WO2007111238A1 - 組織コラーゲン合成促進用経口剤 - Google Patents

組織コラーゲン合成促進用経口剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2007111238A1
WO2007111238A1 PCT/JP2007/055977 JP2007055977W WO2007111238A1 WO 2007111238 A1 WO2007111238 A1 WO 2007111238A1 JP 2007055977 W JP2007055977 W JP 2007055977W WO 2007111238 A1 WO2007111238 A1 WO 2007111238A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydroxyproline
salt
promoting
oral preparation
skin
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/055977
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshikazu Kamiya
Ayako Kamimura
Yoko Kawada
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to EP07739418.7A priority Critical patent/EP1997490B1/en
Priority to US12/280,846 priority patent/US20090062371A1/en
Priority to JP2008506867A priority patent/JP5188388B2/ja
Publication of WO2007111238A1 publication Critical patent/WO2007111238A1/ja
Priority to US13/856,566 priority patent/US9433605B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
    • A23G3/34—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof
    • A23G3/36—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
    • A23G3/34—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof
    • A23G3/36—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
    • A23G3/44—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Abstract

　本発明の目的は、安全で優れた効果を有する組織コラーゲン合成促進用経口剤、皮膚の創傷治癒促進用経口剤、または皮膚のしわもしくはたるみの抑制もしくは改善用経口剤を提供することにある。 　本発明によれば、ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、組織コラーゲン合成促進用経口剤、皮膚の創傷治癒促進用経口剤、または皮膚のしわもしくはたるみの抑制もしくは改善用経口剤を提供することができる。

