении животным в дозе 100 мг/кг через 5 часов после операции, а затем ежедневно в течение 7 дней вызывает значительное улучшение инсультных и постинсультных нарушений. Препарат улучшает показатели неврологического дефицита по шкале МсGrоw уже через сутки после инсульта, а при курсовом применении повышает мышечный тонус и улучшает координацию движений на 7 и 14 сутки после инсульта. Фенотропил при повторном применении восстанавливает нарушенную инсультом память, улучшая воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания на 7 и 14 сутки после инсульта. Наиболее ярким эффектом фенотропила является его способность полностью предупреждать гибель живртных с геморрагическим инсультом .
Таким образом, фенотропил (100 мг/кг, внутрь) при курсовом 7-ми дневном введении обладает отчетливым противоинсульным действием у крыс на модели геморрагического инсульта (интрацеребральная посттравматическая гематома), что выражается в улучшении неврологического статуса, общего поведения, когнитивных функций, и что самое главное - предотвращении гибели животных.
Пример 2. Оценка эффективности фенотропила на модели острого ишемического инсульта
В данном исследовании была применена модель локальной ишемии головного мозга у крыс с дистальной окклюзией средней мозговой артерии (OCMA), впервые описанная S.Т. Сhеп (1989). У наркотизированных хлоралгидратом животных (300 мг/кг, в/б) жёстко фиксировали голову в боковом положении левой стороной кверху. После разреза кожи посередине между левой ушной раковиной и левым глазом раздвигали волокна височной мышцы до поверхности черепа. С помощью бормашины, диаметр бора 0,5 мм, в месте шва чешуйчатой кости с лобной делали отверстие диаметром около трех-четырех миллиметров, обнажая место пересечения средней мозговой артерии с нижней мозговой веной.
С помощью микроскопа (Оlуmрus SZ-CTV) под большим увеличением (14,0x3,3) под левую среднюю мозговую артерию подводили специальный металлический крючок. Методом электрокоагуляции производили окклюзию средней мозговой артерии проксимальнее места её бифуркации на фронтальную и париетальную ветви. При этом в поле зрения микроскопа наблюдалось прекращение тока крови по средней мозговой артерии выше места окклюзии. После операции рана послойно ушивалась и проводилась ипсилатеральная . окклюзия общей сонной артерии. » Для оценки влияния препарата на зону ишемии использовался метод гистохимического прокрашивания ткани головного мозга 2,3,5- трифенилтетразолия хлоридом (TTX) (Веdеrsоп J.В. и соавт., 1986).
Для этого через 72 часа после OCMA животные под наркозом были декапитированы, их головной мозг извлекался из черепной коробки. Готовились 6 фронтальных срезов толщиной 1 мм, которые в дальнейшем окрашивались TTX. Далее для каждого окрашенного среза проводилось его двустороннее сканирование и компьютерная планиметрия с помощью программы MOCHA (Jапdеl Sсiепtifiс, версия 1.2.0.0). Определяли площадь ипсилатерального полушария (ИП) и зону поражения (ЗП). Процентное соотношение объема очага к объему ипсилатерального полушария вычислялась по следующей формуле:
Figure imgf000011_0001
где S(зп) и S(ип) - площади ЗП и ИП для каждого среза (Rоdа J. M. и соавт., 1995). Для оценки динамики нарушений поведения и состояния животных использовали комплекс методов, применяемых в нейропсихофармакологии (Воронина T.A., 2000). Обучение и память крыс исследовали на модели условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ, установка Раssivе аvоidапсе фирмы Lаfауеttе Instrument Co США). Обучение животных УРПИ проводили через 24 часа после операции, а воспроизведение рефлекса через сутки после обучения в течение 3 мин(180 сек).
• Неврологический статус животных определяли по шкале Strоkе-iпdех МсGrоw для монгольских песчанок (МсGrоw, 1977) в модификации
И.В.Ганнушкиной (1996). Оценку проводили по бальной системе. При наличии у животных нескольких симптомов неврологического дефицита тяжесть состояния определялась как сумма соответствующих . балов.
Отмечалось количество крыс, с легкой (от1 0,5 до 2,5 Strоkе-iпdех) и тяжелой (от 3 до 10 Strоkе-iпdех) неврологической симптоматикой.
Исследования проведены на крысах-самцах линии Vistаr (250-300 г), содержащихся в виварии при свободном доступе к пище и воде при 12-и часовом режиме смены дня и ночи.