Description

組織コラーゲン合成促進用経口剤
技術分野
[0001] 本発明は、ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、組織コラー ゲン合成促進用経口剤、皮膚の創傷治癒促進用経口剤、および皮膚のしわまたは たるみの抑制または改善用経口剤に関する。
背景技術
[0002] コラーゲンは、生体組織の細胞と細胞、ある ヽは細胞集団と細胞集団とのすきまを 満たして!/、る細胞外マトリックスの主要タンパク質成分であり、哺乳動物では体の総タ ンパク質の 30%近くを占めることがあると言われている (非特許文献 1参照)。
[0003] コラーゲンは繊維状や膜状の構造体を形成し、第一義的な機能としては、組織の 構造維持、支持、結合、補強などを担っており、皮膚、骨、腱、靱帯、角膜、血管など に多く存在する。これらの組織の老化に伴い引き起こされる、しわやたるみ、骨粗鬆 症などは、組織コラーゲンの減少、変性などが大きな要因であると考えられている。 実際、長期間の日光暴露により組織コラーゲンが著明に減少する (非特許文献 2参 照）、加齢に伴う生体成分の新陳代謝の低下は、コラーゲンの新陳代謝の低下が引 き金となって進行する (非特許文献 3参照）との報告もある。
[0004] コラーゲンの合成を促進するものとしては、グロースファクターである TGF β -1 (非 特許文献 4参照）、植物抽出物 (特許文献 1参照）、コラーゲン分解物 (特許文献 2〜 5参照)あるいはアミノ酸組成物 (特許文献 6参照)などが知られて 、る。より具体的に は、経口摂取によりコラーゲン合成促進作用を有するコラーゲン分解物の特徴的な 配列として Gly-Pro-Hypのトリペプチドが知られている一方で、 Gly、 Pro, Hyp等のコ ラーゲン構成アミノ酸をコラーゲン中の構成比と等しくしたアミノ酸組成物はコラーゲ ン合成促進作用を示さな ヽことが知られて ヽる (特許文献 4参照)。
[0005] 一方、ヒドロキシプロリンの N—ァシル化誘導体の経口摂取によるコラーゲン合成促 進作用が知られており（非特許文献 4)、ヒドロキシプロリンの N-ァセチル誘導体を含 む外用剤は、創傷の治療薬として欧州で用いられている。また、ヒドロキシプロリンお よびヒドロキシプロリンの N—ァシルイ匕誘導体の、培養ヒト繊維芽細胞に対するコラー ゲン合成促進作用、外用によるしわ形成の抑制または改善作用が知られている (特 許文献 7)。し力しながら、ヒドロキシプロリンの経口摂取によるコラーゲン合成促進作 用、皮膚の創傷治癒促進作用、皮膚のしわまたはたるみの抑制または改善作用は 知られていない。
特許文献 1：特開 2004— 35527号公報
特許文献 2：特開平 7 - 278012号公報
特許文献 3：特開 2000— 201649号公報
特許文献 4：特開 2001— 131084号公報
特許文献 5 :特開 2003— 137807号公報
特許文献 6：特開 2005 - 289928号公報
特許文献 7 :国際公開第 2000Z051561号パンフレット
非特許文献 1 :「生化学辞典 第 1版」、東京化学同人、 1984年、 p. 480
非特許文献 2 :「加齢と皮膚」、清至書院、 1986年、 p. 35
非特許文献 3 :「老化のメカニズムと制御」、アイピーシー、 1993年、 p. 151 非特許文献 4 :「ェタスペリメンタル'アンド'モレキュラ^ ~ ·パソロジー（Experimental &
Molecular Pathology)」、 1978年、第 28卷第 1号、 p. 58— 64
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、安全で優れた効果を有する組織コラーゲン合成促進用経口剤、 皮膚の創傷治癒促進用経口剤、または皮膚のしわもしくはたるみの抑制もしくは改善 用経口剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、下記の（1)〜（10)に関する。
(1)ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、組織コラーゲン合成 促進用経口剤。
(2)組織が皮膚である上記（1)のコラーゲン合成促進用経口剤。
(3)ヒドロキシプロリンまたはその塩の有効量を、経口投与することを特徴とする、組 織コラーゲン合成促進方法。
(4)組織コラーゲン合成促進用経口剤の製造のための、ヒドロキシプロリンまたはそ の塩の使用。
(5)ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、皮膚の創傷治癒促 進用経口剤。
(6)ヒドロキシプロリンまたはその塩の有効量を、経口投与することを特徴とする、皮 膚の創傷治癒促進方法。
(7)皮膚の創傷治癒促進用経口剤の製造のための、ヒドロキシプロリンまたはその塩 の使用。
(8)ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、皮膚のしわまたはた るみの抑制または改善用経口剤。
(9)ヒドロキシプロリンまたはその塩の有効量を、経口投与することを特徴とする、皮 膚のしわまたはたるみの抑制または改善方法。
(10)皮膚のしわまたはたるみの抑制または改善用経口剤の製造のための、ヒドロキ シプロリンまたはその塩の使用。
発明の効果
[0008] 本発明により、ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、安全で 優れた効果を有する組織コラーゲン合成促進用経口剤、皮膚の創傷治癒促進用経 口剤、または皮膚のしわもしくはたるみの抑制もしくは改善用経口剤を提供すること ができる。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]図 1は、ヒドロキシプロリンの経口摂取後における、血清中の遊離ヒドロキシプロ リン濃度を示すグラフである。
[図 2]図 2は、ヒドロキシプロリンの経口摂取後における、皮膚中の遊離ヒドロキシプロ リン濃度を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明で用いられるヒドロキシプロリンは、いずれのヒドロキシプロリンの立体異性体 であってもよい。すなわち、ヒドロキシプロリンのプロリンが D体力 L体力 また水酸基 の位置が 3位か 4位力、およびその立体異性体がシス力 ランスかによつて 8種類の 立体異性体があるが、 V、ずれの化合物も本発明に用いることができる。
[0011] 具体的なヒドロキシプロリンとしては、シス一 4—ヒドロキシ一 L—プロリン、シス一 4— ヒドロキシ D—プロリン、シスー3—ヒドロキシ L—プロリン、シスー3—ヒドロキシー D—プロリン、トランスー4ーヒドロキシ L—プロリン、トランスー4ーヒドロキシー D— プロリン、トランスー3—ヒドロキシ L—プロリンおよびトランスー3—ヒドロキシー D— プロリンがあげられる。
[0012] ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、また、エラスチン の構成アミノ酸として自然界に広く存在するアミノ酸の一種であり、例えばブタゃゥシ 等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製することにより製造する ことができる。
[0013] トランスー4ーヒドロキシ L—プロリンは、アミコラトプシス (Amvcolatopsis)属または ダクチロスポランジゥム (DactvlosDorangium)属より単離したプロリン 4位水酸化酵素（ 特開平 7— 313179)を用いて製造することができる。また、シス— 3 ヒドロキシ— L プロリンは、ストレプトマイセス（StreDtomvces)属より単離したプロリン 3位水酸化酵 素（特開平 7— 322885)を用いて製造することができる（バイオインダストリ一， 14卷, 31号， 1997年）。
[0014] 上記の微生物由来の酵素を用いて製造されるヒドロキシプロリンは、品質が優れて おり、本発明で用いるヒドロキシプロリンとしてより好ましい。
ヒドロキシプロリンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン付 加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マ レイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、 a—ケトグルタル酸塩、 ダルコン酸塩、力プリル酸塩等の有機酸塩があげられる。
[0015] 金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、力 ルシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモ-ゥム塩としては、アンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩があげられ る。 有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピぺリジン等の塩があげられる。
[0016] アミノ酸付加塩としては、グリシン、フエ-ルァラニン、リジン、ァスパラギン酸、ダル タミン酸等の塩があげられる。
[0017] 本発明の組織コラーゲン合成促進用経口剤、皮膚の創傷治癒促進用経口剤、ま たは皮膚のしわもしくはたるみの抑制もしくは改善用経口剤は、ヒドロキシプロリンま たはその塩を含有し、必要に応じて薬理学的に許容される一種または二種以上の担 体、さらに必要に応じて他の治療のための有効成分を含有していてもよい。
本発明の組織コラーゲン合成促進用経口剤、皮膚の創傷治癒促進用経口剤、ま たは皮膚のしわもしくはたるみの抑制もしくは改善用経口剤は、ヒドロキシプロリンま たはその塩を必要に応じ担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知ら れて 、る任意の方法により製造することができる。
[0018] 本発明の組織コラーゲン合成促進用経口剤、皮膚の創傷治癒促進用経口剤、ま たは皮膚のしわもしくはたるみの抑制もしくは改善用経口剤を製剤化する際には、賦 形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸 ィ匕剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