В ходе исследования животные были поделены случайным образом на 11 групп. Фенотропил в дозах 100 мг/кг, 200 мг/кг и 300 мг/кг вводили внутрибрюшинно трем группам животных за 60 мин до операции и трем группам животных через 5 мин после операции. Ложно оперированным животным вводили физиологический раствор. Затем вещества вводились однократно на 2-е и 3-й сутки. Вещества вводились строго в одно и то же время суток ± 3 мин.
Анализ неврологического статуса животных, регистрируемый по шкале Strоkе-iпdех МсGrоw показал, что у всех оперированных крыс, наблюдались легкие нарушения неврологического статуса в виде тремора, снижения раздражимости, ограничения подвижнос ти, одностороннего полуптоза. Динамика развития нарушений неврологического статуса за 72 часа после операции представлена в табл. 8.
Следует отметить, что у животных, получавших фенотропил до операции тремор и замедленность движений уже в 1 сутки отмечались реже (табл. 8). Если в группе контрольных животных с окклюзией средней мозговой артерией без препарата вялость, замедленность движений, тремор выявлялись на 2 и 3 сутки, то у животных, получавших фенотропил в послеоперационном периоде отмечалась более быстрая положительная динамика: на 2 сутки значительно уменьшилось количество животных с тремором и замедленность движений.
Выраженность и нарастание левостороннего полуптоза у животных может отражать развитие послеоперационного отека. -
В ходе исследования .процессов обучения и памяти на модели
• * * * ' * * * УРПИ были получены следующие результаты, представленные в табл. 9. У животных с OCMA произошло выраженное нарушение памяти. На фоне фенотропила во всех группах животных с OCMA латентное время первого захода в темный отсек камеры значительно увеличивалось по сравнению с группой JV°5. При профилактическом применении фенотропила за 60 мин до OCMA эти показатели не имели достоверных различий с группами N°l и N°2, что указывает на высокий нейротропный эффект препарата.
Через 72 часа после операции зона поражения у контрольных животных (группа N° 5) составила l l,5±0,98% от объема ипсилатерального полушария (формула расчета представлена выше). У животных, получавших фенотропил в дозе 100 мг/кг, 200мг/кг, 300 мг/кг за 60 мин до операции отмечались следующие показатели - 7,4±0,72% (группа N° 6); 6,52±0,58% (группа Na 7); 6,03+0,75% (группа .Na 8) соответственно. Послеоперационное введение фенотропила (через 5 мин после окклюзии средней мозговой артерии) в дозах 100 мг/кг, 200 мг/кг, 300 мг/кг привело к следующим результатам: 1 1+0,87% (группа Ns 9); 10,79+0,97% (группа JSГа 10); 9,5 +0,94% (группа JNs 1 1) соответственно (табл. 10).
Полученные в результате работы данные показывают, что фенотропил сохраняет функции памяти, улучшает неврологический статус животных в послеоперационном периоде, что выражалось в увеличении латентного времени первого захода в темный отсек камеры при УРПИ, в более активном поведении животных, меньшей частоте тремора по сравнению с контрольной группой N°5. Профилактическое введение препарата (за 60 мин до операции) вызывало выраженное уменьшение зоны очага поражения: ЮОмг/кг - на 36%; 200 мг/кг - на 43%; 300 мг/кг — 48% относительно результатов в контрольной группе животных. Введение фенотропила в дозах 100 мг/кг, 200 мг/кг и 300 мг/кг через 5 минут после операции привело к сокращению зоны поражения мозга на 4%, 6% и 17% соответственно.
Показано, что зависимость доза-эффект при ишемическом инсульте имеет наибольшее значение в период острой манифестации инсульта, когда требуется более высокие дозы препарата. Наибольшую эффективность фенотропил проявляет в дозе 300 мг/кг и особенно при профилактическом применении.
Пример 3. Оценка противоинсультной активности фенотропила при курсовом 10-и дневном введении. Исследования проведены по методике Примера 2 на 2-х группах животных (по 20 крыс в каждой группе). Фенотропил (300 мг/кг) и физиологический раствор в эквивалентном объеме вводили внутрибрюшинно в течение 10-и дней (в одно и то же время суток ±3 мин), начиная с 1-го дня через 5 мин после операции. Крысы для экспериментальных исследований отбирались только с одинаковой массой тела (270 г ± 10 г).