製剤の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、カプセル剤等があげ られる。
製剤の剤形がシロップ剤等の液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、 果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のダリコール類、ごま 油、ォリーブ油、大豆油等の油類、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して、製剤化する ことができる。
[0019] また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤、顆粒剤等の場合には、乳糖、白糖、 ブドウ糖、蔗糖、マン-トール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコ シ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム 等の無機物、カンゾゥ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチ ン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシ ゥム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシゥ ム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコン油等の滑沢剤、ポリビニールァ ノレコーノレ、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、力ノレ メロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、ダリ セリン等の可塑剤などを添加して、製剤化することができる。
また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘 味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガ ムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香 料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
経口投与に適当な製剤は、そのまま、または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰 め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリン ク剤等の形態のものであってもよい。また、組織コラーゲン合成促進用、皮膚の創傷 治癒促進用、または皮膚のしわもしくはたるみの抑制もしくは改善用の健康食品、機 能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いてもよい。
[0020] 本発明の経口剤中のヒドロキシプロリンまたはその塩の濃度は、経口剤の種類、当 該経口剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリ ンまたはその塩として、通常は 0. 1〜： LOO重量％、好ましくは 0. 5〜70重量％、特に 好ましくは 1〜50重量％である。
本発明の経口剤の投与量は、投与形態、投与される者の年齢、体重等に応じて異 なるが、成人に対し一日あたりヒドロキシプロリンまたはその塩として、通常は 5mg〜5 OOOmg、好ましくは 50mg〜5000mg、より好ましくは 500mg〜5000mgであり、 1 日に 1回または数回に分けて投与する。投与期間は、特に限定はないが、通常は 1 日間〜 1年間、好ましくは 1週間〜 3ヶ月間である。
[0021] なお、本発明の経口剤は、ヒトだけでなぐヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す) に対しても使用することができる。
非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあ げることができる。
非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類等に応じて異なるが、体 重 lkgl日当たり、ヒドロキシプロリンまたはその塩として、通常は 0. lmg〜： LOOmg、 好ましくは lmg〜： L00mg、より好ましくは 10mg〜： LOOmgとなるように一日一回ない し数回投与する。
[0022] 投与期間は、特に限定されないが、通常は 1日間〜 1年間、好ましくは 1週間〜 3ケ 月間である。
[0023] 以下に、ヒドロキシプロリンの皮膚におけるコラーゲン合成促進効果、創傷治癒促 進効果および皮膚のしわまたはたるみの改善効果を調べた試験例を示す。
試験例 1
試験には、 HOS :HR— 1マウス (メス、 7週齢、日本エスエルシー社より購入）を用 いた。