Определяли объем ипсилатерального полушария (мм3) на 3-й и 10-е сутки эксперимента, а также исследовали патолого-морфологическое состояние полушария и зоны поражения мозга.
В обеих группах на 10-е сутки было отмечено рубцевание зоны поражения. В контрольной группе, в отличие от группы крыс получавших фенотропил, наблюдалось сморщивание полушария (стягивание к зоне поражения), а в группе с фенотропилом на 10-е сутки не было выявлено сморщивания полушария. Объем ипсилатерального полушария в 1-й группе животных (табл. 1 1) сократился в среднем на
10%. Достоверных изменений объема полушария во 2-й группе выявлено не было, что указывает на терапевтический эффект даже непродолжительного курсового применения фенотропила.
Проведенные исследования свидетельствуют о том, что фенотропил обладает выраженной универсальной нейротропной и цереброваскуляр'ной активностью, оказывая противоинсультное действие в условиях экспериментального геморрагического и ишемического инсульта, как форм патологии ЦНС.
На фоне применения фенотропила в остром периоде расстройства ЦНС при цереброваскулярной патологии различной этиологии происходит реконструкция функциональной нормы памяти, поведенческих реакций и двигательной активности, мышечного тонуса и устранение проявления выраженности неврологических дефицитов с полным восстановлением психоневрологического статуса при курсовом введении препарата на достаточно ранних стадиях течения болезни.
При геморрагическом инсульте введение практически минимальной терапевтической дозы препарата (100 мг/кг) предотвращало смертность животных в 100% случаев. При этом в контрольной группе животных погибло 57% крыс.
При ишемическом инсульте фенотропил, введенный за 60 мин до операции и однократно в течение трех дней, сокращал зону поражения мозга в среднем на 42% (48% - в дозе 300 мг/кг), что указывает на его эффективность и перспективность использования с целью профилактики и лечения цереброваскулярных расстройств и развития заболеваний ЦНС. Введение фенотропила в дозах 100, 200 и ЗOО мг/кг через 5 мин после, операции и по 3-х дневной схеме проявляло менее выраженный эффект (17% в дозе 300 мг/кг) по этому показателю в острый период манифестации инсульта, но увеличение продолжительности курса лечения до 10-и дней способствовало предотвращению деструктивных изменений мозга.
Выявленная эффективность .фенотропила на примере инсульта различной этиологии выходят за рамки ранее описанных его отдельных фармакологических свойств и показывает, что фенотропил является родоначальником нового поколения лекарственных веществ, обладающих ' универсальной нейротропной активностью, обеспечивающей соразмерную (нейромодуляторную) перестройку функционального состояния ЦНС, что в свою очередь приводит к проявлению, в зависимости от наличия тех или иных расстройств или болезней ЦНС, различных многокомпонентных эффектов, включая цереброваскулярные-нейропротективные свойства. Литература
1. Верещагин H.B., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова (приложение «Инcyльт»). - M., 2001. - Ш . - С. 34-40.
2. Внутренние болезни, под ред. T. P. Харрисона и др. - M.: Медицина, 1997. - T. 10. - 494 с.
3. Воронина T. А., Островская P. У. Методические указания по изучению нобтропной активности фармакологических веществ // В книге:
Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - M., 2000. - С. 153-158.
4. Воронина T.A., Середенин СБ. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ // В книге: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - M., 2000. - С. 126-130.
5. Ганнушкина И.В. Патофизиологические механизмы нарушений мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении // Ж. невропатол. и психиатр. - M., 1996. - JNb 1. - С. 14- 18.
6. Ганнушкина И.В. Функциональная ангиоархитектоника головного мозга. - M.: Медицина, 1977. - С. 224.
7. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова (приложение «Инcyльт»). - M.э 2003. - N°9. - С. 3-7. 8. Гусев E.И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. M: Медицина,
2001.
9. Гусев E.И., Скворцова B.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России. // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова (приложение «Инcyльт»). - M., 2003. - JYO8. - С. 4-9. 10. Макаренко A.H., Косицын H.C., Карпенко СВ., Мишина B.A.. Авторское свидетельство N° 1767518 от 03.11.1990
11. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - M., 2000. - С. 159- 161. 12. Веdеrsоп J.B., Рitts L.H., Gеrmапо S.M., Nishimurа M.C., Dаvis R.L., Ваrtkоwski Н.М. Еvаlutiоп оf 2,3,5- triрhепуltеtrаzоlium сhlоridе аs а stаiп fоr dеtесtiоп апd quапtifiсаtiоп оf ехреrimепtаl сеrеbrаl iпfаrсtiоп iп rat // Stroke. - 1986. - V.17. - P. 1304-1308.
13. -Сhеп S.T., Нsu C.Y., Ноgап E.L., Магiсq H., Balentine J. D. А mоdеl оf fосаl isсhеmiс strоке iп thе rаt rерrоduсiblе ехtепsivе соrtiсаl iпfаrсtiоп //
Strоке. - 1989. - V.17, JN° 4. - P. 738-743.
14. Jаскоwsкi А., Сrоскаrd А., Вuгаstоск G., Rоss Russеll R., Кristек f. Thе timе соursе оf iпtrасrапiаl раthорhуsiоlоgiсаl сhапgеs fоllоwiпg ехреrimепtаl subаrасhпоid hаеmоrrаgе iп thе таt // Jоurпаl оf сеrеbrаl blооd flоw апd mеtаbоlism. - 1990. - V. 10. - P. 835-849.
15. Rоdа J.M., Саrсеllеr F., Diеz- Теjеdоr E., Аvепdапо С. Rеduсtiоп оf iпfаrсt sizе bу iпtrа-аrtеriаl пimоdiрiпе аdmiпistеrеd аt rереrfusiоп iп а rаt mоdеl оf раrtiаllу rеvеrsiblе brаiп fосаl isсhеmiа // Strоке. - 1995. - V.26,
Figure imgf000018_0001
16. Smith S., Ноdgеs H., Sоwiпsкi P. Lопg-Теrm bепеfюiаl еffесts оf
BW619C89 оп пеurоlоgiсаl dеfiсit, соgпitivе dеfiсit апd brаiп dаmаgе аftеr middlе сеrеbrаl аrtеrу оссlusiоп iп thе rаt // Nеurоsсiепсе. - 1997. - V. 77, M> 4. - P. 1123-1135. Таблица 1. Влияние фенотропила (100 мг/кг, внутрь) на неврологический дефицит у крыс в 1-е сутки геморрагического инсульта (по шкале МсGrоw)
Figure imgf000019_0001
* _ достоверность отличий от инсультных крыс при р < 0,05 (χ )
Таблица 2. Влияние фенотропила на мышечный тонус животных в тесте горизонтальной перекладины после геморрагического инсульта
Figure imgf000019_0002
а.е. - абсолютные единицы.
* - достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (χ2)
** - достоверность отличий от инсультных крыс при р < 0,05 (χ2) Таблица 3. Влияние фенотропила на координацию движений животных в тесте вращающегося стержня после геморрагического инсульта
Figure imgf000020_0001
а.е. - абсолютные единицы.
* - достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (χ~) ** - достоверность отличий от крыс с ГИ при р < 0,05 (χ2)
Таблица 4. Влияние фенотропила на выполнение норкового рефлекса.
Figure imgf000020_0002
Таблица 5а. Влияние фенотропила на воспроизведение УРПИ у крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой
Figure imgf000021_0001
* - достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (χ~) ** - достоверность отличий от инсультной группы при р < 0,05 (χ2)
Таблица 56.
Figure imgf000021_0002
*- достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (t-tеst
Стьюдента; χ2)
** - достоверность отличий от крыс с инсультом при р < 0,05 (t-тест Стьюдента; χ2)
Таблица 6. Влияние фенотропила на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность животных в условиях методики открытого поля после геморрагического инсульта
Figure imgf000022_0001
*- достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (t-tеst
Стьюдента)
** - достоверность отличий от крыс с инсультом при р < 0,05 (t-тест Стыодента)
Таблица 7. Влияние фенотропила на выживаемость животных после ГИ
* - достоверность отличий от ложно оперированных крыс при р < 0,05 (χ2) ** - достоверность отличий от крыс с инсультом при р ≤ 0,05 (χ~)
Figure imgf000023_0001
Примечание: цифры отражают количество животных по каждой группе, у которых наблюдались перечисленные признаки. Таблица 9. Влияние фенотропила на обучение (УРПИ) у крыс в острый период ишемического инсульта (OCMA) через 24 часа после операции и при тестировании воспроизведения сохранности УРПИ через 24 часа после обучения
Figure imgf000024_0001
*- достоверность отличий по отношению к группе NaI при р < 0,05 ** - достоверность отличий по отношению к группе N°5 при р < 0,05
Таблица 10. Размер зоны поражения головного мозга при OCMA.
Figure imgf000024_0002
* - p<0.01 в сравнении с группой N°5 ( контрольные животные с OCMA без препарата).
Таблица 11. Изменение объема ипсилатерального полушария при OCMA
Figure imgf000025_0001
*- достоверность отличий по отношению к контролю 3-иx суток группы N°l при р < 0,01