[0024] トランスー4ーヒドロキシ L—プロリン (協和発酵工業社製、以下、ヒドロキシプロリ ンと略す)を精製水に 50 mg/mlとなるように溶解し、 500 mg/kgで経口投与した。 0. 5、 1、 2、 4、 6、 24時間後にジェチルエーテル吸入麻酔下で腹部大静脈力 採血し 血清を得た。また、頸椎脱臼後に背部皮膚を採取し、凍結粉砕後、水抽出による皮 膚抽出物を得た。
[0025] 該血清および該皮膚抽出物中のヒドロキシプロリン量は、等量の 2%(w/v)スルホサ リチル酸で除タンパク処理後、 NBD- Cl (4- Chloro- 7- nitro- 2,1,3- benzoxadiazole、東 京化成工業社製)で第 2アミノ基を標識し、 ODSカラム (4.6 cm xl5 cm、ジーエルサ ィエンス社製)用いた高速液体クロマトグラフィー法により分析した。
結果を図 1および 2に示す。経口摂取したヒドロキシプロリンは速やかに血中および 皮膚中に移行することが明らかとなった。
試験例 2
29週齢の F344/DuCriCrljラット (雄性、 日本チヤ一ルスリバ一株式会社より購入） 1 2匹を 6匹ずつ 2群に分けた。
[0026] 第 1群のラットに実施例 5記載の飼料を、第 2群のラットに比較例 1記載の対照飼料 を 7日間、それぞれ自由摂取させた。ペントバルビタール腹腔内投与麻酔下で腹部 をバリカンで剃毛し、皮下 2箇所に約 150 mgにカットしたスポンジ（アイバロン社製、 2 mm厚、約 38 mmX12 mm)を挿入'縫合し、さらに 7日間飼育の後にスポンジを摘出し スポンジ 1枚につき 6N塩酸 20 mlを用いて 110°C、 18時間反応させることにより酸 熱分解した。得られた酸熱分解物は 1Mほう酸緩衝液 (pH 10.6)で 10倍希釈した後、 試験例 1と同様の方法でヒドロキシプロリン量を測定し、ラットのコラーゲン合成能およ び組織修復能の指標とした。
[0027] 値は平均値士標準偏差で表し、統計学的有意差検定は student— t検定により行 つた o
[0028] [表 1]
ヒ ドロキシプロリン量 zスホンン至 ( g/ g) 2標本 t検定による有意差
第 1群 4 8 5 4 . 1 ± 1 3 4 0 . 8 p < 0 . 0 5
第 2群 2 6 4 3 . 6 1 1 0 5 . 4
[0029] 結果を表 1に示す。ヒドロキシプロリンを摂取した第 1群のラットにおいて、熱分解さ れたコラーゲンに由来するヒドロキシプロリン量が有意に増加したことから、皮膚にお けるコラーゲン合成が促進され、その結果、組織修復すなわち創傷治癒が促進され たことが明らかとなった。
[0030] 試験例 3
慢性的に肌が乾燥し、肌荒れに悩んでいる 47歳力も 65歳までの女性 21名を被験 者として 2群に分け、 2週間の観察期間後、第 1群の被験者 (9名）には実施例 6記載 のハードカプセルを、第 2群の被験者 (12名)には比較例 2記載のハードカプセルを それぞれ朝晩 2カプセルずつ 4週間摂取させた。試験は並行群間二重盲検試験で 行った。ハードカプセルの摂取開始時および摂取終了時に、被験者に対して「1」の 回答を 1段階、「10」の回答を 10段階とする以下の質問 1〜3を行い、被験者の皮膚 状態を 10段階法で評価した。
[0031] 質問 1.あなたの顔のしわのレベルを評価しなさい。
1.全面にしわがある。 10.全くしわがない。
質問 2.あなたの顔の皮膚の弾力性を評価しなさ!/、。
1.弾力性がない。 10.極めて弾力性がある。
質問 3.あなたの顔の皮膚に張りがあるか評価しなさい。
1.全く張りがない。 10.張りがある。 [0032] 上記評価において、段階が高いほど、質問 1では被験者が皮膚のしわが改善した と感じていることを、質問 2および 3では皮膚のたるみと関連する弾力性および張りが それぞれ高くなつたと感じていることを示す。また、改善率 (％)は式 1に従って算出し た。
式 1
[0033] 改善率(％) = 摂取後の段階の平均値 Z摂取前の段階の平均値 X 100
[0034] 得られた結果を表 2に示す。なお、表中の値は平均値を示す。
[表 2]
Figure imgf000010_0001
[0035] 表 2より、トランスー4ーヒドロキシ L—プロリンの摂取により、顔のしわおよびたる みが改善されることが明ら力となった。
以上の試験例から、経口摂取したヒドロキシプロリンは皮膚に移行してコラーゲン合 成促進効果、創傷治癒効果および皮膚のしわまたはたるみの改善効果を有すること が示された。
[0036] 以下に、本発明の実施例を示す。
実施例 1
[0037] ヒドロキシプロリンを含む錠剤の製造
トランス— 4—ヒドロキシ— L—プロリンを含有する錠剤を、常法により製造する。す なわち、下記の各成分を均一に混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直 径 5mm、重量 15mgの組織コラーゲン合成促進用の錠剤を得る。
[表 3] 成分 量 （s )
トランス一 4—ヒ ドロキシ一 L—プロリン 1 〇. 0
乳糖 9 0 . 0
乾燥コーンスターチ 2 . 0
タルク 1 . 8
ステアリン酸マグネシウム 0 . 2 実施例 2
[0038] ヒドロキシプロリンを含有する顆粒剤の製造
実施例 1で得られる錠剤を粉砕、製粒し、篩別して 20— 50メッシュの皮膚の創傷治 癒促進用の顆粒剤を得る。
実施例 3
[0039] ヒドロキシプロリンを含有する飲料の製造
トランス— 4—ヒドロキシ— L—プロリンを含有する組織コラーゲン合成促進用の飲 料を、下記の各成分を均一に攪拌溶解し、精製水を加えて全量を 1000mlとすること により製造する。なお、下記成分中の適量とは、香料、色素に関しては、通常の飲料 の製造に用いられる量であり、精製水に関しては、他の成分に加え、全量として 100 Omlにするために必要な量のことを！、う。
[0040] [表 4] 成分 量 （S)
トランス一 4—ヒ ドロキシ一 L プロリン 5. 0
安息香酸ナトリウム 1. 0
果糖 1 0. 0
香料
精製水 実施例 4
[0041] ヒドロキシプロリンを含有する飴の製造
下記の各成分力 なるトランス 4—ヒドロキシ一
傷治癒促進用の飴を、常法により製造する。
[表 5] 成分 量 （
N—ァセチル― トランス— 4—ヒ ドロキシ—
L プロリン 00
粉末ソルビトール 9 8. 7 5
香料 0. 2 0
ソルビトールシード 0. 〇 5 実施例 5
[0042] ヒドロキシプロリンを含有する動物飼料の製造
下記の各成分力 なるトランス 4 ヒドロキシ -L-プロリンを含有する動物飼料 を、常法により製造した。
[表 6] 成分 量 （S)
トランス一 4—ヒドロキシ—： L—プロリン 1. 〇
カゼィン 25. 0
スクロース 40. 2
セルロース 5 0
重酒石酸コリン 2
DL-メチォニン 4
L-ァスパラギン酸 7
コーンスターチ 0
コーンオイル 5 0
A IN76組成ビタミン混合
(コリン無添加) 3. 5
A I N76組成ミネラル混合 3. 5 実施例 6
ヒドロキシプロリンを含有するカプセルの製造
下記の各成分をそれぞれ秤量後、混合機に投入し、十分に混合して均一とした後 、常法によりハードタイプのゼラチンカプセルに封入し、 1カプセルが約 500mgのトラ ンス— 4—ヒドロキシ— L—プロリンを含有するハードカプセルを製造した。
[表 7] 成分 量 （ m g
ト ランス一 4 —ヒ ド口キシ プ tJリ ン 5 0 0. 0
微^晶セル口 - 9 7. 5
ロイ ド黄二^化ケィ索 1 2. 5
スチアリ ン¾マグネシゥム 1 2. 5 比較例 1
実施例 5のトランス 4—ヒドロキシ一 L プロリンを L -ァスパラギン酸に置き換え た動物飼料を製造した。
比較例 2
実施例 6のトランス 4ーヒドロキシー L プロリンをコーンスターチに置換えたハー ドカプセルを製造した。
産業上の利用可能性
本発明により、ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、組織コラ 一ゲン合成促進用経口剤、皮膚の創傷治癒促進用経口剤、または皮膚のしわもしく はたるみの抑制もしくは改善用経口剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、組織コラーゲン合成促 進用経口剤。
[2] 組織が皮膚である請求項 1記載のコラーゲン合成促進用経口剤。
[3] ヒドロキシプロリンまたはその塩の有効量を、経口投与することを特徴とする、組織コ ラーゲン合成促進方法。
[4] 組織コラーゲン合成促進用経口剤の製造のための、ヒドロキシプロリンまたはその 塩の使用。
[5] ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、皮膚の創傷治癒促進 用経口剤。
[6] ヒドロキシプロリンまたはその塩の有効量を、経口投与することを特徴とする、皮膚 の創傷治癒促進方法。
[7] 皮膚の創傷治癒促進用経口剤の製造のための、ヒドロキシプロリンまたはその塩の 使用。
[8] ヒドロキシプロリンまたはその塩を有効成分として含有する、皮膚のしわまたはたる みの抑制または改善用経口剤。
[9] ヒドロキシプロリンまたはその塩の有効量を、経口投与することを特徴とする、皮膚 のしわまたはたるみの抑制または改善方法。
[10] 皮膚のしわまたはたるみの抑制または改善用経口剤の製造のための、ヒドロキシプ 口リンまたはその塩の使用。
PCT/JP2007/055977 2006-03-23 2007-03-23 組織コラーゲン合成促進用経口剤 WO2007111238A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07739418.7A EP1997490B1 (en) 2006-03-23 2007-03-23 Oral preparation for promoting synthesis of tissue collagen
US12/280,846 US20090062371A1 (en) 2006-03-23 2007-03-23 Oral preparation for promoting synthesis of tissue collagen
JP2008506867A JP5188388B2 (ja) 2006-03-23 2007-03-23 組織コラーゲン合成促進用経口剤
US13/856,566 US9433605B2 (en) 2006-03-23 2013-04-04 Method for promoting synthesis of tissue collagen