Claims

Формула изобретения
Применение N-кapбaмoил-мeтил-4-фeнил-2-пиppoлидoн в качестве
вещества, обладающего нейротропной-нейромодуляторной,
цереброваскулярной и противоинсультной активностью.
PCT/RU2007/000094 2006-03-28 2007-02-27 Agent à activité neurotrope, neuromodulatrice, cérébrovasculaire et dirigée contre le acv WO2007111528A1 (fr)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES07747831T ES2365426T3 (es) 2006-03-28 2007-02-27 Fenotropilo para la profilaxis y el tratamiento de apoplejia hemorrágica y fase aguda de apoplejia isquémica.
AT07747831T ATE507829T1 (de) 2006-03-28 2007-02-27 Phenotropil zur prophylaxe und behandlung von hämorrhagischem schlaganfall und der akuten phase eines ischämischen schlaganfalls
PL07747831T PL2011497T3 (pl) 2006-03-28 2007-02-27 Fenotropil do profilaktyki i leczenia udaru krwotocznego i ostrej formy udaru niedokrwiennego
CA2647512A CA2647512C (en) 2006-03-28 2007-02-27 Substance exhibiting neuromodulator activity
SI200730669T SI2011497T1 (sl) 2006-03-28 2007-02-27 Fenotropil za profilakso in zdravljenje hemoragične kapi in akutne faze ishemične kapi
MX2008012318A MX2008012318A (es) 2006-03-28 2007-02-27 Agente que exhibe actividad neurotropica, neuromoduladora, cerebrovascular y de anti-accidentes cerebrovasculares.
CN2007800116311A CN101415418B (zh) 2006-03-28 2007-02-27 显示神经调节剂活性的物质
DE602007014351T DE602007014351D1 (de) 2006-03-28 2007-02-27 Phenotropil zur Prophylaxe und Behandlung von hämorrhagischem Schlaganfall und der akuten Phase eines ischämischen Schlaganfalls
DK07747831.1T DK2011497T3 (da) 2006-03-28 2007-02-27 Phenotropil til profylakse og behandling af hæmorragisk slagtilfælde og den akutte fase af iskæmisk slagtilfælde
EA200801923A EA015469B1 (ru) 2006-03-28 2007-02-27 Вещество, обладающее нейромодуляторной активностью
MEP-2011-148A ME01227B (me) 2006-03-28 2007-02-27 Fenotropil za profilaksu i lečenje hemoragičnog moždanog udara i akutne faze ishemičnog moždanog udara
JP2009502710A JP5241702B2 (ja) 2006-03-28 2007-02-27 神経調節物質活性を呈する物質
BRPI0709230-0A BRPI0709230A2 (pt) 2006-03-28 2007-02-27 uso de um composto
US12/225,258 US20090291999A1 (en) 2006-03-28 2007-02-27 Agent Exhibiting a Neurotropic, Neuromodulator, Cerebrovascular and Anti-Stroke Activity
EP07747831.1A EP2011497B8 (en) 2006-03-28 2007-02-27 Phenotropil for the prophylaxis and treatment of hemorrhagic stroke and acute phase of ischemic stroke
NO20084167A NO20084167L (no) 2006-03-28 2008-10-03 Middel som oppviser nevrotropisk, nevromodulerende og cerebrovaskulaer aktivitet, samt aktivitet mot slag
FI20086017A FI20086017A (fi) 2006-03-28 2008-10-28 Aine, jolla on neurotrooppista, neuromodulatoorista ja serebrovaskulaarista ja aivohalvausta estävää aktiivisuutta
HRP20110523TT HRP20110523T8 (en) 2006-03-28 2011-07-12 Phenotropil for the prophylaxis and treatment of hemorrhagic stroke and acute phase of ischemic stroke

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006109678 2006-03-28
RU2006109678/15A RU2329804C2 (ru) 2006-03-28 2006-03-28 Вещество, обладающее нейротропной - нейромодуляторной активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007111528A1 true WO2007111528A1 (fr) 2007-10-04

Family

ID=38541382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2007/000094 WO2007111528A1 (fr) 2006-03-28 2007-02-27 Agent à activité neurotrope, neuromodulatrice, cérébrovasculaire et dirigée contre le acv

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20090291999A1 (ru)
EP (1) EP2011497B8 (ru)
JP (1) JP5241702B2 (ru)
KR (1) KR20080111111A (ru)
CN (1) CN101415418B (ru)
AT (1) ATE507829T1 (ru)
BR (1) BRPI0709230A2 (ru)
CA (1) CA2647512C (ru)
CY (1) CY1111732T1 (ru)
DE (1) DE602007014351D1 (ru)
DK (1) DK2011497T3 (ru)
EA (1) EA015469B1 (ru)
ES (1) ES2365426T3 (ru)
FI (1) FI20086017A (ru)
HR (1) HRP20110523T8 (ru)
ME (1) ME01227B (ru)
MX (1) MX2008012318A (ru)
NO (1) NO20084167L (ru)
PL (1) PL2011497T3 (ru)
PT (1) PT2011497E (ru)
RS (1) RS51827B (ru)
RU (1) RU2329804C2 (ru)
SI (1) SI2011497T1 (ru)
UA (1) UA92383C2 (ru)
WO (1) WO2007111528A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013043085A1 (ru) 2011-09-22 2013-03-28 Akhapkina Valentina Ivanovna Фармацевтическая субстанция (варианты) и полученные на ее основе композиции, обладающие модуляторной активностью с соразмерным влиянием

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201408293A (zh) * 2012-07-05 2014-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa (r)-苯基披喇瑟盪於治療疾病相關疲勞之用途
RU2559776C2 (ru) * 2012-08-20 2015-08-10 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Фармацевтические композиции для лечения цереброваскулярных расстройств и способы их изготовления
KR20170048313A (ko) * 2014-06-02 2017-05-08 케토젠 인코포레이티드 발작 및 기타 중추신경계 장애 및 병증 치료용 화합물
RU2582961C1 (ru) * 2015-03-04 2016-04-27 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Фармацевтические композиции в жидких лекарственных формах для лечения цереброваскулярных расстройств и способы их изготовления

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2050851C1 (ru) 1990-08-28 1995-12-27 Институт медико-биологических проблем Вещество, проявляющее ноотропную активность
EA002380B1 (ru) 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Антиишемическое средство
RU2183117C1 (ru) 2000-11-03 2002-06-10 Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" Средство для нормализации артериального давления и способ лечения гипертонической болезни
RU2232578C1 (ru) 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
RU2240783C1 (ru) 2003-07-17 2004-11-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2192585C2 (ru) * 2000-09-18 2002-11-10 Ивановский государственный энергетический университет Цоколь дымовой трубы
RU2192858C1 (ru) * 2001-05-16 2002-11-20 Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью
DE60135390D1 (de) * 2001-08-22 2008-09-25 Hamilton Pharmaceuticals Inc Verwendung von nefiracetam zur behandlung von postischemischer neurodegeneration

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2050851C1 (ru) 1990-08-28 1995-12-27 Институт медико-биологических проблем Вещество, проявляющее ноотропную активность
EA002380B1 (ru) 1999-07-21 2002-04-25 Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена Антиишемическое средство
RU2183117C1 (ru) 2000-11-03 2002-06-10 Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Исследовательские Лаборатории" Средство для нормализации артериального давления и способ лечения гипертонической болезни
RU2232578C1 (ru) 2003-04-10 2004-07-20 Ахапкина Валентина Ивановна Вещество, обладающее антидепрессивной активностью
RU2240783C1 (ru) 2003-07-17 2004-11-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения

Non-Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"M.: Meditsina", vol. 10, 1997, pages: 494
A.N. MAKARENKO ET AL., INVENTOR'S CERTIFICATE, 11 March 1990 (1990-03-11)
AKHAPKINA V.I. ET AL.: "Spektr farmakologicheskikh effektov fenotropila", FARMATEKA, no. 13, 2005, XP003018142, Retrieved from the Internet <URL:http://www.medi.ru/doc/310115.htm> *
BEDERSON J.B. ET AL.: "Evaluation of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride as a stain for detection and quantification of experimental cerebral infarction in rat", STROKE, vol. 17, 1986, pages 1304 - 1308
CHEN S.T. ET AL.: "A model of focal ischemic stroke in the rat reproducible extensive cortical infarction", STROKE, vol. 17, no. 4, 1989, pages 738 - 743
GERASIMOVA M.M.: "Kliniko-Immunologicheski aspekti vlyanya fenotropila na posledstviya tserebralnogo insulta", ZHURNAL NEBROLOGII I PSIKHYATRII IM S.S. KORSAKOVA, vol. 105, no. 5, 2005, XP003018141, Retrieved from the Internet <URL:http://www.medi.ru/doc/310113.htm> *
I.V. GANNUSHKINA.: "Functional angioarchitecture of brain. M.", MEDITSINA, 1977, pages 224
JACKOWSKI A. ET AL.: "The time course of intracranial pathophysiological changes following experimental subarachnoid haem- orrage in the rat", JOURNAL OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM., vol. 10, 1990, pages 835 - 849
MANUAL ON EXPERIMENTAL (PRECLINICAL) STUDIES OF NEW PHARMACOLOGICAL SUBSTANCES. M., 2000, pages 159 - 161
N.V. VERESCHAGIN; YU.YA. VARAKIN.; S.S. KORSAKOV: "Stroke registers in Russia: results and methodological aspects of the problem", JOURN. OF NEUROL. AND PSYCHIATR., no. 1, 2001, pages 34 - 40
RODA J.M. ET AL.: "Reduction of infarct size by intra-arterial nimodipine administered at reperfusion in a rat model of partially reversible brain focal ischemia", STROKE., vol. 26, no. 10, 1995, pages 1888 - 1892
S.S. KORSAKOV: "Ye.I. Gusev. The problem of stroke in Russia.", JOURN. OF NEUROL. AND PSYCHIATR., no. 9, 2003, pages 3 - 7
SELIYANINA N.V. ET AL.: "Opyt primenenya fenotropila bolnykh s nachalnymi proyavlenyami nedostotochnosti krovosnabzhenya mozga", NERVNYE BOLEZNI, no. 4, 2005, XP003018140, Retrieved from the Internet <URL:http://www.medi.ru/doc/310118.htm> *
SMITH S.; HODGES H.; SOWINSKI P.: "Long-Term beneficial effects of BW619C89 on neurological deficit, cognitive deficit and brain damage after middle cerebral artery occlusion in the rat", NEUROSCIENCE, vol. 77, no. 4, 1997, pages 1123 - 1135, XP027350211
T.A. VORONINA; R.U. OSTROVSKAYA.: "Manual on experimental (preclinical) studies of new pharmacological substances. M.", 2000, article "Methodical Guidance on studying nootropic activity of pharmacological substances", pages: 153 - 158
T.A. VORONINA; S.B. SEREDENIN.: "Manual on experimental (preclinical) studies of new pharmacological substances. M.", 2000, article "Methodical Guidance on studying tranquilizing (anxiolytic) action of pharmacological substances", pages: 126 - 130
V. GANNUSHKINA.: "Pathophysiological mechanisms of cerebral blood flow and new directions in their prophylaxis and treatment", J. OF NEUROPATHOL. AND PSYCHIATR. M., vol. 1, 1996, pages 14 - 18
YE.I. GUSEV; V.I. SKVORTSOVA., CEREBRAL ISCHEMIA. M., MEDITSINA, 2001
YE.I. GUSEV; V.I. SKVORTSOVA; L.V. STAKHOVSKAYA.: "Epide- miology of stroke in Russia.", JOURN. OF NEUROL. AND PSYCHIATR., no. 8, 2003, pages 4 - 9

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013043085A1 (ru) 2011-09-22 2013-03-28 Akhapkina Valentina Ivanovna Фармацевтическая субстанция (варианты) и полученные на ее основе композиции, обладающие модуляторной активностью с соразмерным влиянием
RU2480214C1 (ru) * 2011-09-22 2013-04-27 Валентина Ивановна Ахапкина Состав, обладающий модуляторной активностью с соразмерным влиянием, фармацевтическая субстанция (варианты), применение фармацевтической субстанции, фармацевтическая и парафармацевтическая композиция (варианты), способ получения фармацевтических составов