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-079921 2006-03-23
JP2006079921 2006-03-23

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/280,846 A-371-Of-International US20090062371A1 (en) 2006-03-23 2007-03-23 Oral preparation for promoting synthesis of tissue collagen
US13/856,566 Division US9433605B2 (en) 2006-03-23 2013-04-04 Method for promoting synthesis of tissue collagen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007111238A1 true WO2007111238A1 (ja) 2007-10-04

Family

ID=38541156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/055977 WO2007111238A1 (ja) 2006-03-23 2007-03-23 組織コラーゲン合成促進用経口剤

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20090062371A1 (ja)
EP (1) EP1997490B1 (ja)
JP (1) JP5188388B2 (ja)
CN (1) CN101404998A (ja)
WO (1) WO2007111238A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008146907A1 (ja) * 2007-06-01 2008-12-04 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. 経口組成物
WO2013137382A1 (ja) * 2012-03-15 2013-09-19 協和発酵バイオ株式会社 骨代謝改善剤

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101779733B (zh) * 2010-03-29 2012-12-26 济南环亿生物科技有限公司 一种提高畜禽肌肉中胶原蛋白的饲料添加剂及其生产方法和应用
WO2016086104A1 (en) * 2014-11-25 2016-06-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of ube3a-ats expression

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07278012A (ja) 1994-04-11 1995-10-24 Sunstar Inc 新陳代謝促進剤およびそれを配合した食品
JPH07313179A (ja) 1993-09-07 1995-12-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd トランス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
JPH07322885A (ja) 1993-09-07 1995-12-12 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd シス−３−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
JPH08337526A (ja) * 1995-05-05 1996-12-24 Ipr Inst For Pharmaceut Res Riehen Ag 医薬組成物およびその製法
JP2000201649A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Nippon Meat Packers Inc 皮膚代謝促進物及び機能性食品
WO2000051561A1 (fr) 1999-03-02 2000-09-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Produits cosmetiques
JP2001131084A (ja) 1999-11-05 2001-05-15 Fancl Corp 生体コラーゲン合成促進剤
JP2003137807A (ja) 2001-11-01 2003-05-14 Miyagi Kagaku Kogyo Kk コラーゲン産生促進剤、それを含む化粧品、食品および医薬品ならびに皮膚疾患の予防または改善用外用剤
JP2004035527A (ja) 2002-07-08 2004-02-05 Matsuura Yakugyo Kk コラーゲン合成促進剤
WO2004039368A1 (ja) * 2002-11-01 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. アトピー性皮膚炎の予防または治療用経口剤
JP2004315384A (ja) * 2003-04-14 2004-11-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 美白剤
JP2005289928A (ja) 2004-04-01 2005-10-20 Ajinomoto Co Inc コラーゲン合成促進アミノ酸組成物
WO2006033355A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 皮膚の乾燥予防または改善用経口剤
JP2006345824A (ja) * 2005-06-20 2006-12-28 Schnee Weisse:Kk 海洋深層水とフカヒレとからなる組成物と該組成物を使用した食品用栄養補助材、化粧品および栄養補助食品

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932638A (en) * 1967-09-14 1976-01-13 Franco-Chimie S.A.R.L. Compositions and methods for wound healing
FR2770777B1 (fr) * 1997-11-10 2000-02-25 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Composition synergique associant de l'acs et/ou de l'adn a de l'hydroxyproline ainsi que leurs applications en nutritherapie et en cosmetologie
EP1547594A4 (en) * 2002-09-30 2007-08-29 Kyowa Hakko Kogyo Kk PREVENTION OR TREATMENT OF DECUBITUS HORNS
AU2003301761A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-25 Medical Nutrition Usa, Inc. Method for treating wounds to promote healing
US20070065396A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Tracie Martyn International, Llc Topical macqui berry formulation

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07313179A (ja) 1993-09-07 1995-12-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd トランス−４−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
JPH07322885A (ja) 1993-09-07 1995-12-12 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd シス−３−ヒドロキシ−ｌ−プロリンの製造法
JPH07278012A (ja) 1994-04-11 1995-10-24 Sunstar Inc 新陳代謝促進剤およびそれを配合した食品
JPH08337526A (ja) * 1995-05-05 1996-12-24 Ipr Inst For Pharmaceut Res Riehen Ag 医薬組成物およびその製法
JP2000201649A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Nippon Meat Packers Inc 皮膚代謝促進物及び機能性食品
WO2000051561A1 (fr) 1999-03-02 2000-09-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Produits cosmetiques
JP2001131084A (ja) 1999-11-05 2001-05-15 Fancl Corp 生体コラーゲン合成促進剤
JP2003137807A (ja) 2001-11-01 2003-05-14 Miyagi Kagaku Kogyo Kk コラーゲン産生促進剤、それを含む化粧品、食品および医薬品ならびに皮膚疾患の予防または改善用外用剤
JP2004035527A (ja) 2002-07-08 2004-02-05 Matsuura Yakugyo Kk コラーゲン合成促進剤
WO2004039368A1 (ja) * 2002-11-01 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. アトピー性皮膚炎の予防または治療用経口剤
JP2004315384A (ja) * 2003-04-14 2004-11-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 美白剤
JP2005289928A (ja) 2004-04-01 2005-10-20 Ajinomoto Co Inc コラーゲン合成促進アミノ酸組成物
WO2006033355A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 皮膚の乾燥予防または改善用経口剤
JP2006345824A (ja) * 2005-06-20 2006-12-28 Schnee Weisse:Kk 海洋深層水とフカヒレとからなる組成物と該組成物を使用した食品用栄養補助材、化粧品および栄養補助食品