Also Published As

Publication number Publication date
ES2365426T8 (es) 2013-12-26
EP2011497A4 (en) 2009-06-17
ES2365426T3 (es) 2011-10-04
EP2011497A1 (en) 2009-01-07
ATE507829T1 (de) 2011-05-15
US20090291999A1 (en) 2009-11-26
CN101415418A (zh) 2009-04-22
FI20086017A (fi) 2008-10-28
RU2006109678A (ru) 2007-10-10
SI2011497T1 (sl) 2011-09-30
JP5241702B2 (ja) 2013-07-17
HRP20110523T1 (hr) 2011-08-31
CN101415418B (zh) 2012-09-05
EA015469B1 (ru) 2011-08-30
JP2009531423A (ja) 2009-09-03
EP2011497B8 (en) 2013-12-04
EA200801923A1 (ru) 2009-02-27
PL2011497T3 (pl) 2011-10-31
EP2011497B1 (en) 2011-05-04
NO20084167L (no) 2008-12-29
RU2329804C2 (ru) 2008-07-27
CA2647512A1 (en) 2007-10-04
DK2011497T3 (da) 2011-08-15
PT2011497E (pt) 2011-07-26
RS51827B (en) 2012-02-29
MX2008012318A (es) 2009-02-23
UA92383C2 (ru) 2010-10-25
BRPI0709230A2 (pt) 2011-06-28
HRP20110523T8 (en) 2014-01-31
CA2647512C (en) 2013-06-25
ME01227B (me) 2013-06-20
KR20080111111A (ko) 2008-12-22
CY1111732T1 (el) 2015-10-07
DE602007014351D1 (de) 2011-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007111528A1 (fr) Agent à activité neurotrope, neuromodulatrice, cérébrovasculaire et dirigée contre le acv
Grafman Neuronal plasticity: Building a bridge from the laboratory to the clinic
JPH06505014A (ja) 抗ストレス、ストレス予防性及び向神経性作用の医薬調製物
Boedts et al. Droperidol-fentanyl citrate in equilibratory disturbances
Ackerman et al. Onset of symptomatic hydrocephalus requiring emergency cerebrospinal fluid diversion following high-voltage electrical burn injury: Case report
Yadav Pharmacology & Toxicology
Davis John Keats and" The Poison": Venereal or Mercurial?
Van Weerden et al. Electro-oculographic study of caloric vestibular reactions in patients with severe head injuries: I. Electro-oculography as a method to predict outcome
Surman-Wika et al. Quality of sexual life after inguinal hernia repair
Beckman THE ALLEGED SYNERGISM OF MAGNESIUM SULPHATE AND MORPHIN
Dyken et al. Violent sleep behavior resulting in subdural hemorrhage
SHIBLEY THE TREATMENT OF MALARIAL AILMENTS FROM THE STANDPOINT OF THE GERM THEORY.
Nesiama et al. Emergency Medicine
Broughton TREATMENT OF STRANGULATED HERNIA ON THE PLAN OF MR. GAY.
Bucy CHICAGO NEUROLOGICAL SOCIETY
Avanthi Evaluation of Anticonvulsant Activity of Clove Oil (Eugenia Caryophyllata) in Male Albino Mice
Hughes REAL AND PSEUDO-EXPERT MEDICAL TESTIMONY BEFORE COURTS AND JURIES
Spiller Tabetic ocular crises
MacKey Gelseminum Sempervirens (Yellow Jessamine) In Facial Neuralgia
GREGORY SINGULAR PHENOMENA. By JAMES STEWART, MD, Surgeon, Royal Artillery, Woolwich.
HADDEN A CASE OF TUMOUR OF THE BRAIN WITH A LONG HISTORY AND WITH FEW SYMPTOMS
Dendy ON ANTISTASIS, OR COUNTERACTION.
CHADDOCK et al. 376 [SEPTEMBER 24, RETINAL EXCITATION OF CORTICAL ORIGIN. RETINAL EXCITATION OF CORTICAL ORIGIN IN VISUAL HALLUCINATION.
IM et al. adult animal, and consequently one incapable of absorbing aconite in quantity" Waller,“Absorption of various Substances through the Skin of the Frog"–
Eliot A CASE OF POISONING BY SULPHATE OF ATROPIA; RECOVERY.: Read before the Medical Society of the District of Columbia, March 28, 1888.

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07747831

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12225258

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008091578

Country of ref document: EG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 8028/DELNP/2008

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009502710

Country of ref document: JP

Ref document number: 2647512

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08102467

Country of ref document: CO

Ref document number: MX/A/2008/012318

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780011631.1

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007747831

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200801923

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20086017

Country of ref document: FI

Ref document number: 1020087026419

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0709230

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20080926

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2011/0310

Country of ref document: RS