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Mechanism and Control of Aging", IPC, 1993, pages 151
BIOINDUSTRY, vol. 14, no. 31, 1997
EXPERIMENTAL & MOLECULAR PATHOLOGY, vol. 28, no. 1, 1978, pages 58 - 64
See also references of EP1997490A4 *
SEIKAGAKU JITEN: "Biochemical Dictionary", 1984, pages: 480
SEISHI SHOIN, KAREI TO HIFU, 1986, pages 35

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008146907A1 (ja) * 2007-06-01 2008-12-04 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. 経口組成物
US9492494B2 (en) 2007-06-01 2016-11-15 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Oral composition
WO2013137382A1 (ja) * 2012-03-15 2013-09-19 協和発酵バイオ株式会社 骨代謝改善剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP5188388B2 (ja) 2013-04-24
US9433605B2 (en) 2016-09-06
EP1997490A4 (en) 2013-07-31
CN101404998A (zh) 2009-04-08
EP1997490B1 (en) 2018-05-02
EP1997490A1 (en) 2008-12-03
US20090062371A1 (en) 2009-03-05
US20130225650A1 (en) 2013-08-29
JPWO2007111238A1 (ja) 2009-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8822536B2 (en) Dietary supplements containing terpenoid acids of maslinic acid or oleanolic acid and process for enhancing muscle mass in mammals
WO2011077800A1 (ja) 高脂血症改善剤、並びに、貧血改善組成物、尿酸値低下組成物及び飲食品
TW201028171A (en) Peptides for inhibiting skin aging
JP2008255063A (ja) 血圧上昇抑制作用を有する組成物
TW201117735A (en) Collagen production accelerating composition
TW201039858A (en) Composition for alleviating ultraviolet radiation-induced damage
US8722614B2 (en) Adiponectin production enhancer
JP2009221157A (ja) 美肌促進用組成物
US9433605B2 (en) Method for promoting synthesis of tissue collagen
KR101740353B1 (ko) 항산화 조성물
JP2006298802A (ja) 血管弛緩作用を呈するクロロゲン酸誘導体とアルギニンとのエステル結合体、それを含有する食品製剤及び化粧品
WO2009082883A1 (fr) Composition anti-obésité
JP5885784B2 (ja) 経口組成物
JP4914594B2 (ja) 関節痛改善用食品組成物
KR101540004B1 (ko) 혈당, 혈압, 혈류 및 콜레스테롤 개선용 건강기능식품 조성물
KR20190058346A (ko) Chp(시클로-히스프로)를 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2009144977A1 (ja) 経口育毛用組成物
KR101830395B1 (ko) 스쿠알렌을 함유하는 근기능 향상 및 근육 손상 예방용 조성물
JP2009001507A (ja) 体脂肪減少剤およびその利用
KR20120080165A (ko) 주름 형성 경감 경구 조성물
JP2005013124A (ja) 美容効果を有する食品組成物
JP2002080357A (ja) 高血圧症予防・改善・治療剤
KR101184359B1 (ko) 바실러스 서브틸리스 ｋｃｔｃ 11454 ｂｐ로 발효시킨 녹용을 유효성분으로 포함하는 항산화 및 성장촉진용 조성물 및 그 제조방법
JP2008278891A (ja) 美容健康食品
JP2009256221A (ja) リポキシゲナーゼ完全欠失低脂質大豆とキラヤ抽出物とユッカ抽出物とを含む組成物とその利用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07739418

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12280846

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007739418

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008506867

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780010388.1

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE