WO2007102580A1

WO2007102580A1 - 多環式シンナミド誘導体

Info

Publication number: WO2007102580A1
Application number: PCT/JP2007/054532
Authority: WO
Inventors: Teiji Kimura; Noritaka Kitazawa; Toshihiko Kaneko; Nobuaki Sato; Koki Kawano; Koichi Ito; Eriko Doi; Mamoru Takaishi; Takeo Sasaki; Takashi Doko; Takehiko Miyagawa; Hiroaki Hagiwara
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2007-09-13
Also published as: EP1992618A4; EA200870336A1; CA2643796A1; HK1122027A1; KR20080108481A; IL193770A; IL193770A0; HK1128085A1; HN2008001374A; AU2007223158B2; MA30268B1; AR059955A1; CY1112767T1; PL1992618T3; MX2008011221A; KR101464651B1; HRP20120174T1; EP1992618A1; EP1992618B1; EA016464B1

Abstract

　式（Ｉ）［式中、Ａｒ１は、Ｃ１－６アルキル基で置換されてもよいイミダゾリル基等を示し、Ａｒ２は、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基等を示し、Ｘ１は、二重結合等を示し、Ｈｅｔは、Ｃ１－６アルキル基等で置換されてもよいイミダゾリル基等を示す］で表される化合物または薬理学的に許容される塩は、Ａβに起因する疾患の治療剤または予防剤として有効である。

Description

明細書

多環式シンナミド誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下 A βという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効な多環式シンナミド誘導体およびそれを有効成分とする Α /3産生低下剤に関する。

背景技術

[0002] アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。

アミロイド前駆体タンパク（以下、 APPという。 )の代謝産物である A タンパクは、神経細胞の変性'脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献 1、 2参照）。 A j3タンパクの主成分は、アミノ酸 40個からなる A β 40と C末力アミノ酸増えた Α /3 42である。これらの A j3 40および 42は、凝集性が高く（例えば、非特許文献 3参照）、老人班の主要構成成分であり（例えば、非特許文献 3、 4、 5参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られる APPおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらの A j3 40および 42を増加させることが知られている（例えば、非特許文献 6、 7、 8参照）。したがって、 A j3 40および 42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されてレ、る。

A j3は、 APPがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、 A /3産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えば L— 685, 458 (例えば、非特許文献 9参照）、 LY—411575 (例えば、非特許文献 10、 11、 12参照）等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。また、非ペプチド性化合物としては、特許文献 1に、複数の芳香族環を有する化合物群が開示されているが、明細書 17頁に開示される式 (VI)で表される化合物は、 2—ァミノチアゾリル基を主要構造として有する化合物群に限られる点において、本願発明とは異なる。

非特許文献 l : Klein WL,外 7名， Alzheimer' s disease— affected brain： P resence of oligomeric A β ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Pro ceding National Academy of S cience USA 2003, Sep 2 ; 100 (18) , p. 10417— 10422.

非特許文献 2 : Nitsch RM，外 16名， Antibodies against β—amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease, Neuron, 2003, May 22； 3 8, p. 547 - 554.

非特許文献 3 : Jarrett JT,外 2名， The carboxy terminus of the β amyl oid protein is critical for the seeding of amyloid formation : Implic ations for the pathogenesis of Alzheimers ' disease, Biochemistry, 1 993, 32 (18) , p. 4693 -4697.

非特許文献 4 : Glenner GG,外 1名， Alzheimer' s disease : initial report o f the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communicatio ns, 1984, May 16, 120 (3) , p. 885— 890.

非特許文献 5： Masters CL,外 5名， Amyloid plaque core protein in Alzh eimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of

Science USA, 1985, Jun, 82 (12) , p. 4245— 4249.

非特許文献 6 : Gouras GK，外 11名， Intraneuronal Α 42 accumulation i n human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156 (1)， p . 15 - 20.

非特許文献 7 : Scheuner D，外 20名， Secreted amyloid β—protein simila r to that in the senile plaques of Alzheimer' s disease is increase d in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer' s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8) , p. 864-870.

非特許文献 8 : Forman MS,外 4名， Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β— amy丄 old accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biolog ical Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p. 32247-32253.

非特許文献 9 : Shearman MS，外 9名， L— 685, 458， an Aspartyl Protease

Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid β— Prot ein Precursor y— Secretase Activity, Biochemistry, 2000, Aug 1, 39 (30), p. 8698-8704.

非特許文献 10: Shearman MS，外 6名， Catalytic Site -Directed y - Seer etase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically b etweeen Notch S3 and β— APP Clevages, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p. 7580-7586.

非特許文献 ll:Lanz TA,外 3名， Studies οί A β pharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque— free) Tg2576 mice using the y—secretase inhibitor N2— [ (2S)— 2— (3, 5 ― dif luorophenyl)—2— hydroxy ethanoyl]— Nl— [ (7S)—5— methyl— 6— o xo— 6, 7― dihydro― 5H— dibenzo [b, d]azepin— 7— yl]— L— alaninamide (LY— 411575), The journal of pharmacology and experimental ther apeutics, 2004, Apr, 309(1), p. 49— 55.

非特許文献 12:Wong GT,外 12名， Chronic treatment with the y -seer etase inhibitor LY— 411, 575 inhibits β― amyloid peptide productio n and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation, The j ournal of biological chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p. 12876-12 882.

特許文献 1:W〇 2004/110350

発明の開示

発明が解決しょうとする課題 [0003] 上述の如ぐ APP力 A 40および 42の産生を抑制する化合物は、アルッハイマ一病に代表される A に起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されている力優れた薬効を有する A 40および 42の産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていなレ、。したがって、 A j3 40および 42の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは、鋭意検討を行い、 APPから A 40および 42の産生を抑制する非ペプチド性のシンナミド化合物を初めて見出し、アルツハイマー病に代表される A β に起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。

[0005] すなわち、本発明は、以下の 1)から 42)に関する：

1)式 (I)

[式中、

Arは、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、イミダゾリル基、トリァゾリル基またはテトラゾリル基を示し、

Arは、置換基群 A2から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、、フエ二

2

ル基、ピリミジニル基またはピリジニル基を示し、

Xは、—C三 C—もしくは— CR³ = CR⁴—または _CR⁵= (ここにおいて、 R³、 R⁴およ

1

び R⁵は、同一または異なって置換基群 A3から選択される置換基を示す）を示し、 Hetは、 1価または 2価であって、下記置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、

(1) 5員の芳香族複素環基、

(2) 6員なレ、し 14員の非芳香族炭化水素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基または

(3) 5員ないし 14員の非芳香族複素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基を示す置換基群 Al : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)ニトロ基、（5) C3 8シクロアルキル基、（6) C2— 6アルケニル基、（7) C2— 6アルキニル基、（8) C1 _ 6アルコキシ基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（10)ホルミル基、（11) C1 _ 6ァルキルカルボニル基および（12) C1 - 6アルキル基（該 C1 - 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C1— 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基および C1 一 6アルキルカルボニル基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレヽ）。

置換基群 A2 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C1 _ 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6アルキル基、 C2_ 6ァノレケニノレ基、 C2— 6アルキニル基および C3— 8シクロアルキル基からなる群から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）、 (6) C3- 8シクロアルコキシ基、（7) C2— 6アルケニルォキシ基および（ 8 ) C 2— 6アルキニルォキシ基。置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の芳香族複素環基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6 アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1 6アルキルチオ基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C1 6アルキルスルホニル基、 C1— 6アルキルカルボニル基、アミノ基（該ァミノ基は、 1または 2の、 1ないし 3のハロゲン原子を適宜有する C 1 _ 6アルキル基で置換されてもょレ、）、置換基群 A5から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、 5員ないし 14員の芳香族複素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の非芳香族複素環基および _X_ A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 _〇—または—S—を示し、 Aは、置換基群 A5から選択される 1 ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、）および（6) 1なレ、し 3のハロゲン原子で置換されてもょレヽ C1— 6アルコキシ基。

置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C2— 6アルケニル基、（8)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C2— 6アルキニル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（10) C3 _ 8シクロァルキルチオ基、（11)ホルミル基、（12)置換基群八5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1—6アルキルカルボニル基、（1 3)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1 _ 6アルキルチオ基、（14)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、 C1 - 6アルキルスルフィエル基、（15)置換基群 A5から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい C 1—6アルキルスルホニル基、（16)ヒドロキシィミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1— 6アルキル基、（19)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、C 1 6アルコキシ基、（20)置換基群 A5から選択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A5から選択される 1または 2の置換基で置換されてもょレ、力ルバモイル基、（22)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、（23 )置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の芳香族複素環基、（24)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基、（25)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の非芳香族複素環基、（2 6) C2— 6アルケニルォキシ基、（27) C2— 6アルキニルォキシ基、（28) C3_ 8シク口アルキルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホニル基、（30) _X_A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 _〇_または—S—を示し、 Aは、置換基群 A6から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい、 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す）、（31)— CO— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）、 (32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）、（33)カルボキシル基および（34) C1— 6アルコキシカルボニル基。

置換基群 A5 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァノレケニノレ基、（8) C2— 6アルキニル基、（9) C3_ 8シクロアルコキシ基、（10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホルミノレ基、（12) G1— 6 ノレキノレカノレボニノレ基、（13) G1— 6ァノレキノレチ才基、 (14) C1 _ 6アルキルスルフィニル基、（15) C1— 6アルキルスルホニル基、（16)ヒドロキシィミノ基、（17) C1 _6アルコキシィミノ基、（18) C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、置換基群 A6、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）および 5員ないし 14員の芳香族複素環基（該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（19) C1 6アルコキシ基（該ァルコキシ基は、置換基群 A6、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および 5員ないし 14員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）力選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（20) 1または2の〇1 6 アルキル基で置換されてもよいアミノ基、（21) 1または 2の C1 6アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基、（22)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、（23)置換基群 A6から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい 5員なレ、し 14員の芳香族複素環基、 (24)置換基群 A6から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、6員なレ、し 14員の非芳香族炭化水素環基、（25)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、5員なレ、し 14員の非芳香族複素環基、（26) C2- 6アルケニルォキシ基、（27) C2— 6アルキニルォキシ基、（28) C3— 8シクロアルキルスルフィニル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホニル基、（30) _X_ A (ここにおいて、 X は、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A6から選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもよい、 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す）、（31)— CO— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）および（32) =CH_A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）。置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) 1または 2の C1 - 6アルキル基で置換されてもょレ、ァミノ基、（6) C1 _ 6アルキル基（該 C 1 _ 6ァノレキノレ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、および 1または 2の C1— 6ァルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）および（7) C1 _ 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、および 1または 2の C 1—6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される置換基で置換されてもょレ、）。 ]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；

2) Ar 1S イミダゾリル基またはトリァゾリル基である、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

3) Ar力 S、イミダゾリル基である、 1)もしくは 2)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

4) Arの置換基が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3— 8シクロアルキル基、 (4) C2— 6アルケニノレ基、 (5) C2— 6アルキニル基および（6) C1— 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1なレ、し 3のハロゲン原子で置換されてもょレ、）からなる群から選択される 1または 2の置換基である、 1)ないし 3)のいずれ力 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

5) Arの置換基が、 C1— 6アルキル基である、 1)ないし 4)のいずれ力、 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

6) Ar力ピリミジニル基である、 1)ないし 5)のいずれか 1に記載の化合物またはそ

2

の薬理学的に許容される塩；

7) Ar力ピリジニル基である、 1)ないし 5)のいずれか 1に記載の化合物またはその

2

薬理学的に許容される塩；

8) Ar力フエニル基である、 1)ないし 5)のいずれか 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

9) Arの置換基が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（6

2

) C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケニル基、 C2 _ 6アルキニル基および C3 - 8シクロアルキル基力、らなる群力、ら選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）、 (7) C2- 6アルケニルォキシ基および (8) C2— 6アルキニルォキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基である、 1)および 6)なレ、し 8)のレ、ずれ力、 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

10) Arの置換基が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基および (4) Cl _

2

6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基である、 1)および 6)ないし 9)のいずれ力、 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

11) Arの置換基が、 Cl _ 6アルコキシ基である、 1)および 6)ないし 10)のいずれか

2

1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

12) X力 C≡C—または— CR³ = CR⁴— (ここにおいて、 R³および R⁴は、同一ま

1

たは異なって置換基群 A3から選択される置換基を示す）である、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

13) X力 -CR⁵= (ここにおいて、 R⁵は、置換基群 A3から選択される置換基を示

1

す）である、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

14) X I C≡C一である、 1)もしくは 12)記載の化合物またはその薬理学的に許

1

容される塩；

15) X力 CR³ = CR⁴— (ここにおいて、 R³および R⁴は、同一または異なって置換

1

基群 A3から選択される置換基を示す）である、 1)もしくは 12)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

16) Xが、 _CR³ = CR⁴—(ここにおいて、 R³および R⁴は、（1)水素原子、 (2) C1 -

1

6ァノレキノレ基、（3) C1— 6アルコキシ基または（4)ハロゲン原子を示す）である、 1)、 12)もしくは 15)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

17) Xが、 _CH = CH_である、 1)、 12)、 15)もしくは 16)に記載の化合物または

1

その薬理学的に許容される塩； 18) Het力 1価であり、 1)に記載の置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、、（1) 5員の芳香族複素環基、（2) 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基または（3) 5員ないし 14員の非芳香族複素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基である、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

19) Het力 2価であり、 1)に記載の置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、（1) 5員の芳香族複素環基、（2) 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基または（3) 5員なレ、し 14員の非芳香族複素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基である、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

20) Hetが、式

[化 2]

[Yおよび Yは、同一または異なって、メチン基もしくは炭素原子、イミノ基もしくは窒

1 2

素原子、酸素原子または硫黄原子を示す]で表される 5員の芳香族複素環基である、 1)もしくは 18)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

21) Hetが、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはトリァゾリル基である、 1)および 18) ないし 20)のいずれ力、 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

22) Hetが、（1)〇1 _ 6ァルキル基（該〇1 _ 6ァルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1— 6ァノレキノレ基、 C1— 6アルコキシ基、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）および C1 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および 5員ないし 14員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1 6 アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および C1 _6 アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1— 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）、（2) Cl _ 6アルコキシカルボニル基、（3)カルボキシル基、（4)適宜 1ないし 3のハロゲン原子を有する C1— 6ァルキル基で置換されてもょレ、力ルバモイル基、（5) 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1 - 6アルキル基（該 Cl _ 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1— 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および C1 _6 アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1— 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される、 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）ならびに（6) 5員なレ、し 14 員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および C1 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される 1または 2の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基もしくはトリァゾリル基、または、下記置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、、式

[化 3]

[Yは、メチン基または窒素原子を示す]で表される基である、 1)、 18)、 20)もしくは

3

21)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

23) Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 4]

[式中、 Xは、酸素原子またはメチレン基を示し、 Yおよび Yは、同一または異なつ

2 4 5

て、メチン基または窒素原子を示す]で表される、 1)、 19)もしくは 21)に記載の化合物または薬理学的に許容される塩；

24) Het力 S、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 5]

で表される、 1)、 19)、 21)もしくは 23)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

25) Het力置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 6]

で表される基である、 1)、 19)、 21)もしくは 23)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

26) Het力置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 7]

27) Het力置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 8]

ほ中、

は、単結合または二重結合を示し、 Xは、置換基群 A4から選択される置換基で置換

3

されてもよレ、、メチン基、メチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または一 SO —を

2 示し、 Yは、炭素原子または窒素原子を示し、 nおよび nは、それぞれ独立して 0な

6 a b

いし 3の整数を示す]で表される基である、 1)、 18)、 20)もしくは 21)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

28) Het力置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 9]

[式中、 R⁶および R⁷は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を示し、 Xは、 27)記載の定義と同意義を示し、 nは、 0ないし 2の整数を示す]で表さ

3 c

れる基である、 27)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

29) R⁶が、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す、 28)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

30) R⁶が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4) C1 _6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよレ、）、 (5) C1 - 6アルキル基（該 C1 _ 6アルキル基は、 1なレ、し 3のハロゲン原子で置換されてもょレヽ )および（6) 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエニル基、ピリジニル基またはナフチル基である、 28)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

31) R⁷が、（1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C1— 6 アルキル基、（6) C2— 6アルケニル基、（7) C2— 6ァノレキエノレ基、（8) C1— 6アルコキシ基および（9) 1または 2の C1 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される 1の置換基を示す、 28)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

32) Het力 S、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 10]

[式中、 nは、 0ないし 3の整数を示す]で表される基である、 1)、 18)もしくは 21)に d

記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

33) Het力置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 11]

[式中、

4

されてもよレ、、メチン基ないしはメチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または一 S O—を示し、 Yは、炭素原子または窒素原子を示し、 nおよび nは、それぞれ独立

2 7 e f

して 0ないし 3の整数を示す]で表される基である、 1)、 18)、 20)もしくは 21)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

34) Het力置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 12]

[式中、 R⁸および R⁹は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を示し、 Xは、 31)記載の定義と同意義を示し、 nは、 0ないし 2の整数を示す]で表さ

4 g

れる基である、 33)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

35) R⁸が、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す、 34)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

36) R⁸が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4) C1 _6アルコキシ基（該 CI 6アルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい）、 (5) C1 - 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1なレ、し 3のハロゲン原子で置換されてもょレ、 )および（6) 1または 2の C1 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエニル基、ピリジニル基またはナフチル基である、 34)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

37) R⁹が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C1— 6 アルキル基、（6) C2— 6アルケニル基、（7) C2— 6ァノレキニノレ基、（7) C1 _ 6アルコキシ基および（8) 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される 1の置換基を示す、 34)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

38) Arと Arとは、 Arが示す置換基で置換されてもょレ、イミダゾリル基、トリアゾリノレ

1 2 1

基またはテトラゾリル基中の原子と、 Arが示す置換基で置換されてもよいフエニル基

2

、ピリミジニル基またはピリジニル基中の原子とを介して結合しており、 Arと Xとは、

2 1

Arが示す置換基で置換されてもよいフエニル基、ピリミジニル基またはピリジニル基

2

中の原子を介して Arが Xに結合しており、 Xと Hetとは、 1価の Hetが Xの一 C≡C

2 1 1 1

—または一 CR³ = CR⁴—に、あるいは 2価の Hetが Xの一 CR⁵=に結合している、 1

1

)から 37)のいずれ力 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

39)下記の群から選ばれる、 1)記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；

1) 4一（4 フルオロフェニル）ー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1H—イミダゾール、

2) 4—（4 フルオロフェニル）ー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H —イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビュル } - 1—メチノレ一 1H—イミダゾール、

3) 2_ { (E) _ 2_ [3—メトキシ一 4_ (4_メチル一1H—イミダゾール一 1 _ィル）フェニル]ビュル） - 1—メチル一 5—フエニル一 1H—イミダゾール、

4) 2_ { (E) _ 2_ [3—メトキシ _4_ (4_メチル一1H—イミダゾール一 1 _ィル）フェニル]ビュル }— 4—フエニル一 1 H—イミダゾール、

5) 2_ { (E) _ 2_ [3—メトキシ一 4_ (4_メチル一1H—イミダゾール一 1 _ィル）フェニル]ビュル } - 1—メチル一 4 _フエニル一 1H—イミダゾール、 6) 5- (4 フルオロフェニル）ー2 { (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1H—イミダゾールー 4—カルボン酸メチルエステル、

7) 5- (4—フルオロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール一 1—ィル）フヱニル]ビュル } - (1H—イミダゾール一 4 _ィル）メタノ一ノレ、

8) 5- (4—フルオロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸、

9) 5- (4—フルオロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸（ 2_クロロェチル）アミド、

10) 1_ (4—フルオロフヱニル） _3_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 6, 7—ジヒドロ一 5H—イミダゾ [1, 5— a]ピラジン 8—オン、

11) 1一（4 フルオロフェニル）ー3 { (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1 H イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } - 7—メチル 6 , 7—ジヒドロ一 5H— イミダゾ [1, 5— a]ピラジン 8—オン、

12) 1 （4 フルオロフェニル）ー3— { (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6—ジヒドロイミダゾ [5, 1— c][l , 4]ォキサジン 8—オン、

13) 1—（4 フルオロフェニル）ー3— { (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_ 5, 6—ジヒドロ一8H—イミダゾ [5， l-c][l, 4]ォキサジン

14) 2-{4- (4—フルオロフヱニル） _5—メトキシメチノレ _2_{ (E)_2_[3—メトキシ一 4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }イミダゾール _1_イノレ}エタノール

15) 1_ (4—フルオロフヱニル） _3_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1_ィル）フヱニル]ビュル }_7_メチル一5, 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 5— a]ピラジン、

16) 3- (3—フルオロフェニル） 5— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 4H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

17) 3- (4—フルォロベンジル） _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 4H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

18) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2 _ a]ピリジン、

19) 2- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2 _ a]ピリジン、

20) 2- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2 , 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

21) 3—（4 フルオロフェニル）ー8 {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 2—力ルボン酸メチルエステル、

22) 2—（4 フルオロフェニル）ー8— {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 3—力ルボン酸メチルエステル、

23) {3- (4 フルオロフェニル） 8— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2_a]ピリジン _2—ィル }メタノール、

24) {2- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H_ イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2_a]ピリジン一 3_ィル]メタノール、

25) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 2—カルボン酸、

26) 3—（4 フルオロフェニル）ー8— {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2_a]ピリジン一 2_カルボン酸ジメチルアミド、

27) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2_a]ピリジン一 2_カルボン酸メチノレアミド、

28) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2_a]ピリジン一 2_カルボン酸アミド、

29) 1_ (4—フルォロベンジル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル]—4, 5—ジメチル— 1H—イミダゾール、

30) 8— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 2 ピリジン一 4—ィル一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロイミダゾ [ 1, 2— a]ピリジン、

31) 3— [1— (4 フルオロフェニル）ェチル ]ー5— { (E) 2— [3—メトキシー4 (4 ーメチルー1^1ーィミダゾールー1ーィル）フヱニル]ビニル}ー4^1 [1, 2, 4]トリアゾール、

32) 3— [2—（4 フルオロフェニル）ェチル ]ー5— { (E) 2— [3—メトキシー4 (4 ーメチルー1^1ーィミダゾールー1ーィル）フヱニル]ビニル}ー4^1 [1, 2, 4]トリアゾール、

33) 4- (4—フルォロベンジル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

34) 5- (4—フルォロベンジル） _3_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル }— 1—メチル— 1H— [1, 2, 4]トリアゾール、

35) 3- (4—フルォロベンジル） _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビエル }ー1ーメチルー 1H—[1, 2, 4]トリアゾール、

36) ( + )-3-[1-(4-フルオロフェニル）ェチル] 5— { (E)— 2— [3—メトキシ -4- (4-メチル _ 1 H—イミダゾール— 1 _ィル）フエニル]ビュル } _ 4H _ [ 1 , 2, 4]トリァゾール、

37) (-)-3-[1-(4-フルオロフヱニル）ェチル] -5-{(E)-2- [3 メトキシ -4- (4-メチル _ 1 H—イミダゾール— 1 _ィル）フエニル]ビュル } _ 4H _ [ 1 , 2, 4]トリァゾール、

38) 5_ [1— (4 フルオロフヱニル）ェチル ] _3_ { (E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

39) 3_ [1— (4—フルオロフヱニル）ェチル ] _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾール、

40) 5— [1— (4 フルオロフェニル）ェチル ]ー3— { (E) 2— [3—メトキシー4 (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾール、

41) 3— [1— (4 フルオロフェニル）ェチル ]ー5— { (E) 2— [3—メトキシー4 (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾール、

42) ( + )-3-[1-(4-フルオロフェニル）ェチル] 5— { (E)— 2— [3 メトキシ -4- (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } _ 4—メチノレ一 4H_[1, 2, 4]トリァゾール、

43) (-)-3-[1-(4-フルオロフヱニル）ェチル] -5-{(E)-2- [3 メトキシ -4- (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } _ 4—メチノレ一 4H_[1, 2, 4]トリァゾール、

44) 3_{ (E)_2_[3 メトキシ _4_(4_メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル }_5_(1_フヱニルェチル）— 4H_[1, 2, 4]トリァゾール、 45) 3— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 1—メチル 5— (1—フエ二ルェチル）一 1H— [1, 2, 4]トリァゾ一ノレ、

46) 5_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュルメチル _3_(1—フエ二ルェチル）一 1H_[1, 2, 4]トリァゾ一ノレ、

47) 3- (4—フルオロフヱニル） _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 4H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

48) 5- (4—フルオロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } _ 4—メチノレ一 1H—イミダゾール、

49) 3_{ (E)_2_[3—メトキシ一 4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5_(1_メチル _1—フエ二ルェチル）一 4H_[1, 2, 4]トリァゾ一ノレ、

50) 3— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエルフエニル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 5— a]ピリジン、

51) (+ ) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

52) (-) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

53) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

54) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、 55) ( + )-5- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

56) (-)-5- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

57) ( + )_2_{ (Z)_l_フルォロ _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）— 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン、

58) (_)_2_{ (Z)_l_フルォロ _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）— 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン、

59) ( + )— 2— { (E)—2— [5—メトキシ一 6— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ピリジン一 3—ィノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7 , 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

60) (一）ー2— { (E)—2— [5—メトキシー6—（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ピリジン一 3—ィノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7 , 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

61) (+ )—2— { (E)—2— [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

62) (-)-2-{ (E) _2_ [3—フルォ口一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

63) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (2， 4, 6 _トリフノレオロフェニノレ） _ 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

64) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ _ 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (2, 4, 6 トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

65) 7- (4—フルオロフヱニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 6, 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [1， 2 _b][l， 2, 4]トリァゾール— 7_オール、

66) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン _8—ォーノレ、

67) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン _8—ォーノレ、

68) ( + )_2_{ (E)_2_[2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチノレ _ 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6 , 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

69) (― )—2— { (E)— 2— [2 フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6 , 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

70) (-) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

71) (+ ) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

72) ( + )—8—フノレオ口一 8— (4—フノレオロフヱ二ノレ）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8_ テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

73) (-)—8—フノレオ口一 8— (4—フノレオロフヱ二ノレ）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8_ テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

74) 8- (4 フルオロフェニル）ー2—{ (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6—ジヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [ 1, 5 _ a]ピリジン、

75) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

76) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

77) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6—ジヒドロ一 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1 c][l, 4]ォキサジン、

78) ( + ) 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6—ジヒドロー 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1 c][l, 4]ォキサジン、

79) (-) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8—メチル 5, 6, 7, 8— テトラヒドロー [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

80) ( + ) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8—メチル 5, 6, 7, 8— テトラヒドロ 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

81) 2- (4—フルォ口べンジル）_8_{1_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—ィミダゾール一 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2 , 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

82) 3- (4—フルォ口べンジル）_8_{1_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—ィミダゾール一 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2 , 4]トリァゾロ [4， 3— a]ピリジン、 83) 3— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5— ((S)— 1—フエ二ルェチル）一 4H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

84) 3— { (E)— 2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビュル }— 5— ((R)— 1—フヱニルェチル）一 4H— [1， 2, 4]トリァゾーノレ、

85) (-) -8- (4—フルオロフヱニル） _8—メトキシ _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8_ テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

86) ( + ) -8- (4—フルオロフヱニル） _8—メトキシ _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8_ テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

87) (-) _8—メトキシ一 2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）— 5， 6 , 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

88) ( + )—8—メトキシ一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6 , 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

89) (一）ー8—メトキシー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8— テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

90) ( + )—8—メトキシ一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8— テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

91) 5— [メトキシ一（4—メトキシフヱニル）メチル ] _3_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4 _ (4—メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル }_1H_[1, 2, 4]トリアゾール、

92) 7- (4—フルオロフェニル） _7—メトキシ _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ ( 4 -メチル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 6 , 7—ジヒドロ一 5H —ピロ口 [1， 2-b][l, 2, 4]トリァゾーノレ、 93) 4—（4 フルオロフェニル）ー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエニル]ビエル }— 1— (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル） 1H—イミダゾール、

94) 4_{5_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル]ビュル }_4H_[1, 2, 4]トリァゾール _3—ィル }_4_(3， 4， 5_トリフノレオロフェニノレ）ブタン一 1—ォーノレ、

95) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8—フエニル _5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾ口 [1, 5_a]ピリジン一 8_カルボ二トリル、

96) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8—フエニル _5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾ口 [1, 5_a]ピリジン一 8_カルボ二トリル、

97) (-) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンー8 カルボ二トリル、

98) ( + ) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンー8 カルボ二トリル、

99) ( + ) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—ィルァミン、

100) (-) -8- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—ィルァミン、

101) 2_{ (E)_2_[3_フルオロー 4_(4_メチル—1H—イミダゾール _1—ィル )フエニル]ビュル }_8_(4_フルオロフェニル）_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4 ]トリァゾロ [1， 5 _ a]ピリジン、

102) (-)-2-{ (E) _2_ [3—フルォロ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

103) ( + )— 2— { (E)—2— [3 フルオロー 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

104) 2— { (E)— 2— [2—フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

105) ( + )_2_{ (E)_2_[2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

106) (_)_2_{ (E)_2_[2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

107) 2— { (Z)—l フルォロ一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ一ルー 1—ィノレ）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

108) (― )— 2— { (Z)— 1—フルォロ一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

109) ( + )— 2— { (Z)— 1—フルォロ一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

110) (-)-2-{ (E) _2_ [5—メトキシ一 6_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1 —ィル）ピリジン一 3—ィル]ビュル }— 8— (3， 4, 5 _トリフノレオロフェニノレ） _ 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8—ォーノレ、

111) (+ )-2-{ (E) _2_ [5—メトキシ一 6_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1 —ィル）ピリジン一 3—ィル]ビュル }— 8— (3， 4, 5 _トリフノレオロフェニノレ） _ 5， 6， 7 , 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8 ォーノレ、

112) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロー 5H—ピロ口 [1， 2-b][l, 2, 4]トリァゾーノレ、

113) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_7_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [1， 2-b][l, 2, 4]トリァゾーノレ、

114) ( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_7_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [1， 2-b][l, 2, 4]トリァゾール一 7—オール、

115) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_7_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7—ジヒドロ一 5H ピロ口 [1, 2 b][l, 2, 4]トリァゾールー 7 オール、

116) ( + ) -8- (3, 4 ジフルオロフヱニル） -2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— ( 4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

117) (-) -8- (3, 4 ジフルオロフヱニル） -2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— ( 4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

118) 4—（4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5 _ a]ピリミジン、

119) ( + )— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_5—フエニル _5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾ口 [4, 3 _ a]ピリジン、

120) (-)-3-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_5—フエニル _5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾ口 [4, 3 _ a]ピリジン、 121) 4—クロ口一 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール - 1—ィル）フエニル]ビニル } - 1H—イミダゾール、

122) 4—（4—メトキシフエニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

123) 4- (3—メトキシフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

124) 4- (2—メトキシフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

125) 4- (4—クロロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

126) 4- (4—ビフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H_ イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

127) 4—（4 プロピル）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル]ビニル } - 1H—イミダゾール、

128) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

129) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

130) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ }_8_ナフタレン _1—ィノレ _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5— a]ピリジン、

131) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ }_8_ナフタレン _1—ィノレ _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5— a]ピリジン、

132) ( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

133) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1

, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

134) ( + )-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—トリフルォロメトキシフヱニル） _5， 6—ジヒドロ — 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

135) (-)-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—トリフルォロメトキシフヱニル） _5， 6—ジヒドロ — 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

136) (-)-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ }_8_ナフタレン _1—ィノレ _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

137) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 ーィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ } 8—ナフタレンー1 イノレー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

138) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8—パラトリル一 5, 6 ジヒドロ一 8H— [1, 2, 4]トリァゾ口 [5, 1— c][l, 4]ォキサジン、

139) ( + )― 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8—パラトリル一 5, 6 ジヒドロ一 8H— [1, 2, 4]トリァゾ口 [5, l_c][l, 4]ォキサジン、

140) ( + )-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_(2， 4, 6 _トリフノレオロフェニノレ）_ 5， 6—ジヒドロ一 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

141) (-)-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_(2， 4, 6 _トリフノレオロフェニノレ）_ 5， 6—ジヒドロ一 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、 142) ( + ) -8- (4 ブロモフエニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } 5, 6 ジヒドロ一 8H— [1, 2

, 4]トリァゾロ [5, 1— c][l, 4]ォキサジン、

143) (-) -8- (4—ブロモフヱニル） -2-{(E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル一 1H イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } 5, 6 ジヒドロ一 8H— [1, 2

, 4]トリァゾロ [5， l_c][l， 4]ォキサジン、

144) ( + ) -8- (6 クロ口ピリジン一 3—ィノレ） -2-{(E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 -メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル]ビュル } _ 5 , 6—ジヒドロ _ 8H — [1, 2, 4]トリァゾロ [5, l-c][l, 4]ォキサジン、

145) (-) -8- (6 クロ口ピリジン一 3—ィノレ） -2-{(E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 -メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル]ビュル } _ 5 , 6—ジヒドロ _ 8H — [1, 2, 4]トリァゾロ [5, l-c][l, 4]ォキサジン、

146) ( + ) -4- (2— { (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6 ジヒドロ一 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1— c][l, 4]ォキサジンー8—ィル）ベンゾニトリル、

147) (一） -4- (2— { (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6—ジヒドロ一 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1— c][l, 4]ォキサジンー8—ィル）ベンゾニトリル、

148) ( + )-8- (4 クロロフヱニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

149) (-) -8- (4—クロロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5— a]ピリジン、

150) ( + )-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_パラトリル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5 _ a]ピリジン、

151) (-)-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 8 ノラ卜リノレー 5, 6, 7, 8 テ卜ラヒドロ [1, 2, 4]卜リ了ゾロ [1, 5— a]ピリジン、

152) ( + )-8- (4 クロロフヱニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8_オール、

153) (-) -8- (4—クロロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8_オール、

154) ( + )-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_パラトリル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

155) (-)-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 8 ノラ卜リノレー 5, 6, 7, 8 テ卜ラヒドロ [1, 2, 4]卜リ了ゾロ [1, 5— a]ピリジンー8—オール、

156) ( + )— 4— {2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾーノレ 1ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリ了ゾロ [1, 5

— a]ピリジンー8—ィル }べンゾ二トリル、

157) ( ）一 4— {2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾーノレ 1ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリ了ゾロ [1, 5

— a]ピリジンー8—ィル }べンゾ二トリル、

158) ( + )— 4— {8 ヒドロキシ一 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジン _8—ィル }ベンゾニトリル、

159) (_)_4_{8—ヒドロキシ _2_{ (E)_2_[3 メトキシ _4_(4_メチル _1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジン _8—ィル }ベンゾニトリル、

160) {4-{2-{ (E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン 8—ィル }フエ二ル }ジメチルァミン、

161) (S) -8- (4 クロ口フエニル）ー3— { (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4， 3 _a]ピリジン、

162) (R) -8- (4—クロロフヱニル） _3_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4， 3 _a]ピリジン、

163) ( + )— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [4， 3 _a]ピリジン、

164) (-)-3-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ピリジン、

165) ( + )— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 1— c][l, 2, 4]トリァゾール、

166) (― )— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロー 5H ピロ口 [2, 1— c][l, 2, 4]トリァゾール、

167) (S)— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 9— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ _5H_[1， 2, 4]トリァゾロ [4， 3_a]ァゼピン、

168) (R) _3_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 9— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7, 8, 9—テトラヒドロ _5H_[1， 2, 4]トリァゾロ [4， 3_a]ァゼピン、

169) ( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 9— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H_[1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ァゼピン、 170) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 9— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H—[1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ァゼピン、

171) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H_ イミダゾール一 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [4, 3 _a]ピリジン、

172) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8—フエニル _5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾ口 [1, 5 _ a]ピリジン、

173) ( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8—フエニル _5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾ口 [1, 5 _ a]ピリジン、

174) (一） -8- (2 ブロモフエニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

175) ( + ) -8- (2 ブロモフエニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

176) 8- (2 ブロモ 4 フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— ( 4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

177) 8- (2—フルオロフヱニル） _2_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5 _ a]ピリジン、

178) 2_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_8_ (2—メトキシフエ二ル）一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジン、

179) 8- (3—ブロモフエニル） -2-{(E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリアゾロ [1 , 5— a]ピリジンおよび

180) 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ二ノレ]ヒ、、二ノレ } _ 8 _ (2 _ニトロフエ二ノレ）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [ 1， 5 _ a]ピリジン。

40) 1)から 39)のいずれ力、 1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬；

41)アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための 40)に記載の医薬および

42)アミロイドベータに起因する疾患力 S、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイド一シス症である、 41)に記載の医薬。

[0006] 本発明の一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩およびその A /3 に起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。

[0007] 以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

[0008] 本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよレ、。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得る力本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよぐ無水物以外に水和物であってもよい。

[0009] 「Α βに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、 Klein WL,外 7名， Alz heimer s disease— affected brain： Presence of oligomenc A ligan ds (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss , Proceding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100 (1 8) , p. 10417 - 10422 ; Nitsch RM,外 16名， Antibodies against β - am yloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease, Neuron, 2003， May 22, 38 (4)， p. 547— 554 : Jarrett JT，外 2名， The carboxy terminu s of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation： Implications for the pathogenesis of Alzheimers ' disea se， Biochemistry, 1993， May 11， 32 (18) , p. 4693— 4697 ; Glenner G G，外 1名， Alzheimer' s disease ; initial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyioid protein, Bioche mical and biophysical research communications, 1984， May 16， 120 ( 3)， p. 885— 890 ; Masters CL，外 6名， Amyloid plaque core protein in

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[0010] 本発明にかかる A /3に起因する疾患の治療剤または予防剤に含有される前記式 (I )における、「5員の芳香族複素環基」、「6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基」、「 5員ないし 14員の芳香族複素環基」、「6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基」、「5員ないし 14員の非芳香族複素環基」とは以下の意味を有する。

[0011] 「5員の環式芳香族複素環基」とは、例えば

[化 13]

等の如ぐ窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる 1または 2個以上の異種原子を含んでなる 5員の芳香族複素環基が挙げられる。

[0012] 「6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基」とは、炭素数 6ないし 14の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフエ二ル基、インデニル基、ナフチル基、ァズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルォレニル基、フエナレニル基、フエナントレニル基、アントラセニル基等の単環式、二環式または三環式の 6ないし 14員芳香族炭化水素環基が挙げられる [0013] 「5員ないし 14員芳香族複素環基」とは、炭素数 5ないし 14の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（1)ピ口リル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ビラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジュル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニノレ基、ビラジノピリダジニル基、アタリジニル基、フエナントリジニル基、力ルバゾリル基、ペリミジニル基、フヱナント口リニル基、フヱナシル基等の含窒素芳香族複素環基、（2)チェニル基、ベンゾチェニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（3)フリル基、ピラニル基、シクロペンタビラ二ル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラ二ル基等の含酸素芳香族複素環基、（4)チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フヱノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フエノキサジニル基、ビラゾロォキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドォキサジニル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子力なる群から選ばれる 2個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基が挙げられる。

[0014] 「6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基」とは、 6ないしは 14個の環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、スピロ [3. 4]ォクタ二ル基、デカンニル基、インダニル基、 1—ァセナフテュル基、シクロペンタシクロォクテ二ノレ基、ベンゾシクロオタテュル基、インデュル基、テトラヒドロナフチル基、 6, 7, 8, 9 - テトラヒドロ一5H—ベンゾシクロヘプテュル基、 1， 4—ジヒドロナフタレニル基等、 6ないし 14個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。

[0015] 「5員ないし 14員の非芳香族複素環基」とは、 1)環を構成する原子の数力ないし 14であり、 2)環を構成する原子中に 1ないし 5個の、例えば窒素原子、 _〇_または _ S—等のへテロ原子を含有し、 3)環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重結合または三重結合を含んでレ、てもよく、 5なレ、し 14員非芳香族複素単環基のみならず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。 5ないし 14員非芳香族複素環基として具体的には例えばァゼチジュル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ァゼパニル環、ァゾカニル環、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環、チアゾリジニル環、ジォキサニル環、イミダゾリニル環、チアゾリニル環、 1 , 2_ベンゾピラニル環、イソクロマニル環、クロマニル環、インドリニル環、イソインドリニノレ環、ァザインダニル基、ァザテトラヒドロナフチル基、ァザクロマニル基、テトラヒドロべンゾフラニル基、テトラヒドロべンゾチェ二ル基、 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一ベンゾ [b]チェニル基、 3， 4—ジヒドロ一2H—ベンゾ [b] [l， 4]ジォキセピニル基、インダン _ 1 _オンィル基、 6， 7—ジヒドロ一 5H— シクロペンタビラジニル基、 6, 7—ジヒドロ _ 5H_ [1]ピリジニル基、 6， 7—ジヒドロ — 5H—[1]ピリジニル基、 5, 6—ジヒドロー 4H—シクロペンタ [b]チェニル基、 4, 5 , 6, 7 テトラヒドローべンゾ [b]チェニル基、 3, 4 ジヒドロー 2H—ナフタレー 1 オンィル基、 2, 3 ジヒドローイソインドールー 1 オンィル基、 3, 4 ジヒドロー 2H イソキノリン 1 オンィル基、 3, 4—ジヒドロー 2H—べンゾ [1 , 4]ォキサピエル基等を意味する。

[0016] 置換基群 Al、置換基群 A2、置換基群 A3、置換基群 A4、置換基群 A5および置換基群 A6とは以下の基を示す。

置換基群 A1は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)ニトロ基、 (5) C3— 8シクロアルキル基、（6) C2— 6アルケニル基、（7) C2— 6ァノレキニル基、 (8) C1— 6アルコキシ基、（9) C3_ 8シクロアルコキシ基、（10)ホルミノレ基、（11) C1 _ 6 アルキルカルボニル基および（12) C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C1— 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基および Cl _ 6アルキルカルボニル基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）を示す。

[0017] 置換基群 A2は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6ァノレキノレ基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基および C3— 8シクロアルキル基からなる群から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）、 (6) C3- 8シクロアノレコキシ基、（7) C2— 6アルケニルォキシ基および（8) C2— 6アルキニルォキシ基を示す。

[0018] 置換基群 A3は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A5から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基、（4 )置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の芳香族複素環基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1一 6アルキル基は、ホルミル基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァノレケニノレ基、 C2 _ 6アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルチォ基、 C1— 6アルキルスルフィニル基、 C1— 6アルキルスルホニル基、 C1— 6ァルキルカルボニル基、アミノ基（該ァミノ基は、 1または 2の、 1ないし 3のハロゲン原子を適宜有する C1 6アルキル基で置換されてもよい）、置換基群 A5から選択される 1 なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の芳香族複素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6 員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の非芳香族複素環基および X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、—O または— S を示し、 Aは、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す)からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、）および（6) 1なレ、し 3のハロゲン原子で置換されてもょレ、 C1 _ 6アルコキシ基を示す。

[0019] 置換基群 A4は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)二トロ基、（6) C3_ 8シクロアルキル基、（7)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C2— 6アルケニル基、（8)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C2— 6アルキニル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（10) C3 _ 8シクロァルキルチオ基、（11)ホルミル基、（12)置換基群八5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい CI 6アルキルカルボニル基、（1 3)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1 6アルキルチオ基、（14)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキルスルフィエル基、（15)置換基群 A5から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい C 1—6アルキルスルホニル基、（16)ヒドロキシィミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1— 6アルキル基、（19)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、C 1 _ 6アルコキシ基、（20)置換基群 A5から選択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A5から選択される 1または 2の置換基で置換されてもょレ、力ルバモイル基、（22)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、（23 )置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の芳香族複素環基、（24)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基、（25)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の非芳香族複素環基、（2 6) C2— 6アルケニルォキシ基、（27) C2— 6アルキニルォキシ基、（28) C3— 8シク口アルキルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホニル基、（30)—X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、 O または一 S を示し、 Aは、置換基群 A6から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい、 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す）、（31)— CO— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）、 (32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）、（33)カルボキシル基および（34) Cl _ 6アルコキシカルボ二ル基を示す置換基群 A5は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) ニトロ基、（6) C3 _8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァノレケニノレ基、（8) C2_6アルキニル基、（9) C3 _8シクロアルコキシ基、（10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホノレミル基、（12) C1— 6アルキルカルボニル基、（13) Cl _ 6ァノレキノレチォ基、（14) C1— 6アルキルスルフィエル基、（15) C1— 6アルキルスルホニル基、（16)ヒドロキシィミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18) C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、置換基群 A6、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6員ないし 14 員の芳香族炭化水素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および 5員ないし 14員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）、（19) C1 _ 6アルコキシ基 ( 該 C1一 6アルコキシ基は、置換基群 A6、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基（該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょレ、）および 5員なレ、し 14員の芳香族複素環基 (該 5員なレ、し 14員の芳香族複素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（20) 1または 2の C1 - 6アルキル基で置換されてもょレ、ァミノ基、 (21) 1または 2の C1 - 6アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基、（22)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、（23)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の芳香族複素環基、（24)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基、（25)置換基群 A6から選択される 1 ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の非芳香族複素環基、（26) C 2— 6アルケニルォキシ基、（27) C2— 6アルキニルォキシ基、（28) C3— 8シクロアルキルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホニル基、（30)—X—A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、〇一または一 S を示し、 Aは、置換基群 A6から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい、 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す）、（31) _CO_A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）を示す。

置換基群 A6は、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) 1または 2の C1 _6アルキル基で置換されてもょレ、ァミノ基、 (6) C1 _ 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、および 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）および（7) C1—6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、および 1または 2の C1 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される置換基で置換されてもょレ、）を示す。

[0022] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。

[0023] 「C1 _ 6アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 6個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n_プロピル基、 i_プロピル基、 n_ブチル基、 i —ブチル基、ターシャリーブチル基、 n_ペンチル基、 i_ペンチル基、ネオペンチル基、 n_へキシル基、 1 _メチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 1 _ェチルプロピル基、 1 _メチル _ 2 _ェチルプロピル基、 1 _ェチル _ 2 _メチルプロピル基、 1 , 1， 2 _トリメチルプロピル基、 1 _メチルブチル基、 2 _メチルブチル基、 1， 1 _ ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2 ェチルブチル基、 1, 3 ジメチノレブチル基、 2 メチルペンチノレ基、 3—メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。

[0024] 「C2— 6アルケニル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、ァリル基、 1 プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1ーブテン— 1—ィル基、 1—ブテン— 2—ィル基、 1—ブテン— 3—ィル基、 2—ブテン— 1 ィル基、 2—ブテン 2—ィル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。

[0025] 「C2— 6アルキニル基」とは、炭素数が 2ないし 6個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばェチュル基、 1 _プロピニル基、 2_プロピニル基、ブチュル基、ペンチュル基、へキシュル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。

[0026] 「C3_ 8シクロアルキル基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロべンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。

[0027] 「C1 _ 6アルコキシ基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、 i プロポキシ基、 n ブトキシ基、 i ブトキシ基、 sec ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、 n ペントキシ基、 i ペントキシ基、 sec ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、 n—へキソキシ基、 i—へキソキシ基、 1， 2—ジメチルプロボキシ基、 2—ェチノレプロポキシ基、 1—メチノレ— 2—ェチノレプロポキシ基、 1—ェチノレ _ 2 _メチルプロポキシ基、 1 , 1， 2 _トリメチルプロポキシ基、 1， 1 , 2—トリメチルプ口ポキシ基、 1 , 1—ジメチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、へキシルォキシ基等が挙げられる。

[0028] 「C3_ 8シクロアルコキシ基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロへキソキシ基、シクロへプチロキシ基、シクロォクチ口キシ基等が挙げられる。

[0029] 「C2— 6アルケニルォキシ基」とは、炭素数が 2ないし 6個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルォキシ基、ァリルォキシ基、 1 プロぺニルォキシ基、イソプロぺニルォキシ基、 1 ーブテン 1ーィルォキシ基、 1ーブテンー2—ィルォキシ基、 1ーブテンー3—ィルォキシ基、 2—ブテン 1ーィルォキシ基、 2—ブテン 2—ィルォキシ基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルォキシ基が挙げられる。

[0030] 「C2— 6アルキニルォキシ基」とは、炭素数 2ないし 6のアルキニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、ェチュルォキシ基、 1 _プロピニルォキシ基、 2_プロピニルォキシ基、ブチュルォキシ基、ペンチュルォキシ基、へキシュルォキシ基等の直鎖状または分岐状アルキニルォキシ基等が挙げられる。

[0031] 「C1 _ 6アルキルチオ基」とは、炭素数 1ないしは 6のアルキル基において、 1つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、 _n_プロピルチオ基、 i_プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 i- ブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 i一ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 n キシノレチォ基、 1 メチルプロピルチオ基等が挙げられる。

[0032] 「C1 6アルキルスルフィエル基」とは、炭素数 1ないしは 6のアルキル基において、

1つの水素原子がスルフィエル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルスルフィエル基、ェチルメチルスルフィエル基、 n—プロピルスルフィエル基、 i—プロピルスルフィエル基、 n—ブチルスルフィニル基、 i—ブチルスルフィニル基、ターシャリーブチルスルフィニル基、 n—ペンチルスルフィニル基、 i—ペンチルスルフィ二ノレ基、ネオペンチルスルフィエル基、 n_へキシルスルフィエル基、 1 _メチルプロピルスルフィエル基等が挙げられる。

[0033] 「C1 _ 6アルキルスルホニル基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。

[0034] 「C3— 8シクロアルキルチオ基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基、シクロへプチルチオ基、シクロォクチルチオ基等が挙げられる。

[0035] 「C3— 8シクロアルキルスルフィニル基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルフィニル基、シクロプチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィエル基、シクロへキシルスルフィニル基、シクロへプチルスルフィエル基、シクロォクチルスルフィエル基等が挙げられる。

[0036] 「C3_ 8シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数 3ないし 8の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロプチルスルホニル基、シクロペンチノレスノレホニノレ基、シクロへキシノレスノレホニノレ基、シクロへプチノレスノレホニル基、シクロォクチルスルホニル基等が挙げられる。

[0037] 「C1 _ 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは炭素数 1ないしは 6個のアルキル基が置換してもよいアミノ基を示し、好ましい基としては、例えばアミノ基、メチルァミノ基、ェチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルァミノ基等が挙げられる。

[0038] 「C1 6アルキルカルボニル基」とは、炭素数 1ないしは 6個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。

[0039] 「C1 _ 6アルコキシィミノ基」とは、ィミノ基の水素原子が C1— 6アルコキシ基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシィミノ基、エトキシィミノ基等が挙げられる。

[0040] 「C1 _ 6アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基の水素原子が C1—6アルキル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばエトキシカルボニル基等が挙げられる。

[0041] 「保護基を有する水酸基」における好ましい基としては、例えばメトキシメチルエーテル基、テトラヒドロビラニルエーテル基、ターシャリーブチルエーテル基、ァリルエーテル基、ベンゾエート基、アセテート基、ホルメート基、クロトネート基、 p—フエエルベンゾエート基、ピバロエート基、ターシャリーブチルジメチルシリル基、ターシャリーブチルジフヱエルシリル基、トリチル基、ベンジル基等が挙げられる。

[0042] 「1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基」、「 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、5員なレ、し 14員の芳香族複素環基」「 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基」、「1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の非芳香族複素環基」における、置換基としては、好ましくは、例えば（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（ 4)シァノ基、（5)ニトロ基、（6) C3 _ 8シクロアルキル基、（7) C2_ 6アルケニル基、（ 8) C2— 6ァノレキニノレ基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（10) C3— 8シクロアルキノレチォ基、（11)ホルミル基、（12) C1— 6アルキルカルボニル基、（13) C1 _ 6ァノレキルチオ基、（14) C1— 6アルキルスルフィニル基、（15) C1— 6アルキルスルホニル基、（16)ヒドロキシィミノ基、（17) C1 _6アルコキシィミノ基、（18) C1 _6アルキル基 (該 C1一 6アルキル基は、置換基群 A6、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基（該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもょレ、）および 5員なレ、し 14員の芳香族複素環基 (該 5員なレ、し 14員の芳香族複素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（19) C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルキル基は、置換基群 A6、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）および 5員ないし 14員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3 の置換基で置換されてもよい）から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい )、（20) 1ないし 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、（21) 1ないし 2 の C1— 6アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基、（22) 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、（23) 5員ないし 14員の芳香族複素環基、（24) 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基、（25) 5員ないし 14員の非芳香族複素環基、（26) C2— 6アルケニルォキシ基、（27) C2— 6アルキニルォキシ基、（28) C3— 8シクロアルキルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホニル基、（30)—X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、一〇一または—S—を示し、 Aは、置換基群 A6から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい、 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す）、（31)— CO— A (ここにおいて、 A は、前記の意味を有する）、 (32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）、 (33)カルボキシル基または（34) C1 6アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

「Hetが、 1価であって、 5員の芳香族複素環基である化合物」とは、式 (I)におレ、て、 Hetが、 5員の芳香族複素環基を示し、好ましくは、例えば式

[化 14]

等が挙げられる。

「Hetが、 1価であって、 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基である化合物」とは、式 (I)において、 Hetが、 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基を示し、好ましくは、例えば式

[化 15]

等が挙げられる。

「Hetが、 1価であって、 5員ないし 14員の非芳香族複素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基である化合物」とは、式 (I)において、 Hetが、 5員ないし 14員の非芳香族複素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基を示し、好ましくは、例えば式 [化 16]

等が挙げられる。

「Hetが、 2価であって、 5員ないし 14員の非芳香族複素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基」とは、好ましくは、例えば

[化 17]

等が挙げられる。

[0047] 「Hetが、 2価であって、 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基と縮合する 5員の環式芳香族複素環基」とは、

[化 18]

等が挙げられる c

[0048] 「Hetが、式

[化 19]

[式中、

3

されてもよレ、、メチン基ないしはメチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または一 S O を示し、 Yは、炭素原子または窒素原子を示し、 ηおよび ηは、それぞれ独立

2 6 a b

して 0ないし 3の整数を示す]で表される基」とは、例えば

[化 20]

等が挙げられる。

「Hetが、式

[化 21]

[式中、 Xは、メチン基ないしはメチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または—S

3

O—を示し、 nは、 0ないし 3の整数を示す]で表される基」とは、例えば

2 c

[化 22]

等が挙げられる。

「Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 23]

ほ中、

4

されてもよレ、、メチン基ないしはメチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または S O を示し、 Yは、炭素原子または窒素原子を示し、 nおよび nは、それぞれ独立

2 7 e f

して 0ないし 3の整数を示す]で表される基」とは、例えば

[化 24]

等が挙げられる。

「Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式

[化 25]

[式中、 R⁸および R⁹は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を示し、 Xは、メチン基ないしはメチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または SO

4

—を示し、 nは、 0ないし 2の整数を示す]で表される基」とは、例えば

2 g

[化 26]

等が挙げられる。

[0052] 本発明において、「薬理学的に許容される塩」とは、 A に起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式 (I)の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩 (例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩 (例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩 (例えば酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、ェタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩 (例えばァスパラギン酸塩、グノレタミン酸塩等）、四級ァミン塩、アルカリ金属塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩 (例えばマグネシゥム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。

[0053] 次に、本発明の式 (I)の化合物について説明する。

式 (I)の化合物においては、 Ar I イミダゾリル基、トリァゾリル基もしくはテトラゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Ar

1 、イミダゾリル基もしくはトリァゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ Ar 1S、イミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。

Arの置換基が、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Arの置換基が、水素原子、ハロゲン原

1

子、 C3— 8シクロアルキル基、 C2— 6アルケニノレ基、 C2— 6アルキニル基および C1 6アルキル基（該 CI 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよレ、）からなる群から選択される 1もしくは 2の置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ Arの置換基が、 C1 6アルキル基である化合物または薬理学的に許容される塩が最も好ましい。

[0054] 式（I)の化合物においては、 Ar 、ピリミジェノレ基、ピリジニル基もしくはフエニル

2

基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Ar力フエニル基

2

またはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましレ、 Arの置換基が、置換基群 A2から選択される 1ないし 3の置換基である化合物また

2

はその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Arの置換基が、水素原子、ハロゲン原

2

子、水酸基、シァノ基、 C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、 C1— 6アルキル基、 C2 _ 6ァノレケニノレ基、 C2— 6アルキニル基および C3— 8シクロアルキル基力なる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）、 C2— 6アルケニルォキシ基および C2— 6アルキニルォキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Arの置換基

2

、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基および C1 6アルコキシ基から選択される 1 ないし 3の置換基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ A rの置換基が、 C1 6アルコキシ基である化合物またはその薬理学的に許容される

2

塩が最も好ましい。

[0055] 式（I)の化合物においては、 X 、— C≡C―、— CR³ = CR⁴—または— CR⁵= (ここにおいて、

R⁴および R⁵は、同一または異なって置換基群 A3から選択される置換基を示す)である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ X力 - CR³ = CR⁴- (ここにおいて、 R³および R⁴が、水素原子、 C1— 6ァノレキノレ基、 C1— 6 アルコキシ基またはハロゲン原子を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ X 、 - CR³ = CR⁴- (ここにおいて、 R³および R⁴が、水素原

1

子またはハロゲン原子を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。

[0056] 式 (I)の化合物においては、 Hetが、一価であり、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 5員の芳香族複素環基、 5員ないし 14員の非芳香族複素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基または 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Hetが、一価であり、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 5員の芳香族複素環基としては、式

[化 27]

[式中、 Yおよび Yは、同一または異なって、メチン基、窒素原子、酸素原子または

1 2

硫黄原子を示す]で表される 5員の環式芳香族複素環基である化合物または薬理学的に許容される塩が好ましぐ Hetが、イミダゾリル基、テトラゾリル基もしくはトリアゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。

式 (I)の化合物においては、 Hetが、 1価であり、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 5員の芳香族複素環基、 5員ないし 14員の非芳香族複素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基または 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Hetが、〇1 _ 6ァルキル基（該〇1 _ 6ァルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1 6アルキノレ基、 C1 6アルコキシ基、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および C1 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）からなる群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および 5員なレ、し 14員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および CI 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）および C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、 C1— 6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、適宜 1ないし 3のハロゲン原子を有する C1 - 6アルキル基で置換されてもょレ、力ルバモイル基、 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、水酸基、〇1 _ 6ァルキル基（該〇1 _ 6ァルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1— 6ァルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1— 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）ならびに 5員ないし 1 4員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および C1 6アルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）およびハロゲン原子からなる群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される 1または 2の置換基で置換されてもよいイミダゾリノレ基もしくはトリァゾリル基、または、 Hetが、 1価であり、置換基群 A4から選択される 1 ないし 3の置換基で置換されてもよい、式

[化 28]

で表される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。式（I)の化合物においては、 Hetが、 2価であり、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 5員の芳香族複素環基、 5員ないし 14員の非芳香族複素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基または 6ないし 14員の非芳香族炭化水素環基と縮合する 5員の芳香族複素環基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Hetが、 2価であり、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式

[化 29]

2 4 5

て、メチン基または窒素原子を示す]で表される化合物または薬理学的に許容される塩、 Hetが、 2価であり、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式

[化 30]

で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩または Het力 2価であり、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式

[化 31]

で表される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。式 (I)の化合物においては、 Hetが、 1価であり、置換基群 A4から選択される 1なレし 3の置換基で置換されてもよい、式

[化 32]

[式中、

3

されてもよレ、、メチン基ないしはメチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または一 s

O—を示し、 Yは、炭素原子または窒素原子を示し、 nおよび nは、それぞれ独立

2 6 a b

して 0ないし 3の整数を示す]で表される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ Hetが、 1価であり、 Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式

[化 33]

[式中、 R⁶および R⁷は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を示し、 Xは、置換基群 A4から選択される置換基で置換されてもよい、メチン基、メチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または SO を示し、 nは、 0ないし 3の整

2 c

数を示す]で表される基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。

式（I)の化合物においては、 Hetが、 1価であり、式

[化 34]

[式中、 Xは、置換基群 A4から選択される置換基で置換されてもよい、メチン基、メ

3

チレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または SO—を示し、 nは、 0ないし 3の

2 c

整数を示す]で表される基である化合物において、 R⁶および R⁷は、同一または異なつて、置換基群 A4から選択される置換基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ R⁶が、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示し、 R⁷が、置換基群 A4から選択される置換基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ R⁶が、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、

〇1 6ァルコキシ基（該〇1 6ァルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよい）、 C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもょレ、）または、 1もしくは 2の C1 6アルキル基で置換されてもょレ、アミノ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエ二ル基、ピリジニル基またはナフチル基であり、 R⁷が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 G1— 6了ノレキノレ基、 G2— 67 レゲエノレ基、 G2— 6了ノレキニノレ基、 G1— 67 レキシ基または 1もしくは 2の C1 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩力もっとも好ましい。

式 (I)の化合物においては、 Hetが、 1価であり、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、、式

[化 35]

[式中、

は、単結合または二重結合を示し、 Xは、置換基群 Α4から選択される置換基で置換

4

されてもよレ、、メチン基ないしはメチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または S Ο—を示し、 Υは、炭素原子または窒素原子を示し、 ηおよび ηは、それぞれ独立

2 7 e f

[化 36]

[式中、 R⁸および R⁹は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を示し、 Xは、置換基群 A4から選択される置換基で置換されてもよい、メチン基、メチ

4

レン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または SO を示し、 nは、 0ないし 2の整

2 g

式（I)の化合物においては、 Hetが、 1価であり、式

[化 37]

[式中、 Xは、 R⁸および R⁹は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置

4

換基を示し、 Xは、置換基群 A4から選択される置換基で置換されてもよい、メチン基

4

、メチレン基、イミノ基、酸素原子、硫黄原子または SO を示し、 nは、 0ないし 2

2 g

の整数を示す]で表される基である化合物において、 R⁸および R⁹は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましぐ R⁸が、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、、 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基または 5員なレ、し 14員の芳香族複素環基を示し、 R⁹が、置換基群 A4から選択される置換基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましぐ R⁸が、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C1 _ 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよレ、）、 C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもょレ、）または、 1もしくは 2の C1 _ 6アルキル基で置換されてもよぃァミノ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエニル基、ピリジニル基またはナフチル基であり、 R⁹が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C1 6アルキル基、 C2— 6アルケニノレ基、 C2— 6ァノレキニル基、 C1— 6 アルコキシ基または 1もしくは 2の C1 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す化合物またはその薬理学的に許容される塩がもっとも好ましい。

特に、例えば下記の群から選ばれる化合物または薬理学的に許容される塩は好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダゥン症またはアミロイド一シス症等の疾患の治療剤または予防剤として有用である。

1) 4一（4 フルオロフェニル）ー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H —イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

2) 4- (4—フルオロフヱニル） _ 2 _ { (E) _ 2 _ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビュル } - 1—メチノレ一 1H—イミダゾール、

3) 2 _ { (E) _ 2 _ [3—メトキシ— 4 _ (4 _メチル—1H—イミダゾール— 1 _ィル）フェニル]ビュル） - 1—メチル一 5—フエニル一 1H—イミダゾール、

4) 2 _ { (E) _ 2 _ [3—メトキシ _4 _ (4 _メチル一1H—イミダゾール一 1 _ィル）フェニル]ビュル }— 4—フエニル一 1 H—イミダゾール、 5) 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フェニル]ビニル } - 1—メチルー 4—フエ二ルー 1H—イミダゾール、

6) 5- (4 フルオロフェニル）ー2 { (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H —イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸メチルエステル、

9) 5- (4—フルオロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸（ 2—クロロェチル）アミド、

10) 1—（4 フルオロフェニル）ー3— { (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1 H イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 6, 7—ジヒドロ一 5H—イミダゾ [1, 5— a]ピラジン 8—オン、

12) 1 （4 フルオロフェニル）ー3— { (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6—ジヒドロイミダゾ [5, 1— c][l , 4]ォキサジン _8_オン、

13) 1_ (4—フルオロフヱニル） _3_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_ 5, 6—ジヒドロ一8H—イミダゾ [5， l-c][l, 4]ォキサジン

14) 2-{4- (4—フルオロフヱニル） _5—メトキシメチノレ _2_{ (E)_2_[3—メトキシ一 4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }イミダゾール _1_イノレ}エタノール 15) 1—（4 フルオロフェニル）ー3— { (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 7—メチル 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 5— a]ピラジン、

16) 3- (3—フルオロフヱニル） _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 4H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

19) 2- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン、

20) 2—（4 フルオロフェニル）ー8— {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2 , 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

22) 2—（4 フルオロフェニル）ー8— {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2 _a]ピリジン一 3 _カルボン酸メチルエステル、

23) {3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H_ イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2_a]ピリジン _2—ィル }メタノール、

24) {2- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H_ イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2_a]ピリジン一 3_ィル]メタノール、 25) 3—（4一フルオロフェニル）ー8— {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 2—カルボン酸、

26) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2_a]ピリジン一 2_カルボン酸ジメチルアミド、

29) 1—（4 フルォ口べンジル） 2— { (E) 2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル]—4, 5—ジメチルー 1H—イミダゾール、

32) 3-[2- (4—フルオロフヱニル）ェチル ] _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4 —メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル }— 4H— [1, 2, 4]トリアゾール、

35) 3- (4 フルォ口べンジル） 5— { (E) 2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビエル }ー1ーメチルー 1H—[1, 2, 4]トリアゾール、

36) ( + )_3_[1_(4_フルオロフェニル）ェチル] _5_{(E)_2_[3 メトキシ -4- (4-メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フヱニル]ビュル }_4H_[1, 2, 4]トリァゾール、

37) (_)_3_[1_(4_フルォロフェニル）ェチル] _5_{(E)_2_[3 メトキシ -4- (4-メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フヱニル]ビュル }_4H_[1, 2, 4]トリァゾール、

38) 5_ [1— (4 フルオロフヱニル）ェチル ] _3_ { (E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾール、

39) 3— [1— (4 フルオロフェニル）ェチル ]ー5— { (E) 2— [3—メトキシー4 (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾール、

41) 3— [1— (4 フルオロフェニル）ェチル ]ー5— { (E) 2— [3—メトキシー4 (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

42) ( + )-3-[1-(4-フルオロフヱニル）ェチル] -5-{(E)-2- [3 メトキシ -4- (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } _ 4—メチノレ一 4H_[1, 2, 4]トリァゾール、

43) (-)-3-[1-(4-フルオロフヱニル）ェチル] -5-{(E)-2- [3 メトキシ -4- (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } _ 4—メチノレ一 4H_[1, 2, 4]トリァゾール、 44) 3— { (E)— 2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }ー5—（1 フエニルェチル）—4Η—[1, 2, 4]トリァゾール、

45) 3— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビュルメチル _5_(1—フエ二ルェチル）一 1H_[1, 2, 4]トリァゾ一ノレ、

49) 3— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } 5— (1—メチル 1—フエ二ルェチル）一 4H— [1, 2, 4]トリァゾ一ノレ、

52) (-) -8- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

54) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ _ 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

55) ( + )-5- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

58) (_)_2_{ (Z)_l_フルォロ _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6 , 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

61) (+ )—2— { (E)—2— [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

63) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (2， 4, 6 _トリフノレオロフェニノレ）_ 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

64) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (2, 4, 6 トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

65) 7- (4—フルオロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 6, 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [1， 2 _b][l， 2, 4]トリァゾール— 7_オール、

67) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンー8—オール、

68) ( + )— 2— { (E)— 2— [2—フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6 , 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

70) (-) -8- (4 フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

71) (+ ) -8- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

72) ( + )—8—フノレオ口一 8— (4—フノレオロフヱ二ノレ）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8_ テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、 73) ( ）一8 フノレオ口一 8— (4 フノレオロフェニノレ）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ —4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8— テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

74) 8- (4—フルオロフヱニル） _2_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_ 5, 6—ジヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [ 1, 5 _ a]ピリジン、

77) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6—ジヒドロー 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1 c][l, 4]ォキサジン、

80) ( + ) -8- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_メチル _5， 6， 7, 8- テトラヒドロ 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

82) 3- (4—フルォ口べンジル）_8_{1_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2 , 4]トリァゾロ [4, 3— a]ピリジン、

83) 3— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フヱニル]ビニル}_5_((3)_1_フヱニルェチル）_411_[1， 2, 4]トリァゾーノレ、

84) 3_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル }— 5— ((R)— 1—フヱニルェチル）一 4H— [1， 2, 4]トリァゾーノレ、

87) (—） 8—メトキシー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6 , 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

90) ( + ) _8—メトキシ一 2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5， 6， 7, 8- テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

91) 5—[メトキシ一（4—メトキシフヱニル）メチル ] _3_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4 _ (4—メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル }_1H_[1, 2, 4]トリアゾール、

92) 7- (4—フルオロフェニル） _7—メトキシ _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ ( 4 -メチル 1 H イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 6 , 7—ジヒドロ一 5H ピロ口 [1, 2— b][l, 2, 4]トリァゾール、

93) 4—（4 フルオロフェニル）ー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 1— (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル）― 1H—イミダゾール、

96) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8 フエニル一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾ口 [1, 5— a]ピリジンー8—カルボ二トリル、

99) ( + ) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—ィルァミン、

101) 2_{ (E)_2_[3_フルオロー 4_(4_メチル—1H—イミダゾール _1—ィル )フエニル]ビュル }_8_(4_フルオロフェニル）_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4 ]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

102) (― )— 2— { (E)—2— [3 フルオロー 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

103) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—フルオロー 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール一 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

105) ( + )_2_{ (E)_2_[2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

106) (― )—2— { (E)— 2— [2 フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

108) (― )— 2— { (Z)— 1—フルォロ一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

109) ( + )_2_{ (Z)_l_フルォロ _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

110) (-)-2-{ (E) _2_ [5—メトキシ一 6_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1 —ィル）ピリジン一 3—ィル]ビュル }— 8— (3， 4, 5 _トリフノレオロフェニノレ） _ 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8—ォーノレ、 111) (+ )— 2— { (E)—2— [5—メトキシ一 6— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ピリジン一 3—ィノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7 , 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8 ォーノレ、

112) ( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_7_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [1， 2-b][l, 2, 4]トリァゾーノレ、

115) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロー 5H ピロ口 [1, 2 b][l, 2, 4]トリァゾールー 7 オール、

118) 4- (4—フルオロフヱニル） _2_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }—4, 5, 6， 7—テトラヒドロ [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5 _ a]ピリミジン、

120) (-)-3-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 5 フエ二ルー 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾ口 [4, 3— a]ピリジン、

121) 4—クロ口一 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール - 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

122) 4- (4—メトキシフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

126) 4—（4—ビフエニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1H—イミダゾール、

129) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

130) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ }_8_ナフタレン _1—ィノレ _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5— a]ピリジン、

131) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ }_8_ナフタレン _1—ィノレ _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5— a]ピリジン、 132) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1

, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

133) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1

, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

134) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—トリフルォロメトキシフヱニル） _5， 6—ジヒドロ — 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

135) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—トリフルォロメトキシフヱニル） _5， 6—ジヒドロ — 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

136) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 ーィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ } 8—ナフタレンー1 イノレー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

139) ( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8—パラトリル一 5， 6—ジヒドロ一 8H— [1， 2, 4]トリァゾ口 [5, l_c][l, 4]ォキサジン、

140) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_(2， 4, 6 _トリフノレオロフェニノレ）_ 5， 6—ジヒドロ一 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

141) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (2, 4, 6 トリフルオロフェニル） 5, 6 ジヒドロー 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1 c][l, 4]ォキサジン、

142) ( + ) -8- (4 ブロモフエニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } 5, 6 ジヒドロ一 8H— [1, 2

, 4]トリァゾロ [5， l_c][l， 4]ォキサジン、

145) (-) -8- (6 クロ口ピリジン一 3—ィノレ） -2-{(E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 -メチル 1 H イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5 , 6—ジヒドロ一 8H — [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1 c][l, 4]ォキサジン、

148) ( + )-8- (4 クロロフヱニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5— a]ピリジン、

150) ( + )-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_パラトリル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5— a]ピリジン、

151) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 8 ノラ卜リノレー 5, 6, 7, 8 テ卜ラヒドロ [1, 2, 4]卜リ了ゾロ [1, 5 _ a]ピリジン、

152) ( + )-8- (4—クロロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8_オール、

154) ( + )-2-{ (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_パラトリル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5— a]ピリジンー8—オール、

155) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 8 ノラ卜リノレー 5, 6, 7, 8 テ卜ラヒドロ [1, 2, 4]卜リ了ゾロ [1, 5— a]ピリジンー8—オール、

156) ( + )― 4— {2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾーノレ 1ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリ了ゾロ [1, 5 — a]ピリジンー8—ィル }べンゾ二トリル、

157) ( ）一 4— {2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾーノレ 1ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリ了ゾロ [1, 5 _a]ピリジン _8—ィル }ベンゾニトリル、

158) ( + )_4_{8—ヒドロキシ _2_{ (E)_2_[3 メトキシ _4_(4_メチル _1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジン _8—ィル }ベンゾニトリル、

159) (_)_4_{8—ヒドロキシ _2_{ (E)_2_[3 メトキシ _4_(4_メチル _1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジン _8—ィル }ベンゾニトリル、 160) {4-{2-{ (E)—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン 8—ィル }フエ二ル }ジメチルァミン、

161) (S) -8- (4—クロロフヱニル） _3_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4， 3 _a]ピリジン、

164) (― )— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ピリジン、

167) (S) _3_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 9— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7, 8, 9—テトラヒドロ _5H_[1， 2, 4]トリァゾロ [4， 3_a]ァゼピン、

169) ( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 9— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H—[1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ァゼピン、

170) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 9— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H_[1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ァゼピン、

173) ( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8 フエニル一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾ口 [1, 5— a]ピリジン、

176) 8- (2 ブロモ 4 フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— ( 4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _ a]ピリジン、

178) 2_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_8_ (2—メトキシフエ二ル）一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5— a]ピリジン、

179) 8—（3 ブロモフエニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジンおよび

180) 2_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ノレ]ヒ、、二ノレ }_8_ (2_ニトロフエ二ノレ）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _ a]ピリジン。

以下に本発明の一般式 (I)の化合物の製造方法について説明する。

一般式 (I)

[化 38]

[式中、 Ar、 Ar、 Xおよび Hetは前記と同じ意味を示す。 ]で表される化合物は、例

1 2 1

えば以下の一般的製造法 1ないし一般的製造法 8等の方法に従って合成される。

[一般的製造法 1]

本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 1]について以下に説明する。

[化 39]

[式中、 Ar、 Ar、 X X X na、 nb、 neおよび nfは前記と同じ意味を示し、 Y およ

1 2 1、 3、 4、 10 び Υ は、同一または異なって、炭素原子、窒素原子または硫黄原子を、 R 、 R お

11 10 11 よび R は、同一または異なって、場合によっては一緒になつて環を形成しても良レ、、

12

前記置換基群 Α4から選択される基を、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハ

1

ロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフノレォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、または水酸基を、 L

2 は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、ボロン酸基またはボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基を、 Xはメチレン基または酸素原子を、 nhは 0ないし 2の整数を

2

示す。 ]

[0066] 上記 [一般的製造法 1]は、カルボン酸化合物（1)と化合物（2a)とを [工程 1— 1]で縮合し、エステル化合物（3)に変換後、 [工程 1 2]で、エステル化合物（3)と、アンモニァ、アンモニゥム塩またはホルムアミドとを反応することにより、一般式（1—1)の化合物を製造する方法、 [工程 1— 3]で、一般式 (1—1)と化合物（2b)とを、反応し、一般式 (I 2)の化合物を製造する方法、 [工程 1 4]で、エステル化合物（3)とアンモニァ、アンモニゥム塩またはホルムアミドとを、反応し、ォキシァゾール化合物（21) へ変換後、 [工程 1— 5]で、ォキシァゾール化合物（21)とアミンィ匕合物（22)とを、反応することにより、一般式 (I 2)の化合物を製造する方法、 [工程 1 6]で、一般式（ I 1)から一般式 (I 4)の化合物または一般式 (I 5)の化合物を製造する方法、 [ 工程 1 7]で、ォキシァゾール化合物（21)から一般式 (I 4)の化合物または一般式 (1_ 5)の化合物を製造する方法、 [工程 1 _ 8]で、エステルイ匕合物（3)とアンモニァ、アンモニゥム塩またはホルムアミドから一般式 (1— 6)の化合物を製造する方法、および [工程 1一 9]で、ォキシァゾール化合物（21)から一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法を含む。

[0067] [一般式 (I一 4)の化合物または一般式 (I一 5)の化合物の調整]

一般式 [I一 4]の化合物または一般式 (I一 5)の化合物は、一般式 (I一 1)の化合物を [工程 1— 6]に従い、分子内環化反応に附することにより調整できる。すなわち、 [ 工程 1 6]は、分子内環化反応として、 N アルキルィヒ反応（例えば、 The Journa 1 of Organic Chemistry, 1977年、 42卷、 3925頁 ίこ記載）等多くの文献 ίこ記載されている公知の手法を用いることができる。あるいは、ォキシァゾール化合物（2 1)を [工程 1— 7]に従い、分子内環化反応に附することにより調整できる。すなわち、 [工程 1 _ 7]は、窒素原子源存在、非存在下、トリァゾール環またはイミダゾール環の形成と同時に第 2の環を閉環する（例えば、 The Chemistry of Heterocyclic

Compounds. Imidazole and Derivatives, Part I, p3 5, Inters. Publish. 1953に記載）手法を用いることができる。

[工程 1— 6]は、好ましくは、例えば、一般式（1—1) (ここにおいて、ェは _ CR³ = CR⁴—であり、 R⁴はハロゲン原子で置換された C1— 6アルキル基またはハロゲン原子で置換された 1—6アルコキシ基、または、 R¹¹は C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された C1— 6アルコキシ基またはハロゲン原子で置換された C1 6アルキルアミノ基で置換されてレ、る）を示す。）の化合物を、一般式 (1—1)の化合物に対して、 1. 0 - 10. 0当量の塩基存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩 (例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドあるいはターシヤリブチルカリウム等）または、有機金属塩 (リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラザン等)等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1， 4 _ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、 1， 2—ジクロ口ェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、 N， N—ジメチルホルムアミドまたは N メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトノレエンまたはベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 - 78°Cから 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0069] [工程 1— 7]は、好ましくは、例えば、ォキシァゾールイ匕合物（21) (ここにおいて、 X は― CR³ = CR⁴—であり、 R⁴はハロゲン原子で置換された C 1— 6アルキル基またはハロゲン原子で置換された C1— 6アルコキシ基、または R¹¹は C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された C1— 6アルコキシ基またはハロゲン原子で置換された C1 _ 6アルキルアミノ基で置換されている）を示す。）を、ォキシァゾール化合物（21)に対して、 1. 0〜： 100. 0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。あるいは、ォキシァゾール化合物（21) (ここにおいて、 Xは _CR³ = CR⁴—であ

1

り、 R⁴はァミノ基で置換された C1 _ 6アルキル基またはァミノ基で置換された C1 _ 6 アルコキシ基、または R¹¹は C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、アミノ基、ァミノ基で置換された C1 6アルコキシ基またはァミノ基で置換された C1 6アルキルァミノ基で置換されている）を示す。）を、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 250°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0070] [一般式 (I一 6)の化合物の調製]

一般式 (I一 6)の化合物は、エステルイ匕合物（3)を [工程 1一 8]に従レ、、窒素源として、例えば、アンモニア、アンモニゥム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製すること力 Sできる。または、ォキサゾール化合物（21)を、 [工程 1— 9]に従レ、、窒素源として、例えば、アンモニア、アンモニゥム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。すなわち、 [工程 1 8]および [工程 1 9]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、 The Chemistry of Heteroc yclic Compounds, imidazole and Derivatives, Part I, p3 Inters. Publi sh. 1953に記載）。好ましくは、例えば、エステル化合物（3)またはォキサゾールイ匕合物（21)を、エステル化合物（3)またはォキサゾールイ匕合物（21)に対して、 1. 0〜 100. 0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によつては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 250°Cである。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または /および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[一般式 (I 2)の化合物の調製]

一般式 (I 2)の化合物は、一般式 (I 1)の化合物と [工程 1 3]に従い、化合物 (2b)とを、反応することにより調製すること力できる。すなわち、 [工程 1— 3]は、 N- ァノレキノレ化反応（例えば、 The Journal of Organic Chemistry, 1977年、 42 卷、 3925頁に記載）、あるいは N—ァリール化反応（例えば、 The Journal of Or ganic Chemistry, 2001年、 66卷、 7892頁、 Journal of Medicinal Chemis try, 1981年、 24卷、 1139頁、あるレヽ fお oumal of MedicinalChemistry, 199 1年、 39卷、 2671頁に記載）等多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。 [0072] N—アルキル化反応の場合、好ましくは、例えば、一般式 (I一 1)の化合物を、一般式 (I一 1)の化合物に対して、 1. 0- 10. 0当量の塩基存在下、一般式 (I一 1)の化合物に対して、 1. 0-10. 0当量の化合物（2b) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭

2

素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸ェステル基を示す)を溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩 (例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等）または金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシヤリブトキシド等）等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるレ、は、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエンまたはベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 0°Cから 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0073] N—ァリール化反応の場合、 i)ウルマン反応、 ii)ァリールボロン酸誘導体の銅化合物を用いたカップリング反応、あるいは iii)求核置換反応等が挙げられる。

[0074] i)ウルマン反応の場合、反応条件は特に限定されないが、好ましくは、例えば、一般式 (1—1)の化合物を、一般式 (1—1)の化合物に対して、 0. 01〜： 1. 0当量の銅、臭化銅、またはヨウ化銅等の銅試薬の存在下にて、一般式 (I一 1)の化合物に対して、 1. 0〜： 10. 0当量の塩基を加え、一般式（1—1)の化合物に対して、 1. 0〜： 10. 0 当量の化合物（2b) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を示す)を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、アルカリ金属塩 (例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等）あるいは金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドあるいはカリゥムターシヤリブトキシド等)等が用いられる。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4_ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるレ、は、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロ口エタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ァミルアルコールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは N メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトノレェン、ベンゼンまたはジクロロベンゼン等の非極性溶媒等、およびその混合物をである。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温力 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

ii)ァリールボロン酸誘導体の銅化合物を用いたカップリング反応の場合、好ましくは、例えば、一般式 (I 1)の化合物を、一般式 (I 1)の化合物に対して、 0. 01〜 1. 0当量の銅、臭化銅またはヨウ化銅等の銅試薬の存在下、一般式 (I 1)の化合物に対して、 1. 0-10. 0当量の塩基を加え、一般式 (I 1)の化合物に対して、 1. 0〜： 10. 0当量の化合物（2b) (ここにおいて、 Lはボロン酸基、あるいはボロン酸ピ

2

ナコールエステル等のボロン酸エステル基等を示す）を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリェチルアミン、ピリジンまたはテトラメチルエチレンジァミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、あるいはナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシヤリブトキシド等の金属アルコキシド等である。使用する銅試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではない、好ましくは、例えば、酢酸銅またはジ一ミュ一一ヒドロキソ一ビス [ (N, N, Ν' , Ν， —テトラメチルエチレンジァミン)銅 (II) ]クロライド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、 1 , 2 —ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、酢酸ェチル、 Ν

, Ν—ジメチルホルムアミドまたは Ν メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルェン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 200°Cである。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

iii)求核置換反応の場合、好ましくは、例えば、一般式（1 1)の化合物を、一般式 (1 1)の化合物に対して、 1. 0〜5. 0当量の塩基存在下あるいは非存在下、一般式（1 1)の化合物に対して、 2. 0〜5. 0当量の化合物（2b) (ここにおいて、 Lは塩

2 素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステノレ基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基等を示す）を溶媒中攪拌する。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、トリェチルァミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは N メチルピロリジン等が挙げられる。任意に、塩基を溶媒として使用してもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0077] また、一般式 (1— 2)の化合物は、 [工程 1— 5]に従レ、、ォキシァゾール化合物（21 )とァミン化合物（22)とを反応することにより調製できる。すなわち、 [工程 1— 5]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、 Heterocyclic Comp ounds, Vol. 5, Wiley, New York, N. Y. 1950, p214に記載）。好ましくは、例えば、ォキシァゾール化合物（21)を、ォキシァゾール化合物（21)に対して、 1. 0〜 100. 0当量のァミン化合物（22)を溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサンまたはジェチルエーテル等のェ一テル系溶媒、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ァミルアルコールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるレ、は、 N, N ジメチルホルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の極性溶媒、トルェン、ベンゼンまたはジクロルベンゼン等の非極性溶媒、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物である。また、反応するァミン化合物（22)を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0078] [一般式 (I一 1)の化合物の調製]

一般式 (I一 1)の化合物は、エステルイ匕合物（3)を [工程 1一 2]に従レ、、窒素原子源として、例えば、アンモニア、アンモニゥム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。すなわち、 [工程 1— 2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用レヽることができる (ί列えば、 The Chemistry of Heterocyclic Compounds. I midazole and Derivatives, Part I, p33, Inters. Publish. 1953に記載)。好ましくは、例えば、エステル化合物（3)を、エステル化合物（3)に対して、 1. 0- 100 . 0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 250°Cである。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[エステル化合物（3)の調製]

エステル化合物（3)は、 [工程 1 1]に従い、カルボン酸化合物（1)と化合物（2a) との縮合反応により調製される。すなわち、 [工程 1— 1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、 i)カルボン酸化合物（1)と化合物（2 a) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基等を示す）との求核置換反応（例えば、日本化学会編新実験化学講座 (第 22卷)有機合成 [IV]」、丸善株式会社、 1992年 11月、 p. 49— 50に記載）、あるいは、 ii)カルボン酸化合物（1)と化合物（2 a) (ここにおいて、は水酸基を示す）との脱水縮合反応（例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 22卷)有機合成 [IV]」、丸善株式会社、 1992年 11月、 p. 43— 4 7に記載）が挙げられる。

[0080] i)求核置換反応の場合、好ましくは、例えば、カルボン酸化合物（1)を、カルボン酸化合物（1)に対して、 1. 0〜： 10. 0当量の塩基存在下、カルボン酸化合物（1)に対して、 1. 0〜： 10. 0当量の化合物（2a)を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリェチルァミン、ピリジンまたはジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウムまたはリチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、 1ーメチルー 2— ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサンまたは 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の無極性溶媒、エタノールまたはメタノール等のアルコール系溶媒、クロ口ホルムまたは塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、—78〜： 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0081] ii)の脱水縮合反応の場合、好ましくは、例えば、カルボン酸化合物（1)を、カルボン酸化合物（1)に対して、 0.：!〜 10. 0当量の縮合剤の存在下、カルボン酸化合物（ 1)に対して、 1. 0〜： 10. 0当量の化合物（2a)を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸または硫酸等の無機酸、パラトルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸等有機酸、あるいは 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1—ェチノレ - 3- (3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール _ 1 _ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロりん酸塩、ジェチルシアノホスホネート、ビス（2 ォキソ _ 3 _ォキサゾリジン）ホスホニッククロライド、ジフエニルホスホリルアジド等である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはジメチルアミノピリジン等を 1. 0〜5. 0当量添加してもよい。使用する溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロフオルム、塩ィ匕メチレンまたは 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフランまたは N、 N ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、それらの混合溶媒等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、氷冷〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24 時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[ォキシァゾ一ルイヒ合物（21)の調製]

ォキシァゾール化合物（21)は、エステルイ匕合物（3)を、 [工程 1 4]に従レ、、窒素原子源として、例えばアンモニア、アンモニゥム塩あるいはホルムアミド等とを反応することにより調製すること力 Sできる。すなわち、 [工程 1—4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、 Synthesis, 1998年、 9卷、 1298頁に記載）。好ましくは、例えば、エステル化合物（3)を、エステル化合物（3)に対して、 1. 0〜： 10 0. 0当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩を用い、溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 250°Cである。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0083] [化合物（2b)の調製]

化合物（2b)は市販されているか、当業者に公知の手法 (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 9月、 p. 363— 48 2、「日本化学会編新実験化学講座 (第 24卷)有機合成 [VI]」、丸善株式会社、 199 2年 6月、 ρ· 61— 90に記載）により調製すること力 Sできる。

[0084] [化合物（22)の調製]

化合物（22)は市販されているか、当業者に公知の手法 (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [11]」、丸善株式会社、 1992年 7月、 ρ· 279 - 37 2に記載）により調製することができる。

[0085] [化合物（2a)の調製]

化合物（2a)は市販されているか、当業者に公知の手法 (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 9月、 ρ· 363— 48 2、「日本化学会編新実験化学講座 (第 20卷)有機合成 [11]」、丸善株式会社、 199 2年 7月、 p. 1 _ 110に記載）により調製すること力できる。

[0086] [カルボン酸化合物（ 1 )の調製]

[化 40]

[式中、 Ar、 Ar、および Xは前記の意味を、 Vは、メチノレ基、ェチル基、ベンジル基、ァリル基、トリフエニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を、 Lおよび Lは、水素原子または

3 6

フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、または、トリアルキルすず基

、またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基等の脱離基を、 Lは、ホルミル基、また

4

は、ァセチル基等のアルカノィル基、または、メチルエステル基等のアルコキシカルボニル基、または、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、または、トリアルキルすず基、またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基を、 Lは、フッ素原

5

子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルォロメタンスノレホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を、 Wは、ジェチルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基またはビス（2, 2, 2 _トリフルォロェチノレ）ホスホニル基等のリン酸エステル基、あるいはトリフエニルホスホニゥムブロミド等のホスホニゥム塩、あるいはトリメチルシリル基等のシリル基を、 R 、R 、R および R は、前記置換基群 A3

26 13 14 15

から選択される基を示す。 ]

カルボン酸化合物（1)は、 [工程 2— 3]に従い、エステルイヒ合物（8)を加水分解することにより調製される。すなわち、 [工程 2— 3]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例えば、日本化学会編新実験化学講座 (第 22卷)有機合成 [IV]」、丸善株式会社、 1 992年 11月、 p. 6— 11に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、エステル化合物（8)を、エステル化合物（8)に対し、 1. 0〜： 100· 0当量の塩基あるいは酸存在下、溶媒中で撹拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等である。使用する酸としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいはトリフルォロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸、あるいは三塩ィ匕ホウ素等のルイス酸等である。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、それらの混合溶媒等である。また、酸加水分解の場合、酢酸、ギ酸等の有機酸を溶媒として用レ、ることもできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0088] [エステル化合物（8)の調製]

エステル化合物（8)は、上記反応式に示すように調製できるが、これに限定されるものではない。すなわち、エステル化合物（8)は、例えば [工程 2_ 1]で化合物（4)と化合物（5)とを反応させ、カルボニル化合物（6)を得た後、該カルボニル化合物（6) を [工程 2— 2]の Horner— Emmons反応、 Wittig反応、あるいは Peterson反応等の縮合反応に付すことによりエステルイ匕合物（8)を調製することができる。あるいは、カルボニル化合物（6)より [工程 2— 4]より化合物（10)を経て、化合物（10)と化合物（11)とを [工程 2— 5]の Horner— Emmons反応、 Wittig反応、あるいは Peters on反応等の縮合反応に付すことによりエステルイ匕合物（8)を調製することもできる。あるいは、エステル化合物（8)は、ァミノ化合物（13)を出発原料として、 [工程 2— 7] の三段階の反応を経て化合物（17)の Arを構築後、 [工程 2— 11]に従い、化合物（ 17)と化合物（18a)もしくは化合物（18b)とを共にカップリング反応に付し、調製することもできる。エステル化合物（8)は、化合物（15)を出発原料として、 [工程 2— 9]に従い化合物（17)へ変換後、 [工程 2_ 11]で調製することも可能である。

[0089] [カルボニル化合物（6)からエステル化合物（8)への変換、および化合物（10)からエステル化合物（8)への変換]

カルボニル化合物（6)からエステル化合物（8)への変換および化合物（10)からェステル化合物（8)への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、エステル化合物（8)は、 [工程 2— 2]に従い、カルボ二ルイ匕合物（6)と化合物（7)から調製することができる。あるいは、例えば、 [工程 2_ 5]に従レ、、化合物（10)と化合物（11)力調製することができる。すなわち、 [工程 2— 2]あるいは [工程 2— 5]の力ップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、 Wittig反応、 Horner— Emmo ns反応、 Peterson反応 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85に記載）等が好ましい。

Wittig反応の場合、好ましくは、例えば、化合物（7)あるいは化合物（10) (ここにおいて、 Wはホスホニゥム塩を示す。 )を、化合物（7)あるいは化合物（10)に対して、 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下、化合物（7)あるいは化合物（10)に対して、 0. 5- 2 . 0当量のカルボニル化合物（6)あるいは（11)とを溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（7)あるいは化合物（10)とを塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、カルボニルイ匕合物（6)あるいは化合物（11)をカ卩える方法、あるいは、化合物（7)あるいは化合物（10)とカルボニル化合物（6)あるいは化合物（11)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホノレムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、 1 , 4— ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルェン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは、クロ口ホルム、塩ィ匕メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なる力好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチゥムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アル力リ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、—78〜： 150 °Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

Horner—Emmons反応の場合、好ましくは、例えば、化合物（7)あるいは化合物 (10) (ここにおいて、 Wは亜リン酸エステル基を示す。）を、化合物（7)あるいは化合物（10)に対して、 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下、化合物（7)あるいは化合物（10) に対して、 0. 5 - 2. 0当量のカルボニル化合物（6)あるいは化合物（11)を溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（7)あるいは化合物（10)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル体（6)あるいは（11)を加える方法あるいは、化合物（7)あるいは化合物（10)とカルボニル化合物（6)あるいは化合物（11)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されない、好ましくは、例えば、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいは、これらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、一 78〜： 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

Peterson反応は、好ましくは、例えば、化合物（7)あるいは化合物（10) (ここにおいて、 Wはシリル基を示す。）を、化合物（7)あるいは化合物（10)に対して、 1. 0 - 5 . 0当量の塩基存在下、化合物（7)あるいは化合物（10)に対して、 0. 5 - 2. 0当量のカルボニル化合物（6)あるいは化合物（11)を溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（7)あるいは化合物（10)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニルイ匕合物（6)あるいは化合物（1 1)をカ卩える方法、あるいは、化合物（7)あるいは化合物（10)とカルボニル化合物（6)あるいは化合物（11)の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性'攪拌効率の観点力も溶媒の存在下に行うことが好ましぐ使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なる力好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチゥムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アル力リ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、—78〜： 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。 [0093] [化合物（17)からエステル化合物（8)への変換]

化合物（17)からエステル化合物（8)への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えばエステル化合物（8)は、化合物（17)を、化合物（18a)または化合物（18b)と共に [工程 2— 11]に従い調製することができる。すなわち、 [工程 2— 11] のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木 Heck反応 (例えば R. F. Heck,「Org. Reactions.」、 1982年、 27卷、 p. 345を参照）、鈴木—宮浦反応（例えば A. Suzuki,「Chem. Rev.」、 1995年、 95卷、 p. 2457を参照）、園頭汉、 (例は K. Sonogashira、「Comprehensive Organic SynthesisJ、 1 991年、 3卷、 p. 521を参照）、 Stilleカップリング反応（例えば J. K. Stille,「Ange w. Chem. Int. Ed. Engl.」、 1986年、 25卷、 p. 508を参照）等力 S好ましレヽ。

[0094] 溝呂木 Heck反応は、好ましくは、例えば、ハロゲンィ匕合物、トリフレート化合物である化合物（17) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフル

4

ォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す。）を、化合物（17) に対して、 1. 0〜5. 0当量のアルケン化合物（18a ; Lは水素原子）とを、化合物（17

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)に対して、 0. 01 -0. 2当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性 ·攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばァセトニトリノレ、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリー o トリーノレホスフィン、トリ一ターシャリーブチルホスフィン、 2 （ジ—ターシャリーブチルホスフイノ）ビフヱニル等）等を適宜添加することも好ましレ、。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N, N—ジシクロへキシルメチルァミン、テトラプチルアンモニゥムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィ一技術で監視できる。

鈴木一宫浦反応は、好ましくは、例えば、ハロゲンィ匕合物、トリフルォロメタンスルホン酸エステル化合物である化合物（17) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ョ

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ゥ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す。）を、化合物（17)に対して、 1. 0〜5. 0当量の、例えばボロン酸化合物、ポロン酸エステル化合物である化合物（18a ; Lはボロン酸またはボロン酸エステル基）と

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を、化合物（17)に対し、 0. 01 -0. 5当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性 ·攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましぐ用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1—メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜 200°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行レ、、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のク口マトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジゥム錯体、より好ましくは例えば酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン )パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子（好ましくは例えばトリフエニルホスフィン、トリ _o トリルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、トリーターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また効率よく反応が進行するのに、 4級アンモニゥム塩、好ましくは、例えば塩化テトラプチルアンモニゥム、臭化テトラブチルアンモニゥム等を適宜添加してもよい。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではなレ、が、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸力リウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。また、本反応は、化合物（18a )が例えばハロゲン化物またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル化合物（ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エス

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テル基を示す）で化合物（17)が例えばボロン酸化合物またはボロン酸エステル化合物（ここにおいて、 Lはボロン酸またはボロン酸エステル基を示す）等であっても、効

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率よく所望のエステル化合物（8)を得ることもできる。

園頭反応の反応条件は、出発原料、溶媒および遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物（17) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ョ

4

ゥ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す。）を、化合物（17)に対して、 1. 0〜5· 0当量のアルキンィ匕合物（18b)とを溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒド口フラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トノレェン、キシレン、 1 _メチル _ 2 _ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1， 4_ジォキサン、 1 _メチル _ 2 _ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカツプリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行レ、、より好ましくは窒素もしくはァルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては、好ましくは、化合物（17)に対して、 0. 01 -0. 5当量の、例えば公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラジゥム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンァセトン)ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えば燐配位子 (好ましくは、例えばトリフヱニルホスフィン、トリ _ o—トリルホスフィンまたはトリ一ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添カロしてもよい。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニゥム塩等、好ましくは、例えばョゥ化銅 (1)、塩化リチウム、フッ化テトラプチルアンモニゥムまたは酸化銀 (I)等を添カロしてもよレ、。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジェチルァミン、トリェチルァミン、 N， N ジィソプロピルェチノレアミン、ピぺリジン、ピリジン等の塩基性溶媒が挙げられる。

Stilleカップリング反応は、好ましくは、例えば、トリアルキルすず化合物である化合物（17) (ここにおいて、 Lはアルキルすず基を示す。）を、化合物（17)に対して、 1.

4

0〜5. 0当量のハロゲン化物またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル化合物である化合物（18a) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフル

6

ォロメタンスルホン酸エステル基を示す）とを、化合物（17)に対して、 0· 01〜0. 2当量の遷移金属触媒存在下、溶媒中攪拌する。また、効率よく反応を進行させるのに、 0. ：!〜 5. 0当量のハロゲン化銅（I)または/および塩化リチウムを適宜用いることも好ましい。本反応に用いる好ましい溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 1—メチル 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜 150°Cである。好ましい遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエ二ノレホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス (ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等が挙げられる。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。

[0098] [カルボニル化合物（⁶)の調製]

カルボ二ルイ匕合物（6)は、例えば化合物（4)を出発原料として、 [工程 2_ 1]に従レ、、調製すること力できる。すなわち、 [工程 2— 1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物 (4)と、化合物（4)に対して、 1. 0〜5. 0当量の化合物（5)とを、化合物 (4)に対して、 1. 0〜5. 0当量の塩基存在下あるいは非存在下、溶媒中攪拌する（例えば D. D. Daveyら、「J. Med. Chem.」、 1991年、 39卷、 p. 2671 - 2 677を参照）。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリゥム、ピリジン、ルチジン、トリェチルァミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0099] また、カルボニル化合物（6)は、例えば化合物（17)を出発原料とし、 [工程 2— 10 ]に従い、調製することができる。すなわち、 [工程 2— 10]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用レ、ることができる。例えば、化合物（17) (ここにおいて、 Lが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原

4

子、トリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（17)に対して、 1. 0〜5. 0当量のビュルすず化合物を用いた Stilleカップリング反応でビュル化合物へと変換後、該カルボン酸をオゾン酸化反応に付する二段階の手法（例えば S. S. Chandranら、「Bioorg. Med. Chem. Lett.」、 2001年、 11 卷、 ρ· 1493— 1496を参照）を用いることもできる。あるいは遷移金属触媒を用いた一酸化炭素揷入反応（例えば T. Okanoら、「： Bull. Chem. Soc. Jpn.」、 1994年、 67卷、 p. 2329— 2332を参照、）も用レヽることもできる。

[0100] [化合物 (4)の調製]

化合物（4)は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。巿販されていない場合、好ましいィ匕合物（4) (ここにおいて、 Lはフッ素原子、塩素原

3

子または臭素原子を示す）は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の還元反応に付しカルボ二ルイ匕合物を得ることあでさる。

[0101] [化合物（5)の調製]

本工程で用いる化合物（5)は市販されている力または当業者に公知の技術で得ること力 Sできる。（f列えば M. Komotoら、「Agr. Biol. Chem.」、 1968年、 32卷、 p. 9 83— 987または J. M. Kokosaら、「J. Org. Chem.」、 1983年、 48卷、 p. 3605— 3607を参照）。

[0102] [化合物（7)の調製]

[化 41]

[式中、 R 、 W、 Lおよび Vは、前記と同じ意味を示す。 ] 上記反応式はホスホン酸エステル化合物（7)の調製法の一例を示すものである。すなわち、ホスホン酸エステルイ匕合物（7)は市販されている力または上記 [工程 3—1 ]〜[工程 3— 3]に示す当業者に公知の方法で得ることができる（例えば C. Patoisら、「Synth. Commun.」、 1991年、 22卷、 p. 2391また fお. A. Jacksonら、「J. Or g. Chem.」、 1989年、 20卷、 p. 5556を参照）。例えば、 [工程 3— 1]は、ホスホン酸エステル化合物（20a)を、ホスホン酸エステル化合物（20a)に対して、 1. 0〜： 1. 5 当量の塩基存在下で、ホスホン酸エステル化合物（20a)に対して、 1. 0〜2. 0当量のハロゲン化アルキル化合物（19a)とを溶媒中攪拌し、 R の導入をすることで所望

13

のホスホン酸エステル化合物（7)を得る工程である。 [工程 3— 2]は、ホスホン酸エステル化合物（19b)を、ホスホン酸エステル化合物（19b)に対して、 1. 0〜： 1. 5当量の塩基存在下、ホスホン酸エステル化合物（19b)に対して 1. 0〜2. 0当量のハロゲン化ギ酸エステルイヒ合物（20b)とを溶媒中攪拌し、所望のホスホン酸エステル化合物（7)を得る工程である。 [工程 3— 3]は、ホスホン酸ハロゲン化物（19c)を、ホスホン酸ハロゲン化物（19c)に対して、 1. 0〜： 1. 5当量の塩基存在下、ホスホン酸ハロゲンィ匕合物（19c)に対して 1. 0〜2. 0当量のエステル化合物（20c)とを溶媒中攪拌し、所望のホスホン酸エステル化合物（7)を得る工程である。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、 n ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル)アミドナトリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、へキサン、トルエン、ジェチルエーテル、テトラヒド口フラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、あるいはへキサメチルりん酸トリアミド、あるいはその混合溶媒等である。反応温度は好ましくなレ、副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは _ 78°C〜100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、ホスホン酸エステルイヒ合物（7)は、当業者に公知の技術で R の修飾することで所望のホスホン酸エステルイ匕合物（7)を効率よく得ることもできる。

[0104] 本工程で使用するハロゲン化アルキル化合物（19a)、ホスホン酸エステル化合物（

19b)、ホスホン酸ハロゲン化合物（19c)、ホスホン酸エステル化合物（20a)、ハロゲン化ギ酸エステル化合物（20b)およびエステル化合物（20c)は市販されてレ、るかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。

[0105] [化合物（10)の調製]

化合物（10)は、 [工程 2— 4]に従い、化合物（6)と化合物（9)とから調製できる。すなわち、 [工程 2— 4]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法（例えば、 Journalof the American Chemistry 、 1961年、 83卷、 173頁に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物 (6)を、化合物（6)に対して、 1. 0〜： 10. 0当量の塩基存在下、化合物（6)に対して、 1. 0〜： 10. 0当量の化合物（9)を溶媒中で攪拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、 1 , 8—ジァザビシクロ [5 , 4, 0]—7—ゥンデセン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等である。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、へキサン、トルエン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、あるいはへキサメチルりん酸トリアミド、あるいはその混合溶媒等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは— 78°C〜100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0106] [化合物（9)の調製]

本工程で用いる化合物（9)は市販されている力、または当業者に公知の技術で得ること力 Sできる。

[0107] [化合物（11)の調製]

本工程で用いる化合物（11)は市販されている力、または当業者に公知の技術で得ること力 Sできる。

[0108] [ァミン化合物（13)の調製]

ァミン化合物（13)は、市販されている力または当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、ニトロ化合物（12)を出発原料として、 [工程 2— 6]に従い調製すること力 Sできる。すなわち、 [工程 2— 6]の還元反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用レ、ることができる (例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [111]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1333— 1341に記載)。好ましくは、例えば、金属触媒を使用した接触還元法、または金属を用いた還元法である。接触還元法は、常圧〜 100気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒としては、好ましくは、例えば、白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム—炭素等が挙げられる。本反応に用レ、る溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノーノレ、エタノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル等が挙げられる。効率よく反応を進行させるために、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。また、金属を用いた還元法は、例えば亜鉛、鉄、すず等を用いることが好ましぐ好ましくは、例えば、塩酸、酢酸、塩ィ匕アンモニゥム等の酸性条件下で行うことが好ましい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノーノレ、 2—プロパノール等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温〜 100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0109] また、好ましいアミンィ匕合物（13)は、市販されている力たは当業者に公知の技術で得ることができる化合物（15)を出発原料として、 [工程 2— 8]のカップリング反応に従い調製することもできる。すなわち、 [工程 2— 8]のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、遷移金属触媒を用いたベンゾフエノンィミンのカップリング反応後、公知の脱べンゾフエノン反応処理をする二段階の手法を用いることができる（例えば S. L. Buchwaldら、「Tetrahedron Lett. 」、 1997 年、 38卷、 p. 6367— 6370また ίお. F. Hartwigら、「J. Am. Chem. Soc. 」、 199 8年、 120卷、 p. 827— 828を参照、）。ベンゾフエノンィミンのカップリング反応は、ィ匕合物（15)を、化合物（15)に対して、 0. 0ト 0. 2当量の触媒下、化合物（15)に対して、 1. 0から 10. 0当量のベンゾフヱノンィミンとを溶媒中攪拌する。使用する触媒としては、好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)またはトリス（ジべンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体、（1 , 5—シクロオタタジェン)ニッケル (0)等の公知のニッケノレ触媒等を用いることができる。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ— o トリールホスフィン、トリーターシャリーブチルホスフィン、 2—(ジターシャリーブチルホスフイノ）ビフエニル、 2, 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1，一ビナフチル、 1 , 2 —ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタンまたは 1 , 1 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン等の燐配位子を適宜添加することもある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムターシャリーブトキシド等である。使用する溶媒は、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トノレェン、キシレン、 1ーメチノレー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド等である。反応温度は力ップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜100°Cである。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましぐより好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。第二段階の後処理は当業者に公知の手法を用いることができる（例えば Τ· W. Green. 「Protective Groups in Organic S ynthesisj . john Wiley & Sons. Inc.、 1981年を参照）。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0110] また、好ましいアミンィ匕合物（13)は、当業者に公知の手法で Lの修飾を行うことが

4

でき、好ましくは Lが水素原子からハロゲン置換基への変換が可能である（例えば「

4

日本化学会編新実験化学講座 (第 14卷)有機化合物の合成と反応 [I]」、丸善株式会社、 1977年 11月、 p. 354— 360に記載）。

[0111] [ニトロ化合物（12)の調製]

ニトロ化合物（12)は市販されている力、または当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましいィ匕合物（12) (ここにおいて、 Lがフッ素原子、

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塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す）は、対応する前駆体を当業者に公知のニト口化反応で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座 (第 14 卷）有機化合物の合成と反応 [ΠΙ]」、丸善株式会社、 1978年 2月、 p. 1261 - 130 0に記載)。

[0112] [化合物（17)の調製]

化合物（17)は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、 i) 化合物（15)を出発原料として [工程 2— 9]を経て調製するか、または ii)ァミン化合物（13)を出発原料として [工程 2— 7]に従い調製することもできる。

[0113] i)の場合、 [工程 2— 9]は、前述の [工程 2— 1]と同様の方法が挙げられる。

ii)の場合、例えば [工程 2— 7]は、第一段階で無水酢酸とギ酸の混合溶媒で処理後、第二段階で塩基性条件下、化合物（14)と縮合させ、第三段階で酢酸アンモニゥムと酢酸で加熱処理することで効率よく化合物（17)に変換できる。第一段階は、化合物（13)を、化合物（13)に対して、 2. 0〜10. 0当量の無水酢酸および化合物（1 3)に対して、 10. 0-20. 0当量のギ酸の混合溶媒で、氷冷〜 50°Cの温度で攪拌する。第二段階で使用する塩基は、化合物（13)に対して 1. 0〜5. 0当量を用いることが好ましぐ例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リドリチウム、ビス（トリメチルシリル)アミドナトリウム等である。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を添加する場合もある。反応温度は好ましくなレ、副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 100°Cである。第三段階は、化合物（13)に対して 5. 0〜： 10. 0当量の酢酸アンモニゥムおよび 10. 0〜20 . 0当量の酢酸の混合物中で、 50〜： 100°Cの温度で処理することが好ましレ、。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0114] 本工程の第二段階で使用する化合物（14)は、市販されている力または当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましいィ匕合物（14)は、対応するカルボニル化合物を当業者に公知のハロゲン化反応で得ることもできる（例えば、日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992 年 6月、 p. 363— 482に記載）。

[0115] また、化合物（17)の Lは当業者に公知の技術で修飾することが可能であり、好ま

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しくは、例えば、ヨウ素基（例えば、 S. L. Buchwaldら、「J. Am. Chem. Soc. 」、 2 002年、 124卷、 p. 14844— 14845を参照）、低級ァノレキノレすず基（ί列免 ίま】. Mar tiら、「Synth. Commun.」、 2000年、 30卷、 p. 3023— 3030を参照）、ホウ素基（例えば N. Miyauraら、「J. Org. Chem.」、 1995年、 60卷、 p. 7508— 7510を参照）等への変換が可能である。化合物（18a)および（18b)は、市販されているか、または、当業者に公知の技術で得ることができる。

[0116] R^ R¹¹:!および R¹²の内 2つが環を形成している一般式 (1—1)、一般式 (1— 2)および一般式 (1— 4)の化合物は、出発原料として、化合物（2a) (ここにおいて、 R^1Qおよび R¹¹は環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。また、出発原料として、化合物（2a) (ここにおいて、 R¹"または R¹¹は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が置換されたアルキル基を示す。）を用いて、上記と同様の方法を行った場合、 [工程 1 2]、 [工程 1 5]、 [工程 1 6]あるいは [工程 1— 7]で、 R¹⁽⁾、 R"lおよび R¹²の内 2つが環を形成し、 R¹⁰, R"lおよび R¹² の内 2つが環を形成してレ、る一般式 (I_ 1)、一般式 (1_ 2)および一般式 (1_4)の化合物を調整することもできる。

[一般的製造法 2]

本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法一 2]につレ、て以下に説明する。

[化 42]

[式中、 Ar、 Ar、 X、 X、 X、 X、 Y 、 Y 、 R 、 R 、 R 、 na、 nb、 nh、 nf、およ

1 2 1 2 3 4 10 11

び neは前記と同じ意味を、 Y はカルボキシル基、エステル基、チォエステル基、ジ

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チォエステル基、二トリル基、チオイミノエーテル基、およびィミノエーテル基を、 γ

14 は酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を、 P1はメチルカルバメート、ベンジノレ力ルバメート、ターシャリーブチルカルバメート、ァリノレ基、ァセチル基、ホルミル基等のァミノ基の保護基を示す。 ] [0118] 上記 [一般的製造法 2]は、 [工程 4— 1]あるいは [工程 4— 5]に従レ、、化合物（la) を、ァミン化合物（23a)あるいはアミンィ匕合物（23b)と反応し、化合物（24)あるいは化合物（26)へ変換し、または、脱保護を含む 3段階反応である [工程 4— 9]あるいは [工程 4一 10]に従レ、、化合物（la)を、化合物（24)あるいは化合物（26)へ変換し、さらに、得られた化合物（24)あるいは化合物（26)を、 [工程 4— 2]あるいは [工程 4— 6]で、アンモニア、アンモニゥム塩、あるいはホルムアミド等と反応することにより、一般式 (I一 1)、一般式 (I一 2)、一般式 (I一 4)、一般式 (I一 5)および一般式 (I一 6) の化合物を製造する方法、化合物（24)あるいは化合物（26)を [工程 4一 3]あるいは [工程 4— 7]で脱水反応に付し、一旦ォキシァゾールイ匕合物（25)あるいは化合物 (27)に導いた後、 [工程 4 _4]、 [工程 4_ 8]あるいは [工程 4 _ 12]で、アンモニア、アンモニゥム塩、ホルムアミド、あるいはァミン化合物（22)等と反応することにより、一般一般式 (I一 1)、一般式 (I一 2)、一般式 (I一 4)、一般式 (I一 5)および一般式 (I 6)の化合物を製造する方法、および [工程 4 11 ]に従い、化合物（la)を、ァミン化合物（23a)と反応し、一般式 (I 1)、一般式 (I 4)、一般式 (I 5)および一般式 (I 6)の化合物を製造する方法を含む。

[0119] [一般式 (I 2)の化合物の調製]

一般式 (I 2)の化合物は、 i)化合物（26)を [工程 4 6]に従レ、、酸あるいは塩基の存在下、場合によってはアンモニア、アンモニゥム塩、ホルムアミド等存在下反応することにより調製できる。また、 ii)化合物（25)あるいは化合物（27)を [工程 4— 4] あるいは [工程 4 8]に従レ、、ァミン化合物（22)、アンモニア、アンモニゥム塩、あるいはホルムアミド等と反応することにより調製できる。

[0120] i)の場合、すなわち、 [工程 4 _ 6]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例えば、 Het erocyclic Compounds, Vol. 5, Wiley, New York, N. Y. 1957, p503、Jou rnal of Heterocyclic Chemistry, 1982年、 19卷、 193頁に記載）を用レヽることができる。好ましくは、例えば、化合物（26) (ここにおいて、 Y は酸素原子あるいは

14

硫黄原子を示す。）を、化合物（26)に対して、 1. 0〜： 100. 0当量のアンモニア、酢酸アンモニゥム、炭酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩、あるいはホルムアミド等存在下溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、

1 , 4 ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、アミノレアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは N メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトノレェン、ベンゼン、ジクロ口ベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、あるいは水、およびその混合物である。また、ホルムアミドを溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

また、化合物（26) (ここにおいて、 Yは窒素原子を示す。）を、化合物（26)に対し

4

て、 0. 1〜： 10. 0当量の酸、塩基または有機塩の存在下あるいは非存在下、溶媒中で攪拌する。使用する酸、塩基または有機塩としては、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいはパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、あるいはピリジン、ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、あるはピリジニゥムパラトルエンスルホン酸、テトラプチルアンモニゥムヒドロキサイド等の有機塩等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるレ、は、塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、メタノーノレ、エタノール、ァミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるレ、は、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは N メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、あるいは水、およびその混合物を用いることができる。また、前記の酸、塩基、有機塩を溶媒として用レ、る場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0122] ii)の場合、すなわち、 [工程 4— 4]および [工程 4— 8]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (f列えは、、 Heterocyclic Compounds, Vol. 5, Wiley, New York, N. Y. 1950, p214, The Journal of Organic Chemistry, 1962年、 27卷、 3240 頁に記載）を用いることができる。例えば、ォキシァゾール化合物（25)あるいは化合物（27)を、化合物（25)あるいは化合物（27)に対して、 1. 0- 100. 0当量のァミン化合物（22)、あるいはアンモニア、あるいは酢酸アンモニゥム、炭酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩、あるいはホルムアミドと溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロエタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ァミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、 N, N ジメチルホルムアミドまたは N メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物等である。また、反応するアミン源を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 2 00°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。本工程で使用されるァミン化合物（22)は市販されている力、、または、当業者に公知の技術で得ることができる。

[0123] [一般式 (I一 1)、一般式 (I一 4)、一般式 (I一 5)、および一般式 (I一 6)の化合物の調製] 一般式 (I 1)、一般式 (I 4)、一般式 (I 5)、および一般式 (I 6)の化合物は、 i)化合物（24)あるいは化合物（25)を [工程 4— 2]あるいは [工程 4— 12]に従い、ァンモニァ、アンモニゥム塩、ホルムアミド等存在下反応することにより調製できる。また、 ii)化合物（la)を [工程 4 _ 11]に従い、ァミン化合物（23a)と反応することによっても調製することが出来る。

[0124] i)の場合、すなわち、 [工程 4 _ 2]および [工程 4— 12]は、前記 [工程 4 _ 6]と同様の方法である。

[0125] ii)の場合、すなわち、 [工程 4—11]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例えば、 J ournal of the Chemical Society、 1962年、 5149頁、および Journal of M edicinal Chemistry, 1983年、 26卷、 1187頁に記載）を用いることができる。例えば、化合物（la) (ここにおいて、 Y¹³は二トリル基、チオイミノエーテル基またはイミノエ一テル基を示す）、化合物（la)に対して、 1. 0〜5. 0当量のァミン化合物（23a) と溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、メタノーノレ、ェタノール、ブタノール、ァミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、 N, N ジメチルホルムアミドまたは N メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物等である。また、化合物（la)に対して 1. 0 - 10. 0当量のトリェチルァミン、ジイソプロピルァミン、ピリジン等の有機ァミン、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩存在下反応する収率が向上する場合がある。反応温度は好ましくなレ、副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 72時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[化合物（24)および化合物（26)の調製]

化合物（24)あるいは化合物（26)は、化合物（la)を [工程 4— 1]あるいは [工程 4 - 5]に従い、ァミン化合物（23a)あるいはァミン化合物（23b)と反応することにより調製できる。すなわち、 [工程 4— 1]および [工程 4— 5]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例えば、日本化学会編新実験化学講座 (第 22卷)有機合成 [IV]」、丸善株式会社、 1992年 11月、 p. 137— 163、 Organic Synthesis, 1941年、 I、 5頁に記載）を用いることができる。例えば、化合物（la) (ここにおいて、 Y はカルボキシル基を

13

示す。）を、化合物（la)に対して、 0. 1〜： 10. 0当量の縮合剤の存在下、化合物（la )に対して、 1. 0〜10. 0当量の化合物（23a)あるいは化合物（23b)と溶媒中で撹拌する。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいは、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等有機酸、あるいは 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1 ェチルー 3— (3 'ージメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリァゾールー 1 ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロりん酸塩、ジェチルシアノホスホネート、ビス（2 ォキソー3 ォキサゾリジニル）ホスホニッククロリド等である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、 N ヒドロキシスクシンイミド、 N ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはジメチルァミノピリジン等を、化合物（ la)に対して、 1. 0〜5. 0当量添加する場合もある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、クロ口ホルム、塩ィ匕メチレン、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフラン、 N、 N ジメチルホルムァミド等の極性溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、氷冷〜 150 °Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。 [0127] また、例えば、化合物（la) (ここにおいて、 Y はシァノ基、イミノエ

13 一テル基、あるいはチオイミノエーテル基を示す。）を、化合物（la)に対して、 1 · 0- 100. 0当量のァミン化合物（23a)あるいはアミンィ匕合物（23b)とを、溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサンまたはジェチノレエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、メタノーノレ、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、 N， N—ジメチルホルムアミドまたは N _メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、ピリジン等の有機塩基、あるいは水等、およびその混合物である。また、アミンィ匕合物（23a)あるいはァミン化合物（24b)を溶媒として用いる場合もある。また、塩酸等の無機酸、トリフルォロボーレート等のルイス酸、あるいはパラトルエンスルホン酸等の有機酸を、化合物（la)に対して、 0.：!〜 1. 0当量用いると、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基を、化合物（la)に対して、 1. 0〜： 10. 0当量用いると、収率が向上する場合がある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 0〜200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0128] 化合物（24)または化合物（26)は、化合物（la)から、 [工程 4— 9]あるいは [工程 4—10]に従って調整することもできる。すなわち、 [工程 4— 9]あるいは [工程 4—10 ]は、脱保護工程を含む 3段階反応からなる。第一段階として、化合物（la)を化合物 (23c)または化合物（23d)と脱水縮合に付し、第 2段階として、保護基の脱保護を行レ、、第 3段階として、化合物（23e)との縮合反応を行う。

[0129] 第一段階の縮合反応は、 [工程 4—1]と同様の方法を用いることができる。第 2段階の脱保護反応は、出発原料により異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば T. W. Gr een. 「Protective Groups in Organic Synthesis」、 John Wiley & Sons . Inc.、 1999年、 p615— 626に記載)。好ましくは、例えば、第一段階での縮合化合物（ここにおいて、 P1はターシヤリブチルカルバメート基を示す。）を、この化合物に対して、 1. 0から 100. 0当量の酸存在下溶媒中攪拌する。使用する酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸ェチル、メタノーノレ、エタノール、 1， 4 - ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、メタノール、イソプロピルアルコール、 N， N —ジメチルホルムアミドまたは N メチルピロリドン等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 0〜100°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0130] 第 3段階の縮合反応は、 [工程 4 1]と同様の方法を用いることができる。

[0131] [化合物（la)の調製]

化合物（la)は、化合物 (4)あるいは化合物（17)から、前記の [工程 2— 1]あるいは [工程 2— 10]と同様の方法により調製することができる。

[0132] [化合物（25)および化合物（27)の調製]

化合物（25)あるいは化合物（27)は、化合物（24)あるいは化合物（26)を [工程 4 —3]あるいは [工程 4— 7]に従レ、、脱水反応に付すことにより調製することができる。すなわち、 [工程 4_ 3]および [工程 4 _ 7]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例えは、 he Chemistry of Jrieterocyclic し ompounds、 45； \Viley, New York 、 1986年、 1頁に記載）を用いることができる。例えば、化合物（24)あるいは化合物 (26)を、化合物（24)あるいは化合物（26)に対して、 1. 0- 100. 0当量の脱水試薬存在下、溶媒中で攪拌する。使用する脱水試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではなレ、が、好ましくは、例えば、ォキシ塩化リン、塩化チォニル、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフエニルホスフィン一四塩化炭素、トリフエニルホスフィン一四臭化炭素等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4_ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは N メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒等、およびその混合物等である。また、脱水試薬を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 0〜200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0133] [化合物（23a)、化合物（23b)、化合物（23c)、化合物（23d)および化合物（23e) の調製]

化合物 (23a)、化合物 (23b)、化合物 (23c)、化合物 (23d)および化合物 (23e) は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。

[0134] [—般的製造法 3]

本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 3]につレ、て以下に説明する。

[化 43]

ZCSl7S0/.00Zdf/X3d 821- 08SZ0T/.00Z OAV [式中、 Ar、 Ar、 X、 X、 X、 Y 、 Y 、 R¹⁰、 R"、 R¹²、 L、 L、 na、 nb、 nf、およ

1 2 1 3 4 10 11 2 4 び neは前記と同じ意味を、 Prはトリチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、メタンスルホン酸基等のへテロ環窒素原子の保護基を示す。 ]

[0135] 上記 [一般的製造法 3]は、化合物（17)を [工程 5 _ 1]でへテロ環化合物（28)と反応することにより、一般式 (I一 2)、一般式 (I一 5)および一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法および化合物（17)を [工程 5 - 2]で保護基を有するヘテロ環化合物（29 )と反応し、一旦保護基を有する一般式 (1— 3)に導レ、た後、 [工程 5— 3]で、脱保護後、化合物（2b)と反応することにより、一般式 (I一 2)、一般式 (I一 5)および一般式（ I一 6)の化合物を製造する方法を含む。

[0136] [一般式 (I一 2)および (I一 3)の化合物の調製]

一般式 (I一 2)および (I一 3)の化合物は、 i)化合物（17)を [工程 5— 1]あるいは [ 工程 5— 2]に従い、化合物（28)あるいは化合物（29)と反応することにより調製できる。また、 ii)一般式 (1— 2)の化合物は、一般式 (1— 3)の化合物を [工程 5— 3]に従レ、、脱保護後、化合物（2b)と反応することにより調製できる。

[0137] i)の場合、すなわち、 [工程 5— 1]あるいは「工程 5— 2」は、出発原料によって異なる力本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、溝呂木ー Heck反応（例えば R. F. Heck,「Org. Reactions. 」、 1982年、 27卷、 p. 345を参照）、あるいは、園頭反応（例えば Κ· Sonogashira、「 Comprehensive Organic Synthesis」、 1991年、 3卷、 p. 521を参照）等を用レ、ることができる。

[0138] 溝呂木ー Heck反応の場合、例えば、化合物（17) (ここにおいて、 Lは塩素原子、

4

臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸ェステル基を示す）を、化合物（17)に対して、 0. 01〜0. 5当量の遷移金属触媒存在下、 1. 0〜5. 0当量の化合物（28)あるいは化合物（29) (ここにおいて、 Xはァルケ二ル基を示す）と溶媒中攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフイン、トリー o トリーノレホスフィン、トリーターシャリーブチルホスフィン、 2—(ジターシャリーブチルホスフイノ）ビフエ二ル等の燐配位子等を添加する場合もある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、トリエチノレアミン、 N， N ジイソプロピルェチルァミン、 N， N ジシクロへキシノレメチルァミン、テトラプチルアンモニゥムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4_ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルェン、キシレン、 1 _メチル _ 2 _ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は、好ましくは、不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または /および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

園頭反応の場合、例えば、化合物（17) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、

4

ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（17)に対して、 0. 01〜0. 5当量の遷移金属触媒存在下、化合物 (17)に対して、 1. 0〜5· 0当量の化合物（28)あるいは（29) (ここにおいて、 Xはァ

1 ルキニル基を示す)と溶媒中攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（π)、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフイン、トリ一 ο_トリルホスフィンまたはトリ一ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニゥム塩等、好ましくは、例えば、ヨウ化銅（1)、塩化リチウム、フッ化テトラプチルアンモニゥムまたは酸化銀 (I)等を添加すると良い結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与える場合もある。この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、ジェチノレアミン、トリエチノレアミン、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン、ピぺリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1， 4 _ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トノレェン、キシレン、 1 _ メチル _ 2 _ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1—メチノレ一 2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行レ、、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

ii)の場合、すなわち、 [工程 5— 3]は、第一段階の脱保護反応と第二段階の化合物（2b)との反応からなる。第一段階の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば Τ· W. Green. 「Protective Groups in Organi c Synthesis」、 John Wiley & Sons. Inc.、 1999年、 p615— 626に記載）。好ましくは、例えば、一般式 (1_ 3)の化合物を、一般式 (1_ 3)の化合物に対して、 1 . 0 - 100. 0当量の酸あるは塩基存在下、溶媒中攪拌する。使用する酸としては、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸である。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリゥム等のアルカリ金属の炭酸塩、アンモニア、メチルァミン等の有機ァミンである。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、酢酸ェチル、メタノーノレ、エタノール、ベンゼン、トルェン、キシレン、クロ口ホルム、塩化メチレン、水、これらの混合溶媒等である。また、酸あるいは塩基を溶媒として使用する場合もある。反応温度は脱保護反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。第二段階の化合物（I一 3)と化合物（2b)との反応は、 [工程 1一 3]と同様の方法を用いることができる。

[化合物（28)の調製]

[化 44]

[式中、 X、 Y 、 Y 、 Y 、 R¹¹および R "は前記と同じ意味を、 Lは水素原子

1 10 11 14 7

または塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、または、トリアルキルすず基、またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基等の脱離基を、 γ は酸素原子、あるいは前

15

記置換基群 A4から選択される置換基で置換されてもょレ、窒素原子を示す。 ] 化合物（28)は、 i)化合物（31)を [工程 6— 1]に従い、アルケンあるいはアルキン化合物と縮合することにより調製できる。また、 ii)化合物（32)を [工程 6— 2]に従い、閉環することにより調製できる。

[0143] i)の場合、すなわち、 [工程 6— 1]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、溝呂木ー H eck反応（例えば R. F. Heck,「〇rg. Reactions.」、 1982年、 27卷、 p. 345を参照）、鈴木—宫浦反応（例えば A. Suzuki,「Chem. Rev.」、 1995年、 95卷、 p. 2 457を参照）、園頭反応（例えば K. Sonogashira、「Comprehensive Organic S ynthesis」、 1991年、 3卷、 p. 521を参照）、 Stilleカップリング反応（例えば J. K. S tille,「Angew. Chem. Int. Ed. Engl.」、 1986年、 25卷、 p. 508を参照）等を用レ、ることができる。

[0144] 溝呂木— Heck反応の場合、例えば、化合物（31) (ここにおいて、は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸ェステル基を示す）を、化合物（31)に対して、 0. 01 -0. 2当量の遷移金属触媒存在下、化合物（31)に対して、 1. 0〜5. 0当量のアルケンィ匕合物（当該アルケン化合物とは、その分子内に二重結合を有する化合物をいう）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（II)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジゥム（0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ一 o—トリールホスフィン、トリ一ターシャリーブチルホスフィン、 2—（ジ一ターシャリーブチルホスフイノ）ビフエニル等の燐配位子を添加する場合もある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチノレアミン、 N, N—ジシクロへキシルメチルァミン、テトラプチルアンモニゥムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2 ージメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ージメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行レ、、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

鈴木—宫浦反応の場合、例えば、化合物（31) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸ェステル基を示す）を、化合物（31)に対して、 0. 01〜0. 5当量の遷移金属触媒存在下、化合物（31)に対して、 1. 0〜5. 0当量のアルケンあるいはアルキンボロン酸ィ匕合物、ボロン酸エステルイヒ合物（当該ボロン酸化合物あるいはボロン酸エステルイ匕合物とは、二重結合あるいは 3重結合と直接結合したボロン酸あるいはボロン酸エステル化合物をいう）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン、トリー o—トリノレホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、トリ一ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、効率よく反応を進行させるために、 4級アンモニゥム塩、好ましくは、例えば、塩化テトラプチルアンモニゥム、臭化テトラプチルアンモニゥム等を添加する場合もある。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることがあり、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トノレェン、キシレン、 1 ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 200°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィ一技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、ボロン酸化合物、あるいはボロン酸エステルイ匕合物（31) (ここにおいて、 Lはボロン酸基、ボロン酸エステル基を示す。）とハロゲン化アルケン化合物、あるいはトリフルォロメタンスルホン酸ェノールエステル化合物との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の化合物（28)を得ることができる。

園頭反応の場合、例えば、化合物（31) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（31)に対して、 0. 01〜0. 5当量の遷移金属触媒存在下、化合物（31)に対して、 1. 0〜5. 0当量のアルキン化合物（アルキン化合物とは、その分子内に、 HC≡C を有する化合物をいう）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（II)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジゥム（0)等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ一 o _トリルホスフィンまたはトリ一ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニゥム塩等、好ましくは、例えば、ヨウ化銅（1)、塩化リチウム、フッ化テトラプチルアンモニゥムまたは酸化銀 (I)等を添加することにより、良い結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジェチルァミン、トリェチルァミン、 N, N ジイソプ口ピルェチルァミン、ピぺリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1 _メチル _ 2 _ピロリドン、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1—メチル一2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行レ、、より好ましくは、例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Z および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

Stilleカップリング反応の場合、例えば、化合物（31) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（31)に対して、 0. 01〜0. 2当量の遷移金属触媒存在下、化合物（31)に対して、 1. 0当量以上のトリアルキルすず化合物（該トリアルキルすず化合物とは、 2重結合あるいは 3重結合と直接結合したアルキルすず化合物をレ、う）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラジゥム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンァセトン)ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、 0. ：!〜 5. 0当量のハロゲン化銅（I)または/および塩化リチウムを添加する場合もある。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1 _メチル _ 2 _ピロリドン、ジメチルスルホキシド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、すず化合物（31) (ここにおいて、 Lはトリアルキルすず基を示す。）とハロゲン化アルケン化合物、あるいはトリフルォロメタンスルホン酸ェノールエステル化合物との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の化合物（28)を得ること力 Sできる。ハロゲン化アルケン化合物とは、分子内の二重結合に結合する水素原子がハロゲン原子により置換された化合物をレ、い、トリフルォロメタンスルホン酸ェノールエステル化合物とは、分子内のエノールエステル基の水素原子が、トリフノレオロメタンスルホニル基で置換された化合物をレ、う。

[0148] ii)の場合、すなわち、 [工程 6 _ 2]は、 [工程 4_ 2]あるいは [工程 4_6]と同様の方法を用いることができる。

[0149] [化合物（31)の調製]

化合物（31)は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、 Lがボロン酸基あるいはボロン酸エステル基である化合物 (31)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の方法 (例えば、日本化学会編新実験化学講座 (第 22卷)有機合成 [VI]」、丸善株式会社、 1992年 9月、 p. 61— 90 に記載）によって調製される。 Lがトリアルキルすず基である化合物（31)は、出発原料によって異なるが、当業者公知の方法 (例えば、日本化学会編新実験化学講座（第 22卷）有機合成 [VI]」、丸善株式会社、 1992年 9月、 p. 179— 201に記載）によつて調製される。

[0150] [化合物（32)の調製]

化合物（32)は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、 [工程 1 _ 1]および [工程 4_ 1]と同様の方法により調製できる。

[0151] [化合物（29)の調製]

化合物（29)は、市販されてレ、る力、、あるいは、市販されてレ、なレ、場合は、化合物（ 28)と同様の方法により調製できる。

[0152] 一般式 (I一 5)および一般式 (I一 6)の化合物は、出発原料として、化合物（28)および化合物（29) (ここにおいて、 R , R¹¹, R¹²の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。

[0153] [一般的製造法 4]

本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法一 4]について以下に説明する。

[0154] [化 45]

Z£SPS0/L00Zd£/13d 6£ 08SZ0T/.00Z OAV [式中、 Ar、 Ar、 X、 X、 X、 Y 、 Y 、 R 、 R 、 R 、 L、 L、 Pr、 na、 nb、 nf、

1 2 1 3 4 10 11 2 7 および neは前記と同じ意味を示し、 L₇'は、水素原子、塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子、トリフルォロメタンスルフォネート基、トリアルキルスズ基等のスルフォネート基、あるいはボロン酸、ポロネート基等の脱離基などを示す。 ]

[0155] 上記 [一般的製造法 4]は、 [工程 7 _ 1]で、化合物（33)とへテロ環化合物（34a)と縮合し、一般式 (I一 2)、一般式 (I一 5)および一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法および [工程 7— 2]で、化合物（33)と保護基を有するヘテロ環化合物（34b)とを縮合し、保護基を有する一般式 (1_ 3)の化合物に導いた後、 [工程 5 _ 3]で、脱保護とそれに続く化合物（2b)との反応すにより、一般式 (I一 2)、一般式 (I一 5)および一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法を含む。

[0156] [一般式 (I一 2)の化合物および一般式 (I一 3)の化合物の調製]

一般式 (I一 2)の化合物および一般式 (I一 3)の化合物は、化合物（33)を [工程 7 — 1]あるいは [工程 7 - 2]に従い、化合物（34a)あるいは化合物（34b)と反応することにより調製できる。すなわち、 [工程 7— 1 ]あるいは [工程 7— 2]は、出発原料によつて異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されてレ、る公知の手法を用いることができ、溝呂木— Heck反応（例えば R. F. Heck,「Or g. Reactions.」、 1982年、 27卷、 ρ· 345を参照）、鈴木一宮浦反応（例えば A. S uzuki、「Chem. Rev.」、 1995年、 95卷、 p. 2457を参照）、園頭反応（例えば K. Sonogashira、「Comprehensive urgamc Synthesis」、 1991年、 3卷、 p. 521 を参照）、 Stilleカップリング反応（例えば】. K. Stille、「Angew. Chem. Int. Ed. Engl.」、 1986年、 25卷、 p. 508を参照）等力 S好ましレヽ。

[0157] 溝呂木— Heck反応の場合、例えば、化合物（33) (ここにおいて、 'は水素原子を、 Xはアルケニル基を示す）を、化合物（33)に対して、 0. 01 - 1. 0当量の遷移

1

金属触媒存在下、化合物（33)に対して、 0. 5〜5. 0当量の化合物（34a)あるいは化合物（34b) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（ II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ一 o—トリールホスフィン、トリ —ターシャリーブチルホスフィン、 2— (ジ一ターシャリーブチルホスフイノ）ビフエ二ル等の燐配位子等を添加する場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N, N—ジシクロへキシルメチルァミン、テトラプチルアンモニゥムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1 _メチル _ 2 _ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましぐより好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

鈴木一宮浦反応の場合、例えば、化合物（33) (ここにおいて、 L 'は、ボロン酸またはボロン酸エステル基を示す）を、化合物（33)に対して、 0· 01 - 1. 0当量の遷移金属触媒存在下、化合物（33)に対して、 0. 5〜5. 0当量の化合物（34a)あるいは化合物（34b) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（11)、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ一 ο—トリルホスフイン、トリシクロへキシルホスフィン、トリーターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合がある。また、 4級アンモニゥム塩、好ましくは、例えば、塩化テトラプチルアンモニゥム、臭化テトラプチルアンモニゥム等を適宜添加すると、良好な結果を与える場合がある。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではなレ、が、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリゥム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2 —ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1 _メチル _ 2_ピロリドン、 N， N ージメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 200°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1 〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物（33) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）と化合物（34a)あるいは化合物（34b) (ここにおいて、 Lはボロン酸またはボロン酸エステル基を示す）との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式 (I一 2)および一般式 (I一 3)の化合物を得ることができる。

園頭反応の場合、例えば、アルキン化合物（33) (アルキン化合物（33)とは、式（3 3)におレ、て、 L 'は水素原子を、 Xはアルキニル基を示す）を、化合物（33)に対して、 0. 01から 1. 0当量の遷移金属の存在下、化合物（33)に対して、 0. 5〜5. 0当量の化合物（34a)あるいは化合物（34b) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン

、トリ _ o—トリルホスフィンまたはトリ一ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合がある。また、本反応は、好ましくは、例えば、ヨウ化銅 (1)、塩化リチゥム、フッ化テトラプチルアンモニゥムまたは酸化銀 (I)等のハロゲン化金属または四級アンモニゥム塩等を添加すると良好な結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジェチノレアミン、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピぺリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン、ベンゼン、トノレェン、キシレン、 1ーメチル一 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、あるレヽはその混合物等が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1ーメチノレー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1 〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

Stilleカップリング反応の場合、例えば、化合物（33) (ここにおいて、 L 'は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（33)に対して、 0. 01〜： 1. 0当量の遷移金属触媒存在下、化合物（33)に対して、 0. 5〜5. 0当量の化合物（34a)あるいは化合物（34b) (ここにおいて、 Lはァルキルすず基を示す）とを溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒は、好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（II)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等である。また、効率よく反応を進行させるために、 0.：!〜 5. 0当量のハロゲン化銅（I) または/および塩化リチウムを適宜用いること場合もある。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1 _メチル_ 2 _ピロリドン、ジメチルスルホキシド等、あるいはその混合物等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィ一技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物 (33) (ここにおいて、 Lはトリアルキルすず基を示す）と化合物（34a)あるいは化合物（35b) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメ

3

タンスルホン酸エステル基を示す）との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式 (I 2)の化合物および一般式 (I 3)の化合物を得ることができる。

[0161] [化合物（34a)および化合物（34b)の調製]

化合物（34a)あるいは化合物（34b)は、化合物（31)と同様の方法により調製できる。

[0162] [化合物（33)の調製]

化合物（33)は、化合物（13)あるいは化合物（15)から、 [工程 2— 7]あるいは [ェ程 2— 9]と同様の方法により調製することができる。

[0163] 一般式 (1— 5)および一般式 (1— 6)の化合物は、出発原料として、化合物（34a)および化合物（34b) (ここにおいて、 R^1Q、 R¹¹、 R¹²の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。

[—般的製造法 5]

本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法 5]につレ、て以下に説明する。

[化 46]

[式中、 Ar、 Ar、 X、 X、 X、 Y 、 Y 、 R 、 R 、 R 、 R 、 Pr、 na、 nb、 nf、 ne、

1 2 1 3 4 10 11

および Lは前記と同じ意味を、 Lはジェチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基、

2 8

トリフエニルホスホニゥムブロミド等のホスホニゥム塩、トリメチルシリル基等のシリル基

、またはカルボキシル基を示し、 R²⁷は前期置換基群 A3から選択される基を示す。 ]

[0165] 上記 [一般的製造法 5]は、化合物（35)を [工程 8— 1]でへテロ環化合物（36a)と縮合することにより、一般式 (I一 2)、一般式 (I一 5)および一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法、あるいは、化合物（35)を [工程 8— 2]で保護基を有するヘテロ環化合物（36b)と反応し、一旦保護基を有する一般式 (1— 3)の化合物に導レ、た後、 [ェ程 5_ 3]で、脱保護とそれに続く化合物（2b)との反応により、一般式 (1_ 2)、一般式 (I一 5)および一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法の一例である。

[0166] [一般式 (I一 2)の化合物および一般式 (I一 3)の化合物の調製]

一般式 (I一 2)の化合物および一般式 (I一 3)の化合物は、化合物（35)を [工程 8 —1]あるいは [工程 8— 2]に従レ、、化合物（36a)あるいは（36b)と反応することにより調製できる。すなわち、 [工程 8— 1]および [工程 8— 2]は、出発原料によって異なる力本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、 Wittig反応、 Homer— Emmons反応、または Peterson反応等（例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 57— 85に記載）を用レヽること力 Sできる。

[0167] Wittig反応の場合、例えば、化合物（35) (ここにおいて、 Lはホスホニゥム塩を示

8

す）を、化合物（35)に対して、 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下、化合物（35)に対して、 0. 5 - 2. 0当量のカルボニル化合物（36a)あるいは化合物（36b)と溶媒中で攪拌する。本反応では、化合物（35)と塩基をまず反応させ、リンイリドを形成させた後、力ルポニル化合物（36a)あるいは化合物（36b)を加える方法、あるいは、化合物（35) とカルボ二ルイ匕合物（36a)あるいは化合物（36b)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチノレアミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、 1—メチル一2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホノレムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、 1 , 4— ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルェン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは、クロ口ホルム、塩ィ匕メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、—78〜： 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

Homer— Emmons反応の場合、例えば、化合物（35) (ここにおいて、 Lは亜リン

8 酸エステル基を示す）を、化合物（35)に対して、 1. 0 - 5. 0当量の塩基存在下、ィ匕合物（35)に対して、 0. 5 - 2. 0当量のカルボニル化合物（36a)あるいは化合物（3 6b)と溶媒中で反応させる。本反応では、化合物（35)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル体（36a)あるいは化合物（36b)を加える方法あるレ、は、化合物（35)とカルボニル化合物（36a)あるいは化合物（36b)の共存下、塩基をカ卩える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチゥム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、 1ーメチノレ 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、 1 , 4_ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、ェタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 _ 78〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

Peterson反応の場合、例えば、化合物（35) (ここにおいて、 Lはシリル基）を、化

8

合物（35)に対して、 1. 0 - 5. 0当量の塩基存在下、化合物（35)に対して、 0. 5— 2. 0当量のカルボニル化合物（36a)あるいは化合物（36b)と溶媒中で反応させる。本反応では、化合物（35)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル化合物（36a)あるいは化合物（36b)をカ卩える方法、あるいは、化合物（35)とカルボニル化合物（36a)あるいは化合物（36b)の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチノレアミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるレ、は、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、 1 _メチル _ 2—ピ口リドン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるレヽは、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいは、これらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、一 78〜： 150°Cである。好ましレヽ反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0170] [化合物（36a)および化合物（36b)の調製]

化合物（36a)および化合物（36b)は市販されている力 \または、当業者に公知の手法により調製できる。市販されていない場合は、例えば、化合物（31)のァシル化（例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 21卷)有機合成 [111]」、丸善株式会社、 1991年 2月、 ρ· 184— 194に記載）により調製することができる。

[0171] [化合物（35)の調製]

化合物（35)は、化合物（6)または化合物（17)を出発原料として、多くの文献に記載されている公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、 i) Wittig試薬である化合物（35) (ここにおいて、 Lはホスホニゥム塩を示す）は、対応するアルコー

8

ル体を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 ρ· 430— 438に記載）でハロゲン化後、トリフエニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより（例えば、 Organic R eaction, 1965年， 14卷， 270頁を参照）調製することができる。 ii) Horner- Emm ons試薬である化合物（35) (ここにおいて、 Lは亜リン酸エステルを示す）は、対応

8

するアルコール体を当業者に公知の方法 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座

(第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 p. 430— 438に記載)でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いた Arbuzov反応（例えば、 Chemical Re view, 1981年， 81卷， 415頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いた Becker反応 (ί列えは、、 Journal of the American Chemical Society, 1945年， 67卷， 1180頁を参照）等で調製することができる。または、塩基の存在下、対応するカルボニル化合物とクロ口ホスフェイトから調製することもできる（例えば、 Journal of Orga nic Chemistry, 1989年， 54卷， 4750頁を参照）。 iii) Peterson試薬である化合物（35) (ここにおいて、 Lはシリル基を示す）は、塩基の存在下、対応するハロゲン

9

化合物とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる（例えば、 Journal of Organometallic Chemistry, 1983年， 248卷， 51頁を参照）。

[0172] 一般式 (I一 5)の化合物あるいは一般式 (I一 6)の化合物は、出発原料として、化合物（36a)および化合物（36b) (ここにおレ、て、 R^1Q、 R"、 R¹²の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。

[0173] [一般的製造法 6]

本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法一 6]につレ、て以下に説明する。

[化 47]

Ĩ1-3)

nb、 nf、および neは前記と同じ意味を示す。 ]

[0174] 上記 [一般的製造法 6]は、化合物（6)を [工程 9 1]でへテロ環化合物（38a)と縮合することにより、一般式 (I一 2)、一般式 (I一 5)、一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法、あるいは、化合物（6)を [工程 9一 2]で保護基を有するヘテロ環化合物（38 b)縮合し、保護基を有する一般式 (1_ 3)の化合物に導レ、た後、 [工程 5_ 3]で、脱保護とそれに続く化合物（2b)との反応により、一般式 (I一 2)、一般式 (I一 5)、一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法の一例である。

[0175] [一般式 (I一 2)の化合物および一般式 (I一 3)の化合物の調製]

一般式 (1— 2)および (1— 3)の化合物は、化合物（6)を [工程 9— 1]あるいは [工程 9- 2]に従い、化合物（38a)あるいは化合物（38b)と反応することにより調製できる。すなわち、 [工程 9_ 1]および [工程 9 _ 2]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法 (例えば、 Wittig反応、 Horner— Emmons反応、または Peterson反応等（例えば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、ρ· 57— 85に記載）を用いることができる。

[0176] Wittig反応の場合、例えば、カルボニル化合物（6)を、カルボニル化合物（6)に対して、 1. 0- 5. 0当量の塩基存在下、カルボニル化合物（6)に対して、 0. 5 - 2. 0 当量の化合物（38a)あるいは化合物（38b) (ここにおいて、 Lはホスホニゥム塩を示

8

す）と溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（38a)あるいは化合物（38b)と塩基とをまず反応させ、リンイリドを形成させた後、カルボ二ルイヒ合物（6)を加える方法、あるレ、は、カルボニル化合物（6)と化合物（38a)あるいは化合物（38b)の共存下、塩基をカロえる方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、 1—メチル 2—ピロリドン、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒド口フラン、 1 , 4_ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるレヽは、エタノール、メタノーノレ等のアルコール系溶媒、あるいは、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、—78〜： 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

Homer— Emmons反応の場合、例えば、カルボニル化合物（6)を、カルボニル化合物（6)に対して、 1. 0— 5. 0当量の塩基存在下、カルボニル化合物（6)に対して、 0. 5 - 2. 0当量の化合物（38a)あるいは化合物（38b) (ここにおいて、 Lは亜リン酸

8 エステル基を示す）と溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（38a)あるいは化合物（ 38b)と塩基とをまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボ二ルイ匕合物（6)を加える方法あるいは、カルボニル化合物（6)と化合物（38a)あるいは化合物（38b) の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 - 78 〜150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

Peterson反応の場合、例えば、カルボニル化合物（6)を、カルボニル化合物（6) に対して、 1. 0— 5. 0当量の塩基存在下、カルボニル化合物（6)に対して、 0. 5— 2 . 0当量の化合物（38a)あるいは化合物（38b) (ここにおいて、 Lはシリル基を示す）

8

とを溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（38a)あるいは化合物（38b)と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボ二ルイ匕合物（6)をカ卩える方法、あるレ、は、カルボニル化合物（6)と化合物（38a)あるいは化合物（38b)の共存下、塩基をカ卩える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシヤリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリェチルァミン、ピリジン、ジァザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニア塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、 1 _メチル _ 2 _ピロリドン、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、 1， 4 _ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるレ、は、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいは、これらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなぐ反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、 78〜15 0°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[化合物（38a)および化合物（38b)の調製]

化合物（38a)および化合物（38b)は、市販されているか、あるいは当業者に公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、 i) Wittig試薬であるィ匕合物（38a)および化合物（38b) (ここにおいて、 Lはホスホニゥム塩を示す）は、対

8

応するアルコール体を当業者公知の方法 (例えば、「日本化学会編新実験化学講座

(第 19卷）有機合成 [1]」、丸善株式会社、 1992年 6月、 ρ· 430— 438に記載）でハロゲン化後、トリフエニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより（例えば、 Organic Reaction, 1965年， 14卷， 270頁を参照）調製することができる。 ii) Homer— Emmons試薬である化合物（38a)および化合物（38b) (ここにおいて、 L は亜リン酸エステルを示す）は、対応するアルコール体を当業者公知の方法 (例え

8

ば、「日本化学会編新実験化学講座 (第 19卷)有機合成 [1]」、丸善株式会社、 199 2年 6月、 ρ· 430— 438に記載）でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いた Ar buzov反応（例えば、 Chemical Review, 1981年， 81卷， 415頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いた Becker反応（例えば、 Journal of the American Ch emical Society, 1945年， 67卷， 1180頁を参照）等で調製することができる。または、塩基存在下、対応するカルボ二ルイヒ合物とクロロホスフヱイトから調製することもできる（例えば、 Journal of Organic Chemistry, 1989年， 54卷， 4750頁を参照）。 iii) Peterson試薬である化合物（38a)および化合物（38b) (ここにおいて、 L

9 はシリル基を示す）は、塩基存在下、対応するハロゲン化合物とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる（例えば、 Journal of Organometallic Chemistr y, 1983年， 248卷， 51頁を参照）。 [0180] 一般式 (I 5)の化合物あるいは一般式 (I 6)の化合物は、出発原料として、化合物（38a)および化合物（38b) (ここにおいて、 R^1Q、 R 、 R¹²の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。

[0181] [一般的製造法 7]

本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法一 7]につレ、て以下に説明する。

[化 48]

[式中、 Ar、 Ar、 X、 X、 X、 Y 、 Y 、 R 、 R 、 R 、 L、 L '、 na、 nb、 nf、およ

1 2 1 3 4 10 11 7 7 び neは前記と同じ意味を、 R¹¹¹は前記置換基群 A4から選択される基を示す。 ]

[0182] 上記 [一般的製造法 7]は、化合物（39)を [工程 10]で化合物 (40)と縮合することにより、一般式 (I一 2)、一般式 (I - 5)および一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法の一例である。

[0183] [一般式 (I一 2)の化合物の調製]

一般式 (I一 2)の化合物は、化合物（39)を [工程 10]に従い、化合物 (40)と反応することにより調製できる。すなわち、 [工程 10]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、溝呂木— Heck反応（例えば R. F. Heck,「〇rg. Reactions.」、 1982年、 2 7卷、 p. 345を参照）、鈴木—宫浦反応（例えば A. Suzuki,「Chem. Rev.」、 199 5年、 95卷、 p. 2457を参照）、園頭反応（例えば K. Sonogashira,「Comprehens ive Organic Synthesis] , 1991年、 3卷、 ρ· 521を参照）、 Stilleカップリング反応（例えば J. K. Stille,「Angew. Chem. Int. Ed. Engl.」、 1986年、 25卷、 p. 5 08を参照）等を用いることができる。

[0184] 溝呂木ー Heck反応の場合、例えば、化合物（39) (ここにおいて、 'は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（39)に対して、 0. 01 -0. 2当量の遷移金属触媒存在下、化合物（39)に対して、 1. 0〜5. 0当量のアルケン化合物（40) (ここにおいて、 Lは水素原子を、 R¹¹¹は、前記置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1— 6アルケニル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（II)、ジクロロビス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ一 o—トリールホスフィン、トリ一ターシャリ一ブチルホスフィン、 2— (ジ—ターシャリーブチルホスフイノ）ビフエニル等の燐配位子を添加する場合もある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N, N—ジシクロへキシルメチルァミン、テトラプチルアンモニゥムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1 _メチル _ 2_ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のク口マトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。鈴木一宮浦反応の場合、例えば、化合物（39) (ここにおいて、 L 'は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸ェステル基を示す）を、化合物（39)に対して、 0. 01-0. 5当量の遷移金属触媒存在下、化合物（39)に対して、 1. 0-10. 0当量の化合物（40) (ここにおいて、 Lはボロン酸基、あるいはボロン酸エステル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（II)、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ 0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ _o_トリノレホスフィン、トリシクロへキシルホスフイン、トリ一ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、効率よく反応を進行させるために、 4級アンモニゥム塩、好ましくは、例えば、塩化テトラプチルアンモニゥム、臭化テトラプチルアンモニゥム等を添加する場合もある。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることがあり、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではない力好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4 _ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1 _メチル _ 2 _ピロリドン、 N， N—ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 200°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行レ、、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物（39) (ここにおいて、 Lはボロン酸基、ボロン酸エステル基を示す。）と化合物 (40) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式 (I 2)の化合物を得ること力 Sできる。

園頭反応の場合、例えば、化合物（39) (ここにおいて、 L 'は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（39)に対して、 0. 01 -0. 5当量の遷移金属触媒存在下、化合物（39)に対して、 1. 0- 10. 0当量のアルキン化合物（40) (ここにおいて、 Lは水素原子を、 R¹¹¹は、前記置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい Cl _ 6アルキニル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（II)、ジクロロビス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0)等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフエニルホスフィン、トリ一 o トリルホスフィンまたはトリ一ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、本反応は、ハロゲンィ匕金属または四級アンモニゥム塩等、好ましくは、例えば、ヨウ化銅（1)、塩化リチウム、フッ化テトラプチルアンモニゥムまたは酸化銀 (I)等を添加することにより、良い結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジェチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジィソプ口ピルェチルァミン、ピぺリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 1 , 4_ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、 1 _メチル _ 2_ピロリドン、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1—メチル一2—ピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/ および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

Stilleカップリング反応の場合、例えば、化合物（39) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（39)に対して、 0. 01〜0. 2当量の遷移金属触媒存在下、化合物（39)に対して、 1 · 0当量以上の化合物（40) (ここにおいて Lはトリアルキルすず基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（11)、ジクロロビス（トリフエニルホスフイン)パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、 0.：!〜 5. 0当量のハロゲン化銅（I)または Zおよび塩ィ匕リチウムを添加する場合もある。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、トルェン、キシレン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1—メチノレ 2—ピロリドン、ジメチルスルホキシド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行レ、、より好ましくは、例えば、窒素またはァルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は 1〜24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物（39) (ここにおいて、 Lはトリアルキルすず基を示す）と化合物（40) (ここにおいて、 L 'は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基を示す）との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式 (1_ 2)の化合物を得ることができる。化合物 (40) は、市販されているか、または、当業者に公知の手法により調製できる。

[0188] [化合物（39)の調製]

化合物（39)は、前記の一般的製造法 1から 6の方法を用いることにより調製することができる。

[0189] 一般式 (I 5)および一般式 (I 6)の化合物は、化合物 (40)を用いる代わりに、出発原料として、化合物（39) (ここにおいて、 R^1G、 R¹²はアルケニル基、アルキニノレ基が置換したアルキル基、あるいはハロゲン原子が置換したアルケニル基、アルキニル基、アルキル基を、 L 'は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、あるいはトリアルキルすず基を示す）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。

[0190] [一般的製造法 8]

本発明に係る一般式 (I)の化合物の代表的な [一般的製造法一 8]につレ、て以下に説明する。

[化 49]

Z£SPS0/L00Zd£/13d P9 08SZ0T/.00Z OAV [式中、 Ar、 Ar、 X、 X、 X、 Y 、 Y 、 R 、 R 、 R 、 L、 na、 nb、 nf、および ne

1 2 1 3 4 10 11 3

は前記と同じ意味を示す。 ]

[0191] 上記 [一般的製造法 8]は、化合物 (41)を [工程 12]で化合物 (42)と縮合することにより、一般式 (I一 2)、一般式 (I - 5)および一般式 (I一 6)の化合物を製造する方法の一例である。

[0192] [一般式 (I一 2)の化合物の調製]

一般式 (I一 2)の化合物は、化合物 (41)を [工程 12]に従い、化合物 (42)と縮合することにより調製できる。すなわち、 [工程 12]は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、ァリールボロン酸誘導体の銅を用いたカップリング反応（例えば、 The Journa 1 of Organic Chemistry, 2001年、 66卷、 7892頁 ίこ記載）、ゥノレマン反応（f列えば、 Journal of Medicinal Chemistry, 1981年、 24卷、 1139頁に記載）、あるいは求核置換反応（例えば Journal of MedicinalChemistry、 1991年、 39卷、p. 2671— 2677に記載）力 S挙げ、られる。

[0193] ァリールボロン酸誘導体の銅化合物を用いたカップリング反応の場合、例えば、化合物（41) (ここにおいて、 Lはボロン酸基、あるいはボロン酸エステル基を示す）を、

3

化合物 (41)に対して、 0. 01〜： 1. 0当量の銅、臭化銅、ヨウ化銅等の銅試薬の存在下、化合物（41)に対して、 1. 0-10. 0当量の塩基をカ卩え、化合物 (41)に対して、 1. 0〜： 10. 0当量の化合物（42)とを溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジァミン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリゥム、酢酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、あるいはナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシヤリブトキシド等の金属アルコキシド等である。使用する銅試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、酢酸銅、ジ一ミュ'——ヒドロキソ一ビス [ (N, N, N，， N，一テトラメチルェチレンジァミン)銅 (II) ]クロライド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、あるレ、は、酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトノレェン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 200°Cである。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる場合がある。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または Zおよび結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

ウルマン反応場合、例えば、化合物（41) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素原子

3

、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す）を、化合物（41)に対して、 0. 01〜： 1. 0当量の銅、臭化銅、ヨウ化銅等の銅試薬の存在下、化合物 (41)に対して、 1. 0〜： 10. 0 当量の塩基を加え、化合物（41)に対して、 1. 0-10. 0当量の化合物（42)とを溶媒中で撹拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、あるいはナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシヤリブトキシド等の金属アルコキシド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサンまたはジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタンまたはクロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、ァミルアルコール、イソプ口ピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるレ、は、 N, N—ジメチルホルムアミドまたは N—メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルべンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物等を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から 200°Cである。好ましい反応条件では、この反応は 1時間から 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0195] 求核置換反応の場合、例えば、化合物 (41) (ここにおいて、 Lは塩素原子、臭素

3

原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトノレエンスルホン酸エステル基、トリフルォロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）と、化合物（41)に対して、 1. 0〜5. 0当量の塩基存在下あるいは非存在下、化合物（41)に対して、 2. 0〜5. 0当量の化合物（42)とを溶媒中攪拌する。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、トリェチルァミン等である。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリジン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温〜 150°Cである。好ましい反応条件では、この反応は：!〜 24時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくなレ、副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または/および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。

[0196] [化合物 (41)の調製]

化合物 (41)は、前記の一般的製造法 1〜7と同様の手法により調製される。

[0197] [化合物 (42)の調製]

化合物 (42)は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。

[0198] 一般式 (1_ 5)および一般式 (1_6)の化合物は、出発原料として、化合物 (41) (ここにおいて、 R^1Q、 R¹¹、 R¹²の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。 [0199] 以上に詳細に説明した本発明の化合物の一般的製造法 1ないし 8は、一般式 (I)において Hetが、 Hetの定義中の一部を示す、一般式 (I 1)、一般式 (I 2)、、一般式 (I 3)、一般式 (I 4)、一般式 (I 5)および一般式 (I 6)で表される化合物についての製造法である力 Hetが他の定義を示す一般式 (I)の化合物についても、上記した一般的製造法 1ないし 8とほぼ同様にして製造することができ、また当業者にとつてそれ自体周知の他の方法によっても製造することができる。これらの製造法については、後に記載される実施例が参考となり、これらの実施例に基づいて、当業者にとってそれ自体周知の方法によって一般式 (I)の化合物を容易に製造することができる。

[0200] 本発明の式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、 A

βに起因する疾患の予防または治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、力プセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 ρΗ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベへニルアルコール等の高級アルコール；シリコン榭脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ダリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシェチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリノレ酸、カルボキシビ二ノレポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グノレコース、ショ糖等の糖;例えば無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソノレビット、結晶セルロース、二酸化ケィ素等が、結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ポリビュルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、ポリプロピレングリコール ·ポリオキシエチレン ·ブロックポリマー、メダルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボキシメチルセルロース ·カルシウム等力 _S、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ノ、ッカ脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。

例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等をカ卩えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセノレ剤等とする。錠剤 ·顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えば p H調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、ェステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、 pH調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。 [0202] 本発明にかかる治療剤 ·予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で、式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩を約 30 μ gなレヽし 10g、好ましくは 100 μ gないし 5g、さらに好ましくは 100 μ gないし 1 OOmgを、注射投与で約 30 x gないし lg、好ましくは 100 z g 、l500mg、さらに好ましくは 100 x gないし 30mg、それぞれ 1回または数回に分けて投与する。

発明を実施するための最良の形態

[0203] 以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかる A に起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、力かる変更は本願明細書に力かる特許請求の範囲に含まれるものである。

[0204] 以下の実施例においては下記の略号を使用する。

DMF : N, N—ジメチルホルムアミド

THF :テトラヒドロフラン

LAH：リチウムアルミナムヒドリド

EDC : 1—ェチノレ _ 3_ (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩

HOBT: 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール

IPEA：ジイソプロピルェチルァミン

DCC : 1 , 3—ジサイクロへキシルカルボジイミド

DMAP : 4- (ジメチノレアミノ）ピリジン

TEA:トリェチルァミン

DPPA:ジフエニルホスホリルアジド

CDI：カノレボニノレジイミダゾーノレ

TBAF：テトラプチルアンモニゥムフルオリド

PYBOP：ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリス（ピリジノ）ホスホニゥムへキサフノレォロホスホン酸エステル DBU : 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデセ一 7 ェン

t :ターシャリー

BOPC1 :ビス（2—ォキソ 3—ォキサゾリジニル）ホスホニッククロリド

DIBAL— H :ジイソブチルアルミニウムヒドリド

DAST:ジェチルアミノスルファートリフノレオリド

クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシァ製 BW _ 300を用いた。

LC— MS：マススペクトルを用いて目的化合物を分取する高圧液体クロマトグラフィ一。溶出溶媒として、 0. 1%トリフルォロ酢酸含有水と 0. 1%トリフルォロ酢酸含有ァセトニトリルの 10%から 99%のリニアグラジェントシステムを用いた。

[0205] 実施例 1

4- (4 フルオロフェニル） _ 2_ ί (E) _ 2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル _ 1Η_ イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル } 1H—イミダゾールの合成

[化 50]

(1) 3—メトキシー4一（4 メチル 1 Η イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒドの合成

[0206] (1— 1) 3 メトキシ _4_ニトロ安息香酸メチルエステルの合成

3—ヒドロキシ一 4_ニトロ安息香酸（199g)と炭酸カリウム（450g)の DMF (IL)混合物に、ヨウ化メチル (463g)を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル（230g)を追加し、さらに、反応液を 6時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を 50°Cで終夜乾燥することにより、表題化合物を 178g得た。物性値は報告値 (CAS # 5081— 37— 8) と一致した。 [0207] (1 2) 4—アミノー 3 メトキシ安息香酸メチルエステルの合成

3—メトキシー 4一二トロ安息香酸メチルエステル（150g)のメタノール（600mL)と THF (300mL)の溶液に、 10%パラジウム炭素（50%含水品 15g)を加え、その反応液を 0. 9MPaの水素圧力下 50°C〜64°Cで 6. 5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を 134g得た。物性値は報告値（CAS # 41608— 64— 4)と一致した。

[0208] (1 - 3) 4-ホノレミノレアミノ一 3 メトキシ安息香酸メチルエステルの合成

ギ酸（401mL)に無水酢酸（268mL)を室温で滴下し、その反応液を室温で 40分間撹拌した。この反応液に、 4—ァミノ _ 3 メトキシ安息香酸メチルエステル（134 g)の THF (600mL)溶液を室温で滴下し、反応液を 1時間撹拌した。反応液に氷水

3. 8Lをカ卩え、析出した固体を濾取し、さらに水（2L)で洗浄した。得られた固体を 50 °Cで終夜乾燥することにより、表題化合物を l l lg得た。物性値は報告値 (CAS # 7 00834— 18— 0)と一致した。

[0209] (1 4) 4 「ホルミル一（2—ォキソプロピル）ァミノ Ί 3 メトキシ安息香酸メチル

4 ホルミルアミノー 3—メトキシ安息香酸メチルエステル（l l lg)と炭酸セシウム（ 346g)およびヨウ化カリウム（8· 78g)の DMF (497mL)混合物に、クロ口アセトン（8

4. 5mL)を室温で滴下し、その反応液を 3時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（1 73g)およびクロ口アセトン (42· OmL)を追加し、その反応液を室温で 2時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチノレメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を 118g得た。

¹H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 19 (s， 3H)， 3. 91 (s， 3H)， 3. 94 (s, 3H)， 4 .49 (s, 2H), 7.31(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.63(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.69 (dd , J = 8.0, 2. OHz, 1H), 8.33(s, 1H).

[0210] (1 5)3 メトキシー 4 4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）安息香酸メチルエステルの合成

4_ [ホルミル—（2 ォキソプロピル）ァミノ] _3 メトキシ安息香酸メチルエステノレ（118g)と酢酸アンモニゥム（172g)の酢酸（255mL)溶液を 140°Cで 1時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチノレメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題化合物を 68.4g得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 22.3gを得た。

'H-NMRiCDCl ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 6

3

.98(brs, 1H), 7.32(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H) , 7.79(brs , 1H).

[0211] (1— 6)3—メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒドの合成

ナトリウム水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウム（65% トルエン溶液、 56m L)の THF(60mL)溶液に、 5°C以下でピロリジン（18mL)の THF(45mL)溶液を 15分間で滴下した。反応液を室温で 1時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシド（2.10g)の THF(15mL)懸濁液を室温で滴下し、その反応液を 15分間撹拌した 3 メトキシ _4_ (4 メチル _1H_イミダゾール _1_ィル）安息香酸メチルェステル（20g)の THF (50mL)溶液に、前述の反応液を氷冷下で 30分間かけて滴下した。その反応液を室温で 2時間撹拌した後、反応液に 5N水酸化ナトリウム水溶液（ 150mL)を滴下した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物 7. 10gを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン一酢酸ェチル _2_プロパノール系）で精製し、表題化合物 2. 65gを得た。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 31 (s， 3H)， 3. 97 (s， 3H)， 7.02(brs, 1H),

3

7.44(d, J = 8. 0Hz， 1H)， 7. 55(dd, J=l. 6Hz, 8. 0Hz， 1H)， 7. 58 (d, J = 1. 6Hz, 1H)， 7. 84(brs, 1H), 10. 00(s, 1H).

[0212] (2) )_3_「3_メトキシ_4_(4_メチル_111_ィミダゾール_1_ィル）フェニノレ Ίアクリル酸の合成

3—メトキシ _ 4 _ (4 _メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）ベンズアルデヒド（ 5 . Og)の THF(20mL)とエタノール（5mL)混合溶液に、ジェチルホスホノ酢酸ェチルエステル（5. 7g)および水酸化リチウム一水和物（1. 3g)を順次加え、反応液を室温で 9時間攪拌した。その反応液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液（20mL)を加え、その反応液を室温で 12時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、反応液に 2規定塩酸を（20mL)を加え、その結果析出した沈殿物を濾取した。得られた沈殿物を水および酢酸ェチルで洗浄し、表題化合物を 5. lg得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :2. 15 (s, 3H) , 3. 88 (s, 3H) , 6. 66 (d, J =

6

16.0Hz, 1H), 7. 16(s, 1H), 7. 35(d, J = 8.0Hz, 1H), 7. 39(d, J = 8. OH z, 1H), 7. 56 (s, 1H), 7.60(d, J=16.0Hz, 1H), 7.81 (s, 1H).

[0213] (3) )_3_「3_メトキシ_4_(4_メチル_111_ィミダゾール_1_ィル）フェニノレ Ίアクリル酸 2— (4_フルオロフェニル） _ 2 _ォキソェチルエステルの合成

(E) _ 3 _ [ 3—メトキシ _ 4 _ (4 _メチル -1H-イミダゾーノレ _ 1 _ィル）フエ二ノレ ]アタリノレ酸（200mg)と 4_フルオロフヱナシルブロミド（185mg)の DMF(3mL)溶液に、 IPEA(0. 28mL)をカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジェチルエーテルで懸濁し、固体を濾取することにより、標題化合物を 230mg得た。このものの物性値は以下の通りである

H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 34 (s, 3H) , 3. 92 (s, 3H) , 5.47 (s, 2H) , 6

3

. 63(d, J=16. OHz, 1H)， 6. 97(brs, IH), 7. 20(t, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 22 (d, J=l. 6Hz, IH), 7. 23(dd, J = 9.6， 1. 6Hz, IH), 7. 30(d, J = 9. 6Hz, IH), 7. 81(d, J=16. OHz, IH), 7. 85(brs, 1H)， 8.00 (dd, J = 8.8， 5. 6H z, 2H).

[0214] (4)4- (4_フルオロフェニル） _2_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル } - 1H—イミダゾールの合成

(E) _ 3 _ [ 3—メトキシ _ 4 _ (4 _メチル -1H-イミダゾーノレ _ 1 _ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸 2— (4—フルオロフェニル） _2_ォキソェチルエステル（230mg)と酢酸アンモニゥム（899mg)の酢酸（3mL)溶液を 5時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮後、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：酢酸ェチル →酢酸ェチル:メタノール 5： 1)で精製した。得られた固形物を酢酸ェチルージェチルエーテルで懸濁し、濾取することにより、標題化合物を 104mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

'H-NMRiCDCl ) δ (ppm) :2. 32 (s, 3H) , 3. 87 (s, 3H) , 6. 95(brs, IH),

3

7.05(d, J=16.4Hz, IH), 7.09(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7. ll(brd, J = 8. OHz , IH), 7. 15(brs, IH), 7. 21(d, J = 8. OHz, IH), 7. 32 (s, IH), 7.40 (d, J = 16.4Hz, 1H)， 7. 75(dd, J = 8.8， 5. 6Hz, 2H) , 7. 83(brs, IH).

[0215] 実施例 2

4- (4—フルオロフェニル）一 2— ί (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H— イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }_ 3—メチル一 1Η_イミダゾールの合成 [化 51]

5- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール（50mg)の THF (5 mL)溶液に、ホウ素化ナトリウム（60。/。ミネラルオイル含有、 8mg)をカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（23mg)をカ卩え、その反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製し、標題化合物を 15mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 389[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.32 (s, 3H)

3

, 3.79 (s, 3H), 3.90(s, 3H) , 6.92(d, J=15.6Hz, 1H), 6.93(brs, 1H), 7.08(t, J = 8.8Hz, 2H), 7. 14(s, 1H), 7. 16(brs, 1H), 7.23— 7.26 (m, 2H), 7.65(d, J=15.6Hz, 1H), 7.74(brs, 1H), 7.77(dd, J = 8.8, 5.6H z, 2H).

実施例 3

2—{ (E)— 2—「3 メトキシ 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ二ノレ Ίビニル } - 1—メチル 5—フエ二ルー 1H—イミダゾールの合成

[化 52]

(1) (E)—3—「3—メトキシー 4ー（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ二ノレ Ί N—（2—ォキソ 2—フエニルェチル）アクリル酸アミドの合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アタリノレ酸（200mg)とトリエチノレアミン（0.22mL)の DMF(lmL)溶液に、 0°C下ジェチルシアノホスホネート（0.12mL)をカ卩えた。反応液を 0°Cで 30分間攪拌した後、その反応液にアルファ一アミノアセトフヱノン塩酸塩（133mg)を 30分間かけて少量ずつ加えた。反応液を 0°Cで 2.5時間攪拌した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス ^τ ^Μ ΝΗ;溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製し、標題化合物を 200mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s， 3H)， 3.91 (s， 3H)， 4.92 (d, J = 4.0

3

Hz, 2H), 6.57(d, J=15.2Hz, 1H), 6.80(brt, J = 4.0Hz, 1H), 6.93 (t, J=l.2Hz, 1H), 7.16(d, J=l.2Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H) , 7.26(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.52(t, J = 7.2Hz, 2H) , 7.65(t, J = 7.2Hz, 1 H), 7.66(d, J=15.2Hz, 1H), 7.73(d, J=l.2Hz, 1H), 8.02(d, J = 7.2 Hz, 2H).

(2) 2— { (E)— 2—「3 メトキシー 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フェニル Ίビニル } - 1—メチル 5—フエ二ルー 1H—イミダゾールの合成

(E)— 3 [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]—N— (2—ォキソ 2—フエニルェチル）アクリル酸アミド（lOOmg)のキシレン（10 mL)溶液に、メチルァミン（2Mメタノール溶液、 2.7mL)の酢酸（5mL)溶液を加え、その反応液をメタノールを留去しながら 3.5時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製し、標題化合物を 1 lmg得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 371[M⁺ + H]. H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 3.71 (s, 3H), 3.90(s, 3H) , 6.93(brs, IH), 6.97(d, J=16. OHz, IH), 7.15(brs, IH), 7.17(s, IH), 7.23— 7.26 (m, 2H) , 7.37-7.42 (m, 3H ), 7.46 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.63 (d, J=16. OHz, IH), 7, 71 (d, J=l.6Hz , IH).

[0218] 実施例 4

2_{ (E)_2_「3 メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエ二ルビュル _]—4 フエニル— 1H_イミダゾールの合成

[化 53]

(E)— 3— [ 3—メトキシ 4 4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]— N— (2—ォキソ 2—フエニルェチル）アクリル酸アミド（ 1 OOmg)と酢酸アンモニゥム (410mg)の酢酸（5mL)溶液を 10時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製し、標題化合物を 34 mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 357[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H)

3

, 3.72(s, 3H), 6.91(brs, 1H)， 6.94(dd, J = 9.6, 1.6Hz， 1H)， 6.98 (br s， 1H)， 7.04(d, J=16.4Hz, 1H)， 7. ll(d, J = 9.6Hz, IH), 7.25(t, J = 7 .2Hz, 1H)， 7.32(d, J=16.4Hz, IH), 7.38(t, J = 7.2Hz, 2H) , 7.46 (br s， 1H)， 7.70(brs, IH), 7.79(d, J = 7.2Hz, 2H) .

[0219] 実施例 5 2—{ (E)—2—「3 メトキシー4ー（4ーメチルー IH—イミダゾールー 1 ィル）フエ二ノレ Ίビニル } 1ーメチルー 4 フエ二ルー 1H—イミダゾールの合成

[化 54]

実施例 2と同様の方法により、 2—{(£)ー2—[3—メトキシー4ー（4ーメチルー111 —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }—4—フエ二ノレ一 1H—イミダゾール（30 mg)力標題化合物を 2mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 371[M⁺ + H]. 'H-NMRiCDCl ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 3.80(s, 3H), 3.90(s, 3H) , 6.93(brs, IH), 6.94(d, J=15.6Hz, IH), 7.16(brs, IH), 7.19(s, IH), 7.22— 7.28 (m, 4H) , 7.38(t, J = 7.2Hz, IH), 7.65(d, J=15.6Hz, IH), 7.71(d, J=l.2Hz, 1H)7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H).

実施例 6

5- (4—フルオロフェニル）一 2— ί (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H— イミダゾール— 1—ィル）フエニル Ίビュル } - 1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸メチルエステルの合成

[化 55]

( 1 ) 1E)_- 3-J 3— hキシ一 4— (_4— レ一 1 H—イミダゾール一 1—ィノレ) _フエ二ノレ Ίアタリノレ 2— (4 フノレオロフェニノレ) 1—メヒキシカノレボニノレ一 2 -ォキソェチルエステルの合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ一 4一（4一メチル一 1 H イミダゾーノレ一 1一ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（lg)と 2 クロ口一 3— (4—フルオロフェニル） 3 ォキソプロピオン酸メチノレエステノレ（CAS# 160727— 96— 8、 1. lg)の DMF (10mL)溶 f夜に、 IPE A(3mL)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス ^T ^Μ ΝΗ;溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、標題化合物を 792mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CD OD) δ (ppm) :2.32(s, 3H) , 3.83(s, 3H) , 3.90(s, 3H)， 6

3

.47 (s, IH), 6.60(d, J=16. OHz, 1H)， 6.95(brs, IH), 7.16— 7.22 (m, 4H), 7.28(d, J = 8. OHz, 1H)， 7.78(d, J=16. OHz, 1H)， 7.82(d, J=l. 2Hz, IH), 8.10(dd, J = 8.4, 5.2Hz, 2H) .

(2)5- (4 フルオロフェニル）ー2— ί (Ε)—2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1 Η—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル } - 1H—イミダゾール一 4—カルボン酸メチルエステルの合成

(Ε)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 Η イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸 2— (4 フルオロフェニル） 1—メトキシカルボ二ルー 2 -ォキソェチルエステル（792mg)と酢酸アンモニゥム（2· 7g)の酢酸（10mL)溶液を 10時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス ^τ ^Μ ΝΗ;溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製した。得られた固形物をジェチルエーテルで懸濁し、濾取することにより、標題化合物を 417mg 得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :2.32 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H)， 3.96 (s， 3H

6

), 7.05(d, J=16.8Hz， IH), 7.08(brs, 1H)， 7.14(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7 .27(brd, J = 9.6Hz， IH), 7.29(brs, 1H)， 7.32(d, J = 9.6Hz, IH), 7.5 6(brd, J=16.8Hz, 1H), 7.70— 7.85 (m, 2H) , 8.01(brs, 1H).

実施例 7

5- (4 フルオロフェニル） 2— ί (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } - (1Η_イミダゾール _4_ィル）メタノールの合成

[化 56]

5- (4—フルオロフェニル） 2— { (Ε)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1H—イミダゾールー 4—カルボン酸メチルエステル（50mg)の THF (5mL)溶液に LAH (18mg)をカロえ、その反応液を室温で 1.5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5 :1)で精製した。得られた固形物をジェチルエーテルで懸濁し、濾取することにより、標題化合物を 36mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CD OD) δ (ppm) :2.27(s, 3H) , 3.93(s, 3H) , 4.65(s, 2H) , 7

3

.03(d, J=16.8Hz， 1H)， 7.06(brs, 1H), 7.13(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.23 (brd, J = 8.0Hz, 1H)， 7.29(brs, 1H), 7.30(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38 (d, J=16.8Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.8, 4.8Hz, 2H) , 7.95(brs, 1H).

実施例 8

5- (4 フルオロフェニル） 2— ί (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル } 1H—イミダゾールー 4一力ルボン酸の [化 57]

5- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1H—イミダゾールー 4—カルボン酸メチルエステル（143mg)のメタノール（lmL)溶液に、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (lmL)を加え、その反応液を室温で 1. 5時間攪拌し、さらに 80°Cで 17時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に 2規定塩酸（lmL)をカ卩え、その反応液を室温で 30分間攪拌した。反応液から析出した固体を濾取することにより、標題化合物を 139mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR (CD OD) δ (ppm) : 2. 18 (s, 3H) , 3. 91 (s, 3H) , 7. 18 (d, J= 16

3

. 4Hz, 1H)， 7. 22- 7. 29 (m, 4H) , 7. 42 (d, J = 8. 0Hz， 1H) , 7. 46 (brs, 1 H) , 7. 69 (brd, J= 16. 4Hz, 1H) , 8. 00— 8. 10 (m, 3H) .

実施例 9

5- (4—フルオロフェニル）一 2— ί (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H— イミダゾール— 1—ィル）フエニル Ίビュル } - 1Η_イミダゾール _4_カルボン酸（2 クロロェチル）アミドの合成

[化 58] 1

ΗΝ

0 5- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1H—イミダゾールー 4—カルボン酸（ lOOmg)と 2 クロロェチルァミン塩酸塩（56mg)および ΙΡΕΑ(0· 25mL)の DMF( 3mL)溶液に、 HOBT(65mg)および EDC(92mg)を順次加えた。反応液を室温で 2時間攪拌した後、この反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 5: 1)で精製し、標題化合物を 19mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 480[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.23 (s, 3H)

3

, 3.62-3.77 (m, 4H)， 3.82 (s, 3H) , 6.92(brs, 1H)， 6.93(d, J=16.4 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m， 3H) , 7.07(d, J=l.2Hz, 1H)， 7.15(d, J = 8. 0Hz, 1H), 7.40 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.78 (dd , J = 8.4, 5.6Hz, 2H).

実施例 10

1— (4—フルオロフェニル）— 3— { (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル } 6, 7—ジヒドロー 5H—イミダゾ「1, 5-a Ίピラジン 8—オンの合成

[化 59]

5- (4—フルオロフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸（ 2_クロロェチル）アミド（15mg)の DMF(2mU溶液に、室温下水素化ナトリウム（6 0%ミネラルオイル含有、 3mg)を加え、その反応液を室温で 30分間攪拌した。この反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 5： 1)で精製し、標題化合物を 10mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 444 [M+ + H] . ¹H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 30 (s, 3H)

3

, 3. 87 (s, 3H) , 4. 05 (t, J = 9. 2Hz, 2H) , 4. 44 (t, J = 9. 2Hz, 2H) , 6. 93 ( brs, 1H) , 6. 99 (d, J= 16. 0Hz， 1H)， 7. 06— 7. 15 (m, 4H) , 7. 22 (d, J = 8 . 4Hz, 1H)， 7. 47 (d, J= 16. 0Hz, 1H) , 7. 75 (brs, 1H)， 7. 90 (dd, J = 9. 2 , 5. 6Hz， 2H) .

実施例 11

1— (4 フルオロフェニル） 3— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル }— 7—メチル 6 , 7—ジヒドロ一 5H—イミダゾ「1 , 5— ピラジン 8—オンの合成

[化 60]

1— (4—フルオロフェニル） 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 6, 7—ジヒドロ一 5H—イミダゾ [1, 5 -a]ピラジン 8 オン（42mg)の THF (3mL)溶液に、水素化ナトリウム（60%ミネラルオイル含有、 8mg)をカ卩え、その反応液を室温で 20分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（20mg)をカ卩え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。この反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣

クロマトレックス^{1 M} NH;溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製し、標題化合物を 10mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.36 (s， 3H)， 3.54 (s, 3H)， 3.90 (s， 3H)， 3

3

.94 (t, J = 9.6Hz， 2H), 4.27 (t, J = 9.4Hz, 2H) , 6.93 (d, J=16.0Hz， 1 H), 6.95(brs, 1H)， 7.14— 7.19(m, 3H) , 7.23-7.28 (m, 2H) , 7.37(d d, J = 8.8, 5.6Hz， 2H), 7.86 (d, J=16.0Hz, 1H)， 7.88(brs, 1H).

実施例 12

1_ (4_フルオロフェニル） _3_ί (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル _1H_ イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_ 5.6—ジヒドロイミダゾ「5, l_c」「l.4Ί ォキサジン一 8—オンの合成

[化 61]

(1)5— (4—フルオロフェニル） 2— ί (Ε)—2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 Η fミダゾール一 1—ィノレ) _フエ二ノレ]ビエル 1— 1H—ィ！^ゾール 4—カルボン

5- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1H—イミダゾールー 4—カルボン酸（ 80mg)と 2 ブロモエタノール（0· 27mL)および DMAP(5mg)の DMF(3mL)溶液に、 DCC(47mg)をカ卩え、反応液を室温で 15時間攪拌した後、この反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、標題化合物を 27mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDCl ) δ (ppm) :2.28 (s, 3H) , 3.56(t, J = 5.6Hz, 2H) , 3.84

3

(s, 3H), 4.58 (t, J=5.6Hz, 2H) , 6.93(brs, 1H), 7.01 (d, J=16.4Hz, 1 H), 7.08-7.15 (m, 4H)， 7.20 (d, J = 7.6Hz， 1H)， 7.56 (d, J=16.4Hz , 1H), 7.74 (brs, 1H)， 7.86— 7.95 (m, 2H) .

[0228] (2) 1_ (4_フルオロフェニル） _3_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_5.6—ジヒドロイミダゾ「5, l-ciri .4Ίォキサジン _8_オンの合成

5- (4—フルオロフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸 2_ブロモェチルエステル（27mg)の DMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム（60%ミネラルオイル含有、 3mg)をカ卩え、その反応液を室温で 3時間攪拌した。この反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 5: 1)で精製し、標題化合物を 27mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CD OD) δ (ppm) :2.30(s, 3H) , 3.97(s, 3H) , 4.48 (t, J = 5.6

3

Hz, 2H), 4.71 (t, J = 5.6Hz, 2H) , 7.03 (brs, 1H), 7.12(d, J=16.0Hz, 1H), 7. 16(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.24— 7.36 (m, 3H) , 7.84 (brs, 1H), 7. 85(d, J=16.0Hz, 1H), 8.14(dd, J = 8.8, 5.2Hz, 2H) .

[0229] 実施例 13および実施例 14

1— (4—フルオロフェニル）一 3— ί (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H— イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_ 5.6—ジヒドロ一8Η—イミダゾ「5, 1-c Ί「 1.4Ίォキサジンおよび 2 -{4- (4-フルオロフヱニル） _ 5—メトキシメチル一 2 _{ (Ε)_2_「3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエ二ル，ビュル }イミダゾール一 1—ィノレ }エタノールの合成

[化 62]

1— (4—フルオロフェニル）— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6—ジヒドロイミダゾ [5, 1— c][l, 4]ォキサジン _8_オン（5mg)の THF(lmL)溶液に、 LAH(lmg)を加え、その反応液を室温で 30分間攪拌した。反応液に、水（0. OlmL)および 5規定水酸化ナトリゥム水溶液（0. OlmL)および水（0.03mL)さらにメタノール（5mL)を順次加え、その懸濁液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のトルエン（5 mL)と DMF(lmL)の溶液に、パラトルエンスルホン酸 1水和物（6mg)を加え、その反応液を 120°Cで 2.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH;溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 5:1)で精製することにより、 1— (4—フルオロフェニル） 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4 -メチル 1 H イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5 , 6—ジヒドロ一 8H イミダゾ [5, l-c][l, 4]ォキサジンを lmgおよび 2—{4ー（4 フルオロフェニル )—5—メトキシメチル一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビニル }イミダゾールー 1ーィル }エタノールを 2mg得た。

1— (4—フルオロフェニル） 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6—ジヒドロ一 8H—イミダゾ [5, 1 c] [1, 4]ォキサジンの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 431[M^T + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.41 (s, 3H)

3

, 3.92(s, 3H), 4.11-4.20 (m, 4H) , 5.07(s, 2H) , 6.92(d, J=16.4Hz , 1H), 6.98(brs, 1H), 7.11 (t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.18(brs, 1H), 7.23- 7.29 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.4, 4.8Hz, 2H) , 7.66 (d, J=16.4Hz, IH) , 8.01(brs, IH).

[0230] 2-{4- (4 フルオロフ工ニル） 5—メトキシメチルー 2— { (E)— 2— [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }イミダゾール - 1—ィル }エタノールの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 463[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.38 (s, 3H)

3

, 3.44 (s, 3H), 3.91 (s, 3H) , 4.01 (t, J = 4.4Hz, 2H) , 4.32 (t, J = 4.4H z, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.96(brs, 1H)， 7.08(d, J=16. OHz, 1H)， 7.14 (t , J = 8.8Hz， 2H), 7.21(brs, IH), 7.23(d, J = 6.4Hz, IH), 7.25(brd, J =6.4Hz, 1H)， 7.63(dd, J = 8.8， 5.2Hz, 2H)7.79(d, J=16. OHz, IH) , 8.00(brs, IH).

[0231] 実施例 15

1— (4 フルオロフェニル） 3— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1ーィノレ）フエ二ノレ Ίビュル } 7—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ「1, 5— ビラジンの合成

[化 63]

(1)2-14- (4 フルオロフェニル）ー5 ヒドロキシメチルー 2—{ (E)—2—「3 メトキシ 4一（4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル }イミダゾールー 1 イノレ}エタノールの合成

1— (4—フルオロフェニル） 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6—ジヒドロイミダゾ [5, 1— c][l, 4]ォキサジンー8 オン（56mg)の THF(3mL)溶液に LAH(lOmg)を加え、その反応液を室温で 40分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、標題の組成生物 59mgを得た。このものの物性値は以下の通りである

ESI-MS;m/z 449[M+ + H].

[0232] (2) 1_ (4—フルオロフェニル） _3_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 Η—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_7_メチル一5.6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「1, 5— ビラジンの合成

2-{4- (4-フルオロフヱニル）一 5—ヒドロキシメチノレ _2_{(E)_2_[3—メトキシ一 4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }イミダゾーノレ _1_イノレ}エタノール（59mg)の塩化メチレン（3mL)溶液に、デス'マーチン'ぺルョージナン（280mg)をカ卩え、その反応液を室温で 1.5時間攪拌した。反応液に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層に、メチルァミン（2Mメタノール溶液、 0· 7mL)と酢酸（0· 08mL)およびナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（280mg)を加え、その反応液を室温で 1.5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH;溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 5:1) で精製することにより、標題化合物を lmg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 444[Μ⁺ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.37(s, 3H)

3

, 2.56 (s, 3H), 2.91(t, J = 5.6Hz, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H)， 4. 19(t, J = 5.6Hz， 2H), 6.91(d, J=16. OHz, 1H)， 6.96(brs, IH), 7. ll(t , J = 8.8Hz， 2H), 7.17(brs, IH), 7.21— 7.28 (m, 2H) , 7.61 (dd, J = 8. 8, 5.6Hz， 2H), 7.66(d, J=16. OHz, 1H)， 7.93(brs, IH).

[0233] 実施例 16

3- (3—フルオロフェニル）一 5— ί (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H— イミダゾールー 1 -ィル）フヱニル Ίビュル } _ 4Η _「1.2.4Ί卜リアゾーノレの合成 [化 64]

(l)N' - i(E)ー3—「3—メトキシー 4ー（4ーメチルー1H—ィミダゾールー1ーィル）フエニル Ίアタリロイル}ヒドラジンカルボン酸ターシヤリブチルエステルの合成

(Ε)— 3— [ 3—メトキシ一 4一（4一メチル一 1 Η—イミダゾーノレ一 1一ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（530mg)とターシヤリブチルカルバゼート（271mg)および ΙΡΕΑ(0· 71 mL)の DMF (10mL)溶液に、 HOBT(420mg)および EDC (590mg)を順次加え、その反応溶液を室温で 15時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた固形物を酢酸ェチルとエタノールの混合液で再結晶することにより、標題化合物 668mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.51 (s， 9H)， 2.30 (s， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 6

3

.45(d, J=15.6Hz， 1H)， 6.76(brs, IH), 6.93(s, IH), 7.09(brs, 1H)， 7. ll(brd, J = 8. OHz, IH), 7.25(d, J = 8. OHz, 1H)， 7.65(d, J=15.6Hz , IH), 7.73 (s, IH), 8.80(brs, IH) .

(2) )_3_「3_メトキシ_4_(4_メチル_111_ィミダゾール_1_ィル）フェニノレ Ίアクリル酸ヒド'ラジド' 二塩酸塩の合成

N， _ { (E) _ 3 _ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾーノレ一 1—ィル）フェニノレ]アタリロイル}ヒドラジンカルボン酸ターシヤリブチルエステル（668mg)の酢酸ェチル（5mL)とメタノール（lmL)の溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（3mL )を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液中に析出した固形物を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物 658mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 273[M⁺ + H]. [0235] (3) 3 フルォロ安息香酸 N' ί (E)—3—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H— イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίアタリロイル }ヒドラジドの合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸ヒドラジド二塩酸塩（120mg)と 3_フルォロ安息香酸（49mg)および I PEA(0.37mUの DMF溶液に、 H〇BT(70mg)および EDC (lOOmg)を加え、その反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、析出した固形物を濾取することにより、標題化合物 86mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 395[M⁺ + H].

[0236] (4)2- (3—フルオロフェニル） _5_ ί (Ε) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 Η_イミダゾール _1_ィル）フエニル Ίビュル }_「1.3.4Ίォキサジァゾールの合成 3_フルォロ安息香酸 Ν' _{ (Ε) _3_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル—1H—ィミダゾール— 1—ィル）フエニル]アタリロイル}ヒドラジド（86mg)のォキシ塩化リン（2 mL)の溶液を 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレンと 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチノレ 1： 1→酢酸ェチル）で精製することにより、標題化合物を 65mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 377[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.31 (s, 3H)

3

, 3.94 (s, 3H), 6.96(brs, 1H), 7.12(d, J=16.4Hz, 1H), 7.22— 7.30 ( m， 3H), 7.31(d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.51(td, J = 8.0， 6.0Hz, 1H), 7.63 ( d, J=16.4Hz, 1H), 7.75 (d, J=l.6Hz, 1H), 7.79— 7.84 (m, 1H), 7.9 2-7.95 (m, 1H).

[0237] (5) 3- (3_フルオロフェニル） _5_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_4H_「1.2.4Ίトリァゾーノレの合成

2- (3—フルオロフヱニル） _5_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビエル } [1, 3, 4]ォキサジァゾール（50mg) と酢酸アンモニゥム（205mg)の酢酸（3mL)溶液を 150°Cで 1.5時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、標題化合物を 29mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 376[M⁺ + H].

実施例 17

3- (4—フルォロベンジル） _5_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_4Η_「1.2.4Ίトリァゾールの合成 [化 65]

(1)2- (4 フルォロベンジル）ー5— ί (Ε)—2—「3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 Η_イミダゾール _1_ィル）フエニル Ίビュル }_「1.3.4Ίォキサジァゾールの合成実施例 16と同様の方法により、（Ε)_3_[3—メトキシ _4_(4_メチル—1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエニル]アクリル酸ヒドラジド 2塩酸塩（lOOmg)と 4_フルォ口フエニル酢酸（45mg)力標題化合物 65mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s， 3H)， 3.90 (s， 3H)， 4.22(s, 2H) , 6

3

.93(brs, IH), 6.99(d, J=16. OHz, IH), 7.05(t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 2. OHz, IH), 7.17(dd, J = 8.0， 2. OHz, IH), 7.27(d, J = 8. OHz, IH), 7.32(dd, J = 8.4， 5.2Hz, 2H) , 7.45(d, J=16. OHz, 1H)， 7.72 (d , J=l.2Hz, IH). [0239] (2)3- (4一フルォロベンジル）ー5 ί (E)—2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1 Η イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル } 4Η 「1, 2, 4Ίトリァゾールの合成 2— (4 フルォロベンジル） 5— { (Ε)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル 3， 4]ォキサジァゾール（65mg) と酢酸アンモニゥム（256mg)の酢酸（lmL)溶液を 150°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 5:1)で精製した。得られた固形物をジェチルエーテルで懸濁し、濾取することにより、標題化合物を 40mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 390[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 3.89(s, 3H), 4.18(s, 2H) , 6.94(brs, 1H)， 7.05(t, J = 8.8Hz， 2H) , 7

.06 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.18(brd, J = 6.0Hz, 1H), 7.19(brs, 1H), 7.

25(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) , 7.59(d, J=16.4

Hz, 1H), 7.72(brs, 1H).

[0240] 実施例 18および実施例 19

3—（4 フルオロフェニル） {丄「₃ーメトキシー ₄ （₄ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン } 5, 6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「 1.2— a」ピリジンおよび 2—（4一フルオロフェニル）ー8— 一「3 メトキシー4一（4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン }—5, 6.7.8 ーテトラヒドロイミダゾ「 1 , 2— &Ίピリジンの合成

[化 66]

(1) 5 クロロー 2 （ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシヤリブチルエステルの合成水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 17· 4g)をへキサン（lOOmL)で 3回洗浄し、油性物質を取り除いた。この水素化ナトリウムの THF(500mL)懸濁液に、 0 °C下ジェチルホスホノ酢酸ターシヤリブチルエステル（ 100g)の THF ( lOOmL)溶液を 30分かけて滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに 1時間攪拌した。この反応溶液に、 1_ブロモ _3_クロ口プロパン（125g)の THF(100mU溶液を 3 0分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を 15時間加熱還流した。この反応溶液を室温まで放冷し、酢酸ェチル（1L)と飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液（1L)をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題化合物を 113.4g得た。このものの物性値は以下の通りである。 ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.31— 1.48 (m, 6H) , 1.48 (s, 9H)， 1.79—

3

2.14 (m, 4H), 2.73-2.91 (m, IH), 3.55(t, J = 6.4Hz, 2H) , 4.10— 4. 19(m, 4H).

(2)5 クロ口一 2— 一「3 メトキシ一 4— (4 メチル IH—イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ルー（E)—メチリデン Ί吉草酸ターシヤリブチルエステルの合成

3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒド（50 g)の THF(600mL)およびエタノール（200mL)の溶液に、 5—クロロー 2 （ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシヤリブチルエステル（83· 5g)および水酸化リチウム一水和物（29. lg)を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル =1： 1)で精製し、得られた固形物を酢酸ェチルとへキサンの混合液から再結晶することにより、表題化合物を 54.9g得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.55 (s， 9H)， 1.99— 2.08 (m, 2H) , 2.30 (s

3

, 3H), 2.63-2.71 (m, 2H) , 3.59(t, J = 6.4Hz, 2H) , 3.87(s, 3H) , 6.9 3(m， IH), 7.00 (d, J=l.2Hz, 1H)， 7.09 (dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H)， 7.2 7(d, J = 8.4Hz, IH), 7.58 (s, 1H)， 7.72 (m, IH). [0242] (3)5 クロ口一 2— 一「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエニル Ί一（E)—メチリデン }吉草酸トリフルォロ酢酸塩の合成

5—クロ口一 2— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル )フエニル— (E)—メチリデン]吉草酸ターシヤリブチルエステル（5g)の塩化メチレン（ 20mL)溶液に、トリフルォロ酢酸（10mL)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固形物を濾取し、さらに酢酸ェチルで洗浄することにより、表題化合物を 5.7g得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :1.93— 2.03 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.

6

58-2.66 (m, 2H) , 3.70(t, J = 6.4Hz, 2H) , 3.91 (s， 3H)， 7.24 (dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.37(d, J=l.2Hz, 1H)， 7.64(d, J = 8.4， 1H)， 7.66 (m， 1H), 7.76 (s, 1H), 9.36 (m， 1H) .

[0243] (4) 5 クロロー 2— 一「3 メトキシ 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィノレ）フエニル Ί一（E)—メチリデン }吉草酸 2—（4 フルオロフェニル）ー2 ォキソェチルエステルの合成

5—クロ口一 2— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル )フエニル] (E)—メチリデン }吉草酸トリフルォロ酢酸塩（llOmg)と 4 フルォロフエナシルブロミド（85mg)の DMF溶液（lOmL)に、 ΙΡΕΑ(0· 14mL)を加え、その反応液を室温で 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、標題化合物を 47mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.09— 2.20 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H)， 2.78—

3

2.85 (m, 2H), 3.63(t, J = 6.4Hz, 2H) , 3.89 (s， 3H)， 5.47 (s, 2H) , 6.9 5(brs, 1H), 7.07(d, J=l.6Hz， 1H)， 7.10(dd, J = 8.0, 1.6Hz， 1H)， 7. 18(t, J = 8.4Hz, 2H), 7.29(d, J = 8. OHz, 1H)， 7.77(brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.99(dd, J = 8.4， 5.2Hz, 2H) . [0244] (5)3—（4 フルオロフェニル）ー8— {1ー「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン }— 5, 6. 7. 8—テトラヒドロイミダゾ「1, 2 &Ίピリジンおよび 2—（4 フルオロフ工ニル）ー8— 一「3 メトキシー 4 - (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ί - (E) -メチリデン } -5. 6 . 7. 8—テトラヒドロイミダゾ「1. 2— &Ίピリジンの合成

5_クロ口 _2_{1_[3—メトキシ一 4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ _1—ィル )フエニル]― (E)—メチリデン }吉草酸 2_ (4—フルオロフヱニル） _ 2—ォキソェチルエステル（47mg)と酢酸アンモニゥム（154mg)の酢酸（ImL)溶液を 120。Cで 6 時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 9: 1)で精製することにより、 3- (4—フルオロフェニル） 8 {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを 14mgおよび 2— (4 フルオロフェニル） 8— {1— [3—メトキシー 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]一（E)—メチリデン }一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジンを 2mg得た。

3- (4—フルオロフェニル） 8 {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 415[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 09— 2. 17(

3

m， 2Η), 2. 39(s, 3H) , 2. 92-2. 99 (m, 2H) , 3. 89 (s, 3H) , 4. 12(t, J = 5 . 6Hz, 2H), 6. 97(brs, 1H), 7. 07(t, J = 8. 8Hz, 2H) , 7. 09(d, J=l. 6Hz , 1H), 7. 10(dd, J = 6. 0， 1. 6Hz, 1H), 7. 15(s, 1H), 7. 26 (d, J = 6. 0Hz , 1H), 7. 79(dd, J = 8. 8， 5. 2Hz, 2H) , 7. 81(brs, 1H)， 7. 96(brs, 1H).

[0245] 2- (4_フルオロフェニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチノレ _ 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [ 1， 2 _ a]ピリジンの物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 415[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.03— 2.11 (

3

m, 2H), 2.32(s, 3H) , 2.90— 3.01 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.04 (t, J = 5 .6Hz, 2H), 6.93 (d, J=l.2Hz, IH), 7.07(brs, IH), 7.08(brd, J = 8.4 Hz, IH), 7.14 (t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.18 (d, J=l.2Hz, IH), 7.24 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.38(dd, J = 8.4， 5.6Hz, 2H) , 7.74(brs, IH), 7.77(brs, IH).

実施例 20

2- (4_フルオロフェニル） _8_{1_「3_メトキシ_4_ (4—メチル _1H—イミダゾール _1_ィル）フエニル Ί— (E)—メチリデン }_ 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4 Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジンの合成

[化 67]

(l)N'— 一クロ口 _2_il_「3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ _1_ィル）フエニル Ί - (Ε)—メチリデン }ペンタノィル }ヒドラジンカルボン酸ターシヤリブチルエステルの合成

5—クロ口一 2— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾーノレ一 1—ィノレ )フエニル] (E)—メチリデン }吉草酸トリフルォロ酢酸塩（300mg)とターシヤリブチルカルバゼート（71mg)および ΙΡΕΑ(0· 38mL)の DMF (5mL)溶液に、 HOBT (108mg)および EDC (153mg)を順次加え、その反応溶液を室温で 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→ 酢酸ェチル）で精製することにより、標題化合物を 222mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 449[M⁺ + H].

[0247] (2)5—クロ口 _2_{1_「3—メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾーノレ _1—ィノレ)フエニル Ί— (E)—メチリデン }吉苣酴ヒドラジド二塩酸塩の合成

N，_{5_クロ口 _2_{1_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ _1 —ィル）フエニル] - (E)—メチリデン }ペンタノィル }ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（222mg)の酢酸ェチル（ImL)の溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（ImL)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、標題化合物を 208mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CD OD) δ (ppm) :1.98— 2.06 (m， 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.75-

3

2.80 (m, 2H), 3.61(t、J = 6.4Hz, 2H) , 3.97(s, 3H)， 7.21(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.29(d, J=l.6Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 9.16(d, J=l.2Hz, 1H).

[0248] (3)4 フルォロ安息香酸 N'— ί5 クロロー 2— 一「3 メトキシー 4一（4ーメチノレ 1H—イミダゾールー 1 ィル)フエニル Ί一（Ε)—メチリデン }吉草酸 }ヒドラジドの合成

5 クロ口一 2— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾーノレ一 1—ィル )フエニル] (E)—メチリデン }吉草酸ヒドラジド二塩酸塩（208mg)と 4 フルォ口安息香酸クロリド（0.07mL)の塩化メチレン（5mL)溶液に、 0°C下 5規定水酸化ナトリウム水溶液（3mL)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液から有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツタス™ NH;溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、標題化合物を 84mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 471[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.99— 2.08 (

3

m， 2H), 2.29 (s, 3H) , 2.74— 2.80 (m， 2H) , 3.57(t, J = 5.6Hz， 2H) , 3 .84 (s, 3H), 6.93(brs, 1H)， 6.96 (s, 1H)， 6.98(brd, J = 8.0Hz， 1H)， 7 .09(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.37(brs, 1H), 7.74 ( d, J=l.2Hz, 1H), 7.89(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) .

[0249] (4) 2— {4 クロロー 1一一「3 メトキシ 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1_ィル）フエニル Ί - (E)—メチリデン }ブチル } _5_ (4—フルオロフヱニル） _「1. 3.4Ίォキサジァゾールの合成

4_フルォロ安息香酸 N' _{5_クロ口一 2_{1_[3—メトキシ一 4_ (4—メチノレ - 1H—イミダゾール— 1—ィル)フエニル]― (E)—メチリデン }吉草酸 }ヒドラジド（84 mg)のォキシ塩化リン（2mL)溶液を 100°Cで 30分間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣にクロ口ホルムと 1規定水酸化ナトリウム水溶液をカロえ、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標題化合物を 85mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 453[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.22— 2.31 (

3

m, 2H), 2.42(s, 3H) , 3.05— 3.11 (m, 2H) , 3.70(t, J = 6.0Hz, 2H) , 3 .95(s, 3H), 7.03(brs, 1H), 7.14(d, J=l.6Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.23(t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.37(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.60 (s , 1H), 8.13(dd, J = 8.4, 4.8Hz, 2H) , 8.20(brs, 1H).

[0250] (5)2—（4一フルオロフェニル）ー8— {1ー「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミタ、、ゾーノレ 1ーィノレ）フエ二ノレ Ί一（E)—メチリデン } 5, 6.7.8 テ卜ラヒドロ「1, 2 .4Ίトリァゾロ「1, 5— ピリジンの合成

2— {4—クロ口一 1— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル] - (E)—メチリデン }ブチル }—5— (4—フルオロフェニル）一[1, 3 , 4]ォキサジァゾール（85mg)と酢酸アンモニゥム（290mg)の酢酸（3mL)溶液を 1 0時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレンと 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス™ NH；溶出溶媒：へブタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、標題化合物を 34mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 416[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.17— 2.25(

3

m, 2Η), 2.35 (s, 3H) , 2.96— 3.03 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.33(t, J = 6 .0Hz, 2H), 6.95(brs, 1H), 7.04— 7.16 (m， 4H)， 7.28(dd, J = 8.4Hz, 1H), 7.80(brs, 1H)， 7.83(brs, 1H), 8. 11 (dd, J = 8.4, 5.6Hz， 2H) . 実施例 21および実施例 22

3- - (4—フルオロフェニル） _8_{1_「3_メトキシ_4_ (4—メチル一1H—イミダゾ、一ノレ一 1ーィノレ）フエ二ノレ Ί一（E)—メチリデン }一 5.6.7.8—テ卜ラヒドロイミダゾ「

1, 2— ピリジン一 2_カルボン酸メチルエステルおよび 2_ (4—フルオロフェニノレ

) - -8_{1_「3_メトキシ_4_(4_メチル_111_ィミダゾール_1_ィル）フェニル

1- -(E)—メチリデン卜 5, 6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「1, 2_a」ピリジン一 3_力ルボン酸メチルエステルの合成

[化 68]

(1)5 クロロー 2— 一「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル）フエニル Ί一（E)—メチリデン }吉草酸 2—（4 フルオロフ工ニル） 1ーメトキシカルボ二ルー 2—ォキソェチルエステルの合成

5 クロ口一 2— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾーノレ一 1—ィル )フエニル] (E)—メチリデン }吉草酸トリフルォロ酢酸塩（1· 53g)と 2 クロロー 3 - (4—フルオロフェニル）一3—ォキソプロピオン酸メチノレエステル（CAS# 1607 27— 96— 8、 624mg)の DMF(5mL)溶液に、 IPEA(1.9mL)を加え、その反応液を室温で 4時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、標題化合物を 817mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 529[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.02-2.11 (

3

m， 2H), 2.32(s, 3H) , 2.77(t, J = 7.6Hz, 2H) , 3.59(t, J = 6.4Hz, 2H) , 3.83(s, 3H), 3.89(s, 3H) , 6.44 (s, 1H)， 6.95(brs, IH), 7.04 (d, J = 1.6Hz, 1H)， 7.07(dd, J = 8.0， 1.6Hz, 1H)， 7.20(t, J = 8.8Hz， 2H) , 7 .28(d, J = 8.0Hz, 1H)， 7.78(d, J=l.2Hz, 1H)， 7.83(s, 1H)， 8.09 (dd , J = 8.8， 5.2Hz, 2H).

(2)3- (4_フルオロフヱニル） _8_il_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエニル Ί— (E)—メチリデン 5.6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「1, 2— ピリジン 2—力ルボン酸メチルエステルおよび 2 （4 フルオロフェニル） 8— ί 1 「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ί (Ε)—メチリデン} 5, 6.7.8 テトラヒドロイミダゾ「1, 2 &Ίピリジン一 3 一力ルボン酸メチルエステルの合成

5 クロ口一 2— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾーノレ一 1—ィノレ )フエニル]一（Ε)—メチリデン }吉草酸 2—（4一フルオロフ工ニル）一 1ーメトキシカルボニルー 2 ォキソェチルエステル（817mg)と酢酸アンモニゥム（2· 37g)の酢酸 (5mL)溶液を 120°Cで 11時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： _1→酢酸ェチル→酢酸ェチル

：メタノーノレ 9： 1 )で精製することにより、 3- (4-フルオロフヱニル） _ 8 _ { 1 _ [3 _ メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル] - (E)—メチリデン}_5, 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2_a]ピリジン一 2_カルボン酸メチルェステノレを 258mgおよび 2_ (4—フルオロフヱ二ル）一 8_{1_[3—メトキシ _4_ (4 —メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3 カルボン酸メチルエステルを 193mg 得た。

3- (4—フルオロフェニル） 8 {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2_a]ピリジン _2_カルボン酸メチルエステルの物性値は以下の通りである

ESI-MS;m/z 473[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.08— 2.17(

3

m， 2Η), 2.33 (s, 3H) , 2.92-2.98 (m， 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.46(t, J = 6.0Hz, 2H), 6.94(brs, 1H)， 7.05— 7. 12(m, 4H)， 7.26 (d , J = 7.6Hz， 1H)， 7.66 (dd, J = 8.8, 5.6Hz， 2H) , 7.80(brs, 1H), 7.85( brs, 1H).

[0253] 2- (4_フルオロフェニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチノレ _ 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 3 力ルボン酸メチルエステルの物性値は以下の通りである

ESI— MS;m/z 473[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.00— 2.10(

3

m, 2Η), 2.33(s, 3H) , 2.95— 3.02 (m, 2H) , 3.80— 3.90 (m, 8H) , 6.9 4 (brs, 1H), 7.08 (brs, 1H), 7.09(brd, J=6.8Hz, 1H), 7.17(t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.40(dd, J = 8.4, 5.6Hz, 2H) , 7.78 (brs, 1H), 7.90 (brs, 1H).

[0254] 実施例 23

13- (4_フルオロフェニル） _8_il_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1_ィル）フエ二ル — (Ε)—メチリデン }_5.6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「 1.2— ピリジン一 2_ィル）メタノールの合成

[化 69]

3- (4_フルオロフェニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチノレ一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2 _ a]ピリジン _ 2 _カルボン酸メチルエステル（86mg)の THF(3mL)溶液に LAH(7mg)をカ卩え、その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル→ 酢酸ェチル:メタノール 5: 1)で精製することにより、標題化合物を 25mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.10— 2.19 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.92—

3

2.99 (m, 2H), 3.86 (s, 3H) , 4.16(t, J = 5.2Hz, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 6.9 4(brs, 1H), 7.04— 7.15(m, 4H), 7.23(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.66 (dd, J =8.4, 5.2Hz, 2H), 7.77(brs, 1H), 7.78(brs, 1H).

実施例 24

12- (4_フルオロフェニル） _8_il_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1_ィル）フエ二ル — (Ε)—メチリデン }_5.6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「 1.2— ピリジン _3—ィル Ίメタノールの合成

[化 70]

実施例 23と同様の方法により、 2—（4ーフルォロフヱニル）ー8—{1 [3—メトキシ —4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]一（E)—メチリデン }—5 , 6, 7, 8 テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 3 カルボン酸メチルエステル（ 44mg)力標題化合物を 15mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 01— 2. 10 (m, 2H) , 2. 31 (s, 3H)， 2. 94—

3

3. 00 (m, 2H), 3. 86 (s, 3H)， 3. 92(t, J = 6. OHz, 2H) , 4. 59 (s， 2H) , 6. 9 3(brs, IH), 7. 06(d, J=l. 6Hz， 1H)， 7. 07(dd、J = 7. 2, 1. 6Hz， 1H)， 7. 17(t, J = 8. 8Hz， 2H), 7. 24(d, J = 7. 2Hz, 1H)， 7. 38(dd, J = 8. 8, 5. 2H z, 2H), 7. 72(brs, 1H)， 7. 73(brs, IH).

実施例 25

3- (4_フルオロフェニル） _8_{1_「3_メトキシ_4_ (4—メチル _1H—イミダゾール _1_ィル）フエ二ル — (E)—メチリデン }_5. 6. 7. 8—テトラヒドロイミダゾ「 1^2 - ピリジン― 2一力ルボン酸の合成

[化 71]

3- (4—フルオロフェニル） 8 {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 2 カルボン酸メチルエステル（172mg)のメタノール（4mL )溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液（ImL)を加え、その反応液を 9時間過熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液に 2規定塩酸（ImL)加えた。その反応液中に析出した固形物を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物 1 67mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 459[M⁺ + H].

実施例 26

3- (4—フルオロフェニル） _8_{1_「3_メトキシ_4_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1_ィル）フエ二ル — (E)—メチリデン }_5.6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「 1.2_& ピリジン_2_カルボン酸ジメチルアミド二トリフルォロ酢酸塩の合成

[化 72]

3- (4—フルオロフェニル） _8_il_[3—メトキシ _4_ (4—メチノレ一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—カルボン酸 (20mg)とジメチルァミン（2Mメタノール溶液、 0. ImL)の DMF (ImL)溶液に、 HOBT(9mg)および EDC (13mg)を加え、その反応液を室温で 9時間攪拌した。反応液を LC MSによって精製することにより、標題化合物を 25mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 486[M⁺ + H].

実施例 27

3—（4 フルオロフェニル）ー8 {1ー「3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン } 5, 6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「 1.2_&Ίピ' Jジン一 2—力ルボン酸メチルアミド二トリフルォロ西乍酸塩の合成

[化 73]

3- (4_フルオロフェニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチノレ一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2_a]ピリジン一 2_カルボン酸（8.7mg)とメチルァミン（2Mメタノール溶液、 0. ImL)の DMF (ImL)溶液に、 HOBT(5mg)および EDC (7mg)を加え、その反応液を室温で 11時間攪拌した。反応液を LC— MSによって精製することにより、標題化合物を 9mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 472[M⁺ + H].

実施例 28

3—（4 フルオロフェニル）ー8 {1ー「3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン } 5, 6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「 1.2— ピリジン 2—力ルボン酸アミド二トリフルォロ酢酸塩の合成

[化 74]

3- (4—フルオロフェニル） _8_il_[3—メトキシ _4_ (4—メチノレ一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2_a]ピリジン一 2_カルボン酸（9mg)と濃アンモニア水（0.2mL)の DMF( ImL)溶液に、 HOBT(5mg)および EDC(7mg)を加え、その反応液を室温で 11時間攪拌した。反応液を LC MSによって精製することにより、標題化合物を 4mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 458[M⁺ + H].

実施例 29

1_ (4—フルォロベンジル） _2_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル Ί -4.5-ジメチノレ _ 1 Η _イミダゾールの合成

[化 75]

(1) )_3_「3_メトキシ_4_(4_メチル_111_ィミダゾール_1_ィル）フェニノレ Ίアクリル酸 1_メチル _ 2 _ォキソプロピルエステルの合成

(Ε) _ 3 _ [ 3—メトキシ _ 4 _ (4 _メチル -1Η-イミダゾーノレ _ 1 _ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（lg)と 3—クロロー 2—ブタノン（0· 39mL)の DMF(lOmL)溶液に、 IP EA(2. lmL)をカ卩え、その反応液を室温で 19時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル →酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、標題化合物を 1.3g得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 329[M+ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50 (d, J = 7

3

.2Hz, 3H)， 2.23(s, 3H)， 2.32(s， 3H)， 3.91 (s， 3H)， 5.24(q, J = 7.2H z, IH), 6.52(d, J=16.4Hz, IH), 6.95(brs, IH), 7.18(d, J=l.6, Hz, IH), 7.22(dd, J = 8.0， 1.6Hz， IH), 7.28 (d, J = 8. OHz, 1H)， 7.72 (d, J = 16.4Hz, 1H)， 7.79(brs, IH).

(2) 1_ (4_フルォロベンジル） _2_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル Ίビュル Ί -4. _5—ジル— 1H—イダゾールの合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸 1ーメチルー 2 ォキソプロピルエステル（1.31g)と酢酸アンモニゥム（ 6. lg)の酢酸（10mL)溶液を 120°Cで 6時間攪拌し、さらに 150°Cで 12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水をカロえ、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、 2-{( E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビ二ノレ]一 4， 5—ジメチル— 1H—イミダゾールの粗生成物を 256mg得た。この粗生成物の DMF(5mU溶液に、水素化ナトリウム（60%ミネラルオイル含有、 33mg)をカロえ、この反応液を室温で 20分間攪拌した。この反応液に 4_フルォ口べンジルブロミド（0. lmL)を加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツタス ^TM NH;溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、標題化合物を 49mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

'H-NMRiCDCl ) δ (ppm) :2.09 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 3

3

.83(s, 3H), 5.13(s, 2H) , 6.76 (d, J=16.4Hz, 1H), 6.88(brs, 1H), 6. 97-7.04 (m, 5H) , 7.08(dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.0, 1H ), 7.54 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.66 (d, J=l.2Hz, 1H).

実施例 30

8_{1_「3—メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ί_ (Ε)—メチリデン }_2_ピリジン _4—ィル一5.6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「1, 2

_&Ίピリジンの合成

[化 76]

(1)5—クロ口 _2_{1_「3—メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾーノレ _1—ィノレ）フエ二ル — (E)—メチリデン }吉苢酸 2.2—ジメトキシ一 2_ピリジン一 4—ィルェチルの合成

5_クロ口 _2_{1_[3—メトキシ _4_(4_メチルイミダゾーノレ一 1_ィル）フエ二ノレ]— (E)—メチリデン }吉草酸トリフルォロ酢酸塩（lg)と既知化合物（CAS# 167 897— 36— 1)である， β—ジメトキシ一 4—ピリジンエタンァミン二塩酸塩（740m g)の DMF(15mL)溶液に、 EDC(1.28g)および H〇BT(902mg)および IPEA(2 .33mL)を順次加え、その反応溶液を室温で 12時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (担体:クロマトレックス ^TM NH;溶出溶媒ヘプタン:酢酸ェチル 1： 2)で精製することにより、標題化合物を 822mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDCl ) δ (ppm) :1.70— 1.78 (m, 2H) , 2.35(s, 3H) , 2.54—

3

2.59 (m, 2H), 3.26 (s, 6H) , 3.45— 3.49 (m, 2H) , 3.81— 3.89 (m, 2H) , 3.85(s, 3H), 5.59 (m, 1H)， 6.88— 6.94 (m, 3H)， 7.46 (dd, J = 4.8， 2 .0Hz, 2H), 7.88 (s, 1H)， 8.66 (dd, J = 4.8, 2.0Hz, 2H) .

(2)1- (2.2-ジメトキシ _ 2 _ピリジン一 4 _ィルェチル） _3_{1_「3—メトキシ -4- (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ί - (E)—メチリデン }ピペリジン— 2—オンの合成

5_クロ口 _2_{1_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール _1—ィル )フエ二ル]— (E)—メチリデン }吉草酸 2， 2—ジメトキシ _2_ピリジン一 4_ィルェチル（800mg)の DMF (8mL)溶液を 0°Cに冷却し、その反応液に水素化ナトリウム（ 60%ミネラルオイル含有、 96mg)をカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。この反応液に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（担体：クロマトレックス™ NH;溶出溶媒：ヘプタン—酢酸ェチル 1： 2)で精製することにより表題化合物を 586.9mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.63— 1.67 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H)， 2.61—

3

2.65 (m, 2H), 3.14— 3.18 (m, 2H) , 3.29 (s, 6H) , 3.83 (s, 3H) , 4.00 ( s， 2H), 6.90-6.96 (m, 3H)， 7.21(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.8 , 2.0Hz， 2H), 7.54 (s, 1H)， 7.74 (s, 1H), 8.60(dd, J = 4.8, 2.0Hz， 2 H).

[0264] (3)3-11-「3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン } 1 （2—ォキソー2—ピリジンー4 ィルェチル）ピぺリジン 2—オンの合成

1— (2, 2 ジメトキシ一 2 ピリジン一 4—ィルェチル） 3— {1— [3—メトキシ一 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]一（E)—メチリデン }ピベリジン— 2—オン（580mg)に濃塩酸（10mL)を加え、 50°Cで 4時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス™ NH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1:2)で精製することにより、標題化合物 346.2mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.98— 2.05 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H)， 2.88—

3

2.93 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H) , 3.87(s, 3H) , 4.91 (s, 2H) , 6.95( s， 1H)， 7.02-7.06 (m, 2H) , 7.27(s, 1H)， 7.77 (dd, J = 4.8, 2.0Hz, 2 H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.84(dd, J = 4.8， 2.0Hz, 2H) .

[0265] (4)8_{1_「3—メトキシ一 4_(4_メチノレイミダゾーノレ _ 1 _ィル）フエニル Ί— (E) —メチリデン 1一 2—ピジン _ 4—ィレ _ 5.6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「1, 2 -al. ピリジンの合成

3— { 1 [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル] — (E)—メチリデン }— 1— (2—ォキソ 2 ピリジン一 4—ィルェチル）ピペリジン一 2_オン（150mg)と酢酸アンモニゥム（555mg)の酢酸（2mL)溶液を 120度で 5時間還流した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス™ NH；溶出溶媒：ヘプタン—酢酸ェチル系→酢酸ェチル— 2_プロパノール）で精製することにより、表題化合物 121.5mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 398[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.02-2.17(

3

m， 2Η), 2.33(s, 3H) , 2.95-2.99 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4. 13— 4.17 (m, 2H), 6.95(s, 1H), 7.08— 7.11 (m, 2H) , 7.25— 7.28 (m, 1H), 7.3 9(s, 1H), 7.71(dd, J=4.8, 2.0Hz, 2H) , 7.78 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8 .59 (dd, J=4.8, 2.0Hz, 2H) .

実施例 31

3—「1一（4 フルオロフェニル）ェチル Ί 5— i(E)—2—「3—メトキシー4 （4ーメチルー1H—ィミダゾールー1ーィル）フヱニルΊビニル}ー4H—「1, 2, 4Ίトリァゾールの合成

[化 77]

(1)2_「1_ (4 フルオロフヱニル）ェチル Ί_5_ί (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 —メチル— 1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_「1.3.4Ίォキサジァゾールの合成実施例 16と同様の方法により、（E)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—ィミダゾ一ルー 1 ィル）フエニル]アクリル酸ヒドラジド 2塩酸塩（lOOmg)と 4 フルォ口アルファメチルフエニル酢酸（ 33mg)から標題化合物 23mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 405[M⁺ + H].

[0267] (2)3_「1_ (4 フルオロフヱニル）ェチル Ί_5_ί (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 —メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_4H_「1.2.4Ίトリァゾールの合成

2_[1_ (4 フルオロフヱニル）ェチル ]_5_{ (E) _2_[3 メトキシ _4_(4_ メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル 3， 4]ォキサジァゾール（23mg)と酢酸アンモニゥム（88mg)の酢酸（lmU溶液を 150°Cで 10時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル→ 酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、標題化合物を 8mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 404[M⁺ + H]. NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.77 (d, J = 7

3

.2Hz, 3H)， 2.29 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H)， 4.31(q, J = 7.2Hz, 1H)， 6.92 ( brs, 1H), 7.01 (t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.05(d, J=16.0Hz, 1H), 7. 15(brd, J = 8.0Hz, 1H), 7.16 (brs, 1H), 7.22(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8 .8, 4.8Hz, 2H), 7.56(d, J=16.0Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H).

[0268] 実施例 32

3-Γ2- (4_フルオロフヱニル）ェチル Ί _5_ ί (Ε) _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル _1Η—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_4Η_「1.2.4Ίトリァゾールの合成

[化 78]

(1) 2—「2—（4 フルオロフェニル）ェチル Ί 5 ί (Ε)—2—「3 メトキシー4一（4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル }一「1, 3.4Ίォキサジァゾールの合成

実施例 16と同様の方法により、（Ε)— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—ィミダゾ一ルー 1 ィル）フエニル]アクリル酸ヒドラジド 2塩酸塩（lOOmg)と 3— (4- フルオロフェニル）プロピオン酸（33mg)力標題化合物 33mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 405[M⁺ + H].

(2)3-Γ2- (4 フルオロフヱニル）ェチル Ί _5_ ί (Ε) _2_「3 メトキシ— 4_ (4 —メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_4Η_「1.2.4Ίトリァゾールの合成

2-[2- (4 フルオロフヱニル）ェチル ] _5_ { (Ε) _2_ [3 メトキシ _4_ (4— メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル 3， 4]ォキサジァゾール（33mg)と酢酸アンモニゥム（126mg)の酢酸（lmU溶液を 150°Cで 10時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル→ 酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、標題化合物を 8mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 404[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.31 (s, 3H)

3

, 3. ll(s, 4H), 3.88 (s, 3H) , 6.94(brs, 1H), 6.96(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7 .07(d, J=16.0Hz, 1H), 7.13(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) , 7.17(brd, J = 8 .8Hz, 1H), 7.18(brs, 1H), 7.23(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.57(d, J=16. OH z, IH), 7.74 (brs, IH).

実施例 33

4- (4—フルォロベンジル） -2-KE)—2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル } - 1H—イミダゾールの合成

[化 79]

(1) (E) -N-「3_ (4 フルオロフヱニル） _2_ォキソプロピル Ί _3_「3 メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίアクリルアミドの合成 (E) _ 3 _ [ 3 メトキシ _ 4 _ (4 _メチル -1H-イミダゾーノレ _ 1 _ィル）フエ二ノレ ]アタリノレ酸（200mg)とトリエチノレアミン（0.54mL)の DMF(2mL)溶液に、ジェチルシアノホスホネート（0. 12mUをカ卩え、反応液を 0°Cで 30分間攪拌した。その反応液に、 1—ァミノ— 3— (4—フルオロフェニル）プロパン— 2—オン塩酸塩（CAS#9 3102— 98— 8、 158mg)の DMF(lmL)溶液を 20分かけて滴下し、反応液を 0°C で 1.5時間攪拌した。反応液に、酢酸ェチルと飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：酢酸ェチル →酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、標題化合物を 43mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 408[Μ^Τ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 3.77(s, 2H), 3.89(s, 3H) , 4.34(d, J = 4.4Hz, 2H) , 6.35(brt, J = 4.4 Hz, IH), 6.46(d, J=15.6Hz， IH), 6.92 (brs, 1H)， 7.05(t, J = 8.4Hz， 2H), 7. 13 (brs, 1H)， 7.15— 7.26 (m, 4H) , 7.60(d, J=15.6Hz, IH), 7 • 71(brs, IH).

[0271] (2)4—（4 フルォロベンジル）ー2 ί (E)—2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1 Η イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル } 1H—イミダゾールの合成

(Ε) -Ν- [3- (4 フルオロフヱニル） _2_ォキソプロピル ] _3_ [3 メトキシ -4- (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]アクリルアミド（43mg)と酢酸アンモニゥム（163mg)の酢酸（lmUとキシレン（5mL)溶液を 16時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス™ NH;溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5: 1)で精製することにより、標題化合物を 13m g得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 389[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.28 (s, 3H)

3

, 3.80 (s, 3H), 3.96 (s, 2H) , 6.75(brs, IH), 6.90(brs, IH), 6.94 (d, J = 16.4Hz, IH), 6.96(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.01(dd, J = 8.0, 1.6Hz, IH) , 7.04(d, J=l.6Hz, IH), 7.15(d, J = 8.8Hz, IH), 7.18— 7.24 (m, 3H ), 7.66 (s, IH).

[0272] 実施例 34および実施例 35

5- (4 フルォロベンジル）ー3— ί (E)—2—「3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル } 1ーメチルー 1Η—「1, 2.4Ίトリァゾールおよび 3—（4 フルォロベンジル） 5 { (Ε) 2—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビニル } 1ーメチルー 1H—「1, 2, 4Ίトリァゾールの合成

[化 80]

3- (4_フルォロベンジル） _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_4H_[1, 2, 4]トリァゾーノレ（18mg) の THF(lmL)溶液に、水素化ナトリウム（60%ミネラルオイル含有、 6mg)を加え、反応液を室温で 30分間攪拌した。その反応液に、ョードメタン（20mg)をカ卩え、反応液を室温で 1.5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル：エタノール 9： 1)で精製することにより、 5— (4—フルォロベンジル） 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾールを 6mgと 3—（4—フルォロベンジル） 5 { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビニル } - 1—メチル — 1H—[1, 2, 4]トリァゾールを 2mg得た。

5- (4 フルォロベンジル） 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビエル } 1ーメチルー 1H—[1, 2, 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s， 3H)， 3.72(s, 3H)， 3.88 (s， 3H)， 4

3

.16(s， 2H), 6.92(brs, 1H)， 7.02(t, J = 8.4Hz， 2H) , 7.04(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 5H) , 7.53(d, J=16.0Hz， 1H)， 7.71 (brs, 1H ).

3- (4_フルォロベンジル） _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュルメチル _1H_[1, 2, 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.31 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 4

3

.04 (s, 2H), 6.85(d, J=15.6Hz, IH), 6.93(brs, IH), 6.98(t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14(d, J=l.6Hz, IH), 7.22(dd, J = 8.4, 1.6Hz, IH), 7.26 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.32 (dd, J = 8.4， 5.6Hz, 2H) , 7.65 (d, J=15.6Hz , IH), 7.74 (brs, IH).

実施例 36および実施例 37

( + )-3-Γΐ-(4-フルオロフヱニル）ェチル Ί -5-{(Ε)-2-Γ3—メトキシ一 4 _ (4—メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_4Η_「1.2, 4Ίトリァゾールおよび（_)_3_「1_(4_フルオロフヱニル）ェチル」 -5-{(Ε)-2-Γ 3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル } - 4 Η-Π.2.4Ίトリァゾールの合成

[化 81]

実施例 31の方法により合成したラセミ体の 3— [1一（4 フルオロフヱニル）ェチル ]— 5— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フヱニル]ビュル }_4H_[1， 2, 4]トリァゾール（72mg)をダイセル製 CHIRALCEL^T ^M OD-H(2cmx25cm：移動相；へキサン：エタノール 8： 2)にて分取し、保持時間 11分の表題光学活性化合物（25mg、 >99%ee)および保持時間 14分の表題光学活性化合物（26mg、 >99%ee)を得た。

保持時間 11分の表題光学活性化合物（実施例 36)の物性値は以下の通りである。 ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.77 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 2.29 (s, 3H)， 3.87

3

(s， 3H)， 4.31(q, J = 7.2Hz, 1H)， 6.92 (brs, IH), 7.01 (t, J = 8.8Hz, 2 H), 7.05(d, J=16. OHz, 1H)， 7.15(brd, J = 8. OHz, IH), 7. 16 (brs, IH ), 7.22 (d, J = 8. OHz, IH), 7.29 (dd, J = 8.8, 4.8Hz, 2H) , 7.56 (d, J=l 6. OHz, IH), 7.71(brs, IH).

保持時間 14分の表題光学活性化合物（実施例 37)の物性値は以下の通りである。 ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.77 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 2.29 (s, 3H)， 3.87

3

(s， 3H)， 4.31(q, J = 7.2Hz, 1H)， 6.92(brs, IH), 7.01 (t, J = 8.8Hz, 2 H), 7.05(d, J=16. OHz, 1H)， 7.15(brd, J = 8. OHz, IH), 7. 16(brs, IH ), 7.22 (d, J = 8. OHz, 1H)， 7.29 (dd, J = 8.8, 4.8Hz， 2H) , 7.56 (d, J=l 6. OHz, 1H)， 7.71(brs, IH).

実施例 38および実施例 39

5_「1_ (4_フルオロフヱニル）ェチル Ί_3_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } - 1—メチノレ一 1H—「1 , 2. 4Ίトリァゾーノレおよび 3 _「 1 _ (4 _フルオロフヱニル）ェチル Ί _ 5 _ { (E) _ 2 _「3 ーメトキシー4一（4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィル）フエニル Ίビュル }一 1一メチル 1H—「 2, 4Ί卜リアゾールの合成

[化 82]

実施例 34および実施例 35と同様の方法により、実施例 36で得られた（+ ) 3— [ 1— (4—フルオロフェニル）ェチル ]—5 { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1^1ーィミダゾールー1ーィル）フヱニル]ビニル}ー4^1 [1, 2, 4]トリァゾール（2 5mg)から、 5— [1 (4—フルオロフェニル）ェチル ]— 3— { (E)—2— [3—メトキシ —4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H-[1, 2, 4]トリァゾールを 4mgおよび 3—[1一（4 フルオロフェニル）ェチル] _5_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フェニル]ビニル }ー1ーメチルー 1H—[1, 2, 4]トリァゾールを 2mg得た。

5— [1— (4 フルオロフェニル）ェチル ]—3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2 , 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 418[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.76 (d, J = 7

3

.6Hz, 3H)， 2.30 (s, 3H)， 3.61 (s， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 4.20(q, J = 7.6H z, IH), 6.93(brs, 1H)， 7.01 (t, J = 8.8Hz， 2H) , 7.07(d, J=16.4Hz， 1 H), 7. 16-7.21 (m, 4H)， 7.23(d, J = 8. OHz, 1H)， 7.57(d, J=16.4Hz , IH), 7.71(brs, IH).

3_[1_ (4_フルオロフヱニル）ェチル ]_5_{ (E) _2_[3 メトキシ _4_(4_ メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1—メチノレ一 1H_ [1, 2 , 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70 (d, J = 7.6Hz, 3H) , 2.30(s, 3H) , 3.89

3

(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.25(q, J = 7.6Hz, IH), 6.85(d, J=15.6Hz, IH ), 6.93(brs, IH), 6.98(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.13(d, J=l.6Hz, IH), 7. 21(dd, J = 8.0、 1.6Hz, IH), 7.25(d, J = 8. OHz, IH), 7.32— 7.37 (m, 2H), 7.64(d, J=15.6Hz, IH), 7.72(brs, IH).

実施例 40および実施例 41

5—「1 （4 フルオロフェニル）ェチル Ί—3 ί (E)—2—「3 メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビニル } 1ーメチルー 1H—「1, 2, 4Ίトリァゾールおよび 3—「 1一（4 フルオロフェニル）ェチル， 5 { (E) 2—「3 —メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 1 _ レ _1H_「_1, 2_J 4Ίトリァゾールの合成

[化 83]

実施例 34および実施例 35と同様の方法により、実施例 37で得られた（一）— 3— [ 1— (4—フルオロフェニル）ェチル ]—5— { (E)—2— [3—メトキシ— 4— (4 メチル 1^1ーィミダゾールー1ーィル）フヱニル]ビニル}ー4^1 [1, 2, 4]トリァゾール（2 6mg)から、 5— [1— (4 フルオロフェニル）ェチル ] 3— { (E)—2— [3—メトキシ —4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H-[1, 2, 4]トリァゾールを 6mgおよび 3—[1一（4 フルオロフェニル）ェチル] _5_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フェニル]ビュルメチル _1H_[1， 2, 4]トリァゾールを 2mg得た。

5_[1_ (4—フルオロフヱニル）ェチル ]_3_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_(4_ メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1—メチノレ一 1H_ [1, 2 , 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.76 (d, J = 7.6Hz, 3H) , 2.30(s, 3H)， 3.61

3

(s， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 4.20(q, J = 7.6Hz, 1H)， 6.93(brs, IH), 7.01 (t , J = 8.8Hz， 2H), 7.07(d, J=16.4Hz, 1H)， 7.16— 7.21 (m, 4H) , 7.23 (d, J = 8.0Hz, IH), 7.57(d, J=16.4Hz, IH), 7.71(brs, IH) .

3— [1— (4 フルオロフェニル）ェチル ]—5— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2 , 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70 (d, J = 7.6Hz, 3H) , 2.30(s, 3H) , 3.89

3

(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.25(q, J = 7.6Hz, IH), 6.85(d, J=15.6Hz, IH ), 6.93(brs, IH), 6.98(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.13(d, J=l.6Hz, IH), 7. 21(dd, J = 8.0、 1.6Hz, IH), 7.25(d, J = 8.0Hz, IH), 7.32— 7.37 (m, 2H), 7.64(d, J=15.6Hz, 1H), 7.72(brs, 1H).

実施例 42および実施例 43

(+ )—3—「1ー（4 フルオロフェニル）ェチル」 5— ί (E)— 2 「 3—メトキシ 4 - (4-メチル _ 1 Η _イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 4 _メチル一 4Η _「1.2.4Ίトリァゾールおよび（_)_3_「1_(4_フルオロフヱニル）ェチル Ί—5 _{ (Ε)_2_「3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエ二ル Ίビュル }_4_メチル _4Η_「1.2.4Ίトリァゾールの合成

[化 84]

実施例 31の方法で合成した 2 _ [1-(4-フルオロフヱニル）ェチル] -5-{(Ε) _2_[3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル]ビニル}_[1, 3, 4]ォキサジァゾール（85mg)のキシレン（20mL)溶液に、 40%メチルァミンの酢酸溶液（lmL)を加え、その反応液をディーンスタークで水抜きをしながら 12時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を LC一 MSで精製することにより、標題化合物のラセミ体のトリフルォロ酢酸塩を得た。得られた標題化合物のラセミ体のトリフルォロ酢酸塩を酢酸ェチルで希釈し、この溶液に飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をダイセル製 CHIRAL CEL™ OD-H (2cmx25cm：移動相；へキサン：エタノール 8： 2)にて分取し、保持時間 13分の表題光学活性化合物（13mg、 >99%ee)および保持時間 19分の表題光学活性化合物（llmg、 >99%ee)を得た。

(+ )—3—[1 （4 フルオロフ工ニル）ェチル ]ー5—{ (E)—2—[3—メトキシー4 - (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } 4—メチル 4H [1, 2, 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 418[M^T + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.83 (d, J = 7

3

.2Hz, 3H)， 2.30 (s, 3H)， 3.36 (s， 3H)， 3.89 (s， 3H)， 4.16(q, J = 7.2H z, 1H), 6.77(d, J=16. OHz, 1H), 6.92(brs, 1H)， 7.00(t, J = 8.4Hz, 2 H), 7. 13(d, J=l.6Hz， 1H)， 7.14— 7.26 (m, 4H)， 7.71(d, J=16. OHz , 1H), 7.72(brs, 1H).

(_)_3_[1_ (4_フルオロフヱニル）ェチル ]_5_{ (E) _2_[3 メトキシ— 4 - (4—メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル } _4_メチル_4：«

2, 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 418[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.83 (d, J = 7

3

.2Hz, 3H)， 2.30 (s, 3H)， 3.36 (s， 3H)， 3.89 (s， 3H)， 4.16(q, J = 7.2H z, 1H), 6.77(d, J=16. OHz, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.00(t, J=8.4Hz, 2 H), 7. 13(d, J=l.6Hz, 1H), 7.14— 7.26 (m, 4H) , 7.71(d, J=16. OHz , 1H), 7.72(brs, 1H).

実施例 44

3—{ (E)— 2—「3 メトキシ 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル，ビニル _] 5— [1—フエニルェチル _) -4Η-Γ1, 2, 4Ίトリァゾールの合成

[化 85]

実施例 16と同様の方法により、（E)_3_[3—メトキシ _4_(4_メチル—1H—ィミダゾール一 1_ィル）フヱニル]アクリル酸ヒドラジド 2塩酸塩（200mg)と 2_フエ二ルプロピオン酸（87mg)力標題化合物 80mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.80 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 3.87

3

(s, 3H), 4.32 (q, J = 7.2Hz, 1H), 6.92(brs, 1H), 7.08 (d, J=16. OHz, 1H), 7. 17(brd, J = 7.6Hz, 1H), 7.18(brs, 1H), 7.22(d, J = 7.6Hz, 1H ), 7.28-7.39 (m, 5H) , 7.57(d, J=16. OHz, 1H)， 7.69(d, J = 0.8Hz, 1 H).

実施例 45および実施例 46

3_{ (E)_2_「3—メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエニル Ίビュルメチル _5_(1—フエ二ルェチル）— 1H_「1.2.4Ίトリァゾールおよび 5_{ (E)_2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル Ίビュルメチル _3_(1—フエニルェチル） _1H_「1.2.4Ίトリァゾールの合成

[化 86]

実施例 34および実施例 35と同様の方法により、実施例 44で得られた 3 { (E)—2 — [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1—ィル）フエニル]ビエル } — 5— (1—フエ二ルェチル）一 4H— [1, 2, 4]トリァゾール（80mg)力ら、 3— {(E) — 2— [3—メトキシ一 4 (4—メチル 1 H イミダゾール 1—ィル）フエニル]ビニル} 1ーメチルー 5—（1 フエニルェチル）—1H—[1, 2, 4]トリァゾールを 5mgおよび 5— {(E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビュルメチル _3_(1—フエ二ルェチル）一 1H_[1, 2, 4]トリァゾ一ノレを 10mg得た。

3_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュルメチル _5_(1—フエ二ルェチル）— 1H_[1， 2, 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。 H— NMR(CDCl ) δ (ppm) :1.79(d, J = 7.2Hz, 3H) , 2.30(s, 3H) , 3.59

3

(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.20(q, J = 7.2Hz, IH), 6.92(brs, IH), 7.08 (d ,J=16.0Hz, IH), 7.16-7.23 (m, 5H) , 7.23— 7.27 (m, IH), 7.32 (t, J = 6.8Hz, 2H), 7.58(d, J=16. OHz, IH), 7.70(d, J = 0.8Hz， IH).

5_{ (E)_2_[3 メトキシ _4_ (4_メチル _1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュルメチル _3_(1—フエ二ルェチル）— 1H_[1， 2, 4]トリァゾールの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.72(d, J = 7.2Hz, 3H) , 2.30(s, 3H)， 3.90

3

(s， 3H)， 3.93(s， 3H)， 4.27(q, J = 7.2Hz, 1H)， 6.86 (d, J=16. OHz, IH ), 6.94(brs, 1H)， 7.15(d, J=l.6Hz, IH), 7.18— 7.28 (m, 3H) , 7.31( t, J = 7.6Hz， 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 0.8Hz， 2H) , 7.65(d, J=16. OHz, IH), 7.73(brs, IH).

実施例 47

3- (4 フルオロフェニル） 5 ί (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル IH— イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル } 4H 「1, 2, 4Ίトリァゾールの合成

[化 87]

実施例 16と同様の方法により、（E)_3_[3—メトキシ _4_(4_メチル—1H—ィミダゾ一ルー 1 ィル）フエニル]アクリル酸ヒドラジド 2塩酸塩（58mg)と 4 フルォ口安息香酸（35mg)力標題化合物 7mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 376[Μ⁺ + Η]. Η— NMR(CD OD) δ (ppm) :2.28 (s, 3H

3

), 3.95(s, 3H), 6.98(brs, IH), 7.10(d, J=16. OHz, IH), 7.16— 7.23 (m, 2H), 7.27(brd, J = 8. OHz, IH), 7.30(brs, IH), 7.31(d, J = 8. OHz , IH), 7.64(d, J=16. OHz, IH), 7.74(d, J=l.2Hz, IH), 8.02— 8.08 ( m, 2H).

実施例 48

5- (4—フルオロフェニル） 2— ί (E) 2—「3 メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル } _4—メチノレ一 1H—イミダゾールの合成 [化 88]

実施例 6と同様の方法により、）_3_[3_メトキシ_4_(4_メチル_11^_ィミダゾール一 1—ィル）フエニル]アタリノレ酸（lOOmg)とひ一ブロモプロピオフエノン（9 8mg)力ら表題化合物 16mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

'H-NMRiCDCl ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 6

3

.91(brs, 1H), 6.99(d, J=16.4Hz, 1H), 7.00(dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H) , 7.05(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.25(d, J=16.4Hz , 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.2Hz, 2H) , 7.59— 7.66 (m, 2 H), 7.68 (d, J=l.2Hz, 1H).

実施例 49

3—{ (E)— 2—「3—メトキシ 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビニル }— 5— (1—メチル— 1—フエ二ルェチル）— 4H—「1, 2, 4Ίトリァゾールの合成

[化 89]

実施例 16と同様の方法により、（£)ー3—[3—メトキシー4ー（4ーメチルー111ーィミダゾ一ルー 1 ィル）フエニル]アクリル酸（66mg)と α , α—ジメチルフエニル酢酸 (47mg)力表題化合物 16mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 400[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.85 (s, 6H)

3

, 2.29 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 6.92(brs, 1H)， 7.10(d, J=16.0Hz, 1H)， 7.14(dd, J = 8.0, 2.4Hz， 1H)， 7.19(d, J = 2.4Hz， 1H)， 7.22(d, J = 8. 0Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.32-7.36 (m， 4H) , 7.58(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.66(d, J=l.2Hz, 1H).

実施例 50

3_{ (E)_2_「3—メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエニル Ίビュルフエニル一5.6.7.8—テトラヒドロイミダゾ「1.5— &Ίピリジンの

[化 90]

(E)— 1一「 2 （ヒドロキシフエニルメチル）ピペリジン 1 ィル Ί 3—「 3 メトキシ（₄ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）フエニル，プロべノンの合成

(E)— 3 [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（lOOmg)とフエ二ルビペリジン一 2 ィルメタノール（CASNo.23702— 98-9, 74mg)の DMF(3mL)溶液に、 ΙΡΕΑ(0· 2mL)、 H〇BT(78mg)および Ε DC(lllmg)を加え、その反応液を室温で 14時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5: 1)で精製し、標題化合物を 126mg得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 432[M⁺ + H].

[0283] (E)—l 「2 べンゾィルビペリジン 1ーィル Ί—3—「3 メトキシー 4一（4ーメチノレ 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίプロぺノンの合成

(E)-l-[2- (ヒドロキシフエニルメチル）ピペリジン一 1—ィル] -3- [3 メトキシ _4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ]プロぺノン（126mg) のクロ口ホルム（5mU溶液に、デス'マーチン'ペルョージナン（248mg)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル：ヘプタン 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9: 1)で精製し、標題化合物を 90mg得た。このものの物性値は以下の通りである。 1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.50— 1.92 (m, 5H) , 2.21-2.30 (m, 1H),

3

2.30 (s， 3H), 3.49-3.58 (m, 1H)， 3.90 (s， 3H) , 3.97— 4.05 (m, 1H) , 6.22(brd, J = 6.0Hz, 1H), 6.93(d, J=15.6Hz, 1H), 6.94(brs, 1H)， 7.13(brs, 1H), 7.20(brd, J = 8.0Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.0Hz, 1H), 7. 47(t, J = 7.2Hz, 2H), 7.57(t, J = 7.2Hz, 1H), 7.65(d, J=15.6Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H), 7.97(d, J = 7.2Hz, 2H) .

[0284] 3—{ (E)— 2—「3—メトキシ 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビニル }— 1—フエニル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ「1, 5— &Ίピリジンの

(E)— 1— [ 2—ベンゾィルビペリジン 1—ィル] 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]プロべノン（90mg)と酢酸アンモニゥム（ 324mg)の酢酸（lmL)溶液を 150°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9： 1)で精製し、標題化合物を 52mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 411[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.86— 1.94 (

3

m， 2H), 2.04-2.10 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 3.05(t, J = 6.8Hz， 2H) , 3 .89(s, 3H), 4.12(t, J = 6.4Hz, 2H) , 6.92(brs, IH), 6.93(d, J=16.0 Hz, IH), 7.14(d, J=l.2Hz, IH), 7. 19(dd, J = 8.4, 1.2Hz, IH), 7.22 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.23— 7.26 (m, IH), 7.40(t, J = 7.6Hz, 2H) , 7.6 0(d, J=16. OHz, 1H)， 7.70 (d, J=l.6Hz, IH), 7.74(dd, J = 7.6， 1.2H z, 2H).

実施例 51および実施例 52

(+ ) -8- (4_フルオロフェニル） _2_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチノレ —1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2. 4Ίトリァゾロ「 1 , 5 _ &Ίピリジンおよび（ _ ) _ 8 _ (4 _フルオロフヱニル） _ 2 _ ΚΕ) _2_「3_メトキシ_4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビニル }_5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_a」ピリジンの合成

[化 91]

N' _「5_クロ口 _2_ (4—フルオロフヱニル）ペンタノィル Iヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成

Tetrahedron Letters 2003年、 44卷、 365頁記載の方法に従って合成した 5 —クロ口一 2 _ (4 _フノレオロフェニノレ）ペンタン酸 (490mg)とターシャリーブチノレカルバゼート（420mg)の DMF(5mL)溶液に、 IPEA(2.22mL) , HOBT(573mg) および EDC(813mg)をカ卩え、その反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1)で精製し、標題化合物を 517mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 367[M⁺ + Na]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.44 (s, 9H) , 1.61-1.85(m, 2H) , 1.90— 2.00 (m, 1H), 2.22— 2.32 (m, 1H), 3.3 8(t, J = 7.2Hz, 1H), 3.46— 3.57 (m, 2H) , 7.03(t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.1 1 (brs, 1H), 7.28(dd, J = 8.4, 5.6Hz, 2H) .

[0286] 5_クロ口一 2_(4_フルオロフヱニル)ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩の合成

^^，_[5_クロロ_2_(4_フルオロフェニル）ペンタノィル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（517mg)の酢酸ェチル（2mL)溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（2mL)をカ卩え、その反応液を室温で 4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物を 342mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CD OD) δ (ppm) :1.64— 1.81 (m， 2H) , 1.90— 2.00 (m, 1H)

3

, 2. 15-2.25 (m, 1H)， 3.53— 3.60 (m, 3H)， 7.07 (t, J = 8.4Hz， 2H) , 7 .39(dd, J = 8.4, 4.8Hz， 2H) .

[0287] 5 クロ口一 2— (4—フルオロフェニル）ペンタン酸 N' ί (E)—3—「3 メトキシ一 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίアタリロイル }ヒドラジドの合成

5 クロ口一 2— (4 フルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩（342mg)と (E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾーノレ一 1—ィル）フエニル] アクリル酸（315mg)の DMF(5mL)溶液に、 IPEA(1.28mL)、 H〇BT(330mg) および EDC(468mg)を加え、その反応液を室温で 14時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5： 1)で精製し、標題化合物を 427mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 485[M⁺ + H].

[0288] 2—「4 クロ口一 1— (4 フルオロフェニル）ブチル Ί 5 ί (E)— 2—「3 メトキシ _4_ (4—メチル _1Η_イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_「1.3, 4Ίォキサジァゾールの合成

5_クロ口一 2_ (4 フルオロフヱニル）ペンタン酸 Ν， - { (Ε) _3_ [3 メトキシ 4 （ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アタリロイル}ヒドラジド（ 300mg)の塩化メチレン（5mL)溶液に、イミダゾール（211mg)、四臭化炭素（1· Og )およびトリフエニルフォスフィン（244mg)を加え、その反応液を室温で 14時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH ；溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製し、標題化合物を 264 mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 467[M⁺ + H].

( + ) -8- (4 フルオロフェニル） _2_ί (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル —1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2. 4Ίトリァゾロ「 1 , 5 _ &Ίピリジンおよび（ _ ) _ 8 _ (4 _フルオロフヱニル） _ 2 _ ί (Ε) _2_「3_メトキシ_4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビニノレ }_5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5 &Ίピリジンの合成

2— [4—クロ口一 1— (4—フルオロフェニル）ブチル ] 5— { (Ε)—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビニル }— [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ノレ（264mg)と酢酸アンモニゥム（871mg)の酢酸（2mL)溶液を 150 °Cで 5.5時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツタス NH;溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 4: 1)で精製し、標題化合物のラセミ体 120mg得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2c mx25cm:移動相；へキサン：エタノール 1： 1)にて分取し、保持時間 14分の表題光学活性化合物 (43mg、 >99%ee)および保持時間 17分の表題光学活性化合物 (4 lmg、 >99%ee)を得た。

(+ ) -8- (4 フルオロフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 メチノレ —1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [ 1， 5 _ a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 430[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.00— 2.25(

3

m， 3Η), 2.29 (s, 3H) , 2.30— 2.40 (m， 1H), 3.85 (s, 3H) , 4.25-4.35 (m, 3H), 6.90(brs, IH), 7.02(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.05(d, J=16. OHz, IH), 7. 10(dd, J = 8.8, 4.8Hz, 2H) , 7. 13(brd, J = 7.6Hz, IH), 7.14 (b rs, IH), 7.20(d, J = 7.6Hz, IH), 7.51(d, J=16. OHz, IH), 7.69 (d, J= 0.8Hz, IH).

(-) -8- (4_フルオロフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 メチノレ —1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [ 1， 5 _ a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 430[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.00— 2.25(

3

m， 3Η), 2.29 (s, 3H) , 2.30— 2.40 (m， IH), 3.85 (s, 3H) , 4.25-4.35 (m， 3H), 6.90(brs, 1H)， 7.02(t, J = 8.8Hz， 2H) , 7.05(d, J=16. OHz, IH), 7. 10(dd, J = 8.8， 4.8Hz， 2H) , 7. 13(brd, J = 7.6Hz, IH), 7.14 (b rs, IH), 7.20(d, J = 7.6Hz, IH), 7.51(d, J=16. OHz, IH), 7.69 (d, J = 0.8Hz, IH).

実施例 53および実施例 54

(+ )— 2— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒド口「1, 2, 4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンおよび（一）一2— {(E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 8— (3, 4, 5— トリフノレ才ロフエ二ノレ） 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァソ口「1, 5 &Ίヒ。リジンの合成

[化 92]

N'—「5—クロロー2—（3, 4, 5—トリフルオロフェニノレ）ペンタノィル Ίヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルおよび N'—「5—（ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシ）_2_(3.4.5_トリフルオロフヱニル）ペンタノィル Ίヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成

Tetrahedron Letters 2003年、 44卷、 365頁記載の方法に従って合成した 5 —クロ口一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ペンタン酸（840mg)とターシャリーブチルカルバゼート（500mg)の DMF(5mL)溶液に、 IPEA(1.7mL), HOBT(85 lmg)および EDC(1.2g)をカ卩え、その反応液を室温で 23時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸ェチル 1:1)で精製し、 N'_[5_クロ口 _2_(3, 4 , 5 _トリフルオロフェニノレ）ペンタノィノレ]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルェステルを 718mgおよび N' _[5_ (ベンゾトリアゾール _ 1 _ィルォキシ） _ 2_ (3, 4 , 5 _トリフルオロフェニノレ）ペンタノィノレ]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルェステルを 420mg得た。

N，一[5 クロ口一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ペンタノィル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 403[M⁺ + Na]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45 (s, 9H)

3

, 1.64-2.00 (m, 3H) , 2.15— 2.26 (m, 1H), 3.30(t, J = 7.2Hz, 1H), 3 .47-3.60 (m, 2H) , 6.99(dd, J = 8.4, 6.4Hz, 2H) .

N，一 [5— (ベンゾトリアゾール 1—ィルォキシ） 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ペンタノィル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 480[M⁺ + H].

「2_ォキソ _3_(3.4.5 _トリフルオロフヱニル）ピペリジン一 1—ィル Ί力ルバミン酸ターシャリーブチノレエステノレの合成

N，一 [5— (ベンゾトリアゾール一1—ィルォキシ）一2— (3， 4， 5—トリフルオロフェ二ノレ）ペンタノィノレ]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル (420mg)の D MF(3mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム（131mg)および水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 70mg)をカ卩え、その反応液を 100°Cで 19時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン→酢酸ェチル)で精製し、表題化合物 134mg を得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CD OD) δ (ppm) :1.50 (s, 9H) , 1.90— 2.05 (m， 3H) , 2. 15—

3

2.23 (m, 1H), 3.61— 3.80 (m, 3H) , 6.70(brs, 1H)， 6.90(t, J = 8.0， 6 .8Hz, 2H).

[0292] 1—ァミノ一 3— (3.4.5 トリフルオロフェニル）ピぺリジン一 2 オン塩酸塩の合成

[2 ォキソ _3_(3, 4， 5 _トリフルオロフヱニル）ピぺリジン _1_ィル]力ルバミン酸ターシャリーブチルエステル（134mg)のクロ口ホルム（ImL)溶液に、 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（ImL)を加え、その反応液を室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物 109mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 245[M⁺ + H].

[0293] (E)— 3—「3—メトキシー 4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί —Ν—「2—ォキソ 3— (3, 4.5 トリフルオロフェニル）ピぺリジン一 1—ィル Ίァクリルアミドの合成

1—ァミノ一 3— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）ピぺリジン一 2—オン塩酸塩（10 9mg)と（E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾーノレ一 1—ィル）フェニル]アクリル酸（lOOmg)の DMF(2mL)溶液に、 ΙΡΕΑ(0· 41mL)、 ΗΟΒΤ(1 05mg)および EDC(149mg)を加え、その反応液を室温で 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5： 1)で精製し、表題化合物 95mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 485[M⁺ + H].¹H-NMR(CD OD) δ (ppm) :1.94— 2.10

3

(m， 3H), 2.22-2.30 (m, 1H)， 2.31 (s， 3H) , 3.64— 3.72 (m, 1H)， 3.7 8-3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)， 6.41(d, J=16.0Hz, 1H), 6.88(brd, J =8.0Hz, 1H), 6.90(brs, 1H), 6.93(s, 1H), 7.00(dd, J = 6.8, 3.6Hz, 2H), 7. 14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=l. 2Hz, 1H), 9.87(brs, 1H).

(+ ) _2_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル Ίビュル }_8_ (3.4.5_トリフルオロフヱ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒド口「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_&化°リジンぉょび（_)_2_{ )_2_「3_メトキシ_ 4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8_(3.4.5_ トリフノレ才ロフエ二ノレ）一 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2, 4Ίトリァソ口「1.5— &Ίヒ。リジンの合成

(Ε) _ 3 _ [ 3—メトキシ _ 4 _ (4 _メチル -1Η-イミダゾーノレ _ 1 _ィル）フエ二ノレ ]— Ν— [2—ォキソ一 3— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）ピぺリジン一 1—ィル]ァクリルアミド（95mg)のォキシ塩化リン（2mL)の溶液を 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（lmL)溶液に、酢酸アンモニゥム（302mg)を加え、その反応液を 150°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→ 酢酸ェチル)で精製し、標題化合物のラセミ体 50mg得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 19分の表題光学活性化合物（25mg、 >99%ee)および保持時間 33分の表題光学活性化合物（22mg、 >99%ee)を得た。

(+ )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）一 5， 6, 7, 8—テトラヒド口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 466[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97-2.25(

3

m， 3Η), 2.30(s, 3H) , 2.32-2.42 (m, 1H), 3.86 (s, 3H) , 4.24— 4.30 (m， 3H), 6.82(dd, J = 8.0, 6.0Hz, 2H) , 6.91(brs, 1H)， 7.05(d, J=16 .8Hz, 1H)， 7.14(dd, J = 8.4， 1.6Hz, 1H)， 7.16 (s, 1H)， 7.21(d, J = 8 .4Hz, IH), 7.50(d, J=16.8Hz, IH), 7.69(d, J=l.2Hz, IH).

(— )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル IH—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒド口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 466[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97-2.25(

3

m， 3Η), 2.30(s, 3H) , 2.32-2.42 (m, IH), 3.86 (s, 3H) , 4.24— 4.30 (m， 3H), 6.82(dd, J = 8.0, 6. OHz, 2H) , 6.91(brs, 1H)， 7.05(d, J=16 .8Hz, 1H)， 7.14(dd, J = 8.4， 1.6Hz, 1H)， 7.16 (s, 1H)， 7.21(d, J = 8 .4Hz, 1H)， 7.50(d, J=16.8Hz, IH), 7.69(d, J=l.2Hz, IH).

実施例 55および実施例 56

( + )-5- (4_フルオロフェニル） _2_ί (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチノレ —1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2. 4Ίトリァゾロ「 1 , 5— &Ίピリジンおよび（） 5— (4—フルオロフェニル） 2— ί (Ε) 2—「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 Η イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビニル} 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジンの合成

[化 93]

5—（Ν' ターシャリーブトキシカルボニルヒドラジノ） 5—（4 フルオロフェニル）ペンタン酸メチルエステルの合成

5— (4 フルオロフヱ二ル）一 5 ォキソペンタン酸メチルエステル（CASNo.14 9437-67-2, 116mg)とターシャリーブチルカルバゼート（73mg)の 2_プロパノール（3mL)溶液を 6時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酸化白金（lOmg)をカ卩え、その反応液を 3.5気圧水素雰囲気下、室温で 8時間攪拌した。反応液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 9： 1→ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1) で精製し、標題化合物 81mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 363[M+ + Na].

[0296] Γ2- (4—フルオロフヱニル） _6—ォキソピペリジン一 1—ィル Ί力ルバミン酸ターシャリーブチルエステルの合成

5- (Ν'—ターシャリーブトキシカルボニルヒドラジノ） _5_ (4—フルオロフェニル）ペンタン酸メチルエステル（81mg)のメタノール（lmL)溶液に、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（0.6mL)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に 2規定塩酸水（0.3mL)を加え、その反応液を減圧下濃縮した。残渣の DMF(lmU溶液に、 H〇BT(64mg)および EDC(91mg)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 9： 1→酢酸ェチル)で精製し、標題化合物 50mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 331[M+ + Na]. H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.43 (s, 9H)

3

, 1.78-1.91(m, 3H) , 2.25— 2.34 (m, 1H), 2.52— 2.70 (m, 2H) , 4.9 0(brs, 1H), 6.42(brs, 1H), 7.04(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.16(dd, J = 8.8, 4.8Hz, 2H).

[0297] (E) N—「2— (4 フルオロフェニル） 6 ォキソピペリジン一 1—ィル Ί—3—「3 ーメトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）フエニル Ίアクリルアミドの合成

[2- (4—フルオロフェニル） _6—ォキソピペリジン一 1_ィル]力ルバミン酸ターシャリーブチルエステル（50mg)のクロ口ホルム（lmL)溶液に、トリフルォロ酢酸（1 mL)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣と (E) - 3_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]アクリル酸（42mg)の DMF(2mL)溶液に、 IPEA(0. 14mL)、 HOBT(65mg)および ED C(93mg)をカ卩え、その反応液を室温で 5時間半攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツタス NH;溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5: 1)で精製し、標題化合物 42mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.75-2.00 (m, 3H) , 2.27(s, 3H)， 2.35—

3

2.46 (m, 1H), 2.58-2.77 (m, 2H) , 3.80(s, 3H) , 5.09(t, J = 6.4Hz, 1 H), 6.28(d, J=15.6Hz， 1H)， 6.88(brs, 2H) , 6.91(brd, J = 8.0Hz, 1H ), 7.05(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.0Hz, 1H), 7. 19(dd, J = 8.8, 5 .2Hz, 2H), 7.41(d, J=15.6Hz, 1H), 7.69(s, 1H)， 8.92(brs, 1H). ( + )-5- (4_フルオロフェニル） _2_ί (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチノレ —1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2. 4Ίトリァゾロ「 1 , 5 _ &Ίピリジンおよび（ _ ) _ 5 _ (4 _フルオロフヱニル） _ 2 _ ί (E) 2—「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 Η イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビニル} 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジンの合成

(Ε) -Ν- [2- (4—フルオロフェニル） 6 ォキソピペリジン一 1—ィル ] 3— [ 3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]アクリルアミド (42mg)のォキシ塩化リン（lmL)溶液を 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（lmL)溶液に、酢酸アンモニゥム（1 44mg)をカ卩え、その反応液を 150°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5: 1)で精製し、標題化合物のラセミ体 14mg得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25cm：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 20分の表題光学活性化合物 (4mg、 >99%ee)および保持時間 29分の表題光学活性化合物 (4mg、 >99%ee)を得た。

( + )-5- (4 フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 430[M^T + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.87— 2.05(

3

m, 2Η), 2.06-2.15 (m, IH), 2.29(s, 3H) , 2.40— 2.49 (m, IH), 3.0 0-3.09 (m, 2H), 3.85 (s, 3H) , 5.43(t, J = 5.6Hz, IH), 6.91 (brs, IH) , 6.91 (brs, 1H)， 6.98— 7.08 (m, 5H) , 7.12(dd, J = 8.0， 1.6Hz, IH), 7.16(d, J=l.6Hz， 1H)， 7.21(d, J = 8. OHz, 1H)， 7.54(d, J=16.4Hz, IH), 7.69 (brs, IH).

(-)-5- (4_フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 430[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.87-2.05(

3

m， 2Η), 2.06-2.15 (m, 1H)， 2.29(s, 3H) , 2.40— 2.49 (m, 1H)， 3.0 0-3.09 (m, 2H), 3.85 (s, 3H) , 5.43(t, J = 5.6Hz, IH), 6.91 (brs, IH) , 6.91 (brs, IH), 6.98— 7.08 (m, 5H) , 7.12(dd, J = 8.0, 1.6Hz, IH), 7.16(d, J=l.6Hz, IH), 7.21(d, J = 8. OHz, IH), 7.54(d, J=16.4Hz, IH), 7.69 (brs, IH).

実施例 57および実施例 58

( + )— 2— { (Z)— 1—フルォロ一 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ一ルー 1ーィノレ）フエニル Ίビニル }ー8—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7 , 8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンおよび（一）一 2— ί(Ζ)— 1— フルォロ一 2 「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ二ノレビ、二ノレ }一 8—（3.4.5—卜リフノレ才 Pフエ二ノレ）一 5.6.7.8—テ卜ラヒド P「l.2. 4Ίトリァゾロ「1.5— ピリジンの合成

[化 94]

[0300] 5 クロ口一 2— (3, 4.5 トリフルオロフ工ニル）ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩の合成 N，一[5 クロ口一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ペンタノィル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（300mg)の酢酸ェチル（2mL)溶液に、 4規定塩酸の酢酸溶液（2mUをカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物 250mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 281[M⁺ + H].

[0301] 5_クロ口 _2_ (3.4.5 _トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N' _ { (Z) _ 2—フノレオロー 3_「3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ί ァクリロイル}ヒドラジドの合成

5_クロ口 _2_(3, 4， 5 _トリフルオロフヱニル）ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩（83 mg)と（Z)—2—フルォロ一 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾーノレ _1_ィル）フエニル]アクリル酸（CASNo.870838— 71—4、 72mg)の塩化メチレン（5mL)溶液に、 IPEA(0.14mL)と BOPC1 (lOOmg)を加え、その反応液を室温で 13時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物 84mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 539[M+ + H].

[0302] 2—「4ークロロー1ー（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ブチル Ί 5— { (Z)— 1ーフノレオロー 2 「3—メトキシ一 4一（4一メチル一 1 H—イミダゾールー 1一ィル）フエニル Ί ビュル }_「1, 3.4Ίォキサジァゾールの合成

5_クロ口 _2_(3, 4， 5 _トリフルオロフヱニル）ペンタン酸 N，_{(Z)_2—フノレオロー 3_[3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル] アタリロイノレ }ヒドラジド（84mg)のォキシ塩化リン（ lmL)溶液を 120°Cで 7時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 81m gを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 521[M⁺ + H]. ( + )— 2— { (Z)— 1—フルォロ一 2—「3 メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ一ルー 1ーィノレ）フエニル Ίビニル }ー8—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7 , 8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンおよび（一）一 2— ί(Ζ)— 1— フルォロ _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ二ノレビ、二ノレ }_8_ (3.4.5 _トリフノレ才ロフエ二ノレ）一 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2. 4Ίトリァゾロ「1.5 ピリジンの合成

2_[4_クロ口 _1_ (3, 4， 5_トリフルォロフェニル）ブチル]_5_{ ）_1_フルォロ _2_[3 メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル ]ビュル 3, 4]ォキサジァゾール（81mg)と酢酸アンモニゥム（358mg)の酢酸（2mL)溶液を 150°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル）で精製し、標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK^TM IA( 2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 12分の表題光学活性化合物（4mg、 >99%ee)および保持時間 20分の表題光学活性化合物（4mg、 >99% ee)を得た。

( + )— 2— { (Z)— 1—フルォロ一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.99— 2.08 (m, 1H), 2.09— 2.28 (m, 2H) ,

3

2.31 (s， 3H), 2.35-2.44 (m, 1H)， 3.87(s, 3H) , 4.28(t, J = 7.2Hz, 1 H), 4.34 (t, J = 5.2Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 38.4Hz， 1H), 6.82 (dd, J = 8. 0, 6.4Hz， 2H), 6.94(brs, 1H), 7.25(d, J = 8.4Hz， 1H), 7.28 (dd, J = 8 .4, 1.6Hz， 1H), 7.36(brs, 1H)， 7.73(d, J = 0.8Hz, 1H).

(_)_2_{ (Z)_l_フルォロ _2_[3 メトキシ _4_ (4 メチル _1H—イミダゾール _1_ィル）フエニル]ビュル }_8_(3， 4， 5 _トリフノレオロフェニノレ） _ 5, 6， 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.99— 2.08 (m, IH), 2.09— 2.28 (m, 2H) ,

3

2.31 (s， 3H), 2.35-2.44 (m, 1H)， 3.87(s, 3H) , 4.28(t, J = 7.2Hz, 1 H), 4.34 (t, J = 5.2Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 38.4Hz， IH), 6.82 (dd, J = 8. 0, 6.4Hz， 2H), 6.94(brs, IH), 7.25(d, J = 8.4Hz， IH), 7.28 (dd, J = 8 .4, 1.6Hz， IH), 7.36(brs, 1H)， 7.73(d, J = 0.8Hz, IH).

実施例 59および実施例 60

( + )_2_{ (E)_2_「5—メトキシ一 6_(4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィル）ピリジン _3—ィル Ίビュル }_8_(3.4.5_トリフルオロフヱ二ル）一 5.6.7.8 —テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_&化°リジンぉょび（_)_2_{ )_2_「5 —メトキシ _6_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）ピリジン一 3 _ィル Ίビニノレ } 8—（3, 4, 5 卜リフノレ才ロフエ二ノレ） 5, 6.7.8 テ卜ラヒドロ「1, 2, 4Ί卜リアゾロ 11..5- ピリジンの合成

[化 95]

5 クロ口一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N，一 {(E)— 3—「5— メトキシ _6_(4_メチル _1H—イミダゾール一 1_ィル）ピリジン _3—ィル Ίアタリロイル}ヒドラジドの合成

5_クロ口 _2_(3, 4， 5 _トリフルオロフヱニル）ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩（83 mg)と（E)—3— [5—メトキシ一 6— (4—メチル一1H—イミダゾール一 1—ィル）ピリジン _ 3—ィノレ]アタリノレ酸（CASNo.870837-77-7, 68mg)の塩ィ匕メチレン（5 mL)溶液に、 IPEA(0. 14mUと B〇PCl(100mg)を加え、その反応液を室温で 18 時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物 112mg を得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 522[M+ + H].

[0305] 5_{ )_2_{5_「4_クロロ_1_(3.4.5 _トリフルオロフヱニル）ブチル Ί _「1 .3.4Ίォキサジァゾール _2—ィル }ビュル }_3_メトキシ _2_(4_メチル一1H —イミダゾール一 1—ィル）ピリジンの合成

5_クロ口 _2_(3, 4， 5 _トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N，_{(E)_3_[5 —メトキシ _6_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）ピリジン一 3 _ィル]ァクリロイル}ヒドラジド（112mg)のォキシ塩化リン（2mL)溶液を 120°Cで 3時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 108mg を得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 504[M⁺ + H].

[0306] ( + )— 2— { (E)— 2—「5—メトキシ一 6— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）ピリジン一 3—ィル Ίビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンおよび（一）一2— {(E)— 2—「5 ーメトキシ 6—（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ピリジン 3—ィル Ίビニノレ } 8—（3, 4, 5 トリフ/レ才ロフエ二/レ） 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ί卜リアゾロ「1, 5— ピリジンの合成

5— {(E)— 2— {5— [4 クロ口— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ブチル]— [ 1, 3, 4]ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ビニル } 3—メトキシー2—（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ピリジン（108mg)と酢酸アンモニゥム（495mg)の酢酸（2 mL)溶液を 150°Cで 25時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル）で精製し、標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ IA( 2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 20分の表題光学活性化合物（llmg、 >99%ee)および保持時間 25分の表題光学活性化合物（12mg、 >99 %ee)を得た。

(+ )— 2— { (E)—2— [5—メトキシ一 6— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）ピリジン一 3—ィル]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。 ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 97-2. 06 (m, IH), 2. 07-2. 25 (m, 2H) ,

3

2. 29(s, 3H), 2. 34-2.42 (m, 1H)， 3. 97(s, 3H) , 4. 23— 4. 30 (m, 3H) , 6. 81 (dd, J = 8. 0， 6.4Hz， 2H) , 7. 08 (d, J=16. OHz, IH), 7. 46 (d, J = 2. OHz, 1H)， 7. 49(d, J=16. OHz, IH), 7. 52(brs, 1H)， 8. 14(d, J = 2. 0 Hz, IH), 8. 34(brs, IH) .

(— )— 2— { (E)—2— [5—メトキシ一 6— (4—メチル一 IH—イミダゾール一 1—ィル）ピリジン一 3_ィル]ビュル }_8_(3， 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）一 5， 6， 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 97— 2. 06 (m, IH), 2. 07— 2. 25 (m, 2H) ,

3

2. 29(s, 3H), 2. 34-2.42 (m, IH), 3. 97(s, 3H) , 4. 23—4. 30 (m, 3H) , 6. 81 (dd, J = 8. 0, 6.4Hz, 2H) , 7. 08 (d, J=16. OHz, IH), 7. 46 (d, J = 2. OHz, IH), 7. 49(d, J=16. OHz, IH), 7. 52(brs, IH), 8. 14(d, J = 2. 0 Hz, IH), 8. 34(brs, IH).

実施例 61および実施例 62

(+ )—2—{ (E)—2—「3 フルオロー 4ー（4ーメチルー IH—イミダゾールー 1ーィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒド口「1, 2, 4Ίトリァゾロ「1, 5 &化°リジンぉょび（ー）ー2—{(£)ー2—「3—フルォロ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8_ (3.4. 5 —トリフノレ才ロフエ二ノレ）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァソ口「1. 5— &Ίヒ。リジンの合成

[化 96]

5_クロ口 _2_ (3.4.5 _トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N，_{(E)_3_「3_ フルォロ _ 4 _ (4 _メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίアタリロイル }ヒドラジドの合成

5_クロ口 _2_(3, 4， 5 _トリフルオロフヱニル）ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩（83 mg)と（E) _ 3 _ [ 3 _フルォロ _ 4 _ (4—メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フェニル]アクリル酸（CASNo.870839— 63— 7、 65mg)の塩化メチレン（5mL)溶液に、 IPEA(0.14mL)と BOPCl(lOOmg)を加え、その反応液を室温で 18時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ一ノレ 9:1)で精製し、表題化合物 103mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 509[M+ + H].

[0308] 2—「4—クロ口— 1— (3, 4.5—トリフルオロフェニル）ブチル Ί— 5— { (E)—2—「3

-フルォロ _ 4 _ (4 _メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _「 1

.3.4Ίォキサジァゾールの合成

5_クロ口 _2_(3, 4， 5 _トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N，_{(E)_3_[3

-フルォロ _ 4 _ (4 _メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フヱニル]アタリロイル } ヒドラジド（103mg)のォキシ塩化リン（2mL)溶液を 120°Cで 3時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 99mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 491[M+ + H].

[0309] 1 + 1-2- ί_Ε} -2- [3-フルォロ一 4— 4 _ ノレ一 1 Η—ィノール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒド口「1, 2, 4Ίトリァゾロ「1, 5— &化°リジンぉょび（ー）ー2—{(£)ー2—「3—フルォロ —4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 8— (3, 4, 5 —トリフノレ才ロフエ二ノレ）一 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァソ口「1.5 &Ίヒ。リジンの合成

2_[4_クロ口 _1_ (3, 4， 5_トリフルォロフェニル）ブチル]_5_{ ）_2_[3 -フルォロ _ 4 _ (4 _メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル]ビュル } _ [ 1 , 3, 4]ォキサジァゾール（99mg)と酢酸アンモニゥム（467mg)の酢酸（2mL)溶液を 150°Cで 25時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツタス NH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製し、標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25c _m:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 17分の表題光学活性化合物（14mg 、 >99%ee)および保持時間 24分の表題光学活性化合物（llmg、 >99%ee)を得た。

(+ )— 2— { (E)— 2— [3 フルォロ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1— ィノレ）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 454[M^T + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97— 2.06 (

3

m, 1H), 2.06-2.25 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.32— 2.42 (m, 1H), 4.2 3-4.30 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.0， 6.4Hz, 2H) , 6.97(brs, 1H)， 7.03 (d, J=16.8Hz, 1H), 7.29 7.38 (m, 3H) , 7.46 (d, J=16.8Hz， 1H), 7 .73(brs, 1H).

(_) _2_{ (E) _2_[3_フルォロ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾーノレ一 1_ ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2， 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 454[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97-2.06 ( m, 1H), 2.06-2.25 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.32— 2.42 (m, 1H), 4.2 3-4.30 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.0, 6.4Hz, 2H) , 6.97(brs, 1H), 7.03 (d, J=16.8Hz, 1H), 7.29— 7.38 (m, 3H) , 7.46(d, J=16.8Hz, 1H), 7 .73(brs, 1H).

実施例 63および実施例 64

(+ ) _2_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル Ίビュル }_8_ (2.4.6_トリフルオロフヱ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒド口「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_&化°リジンぉょび（_)_2_{ )_2_「3_メトキシ_ 4_(4_メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8_(2.4.6_ トリフノレ才ロフエ二ノレ）一 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2, 4Ίトリァソ口「1.5— &Ίヒ。リジンの合成

[化 97]

N'_「5_クロロ_2_(2, 4.6 _トリフルオロフヱニル）ペンタノィル Ίヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成

Tetrahedron Letters 2003年、 44卷、 365頁記載の方法に従って合成した 5 —クロ口 _2_(2, 4, 6 _トリフルオロフェニノレ）ペンタン酸（560mg)とターシャリーブチルカルバゼート（276mg)の塩化メチレン（5mL)溶液に、 IPEA(1. lmL)および B〇PCl(798mg)をカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン→ヘプタン:酢酸ェチル 1:1)で精製することにより、表題化合物を 333mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 403[M⁺ + Na]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45 (s, 9H) , 1.59-1.71 (m, 1H), 1.75— 1.87 (m, 1H), 1.97— 2.08 (m, 1H), 2.3 6-2.47 (m, 1H), 3.47— 3.58 (m, 2H) , 3.87(t, J = 7.6Hz, 1H), 6.73 ( t, J = 8.4Hz, 2H), 7. ll(brs, 1H).

[0311] 5_クロ口 _2_(2.4.6 _トリフルオロフヱニル)ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩の合成

N，一 [5—クロ口一 2— (2, 4, 6—トリフルオロフェニル）ペンタノィル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（333mg)の酢酸ェチル（3mL)溶液に、 4規定塩酸の酢酸溶液（3mUをカ卩え、その反応液を室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物 277mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 281[M⁺ + H].

[0312] 5_クロ口 _2_(2.4.6 _トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N， _ { (E) _ 3_「3_ メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίアタリロイル }ヒドラジドの合成

5—クロ口一 2— (2, 4, 6—トリフルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩（27 7mg)と（E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾーノレ一 1—ィル）フェニル]アクリル酸（225mg)の塩化メチレン（10mL)溶液に、 ΙΡΕΑ(0· 46mL)と Β OPCl(333mg)をカ卩え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン：酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物 286mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI - MS;m/z 521[M⁺ + H].

[0313] ( + )— 2— { (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニルビュル }_8_ (2.4.6_トリフルオロフヱ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒド口「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_&化°リジンぉょび（_)_2_{ )_2_「3_メトキシ_ 4_(4_メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8_(2.4.6_ トリフノレ才ロフエ二ノレ）一 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2, 4Ίトリァソ口「1.5— &Ίヒ。リジンの合成

5_クロ口 _2_(2, 4， 6 _トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N，_{(E)_3_[3 —メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]アタリロイル}ヒドラジド（286mg)のォキシ塩化リン（2mL)溶液を 120°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（5mL)溶液に、酢酸アンモニゥム（1. 27g)をカ卩え、その反応液を 150°Cで 12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9: 1)で精製し、標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRAL CEL™ OD_H(2cmx25cm:移動相；へキサン：エタノール 1： 1)にて分取し、保持時間 14分の表題光学活性化合物（57mg、 >99%ee)および保持時間 24分の表題光学活性化合物（50mg、 >99%ee)を得た。

(+ )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル } 8— (2, 4, 6 トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒド口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 466[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 02— 2. 22(

3

m, 2Η), 2. 25-2. 38 (m, 5H) , 3. 84 (s, 3H) , 4. 18—4. 26 (m, 1H), 4. 3 2— 4. 40 (m, 1H), 4. 52— 4. 38 (m, 1H), 6. 68(t, J = 8. 4Hz, 2H) , 6. 90( brs, 1H), 7. 02(d, J=16. 0Hz, 1H), 7. ll(dd, J = 7. 6, 2.4Hz, 1H), 7. 1 3(d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 19 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7.44 (d, J=16. 0Hz, 1H) , 7. 68 (brs, 1H).

(— )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (2, 4, 6 _トリフルオロフヱ二ル）一 5， 6, 7, 8—テトラヒド口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 466[M+ + H]. ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 02-2. 22(

3

m， 2Η), 2. 25-2. 38 (m， 5H) , 3. 84 (s, 3H) , 4. 18— 4. 26 (m, 1H)， 4. 3 2-4. 40 (m, 1H), 4. 52-4. 38 (m, 1H), 6. 68(t, J = 8. 4Hz, 2H) , 6. 90( brs, IH), 7.02(d, J=16. OHz, IH), 7. ll(dd, J = 7.6, 2.4Hz, IH), 7.1 3(d, J = 2.4Hz, IH), 7.19 (d, J = 7.6Hz, IH), 7.44 (d, J=16. OHz, IH) , 7.68 (brs, IH).

実施例 65

7- (4—フルオロフェニル）一 2— ί (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H— イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_ 6.7—ジヒドロ一5Η—ピロ口「1, 2-bl 「1.2.4Ίトリァゾールー 7—オールの合成

[化 98]

2- (4—フルオロフヱニル） _4—ヒドロキシ酪酸ヒドラジドの合成

3- (4—フルオロフェニル）ジヒドロフラン _2_オン（393mg)とヒドラジン（699mg )のメタノール（lOmL)溶液に酢酸（lmL)を加え、その反応液を 2時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと濃アンモニア水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にクロ口ホルムをカ卩え、析出した固形物を濾取することにより、表題化合物 1 47mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 213[M⁺ + H].¹H-NMR(CD OD) δ (ppm) :1.87— 1.98

3

(m， IH), 2. 17-2.28 (m, 1H)， 3.43— 3.50 (m, 2H) , 3.58— 3.66 (m, 1 H), 6.97-7.04 (m, 2H) , 7.32— 7.39 (m, 2H) .

2—（4 フルオロフェニル）ー4ーヒドロキシ酪酸 N' ί (E)—3—「3 メトキシー4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίアタリロイル }ヒドラジドの合成

2— (4 フルオロフェニル） 4 ヒドロキシ酪酸ヒドラジド（105mg)と（E)— 3— [3 ーメトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリル酸（15 3mg)の DMF(3mL)溶液に、 IPEA(0. 17mL)、 HOBT(134mg)および EDC (1 90mg)をカ卩え、その反応液を室温で 14時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 224mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 453[M⁺ + H].

[0316] 2_「3_クロ口一 1_ (4—フルオロフヱニル）プロピル Ί_5_{ (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_「1. 3.4Ί ォキサジァゾールの合成

2- (4—フルオロフヱニル） _4—ヒドロキシ酪酸 N， - { (E) _3_ [3—メトキシ一 4- (4—メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]アタリロイル}ヒドラジド（22 4mg)のォキシ塩化リン（lmL)溶液を 120°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 3:1)で精製することにより、表題化合物を 87mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 453[M⁺ + H].

[0317] 3—（4 フルオロフェニル）ー3—（5 ί (E)—2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 4Η—「1, 2, 4Ίトリァゾーノレ一 3 ーィル }プロパン 1 オールの合成

2_ [3—クロ口 _ 1― (4—フルオロフヱニル）プロピル]— 5_ { (Ε) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル }_[1， 3， 4] ォキサジァゾール（87mg)と酢酸アンモニゥム（444mg)の酢酸（lmL)溶液を 150 °Cで 17時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のメタノール（lmL)溶液に、炭酸カリウム（1 OOmg)をカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後

、減圧下濃縮することにより、表題化合物 83mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 434[M+ + H].

[0318] 3_「3_クロ口一 1_ (4 フルオロフヱニル）プロピル Ί_5_{ (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_4H_「1.2 .4Ίトリァゾールの合成

3- (4 フルオロフヱニル） -3-{5-{(E) _2_[3 メトキシ _4_ (4 メチノレ — 1H イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 4H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ一 3—ィル }プロパン _1_オール（83mg)のォキシ塩化リン（lmL)溶液を 120。Cで 1 時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 86mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 452[M⁺ + H].

[0319] 7- (4 フルオロフェニル） 2— ί (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル } 6, 7 ジヒドロー 5Η—ピロ口「1, 2-bl 「1, 2.4Ίトリァゾールー 7 オールの合成

3— [3 クロ口一 1一（4 フルオロフェニル）プロピル]— 5— { (E)—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビニル }— 4H— [1, 2 , 4]トリァゾール（86mg)の DMF(lmL)溶液に、水素化ナトリウム（40%ミネラルォィル含有、 15mg)を加え、その反応液を室温で 13時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチ）で精製することにより、表題化合物を 3mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 432[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.27 (s, 3H)

3

, 2.90-3.00 (m， 1H)， 3.10— 3.17(m, 1H)， 3.81 (s， 3H)， 4.21—4.2 7 (m, 1H) , 4.36-4.43 (m, 1H) , 6.90 (brs, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2. OHz, 1H), 7.07 (t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 16. OHz, 1H), 7.18(d, J = 8. OHz, 1H), 7.51(d, J=16. OHz, 1H), 7.52 -7.58 (m, 2H), 7.81 (brs, 1H).

実施例 66および実施例 67

(_) _2_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル Ίビュル }_8_ (3.4.5_トリフルオロフヱ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒド口「1.2, 4Ίトリァゾロ「1.5_&化°リジン_8_ォールぉょび（+ )_2_{ )_2_「 3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル } - 8 - (3.4.5 _トリフノレ才 Ρフエ二ノレ）一 5.6.7.8—テトラヒド P「l.2.4Ί卜リアゾ P「l .5_&，ピリジン_8_ォールの合成

[化 99]

実施例 53および実施例 54の方法により得られた 2— {(E)— 2— [3—メトキシ— 4 _ (4—メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル }_8_ (3, 4， 5—トリフノレ才口フエ二ノレ）一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]卜リアゾ n[l， 5_a]ピリジン (12mg)の DMF(3mL)溶液に、 0°C下、水素化ナトリウム（40。/。ミネラルオイル含有、 3mg)をカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に mcpba(5mg)をカロえ、その反応液を室温で 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水をカロえ、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 9: 1)で精製し、標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ A D-H(2cmx25cm：移動相；へキサン：エタノール 1： 1 )にて分取し、保持時間 12分の表題光学活性化合物（1.8mg、 >99%ee)および保持時間 15分の表題光学活性化合物（1· 8mg、 >99%ee)を得た。

(― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）一 5， 6, 7, 8—テトラヒド口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン _8_オールの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 482[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.03— 2.12(

3

m， 2Η), 2.28 (s, 3H) , 2.30— 2， 37 (m, IH), 2.48— 2.61 (m, 1H)， 3.7 0(d, J = 2.4Hz, 3H), 4.17— 4.26 (m, IH), 4.31—4.38 (m, IH), 6.85( brs, IH), 6.86(d, J = 7.2Hz, 1H)， 6.90 (brs, IH), 7.00 (dd, J=16.0， 1 .2Hz, 1H)， 7.05-7.11 (m, 3H) , 7.35(d, J=16. OHz, IH), 7.77 (dd, J =2.8, 1.6Hz， IH).

( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 IH—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒド口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンー8 オールの物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 482[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.03— 2.12(

3

m, 2Η), 2.28 (s, 3H) , 2.30— 2, 37(m, IH), 2.48— 2.61 (m, IH), 3.7 0(d, J = 2.4Hz, 3H), 4.17— 4.26 (m, IH), 4.31—4.38 (m, IH), 6.85( brs, IH), 6.86(d, J = 7.2Hz, IH), 6.90 (brs, IH), 7.00(dd, J=16.0, 1 .2Hz, IH), 7.05-7.11 (m, 3H) , 7.35(d, J=16. OHz, IH), 7.77 (dd, J =2.8, 1.6Hz, IH).

実施例 68および実施例 69

( + )_2_{ (E)_2_「2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチル _1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル Ίビュル 8— (3.4.5—トリフルオロフヱ二ル）— 5.6.7 .8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジンおよび（_)_2_{(E)_2_ 「2—フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ二ノレビ、二ノレ }一 8—（3.4.5—卜リフノレ才 Pフエ二ノレ）一 5.6.7.8—テ卜ラヒド P「l.2. 4Ίトリァゾロ「1.5— ピリジンの合成

[化 100]

(E) _ 3 _「 2 _フルォロ _ 5—メトキシ _4_ (4_メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ ィル)フエニル Ίアクリル酸の合成

2 -フルォロ _ 5—メトキシ _4_ (4_メチル _ 1 H _イミダゾール一 1ィル）ベンズァノレデヒド（CASNo. 870851— 52— 8、 1. 03g)と卜リエチノレホスホノアセテート（1 . 09g)の THF (4mL)とエタノール（ImL)の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（ 240mg)をカ卩え、その反応液に室温で 5時間攪拌した。反応液に 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 (4mL)をカ卩え、その反応液を 17時間攪拌した。反応液に 2規定塩酸水（ 4mL)を加え、その反応液を室温で 30分間攪拌後、析出した固形物を濾取し、水とエーテルで洗浄した。得られた固体を風乾することにより、表題化合物 1. 03gを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 277 [M⁺ + H] .

[0322] 5—クロ口一 2— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N，一 { (E)— 3—「2— フルォロ一 5—メトキシ一 4一（4一メチル一 1 H—イミダゾールー 1一ィル）フエニル Ί ァクリロイル}ヒドラジドの合成

5_クロ口 _ 2_ (3, 4， 5 _トリフルオロフヱニル）ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩（11 4mg)と（E) _ 3 _ [ 2 _フルォロ _ 5—メトキシ _ 4 _ (4 _メチル _ 1 H—イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル]アクリル酸（99mg)の塩化メチレン（5mL)溶液に、 IPEA (0. 3 ImL)と B〇PCl (119mg)をカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 200m gを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 539 [M+ + H] .

[0323] 2— 14—クロ口— 1— d4._5 - フルオロフェニル)—プチル，— 5— ί_(Ε)— 2— [2 -フルォロ 5—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール一 1—ィル）フエ二ノレ Ίビュル }一「1, 3.4Ίォキサジァゾールの合成

5 クロ口一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N，一 { (E)— 3— [2 -フルォロ _5—メトキシ一 4_ (4—メチノレ _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエ二ノレ ]アタリロイル}ヒドラジド（200mg)のォキシ塩化リン（2mL)溶液を 120°Cで 5時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物 180mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 521[M⁺ + H].

( + )_2_{ (E)_2_「2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル Ίビュル 8— (3. 4. 5—トリフルオロフヱ二ル）— 5. 6. 7 . 8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンおよび（一）一2— { (E)— 2— 「2—フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ二ノレ Ίヒ、、二ノレ } 8—（3, 4, 5—トリフノレ才ロフエ二ノレ） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァゾロ「1, 5— ピリジンの合成

2— [4 クロ口— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ブチル ] 5— { (E)— 2— [2 -フルォロ 5—メトキシ一 4— (4—メチノレ 1 H イミダゾールー 1—ィル）フエ二ノレ ]ビュル } [1, 3, 4]ォキサジァゾール（180mg)と酢酸アンモニゥム（533mg)の酢酸（2mL)溶液を 150°Cで 24時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 4: 1)で精製し、標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK^T ^M AD_H(2cmx25cm:移動相；へキサン：エタノール 1： 1)にて分取し、保持時間 12分の表題光学活性化合物（19mg、 >99%ee)および保持時間 26分の表題光学活性化合物（17mg、 >99%ee)を得た。

(+ )_2_{ (E)_2_[2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチノレ一1H—イミダゾール 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 484[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97-2.25(

3

m， 3Η), 2.29 (s, 3H) , 2.34— 2.42 (m, IH), 3.85 (s, 3H) , 4.24— 4.31 (m， 3H), 6.82(dd, J = 8.0, 6.4Hz, 2H) , 6.92(brs, 1H)， 7.02(d, J=10 .4Hz, 1H)， 7.15(d, J = 5.6Hz, IH), 7.16(d, J=16.4Hz, IH), 7.60 (d , J=16.4Hz， 1H)， 7.75(brs, IH).

(_)_2_{ (E)_2_[2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチノレ _1H—イミダゾール _1_ィル）フエニル]ビュル }_8_(3， 4， 5 _トリフノレオロフェニノレ） _ 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 484[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97— 2.25(

3

m, 3Η), 2.29 (s, 3H) , 2.34— 2.42 (m, IH), 3.85 (s, 3H) , 4.24—4.31 (m, 3H), 6.82(dd, J = 8.0, 6.4Hz, 2H) , 6.92(brs, IH), 7.02(d, J=10 .4Hz, IH), 7.15(d, J = 5.6Hz, IH), 7.16(d, J=16.4Hz, IH), 7.60 (d , J=16.4Hz, IH), 7.75(brs, IH).

実施例 70および実施例 71

(一） -8- (4一フルオロフェニル）ー2 ί (E)—2—「3 メトキシー4一（4一メチル — 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァゾロ「 1 , 5— &Ίピリジン 8—オールおよび（ + )— 8—（4 フルオロフ工ニル )_2_{ (Ε)_2_「3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フヱニル」ビュル }—5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジン _8 —オールの合成

[化 101]

実施例 51の方法で合成した（ + ) 8—（4 フルオロフヱニル） 2 { (E) 2— [ 3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1—ィル）フエニル]ビエル } - 5 , 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン（115mg)の DMF(lm L)溶液に、水素化ナトリウム (40%ミネラルオイル含有、 21mg)をカ卩え、その反応液を、酸素パブリング下、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、その反応液を室温で 10分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H (2cmx25cm ：移動相；へキサン：エタノーノレ 1： 1)にて分取し、保持時間 15分の表題光学活性化合物（35mg、 >99%ee)および保持時間 25分の表題光学活性化合物（35mg、 > 99%ee)を得た。

(-) -8- (4 フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3 メトキシ _4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン— 8_オールの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 93— 2. 04 (m, IH), 2. 14— 2. 24 (m, IH),

3

2. 28 (s, 3H), 2. 29-2.44 (m， 2H) , 3. 80 (s, 3H) , 4. 19— 4. 31 (m, 2H) , 6. 88(brs, 1H)， 6. 94— 7. 06 (m, 5H) , 7. 14(d, J = 8. 4Hz, IH), 7. 31 ( dd, J = 8.4， 5. 2Hz, 2H) , 7. 44(d, J=16. 4Hz, IH), 7. 71 (brs, IH) .

(+ ) -8- (4—フルオロフ工ニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン 8 オールの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 93— 2. 04 (m, IH), 2. 14— 2. 24 (m, IH),

3

2. 28 (s, 3H), 2. 29-2.44 (m, 2H) , 3. 80 (s, 3H) , 4. 19—4. 31 (m, 2H) , 6. 88(brs, 1H), 6. 94— 7.06 (m, 5H) , 7. 14(d, J = 8.4Hz, 1H), 7. 31 ( dd, J = 8.4, 5. 2Hz, 2H) , 7.44(d, J=16.4Hz, 1H), 7. 71(brs, 1H). 実施例 72および実施例 73および実施例 74

(+ )—8—フノレオ口一 8— (4—フノレオロフェニノレ） -2-1 (E)—2—「3—メトキシ一 4 _ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1. 5— &Ίピリジンおよび（_) _8_フルォロ一 8_ (4— フルオロフヱニル） _2_{(E)_2_「3—メトキシ _ 4 _ (4 _メチル _ 1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1. 2.4Ίトリァゾロ「1. 5— a」ピリジンおよび 8— (4—フノレオロフェニノレ）一 2— { (E)—2—「3—メトキシ一 4 - (4-メチル _ 1 H _イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 5. 6—ジヒドロ「 1 Z. _4Ί b£ァゾロ [1 , _5 _ alピリジンの合成

[化 102]

実施例 51の方法で合成した（ + ) _ 8 _ (4 _フルオロフヱニル） _ 2 _ { (E) _ 2 _ [ 3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル]ビュル } - 5 , 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン（51mg)の塩化メチレン (2mL)に、 0°C下、 DAST(0.04mL)を加え、その反応液を 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25cm:移動相；へキサン：エタノール 1： 1)にて分取し、保持時間 11分の（ + )—8 フルォロ一 8— (4 フルオロフェニル） -2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4 — (4—メチル—1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン（6mg、 >99%ee)および保持時間 12 分の（一） 8 フルオロー 8— (4—フルオロフェニル） 2 { (E)—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8 ーテトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン（5mg、 >99%ee)および保持時間 14分の 8— (4 フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } 5, 6 ジヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5_&]ピリジン（211^)を得た。

(+ )—8—フノレオ口一 8— (4—フノレオロフェニノレ）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4_ (4—メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.12-2.24 (m, IH), 2.25-2.38 (m, 4H) ,

3

2.46-2.64 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H)， 4.21—4.32 (m, 1H)， 4.43— 4.50( m， IH), 6.92(brs, 1H)， 7.07(d, J=16.4Hz, IH), 7. ll(t, J = 7.6Hz, 2 H), 7. 15(dd, J = 8.4, 2.4Hz， IH), 7. 16(brs, 1H)， 7.22(d, J = 8.4Hz, IH), 7.39(dd, J = 8.8， 5.6Hz， 2H) , 7.56(d, J=16.4Hz, 1H)， 7.71 (br s, IH).

(-)—8 フノレオ口一 8— (4 フノレオロフェニノレ）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル—1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.12— 2.24 (m, IH), 2.25— 2.38 (m, 4H) ,

3

2.46-2.64 (m, 2H) , 3.86(s, 3H) , 4.21—4.32 (m, IH), 4.43— 4.50( m, IH), 6.92(brs, IH), 7.07(d, J=16.4Hz, IH), 7. ll(t, J = 7.6Hz, 2 H), 7. 15(dd, J = 8.4, 2.4Hz, IH), 7. 16(brs, IH), 7.22(d, J = 8.4Hz, IH), 7.39(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) , 7.56(d, J=16.4Hz, IH), 7.71 (br s， IH).

8- (4_フルオロフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール一 1_ィル）フヱニル]ビュル }_ 5, 6—ジヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s， 3H)， 2.87— 2.95 (m, 2H) , 3.89 (s

3

, 3H), 4.40(t, J = 8.0Hz, 2H) , 6.44 (t, J = 4.8Hz, 1H)， 6.93(brs, IH) , 7. ll(d, J=16.4Hz， IH), 7.13(t, J = 8.4Hz， 2H) , 7. 18 (d, J = 8.4Hz , IH), 7.20(brs, IH), 7.25(d, J = 8.4Hz, IH), 7.58(d, J=16.4Hz, IH ), 7.72(s, IH), 7.75(dd, J = 8.4, 5.6Hz, 2H) .

実施例 75および実施例 76

(_) _2_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル」ビュル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒドロ一「1.2 .4Ίトリァゾロ「1.5_&」ピリジンぉょび（+ )_2_{¾)_2_「3_メトキシ_4_(4 -メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 8 _ (4—メトキシフエ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒドロ _「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_a」ピリジンの合成

[化 103]

実施例 51および実施例 52と同様の方法により、 5_クロ口一 2_ (4—メトキシフエ二ル）ペンタン酸（970mg)から、表題化合物のラセミ体を 292.3mg得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALCEL™ 〇J— H (2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノール =80: 20)にて分取し、保持時間 17.9分の表題光学活性体（10.0mg;>99% ee)および保持時間 27.4分の表題光学活性体（10. lmg； > 99%ee)を得た。保持時間 17.9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 442[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.02— 2.09(

3

m, 2Η), 2. 10-2.19 (m, IH), 2.29(s, 3H) , 2.29— 2.44 (m, IH), 3.7 9(s, 3H), 3.85(s, 3H) , 4.24— 4.31 (m, 3H) , 6.85— 6.91 (m, 3H) , 7. 03-7.08 (m, 3H), 7.13(d, J = 7.6Hz, IH), 7.14(s, IH), 7.21(d, J = 7 .6Hz, IH), 7.51(d, J=16.4Hz, IH), 7.68 (s, IH) .

保持時間 27.4分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 442[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.02-2.09(

3

m， 2Η), 2. 10-2.19 (m, 1H)， 2.29(s, 3H) , 2.29-2.44 (m, 1H)， 3.7 9(s, 3H), 3.85(s, 3H) , 4.24— 4.31 (m, 3H) , 6.85— 6.91 (m, 3H) , 7. 03-7.08 (m、 3H), 7.13(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.21 (d, J = 7 .6Hz, 1H), 7.51(d, J=16.4Hz, 1H), 7.68 (s, 1H) .

実施例 77および実施例 78

(_) _2_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル Ίビュル }_8_ (3.4.5_トリフルオロフヱ二ル）一 5.6—ジヒドロ一8Η _「1.2.4Ίトリァゾロ「5. l-ciri.4，ォキサジンぉょび（+ )_2_{¾)_2_「3 —メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 8 _ (3.4.5 _トリフノレ才 Pフエ二ノレ）一 5.6—ジヒド Ρ_8ίΐ_「1.2.4Ί卜リアゾ Ρ「5.1

-cin.4Ίォキサジンの合成

[化 104]

5_「ビス _(2_クロ口エトキシ）メチル Ί— 1.2.3 _トリフルォロベンゼンの合成

3, 4， 5_トリフリオ口べンズアルデヒド（5g)と 2_クロ口エタノール（10mL)のベンゼン（lOOmL)溶液にパラトルエンスルホン酸 1水和物（593mg)を加え、その反応液を Dean— Stark還流管を用い 48時間加熱還流した。この反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒ヘプタン：酢酸ェチル 20： 1)で精製することにより、標題化合物を 9.3g得た。このものの物性値は以下の通りである。

^H— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.68 (t, J = 5.6Hz, 4H) , 3.79 (t, J=5.6Hz,

3

4H), 5.63 (s, 1H), 7.16(t, J = 7.2Hz, 2H) ·

丄 2—クロ口ェヒキシ_) - (3.4.5 _トリフルオロフヱ二ル：)ァセトニトリルの合成塩化ァセチル（4. 8mL)と塩化チォニル（0. 112mL)混合液に、 5— [ビス一（2— クロ口エトキシ）メチル ]— 1, 2, 3—トリフルォロベンゼン（9· 3g)を滴下した。その反応液を 60°Cで 24時間攪拌した後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（20mL)とシアンィ匕銅（3. 57g)をカ卩え、その混合液を 3時間加熱還流し、室温まで放冷した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカ卩え、生じた沈殿をセライト上で濾去後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒ヘプタン：酢酸ェチル 20： 1) で精製することにより、標題化合物を 6. lg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 72 (dd, J = 5. 6， 5. 2Hz, 2H) , (dt, J= 10. 4

3

, 5. 6Hz, 1H) , 3. 83 (dt, J= 10. 4， 5. 2Hz, 1H) , 5. 33 (s, 1H) , 7. 20 (t, J = 7. 2Hz, 2H) .

[0330] (2—クロ口エトキシ）—（3, 4. 5—トリフルオロフェニル）酢酸の合成

(2—クロ口エトキシ）—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）ァセトニトリル（2g)に濃塩酸（20mL)を加え、その反応液を 24時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液とジェチルエーテルをカ卩え、水層を分配した。得られた水層に 5規定塩酸水溶液を加え酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下濃縮することにより標題化合物 1. 9gを得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 69— 3. 80 (m, 3H) , 3. 89 (dq, J= 10. 8， 5.

3

6Hz, 1H) , 4. 91 (s, 1H) , 7. 14 (t, J = 7. 2Hz, 2H) .

[0331] N' _「2_ (2_クロロェトキシ）_ 2_ (3. 4. 5_トリフルオロフェニル）ァセチル Ίヒドラジンカルボン酸ターシヤリブチルエステルの合成

(2—クロ口エトキシ）_ (3, 4, 5 _トリフルオロフェニル）酢酸（1. 9g)とターシヤリブチルカルバゼート（1. 03g)の DMF (30mU溶液に、 H〇BT(1. 91g)、IPEA (4. 31mL)および EDC (2. 71g)を順次カ卩え、その反応液を室温で 5時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1· 75g を得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.46 (s, 9H)， 3.72 (t, J = 5.2Hz, 2H) , 3.84

3

(t, J = 5.2Hz, 2H), 4.86 (s， 1H)， 6.34 (bs, 1H)， 7.14(t, J=7.2Hz, 2H ), 8.35(s, IH).

[0332] (2_クロ口エトキシ）_(3.4.5_トリフルオロフヱニル）酢酸 N' _ ί (E) _ 3_「3_ メトキシ _4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίアタリロイル }ヒドラジドの合成

Ν，一 [2— (2—クロ口エトキシ）一2— (3， 4, 5—トリフルオロフェニル）ァセチル]ヒドラジンカルボン酸ターシヤリブチルエステル（700mg)に 4規定塩酸—酢酸ェチル溶液（10mL)を加え、この反応液を室温で 1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（15mL)溶液に、 (E) 3— [3—メトキシー 4一（4 メチル - 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]アクリル酸（473mg)、 BOPC1 (606mg) および IPEA(1.59mL)を順次カ卩え、この反応液を室温で 2時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、表題化合物 344.9mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s， 3H)， 3.75(t, J = 5.6Hz， 2H) , 3.84

3

-3.86 (m, 5H), 4.91 (s, IH), 6.45(d, J=15.6Hz, IH), 6.92(s, IH), 7.09-7.23 (m, 4H) , 7.23(s, 1H)， 7.68(d, J=15.6Hz， 1H)， 7.73(s, IH).

[0333] (— )— 2— { (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 IH—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニルビュル }_8_ (3.4.5_トリフルオロフェニル）一5.6—ジヒドロ一8H —「1.2.4Ί卜リアゾロ「5.1 - cin.4Ίォキサジンおよび (±) _ 2 _ £} -2-Γ3 ーメトキシー4一（4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィル）フエニル Ίビュル }一 8— (3, 4, 5—トリフノレ才ロフエ二ノレ） 5, 6—ジヒド P— 8 i 「1, 2, 4Ί卜リ了ゾ P「5, 1

-ciri.4Ίォキサジンの合成

(2 クロ口エトキシ）_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱニル）酢酸 N，_{(E)_3_[3 —メトキシ _4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]アタリロイル}ヒドラジド（340mg)のォキシ塩化リン (4mL)溶液を 120°Cで 5時間攪拌した。この反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸（5mL)と酢酸アンモニゥム（lg)を加え、この反応液を 150°Cで 15時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH;溶出溶媒酢ヘプタン酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物のラセミ体を 15· 8mg得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALCEL™ 〇J— H(2c m X 25cm：移動相；へキサン：エタノール = 80： 20)にて分取し、保持時間 18.7分の表題光学活性体（5. lmg;>99%ee)および保持時間 23.2分の表題光学活性体（3.9mg;>99%ee)を得た。

保持時間 18.7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 468[Μ⁺ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 3.88 (s, 3H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.27—4.37 (m, 3H) , 5.85(s, 1H ), 6.92(s, 1H), 7.06(d, J=16.0Hz, 1H), 7. 17— 7.27 (m, 5H) , 7.55( d, J=16.0Hz, 1H), 7.71 (s, 1H) .

保持時間 23.2分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 468[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 3.88 (s, 3H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.27— 4.37 (m, 3H)， 5.85(s， 1H ), 6.92(s, 1H), 7.06(d, J=16.0Hz, 1H), 7. 17— 7.27 (m, 5H) , 7.55( d, J=16.0Hz, 1H), 7.71 (s, 1H) . 実施例 79および実施例 80

(一） -8- (4一フルオロフェニル）ー2 ί (E)—2—「3 メトキシー4一（4一メチル — 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビエル }— 8—メチル 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一「1.2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンおよび（+ )_8_(4_フルオロフヱ二ル）一 2_{ (Ε) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1—ィル )フエ二ノレ」ビニノレ }_ 8—メチノレ一 5.6.7.8_テトラヒドロ一「1.2.4Ίトリゾロ「1, 5— ピリジンの合成

[化 105]

実施例 51および実施例 52と同様の方法により、 5 クロ口 2— (4 フルォロヱ二ル） 2—メチルペンタン酸（870mg)から、表題化合物のラセミ体を 142. lmg得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALCEL™ OD— H (2cmX 25cm:移動相；へキサン:エタノール = 80: 20)にて分取し、保持時間 7.9分の表題光学活性体（8.8m g;>99%ee)および保持時間 11.4分の表題光学活性体（8.7mg;>99%ee)を得た。

保持時間 7.9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 444[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.83 (s, 3H)

3

, 1.84-1.92 (m, 1H)， 1.99— 2.07 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H)， 2.29-2.3 7(m， IH), 3.87(s, 3H) , 4.14(ddd, J=15.6, 10.4， 5.2Hz, 1H)， 4.27( ddd, J=15.6， 8.8, 6. OHz, 1H)， 6.92(s, 1H)， 6.95— 7.01 (m, 2H) , 7. 04-7.09 (m, 2H), 7.13(s, 1H)， 7.16— 7.24 (m, 3H) , 7.58 (d, J=16. 8Hz, IH), 7.70(s, IH).

保持時間 11.4分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 444[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.83 (s, 3H) , 1.84-1.92(m, 1H), 1.99— 2.07 (m, 2H) , 2.30(s, 3H) , 2.29— 2.3 7(m, 1H), 3.87(s, 3H) , 4.14 (ddd, J= 15.6, 10.4, 5.2Hz, 1H), 4.27( ddd, J=15.6, 8.8, 6. OHz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.95— 7.01 (m, 2H) , 7. 04-7.09 (m, 2H), 7.13(s, 1H)， 7.16— 7.24 (m, 3H) , 7.58 (d, J=16. 8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H).

実施例 81

2- (4-フルォロベンジル） _8_{1_「3_メトキシ_4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _1_ィル）フエニル Ί— (E)—メチリデン }_ 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4 Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジンの合成

[化 106]

2- (4—フルオロフェニル） _N_{3_{1_「3_メトキシ_4_ (4—メチル _1H_ イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ί - (E) -メチリデン） _ 2—ォキソピペリジン一 1― ィル }ァセトアミドおよび（4—フルオロフヱニル）酢酸 N'_{5_クロロ_2_{l_「3 —メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ί _ (E)—メチリデン }ペンタノィル }ヒドラジドの合成

5_クロ口 _2_{1_[3—メトキシ一 4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ _1—ィル )フヱニル]_ ）_メチリデン}吉草酸ヒドラジド二塩酸塩（200mg)と 4_フルォ口フエニル酢酸（73mg)の DMF(3mL)溶液に、 ΙΡΕΑ(0· 5mL)、 HOBT(128mg )および EDC(182mg)を加え、その反応液を室温で 6時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5:1)で精製することにより、 2—（4 フルオロフェニル） Ν—{3—{1 [3—メトキシー4ー（4ーメチルー 1H—イミダゾーノレ - 1—ィル）フエニル]一（E)—メチリデン }— 2—ォキソピペリジン一 1—ィル }ァセトァミドを 75mgと（4—フルオロフェニル）酢酸 N，一 {5—クロ口一 2— {1— [3—メトキシ —4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]一（E)—メチリデン }ぺンタノィル }ヒドラジドを 217mg得た。

2- (4—フルオロフヱニル） _N_{3_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール一 1—ィル）フエニル]― (E)—メチリデン } _ 2—ォキソピペリジン一 1 —ィル }ァセトアミドの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 449[M+ + H].

(4—フルオロフヱニル）酢酸 N' _{5_クロ口 _2_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル] - (E)—メチリデン }ペンタノィル }ヒドラジドの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 485[M⁺ + H].

2—（4 フルォロベンジル）ー8— {1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H—イミダゾーノレ 1ーィノレ）フエ二ノレ Ί一（E)—メチリデン } 5, 6.7.8 テ卜ラヒドロ「1, 2, 4 ，トリァゾロ「1, 5— ピリジンの合成

2— (4—フルオロフェニル） N— {3— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]一（E)—メチリデン }— 2—ォキソピペリジン一 1 ーィル }ァセトアミド（ 75mg)のォキシ塩化リン（ 2mL)溶液を、 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（2mL)溶液に、酢酸アンモニゥム（257mg)を加え、その反応液を 150°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH;溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合物 4 Omgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 430[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.10— 2.18(

3

m， 2Η), 2.30 (s, 3H) , 2.90— 2.96 (m， 2H) , 3.84 (s， 3H) , 4.06 (s, 2H) , 4.20-4.25 (m, 2H) , 6.92(brs, 1H), 6.98 (t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.02 (d , J = 2.8Hz, 1H), 7.05(dd, J = 8.0, 2.8Hz, 1H), 7.25(d, J = 8. OHz, 1 H), 7.33(dd, J = 8.8, 5.6Hz, 2H) , 7.66(brs, 1H), 7.71(d, J=l.2Hz, 1H).

実施例 82

3- (4-フルォロベンジル） _8_{1_「3_メトキシ_4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _1_ィル）フエニル Ί (E)—メチリデン }_ 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4 Ίトリァゾロ「4, 3— &Ίピリジンの合成

[化 107]

2 クロロー 1一「₃ーメトキシー ₄ （₄ーメチルー iH—イミダゾールー 1 ィル）フエニル一（E)—メチリデン }ブチル } 5—（4 フルォロベンジル）「1, 3, 4Ί ォキサジァゾールの合成

N，一 {5—クロ口一 2— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル] - (E)—メチリデン }ペンタノィル }ヒドラジド（217mg)のォキシ塩化リン（lmL)溶液を、 120°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合物 97mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 467[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.15-2.24 (

3

m， 2H), 2.30(s, 3H) , 2.96— 3.01 (m， 2H) , 3.65(t, J = 6. OHz, 2H) , 3 .89(s， 3H), 4.22(s, 2H) , 6.94(brs, 1H)， 7.02— 7.09 (m, 4H) , 7.28 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 5.2Hz, 2H) , 7.41 (s, 1H), 7.73 (d , J=l.6Hz, 1H).

[0338] 2— {4 アジドー 1一 3 メトキシ 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエ二ル — (E)—メチリデン }ブチル }_5_ (4—フルォロベンジル）「1.3.4Ί ォキサジァゾールの合成

2— {4—クロ口一 1— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル] - (E)—メチリデン }ブチル } _5_ (4—フルォロベンジル） [1, 3， 4]ォキサジァゾール（72mg)の DMF (2mL)溶液に、ヨウ化ナトリウム（35mg)およびアジィ匕ナトリウム（20mg)をカ卩え、その反応液を 80°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 3: 1→酢酸ェチル）で精製することにより、表題化合物 50mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 474[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.93— 2.02(

3

m, 2Η), 2.30(s, 3H) , 2.87— 2.94 (m, 2H) , 3.41 (t, J = 6.4Hz, 2H) , 3 .89(s, 3H), 4.22(s, 2H) , 6.94(brs, 1H), 7.02— 7.09 (m, 4H) , 7.28 ( d, J = 8.0Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H) , 7.41 (s, 1H), 7.74 (brs, 1H).

[0339] 3—（4 フルォロベンジル）ー8— {1ー「3 メトキシー4ー（4ーメチル 1 H—イミダゾーノレ 1ーィノレ）フエ二ノレ Ί一（E)—メチリデン } 5, 6.7.8 テ卜ラヒドロ「1, 2, 4 仆リアゾロ「4, 3— ピリジンの合成

2_ {4_アジド一 1 _ { 1 _ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル] - (E)—メチリデン }ブチル } _5_ (4—フルォロベンジル） [1, 3， 4]ォキサジァゾール（50mg)の THF (5mL)溶液に、トリフエニルホスフィン（28mg) および水（0.3mL)をカ卩え、その反応液を 4時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（2mL)溶液を 3時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH;溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 5: 1)で精製することにより、表題化合物 40 mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.95— 2.02 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H)， 2.84—

3

2.90 (m, 2H) , 3.71 (t, J = 6.0Hz, 2H)， 3.86 (s， 3H)， 4.21 (s， 2H)， 6.9 3(brs, 1H), 7.01 (t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.04(d, J = 2.0Hz， 1H), 7.05 (dd , J = 8.0， 2.0Hz, 1H), 7.20(dd, J = 8.4, 5.2Hz, 2H) , 7.25(d, J = 8. OH z, 1H), 7.71(d, J=l.6Hz， 1H), 7.88(brs, 1H) .

[0340] 実施例 83

3_{ (E)_2_「3 メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_5_((S)_1—フエ二ルェチル）— 4H_「1.2.4Ίトリァゾールの合成

[化 108]

[0341] (E) 3—「3 メトキシー 4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί アクリロニトリルの合成

水冷下、 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（10g)とシァノメチルホスホン酸ジェチルエステル（8· 2g)の THF(50ml)懸濁液へ、水酸化リチウム '一水和物粉末（2.23g)を加え、その反応液を同温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（200mL)および水をカ卩え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上 (担体：クロマトレックス™ NH)で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンから結晶化させ、結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し、表題化合物 7.49gを得た。このものの物性値は以下の通りである。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 5.90(d, J=16.

3

8Hz, 1H), 6.93(d, J = 0.8Hz, 1H), 7.06(d, J=l.6Hz, 1H), 7.13(dd, J =8.0, 1.6Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39(d, J=16.8Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 0.8Hz， 1H) .

[0342] ¾)_3_「3_メトキシ_4_(4_メチル_111_ィミダゾール_1_ィル）フヱニルアクリルイミジック酸ェチルエステルの合成

氷冷下、（E) _ 3_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]アクリロニトリル（700mg)のエタノール（6mL)懸濁液に塩化水素ガスを飽和させた後、その反応液を 0°Cで終夜撹拌した。反応液にジェチルエーテル（10mL )を加え、析出物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチルーエタノール系）で精製し。表題化合物 127mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

一 NMR(DMSO— D ) δ (ppm) :1.29(t, J = 6.8Hz, 3H) , 2.14(s, 3H) ,

6

3.87(s, 3H), 4. 17(q, J = 6.8Hz, 2H) , 6.74(d, J=16.4Hz, 1H), 7.14( s, 1H), 7.21(d, J=16.4Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H) ·

[0343] N'—（（S)— 2 フエニルプロピオニル）ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルェステルの合成

(S) _( + ) _2_フエ二ノレプロヒ。才ン酸（CAS#7782_24_3、 500mg)、力ノレ/ ジン酸 tert ブチルエステル（CAS# 870— 46— 2、 440mg)と HOBT(517mg) の DMF(7.5ml)溶液に、 EDC (734mg)をカ卩え、その反応液を室温下 8時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、有機層を分配した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に、酢酸ェチルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、表題化合物 482mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 H-NMR(DMSO-D ) δ (ppm) :1.33 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.38 (s, 9H) ,

6

3.59(q, J = 6.8Hz， 1H)， 7.17— 7.35 (m, 5H)， 8.69(s， 1H)， 9.71 (s， 1 H).

[0344] (S)_2—フヱニルプロピオン酸ヒドラジド一塩酸塩の合成

N， _ ((S) _2_フエニルプロピオニル）ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチノレエステル（470mg)の酢酸ェチル (4mL)懸濁液に、 4規定塩化水素—酢酸ェチル（ 2mL)をカ卩え、その反応液を室温下終夜撹拌した。反応液にジェチルエーテル（6m L)を加え、析出した粉末を濾取した。得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物 28 Omgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(DMSO-D ) δ (ppm) :1.39 (d， J = 7.2Hz, 3H) , 3.79 (q, J = 7.

6

2Hz, IH), 7.21-7.37 (m, 5H) , 10.29 (brs, 3H)， 11.22(s, IH) .

[0345] 3_{ (E)_2_「3 メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニルビニル}ー5—（）ー1ーフヱニルェチル）ー4^1ー「1, 2.4Ίトリァゾールの合成

(S)— 2 フエニルプロピオン酸ヒドラジド一塩酸塩（37mg)および TEA(35uL )のエタノール（0· 5mL)溶液に、）ー3—[3—メトキシー4ー（4ーメチルー111 イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリルイミジック酸ェチルエステル（30mg)および TEA(35ul)のエタノール（0.5ml)溶液を加え、その反応液を 75°Cで 19時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチルーエタノール系）で精製し、（+ )の旋光性を示す表題化合物 13.5mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 386[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.80 (d, J = 7

3

.2Hz, 3H)， 2.29 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H)， 4.32(q, J = 7.2Hz, 1H)， 6.92( brs, IH), 7.08(d, J=16. OHz, 1H)， 7.17(brd, J = 7.6Hz, IH), 7. 18 (br s， 1H)， 7.22(d, J = 7.6Hz, 1H)， 7.28— 7.39 (m, 5H) , 7.57(d, J=16.0 Hz, IH), 7.69(d, J = 0.8Hz， IH). 実施例 84

3—{ (E)—2—「3 メトキシー4ー（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニルビニル}ー5—（（1 —1ーフヱニルェチル）ー4^1ー「1, 2, 4Ίトリァゾールの合成

[化 109]

(R)— 2—フエニルプロピオン酸ヒドラジド一塩酸塩の合成

実施例 83と同様の方法により、（R)— (-)— 2 フエニルプロピオン酸（CAS#77 82— 26— 5、 500mg)、力ノレ/ ジン酸ターシャリーブチノレエステノレ（440mg)力ら、表題化合物 272mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(DMSO-D ) δ (ppm) :1.39 (d， J = 7.2Hz, 3H) , 3.79 (q, J = 7.

2Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H) , 10.32(brs, 3H)， 11.24 (s, 1H) .

3_{ (E)_2_「3 メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_5_((R)_1—フエ二ルェチル）— 4H_「1.2.4Ίトリァゾールの合成

実施例 83と同様の方法により、（R)_2—フエニルプロピオン酸ヒドラジド一塩酸塩（22.5mg)と、）_3_[3_メトキシ_4_(4_メチル_11^_ィミダゾール_1 —ィル）フヱニル]アクリルイミジック酸ェチルエステル（29mg)から、（―）の旋光性を示す表題化合物 17.6mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 386[M+ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.80 (d, J = 7

3

.2Hz, 3H)， 2.29 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H)， 4.32(q, J = 7.2Hz, 1H)， 6.92 ( brs, 1H), 7.08(d, J=16.0Hz, 1H), 7.17(brd, J = 7.6Hz, 1H), 7. 18 (br s, 1H), 7.22(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28— 7.39 (m, 5H) , 7.57(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 0.8Hz, 1H). 実施例 85および実施例 86

(―)および（+ ) -8- (4—フルオロフェニル） 8—メトキシ一 2— { (E)— 2—「3— メトキシー4一（4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィル）フエニル Ίビュル }一 5 , 6 , 7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5 &Ίピリジンの合成

[化 110]

(E)—3—「3—メトキシー4ー（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί アクリルイミジック酸ェチルエステル二塩酸塩の合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリロニトリル（7.45g)のエタノール（75mL)懸濁液に、塩化水素ガスを氷冷下 1 0分間パブリングし、さらに室温下 15分間パブリングした後、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣にエタノールとジェチルエーテルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末をエタノールとジェチルエーテルで結晶化し、表題化合物 9.22gを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 286[M⁺ + H-2HC1]. 'H-NMRCDMSO-D ) δ (ppm)： 1

.46(t, J = 6.8Hz， 3H), 2.35(s, 3H) , 3.93(s, 3H) , 4.54(q, J = 6.8Hz， 2H), 7. 18(d, J=16. OHz, IH), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H)， 7.68— 7 .77 (m, 3H), 8.01(d, J=16. OHz, IH), 9.35(s, IH).

(4_フルオロフヱニル）メトキシ酢酸メチルエステルの合成

4—フルォロマンデル酸（CAS# 395— 33— 5、 1.7g)およびヨウ化メチル（1.9m L)の DMF(15ml)溶液に、炭酸セシウム（6.5g)を加え、その反応液を室温下 11 時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 1. 22gを得た。このものの物性値は以下の通りである。

'H-NMR iCDCl ) δ (ppm) : 3. 40 (s, 3H) , 3. 72 (s, 3H) , 4. 75 (s, 1H) , 7

3

. 02- 7. 70 (m、 2H) , 7. 39— 7. 43 (m, 2H) .

[0352] 5_クロ口一 2_ (4_フルオロフェニル） _ 2 メトキシ吉苣酸メチルエステルの合成

_ 78°C下に、ジイソプロピルアミン（0. 26mL)およびノルマルブチルリチウム（2. 6 6Mへキサン溶液、 0. 63mL)力、ら調製したリチウムジイソピルアミドの THF (7mL) 溶液へ、（4—フルオロフヱニル）メトキシ酢酸メチルエステル（300mg)の THF (1. 5mL)溶液を滴下した後、反応液を _ 30°Cまで徐々に昇温した。 _ 30°C下に、反応液へ 1 _クロ口 _ 3 _ョードプロパン（0. 25ml)を滴下した後、反応液を 0°Cまで徐々に昇温し、同温で 1時間撹拌した。反応液へ、飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを順次加え、有機層を分配した。得られた有機層を水、 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 152mg を得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR (CDCl ) δ (ppm) : 1. 60— 1. 70 (m, 2H) , 2. 24— 2. 31 (m, 1H) ,

3

2. 42— 2. 51 (m, 1H) , 3. 24 (s, 3H) , 3. 50— 3. 58 (m, 2H) , 3. 72 (s, 3H) , 7. 00- 7. 08 (m, 2H) , 7. 40— 7. 47 (m, 2H) .

[0353] 5 クロロー 2—（4 フルオロフェニル） 2 メトキシ吉草酸の合成

5 クロロー 2—（4 フルオロフェニル）ー2—メトキシ吉草酸メチルエステル（141 mg)の THF (lmL)とメタノール（0. 5mL)混合溶液に、 4規定水酸化ナトリウム水溶液（0. 2mL)をカ卩え、その反応液を室温下 3. 5時間撹拌した。反応液へメタノール（ 0. 5mL)および 4規定水酸化ナトリウム水溶液（0. ImL)を追加し、その反応液を室温でさらに 1. 5時間撹拌した。反応液へ水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層へ、 1規定塩酸（1. 4mL)と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた酢酸ェチル層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸ェチル層を、減圧下濃縮し、表題化合物 109mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.75— 1.85 (m, 2H) , 2.31— 2.40 (m, 1H),

3

2.50-2.59 (m, 1H), 3.24 (s, 3H) , 3.51— 3.73 (m, 2H) , 7.05— 7.11( m， 2H), 7.40-7.47 (m, 2H) .

[0354] N'_「5_クロロ_2_(4_フルオロフェニノレ） _ 2 _メトキシペンタノィノレ Ίヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成

氷冷下、 5_クロ口一 2_ (4 フルオロフヱニル） _2 メトキシ吉草酸（108mg)の塩化メチレン（ImL)と DMF(1滴）の混合溶液へ、塩化ォキザリノレ（44 μ L)を加えた後、その反応液を室温下 30分間撹拌した。氷冷したカルバジン酸ターシャリーブチルエステル（82mg)および TEA(0.3mUの塩化メチレン（2mL)溶液へ、上記酸クロリド溶液を滴下し、同温で 10分間さらに室温で 30分間撹拌した。反応液へ、水および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配した。有機層を 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 90mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 397[M⁺ + Na]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45 (s, 9H)

3

, 1.72-1.92(m, 2H) , 2.27— 2.36 (m, 1H), 2.49— 2.58 (m, 1H), 3.1 8(s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.62— 3.69 (m, 1H), 6.31(brs, 1H), 7 .01-7.08 (m, 2H), 7.42— 7.47 (m, 2H) , 8.42(s, 1H).

[0355] 5 クロロー 2— (4—フルオロフェニル）ー2 メトキシ吉草酸ヒドラジド一塩酸塩の

N，一 [5 クロ口一 2— (4 フルオロフェニノレ）一 2 メトキシペンタノィノレ]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（90mg)を、 4規定塩化水素のジォキサン溶液（ImL)に溶解し、その反応液を室温で 70分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、表題化合物 81mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 297[M⁺-HCl + Na].

[0356] 丄一 ) ^よびし + )_- 8- (4-フルオロフェニル _) 8 キシ一 2 - UE)— 2—「_3— メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビュル } 5 , 6 , 7.8—テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンの合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ一 4一（4一メチル一 1 H イミダゾーノレ一 1一ィル）フエ二ノレ ]アクリルイミジック酸ェチルエステル二塩酸塩（94mg)および TEA(0.16ml)のエタノール（lml)溶液へ、 5_クロ口一 2_ (4—フルオロフヱ二ル）一 2—メトキシ一吉草酸ヒドラジド一塩酸塩（81mg)および TEA(0. 16ml)のエタノール（lml)溶液を加え、その反応液を 75°Cで 24時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液へ酢酸ェチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチノレ一メタノール系）で精製することにより、ラセミ体の 8_ (4—フルオロフェニル）—8 —メトキシ一 2— {(E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンを 36mg得た。ついで、このラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H( 2cmX25cm：移動層；エタノール）にて分取し、保持時間が 15分で（）の旋光性を示す表題光学活性体（14.2mg;100%_ee)、および保持時間が 18分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性体（14.3mg； >99%ee)を得た。

保持時間が 15分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 460[M^T + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.96— 2.07(

3

m, 2Η), 2.30(s, 3H) , 2.33— 2.40 (m, 1H), 2.43— 2.55 (m, 1H), 3.3 l(s， 3H)， 3.87(s, 3H)， 4.14— 4.22 (m, 1H)， 4.33— 4.40 (m, 1H)， 6. 92(d, J=l.2Hz, 1H)， 7.03— 7.09 (m, 2H) , 7.12(d, J=16.4Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.0Hz, 1H)， 7.18(s， 1H)， 7.22(d, J = 8.0Hz, 1H)， 7.32— 7.38 (m, 2H), 7.57(d, J=16.4Hz, 1H), 7.70(d, J=l.2Hz, 1H).

保持時間が 18分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 460[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.96— 2.07(

3

m， 2Η), 2.30(s, 3H) , 2.33— 2.40 (m， 1H), 2.43— 2.55 (m, 1H)， 3.3 l(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.14— 4.22 (m, 1H), 4.33— 4.40 (m, 1H), 6. 92(d, J=l.2Hz, 1H), 7.03— 7.09 (m, 2H) , 7.12(d, J=16.4Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.22(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32— 7.38 (m, 2H), 7.57(d, J=16.4Hz, 1H), 7.70(d, J=l.2Hz, 1H).

[0357] 実施例 87および実施例 88

(―)および（ + )_8 メトキシ一 2_{ (E) _2_「3 メトキシ _4_(4_メチル _1H —イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8_ (3.4.5 _トリフノレオロフェニノレ） -5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_a」ピリジンの合成

[化 111]

[0358] ヒドロキシ _ (3.4.5_トリフルオロフヱニル）酢酸メチルエステルの合成

3, 4， 5 _トリフノレ才ロベンズァノレデヒド（3.2g)とヨウィ匕亜 KO.64g)の塩ィ匕メチレン（30mL)懸濁液へ、トリメチルシアニド（3.2mL)を滴下し、その反応液を室温で 3 .5時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣のメタノール（30 mL)と濃塩酸（20mL)の混合溶液を 2時間加熱還流した。反応液を氷冷し、撹拌下反応液に炭酸水素ナトリウム粉末（19g)を加えた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ水とジェチルエーテルをカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン酢酸ェチル系）で精製し、得られた黄色結晶をヘプタンから再結晶して、表題化合物 3. llg得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.53 (d, J = 5.2Hz, 1H), 3.80(s, 3H) , 5.11

3

(d, J = 5.2Hz, 1H), 7.06— 7.14 (m, 2H) .

[0359] N'一「5 クロ口一 2 メトキシ一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフ工ニル）ペンタノィル Ίヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成

実施例 85および実施例 86と同様の方法により、ヒドロキシ—（3, 4, 5—トリフルォ口フエ二ノレ）酢酸メチルエステル（1.6g)のメチルエーテル化、アルキル化、メチルエステルの加水分解、ついでカルバジン酸ターシャリーブチルエステルとのアミド化を行い、表題化合物 15mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45 (s, 9H)， 1.66— 1.92 (m, 2H) , 2.23—

3

2.32 (m, 1H), 2.43— 2.51 (m, 1H), 3.24 (s, 3H) , 3.51— 3.56 (m， 1H) , 3.61-3.68 (m， 1H)， 6.29(brs, 1H), 7.08— 7.17(m, 2H) , 8.34 (d, J =2.8Hz, 1H).

[0360] 5_クロ口 _2—メトキシ _2_(3.4.5_トリフルオロフヱニル）吉苢酸ヒドラジ一

酸塩の成，

実施例 85および実施例 86と同様の方法により、 N'_ [5—クロ口 _2—メトキシ— 2 一（3, 4, 5—トリフルオロフェニル）ペンタノィノレ]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（15mg)力表題化合物 13mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI - MS;m/z 311[M+ - HCl + Η]·

[0361] (ー）ぉょび（ + )—8—メトキシー2—{(E)—2—「3—メトキシー4ー（4ーメチルーlH 一イミダゾールー 1ーィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }ー8—（3, 4, 5—トリフルオロフェニル） -5.6.7.8—テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンの合成

実施例 85および実施例 86と同様の方法により、（E)— 3— [3—メトキシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）フエニル]アクリルイミジック酸ェチルエステノレ二塩酸塩（17mg)および 5_クロ口 _2—メトキシ一 2_(3， 4, 5_トリフルオロフェニル）吉草酸ヒドラジド一塩酸塩（13mg)から、ラセミ体の 8—メトキシ一 2_{(E )_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル]ビニノレ }_8_(3, 4, 5 _トリフノレ才ロフエ二ノレ）一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5— a]ピリジンを 3. Img得た。ついで、このラセミ体をダイセル製 CHIRALP AK™ AD_H(2cmX25cm:移動層；エタノール）にて分取し、保持時間力 S14.5 分で（―）の旋光性を示す表題光学活性体（1. 16mg;100%_ee)、および保持時間力 5分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性体（1· 19mg;>98%_ee)を得た。保持時間が 14.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 496[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.91— 2.08 (

3

m， 2H), 2.30(s, 3H) , 2.30— 2.37 (m, IH), 2.45-2.58 (m, 1H)， 3.2 7(s, 3H)， 3.88 (s, 3H)， 4.13— 4.21 (m, 1H)， 4.35— 4.42 (m, 1H)， 6. 92(s, 1H)， 7.02-7.08 (m, 2H) , 7.10(d, J=16.4Hz, 1H)， 7.16— 7.2 6(m， 3H), 7.56 (d, J=16.4Hz， 1H)， 7.71 (s, IH).

[0362] 保持時間が 17.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 496[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.91— 2.08 (

3

m， 2H), 2.30(s, 3H) , 2.30— 2.37 (m, IH), 2.45-2.58 (m, 1H)， 3.2 7(s, 3H)， 3.88 (s, 3H)， 4.13— 4.21 (m, 1H)， 4.35— 4.42 (m, 1H)， 6. 92(s, 1H)， 7.02-7.08 (m, 2H) , 7.10(d, J=16.4Hz, 1H)， 7.16— 7.2 6(m, 3H), 7.56 (d, J=16.4Hz, IH), 7.71 (s, IH).

[0363] 実施例 89および実施例 90

(ー）ぉょび（ + )—8—メトキシー2—{(E)—2—「3—メトキシー4ー（4ーメチルーlH —イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6, 7 ^.8ーテトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 - alピリジンの合成

[化 112]

メトキシー（4ーメトキシフエニル）酢酸メチルエステルの合成

4ーメトキシフエニル酢酸メチルエステル（4.0g)のメタノール（60mL)溶液へ、 2 8%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（12· 8g)と、ョードベンゼン'ジアセテート（7. 15g)をカ卩え、その反応液を室温で 5日間撹拌した。氷冷下、反応液に 1規定塩酸（6 7ml)を滴下した後、反応液力もメタノールを減圧下に留去した。残った水層へ酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 725mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :3.37 (s， 3H)， 3.72(s, 3H)， 3.80 (s， 3H)， 4

3

.72(s, 1H), 6.89(dd, J = 6.8, 2.0Hz, 2H) , 7.34(dd, J = 6.8, 2.0Hz, 2 H).

N'_「5_クロ口 _2 メトキシ一 2_(4 メトキシフエニル）ペンタノィル Ίヒドラジン力ルボン酸 tert ブチルエステルおよび N'_「2 メトキシ一 2_ (4 メトキシフエ二ノレ）ァセチル Ίヒドラジンカルボン酸 tert -ブチルエステルの合成

実施例 85および実施例 86と同様の方法により、ヒドロキシ—（4 メトキシフヱニル）酢酸メチルエステル（724mg)と 1—クロロー 3 ョードプロパン（0· 56ml)力ら、 5 クロロー 2—メトキシ 2—（4ーメトキシフエニル）吉草酸メチルステルおよびメトキシ一（4ーメトキシフエニル）酢酸メチルエステルの混合物 246mgを得た。ついで、実施例 85および実施例 86の方法に従い、この混合物のエステルの加水分解、さらにカルバジン酸ターシャリーブチルエステルとのアミド化を行レ、、 N'— [5—クロロー 2—メトキシ一 2— (4—メトキシフエ二ル）ペンタノィル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルを 32mg、および N'— [2—メトキシ一 2— (4—メトキシフエニル）ァセチル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルを 122mg得た。

N '— [5 クロ口一 2 メトキシ 2— (4 メトキシフエ二ノレ）ペンタノィノレ]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45 (s, 9H)， 1.70— 1.92 (m, 2H) , 2.25—

3

2.36 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 3. 16(s, 3H) , 3.51— 3.57 (m, 1H) , 3.61-3.69 (m, 1H)， 3.79 (s, 3H) , 6.33(brs, 1H)， 6.87(d, J = 8.8Hz , 2H), 7.37(d, J = 8.8Hz， 2H) , 8.44 (s, 1H).

N， _[2 メトキシ一 2_ (4 メトキシフエ二ル）ァセチル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.46 (s, 9H) , 3.36 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4

3

.69 (s, IH), 6.38(brs, IH), 6.89(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.33(d, J = 8.4H z, 2H), 8.31(brs, IH).

[0366] 5_クロ口 _2—メトキシ一 2_ (4—メトキシフエ二ル）吉苢酸ヒドラジド一塩酸塩の実施例 85および実施例 86と同様の方法により N'_ [5—クロ口 _2—メトキシ— 2 - (4—メトキシフエ二ノレ）ペンタノィノレ]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（32mg)力表題化合物 29mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 309[M⁺-HCl + Na].

[0367] (_)ぉょび（+ )_8_メトキシ_2_{ )_2_「3_メトキシ_4_(4_メチルィミダゾール一1—ィル）フエニル，ビュル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒドロ一「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_a」ピリジンの合成

実施例 85および実施例 86と同様の方法により、（E)— 3— [3—メトキシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリルイミジック酸ェチルエステノレ二塩酸塩（36mg)および 5 クロ口一 2—メトキシ一 2— (4—メトキシフエ二ル）吉草酸ヒドラジド一塩酸塩（29mg)から、ラセミ体の 8—メトキシ一 2— {(E)— 2— [3 —メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1—ィル）フエニル]ビエル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンを 2· 6mg得た。ついで、このラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ 〇J— H(2c mX25cm:移動層； 30%エタノール一へキサン）にて分取し、保持時間が 13分で（ ―)の旋光性を示す表題光学活性体（1.25mg;100%_ee)、および保持時間が 18 .5分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性体（0.93mg;>90%ee)を得た。

保持時間が 13分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 472[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.93— 2.12(

3

m， 2Η), 2.30(s, 3H) , 2.33— 2.50 (m, 2H) , 3.32(s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.87(s, 3H), 4.13-4.22 (m, IH), 4.30— 4.38 (m, 1H)， 6.91 (d, J = 8.8HZ, 2H), 6.92(s, 1H)， 7.13(d, J=16.4Hz, IH), 7.17(d, J = 8. OH z, IH), 7.18 (s, IH), 7.22(d, J = 8.0Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.8Hz， 2H) , 7.59 (d, J=16.4Hz, IH), 7.70(s, IH).

[0368] 保持時間が 18.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 472[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.93— 2.12(

3

m， 2Η), 2.30(s, 3H) , 2.33— 2.50 (m, 2H) , 3.32(s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.87(s, 3H), 4.13-4.22 (m, IH), 4.30— 4.38 (m, 1H)， 6.91 (d, J = 8.8HZ, 2H), 6.92(s, 1H)， 7.13(d, J=16.4Hz, IH), 7.17(d, J = 8. OH z, IH), 7.18 (s, IH), 7.22(d, J = 8. OHz, IH), 7.28 (d, J = 8.8Hz， 2H) , 7.59 (d, J=16.4Hz， IH), 7.70(s, IH).

[0369] 実施例 91

5—「メトキシ一（4 メトキシフエ二ル）メチル Ί _3_ { (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 —メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_1H_「1.2.4Ίトリァゾールの合成

[化 113]

[0370] 2 メトキシ _2_ (4 メトキシフヱニル)酢酸ヒドラジド一塩酸塩の合成

実施例 85および実施例 86と同様の方法により、 N' _ [2 メトキシ— 2_ (4 メトキシフエ二ノレ）ァセチノレ]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（120mg

)から、表題化合物 lOOmgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 233[M⁺-HCl + Na].

[0371] 5—「メトキシー（4ーメトキシフエニル）メチル Ί 3— { (E)—2—「3 メトキシー4 (4

メチルイミダゾールー 1 ィル）フエ二ノレ Ίビュル } 1H—「1, 2, 4Ίトリァゾールの実施例 85および実施例 86と同様の方法により、（E)— 3— [3—メトキシ— 4— (4— メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリルイミジック酸ェチルエステル二塩酸塩（llOmg)および 2—メトキシ一 2— (4—メトキシフエニル）酢酸ヒドラジド一塩酸塩（lOOmg)から、表題化合物 23.6mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 432[M⁺ + H]¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30(s, 3H) ,

3

3.42 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 5.44 (s, IH), 6.91 (s, 1H)， 6 .92(d, J = 8.8Hz， 2H), 7.05(d, J=16. OHz, 1H)， 7.13(d, J = 8. OHz, 1 H), 7. 15(s, IH), 7.21(d, J = 8. OHz, IH), 7.34(d, J = 8.8Hz， 2H) , 7. 54(d, J=16. OHz, 1H)， 7.70 (d, J=l.2Hz, IH).

実施例 92

7- (4_フルオロフェニル） _7—メトキシ _2_ { (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4— メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 6.7—ジヒドロ _ 5H—ピロロ「1.2_b¥l, 2.4Ίトリァゾールの合成

[化 114]

[0373] 4_クロ口一 2_ (4—フルオロフェニル） _2—メトキシ酪酸メチルエステルの合成

実施例 85および実施例 86の方法に準じて、（4_フルオロフェニル)メトキシ酢酸メチルエステル（900mg)および 1_クロ口 _2—ョードエタン（1.3g)から、表題化合物 113mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.65(ddd、J=16.4， 10.8, 4.8Hz， 1H)， 2.7

3

9(ddd、J=16.4， 10.8, 5.6Hz， 1H)， 3.27(s, 3H) , 3.27-3.41 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H), 7.00-7.10 (m, 2H) , 7.38— 7.48 (m， 2H) .

[0374] 3- (4_フルオロフェニル） _3—メトキシジヒドロフラン _2_オンの合成

4_クロ口一 2_ (4—フルオロフヱニル） _2—メトキシ酪酸メチルエステル（113m g)のメタノール（lmL)溶液へ、 5規定水酸化ナトリウム水溶液（0· 5mL)を加え、その反応液を室温下 2時間撹拌した。反応液に水を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層へ、 1規定塩酸（2. 6mL)と酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配した。得られた酢酸ェチル層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム後、減圧下濃縮することにより、カルボン酸化合物 90mgを得た。

氷冷下、得られたカルボン酸化合物（90mg)の塩化メチレン（lmL)と DMF (1滴）の混合溶液に、塩化ォキザリル（38 μ L)をカ卩えた後、その反応液を室温下 30分間撹拌した。氷冷下、カルバジン酸ターシャリーブチルエステル（73mg)および TEA (0. 25mL)の塩化メチレン（1. 5mL)溶液へ、上記酸クロリド溶液を滴下し、その反応液を同温で 5分間さらに室温で 50分間撹拌した。反応液へ、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を 1規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 37mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

'H-NMR (CDC1 ) δ (ppm)： 2. 47 (dt, J= 14. 0, 6. 8Hz, 1H) , 2. 66 (ddd, J

3

= 14. 0, 6. 8, 4. 8Hz, 1H) , 3. 24 (s, 3H) , 4. 23 (ddd, J = 8. 8, 6. 8, 4. 8H z, 1H) , 4. 46 (dt, J = 8. 8, 6. 8Hz, 1H) , 7. 06— 7. 14 (m, 2H) , 7. 43— 7. 49 (m, 2H) .

[0375] 2—（4 フルオロフェニル）ー4ーヒドロキシー 2 メトキシ酪酸ヒドラジドの合成

3- (4 フルオロフェニル） 3—メトキシジヒドロフラン一 2 オン（37mg)のェタノ一ノレ（1. 2mL)溶液へ、ヒドラジン（29mg)のエタノール（0· 5mL)溶液を加え、その反応液を室温で 2. 5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物 41mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 265 [M⁺ + Na] . 'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 1. 80 (brs、 1

3

H) , 2. 40 (dt, J= 14. 4， 6. 4Hz, 1H) , 2. 76 (dt, J= 14. 4, 6. 4Hz, 1H) , 3. 15 (s， 3H)， 3. 72 (brs, 2H) , 3. 83 (brs, 2H) , 7. 02— 7. 09 (m， 2H) , 7. 36 - 7. 42 (m, 2H) , 8. 01 (brs, 1H) .

[0376] 3-14-フルオロフェニル j— 3—；キシ一 3— — UE)— 2—「_3— キシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル }— 2Η—「1 , 2. 4Ίトリアゾールー 3—ィル）プロパン 1 オールの合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリルイミジック酸ェチルエステル二塩酸塩（65mg)および TEA (0. 12mL) のエタノール（0. 7mL)溶液へ、 2_ (4—フルオロフヱ二ル）一 4—ヒドロキシー 2—メトキシ酪酸ヒドラジド（40mg)のエタノール（1. 6mL)溶液を加え、その反応液を 75 °Cで 2日間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液へ酢酸ェチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン一酢酸ェチルーメタノール系）で精製し、表題化合物 38mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 464 [M+ + H] .

7- (4 フルオロフェニル） 7 メトキシ一 2— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4— メチル 1 H イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル }— 6 , 7—ジヒドロ一 5H—ピロロ「1 , 2— b¥ l , 2, 4Ίトリァゾールの合成

3- (4 フルオロフェニル） 3—メトキシ一 3— (5— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4 ー（4ーメチルー1^1ーィミダゾールー1ーィル）フェニル]ビニル}ー2^1—[1 , 2, 4]トリアゾールー 3 ィル）プロパン 1 オール（38mg)の四塩化炭素（2mL)と THF ( 2mL)の懸濁液へ、トリフエニルホスフィン（22mg)を加え、その反応液を 7時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。得られた残渣へ、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス ^TM NH；溶出溶媒：ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチノレ一メタノール系）で精製し、ついで LC— MSで精製した。目的画分を濃縮後、残渣へ酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物 0. 69mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 446[M⁺ + H]. 'H-NMRiCDCl ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 2.87(dt, J=13.6, 8. OHz, IH), 3.12(ddd, J=13.6, 8.0, 2.4Hz, IH) , 3.21 (s, 3H), 3.89(s, 3H) , 4.20(ddd, J=ll.2, 8.0, 2.4Hz, IH), 4. 36(dt, J=ll.2, 8. OHz, IH), 6.93(s, IH), 7.07— 7.13(m， 2H) , 7.15 (d, J=16.4Hz, IH), 7.18— 7.26 (m, 3H) , 7.51-7.58 (m, 2H) , 7.65( d, J=16.4Hz, IH), 7.74 (s, IH) .

実施例 93

4- (4—フルオロフェニル）一 2— ί (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H— イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } _ 1 _ (テトラヒドロフラン _ 2 _ィルメチル） - 1Η_イミダゾールの合成

[化 115]

[0379] 実施例 2と同様の方法により、 5- (4—フルオロフヱニル） _2_ { (Ε) _2_ [3—メトキシ— 4— (4—メチル— 1 Η—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル }— 1 Η—ィミダゾ一ノレ（50mg)とテトラヒドロフノレフリノレブロミド（0.03mL)力表題化合物を 14 mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.58— 1.67 (m, IH), 1.75— 1.96 (m, 2H) ,

3

2.01-2.10 (m, 1H)， 2.31 (s， 3H)， 3.75— 3.89 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.06-4.26 (m, 3H)， 6.93(brs, IH), 6.98 (d, J=16. OHz, IH), 7.06 (t, J = 8.8Hz， 2H)， 7.15(brs, IH), 7.21— 7.28 (m, 3H) , 7.69(d, J=16 . OHz, IH), 7.71(brs, IH), 7.78 (dd, J = 8.8, 5.2Hz, 2H) .

[0380] 実施例 94

4 { (E)— 2—「3 メトキシー 4— (4ーメチルー IH—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル }— 4H—「1 , 2. 4Ίトリァゾール— 3—ィル }— 4— (3, 4. 5 トリフノレオロフェニノレ）ブタン 1ーォーノレの合成

[化 116]

[0381] 酢酸 4一一 { (Ε)— 2—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ーィル）フヱニルΊビニル}ー4H—「1 , 2. 4Ίトリァゾールー 3—ィル }ー4 （3, 4. 5 トリフルオロフェニノレ）ブチルエステルの合成

5 クロ口一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ペンタン酸 N，一 { (E)— 3— [3 —メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ァクロイル}ヒドラジド（2. 84g)のォキシ塩化リン（5mL)溶液を 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（5mL)溶液に、酢酸アンモニゥム（5. 72g)を加え、その反応液を 150°Cで 12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→ 酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール 5 : 1)で精製し、表題化合物を 400mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 526 [M⁺ + H] .

[0382] 4 ー{ (E)—2—「3 メトキシー 4ー（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル) フエニル Ίビュル }— 4H—「1 , 2. 4Ίトリァゾール— 3—ィル }— 4— (3, 4. 5 トリフノレオロフェニノレ）ブタン 1ーォーノレの合成

酢酸 4—{ 5— { (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビニル }—4Η—[1, 2, 4]トリァゾールー 3—ィル }ー4 （3, 4, 5 -トリフルオロフェニル）ブチルエステル（400mg)のメタノール（3mL)溶液に炭酸力リウム（210mg)を加え、その反応液を室温で 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物を 325mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 54—1. 66 (m, 2H) , 2. 04— 2. 14 (m, IH),

3

2. 29(s, 3H), 2. 33-2.43 (m, 1H)， 3. 67— 3. 72 (m, 2H) , 3. 86 (s, 3H) , 4. 14(dd, J = 8. 4， 6. 8Hz， IH), 6. 93(brs, 1H)， 6. 98— 7. 04 (m, 3H) , 7. 13(brd, J = 8.4Hz， IH), 7. 14(brs, 1H)， 7. 21(d, J = 8. 4Hz, IH), 7. 53(d, J=16. 0Hz, 1H)， 7. 72(brs, IH).

実施例 95および実施例 96

(+ ) _2_{ (E) _2_「3 メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィノレ）フエニル Ίビエル } 8 フエ二ルー 5, 6. 7. 8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1 , 5— a」ピリジン一 8 カルボ二トリルおよび（一）一 2— { (E)— 2—「3 メトキシ 4 — (4—メチル 1 H イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル 8—フエ二ノレ 5 , 6. 7. 8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジン一 8 カルボ二トリルの合成

[化 117]

(E)— N— (3 シァノ 2 ォキソ 3 フエ二ルビペリジン 1—ィル） 3—「 3— メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίアクリルアミドの

5 クロ口一 2 シァノ 2 フエ二ルペンタン酸ェチルエステル（CASNo. 5237 0-87-3, lg)のエタノール（5mL)溶液にヒドラジン（1. 2g)を加え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層をシリカゲル上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、 5- クロ口一 2—シァノ 2—フエ二ルペンタン酸ヒドラジドの粗生成物を得た。

(E) _ 3 _ [ 3—メトキシ _ 4 _ (4 _メチル -1H-イミダゾーノレ _ 1 _ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（973mg)と IPEA(1.97mUの塩化メチレン（10mL)溶液に、 BOPC 1.43g)を加え、その反応液を室温で 30分間攪拌した。この溶液に、先に得られた 5 —クロ口一 2 _シァノ一 2—フエ二ルペンタン酸ヒドラジドの粗生成物の塩化メチレン (5mL)溶液を滴下し、その反応液を室温で 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノーノレ

4:1)で精製し、表題化合物を 300mg得た。このものの物性値は以下の通りである

ESI— MS;m/z 456[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.96— 2.16(

3

m, 2Η), 2.29 (s, 3H) , 2.37— 2.46 (m, 1H), 2.64— 2.74 (m, 1H), 3.7 8(s, 3H), 3.83-3.88 (m, 2H) , 6.48(d, J=15.6Hz, 1H), 6.84(brs, 1 H), 6.93(brs, 1H), 6.95(brd, J = 8.0Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.35-7.42 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.6Hz, 2H) , 7.57(d, J=15.6Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.6Hz, 2H) , 7.68(brs, 1H), 9.42(brs, 1H).

2—{ (E)— 2—「3—メトキシ 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビニル }— 8 フエニル一 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— a Ίピリジン— 8 -カルボ二トリルの合成

(E)_N_(3_シァノ _2_ォキソ一 3—フエニルピペリジン一 1 _ィル） _ 3 _ [ 3 —メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]アタリノレアミド（ 300mg)のォキシ塩化リン（2mL)溶液を 120°Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（2mL)溶液に、酢酸アンモニゥム（1.52g) を加え、その反応液を 150°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1 →酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 4:1)で精製し、表題化合物を 58mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 437[M⁺ + H]. ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 12-2. 24 (

3

m， 1H), 2. 30(s, 3H) , 2. 30— 2.42 (m, 1H), 2. 45-2. 53 (m, 1H)， 2. 6 8-2. 76 (m, 1H), 3. 87(s, 3H)， 4. 30— 4. 38 (m, 2H) , 6. 92(brs, 1H)， 7 . 07(d, J=16. 4Hz， 1H)， 7. 16(d, J=l. 6Hz, 1H)， 7. 17(dd, J = 8.4， 1. 6Hz, 1H), 7. 23(d, J = 8.4Hz， 1H), 7. 28-7. 32 (m, 2H) , 7. 38— 7.45 ( m， 3H), 7. 58(d, J=16.4Hz, 1H)， 7. 74(brs, 1H).

[0386] ( + )— 2— { (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル」ビュル }_8—フエニル一5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1. 2.4Ίトリァゾロ「1 , 5— a」ピリジン一 8 カルボ二トリルおよび（一）一 2— { (E)— 2—「3 メトキシ 4 — (4—メチル 1 H イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル 8—フエ二ノレ 5 , 6. 7. 8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジン一 8 カルボ二トリルの合成

上記の方法を繰り返すことにより得られたラセミ体の 2 { (E) 2— [3—メトキシー 4— (4—メチル 1 H イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビエル } - 8—フエ二ノレ 5 , 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8 カルボ二トリル（8 2mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 14分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（20mg、 >99% ee)および保持時間 17分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（24mg、 >9 9%ee)を得た。

[0387] 実施例 97および実施例 98

(-) -8- (4—フルオロフェニル） _2_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチノレ —1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1. 2. 4Ίトリァゾロ「 1 , 5 _ &Ίピリジン _ 8 -カルボ二トリルおよび（ + ) _ 8 _ (4 _フルオロフェニノレ) __ 2 - iiE -2-Γ_3-；キシ _ 4— 4 _ ル _ 1 H _ィ！^ゾール _ 1 _ ィル）フエニルビニル }— 5, 6. 7. 8 テトラヒドロ「1 , 2. 4Ίトリァゾロ「1 , 5— a，ピリジン 8—カルボ二トリルの合成

[化 118]

[0388] (E)— N—「3—シァノ一 3— (4—フルオロフ工ニル）一 2—ォキソピペリジン一 1—ィノレ Ί _ 3_「3—メトキシ _4_ (4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ί アクリルアミドの合成

5_クロ口一 2_シァノ _ 2_ (4—フルオロフェニノレ）ペンタン酸ェチルエステル（3 OOmg)のエタノール（3mU溶液にヒドラジン（340mg)をカロえ、その反応液を室温で 40分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層をシリカゲル上で濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、 5 _クロ口 2 シァノー 2—（4 フルオロフ工ニル）ペンタン酸ヒドラジドの粗生成物を得た。

(E)— 3— [ 3—メトキシ 4 4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（274mg)と ΙΡΕΑ (0· 37mL)の塩化メチレン（4mL)溶液に、 BOPCl (2 70mg)をカ卩え、その反応液を室温で 1時間攪拌した。この溶液に、先に得られた 5— クロ 2 シァノ 2— (4 フルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジドの粗生成物の塩化メチレン（lmL)溶液を滴下し、その反応液を室温で 8時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH ;溶出溶媒：酢酸ェチル：ヘプタン 1： 1 →酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 4 : 1)で精製し、表題化合物を 74mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 474 [M⁺ + H] .

[0389] 丄一）一8— 4—フルオロフェニル j _ 2_ ί (E) _ 2_「3—メトキシ _4_ ( 一メノレ — 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァゾロ「 1 , 5— &Ίピリジン一 8 -カルボ二トリルおよび（ + )— 8— (4—フルオロフェニル） 2— ((E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1— ィル）フエニルビュル }_ 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジン— 8 -カルボ二トリルの合成

(Ε)— Ν— [ 3—シァノ一 3— (4—フルオロフェニル） -2-ォキソピペリジン一 1— ィル] _3_[3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル] アクリルアミド（74mg)のォキシ塩化リン（3mL)溶液を 120°Cで 12時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（3mL)溶液に、酢酸アンモニゥム（361mg)をカ卩え、その反応液を 150°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物のラセミ体を 29mg得た。上記工程を繰り返すことにより得られたラセミ体（54mg)をダイセル製 CHIRALPAK ™ AD-H (2cmx25cm：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 15分で（―）の旋光性を示す表題光学活性化合物（16mg、 >99%ee)および保持時間 22分で（ + )の旋光性を示す表題光学活性化合物（12mg、 >99%ee)を得た。

(一） -8- (4 フルオロフ工ニル）ー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8 カルボ二トリルの物性値は以下の通りである

ESI-MS;m/z 455[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.13— 2.20 (

3

m， 1H), 2.29 (s, 3H) , 2.32-2.48 (m， 2H) , 2.67-2.74 (m, 1H)， 3.8 7(s, 3H)， 4.27-4.40 (m, 2H) , 6.91 (brs, 1H), 7.05 (d, J=16.0Hz， 1 H), 7. ll(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.15(d, J=l.6Hz， 1H), 7. 16 (dd, J = 8.4 , 1.6Hz， 1H)， 7.22(d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.30 (dd, J = 8.8， 4.8Hz, 2H) , 7.57(d, J=16.0Hz, 1H)， 7.70 (d, J=l.2Hz, 1H) . [0390] ( + ) -8- (4 フルオロフ工ニル）ー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8 カルボ二トリルの物性値は以下の通りである

ESI-MS;m/z 455[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.13— 2.20 (

3

m， IH), 2.29 (s, 3H) , 2.32-2.48 (m， 2H) , 2.67-2.74 (m, 1H)， 3.8 7(s, 3H)， 4.27-4.40 (m, 2H) , 6.91 (brs, IH), 7.05 (d, J=16.0Hz， 1 H), 7. ll(t, J = 8.8Hz, 2H), 7.15(d, J=l.6Hz， IH), 7. 16 (dd, J = 8.4 , 1.6Hz， 1H)， 7.22(d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.30 (dd, J = 8.8， 4.8Hz, 2H) , 7.57(d, J=16.0Hz, 1H)， 7.70 (d, J=l.2Hz, IH) .

[0391] 実施例 99および実施例 100

(+ ) -8- (4_フルオロフェニル） _2_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチノレ — 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァゾロ「 1 , 5— &Ίピリジン一 8—ィルァミンおよび（） 8— (4—フルオロフェニノレ）ー2—{ (Ε)—2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエニルビュル } 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジン 8—ィルァミンの合成

[化 119]

8_アジド _8_ (4—フルオロフェニル） _2_ί (Ε) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }—5.6.7.8—テトラヒドロ「1 .2.4Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジンの合成

実施例 70および実施例 71の方法で合成した 8 （4 フルオロフェニル） 2— { ( Ε)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 Η イミダゾール 1—ィル）フエニル]ビ二ル}— 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8 オール（ 45mg)とナトリウムアジド（66mg)の TFA(lmL)溶液に、メタンスルホン酸（0· 3mL )を加え、その反応液を室温で 16時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、その溶液を飽和重曹水に加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH;溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル）で精製し、表題化合物を 28mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 471[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.94— 2.04 (

3

m， IH), 2. 17-2.29 (m, 3H)， 2.30 (s, 3H) , 3.87(s, 3H) , 4.20— 4.33 (m， 2H), 6.92(brs, 1H)， 7.10(t, J = 8.4Hz， 2H) , 7. ll(d, J=16.4Hz, IH), 7. 18(dd, J = 8.8， 1.2Hz, IH), 7. 19(d, J=l.2Hz, 1H)， 7.23 (d, J =8.8Hz, 1H)， 7.33(dd, J = 8.4， 4.8Hz, 2H) , 7.59(d, J=16.4Hz, IH ), 7.70 (d, J = 0.8Hz, IH).

( + ) -8- (4 フルオロフェニル）ー2 ί (E)—2—「3 メトキシー4一（4 メチル — 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァゾロ「 1 , 5— &Ίピリジン一 8—ィルァミンおよび（一）一 8— (4—フルオロフェニノレ）ー2—{ (Ε)—2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエニルビュル } 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジン 8—ィルァミンの合成

8 アジドー 8— (4—フルオロフェニル） 2— { (Ε)—2— [3—メトキシ一 4— (4— メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン（26mg)と濃塩酸（0.09mL)の THF (ImL)溶液に、インジウム（64mg)をカ卩え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH;溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製し、表題化合物のラセミ体を 10 mg得た。得られたラセミ体（10mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25c m:移動相；へキサン:エタノール 1： 1)にて分取し、保持時間 17分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（2. 4mg、 >99%ee)および保持時間 23分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（2. 4mg、 >99%ee)を得た。

(+ ) -8- (4—フルオロフ工ニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8_ィルァミンの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 445[M⁺ + H]. ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 83— 1. 96 (

3

m， IH), 2. 02-2. ll(m， 2H) , 2. 30 (s, 3H) , 2. 30— 2. 38 (m， 1H)， 3. 8 7(s, 3H)， 4. 14-4. 21 (m, 1H)， 4. 26— 4. 35 (m, IH), 6. 92(brs, 1H)， 7 . 00 (t, J = 8.4Hz， 2H), 7. 09 (d, J=16. OHz, 1H)， 7. 16(brd, J = 8.4Hz， IH), 7. 17(brs, 1H)， 7. 20— 7. 25 (m, 3H) , 7. 55(d, J=16. OHz, IH), 7 . 71(brs, IH).

[0394] (-) -8- (4_フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンー8 ィルァミンの物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 445[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 83— 1. 96 (

3

m, IH), 2. 02-2. ll(m, 2H) , 2. 30 (s, 3H) , 2. 30— 2. 38 (m, IH), 3. 8 7(s, 3H), 4. 14— 4. 21 (m, IH), 4. 26— 4. 35 (m, IH), 6. 92(brs, IH), 7 . 00 (t, J = 8.4Hz, 2H), 7. 09 (d, J=16. OHz, IH), 7. 16(brd, J = 8.4Hz, IH), 7. 17(brs, IH), 7. 20— 7. 25 (m, 3H) , 7. 55(d, J=16. OHz, IH), 7 • 71(brs, IH).

[0395] 実施例 101

2-{ (Ε)-2-Γ3-フルォロ _ 4 _ (4 _メチル -IH-イミダゾーノレ _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1. 2.4Ίトリァゾロ「1. 5— &Ίピリジンの合成

[化 120]

[0396] 実施例 61および実施例 62と同様の方法により、 5 クロロー 2—（4 フルオロフヱニル）ペンタン酸ヒドラジド（500mg)と（E)— 3— [3 フルォロ一 4— (4—メチル一 1 H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]アクリル酸（502mg)力ら表題化合物 108mg を得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 418[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.99— 2.14(

3

m, 2Η), 2. 15-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H) , 2.30— 2.40 (m, 1H), 4.2 5-4.36 (m, 3H), 6.96(brs, 1H), 7.02(t, J = 8.8Hz, 2H) , 7.04 (d, J=l 6.4Hz, 1H)， 7.09(dd, J = 8.8， 5.6Hz, 2H) , 7.30— 7.37 (m, 3H) , 7.4 6(d, J=16.4Hz, 1H)， 7.72(brs, 1H).

[0397] 実施例 102および実施例 103

(_)_2_{ (E)_2_「3_フルオロー 4_(4_メチル _1H—イミダゾーノレ _1—ィノレ）フエニルビュル }_8_ (4—フルオロフェニル）一5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2 .4Ίトリァゾロ「1.5_&」ピリジン_8_ォールぉょび（+ )_2_{(£)_2_「3_フルオロー 4 _ (4 _メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 8 _ (4 _ フノレ才ロフエ二ノレ）一 5, 6.7.8—テトラヒドロ「1.2, 4Ίトリァソ口「1.5— &Ίヒ。リジン _8—ォーノレの合成

[化 121]

[0398] 2_{ (E)_2_[3_フルオロー 4_(4—メチノレ一1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フェニノレ]ビニル }— 8— (4 フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5— a]ピリジン（lOOmg)の DMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム（40% ミネラルオイル含有、 20mg)を加え、その反応液を酸素ガスをバブリングしながら室温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた表題化合物のラセミ体粗生成物をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25cm：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 14分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（25mg、 >99%ee)および保持時間 37分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（19mg、 >99%ee)を得た。

(_) _2_{ (E) _2_[3_フルォロ一 4_ (4—メチル一1H—イミダゾーノレ一 1_ ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン— 8_オールの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 434[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.92— 2.05(

3

m, 1Η), 2. 16-2.24 (m, 1H), 2.29(s, 3H) , 2.30— 2.38 (m, 2H) , 4.2 0-4.31 (m, 2H), 4.56(brs, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.02(d, J=16.4Hz, 1H), 7.03(t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.21(brd, J = 8.4Hz, 1H), 7.25— 7.32 ( m, 4H) , 7.42 (d, J= 16.4Hz, 1H) , 7.74 (brs, 1H) .

[0399] ( + )— 2— { (E)— 2— [3 フルォロ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1— ィノレ）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン 8 オールの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 434[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.92— 2.05(

3

m， 1Η), 2. 16-2.24 (m, 1H)， 2.29(s, 3H) , 2.30— 2.38 (m， 2H) , 4.2

0- 4.31 (m, 2H), 4.56 (brs, 1H)， 6.94 (brs, 1H)， 7.02(d, J=16.4Hz, 1H), 7.03(t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.21(brd, J = 8.4Hz, 1H)， 7.25-7.32( m， 4H) , 7.42 (d, J=16.4Hz， 1H)， 7.74 (brs, 1H) .

[0400] 実施例 104

2-{(Ε)-2-Γ2-フルォロ _5—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール一

1—ィル）フエニル Ίビニル 1 - 8- (4-フノレ才 Ρフエ二ノレ）一 5.6.7.8 -テトラヒドロ「 1.2.4Ίトリァゾロ「1, 5— ピリジンの合成

[化 122]

[0401] 実施例 68および実施例 69と同様の方法により、 5 クロロー 2—（4 フルオロフヱニル）ペンタン酸ヒドラジド（ 525mg)と（E)— 3— [2 フルォロ 5—メトキシ一 4— (4 —メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]アクリル酸（591mg)から表題化合物 92mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 448[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.99— 2.14(

3

m， 2Η), 2. 15-2.25 (m, 1H)， 2.29(s, 3H) , 2.31— 2.40 (m, 1H)， 3.8 3(s， 3H)， 4.25-4.37 (m, 3H)， 6.90(brs, IH), 6.99 (d, J=10.8Hz， 1 H), 7.02 (t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.10 (dd, J = 8.4， 4.8Hz, 2H) , 7. 13(d, J =6.8Hz, 1H)， 7.16(d, J=16.4Hz, IH), 7.59(d, J=16.4Hz, IH), 7. 72(brs, IH).

[0402] 実施例 105および実施例 106

( + )_2_{ (E)_2_「2_フルォロ _5 メトキシ _4_ (4 メチル _1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8_ (4 フルオロフヱ二ル）— 5.6.7.8—テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1.5_a」ピリジン一 8_オールおよび（_)_2_ ί(Ε)_ 2 「 2—フルォロ一 5—メトキシ一 4一（4一メチル一 1 Η—イミダゾールー 1一ィル）フェニノレ Ίビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ίト ϋァゾロ II ,_ 5 - &Ίピリジン 8—オールの合成

[化 123]

[0403] 2-{(E)-2-[2-フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチノレ一 1 H—イミダゾール _1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_(4_フルオロフヱ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒド口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン（90mg)の DMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 17mg)を加え、その反応液を酸素ガスをバブリングしながら室温で 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた表題化合物のラセミ体粗生成物をダイセル製 CHIRALPAK^T ^M AD— H(2cmx25cm:移動相；へキサン：エタノール 1： 1)にて分取し、保持時間 11分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（30mg、 >99%ee)および保持時間 12分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（25mg、 >99%ee)を得た

(+ )_2_{ (E)_2_[2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチノレ一1H—イミダゾール _1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オールの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 464[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.94— 2.04 (

3

m， IH), 2. 15-2.23 (m, 1H)， 2.28 (s, 3H) , 2.30— 2.45 (m, 2H) , 3.7 9(s， 3H)， 4.20-4.33 (m, 2H) , 6.87(brs, IH), 6.95 (d, J=10.4Hz， 1 H), 7.01 (d, J=5.6Hz， 1H)， 7.03 (t, J = 8.8Hz， 2H) , 7. 12(d, J=16.4 Hz, IH), 7.32(dd, J = 8.8， 5.2Hz, 2H) , 7.53(d, J=16.4Hz, IH), 7.7 3(brs, IH).

[0404] (— )—2— { (E)— 2— [2 フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンー8 オールの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 464[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 94— 2. 04 (

3

m， 1H), 2. 15-2. 23 (m, 1H)， 2. 28 (s, 3H) , 2. 30— 2.45 (m, 2H) , 3. 7 9(s， 3H)， 4. 20-4. 33 (m, 2H) , 6. 87(brs, 1H), 6. 95 (d, J=10.4Hz， 1 H), 7. 01 (d, J=5. 6Hz， 1H)， 7. 03 (t, J = 8. 8Hz， 2H) , 7. 12(d, J=16.4 Hz, 1H), 7. 32(dd, J = 8. 8， 5. 2Hz, 2H) , 7. 53(d, J=16.4Hz, 1H), 7. 7 3(brs, 1H).

[0405] 実施例 107

2_{ (Z) _1_フルオロー 2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8_(4_フルオロフヱ二ル）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「 1.2.4Ίトリァゾロ Π 5 _ alピリジンの含成

[化 124]

[0406] 実施例 57および実施例 58と同様の方法により、 5_クロ口— 2_ (4—フルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジド（ 683mg)と（Z)— 2—フルォロ一 3— [3—メトキシ一 4— (4 ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリル酸（770mg)から表題化合物 1 OOmgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 448[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 00— 2. 15(

3

m, 2Η), 2. 16-2. 26 (m, 1H), 2. 29(s, 3H) , 2. 31— 2.41 (m, 1H), 3. 8 5(s, 3H), 4. 29-4. 37 (m, 3H) , 6. 71(d, J = 38. 4Hz, 1H), 6. 92(brs, 1 H), 7. 03(t, J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 10(dd, J = 8. 4, 5. 2Hz, 2H) , 7. 20— 7. 2 6(m, 2H), 7. 33(brs, 1H), 7. 70(brs, 1H).

[0407] 実施例 108および実施例 109 (― )—2— { (Z)—1—フルォロ一 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾ一ルー 1—ィノレ）フエニル Ίビニル — 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァゾロ「1, 5— a」ピリジン一 8 オールおよび（ + )— 2— ί(Ζ)— 1 -フルォロ _2_「3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 Η—イミダゾール一 1 _ィル）フ工ニルビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトアゾロ「丄 5— &Ί_ピリジン一 8—オールの^^

[化 125]

2-{(Ζ)-1-フルォロ _2_[3—メトキシ一 4_(4—メチル _ 1 Η _イミダゾール —1—ィノレ）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒド口 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン（98mg)の DMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 18mg)を加え、その反応液を酸素ガスをバブリングしながら室温で 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた表題化合物のラセミ体粗生成物をダイセル製 CHIRALPAK^T ^M AD— H(2cmx25cm:移動相；へキサン：エタノール 1： 1)にて分取し、保持時間 9分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（22mg、 >99%ee)および保持時間 10分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（19mg、 >99%ee)を得た。

(_)_2_{ (Z)_l_フルォロ _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オールの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 464[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.96— 2.07(

3

m， IH), 2.36-2.25 (m, 1H)， 2.27(s, 3H) , 2.32-2.48 (m, 2H) , 3.7 7(s, 3H), 4.23-4.33 (m, 2H) , 6.62(d, J = 38.4Hz, IH), 6.87(brs, 1 H), 7.00(dd, J=18.0, 1.6Hz, IH), 7.03(t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.13(d, J =8.4Hz, IH), 7.18(brs, IH), 7.33(dd, J = 8.4, 5.2Hz, 2H) , 7.72 (d , J=l.2Hz, IH).

[0409] ( + )-2-{(Z)-l-フルォロ _2_[3 メトキシ一 4_(4 メチル _ 1 H—イミダゾール _1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4 フルオロフヱ二ル）— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オールの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 464[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.96— 2.07(

3

m， IH), 2.36-2.25 (m, 1H)， 2.27(s, 3H) , 2.32-2.48 (m, 2H) , 3.7 7(s, 3H)， 4.23-4.33 (m, 2H) , 6.62(d, J = 38.4Hz, IH), 6.87(brs, 1 H), 7.00(dd, J=18.0， 1.6Hz， IH), 7.03(t, J = 8.4Hz, 2H) , 7.13(d, J =8.4Hz, IH), 7.18(brs, IH), 7.33(dd, J = 8.4, 5.2Hz, 2H) , 7.72 (d , J=l.2Hz, IH).

[0410] 実施例 110および実施例 111

(― )— 2— { (E)— 2—「5—メトキシ一 6— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）ピリジン一 3—ィル Ίビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 ーテトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジンー8 オールおよび（+ )—2—{( E)—2—「5 メトキシー 6—（4ーメチルー1H—ィミダゾールー1ーィル）ピリジンー3 —ィル」ビュル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ「1 ^2._4ΊΜァゾロ「L 5 ピリジン 8 オールの合成

[化 126]

[0411] 実施例 59および実施例 60の方法により合成した 2— { (Ε)—2— [5—メトキシ— 6 一（4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）ピリジン 3—ィル]ビエル } 8—（ 3 , 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン（21mg)の DMF (2mL)溶液に、水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 4mg)をカ卩え、その反応液を酸素ガスをパブリングしながら室温で 30分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた表題化合物のラセミ体粗生成物をダイセル製 CHIRALPAK™ AD_H(2cmx25cm:移動相；へキサン:エタノール 1:1)にて分取し、保持時間 7分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（3.7mg、 >99%ee)および保持時間 10分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（3.2mg、 >99%ee)を得た。

(-)-2-{ (E) _2_ [5—メトキシ一 6_ (4—メチル一1H—イミダゾーノレ _1—ィル）ピリジン一 3_ィル]ビュル }_8_(3， 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）一 5， 6， 7, 8 ーテトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンー8 オールの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 483[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.01— 2.16(

3

m, 2Η), 2.28 (s, 3H) , 2.30— 2.39 (m, 1H), 2.40— 2.53 (m, 1H), 3.9 l(s, 3H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.29— 4.36 (m, 1H), 7.00— 7.05 (m, 3H), 7.33(d, J=l.6Hz, 1H), 7.41(d, J=16.8Hz, 1H), 7.46(brs, 1H) , 8.02(d, J=l.6Hz, 1H), 8.28(brs, 1H).

(+ )— 2— { (E)—2— [5—メトキシ一 6— (4—メチル 1H—イミダゾーノレ一 1—ィノレ）ピリジン一 3—ィル]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オールの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 483[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.01— 2.16(

3

m， 2Η), 2.28 (s, 3H) , 2.30— 2.39 (m， 1H), 2.40— 2.53 (m, 1H)， 3.9 l(s， 3H)， 4.19-4.28 (m, 1H)， 4.29— 4.36 (m, 1H), 7.00— 7.05 (m, 3H), 7.33(d, J=l.6Hz， 1H)， 7.41(d, J=16.8Hz， 1H)， 7.46(brs, 1H) , 8.02(d, J=l.6Hz， 1H)， 8.28(brs, 1H). 実施例 112および実施例 113

(+ )— 2— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロ一 5H —ピロ口「1, 2_b」「l.2.4仆リァゾールぉょび（_)_2_{¾)_2_「3_メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_7_ (3.4.5 —トリフノレオロフェニノレ）_ 6.7—ジヒドロ一5H—ピロ口「1, 2-bin.2.4Ίトリァゾールの合成

[化 127]

[0414] 4_クロ口 _2_(3.4.5 _トリフルオロフヱニル）酪酸の合成

3, 4， 5 _トリフルオロフヱニル酢酸（5. OOg)の THF(150mL)溶液に、窒素雰囲気下、 _78°Cにて 2.66Mブチルリチウムへキサン溶液（20mL)を加え、その反応液を— 78°Cにて 20分間撹拌した。さらに、反応液を 0°Cにて 1時間撹拌した後、 0°C にて 1ーブロモー 2 クロロェタン（2.2mL)を加え、その反応液を室温にて 14時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルおよび 1規定塩酸を加え、有機層を分配し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へプタン酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を 4· 54g得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 3 ) δ (ppm) :2.13— 2.22 (m, 1H), 2.45— 2.54 (m, 1H),

3.36(ddd, J=ll.6, 8.4, 4.8Hz, 1H), 3.58(ddd, J=ll.6, 6.4, 5.2Hz , 1H), 3.89(dd, J = 7.6， 7.6Hz, 1H), 6.94— 7.02 (m, 2H) .

酸ターシャリーブチルエステルの合成 4—クロ口一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフ工ニル）酪酸（1. 17g)の塩化メチレン（30 mL)溶液に、 0°Cにて塩化ォキザリル（0· 63mL)および DMF (1滴）を加え、その反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 4 クロロー 2—（3, 4， 5 -トリフルオロフェニル）酪酸クロライドを得た。ターシャリーブチルカルバゼート (600 mg)およびトリェチルァミン（3. lmUの THF (20mL)溶液に、 0°Cにて 4_クロ口一 2- (3, 4, 5 _トリフルオロフヱニル）酪酸クロライドの THF (5mL)溶液を加え、その反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系 )で精製することにより、表題化合物を 1. 35g得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 389 [M+ + Na]

( + )— 2— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロ一 5H —ピロ口「1 , 2— b」「l , 2. 4Ίトリァゾールおよび（一）一2— ί (Ε)— 2—「3—メトキシ —4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 7— (3, 4, 5 —トリフルオロフェニル）一6, 7 ジヒドロ一 5Η ピロ口「1 , 2 b」「l , 2. 4Ίトリァゾールの合成

N'— [4ークロロー2—（3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ブチリル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（1. 35g)に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液（20m L)をカ卩え、その反応液を室温にて 1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、 4 クロロー 2 _ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱニル）酪酸ヒドラジド塩酸塩（1. 18g)を得た。（E) _ 3 - [3 メトキシ _4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]アタリノレイミジック酸ェチルエステル二塩酸塩（500mg)およびトリェチルァミン（lmL)のエタノール（10mL)溶液に、室温にて 4 クロ口一 2— (3， 4, 5 トリフノレオロフェニノレ）酪酸ヒドラジド塩酸塩（552mg)およびトリェチルァミン（0. 95mUのエタノール（10 mL)溶液を加え、その反応液を 80°Cにて 21時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を 131mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 452[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 2.61-2.72 (m, 1H)， 3.22-3.32 (m, 1H)， 3.89(s， 3H)， 4.17— 4.2 7(m， 1H), 4.30-4.48 (m， 1H), 4.41(t, J = 7.6Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H) , 7.08(d, J=16.4Hz, 1H)， 7.16— 7.21 (m, 2H) , 7 .22-7.27 (m, 1H)， 7.58(d, J=16.4Hz, 1H)， 7.71 (s, 1H) .

[0417] 上記で得られたラセミ体の表題化合物（131mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ I A(2cmx25cm：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 23分で（ + )の旋光性を示す表題光学活性化合物（52mg)および保持時間 32分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（55mg)を得た。

[0418] 実施例 114および実施例 115

(+ )— 2— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロ一 5H ピロ口「1, 2 b」「l, 2.4Ίトリァゾールー 7 オールおよび（一）ー2 ί(Ε)—2— 「3—メトキシー4 4 メチル 1 Η イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビュル } 7 一（3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ） 6, 7 ジヒドロー 5 i ピロ口「1, 2— b，「l, 2, 4Ίトリァゾールー 7—オールの合成

[化 128]

実施例 112および実施例 113で得られた保持時間 23分で（+ )の旋光性を示す光学活性化合物 2_{(E)_2_[3 メトキシ— 4_(4_メチルイミダゾール _ 1—ィノレ )フエ二ノレ]ビエル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロ一 5H— ピロ口 [1, 2— b][l, 2, 4]トリァゾール（50mg)の DMF(2mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム (40%ミネラルオイル含有、 9mg)を加え、その反応液を酸素ガス通気下室温にて 30分間撹拌し、されに、酸素雰囲気下さらに室温にて 1時間撹拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン _酢酸ェチル系、ついで酢酸ェチル _メタノール系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を 32mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 468[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.25 (s, 3H)

3

, 2.86-2.95 (m, 1H)， 3.05— 3.13 (m, 1H)， 3.75(s, 3H)， 4.22-4.3 0(m, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 6.81— 6.85(m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6. 95(brs, 1H), 7.05(d, J=16.0Hz, 1H), 7. 12(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20 -7.30 (m, 2H), 7.43(d, J=16.0Hz, 1H), 7.86(d, J = 0.8Hz, 1H).

[0420] 上記で得られたラセミ体の表題化合物（32mg)をダイセル製 CHIRALCEL™ OJ -H(2cmx25cm：移動相；へキサン：エタノール =4： 1)にて分取し、保持時間 21 分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（14mg)および保持時間 32分で（一 )の先行性を示す表題光学活性化合物（14mg)を得た。

[0421] 実施例 116および実施例 117

(+ ) -8- (3.4—ジフルオロフ工ニル） -2-KE)—2—「3 メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }—5.6.7.8—テトラヒドロ一「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジンおよび（_) _8_ (3.4—ジフルオロフヱニル） _2_{ (E)_2_「3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フヱニル」ビュル }—5.6.7.8—テトラヒドロ _「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジンの

[化 129]

[0422] 1—ァミノ _ 3_ (3. 4—ジフルオロフヱニル）ピぺリジン _ 2_オンの合成

(3, 4 ジフノレ才ロフエ二ノレ）酢酸メチノレエステノレ（CAS # 210530— 71— 5、 2. 04g)の DMF (30mL)溶液に、 0°Cにて水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 0. 48g)を加え、その反応液を室温にて 10分間撹拌した。反応液に 0°Cにて 1—クロ口— 3—ョードプロパン（1. 3mL)をカ卩え、その反応液を室温にて 2時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（50mL)溶液に、室温にてヒドラジン一水和物（5. 5g)をカ卩え、 80°Cにて 7時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホノレムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系次いで酢酸ェチル一メタノール系）で精製することにより、表題化合物を 1. 42g得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 227 [M⁺ + H] . ¹H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 84— 2. 06 (

3

m， 3H) , 2. 10- 2. 21 (m, 1H)， 3. 53— 3. 71 (m, 3H)， 4. 59 (brs, 2H) , 6. 89- 6. 95 (m, 1H)， 6. 97— 7. 05 (m, 1H) , 7. 06— 7. 26 (m, 1H) .

[0423] (E) _N_「3— (3, 4—ジフルオロフヱ二ル）一 2—ォキソピペリジン _ 1—ィル Ί _ 3 _「3—メトキシ _4_ (4_メチル一1H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίアタリノレアミドの合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（450mg)の塩化メチレン（15mL)に、室温にて IPEA (1. 5mL)、 1ーァミノー 3—（3, 4 ジフルオロフェニル）ピぺリジン一 2 オン（420mg)および BOPC1 (0.53g)を加え、その反応液を室温にて 3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン一酢酸ェチル系、ついで酢酸ェチル—メタノール系）で精製することにより、表題化合物を 572mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 467[M⁺ + H].

(+ ) -8- (3.4—ジフルオロフヱニル） -2-KE) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }—5.6.7.8—テトラヒドロ一「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジンおよび（_) _8_ (3.4—ジフルオロフヱニル） _2_{ (E)_2_「3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フヱニル」ビュル }—5.6.7.8—テトラヒドロ _「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジンの

(E)— N— [3— (3, 4—ジフルオロフェニル） 2—ォキソピペリジン一 1—ィル]— 3— [3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリルアミド（572mg)のォキシ塩化リン（8mL)溶液を、 1時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸（5mL)および酢酸アンモニゥム (4.7g)を加え、その反応液を 150°Cにて 2時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン —酢酸ェチル系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を 373mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 448[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.93— 2.27(

3

m， 3Η), 2.30(s, 3H) , 2.32-2.42 (m, 1H), 3.86 (s, 3H) , 4.25-4.33 (m， 3H), 6.87-6.94 (m, 2H) , 6.95— 7.02 (m, 1H)， 7.06 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.11-7.18(m， 3H) , 7.20— 7.25 (m, 1H)， 7.51(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.70(d, J = 0.8Hz， 1H). [0425] ラセミ体の表題化合物（16mg)をダイセル製 CHIRALPAK IA (2cmx25cm : 移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 17分で（ + )の旋光性を示す表題光学活性化合物（7. 6mg)および保持時間 23分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（7. 7mg)を得た。

[0426] 実施例 118

4- (4 フルオロフェニル） _ 2_ ί (E) _ 2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル _ 1Η_ イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル }—4. 5. 6. 7—テトラヒドロ「1. 2. 4Ίトリァゾロ Γ 1 -_5 - alピリジンの成

[化 130]

[0427] 3- (4_フルオロフヱニルァミノ）プロパン— 1—オールの合成

ォキセタン（1. 00g)のァセトニトリル（20mL)溶液に、室温にて 4 フルォロアユリン（3. 82g)およびテトラフルォロホウ酸リチウム（3. 32g)を加え、その反応液を室温にて 64時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を 2. 37g得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS ;m/z 170 [Μ⁺ + Η] . Η— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 88 (tt, J = 6

3

. 4, 6. 0Hz, 2H) , 3. 25 (t, J = 6. 4Hz, 2H) , 3. 83 (t, J = 6. 0Hz, 2H) , 6. 5 5- 6. 62 (m, 2H) , 6. 86— 6. 93 (m, 2H) .

[0428] 1 アミノー 3—（4 フルオロフェニル）テトラヒドロピリミジン一 2—オンの合成

3—（4 フルオロフェニルァミノ）プロパン 1 オール（2· 37g)のトルエン（30m L)溶液に、室温にて塩化チォニル（5. 3mL)を加え、その反応液を 60°Cにて 5時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮し、残渣に氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)にて抽出した。得られた抽出液にへブタン（lOOmL)を加え、この溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチル = 1 : 1)で精製することにより、（3—クロ口プロピル）一（4ーフルオロフヱニル）アミンを得た。（3—クロ口プロピル）一（4—フルオロフヱニル）アミン（ 2. 40g)の THF (40mL)溶液に、 0。Cにてトリェチルァミン（5. 4mL)およびクロ口炭酸フエニル（1. 9mL)をカ卩え、その反応液を室温にて 12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製することにより、（3—クロ口プロピル）一（4—フルオロフェニル）力ルバミン酸フエニルエステル（3. 93g)を得た。（3—クロ口プロピル）一（4—フルオロフヱ二ノレ）力ルバミン酸フエニルエステル（500mg)のエタノール（10mL)溶液に、室温にてヒドラジン一水和物（0. 40mL)をカ卩え、その反応液を室温にて 1時間攪拌し、 60°C にて 1時間攪拌し、さらに 7時間加熱還流した。反応液にヒドラジン一水和物（0. 40 mL)を加え、その反応液を 13時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチル系、ついで酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、表題化合物を 265mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS ;m/z 210 [Μ+ + Η] · NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 15 (tt, J = 6

3

. 4, 5. 6Hz, 2H) , 3. 58— 3. 67 (m, 4H) , 4. 31 (brs, 2H) , 6. 98— 7. 05 (m , 2H) , 7. 18 - 7. 24 (m, 2H) .

(E) -Ν- Γ3 - (4_フルオロフヱ二ル）一 2—ォキソテトラヒドロピリミジン _ 1—ィル Ί _ 3_「3_メトキシ_4_ (4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίアタリルアミドの合成

1—ァミノ一 3— (4 フルオロフェニル）テトラヒドロピリミジン一 2 オン（132mg)の塩化メチレン（5mL)溶液に、室温にて IPEA (0. 51mL)、（E) _ 3 _ [3 メトキシ— 4- (4—メチルイミダゾール— 1—ィル）フエニル]アクリル酸（150mg)および BOPC 1(0.18g)を加え、その反応液を室温にて 13時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン一酢酸ェチル系、ついで酢酸ェチル—メタノール系）で精製することにより、表題化合物を 26 lmg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 450[M⁺ + H].

[0430] 4- (4—フルオロフェニル） _2_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1Η_ イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }—4.5.6.7—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5 _&Ίピリミジンの合成

(E)-N-[3- (4—フルオロフェニル）一2—ォキソテトラヒドロピリミジン一 1—ィル ]_3_[3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル]ァクリルアミド（261mg)のォキシ塩化リン（3mL)溶液を、 1時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸（2mL)および酢酸アンモニゥム（2.2g)を加え、その反応液を 150°Cにて 2時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタンー酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を 179mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 431[Μ⁺ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 2.37(tt, J = 6.4, 5.6Hz， 2H) , 3.83(t, J = 5.6Hz， 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.23(t, J = 6.4Hz， 2H), 6.92(brs, 1H)， 6.95(d, J=16.4Hz, 1H), 7.0 7-7.18 (m, 4H), 7.22(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.43(d, J=16.4Hz， 1H)7. 47-7.54 (m, 2H) , 7.70 (d, J=l.2Hz, 1H).

[0431] 実施例 119および実施例 120

(+ ) _3_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィ k)フエニル Ί ニノレ丄 -5-フエ二ノレ一 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ί hilァゾロ「 . 3— a」ピリジンおよび（一）一3— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 5—フエ二ルー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ「 1. 2. 4Ίトリァゾロ「4, 3 &Ίピリジンの合成

[化 131]

4_ _ { (E) _ 2_「3—メトキシ _4_ (4_メチル一1H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル }「1 , 3, 4Ίォキサジァゾ一ルー 2—ィル } 1 フエニルブテン 1 オンの合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ一 4一（4一メチル一 1 H イミダゾーノレ一 1一ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸ヒドラジド（500mg)の塩化メチレン（12mL)懸濁液に、室温にて IPEA( 2. 5mL)をカ卩え、その反応液を室温にて 10分間撹拌した。反応液に室温にて 4一べンゾィル酪酸（334mg)および BOPCl (442mg)を加え、その反応液を室温にて 4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにより抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより 5 —ォキソ一 5—フエ二ノレペンタン酸 N，一 { (E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチノレ - 1H—イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]アタリロイル}ヒドラジド（692mg)を得た。 5 —ォキソ一 5 _フエ二ノレペンタン酸 N，_ { (E) _ 3_ [3—メトキシ _4_ (4—メチノレ - 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]アタリロイル}ヒドラジド（634mg)の塩化メチレン（15mL)懸濁液に、室温にてイミダゾール (494mg)、四臭化炭素（2. 36g) およびトリフエニルホスフィン（559mg)をカ卩え、その反応液を室温にて 12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へプタン一酢酸ェチル系、ついで酢酸ェチル一メタノール系）で精製することにより、表題化合物 515mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 429 [M⁺ + H] . ( + )— 3— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル」ビュル } 5 フエニル一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ「1 , 2, 4Ίトリァゾロ「4 . 3— a」ピリジンおよび（一）一3— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 5—フエニル一5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「 1. 2. 4Ίトリァゾロ「4. 3— ピリジンの合成

4_ { 5_ { (E) _ 2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチノレ一1H—イミダゾール _ 1—ィノレ )フエニル]ビュル } [1 , 3, 4]ォキサジァゾール _ 2—ィルフエニルブテン _ 1 —オン（515mg)のメタノール（10mU溶液に、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム（96 mg)を加え、その反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルにより抽出した。得られた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（10mL)溶液に、 0°Cにてトリェチルアミン（0. 43mL)および塩化メタンスルホン酸（0. 12mL)を加え、その反応液を室温にて 30分間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の DMF (lOmL)溶液に、室温にてアジ化ナトリウム（134mg)を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の THF (lOmL)および水（0. 5mL)の混合溶液に、室温にてトリフエニルホスフィン（405mg)を加え、その反応液を 60°Cにて 1時間撹拌した。反応液に水（0. 5mL)を加え、その後 60°C にて 4. 5時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に THFおよびトルエンを加え、その溶液を再度減圧下濃縮した。得られた残渣の酢酸（5mL) 溶液を 1時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン—酢酸ェチル系、っレ、で酢酸ェチル —メタノール系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を 270mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 412[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.83— 1.95(

3

m, 2Η), 2.07-2.18 (m, IH), 2.28 (s, 3H) , 2.34— 2.45 (m, IH), 3.0 0-3.12(m, IH), 3.15— 3.24 (m, IH), 3.78 (s, 3H) , 5.40(t, J = 5.2H z, IH), 6.29(d, J=16.4Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.83— 6.88 (m, 2H) , 7 .00-7.05 (m, 2H), 7.25(d, J = 7.6Hz, 1H)， 7.30— 7.41 (m, 3H) , 7.5 4(d, J=16.4Hz, 1H)， 7.64(s, IH) .

[0434] ラセミ体の表題化合物（12mg)をダイセル製 CHIRALCEL™ OD-H(2cmx25 cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 15分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物 (4.6mg)および保持時間 20分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（4.7mg)を得た。

[0435] 実施例 121

4—クロ 2— { (E)—2—「3 メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 -ィノレ)—フエニル] _ビニル } 1 H イ^"ゾールの成

[化 132]

(E)— N シァノメチルー3—「3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίアクリルアミドの合成

(E)— 3— [ 3—メトキシ 4 4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（2g)とアミノアセトニトリル塩酸塩（1.08g)の DMF (25mL)溶液に EDC (4.48g)、H〇BT(3.14g)および IPEA(6.76mL)を順次加え、その反応溶液を室温で 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパット（クロマトレックス NH)で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を結晶化（ヘプタン酢酸ェチルーメタノール系）することにより、表題化合物を 1· 24g得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CD OD) δ (ppm) :2.24 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 4.29 (s, 2H) , 6

3

.66(d, J=15.6Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H) , 7.63(d, J=15.6Hz, 1H)， 7.82(s, 1H) .

[0437] 4—クロ口一 2— { (E)—2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル 1ビュル } _ 1H—イミダゾールの合成

(E) _ N _シァノメチル _3_[3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H—イミダゾール - 1—ィル）フエニル]アタリノレアミド（400mg)とトリフエニルホスフィン（888mg)のァセトニトリル（20mU溶液に四塩化炭素（0.326mL)を加え、その反応液を 45°Cで 12時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチル)で精製することにより表題化合物を 76mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 315[Μ+ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H)

3

, 3.78 (s, 3H), 6.89(d, J=16.4Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.98— 7.01 (m , 3H), 7.12(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.34 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.70 (s, 1H)

[0438] 実施例 122

4一（4ーメトキシフエニル）ー2—{ (E)—2 「3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾ一ルー 1 ィル）フエニル 1ビュル } 1H—イミダゾールの合成

[化 133]

[0439] 上 E)— 3— [3 メ bキシ一 4— 4 メチル 1 H イミダゾーノレ— 1 d k)フエニルュ

-N- [2-し 4—メヒキシフエ二ル）一 2 ォキソェチル，ァク—リルアミビの成 (E)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 H イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（lOOmg)と 2—アミノー 1 - (4—メトキシフエ二ル）エタノン塩酸塩（CAS No.3883— 94—1、 117mg)の DMF(3mL)溶液に、 EDC (223mg)、 ΗΟΒΤ(1 57mg)および IPEA(0.337mL)を順次カ卩え、その反応溶液を室温で 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチル）で精製することにより、表題化合物を 104.7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。 1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s， 3H)， 3.90 (s， 3H)， 3.91 (s， 3H)， 4

3

.77(d, J = 4.4Hz， 2H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H)， 6.84(t, J = 4.4Hz， 1 H), 6.93(s, 1H), 6.99(dd, J = 5.2, 2.8Hz, 2H) , 7. 16— 7.27 (m, 3H) , 7.65(d, J=15.6Hz， 1H)， 7.72(s, 1H)， 8.00 (dd, J = 5.2, 2.8Hz， 1H)

[0440] 4— (4 メトキシフエニル） 2— ί (E)—2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—ィミダゾ一ルー 1 ィル）フエニル 1ビュル } 1H—イミダゾールの合成

(Ε)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 Η イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]— Ν— [2— (4—メトキシフエ二ル）一 2 ォキソェチル]アクリルアミド（lOOmg)の酢酸（3mL)溶液に、酢酸アンモニゥム（379mg)を加え、その反応液を 120°Cで 12時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレツタス NH；溶出溶媒：酢酸ェチル： 2-プロパノール = 20： 1 )で精製することにより表題化合物を 15mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29(s, 3H)， 3.78 (s, 3H)， 3.82(s, 3H)， 6

3

.90-7.03 (m, 6H)， 7.13(d, J = 8.0Hz, 1H)， 7.28(d, J=16.4Hz, 1H) ， 7.32(s, 1H)， 7.67(s, 1H)， 7.69 (m, 2H) .

[0441] 実施例 123

4- (3 _メトキシフエニル） _ 2 _ ί (E) _2_「_3_;d キシ _4_ί4_2^"ル一 1H—ィ、、ゾールィル)フエ二ノレ」ビニノレ L— 1H—イミダゾールの合成

[化

[0442] 実施例 122と同様の方法により、（E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチルイミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル]アクリル酸（lOOmg)と 2—アミノー 1 - (3—メトキシフエ二ノレ）エタノン塩酸塩（CASNo.24037— 72— 7、 117mg)力ら表題ィ匕合物を 6. Omg 得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H)， 6

3

.82(dd, J = 9.2, 2.4Hz, 1H)， 6.92(s, 1H), 7.05-7.09 (m, 3H)， 7.18 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H) , 7.39(s, 1H), 7.71 (s, 1H).

[0443] 実施例 124

4- (2—メトキシフエニル） _2_i (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ 1ビュル } - 1Η_イミダゾールの合成

[化 135]

実施例 122と同様の方法により、）_3_[3_メトキシ_4_(4_メチル_111_ イミダゾール一 1—ィル）フエニル]アクリル酸（lOOmg)と 2 _アミノー 1 - (2—メトキシフエニル）エタノン塩酸塩（CASNo.34589— 97— 4、 117mg)力表題化合物を 2 3.8mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

'H-NMRiCDCl ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 6

3

.91 (s, 1H), 6.99-7.12(m, 5H) , 7.19— 7.31 (m, 4H) , 7.59(s, 1H), 7.71 (s, 1H).

実施例 125

4一（4一クロ口フエニル）一 2 { (E) 2—「3 メトキシー 4一（4ーメチノレー 1H イミダゾール— 1—ィル）フエニル Ίビュル } - 1H_イミダゾール二トリフルォロ酢酸塩の

[化 136]

[0446] 実施例 33と同様にして、（E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]アタリノレ酸（150mg)と 2—ァミノ _ 1 - (4-クロロフヱニル）エタノン塩酸塩（CASNo.5467-71-0, 144mg)力、ら表題化合物の粗生成物を得た。その粗生成物を LC— MSで精製する事により、表題化合物を 3.5mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 391[M+ + H]， ¹H-NMR(CD OD) δ (ppm) :2.44 (s, 3H

3

), 4.03 (s, 3H), 7.30(d, J=16.4Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1 H), 7.52-7.57 (m, 2H) , 7.61— 7.65 (m, 2H) , 7.75— 7.81 (m, 4H) , 7 • 97(s, 1H), 9.18(s, 1H).

[0447] 実施例 126

4— (₄ ビフエ二ル） 2— { (E)—2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1 ィル）フエニル 1ビュル } 1H—イミダゾールの合成

[化 137]

[0448] 実施例 33と同様にして、（E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル]アタリノレ酸（150mg)と 2 アミノー 1 - (4-ビフエ二ル）エタノン塩酸塩（CASNo. 71350— 68— 0、 173mg)力ら表題ィ匕合物を 6. 6mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 433 [M+ + H] .

[0449] 実施例 127

4- (4—プロピル） - 2- KE) _ 2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル 1ビュル } - 1H_イミダゾーノレ二トリフルォロ酢酸塩の合成 [化 138]

[0450] 実施例 33と同様にして、（E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]アタリノレ酸（150mg)と 1—ァミノペンタン一 2_オン塩酸塩 (CASNo. 41172— 98— 9、 88. 2mg)力ら表題ィ匕合物の半且生成物を得た。その組成生物を LC— MSで精製することにより、表題化合物を 1. 7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 323 [M+ + H] .

[0451] 実施例 128および実施例 129

( + )— 2— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル }ー8—（4 トリフルォロメトキシフエニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ「1 , 2. 4Ίトリァゾロ「1 , 5— a」ピリジンおよび（一）一2— ( (E)— 2—「3 メトキシ 4一（4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル }ー8—（4 トリフノレ才ロメトキシフエ二/レ） 5, 6. 7. 8—テトラヒドロ「1 , 2, 4Ίトリァゾロ「1 , 5— a」ピリジンの合成

[化 139] +

1

1

[0452] 実施例 51および実施例 52と同様の方法により、 5_クロ口一 2_ (4—トリフルォロメトキシフエニル)ペンタン酸（1. lg)から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H (2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 7.7分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（9.2mg、 > 99%ee)および保持時間 12.9分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（9. lmg、 >99%ee)を得た。

保持時間 7.7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 496[M+ + H], — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.02— 2.21 (

3

m, 3H), 2.29 (s, 3H) , 2.33— 2.39(m, 1H), 3.85 (s, 3H) , 4.27—4.37 (m, 3H), 6.90(d, J=l.6Hz, 1H), 7.05(d, J=16.0Hz, 1H), 7.12— 7. 22 (m, 7H), 7.50(d, J=16.0Hz, 1H)7.68(d, J=l.6Hz, 1H) .

[0453] 保持時間 12.9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 496[M+ + H]， ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.02-2.21 (

3

m， 3H), 2.29 (s, 3H) , 2.33— 2.39 (m, 1H), 3.85 (s, 3H) , 4.27— 4.37 (m， 3H), 6.90(d, J=l.6Hz， 1H)， 7.05(d, J=16.0Hz, 1H)， 7.12— 7. 22 (m, 7H), 7.50(d, J=16.0Hz, 1H)7.68(d, J=l.6Hz, 1H) .

[0454] 実施例 130および実施例 131

-「3- -メトキシ _4_ (4 -メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビニノレ } -8- -ナフタレン一 1 —イノレー 5, 6.7.8—テトラヒドロ「1, 2、 4

Ίトリァゾロ「1, 5-al'ピリジ:ンおよび（一）- - 2— ί (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾ、一ル— -1一ィル）フエ:ニル Ίビニノレ }一 8—ナフタレン一 1ーィノレ

-5.6.7.8—テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンの合成

[化 140] +

1

1

5—クロ口一 2—ナフタレン一 1—ィノレペンタン酸 Ν'— { (E)— 3—「3—メトキシ一 4 - (4—メチル一 1Η_イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίァクリロイルヒドラジドの合成 Tetrahedron Letters 2003年、 44卷、 365頁記載の方法に従って合成した 5 —クロ口一 2—ナフタレン一 1—ィノレペンタン酸（2.4g)と（E)— 3— [3—メトキシ一 4 - (4—メチル— 1H_イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]アクリル酸ヒドラジド 2塩酸塩 (2.4g)の塩化メチレン（50mU溶液に、 IPEA(6.05mL)および BOPC1 (2.78g) を加え、その反応液を室温で 12時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチル：メタノール =20:1)で精製し、その後ターシヤリブチルメチルエーテルにより固化させ、固体を濾取することにより表題化合物を 2.2g得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.72— 1.81 (m, IH), 1.84— 1.93 (m, IH),

3

2.14— 2.22 (m, IH), 2.28(s, 3H) , 2.43— 2.50 (m, IH), 3.46— 3.57( m， 2H), 3.83(s, 3H) , 4.36(t, J = 7.6Hz, IH), 6.40(d, J=16. OHz, IH ), 6.90(s, IH), 7.05(d, J = 8. OHz, IH), 7.09(d, J=16. OHz, 1H)， 7.2 0(d, J = 8.0Hz, IH), 7.43— 7.60 (m, 5H) , 7.70(s, IH), 7.81(d, J = 8. 4Hz, IH), 7.88(d, J = 7.2Hz, IH), 8.05(d, J = 8. OHz, 1H)， 8.60(brs, IH), 8.73(brs, IH).

Ίトリァゾロ「1.5-allピリジ,ンおよび（一）- -2_ί (E)_2_「3—メトキシ一 4_ (4—メチル _1H—イミダゾ一ノレ一 -1_ィル）フエ:二ノレビニノレ 8 _ナフタレン一 1—ィノレ -5.6.7.8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジンの合成

5 クロ口一 2 ナフタレン一 1—ィノレペンタン酸 Ν'— { (E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]アタリロイルヒドラジド（2· 2 g)のォキシ塩化リン（15mL)溶液を 120°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（5mL)溶液に、酢酸アンモニゥム（6.79g) を加え、その反応液を 150°Cで 15時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル= 1： 3)で精製し、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 C HIRALPAK™ IA(2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 8.6 分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（55.8mg、 >99%ee)および保持時間 10· 8分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（51· 4mg、 >99%ee) を得た。

保持時間 8.6分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 462[M+ + H], — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.04— 2.28 (

3

m, 3H), 2.29 (s, 3H) , 2.40— 2.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H) , 4.24—4.31 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 5.20 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.09 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.8Hz, 1H), 7. 14(s, 1H), 7.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.2Hz, 1H), 7 .49-7.57 (m, 3H) , 7.68(s, 1H), 7.77(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6Hz, 1H)， 7.99(d, J = 8.4Hz, 1H).

保持時間 10.8分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 462[M+ + H]， ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.04— 2.28 (

3

m， 3H), 2.29 (s, 3H) , 2.40— 2.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H) , 4.24— 4.31 (m， 1H), 4.38-4.40 (m, 1H)， 5.20 (t, J = 5.6Hz， 1H), 6.86 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.09 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.8Hz， 1H), 7. 14(s, 1H), 7.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.36(t, J = 7.2Hz, 1H), 7 . 49-7. 57 (m, 3H) , 7. 68(s, IH), 7. 77(d, J = 8. 4Hz, IH), 7. 89 (d, J = 7. 6Hz, IH), 7. 99(d, J = 8. 4Hz, IH).

実施例 132および実施例 133

(+ ) _2_{ (E) _2_「3 メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル」ビュル }_8_ (4 メトキシフエ二ル）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1. 2.

4Ίトリァゾロ「 1. 5 _ &Ίピリジン— 8—オールおよび（_) _2_ί(Ε) _2_「3 メトキシ一 4— (4 メチル一 1H イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } 8— (4 メトキシフエ二ル）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1. 2.4Ίトリァゾロ「1. 5_a」ピリジン _8 —オールの合成

[化 141]

実施例 70および実施例 71の方法と同様にして、 2— {(E)— 2— [3—メトキシ— 4 一（4 メチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビエル } 8 （4ーメトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン（120m g)から、表題化合物のラセミ体（83. 8mg)を得た。このラセミ体をダイセル製 CHIR ALPAK™ AD— H(2cmX25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 8· 7分で（一）の旋光性を示す標題光学活性体（24. 5mg； >99%ee)および保持時間 10. 7分で（+ )の旋光性を示す標題光学活性体（18· 8mg; >99%ee)を得た。保持時間 8. 7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 458[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 95— 2. 00 (

3

m， IH), 2. 20-2. 26 (m, 1H)， 2. 28 (s, 3H) , 2. 28-2. 36 (m， 2H) , 3. 7 9(s， 3H)， 3. 80 (s, 3H)， 4. 22-4. 27 (m, 2H) , 6. 84 (s, 1H)， 6. 86 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 6. 97 (m, IH), 6. 99 (s, IH), 7. 00(d, J=16. OHz, IH), 7. 14(d, J = 8. OHz, 1H)， 7. 25(d, J = 8. 4Hz, 2H) , 7.44(d, J=16. OHz, IH ), 7.75 (s, IH).

[0460] 保持時間 10.7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 458[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.95— 2.00 (

3

m， IH), 2.20-2.26 (m, 1H)， 2.28 (s, 3H) , 2.28-2.36 (m， 2H) , 3.7 9(s， 3H)， 3.80 (s, 3H)， 4.22-4.27 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H)， 6.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.97 (m, IH), 6.99 (s, IH), 7.00(d, J=16. OHz, IH), 7. 14(d, J = 8. OHz, 1H)， 7.25(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.44(d, J=16. OHz, IH ), 7.75 (s, IH).

[0461] 実施例 134および実施例 135

(+ ) _2_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィノレ）フエニルビュル }_8_ (4—トリフルォロメトキシフエニル）一5.6—ジヒドロ一8H _「1.2.4Ίトリァゾロ「5. l-ciri.4，ォキサジンぉょび（_)_2_{¾)_2_「3 ーメトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビュル } 8— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 5, 6—ジヒドロ一 8H—「1, 2, 4Ίトリァゾロ「5, 1

-ciri.4Ίォキサジンの合成

[化 142]

[0462] N' -J2-し 2_クロロェ上キシ) __2_ —ト JJフルォロ—メト _キシフエニル〕ァセル，

実施例 77および 78の方法と同様にして、 4_ (トリフルォロメトキシ）ベンズアルデヒド（5.3g)から、表題化合物（4.84g)を得た。このものの物性値は以下の通りである

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.45 (s, 9H)， 3.68— 2.71 (m, 2H) , 3.80—

3

3.83 (m, 2H), 4.94 (s, 1H)， 6.38(brs, IH), 7.22 (d, J = 8.4Hz， 2H) , 7 .50(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.40(brs, IH).

(+ )— 2— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル IH—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル } 8—（4 トリフルォロメトキシフエ二ル） 5, 6—ジヒドロー 8H _「1.2.4Ίトリァゾロ「5. l-ciri.4，ォキサジンぉょび（_)_2_{¾)_2_「3 —メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 8 _ (4 トリフルォロメトキシフエ二ル）一 5.6—ジヒドロ _8H_「1.2.4Ίトリァゾロ「5, 1

-cin.4Ίォキサジンの合成

N， - [2- (2 クロ口エトキシ） -2- (4 トリフルォロメトキシフエニル）ァセチル]ヒドラジンカルボン酸ターシヤリブチルエステル（438mg)に 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（5mL)を加え、この反応液を室温で 2時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（5mL)溶液に、トリェチルァミン（0.5mL)を加え、室温で 5分攪拌した。この溶液に、）_3_[3_メトキシ_4_(4_メチル_111_ィミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリルイミジック酸ェチルエステル二塩酸塩（290mg)とトリェチルァミン（0.613mL)のエタノール（5mL)溶液を滴下し、この反応液を 80°Cで 12時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 3)で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル：メタノーノレ = 2 0:1)で精製し、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIR ALPAK™ AD— H(2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 10· 4分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（68.5mg、 >99%ee)および保持時間 15.2分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（70.9mg、 >99%ee )を得た。

保持時間 8.7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 498[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H)

3

, 3.87(s, 3H), 4.14— 4.20 (m, IH), 4.29— 4.41 (m, 3H)， 5.94 (s, IH ), 6.91 (s, IH), 7.06(d, J=16. OHz, IH), 7. 14— 7.16 (m, 2H) , 7.21 -7.27 (m, 3H), 7.51— 7.56 (m, 3H) , 7.69(d, J=l.2Hz， IH).

[0464] 保持時間 15.2分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 498[Μ⁺ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H)

3

, 3.87(s, 3H), 4.14— 4.20 (m, IH), 4.29— 4.41 (m, 3H)， 5.94 (s, IH ), 6.91 (s, IH), 7.06(d, J=16.0Hz， IH), 7. 14— 7.16 (m, 2H) , 7.21 -7.27 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 3H) , 7.69(d, J=l.2Hz, IH).

[0465] 実施例 136および実施例 137

(_) _2_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィノレ）フエニル」ビュル }_8_ナフタレン _1—ィル _5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4 Ίトリァゾロ「 1 , 5 _ &Ίピリジン _ 8 -オールおよび（ + )_2_ί(Ε)_2_「3—メトキシ -4- (4-メチル _ 1 Η—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル Ίビュル } _ 8 _ナフタレン一 1—ィノレ一 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5— &Ίピリジン _8_ オールの合成

[化 143]

実施例 70および 71の方法と同様にして、 2_{ ）_2_[3_メトキシ_4_(4_メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビュル }—8—ナフタレン一 1—ィル —5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン（124mg)力、ら、表題化合物のラセミ体（154mg)を得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALCEL^TM OD-H(2cm X 25cm：移動相；へキサン：エタノーノレ = 8： 2)にて分取し、保持時間 11.2分で（-)の旋光性を示す標題光学活性体（2· 5mg;>99%_ee)および保持時間 14分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性対（2.4mg; >99%ee)を得た。保持時間 11.2分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 478[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.95— 2.00 (

3

m, IH), 1.90-2.03 (m, IH), 2.28 (s, 3H) , 2.35— 2.40 (m, 2H) , 2.8 0-2.90 (m, IH), 3.78 (s, 3H) , 4.33— 4.38 (m, 2H) , 6.87(s, IH), 7. 03(s, IH), 7.04(d, J = 8. OHz, IH), 7.05(d, J=16.4Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.30-7.46 (m, 5H) , 7.70(s, IH), 7.81(d, J = 8.4Hz , IH), 7.87(d, J = 8. OHz, IH), 7.90(brs, IH) .

[0467] 保持時間 14分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 478[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.95-2.00 (

3

m， IH), 1.90-2.03 (m, 1H)， 2.28 (s, 3H) , 2.35-2.40 (m, 2H) , 2.8 0-2.90 (m, IH), 3.78 (s, 3H)， 4.33— 4.38 (m, 2H) , 6.87(s, 1H)， 7. 03(s， 1H)， 7.04(d, J = 8. OHz, 1H)， 7.05(d, J=16.4Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.30-7.46 (m, 5H) , 7.70(s, IH), 7.81(d, J = 8.4Hz , IH), 7.87(d, J = 8. OHz, IH), 7.90(brs, IH) .

[0468] 実施例 138および実施例 139

(― )— 2— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル Ίビュル }— 8—パラトリル一 5, 6—ジヒドロ一 8H—「1, 2.4Ίトリァゾロ「5 , l-ciri.4Ίォキサジンおよび（+ )—2— ί(Ε)—2—「3 メトキシー 4ー（4ーメチノレ一 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエニル Ίビエル }— 8—パラトリノレ一 5, 6—ジヒド口一 8Η [1. 4Ίトリァゾロ「5. 1 - ciri.4Ίォキサジンの合成

[化 144]

実施例 77および実施例 78と同様の方法により、 4—メチルベンズアルデヒド（4g) から、表題化合物のラセミ体（65.5mg)を得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRAL CEL™ OJ— H(2cmX25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 6· 5分で（一）の旋光性を示す標題光学活性体（26.3mg; >99%ee)および保持時間 8. 6分で（+ )の旋光性を示す標題光学活性体（26.8mg; >99%ee)を得た。保持時間 6.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 428[Μ⁺ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H)

3

, 2.36 (s, 3H), 3.86 (s, 3H) , 4.09—4.15 (m, IH), 4.26—4.39 (m, 3H ), 5.90(s, IH), 6.91 (s, IH), 7.07(d, J=16. OHz, IH), 7.14(d, J = 8. 4Hz, IH), 7.15 (s, IH), 7.20 (s, 1H)， 7.21(d, J = 8. OHz, 2H) , 7.31 (d , J = 8. OHz, 2H), 7.53(d, J=16. OHz, 1H)， 7.69(s， IH) .

[0470] 保持時間 8.6分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 428[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H)

3

, 2.36 (s, 3H), 3.86 (s, 3H) , 4.09— 4.15 (m, IH), 4.26— 4.39 (m， 3H ), 5.90(s, IH), 6.91 (s, IH), 7.07(d, J=16. OHz, IH), 7.14(d, J = 8. 4Hz, IH), 7.15 (s, IH), 7.20 (s, 1H)， 7.21(d, J = 8. OHz, 2H) , 7.31 (d , J = 8. OHz, 2H), 7.53(d, J=16. OHz, 1H)， 7.69(s， IH) .

[0471] 実施例 140および実施例 141

(+ )— 2— { (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 8— (2, 4, 6—トリフルオロフェニル） 5, 6—ジヒドロ一 8H ー「1, 2.4Ίトリァゾロ「5, l-ciri.4Ίォキサジンおよび（一）ー2— ί(Ε)—2—「3 ーメトキシー4一（4一メチル一 1 Η イミダゾール一 1一ィル）フエニル Ίビュル }一 8— (2, 4, 6 トリフノレ才ロフエ二ノレ） 5, 6 ジヒド Ρ 8 i—「1, 2, 4Ί卜リアゾ P「5, 1

-ciri.4Ίォキサジンの合成

[化 145]

実施例 77および実施例 78と同様の方法により、 2, 4， 6_トリフルォロベンズアルデヒド（3g)から、表題化合物のラセミ体（179.6mg)を得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ AD _H (2cm X 25cm：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 4.4分で（一）の旋光性を示す標題光学活性体 (30.4mg)および保持時間 5.8分で（+ )の旋光性を示す標題光学活性体 (32.3mg)を得た。

保持時間 4.4分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 468[Μ⁺ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H)

3

, 3.85(s, 3H), 4.10-4.19(m， IH), 4.28— 4.32 (m, 1H)， 4.38— 4.4 5(m， 2H), 6. 18(s, IH), 6.72(t, J = 8.4Hz, 2H) , 6.91(d, J=l.2Hz, 1 H), 7.04 (d, J=16.4Hz， 1H)， 7.12(d, J = 8.8Hz， 1H)， 7.14(s, 1H)， 7 .21(d, J = 8.8Hz， 1H)， 7.48 (d, J=16.4Hz, 1H)， 7.69(d, J=l.2Hz, 1 H).

[0473] 保持時間 5.8分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 468[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.29 (s, 3H)

3

, 3.85(s, 3H), 4.10-4.19(m， IH), 4.28— 4.32 (m, 1H)， 4.38— 4.4 5(m， 2H), 6. 18(s, IH), 6.72(t, J = 8.4Hz, 2H) , 6.91(d, J=l.2Hz, 1 H), 7.04 (d, J=16.4Hz, IH), 7.12(d, J = 8.8Hz, IH), 7.14(s, IH), 7 .21(d, J = 8.8Hz, IH), 7.48(d, J=16.4Hz, IH), 7.69(d, J=l.2Hz, 1 H).

[0474] 実施例 142および実施例 143

(+)-8- (4 ブロモフエニル）ー2— { (E)—2—「3 メトキシー4ー(4ーメチルー 1 H—イミダゾール一 1—ィル)フエニル Ίビニル }— 5, 6 ジヒドロ一 8H—「1, 2, 4Ίトリァゾロ「5, 1-ciri.41ォキサジンおよび (一）ー8—（4 ブロモフエニル）ー2 ί(Ε) 2—「3 メトキシー4ー(4ーメチル 1 Η—イミダゾールー 1 ィル)フエニル Ίビニノレ } 5, 6 ジヒドロー 8Η—「1, 2.41トリァゾロ「5, 1— cl「l, 41ォキサジンの合成 [化 146]

[0475] 実施例 77および実施例 78と同様の方法により、 4_ブロモベンズアルデヒド（6g) から、表題化合物のラセミ体（352· 2mg)を得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRA LPAK™ AD— H (2cm X 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 10· 9分で（+ )の旋光性を示す標題光学活性体 (6. 2mg)および保持時間 15. 7分で（ - )の旋光性を示す表題光学活性体 (4. 8mg)を得た。

保持時間 10. 9分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 29(s, 3H)， 3. 87 (s， 3H)， 4. 13-4. 19 (m

3

, IH), 4. 29-4. 38 (m, 3H) , 5. 89(s, IH), 6. 91 (s, IH), 7. 06 (d, J=16 . 4Hz, 1H)， 7. 14-7. 16 (m, 2H) , 7. 22(d, J = 8.4Hz， IH), 7. 36(d, J = 8 . OHz, 2H), 7. 52(d, J = 8. OHz, 2H), 7. 53(d, J=16. 4Hz, 1H)， 7. 69(s， IH).

[0476] 保持時間 15. 7分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 29(s, 3H)， 3. 87 (s， 3H)， 4. 13-4. 19 (m

3

, IH), 4. 29-4. 38 (m, 3H) , 5. 89(s, IH), 6. 91 (s, IH), 7. 06(d, J=16 . 4Hz, IH), 7. 14-7. 16 (m, 2H) , 7. 22(d, J = 8.4Hz, IH), 7. 36(d, J = 8 . OHz, 2H), 7. 52(d, J = 8. OHz, 2H), 7. 53(d, J=16. 4Hz, IH), 7. 69(s, IH).

[0477] 実施例 144および実施例 145

(+)-8- (6—クロ口ピリジンー3—ィル）ー2 { (E)—2—「3 メトキシー4ー(4ーメチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル)フエニル Ίビニル }ー5, 6—ジヒドロー8H 「1, 2.41トリァゾロ「5, 1-ciri.41ォキサジンおよび (一） 8—（6—クロ口ピリジン 3— ィル） -2-1 (E) 2—「3 メトキシー4ー(4ーメチルー1H—ィミダゾーノレー1ーィノレ)フエニル Ίビュル }_ 5. 6—ジヒドロ _8H_「1, 2.4Ίトリァゾロ「5, l_cl「l, 4Ίォキサジンの合成

[化 147]

[0478] 5 「ビス一（2 クロ口エトキシ）メチル Ί一 2 クロ口ピリジンの合成

6 クロ口ピリジン一 3 カルボキシアルデヒド（2g)と 2 クロ口エタノール（9· 45m L)のトルエン（lOOmL)溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（268mg)を加え、その反応液を Dean-Stark還流管を用い 15時間加熱還流した。この反応液を室温に戻した後、反応液から溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒ヘプタン：酢酸ェチル 10： 1)で精製することにより、表題化合物を 3. 07g得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 68 (t, J = 5. 6Hz, 4H) , 3. 81 (t, J= 5. 6Hz,

3

4H) , 5. 75 (s, IH) , 7. 44 (d, J = 8. 4Hz， IH) , 7. 79 (dd, J = 8. 4, 2. 8Hz， IH) , 8. 51 (d, J = 2. 8Hz, IH) .

[0479] (2—クロ口エトキシ) (6—クロ口ピリジン一 3—ィル)ァセトニトリルの合成

5— [ビス一（2 クロ口エトキシ）メチル ]—2 クロ口ピリジン (2. 67g)のァセトニトリル（50mL)溶液に、トリメチルシリルシアニド（1. 88mL)とテトラシァノエチレン（240 mg)をカ卩え、その反応液を 5時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒ヘプタン：酢酸ェチル 8： 1)で精製することにより、表題化合物を 2. 04g得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 72 (dd, J = 5. 6， 5. 2Hz, 2H) , 3. 90 (dt, J =

3

10. 4, 5. 6Hz， IH) , 4. 09 (dt, J= 10. 4， 5. 2Hz, 1H)， 5. 40 (s, 1H)， 7. 44 (d, J = 8. 0Hz, IH) , 7. 84 (dd, J = 8. 0， 2. 0

Hz, IH) , 8. 53 (d, J = 2. 0Hz, IH) .

[0480] (2_クロ口エトキシ） _ (6 _クロ口ピリジン _ 3 _ィル）酢酸の合成

(2 クロ口エトキシ)一（6 クロ口ピリジン一 3 ィル)ァセトニトリル（1. 3g)の THF ( 5mL)溶液に、 5規定塩酸水溶液（5mL)を加え、マイクロウェーブ反応機を用レ、、この反応液を 130°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液（10mL)とジェチルエーテルをカ卩え、水層を分配した。得られた水層に 5規定塩酸水溶液（5mL)をカ卩え、反応液の液性を中性に戻した後、塩ィ匕メチレンで 2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物 565. Imgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 250[M⁺ + H].

[0481] Ν' - Γ2- (2 クロ口エトキシ） -2- (6 クロ口ピリジン一 3_ィル）ァセチル Ίヒドラジンカルボン酸ターシヤリブチルエステルの合成

(2 クロ口エトキシ） _ (6 クロ口ピリジン一 3_ィル）酢酸（630mg)とターシヤリブチルカルバゼート（400mg)の DMF(15mL)溶液に、 HOBT(681mg)、 IPEA(1. 98mL)および EDC(966mg)を順次加え、この反応液を室温で 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 2)で精製し、表題化合物 666 mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 386[M+ + H].

[0482] (+)-8- (6 クロ口ピリジンー3—ィノレ）ー2— { (E)—2—「3 メトキシー4ー(4ーメチル 1 H—イミダゾールー 1 ィル)フエニル Ίビニル }ー5, 6—ジヒドロー8H 「1, 2.41トリァゾロ「5, 1-ciri.41ォキサジンおよび (一） 8—（6—クロ口ピリジン 3— ィル） -2-1 (E) 2—「3 メトキシー4ー(4ーメチルー1H—ィミダゾーノレー1ーィノレ)フエニル Ίビュル }_ 5.6—ジヒドロ _8H_「1, 2.4Ίトリァゾロ「5, l_cl「l, 4Ίォキサジンの合成

N， - [2- (2 クロ口エトキシ） -2- (6 クロ口ピリジン一 3 ィル）ァセチル]ヒドラジンカルボン酸ターシヤリブチルエステル（666mg)に 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液 (10mL)を加え、この反応液を室温で 2時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（15mL)溶液に、トリェチルァミン（1.03mUを加え、室温で 5分攪拌した。この溶液に、）_3_[3_メトキシ_4_(4_メチル_111_ィミダゾール— 1—ィル）フエニル]アクリルイミジック酸ェチルエステル二塩酸塩（530mg)とトリェチルァミン（1. 03mL)のエタノール（15mL)溶液を滴下し、この反応液を 80°Cで 12時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒；酢酸ェチル)で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル：メタノーノレ = 20： 1)で精製し、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK^T ^M AD_H(2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 15. 5分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（10. 5mg)および保持時間 22. 3分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（8. 2mg)を得た。

保持時間 15. 5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 449[Μ⁺ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 30 (s, 3H)

3

, 3. 88 (s, 3H), 4. 17-4. 24(m, IH), 4. 31—4.44 (m, 3H) , 5. 94 (s, IH ), 6. 92(d, J=l. 2Hz, IH), 7. 05(d, J=16. OHz, IH), 7. 15— 7. 18 (m, 2 H), 7. 23 (d, J=8.4Hz, IH), 7. 38 (d, J = 8. 8Hz, IH), 7. 53(d, J=16. 0 Hz, IH), 7. 70(d, J=l. 2Hz, IH), 7. 80(dd, J = 8. 8, 2. OHz, IH), 8. 60 (d, J = 2. OHz, IH).

[0483] 保持時間 22. 3分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 449[Μ⁺ + Η]. Η— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 30 (s, 3H)

3

, 3. 88 (s, 3H), 4. 17-4. 24(m, IH), 4. 31—4.44 (m, 3H) , 5. 94 (s, IH ), 6. 92(d, J=l. 2Hz, 1H)， 7. 05(d, J=16. OHz, 1H)， 7. 15— 7. 18 (m, 2 H), 7. 23 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 7. 38 (d, J = 8. 8Hz， 1H)， 7. 53(d, J=16. 0 Hz, IH), 7. 70(d, J=l. 2Hz, IH), 7. 80(dd, J = 8. 8， 2. OHz, IH), 8. 60 (d, J = 2. OHz, IH).

[0484] 実施例 146および実施例 147

( + )-4-(2-{(E) _2_「3—メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾール一 1_ ィル)フエニル Ίビュル L— 5_L6-ジヒ K口一 8H—「1. 2.4，トリァゾロ「5. 1 - c¥l.41 ォキサジンー8—ィル）ベンゾニトリルおよび (一）ー4一（2—{ (E)—2—「3—メトキシ —4— (4—メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル)フエニル Ίビニル }— 5, 6—ジヒドロ -8Η-Π.2.41トリァゾロ「5, 1-ciri.41ォキサジン一 8—ィル）ベンゾニトリルの合成

[化 148]

[0485] 8- (4—ブロモフエニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1H_ イミダゾール一 1—ィル)フエニル]ビュル }— 5， 6—ジヒドロ一 8H— [1, 2, 4]トリァゾ口 [5, l-c][l, 4]ォキサジン（lOOmg)の DMF(lmL)溶液に、シアン化亜鉛（26.2 mg)とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（11· 7mg)を加え、マイクロウエーブ反応機を用い、その反応液を 130°Cで 30分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水と酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒；酢酸ェチル)で精製し、表題化合物のラセミ体（22· 5mg)を得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK^TM

IA(2cmx25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 11· 5分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（10· lmg)および保持時間 16· 1分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物 (9.4mg)を得た。

保持時間 11.5分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 439[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 3.87(s, 3H), 4.17-4.24 (m, IH), 4.31—4.40 (m, 3H)， 5.96 (s, IH ), 6.91 (s, IH), 7.05(d, J=16. OHz, IH), 7. 15-7.17(m, 2H) , 7.23( d, J = 8.4Hz, IH), 7.53(d, J=16. OHz, 1H)， 7.66— 7.73 (m, 5H) .

[0486] 保持時間 16. 1分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 439[M⁺ + H]. 'H-NMRiCDCl ) δ (ppm) :2.30 (s, 3H)

3

, 3.87(s, 3H), 4.17-4.24(m, 1H), 4.31—4.40 (m, 3H) , 5.96 (s, 1H ), 6.91 (s, 1H), 7.05(d, J=16.0Hz, 1H), 7. 15— 7.17(m, 2H) , 7.23( d, J = 8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=16.0Hz, 1H)， 7.66— 7.73 (m, 5H) .

実施例 148および実施例 149

(+ ) -8- (4—クロロフヱニル） _2_ί (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル _1 Η—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリアゾロ「1.5_a」ピリジンおよび（一） _8_ (4 クロ口フエニル） _2_ί (E) _2_「 3 メトキシ _4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル } - 5 .6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_a」ピリジンの合成

[化 149]

[0488] 5 クロロー 2—（4 クロ口フエニル）ペンタン酸の合成

4ークロロフヱニル酢酸（lg)の THF(30mL)溶液を 78°Cで 20分間撹拌し、その溶液にノルマルブチルリチウム（2· 66Mへキサン溶液、 4.41mL)を加え、その反応液を _78°Cで 1時間攪拌した。その後、反応液を 0°C下 1時間撹拌し、反応液に 1_ ブロモ _3_クロ口プロパン（0.638mL)を加えその反応液を、室温下 18時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸ェチルと 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を 1.55 g得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.62-2.00 (m, 3H) , 2.14— 2.32 (m, 1H),

3

3.46-3.59 (m, 3H)， 7.24(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.4Hz, 2H)

[0489] 5 クロ口一 2— (4 クロ口フエニル）ペンタン遭 Ν'— {(E)— 3—「3 メトキシ一 4 成

5—クロ口一 2— (4—クロ口フエニル）ペンタン酸（1.55g)と（E)—3— [3—メトキシ -4- (4—メチル _1H_イミダゾール一 1_ィル）フエニル]アクリル酸ヒドラジド二塩酸塩（2.03g)の塩化メチレン（80mU溶液に、 IPEA(6.02mL)と BOPCl(l.7 9g)をカ卩え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液にジクロロメタンと飽和重曹水をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、未精製状態で、表題化合物を 4.67g得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 501[M⁺ + H].

[0490] 2_「4_クロ口 _ 1― (4 クロ口フエニル）ブチル Ί _5_ { (E) _2_「3 メトキシ一 4 _ (4—メチル _1H_イミダゾール _1_ィル）フエニル Ίビュル }_「1.3.4Ίォキサジァゾールの合成

5 クロ口一 2— (4 クロ口フエニル）ペンタン酸 N，一 { (E)— 3— [3—メトキシ一 4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アタリロイル}ヒドラジド（4.6 7g)のォキシ塩化リン（15mL)溶液を 120°Cで 3時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル）で精製し、表題化合物を 1.90g得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 483[M+ + H].

[0491] (+ ) -8- (4—クロロフヱニル） _2_ί (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4—メチル _1 Η—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリアゾロ「1.5_a」ピリジンおよび（一） _8_ (4 クロ口フエニル） _2_ί (E) _2_「 3 メトキシ _4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル } - 5 .6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_a」ピリジンの合成

2— [4 クロ口一 1― (4 クロロフヱニル）ブチル ] 5— { (E)—2— [3 メトキシ一 4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビエル } [1, 3, 4]ォキサジァゾーノレ（1. 9g)と酢酸アンモニゥム（9· 06g)の酢酸（12mL)溶液を 150°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液から酢酸を減圧留去し、得られた残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチノレ 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9:1)で精製し、表題化合物のラセミ体 654mgを得た。得られたラセミ体（200mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25cm:移動相；へキサン: THF 3： 7)にて分取し、保持時間 10分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物の粗精製体 (61. lmg)および保持時間 15分で (一）の旋光性を示す表題光学活性化合物の粗精製体を得た。保持時間 15分の標題光学活性化合物の粗精製体を、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル→ 酢酸ェチル:メタノール _9:1)で精製し、（一）旋光性を示す標題光学活性化合物を

34. 5mg得た。

(一） -8- (4 クロロフヱ二ル）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 97— 2. 24 (m, 3H) , 2. 28— 2. 40 (m, 4H) ,

3

3. 85(s, 3H), 4. 23-4. 34 (m, 3H) , 6. 90(brs, 1H), 7. 05(d, J=16. 0Hz , 1H), 7. 08(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7. 11— 7. 16(m, 2H) , 7. 21(brd, J = 8. 0 Hz, 1H), 7. 31 (d, J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 50 (d, J=16. 0Hz, 1H), 7. 69 (d, J =0. 8Hz, 1H).

実施例 150および実施例 151

(+ ) _2_{ (E) _2_「3 メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィノレ）フエ二ノレ」ヒ、、二ノレ }_ 8 _ノヽ。ラトリノレ一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1. 2. 4Ίトリァゾロ「 1. 5_&」ピリジンぉょび（_)_2_{ ) _2_「3_メトキシ_4_(4_メチル_111 —イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8_パラトリル一 5. 6. 7. 8—テトラヒド口 [1._2._4ΊΗ!ァゾロ「丄 5— a ^JJジンの合成 [化 150]

[0493] 5 クロロー 2 パラトリルペンタン酸の合成

パラトリル酢酸（lg)の THF (30mL)溶液を— 78°Cで 30分間撹拌し、その溶液にノルマルブチルリチウム（2· 66Mへキサン溶液、 5. OlmL)をカロえ、その反応液を 78°Cで 3時間攪拌した。その後、その反応液を 0°Cにして 30分撹拌し、反応液に 1— ブロモ _ 3 _クロ口プロパン（0. 725mL)をカロえて、その反応液を室温下 24時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸ェチルと 1規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を 1 . 53g得た。物性値は報告値（CAS # 2856— 76— 0)と一致した。

[0494] N' - (5 クロ口一 2_パラトリルペンタノィル）ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成

5_クロ口一 2_パラトリルペンタン酸（1. 53g)とターシャリーブチルカルバゼート（1 . 07g)の DMF (25mL)溶液に、 IPEA(4. 04mL)、 H〇Bt (1. 82g)および EDC ( 2. 59g)を加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水をカロえ、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を 1 · 77g得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 42 (s, 9H) , 1. 55— 2. 06 (m, 3H) , 2. 11—

3

2. 45 (m, 4H) , 3. 36— 3. 56 (m, 3H) , 6. 69 (brs, 1H) , 7. 13 (d, J = 8. 4Hz , 2H) , 7. 20 (d, J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 94 (brs, 1H) .

[0495] ( + )— 2— { (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィ

フエニル 1ビュル }_ 8 -パラト JJノレ 5. 6. 7. 8 -テトラヒドロ「1 , 2, 4Ίトリァゾロ「 1.5— aΊピリジンぉょび（ー）ー2—{(E)—2—「3—メトキシー4ー（4ーメチルーlH —イミダゾールー 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 8—パラトリル一 5, 6, 7, 8—テトラヒド口「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンの合成

Ν， - (5—クロ口一 2_パラトリルペンタノィル）ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（600mg)に 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（10mUをカロえ、その反応液を室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することで、 5_クロ口 _2—パラ一トリルペンタン酸ヒドラジド塩酸塩の粗生成物を得た。得られた 5_クロ口 _2_パラ —トリルペンタン酸ヒドラジド塩酸塩の粗生成物とトリェチルァミン（0.87mUのエタノール（8mL)溶液に、）_3_[3_メトキシ_4_(4_メチル_11!_ィミダゾール _1_ィル）フエニル]アクリルイミジック酸ェチルエステル二塩酸塩（2.03g)とトリェチルァミン（lmL)のエタノール溶液（8mL)をカロえ、この反応液を窒素雰囲気下 8 0°Cで 19時間半撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、反応液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1:1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9:1)で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノーノレ 9:1)で精製し、表題化合物のラセミ体 221mgを得た。得られたラセミ体（100m g)をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H (2cmx25cm：移動相；へキサン：ェタノール 1:1)にて分取し、保持時間 17分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物 (48.6mg)および保持時間 23分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物 (4 8mg)を得た。

(+ )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ]ヒ、、二ノレ }_ 8 _ノヽ。ラトリノレ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [ 1, 5 _ a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.00— 2.40 (m, 10H), 3.85 (s, 3H)， 4.21

3

-4.35 (m, 3H), 6.91(brs, 1H)， 7.02(d, J = 8. OHz， 2H) , 7.07(d, J=l 6. OHz, 1H)， 7.10-7.18 (m, 4H) , 7.21(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.52(d, J = 16.0Hz, 1H), 7.70(d, J=l.6Hz, 1H).

[0496] (— )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエニル]ビエル }— 8—パラトリル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [ 1, 5 _ a]ピリジンの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.00— 2.40 (m, 10H), 3.85 (s, 3H)， 4.21

3

-4.35 (m, 3H), 6.91(brs, 1H)， 7.02(d, J = 8.0Hz， 2H) , 7.07(d, J=l 6.0Hz, 1H)， 7.10-7.18 (m, 4H) , 7.21(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.52(d, J = 16.0Hz, 1H)， 7.70(d, J=l.6Hz, 1H).

[0497] 実施例 152および実施例 153

(+ ) -8- (4—クロロフヱニル） _2_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 Η—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリアゾロ「1.5_a」ピリジン一 8_オールおよび（一） _8_ (4—クロロフヱニル） _2_ ί (E)—2—「3 メトキシー4ー（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ί ビュル } 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— a」ピリジン一 8—ォールの合成

[化 151]

[0498] 実施例 148および実施例 149の方法で合成した 8—（4 クロ口フエニル） 2— { ( E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビ二ル}_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン（200mg)の D MF(2mL)溶液に、水素化ナトリウム (40%ミネラルオイル含有、 36mg)をカ卩え、その反応液を、酸素パブリング下、室温で 5時間半攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリゥム 5水和物を加え、その反応液を室温で数分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ラセミ体の表題化合物を得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ IA (2cmx25cm：移動相；へキサン：エタノーノレ 1:1)にて分取し、保持時間 14分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物の粗精製物および保持時間 19分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物の粗精製物を得た。それぞれの粗精製物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9:1)で精製し、（+ )の旋光性を示す標題光学活性化合物を 51.4mg、（一）の旋光性を示す標題光学活性化合物を 4 9. 8mg得た。

(+ ) -8- (4—クロロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4] トリァゾロ [ 1， 5 _ a]ピリジン— 8 _オールの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 93— 2.06 (m, IH), 2. 10— 2. 20 (m, IH),

3

2. 24— 2.48 (m, 5H) , 3. 78(s, 3H) , 4. 16— 4. 35 (m, 2H) , 6. 86— 6. 93( m, 2H), 6. 99 (d, J=16.4Hz, IH), 7.00 (d, J=l. 6Hz, IH), 7. 13(d, J = 8.0Hz, IH), 7. 28-7. 34 (m, 4H) , 7.42 (d, J=16.4Hz, IH), 7. 72 (d, J =1. 6Hz, IH).

[0499] (一） -8- (4 クロ口フエニル）ー2— { (E) 2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4] トリァゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン 8—オールの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 93— 2.06 (m, IH), 2. 10— 2. 20 (m, IH),

3

2. 24— 2.48 (m, 5H) , 3. 78(s, 3H) , 4. 16— 4. 35 (m, 2H) , 6. 86— 6. 93( m， 2H), 6. 99 (d, J=16.4Hz, 1H)， 7.00 (d, J=l. 6Hz， 1H)， 7. 13(d, J = 8. OHz, 1H)， 7. 28-7. 34 (m, 4H) , 7.42 (d, J=16.4Hz, IH), 7. 72 (d, J =1. 6Hz, IH).

[0500] 実施例 154および実施例 155

(+ ) _2_{ (E) _2_「3 メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィノレ）フエ二ノレ」ヒ、、二ノレ }_ 8 _ノヽ。ラ卜リノレ一 5. 6. 7.8—テトラヒドロ「1. 2.4Ί卜リアゾロ「 1^5 - &Ίピリジン一 8 _オールおよび (一） -2- 1(E)- 2 _J3 _Aキシ— 4— (4 - メチルー IH—イミダゾールー 1 ィル）フエ二ノレ Ίビュル }ー8—パラトリノレー 5, 6, 7 8—テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジンー8—オールの合成

[化 152]

[0501] 実施例 152および実施例 153と同様の方法により、 2— { (Ε)—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 Η イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 8—パラトリノレ一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン（121mg)から、ラセミ体の表題化合物を得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK™ AD— H (2c mX 25cm:移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 18分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（34.2mg; >99%ee)および保持時間 20分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（36.6mg)を得た。

(+ )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾーノレ _1—ィノレ）フエ二ノレ]ヒ、、二ノレ }_ 8 _ノヽ。ラ卜リノレ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]卜リアゾロ [ 1, 5 _ a]ピリジン _ 8 _オールの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.91— 2.05 (m, IH), 2.16— 2.40 (m, 9H) ,

3

3.81 (s， 3H), 4.24 (t, J = 5.6Hz, 2H) , 6.88(brs, 1H)， 6.98— 7.23 (m, 8H), 7.47 (d, J=16.4Hz， IH), 7.70 (d, J=l.2Hz, IH) .

[0502] (— )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 IH—イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビエル } 8 パラトリル一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [ 1, 5— a]ピリジン 8—オールの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 442[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.91— 2.05(

3

m, IH), 2. 16-2.40 (m, 9H) , 3.81 (s, 3H) , 4.24(t, J = 5.6Hz, 2H) , 6 .88(brs, IH), 6.98— 7.23 (m, 8H) , 7.47 (d, J=16.4Hz, IH), 7.70 (d , J=l.2Hz, IH). [0503] 実施例 156および実施例 157

(+ ) -4-12-1 (E)—2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル Ίビニル }— 5, 6.7.8—テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— a」ピリジン一 8—ィル }ベンゾニトリルおよび（一） _4_ί2_ί (E) _2_「3—メトキシ一 4 _ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル 1— 5.6.7.8—テトラヒビ口 11._ 2._4，j^Jァゾロ [1. _5 - &Ίピリジン— 8—ィル }べンゾ二トリルの合成

[化 153]

[0504] 実施例 150および実施例 151と同様の方法により、 4 シァノフエニル酢酸（lg)から、表題化合物のラセミ体を 357· 4mg得た。このラセミ体（154mg)をダイセル製 C HIRALPAK™ IB (2cm X 25cm:移動相；へキサン：エタノール 1:1)にて分取し、保持時間 27分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（81.3mg;>99%ee )および保持時間 41分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（76.5mg； 93 %ee)を得た。

(+ ) -4-{2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_イノレ）フエ二ノレ]ヒ、、二ノレ }_ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリゾロ [1， 5_a] ピリジン— 8—ィル }ベンゾニトリルの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 437[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97-2.34 (

3

m， 6H), 2.35-2.47 (m, 1H)， 3.85(s， 3H) , 4.30(t, J = 6. OHz, 2H) , 4 .38 (t, J = 6.8Hz, IH), 6.91(brs, IH), 7.05 (d, J=16.4Hz, IH), 7.10 -7.18 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.4 8(d, J=16.4Hz, IH), 7.64(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.71(brs, IH).

[0505] (一） -4-{2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリ了ゾロ [1, 5— a] ピリジンー8—ィル }ベンゾニトリルの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 437[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97— 2.34 (

3

m, 6H), 2.35-2.47 (m, 1H), 3.85(s, 3H) , 4.30(t, J = 6.0Hz, 2H) , 4 .38 (t, J = 6.8Hz， 1H), 6.91(brs, 1H)， 7.05 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.10 -7.18 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4Hz， 2H) , 7.4 8(d, J=16.4Hz, 1H)， 7.64(d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.71(brs, 1H) .

実施例 158および実施例 159

( + )_4_{8—ヒドロキシ _2_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_(4_メチル _1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }—5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾ口「1.5-alピリジン _ 8—ィル }ベンゾニトリルおよび（ _ ) _4 _ { 8 _ヒドロキシ一 2 _{ (E)_2_「3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエ二ル Ίビュル }_5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_a」ピリジン _8—ィル}ベンゾニトリルの合成

[化 154]

実施例 152および実施例 153と同様の方法により、 4_{2_{(E)_2_[3—メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 5， 6， 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン _8—ィル }ベンゾニトリル（203. 4mg)力ら、ラセミ体の表題化合物を得た。このラセミ体をダイセル製 CHIRALPAK¹ ^M IA (2cm X 25cm:移動相；へキサン：エタノール 1： 1)にて分取し、保持時間 14 分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（75. lmg; >99%ee)および保持時間 22分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（72.5mg; >99%ee)を得た。

( + )— 4— {8 ヒドロキシ一 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾーノレ 1ーィノレ）フエ二ノレ]ヒ、、二ノレ } 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリ了ゾロ [1, 5— a]ピリジン— 8—ィル }ベンゾニトリルの物性値は以下の通りである。 ESI— MS;m/z 453[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 96— 2. 23(

3

m， 2Η), 2. 27(s, 3H) , 2. 31— 2.44 (m, IH), 2. 47-2. 64 (m, 1H)， 3. 7 5(s， 3H)， 4. 17-4. 39 (m, 2H) , 6. 79(d, J = 8. OHz, IH), 6. 86(brs, IH) , 6. 93(brs, 1H)， 6. 96(d, J=16. 4Hz, 1H)， 7. 08(d, J = 8. OHz, IH), 7. 34 (d, J=16. 4Hz, 1H)， 7. 56 (d, J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 65 (d, J = 8.4Hz， 2H ), 7. 69(brs, IH).

[0508] (-) _4_ {8—ヒドロキシ一 2_ { (E) _2_ [3 メトキシ一 4_ (4 メチル一 1H— イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_ 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジン _8—ィル }ベンゾニトリルの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 453[M⁺ + H]. ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1. 96— 2. 23(

3

m, 2Η), 2. 27(s, 3H) , 2. 31— 2.44 (m, IH), 2. 47— 2. 64 (m, IH), 3. 7 5(s, 3H), 4. 17-4. 39 (m, 2H) , 6. 79(d, J = 8. OHz, IH), 6. 86(brs, IH) , 6. 93(brs, IH), 6. 96(d, J=16. 4Hz, IH), 7. 08(d, J = 8. OHz, IH), 7. 34 (d, J=16. 4Hz, IH), 7. 56 (d, J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 65 (d, J = 8.4Hz, 2H ), 7. 69(brs, IH).

[0509] 実施例 160

{4 {2—{ (E)—2—「3 メトキシー 4ー（4ーメチルー1H—ィミダゾールー1ーィル )フエニルビュル }— 5, 6. 7. 8—テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5— &Ίピリジン 8—ィル }フエ二ル}ジメチルァミンの合成

[化 155]

[0510] (4—ジメチルァミノフエニル）酢酸メチルエステルの合成 (4ージメチルァミノフエニル）酢酸（l_g)の DMF(lOmL)溶液に、ョードメタン（0· 3 82mL)および炭酸カリウム（848mg)をカ卩え、その反応溶液を室温で 71時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を 468mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.92(s, 6H)， 3.52(s, 2H) , 3.67 (s， 3H)， 6

3

.69(d, J = 8.4Hz， 2H), 7.13(d, J = 8.4Hz, 2H) .

[0511] 5_クロ口一 2_ (4—ジメチルァミノフエニル）ペンタン酸メチルエステルの合成

ジイソプロピルアミン（0.391mL)の THF(lOmL)溶液を _30°Cで 30分間撹拌し、その溶液にノルマルブチルリチウム（2.66Mへキサン溶液、 lmL)をカ卩え、その反応液を 1時間撹拌した。その後、その反応液を _78°Cで 30分間攪拌した後、その溶液に（4—ジメチルアミノフヱニル）酢酸メチルエステル（468mg)の THF (5mL)溶液を滴下し、その反応液を同温で 2時間攪拌した。その反応溶液に 1—プロモー 3— クロ口プロパンを— 78°Cで加え、その反応液を 1時間撹拌後、徐々に室温まで昇温しながら 42時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン +酢酸ェチル）で精製することにより、表題化合物を 174· 7mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 270[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.62— 1.81 (

3

m, 2H), 1.83-1.98 (m, 1H), 2.09— 2.22 (m, 1H), 2.93(s, 6H) , 3.4 2-3.56 (m, 3H), 3.64 (s, 3H)， 6.69(d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.15(d, J = 8. 8Hz, 2H).

[0512] 5_クロ口一 2_(4_ジメチノレアミノフエニル）ペンタン酸の合成

5_クロ口一 2_ (4—ジメチルァミノフエニル）ペンタン酸メチルエステル（175mg) のメタノール（2mU溶液に、 5規定水酸化ナトリウム水溶液（0.5mUをカ卩え、その反応溶液を室温で 23時間半攪拌した。その後、反応溶液に 1規定塩酸水（2.5mL) を加えて、減圧下濃縮し、表題化合物を 317mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 256[M+ + H].

[0513] N' 「5 クロロー 2—（4ージメチルァミノフエニル）ペンタノィル Ίヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチノレエステノレの合成

5_クロ口一 2_(4_ジメチルァミノフエニル）ペンタン酸 (317mg)とターシャリーブチルカルバゼート（103mg)の DMF(2.5mL)溶液に、 IPEA(0.555mL), HOBt (175mg)および EDC(249mg)を加え、その反応液を室温で 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン +酢酸ェチル)で精製することにより、表題化合物を 106.9mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 370[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.44 (s, 9H)

3

, 1.58-1.84 (m, 2H) , 1.87— 2.00 (m, 1H), 2.20— 2.33 (m, 1H), 2.9 4(s, 6H), 3.33(t, J = 7.6Hz, 1H), 3.43— 3.57 (m, 2H) , 6.42(brs, 1H) , 6.70(d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.15(d, J = 8.8Hz, 2H) , 7.24(brs, 1H).

[0514] {4 {2— { (E)— 2—「3 メトキシー 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエニルビュル } 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジン 8—ィル }フエ二ル}ジメチルァミンの合成

N'— [5—クロ口一 2— (4—ジメチルァミノフエニル）ペンタノィル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（106.9mg)に 4規定塩酸の酢酸ェチル溶液（2. 64mL)を加え、その反応液を室温で 4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することで、 ₅_クロ口 _2_ (4—ジメチルァミノフエニル）ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩を得た。得られた 5_クロ口一 2_ (4—ジメチルアミノフヱニル）ペンタン酸ヒドラジド塩酸塩とトリエチノレアミン（0.291mL)のエタノール（1.25mL)溶液に、（E)_3_[3 メトキシ一 4— (4 メチル一 1H イミダゾール一 1—ィル）フエニル]アクリルイミジック酸ェチルエステル塩酸塩（77.6mg)とトリエチルァミン（0. 16mUのエタノール溶液（1.25mL)をカ卩えて、その反応液を窒素雰囲気下 80°Cで 22時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、反応液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9:1)で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチル→酢酸ェチル:メタノール 9： 1)で精製し、表題化合物 26.6mgを得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 455[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.70— 2.36 (

3

m， 7H), 2.93(s, 6H) , 3.85(s, 3H) , 4.18— 4.34 (m, 3H) , 6.71 (d, J = 8 .8Hz, 2H), 6.91(brs, IH), 7.00(d, J = 8.8Hz， 2H) , 7.07(d, J=16. OH z, IH), 7.10-7.18(m， 2H) , 7.21(d, J = 8. OHz, 1H)， 7.53(d, J=16.0 Hz, IH), 7.70(brs, IH) .

実施例 161および実施例 162

(S)—8—（4 クロ口フエニル）ー3— { (E)—2—「3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリアゾロ「4, 3— a」ピリジンおよび（R) -8- (4—クロ口フエ二ル）一 3— { (E)— 2—「 3—メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビュル } 5 .6.7.8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァゾロ「4, 3— a」ピリジンの合成

[化 156]

2_「4_クロ口 _ 1― (4 クロ口フエニル）ブチル I _5_ { (E) _2_「3 メトキシ _4 一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビュル }「1, 3.4Ίォキサジァゾールの合成

(E)— 3— [3—メトキシー 4 （4 メチルイミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリル酸ヒドラジドニ塩酸塩（500mg)の塩化メチレン（15mL)懸濁液に、室温にて IPEA ( 2. 5mL)、 5 クロ口一 2— (4 クロ口フエニル）ペンタン酸（430mg)および BOPC1 (0. 44g)を加え、その反応液を室温にて 14時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムにより抽出した。得られた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のォキシ塩化リン (4mL)溶液を 5 時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH；溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を 366mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 483 [M+ + H] .

(S) - 8 - (4—クロロフヱニル） _ 3_ { (E) _ 2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル _ 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ「1 , 2, 4Ίトリアゾロ「4, 3— a」ピリジンおよび（R) - 8- (4—クロ口フエ二ル）一 3— { (E)— 2—「 3—メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビュル } 5 . 6. 7. 8—テトラヒドロ「1 , 2, 4Ίトリァゾロ「4, 3— a」ピリジンの合成

2— [4 クロ口一 1― (4 クロ口フエニル）ブチル ] 5— { (E)—2— [3—メトキシ一 4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビエル 3, 4]ォキサジァゾール（366mg)の DMSO (lOmL)溶液に、室温にてアジ化ナトリウム（0· 15g )を加え、その反応液を 70°Cにて 6時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の THF (lOmL)および水（0. 5mL)の混合溶液に、室温にてトリフエニルホスフィン (0. 30g)を加え、その反応液を 60°Cにて 3時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣に THFおよびトルエンを加え、その溶液を再度減圧下濃縮した。得られた残渣の酢酸（5mL)溶液を、 150°Cにて 1. 5時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチル系次レ、で酢酸ェチルメタノール系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を 240mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 446[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.97-2.12(

3

m， 2Η), 2. 13-2.23 (m, 1H)， 2.28-2.37 (m, 1H)， 2.31(d, J = 0.8Hz , 3H), 3.91 (s, 3H), 4.08— 4.18 (m, 2H) , 4.40(dd, J = 7.6， 5.2Hz, 1 H), 6.90 (d, J=16.4Hz, 1H)， 6.95 (dd, J=l.2, 1.2Hz, 1H)， 7.11— 7 .15(m, 2H), 7.17(d, J=l.6Hz, 1H), 7.21— 7.33 (m, 4H) , 7.74 (d, J = 16.4Hz, 1H)， 7.73(d, J=l.6Hz, 1H).

[0518] ラセミ体の表題化合物（13mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IB(2cmx25cm: 移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 11分の表題光学活性化合物（5.2mg) および保持時間 15分の表題光学活性化合物（5.3mg)を得た。

[0519] 実施例 163および実施例 164

(+ )— 3— { (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒド口「1, 2.4Ίトリァゾロ「4, 3 &Ίピリジンおよび（一）一3— {(E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 8— (3, 4, 5— トリフノレ才ロフエ二ノレ） 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァソ口「4, 3 &Ίヒ。リジンの合成

[化 157]

[0520] 実施例 161および実施例 162と同様の方法により、（E)—3— [3—メトキシ— 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリル酸ヒドラジドニ塩酸塩（1 .00g)および 5 クロロー 2—（3, 4, 5 トリフノレ才ロフエ二ノレ）ペンタン酸（0.93g) から、ラセミ体の表題化合物を 489mg得た。このものの物性値は以下の通りである。 ESI-MS;m/z 466[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.95-2.25(

3

m， 3Η), 2.28-2.39 (m， 1H)， 2.31(d, J = 0.8Hz， 3H)， 3.92 (s， 3H)， 4 .06-4.20 (m, 2H), 4.35(dd, J = 8.4, 5.6Hz， 1H)， 6.83— 6.90 (m, 2 H), 6.88 (d, J=16.4Hz, 1H)， 6.95 (dd, J=l.2, 1.2Hz, 1H)， 7.17(d, J =1.6Hz, 1H)， 7.22-7.30 (m, 2H) , 7.72-7.75 (m, IH), 7.75 (d, J = 16.4Hz, IH).

[0521] ラセミ体の表題化合物（lOmg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IB(2cmx25cm: 移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 19分で（ + )の旋光性を示す表題光学活性化合物 (4.5mg)および保持時間 24分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（4.6mg)を得た。

[0522] 実施例 165および実施例 166

(+ )— 3— { (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロ一 5H —ピロ口「2, l-ciri.2.4Ίトリァゾールおよび（一）一3— ί(Ε)— 2—「3—メトキシ —4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル }— 7— (3, 4, 5 —トリフノレオロフェニノレ）一 6, 7 ジヒドロー 5Η—ピロ口「2, l-ciri, 2, 4Ίトリァゾールの合成

[化 158]

[0523] 4 クロ口一 2— (3.-4.-5— b£フルオロフェニル) N' ί (E)—3—「3 メトキシ一 4— (4—メチルー iH—イミダゾールー 1—ィル）フエニル」アタリロイル }ヒドラジドの合成

4 クロ口一 2— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）酪酸（730mg)の塩化メチレン（2 OmL)に溶解に、 0°Cにて塩化ォキザリル（0. 39mL)および DMF (1滴）を加え、その反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 4_クロ口— 2_ (3， 4 , 5_トリフルオロフヱニル)酪酸クロライドを得た。（E) _ 3 _ [3—メトキシ _4_ (4_ メチル— 1H_イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]アクリル酸ヒドラジドニ塩酸塩（1. 0 Og)の THF (25mL)懸濁液に、室温にてトリエチルァミン（4. lmL)、塩化メチレン（ 20mL)および DMF (5mL)を加え、その反応液を室温にて 10分間撹拌した。反応液に 0°Cにて先に得られた 4_クロ口 _ 2_ (3, 4， 5 _トリフルオロフェニル）酪酸クロライドの THF (5mL)溶液をカ卩え、その反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 507 [M⁺ + H] .

2—「3 クロ口— 1— (3, 4. 5 トリフルオロフェニル）プロピル Ί 5— { (E)—2—「3 ーメトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビュル }「 1 , 3 . 4Ίォキサジァゾールの合成

上記で得られた 4 クロロー 2—（3, 4, 5—トリフルオロフヱニル）酪酸 N'—{ (E) —3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]アタリロイル}ヒドラジドのォキシ塩化リン（8mL)溶液を、 5時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロえ、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒:ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 489 [M⁺ + H] . (S)—3 ί (E)—2—「3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィル )フエ二ノレ Ίビュル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロ一 5H— ピロ口「2, l-ciri.2.4Ίトリァゾールおよび（R)—3— ί(Ε)—2—「3 メトキシー 4 _ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_7_ (3.4.5—トリフルオロフヱ二ル）一 6.7—ジヒドロ一5Η—ピロ口「2. l-ciri.2.4Ίトリァゾールの合成

上記で得られた 2 _ [3—クロ口 _1_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱニル）プロピル]— 5_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエニル]ビュル }[1， 3， 4]ォキサジァゾールの DMS〇（15mU溶液に、室温にてアジ化ナトリウム（0.27g)をカ卩え、その反応液を 70°Cにて 9時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体をジェチルエーテルおよびヘプタンの混合溶媒にて洗浄した。得られた固体の THF (lOmL)および水（0.5mL)の混合溶液に、室温にてトリフエニルホスフィン（0.36g)を加え、その反応液を 60°Cにて 3 時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣に THFおよびトルェンを加え、その溶液を再度減圧下濃縮した。得られた残渣の酢酸（5mL)溶液を 150 °Cにて 5時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチル系、っレ、で酢酸ェチル一メタノール系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を 166mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 452[M⁺ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.31(d, J=l

3

.2Hz, 3H)， 2.75-2.86 (m, IH), 3.29— 3.38 (m， IH), 3.92(s, 3H) , 4 .18-4.26 (m, 1H)， 4.27-4.35 (m, 1H)， 4.50(t, J = 8. OHz, 1H)， 6.9 5(dd, J=l.2, 1.2Hz, 1H)， 7.04— 7.09 (m, 2H) , 7.09 (d, J=16.4Hz, IH), 7. 15-7.20 (m, 2H) , 7.26— 7.30 (m, 1H)， 7.33(d, J=16.4Hz, 1 H), 7.73 (d, J=l.2Hz, 1H) ·

[0526] ラセミ体の表題化合物（12mg)をダイセル製 CHIRALPAK™ IB (2cmx25cm: 移動相；エタノール）にて分取し、保持時間 21分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（5.4mg)および保持時間 26分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（5.5mg)を得た。

[0527] 実施例 167および実施例 168

(S) _3_ί (E) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1—ィル )フエニルビュル }_9_ (3.4.5_トリフルオロフェニル）一6.7.8.9—テトラヒドロ _5Η_「1.2.4Ίトリァゾロ「4.3_&」ァゼピンぉょび（1 )_3_{(£)_2_「3_メトキシ一 4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } -9-(3.4 .5_トリフノレ才 Ρフエ二ノレ）一 6.7.8.9—テトラヒド Ρ_5ίΐ_「1.2.4ΊトリァソΡ「4 .3_&Ίァゼピンの合成

[化 159]

[0528] 2_「5_クロ口 _1_ (3.4.5_トリフルオロフヱニル）ペンチル Ί _5_ { (E) _2_「 3—メトキシ _4_(4_メチル _ 1 H _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル }「 1. 3.4Ίォキサジァゾールの合成

実施例 112および実施例 113に記載の方法に準じて合成した N '— [6—クロロー 2 _(3, 4, 5 _トリフルオロフヱニル）へキサノィル]ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチノレエステノレ（ESI— MS;m/z 417[M⁺ + Na]、 2.08g)に 4規定塩ィ匕水素醉酸ェチル溶液（30mL)をカ卩え、その反応液を室温にて 1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、 6—クロ口一 2— (3, 4, 5—トリフルオロフヱニル）へキサン酸ヒドラジド塩酸塩（1. 81g)を得た。 6—クロ口一 2— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル）へキサン酸ヒドラジド塩酸塩（612mg)の塩化メチレン（15mL)溶液に、室温にて IPEA(1. 5mL)、（E) 3— [3—メトキシー4 （4 メチルイミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリル酸（4 50mg)および BOPC1 (0. 53g)を加え、その反応液を室温にて 3時間撹拌した。反応液に水をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のォキシ塩化リン（8mL)溶液を 3時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を 430mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 517 [M⁺ + H] .

(S) _ 3_ ί (E) _ 2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール _ 1—ィル )フエ二ノレ Ίビュル }— 9— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロ — 5H—「1 , 2. 4Ίトリァゾロ「4, 3 a」ァゼピンおよび（R)— 3 ( (E)— 2—「3 メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾーノレ一 1一ィル）フエニル Ίビニノレ }ー9 （3, 4 . 5 トリフノレ才 Pフエ二ノレ） 6, 7. 8. 9ーテトラヒド P 5 i—「1 , 2, 4Ίトリ ^ノ P「4 . 3— ァゼピンの合成

2— [5 クロ口— 1— (3, 4, 5 トリフルオロフェニル）ペンチル]— 5— { (E)— 2— [3—メトキシー4一（4一メチル一 1 H イミダゾール一 1一ィル）フエニル]ビエル } [ 1 , 3, 4]ォキサジァゾール（430mg)の DMF (lOmL)溶液に、室温にてアジ化ナトリゥム（0. 16g)を加え、その反応液を 70°Cにて 6時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の THF (lOmL)および水（0. 5mL)の混合溶液に、室温にてトリフエニルホスフィン（0. 33g)を加え、その反応液を 60°Cにて 2時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣に THFおよびトルエンを加え、その溶液を再度減圧下濃縮した。得られた残渣の酢酸（5mL)溶液を、 150 °Cにて 18時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチル系次レ、で酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、副生成物との混合物としてラセミ体の表題化合物を 168mg得た。得られたラセミ体の表題化合物（30mg)をダイセル製 CHIR ALPAK™ IB(2cmx25cm:移動相；へキサン：エタノール = 4:1)、次いでダイセル製 CHIRALPAK™ IA(2cmx25cm：移動相；へキサン：エタノール = 1： 1)にて分取し、保持時間 20分の表題光学活性化合物 (4. Omg)および保持時間 23分の表題光学活性化合物（3.4mg)を得た。これらの化合物の物性値は以下の通りである

ESI-MS;m/z 480[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.81— 2.15(

3

m， 5Η), 2.23-2.35 (m, 1H)， 2.31 (s， 3H) , 3.87— 3.98 (m， 1H)， 3.9 2(s, 3H), 4.03-4. 13 (m, 1H), 4.49(brd, J = 8.0Hz, 1H), 6.78— 6.87 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7. 16 (s, 1H), 7.22— 7.30 (m, 2H) , 7.74 (brs, 1 H), 7.77(d, J=16.0Hz, 1H) .

実施例 169および実施例 170

(+ )— 2— { (E)— 2—「3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 9— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7, 8, 9—テトラヒド口 5H—「1, 2, 4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίァゼピンおよび（）—2— ((E)— 2—「3— メトキシー4一（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビュル } 9一（ 3 .4, 5—トリフノレ才ロフエ二ノレ） 6, 7.8.9ーテトラヒドロー 5 i 「1, 2, 4Ίトリ了ゾロ「1.5 ァゼピンの合成

[化 160]

[0531] (E)— 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル ]アクリルイミジック酸ェチルエステル二塩酸塩（425mg)とトリエチルァミン（lmL)のエタノール（7mL)溶液に、室温にて、 6 クロロー 2—（3, 4, 5 トリフルオロフェニノレ）へキサン酸ヒドラジド塩酸塩（51 lmg)とトリエチルァミン（0.65mL)のエタノール (7mL)溶液を加え、その反応液を 80°Cにて 24時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣にジォキサン（15mL)および IPEA(2mL)を加え、その反応液を 110°Cにて 44時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。窒素雰囲気下、得られた残渣の THF(2 OmL)溶液に、 0。Cにて水素化ナトリウム (40%ミネラルオイル含有、 48mg)を加え、その反応液を室温にて 5時間撹拌した。反応液に室温にて水素化ナトリウム (40%ミネラルオイル含有、 lOOmg)を追加し、その反応液を室温にて 3時間撹拌した。反応液に 0°Cにて塩化アンモニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチル系次レ、で酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、副生成物との混合物としてラセミ体の表題化合物を 63mg得た。得られたラセミ体の表題化合物（63mg)をダイセル製 C HIRALPAK™ IB (2cmx25cm：移動相；へキサン：エタノール =4： 1)にて分取し、保持時間 22分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性化合物（12mg)および保持時間 41分で（一）の旋光性を示す表題光学活性化合物（13mg)を得た。これらのものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 480[M+ + H].¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.84— 1.98 (

3

m， 4H), 2.05-2.12(m, 1H)， 2.16— 2.27 (m, 1H)， 2.29(d, J = 0.8Hz , 3H), 3.87(s, 3H), 4.18— 4.26 (m, 1H), 4.28— 4.41 (m, 2H) , 6.75 -6.84 (m, 2H), 6.89— 6.93 (m, 1H), 7.01(d, J=16.8Hz， 1H), 7. 12 -7.17(m, 2H), 7.22(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=16.8Hz， 1H), 7. 70 (d, J=l.6Hz, 1H).

[0532] 実施例 171 3—（4 フルオロフェニル） {丄「₃ーメトキシー ₄ （₄ーメチルー iH—イミダゾーノレ一 1ーィノレ）フエ二ノレ Ί一（E)—メチリデン }一 5, 6.7.8 テ卜ラヒドロ「1, 2, 4 仆リアゾロ「4, 3— ピリジンの合成

[化 161]

[0533] 2_{4_クロ口 _1_{1_「3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ ィル）フエ二ル — (E)—メチリデン }ブチル }_5_ (4—フルオロフヱニル）「1.3.4Ί ォキサジァゾールの合成

5 クロ口一 2— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾーノレ一 1—ィル )フエニル]一（E)—メチリデン }吉草酸トリフルォロ酢酸塩（1· 30g)および 4 フルォ口べンズヒドラジド（0.37g)の DMF(25mL)懸濁液に、室温にて IPEA(1.2mL )、EDC(0.89g)および ΗΟΒΤ(0· 62g)を加え、その反応液を室温にて 2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のォキシ塩化リン (6mL)溶液を 3時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH;溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を 376mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS;m/z 453[M⁺ + H].

[0534] 3- (4—フルオロフェニル） _8_{1_「3_メトキシ_4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _1_ィル）フエニル Ί— (E)—メチリデン }_ 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4 Ίトリァゾロ「4, 3— &Ίピリジンの合成 2— {4 クロ口一 1— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル] - (E)—メチリデン }ブチル }—5— (4—フルオロフェニル） [1, 3, 4]ォキサジァゾール（366mg)の DMSO(lOmL)溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム（0. 15g)を加え、その反応液を 70°Cにて 6時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣の THF(lOmL)および水（0.5mL)の混合溶液に、室温にて、トリフエニルホスフィン (0.33g)を加え、その反応液を 60°Cにて 3時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣に THFおよびトルエンを加え、その溶液を再度減圧下濃縮した。得られた残渣の酢酸（5mL)溶液を 150°Cにて 1.5時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:ク口マトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチル系、っレ、で酢酸ェチルーメタノール系）で精製、さらに酢酸ェチルおよびへキサンにより固ィ匕、濾別することにより表題化合物を 188mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI— MS;m/z 416[M⁺ + H]. — NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.05— 2.13(

3

m, 2Η), 2.31(d, J=0.8Hz, 3H) , 2.96— 3.02 (m, 2H) , 3.88(s, 3H) , 4 .10-4. 16 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.06— 7. 12(m, 2H) , 7.18— 7.29( m, 3H), 7.68-7.75 (m, 3H) , 7.97(brs, 1H).

実施例 172および実施例 173

(_) _2_{ (E) _2_「3—メトキシ一 4_ (4_メチル _1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル」ビュル }_8—フエニル _5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1 .5-alピリジンおよび（ + )_2_{(E)_2_「3_メトキシ _4 _ (4 -メチル一 1H— イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8—フエニル一5.6.7.8—テトラヒドロ「 1._2, 4Ίトリァゾロ「1.5_a]ピ' 2ジンの

[化 162]

5 _クロ口一 2 _フエ二ルペンタン酸ヒドラジドの合成

水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 590mg)の DMF(20mL)溶液に、氷冷下、フヱニル酢酸メチルエステル（2. Og)の DMF(5mL)溶液を加え、その反応液を 10分間撹拌し、さらに室温で 30分間撹拌後、再び氷冷し、反応混合物に 1_クロ口 _3_ョードプロパン（2.99g)の DMF(5mL)溶液を加え、その反応液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 5_クロ口— 2_フヱニルペンタン酸メチルエステルの粗生成物を得た。得られた粗 5 クロ口一 2 フエ二ルペンタン酸メチルエステル（3.279g)のエタノール（20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物（8mL)を加え、その反応液をー晚室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘプタン酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を 730mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.60— 2.45 (m, 6H) , 3.45— 3.59 (m, 2H) ,

3

4.53(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.20— 7.40 (m, 5H) , 8.10(brs, 1H).

(R)- 2_ί (E)_2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H—イミダゾール _1—ィル

)フエ:二ノレ Ίヒ、、二ノレ }一 8—フエニノレー 5, 6.7.8—テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリゾロ「1,

5-alピリジンおよび（S) _2_ ί (Ε) _2_「3—メトキシ _4_ (4_メチル_111_ィミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ Ίビュル }— 8—フエニル一 5, 6.7.8—テトラヒドロ「1

2.4Ίトリァゾロ「1.5— ピリジンの合成

実施例 150および実施例 151と同様の方法により、（Ε)_3_[3—メトキシ— 4_( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]アクリルイミジック酸ェチルェステル二塩酸塩（250mg)および 5 クロロー 2 フエ二ルペンタン酸ヒドラジド（20 6mg)から、表題化合物のラセミ体を 32mg得た。得られたラセミ体をダイセル製 CHI RALPAK™ AD-H(2cm x 25cm，移動層；エタノール，流速： lOmLZmin) にて分取し、保持時間が 21分で（一）の旋光性を示す表題光学活性体 (llmg)、および保持時間が 25分で（+ )の旋光性を示す表題光学活性体 (12mg)を得た。保持時間が 21分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 06— 2. 12(m, 2H) , 2. 16— 2. 24 (m, IH),

3

2. 29(s, 3H), 2. 33-2.40 (m, 1H)， 3. 85(s， 3H) , 4. 21—4. 37 (m, 3H) , 6. 91 (s, IH), 7. 07(d, J=16.4Hz, IH), 7. 13— 7. 15 (m, 3H)， 7. 21 (d , J = 7. 6Hz, 1H)， 7. 26-7. 29 (m, 2H) , 7. 32-7. 36 (m, 2H) , 7. 52(d, J = 16. 4Hz, 1H)， 7. 69(s， IH) .

[0538] 保持時間が 25分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2. 06— 2. 12(m, 2H) , 2. 16— 2. 24 (m, IH),

3

2. 29(s, 3H), 2. 33-2.40 (m, IH), 3. 85(s, 3H) , 4. 21—4. 37 (m, 3H) , 6. 91 (s, IH), 7. 07(d, J=16.4Hz, IH), 7. 13— 7. 15 (m, 3H) , 7. 21 (d , J = 7. 6Hz， 1H)， 7. 26-7. 29 (m, 2H)， 7. 32— 7. 36 (m, 2H) , 7. 52(d, J = 16. 4Hz, IH), 7. 69(s, IH).

[0539] 実施例 174および実施例 175

(一） -8- (2 ブロモフエニル） -2-KE) 2—「3 メトキシー4一（4ーメチノレー 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ί トリァゾロ「1, 5 ピリジンおよび（+ ) -8- (2 ブロモフエニル） _2_ί (E) _2 _「3_メトキシ_4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ίビュル } -5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「1. 2. 4Ίトリァゾロ「1. 5_a」ピリジンの合成

[化 163]

[0540] 1 アミノー 3—（2 ブロモフエニル）ピぺリジン 2 オンの合成

水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 384mg)の DMF (20mL)懸濁液に、氷冷下、 2 ブロモフエニル酢酸メチルエステル（2. Og)の DMF (5mL)溶液を加え、その反応液を 10分間撹拌し、さらに室温で 30分間撹拌後、再び氷冷し、反応混合物に 1 クロロー 3 ョードプロパン（1. 96g)の DMF (5mL)溶液を加え、その反応液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 2- (2 ブロモフエニル） _ 5 _クロ口ペンタン酸メチルエステルの粗生成物を得た。得られた粗 2 _ (2_ブロモフヱニル）— 5—クロ口ペンタン酸メチルエステル（2. 895g)のエタノーノレ（20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物（4mL) を加え、その反応液を 3時間室温撹拌後、さらに反応液にヒドラジン一水和物（8mL) を加え、その反応液を 2日室温撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗精製の表題化合物を 1. 504g得た。このものの物性値は以下の通りである。

ESI-MS ;m/z 269, 271 [M⁺ + H] .

[0541] (E) N—「3—（2 ブロモフエニル）ー2 ォキソピペリジンー1ーィル Ί 3—「3— メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίアクリルアミドの

(Ε)— 3— [ 3—メトキシ 4一（4 メチル 1 Η イミダゾーノレ 1 ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（1. 0g)、 1—アミノー 3— (2 ブロモフエニル）ピぺリジン一 2 オン（1. 26g)および TEA (1. lmL)の DMF (20mL)懸濁液に、 BOPCl (l . 48g)をカロえ、その反応液を室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、表題化合物を 1.130g得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.00— 2.15 (m, 2H) , 2.18— 2.28 (m, 1H),

3

2.29(s, 3H)， 3.63-3.68 (m, 1H)， 3.76— 3.78 (m, 1H)， 3.78 (s, 3H) , 3.80-3.84 (m， 1H)， 4.22-4.26 (m, 1H)， 6.50 (d, J=16.0Hz, 1H)， 6.84-6.91 (m, 3H)， 7.09(d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.14(dd, J = 7.6， 1.2H z, 1H), 7.26-7.31 (m， 1H), 7.42(d, J=16.0Hz， 1H), 7.46 (dd, J = 7. 6, 1.2Hz, 1H)， 7.56 (dd, J = 7.6, 1.2Hz, 1H)， 7.73(d, J=l.2Hz, 1H) , 10.49 (s, 1H).

(R) -8- (2_ブロモフエニル） -2-KE) _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル Ίビュル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリアゾロ「1, 5 &Ίピリジンおよび（S)— 8—（2 ブロモフエニル） 2—ί(Ε)—2—「 3—メトキシー4 4 メチル 1 Η イミダゾール 1 ィル）フエニル Ίビュル } 5 .6.7.8 テトラヒドロ「1, 2.4Ίトリァゾロ「1, 5 &Ίピリジンの合成

(Ε)— Ν— [3— (2 ブロモフエニル） 2 ォキソピペリジン一 1—ィル] 3— [ 3 —メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]アクリルアミド（ 1.130g)のォキシ塩化リン（7mL)溶液を 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸（7mL)および酢酸アンモニゥム（6g)を加え、その反応液を 150°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体:クロマトレックス NH;溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物のラセミ体を 663mg得た。得られたラセミ体（55mg)をダイセル製 CHIR ALPAK™ AD-H(2cm x 25cm,移動層；エタノール，流速： lOmLZmin)にて分取し、保持時間が 18分の（一）の旋光性を示す表題光学活性体 (20mg)、および保持時間が 24分の（+ )の旋光性を示す表題光学活性体 (20mg)を得た。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.03— 2.20 (m, 2H) , 2.30(s, 3H)， 2.35—

3

2.42 (m, IH), 3.70— 3.75 (m, IH), 3.86 (s, 3H) , 4.25-4.35 (m， 2H) , 4.76(t, J = 6.4Hz, IH), 6.86(brd, J = 7.6Hz, 1H)， 6.92 (s, 1H)， 7.0 8(d, J=16.4, 0.8Hz， IH), 7.13— 7.17(m, 3H)， 7.21(d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.26-7.27 (m, 2H) , 7.51(dd, J = 7.6, 0.8Hz， 1H)， 7.69(d, J = 0 .8Hz, IH).

[0543] 保持時間が 24分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.03— 2.20 (m, 2H) , 2.30(s, 3H)， 2.35—

3

2.42 (m, IH), 3.70— 3.75 (m, IH), 3.86 (s, 3H) , 4.25-4.35 (m， 2H) , 4.76(t, J = 6.4Hz, IH), 6.86(brd, J = 7.6Hz, 1H)， 6.92 (s, 1H)， 7.0 8(d, J=16.4, 0.8Hz, IH), 7.13— 7.17(m, 3H) , 7.21(d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.26-7.27 (m, 2H) , 7.51(dd, J = 7.6Hz, 0.8Hz, IH), 7.69 (d, J =0.8Hz, IH).

[0544] 実施例 176

8- (2 ブロモ 4 フルオロフェニル） 2— { (E)—2—「3 メトキシ一 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル Ίビニル —5, 6, 7, 8—テトラヒドロ「1 .2, 4Ίトリァゾロ「1, 5 - alピリジンの合成

[化 164]

1 アミノー 3—（2 ブロモー 4 フルオロフェニル）ピぺリジンー2 オンの合成

2 ブロモー 4 フルオロフェニル酢酸（5.0g)のメタノール（50mL)溶液に、塩化チォニル (6mL)を滴下し、その反応液を室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、シリカゲルパッド（担体:クロマトレックス NH) でろ過し、濾液を減圧下濃縮して、 2 ブロモー 4 フルオロフェニル酢酸メチルエステル（5.53g)を得た。水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 356mg)の DMF (20mL)懸濁液に、氷冷下、 2 _ブロモ _4_フルオロフヱニル酢酸メチルエステル（

2.0g)の DMF(5mL)溶液を加え、その反応液を 10分間撹拌し、さらに室温で 30 分間撹拌後、再び氷冷して、反応混合物に 1_クロ口 3_ョードプロパン（1.82g) の DMF (5mU溶液をカ卩え、その反応液を室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗精製の 5 —クロ口一 2_(2_ブロモ _4_フルォロ）フエ二ルペンタン酸メチルエステル（2.75 _g)のエタノール（20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物（8mL)を加え、その反応液を 3 時間半加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、表題化合物を 1· 157g得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.92— 2.00 (m, 2H) , 2.11— 2.18 (m, 1H),

3

3.57-3.62 (m, 1H), 3.65— 3.72 (m, 1H), 4.03— 4.06 (m, 1H), 4.60 (brs, 2H), 6.98— 7.02 (m, 1H), 7.15(dd, J = 8.4, 6.0Hz, 1H), 7.32 (d d, J = 8.4, 2.8Hz, 1H).

(E)_N_「3_(2_ブロモ_4_フルォロフェニル） _2—ォキソピペリジン _1—ィル Ί_3_「3 メトキシ _4_(4_メチル _ 1 Η _イミダゾール _ 1 _ィル）フエニル Ί アクリルアミドの合成

(Ε) _ 3 _ [ 3 メトキシ _ 4 _ (4 _メチル -1Η-イミダゾーノレ _ 1 _ィル）フエ二ノレ ]アクリル酸（1.0g)、 1—ァミノ一 3_ (2 ブロモ _4_フルオロフェニル）ピぺリジン _2_オン（1. 15g)および TEA(1. lmL)の DMF(20mL)懸濁液に、 B〇PC1(1. 48g)をカ卩え、その反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（担体：クロマトレックス NH;溶出溶媒：酢酸ェチルーメタノール系）で精製することにより、表題化合物を 953mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.02-2.10 (m, 3H) , 2.18— 2.25 (m, IH),

3

2.30 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 1H)， 3.80 (s, 3H) , 3.83— 3.89 (m, IH) , 4. 18-4.21 (m, 1H)， 6.46 (d, J=15.6Hz， 1H)， 6.87— 6.92 (m, 3H)， 7.00-7.05 (m, 1H)， 7.15(d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.33(dd, J = 8.0， 2.8H z, IH), 7.41-7.47 (m, 2H) , 7.73 (d, J=l.2Hz, 1H)， 10.29 (s, IH).

8- (2_ブロモ _4_フルオロフェニル） _2_ { (E) _2_「3 メトキシ _4_ (4 メチル _1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_5.6.7.8—テトラヒドロ「1 .2.4Ίトリァゾロ「1, 5— ピリジンの合成

(E)-N-[3- (2 ブロモ 4 フルオロフェニル） 2—ォキソピペリジン一 1— ィル]ー3—[3—メトキシー4ー（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）フエニル] アクリルアミド（953mg)のォキシ塩化リン（7mL)溶液を 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸（7mL)および酢酸アンモニゥム（6g)を加え、その反応液を 150°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸ェチルをカロえ、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス NH；溶出溶媒：ヘプタン一酢酸ェチル系）で精製することにより、表題化合物を 559mg得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :1.98— 2.20 (m, 3H) , 2.30(s, 3H)， 2.35—

3

2.42 (m, IH), 3.86 (s, 3H)， 4.28— 4.31 (m, 2H) , 4.71 (t, J = 6.4Hz, 1 H), 6.87(dd, J = 8.4Hz, 5.6Hz， IH), 6.92(t, J=l.2Hz, IH), 6.96— 7 .01 (m, IH), 7.07(d, J=16.4Hz, IH), 7. 14— 7.16 (m， 2H) , 7.22(d, J =8.0Hz, 1H)， 7.36 (dd, J = 8.0， 2.8Hz, 1H)， 7.51(d, J=16.4Hz, IH ), 7.70 (d, J=l.2Hz, IH).

実施例 177

8- (2 フルオロフェニル） 2— ί (E)— 2—「3 メトキシ一 4— (4 メチル 1H— イミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_ 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾロ「1.5_aピリジンの合成

[化 165]

[0549] 実施例 176と同様の方法により、 2_フルオロフェニル酢酸を出発原料として、（E) _ N _ [ 3 _ ( 2 _フルオロフェニル） -2-ォキソピペリジン _ 1 _ィル] _ 3 _ [ 3 メトキシ _4_ (4 メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]アクリルアミド（76 lmg)から、表題化合物（468mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。 1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.03— 2.24 (m, 3H) , 2.29 (s, 3H)， 2.33—

3

2.39 (m, IH), 3.85 (s, 3H)， 4.27-4.30 (m, 2H) , 4.58— 4.61 (m， IH) , 6.91-6.92 (m, 1H)， 6.93— 6.98 (m, 1H)， 7.05— 7. 15 (m, 5H) , 7.2 l(d, J = 7.6Hz, IH), 7.24— 7.30 (m, IH), 7.51(d, J=16.4Hz， IH), 7 .69 (d, J=l.2Hz, IH).

[0550] 実施例 178

2—{ (E)— 2—「3 メトキシ 4— (4ーメチルー IH—イミダゾールー 1 ィル）フエ二/レ Ίビニノレ 8—（2 メトキシフエ二ノレ） 5, 6.7.8 テトラヒドロ「1, 2, 4Ίトリァゾロ「1, 5 - ピリジンの合成

[化 166]

[0551] 実施例 176と同様の方法により、 2 メトキシフエ二ル酢酸を出発原料として、 (E) — 3— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H イミダゾーノレ 1—ィル）フエニル] - N — [3— (2—メトキシフエ二ル）一 2—ォキソピペリジン一 1—ィル]アクリルアミド（629 mg)から、表題化合物（371mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。

— NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.00— 2.29 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 3.81 (s

3

, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.22— 4.32 (m, 2H) , 4.66(t, J = 6.4Hz, 1H), 6.8 2(dd, J = 7.6Hz， 2.0Hz, 1H)， 6.87— 6.92 (m, 3H) , 7.07(d, J=16.4H z, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H) , 7.21(d, J = 8.0Hz, 1H)， 7.23— 7.28 (m, 1H), 7.51 (d, J=16.4Hz, 1H), 7.69 (d, J=l.2Hz, 1H) .

[0552] 実施例 179

8- (3_ブロモフエニル） -2-KE) _2_「3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエニル Ίビュル }—5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾ口「1.5 - &Ίピリジンの合成

[化 167]

実施例 176と同様の方法により、 3_ブロモフエニル酢酸を出発原料として、（E)_ N- [3- (3—ブロモフエ二ル）一 2—ォキソピペリジン一 1—ィル ] _3_ [3—メトキシ -4- (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]アクリルアミド（1.731g )から、表題化合物（935mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。 H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.00— 2.24 (m, 3H) , 2.30(s, 3H) , 2.34—

3

2.40 (m, IH), 3.86 (s, 3H) , 4.27— 4.33 (m, 3H) , 6.91— 6.92(m, IH) , 7.05-7.02 (m, 2H) , 7.14— 7.16 (m, 2H) , 7.20— 7.24 (m, 2H) , 7.3 0(t, J = 2.0Hz, 1H)， 7.40-7.43 (m, 1H)， 7.52(d, J=16.4Hz, IH), 7 .70 (d, J=l.2Hz, IH).

[0554] 実施例 180

2_{ (E)_2_「3—メトキシ _4_(4_メチル _1H—イミダゾーノレ一 1_ィル）フエニル Ίビュル }_8_(2_ニトロフエ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒドロ「1.2.4Ίトリァゾ口「1.5 - &Ίピリジンの合成

[化 168]

[0555] 実施例 176と同様の方法により、 2_ニトロフエニル酢酸を出発原料として、 (E) _3 - [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾーノレ一 1—ィル）フエニル] _N_ [ 3- (2—ニトロフエ二ル）一 2—ォキソピペリジン一 1_ィル]アタリノレアミド（1.279g) から、表題化合物（920mg)を得た。このものの物性値は以下の通りである。

1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :2.13— 2.32 (m, 3H) , 2.29 (s, 3H)， 2.55—

3

2.61 (m, IH), 3.85(s, 3H) , 4.31—4.35 (m, 2H) , 4.92—4.95(m, IH) , 6.91-6.92(m, IH), 7.04(d, J=16.4Hz, IH), 7.12— 7. 14 (m, 3H) , 7.21(d, J = 7.6Hz, IH), 7.43— 7.49 (m, 2H) , 7.56— 7.60 (m, IH), 7. 69(d, J=l.6Hz, IH), 8.03(dd, J = 8.0, 1.6Hz, IH).

[0556] 試験例 1

ラット胎仔脳由来神経細胞培養における A βペプチド定量

本発明者らは、本発明の一般式 (I)の化合物の有用性を示すために、以下の試験を行った。 ( 1 )ラットネ 7H弋ネ申糸田胞,

胎生 18日齢の Wistar系ラット (Charles River Japan, Yokohama, Japan)より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷 L_ 15medium (Invitrogen Cor p. Cat # 1 1415— 064, Carlsbad, CA USAあるレ、 fま SIGMA L1518等）（こ浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、 0. 25%trypsin (Invitrogen Corp. Cat # 15050— 065， Carlsbad, CA USA)および 0. 01 %DNase (Sigma D5025, St. Louis, MO， USA)を含有した酵素溶液中、 37°C下 30分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みゥマ血清をカ卩えることで停止させた。この酵素処理溶液を 1500rpmにて 5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を 5 〜： 10mlカ卩えた。培地には Neurobasal medium (Invitrogen Corp. Cat # 21 1 03 - 049, Carlsbad, CA USA)に、 2%B27 supplement (Invitrogen Corp . Cat # 17504— 044, Carlsbad, CA USA)と 25 /i M 2 -mercaptoethanol (2— ME、WAKO Cat # 139— 06861、〇saka、 Japan)と 0. 5mM L - gluta mine (Invitrogen Corp. Cat # 25030— 081 , Carlsbad, CA USA)および A ntibiotics― Antimycotics (Invitrogen Corp. Cat # 15240— 0り 2, Carlsba d, CA USA)を添加したもの（Neurobasal/B27/2— ME)を用いた。但し、アツセィの際は、 2— MEのみを添加しない培地（Neurobasal/B27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、 40 /i mナイロンメッシュ（セルストレーナ一、 Cat # · 35— 2340、 B ecton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ、 USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予め poly— Lあるいは D— lysineにてコーティングされた 96wellポリスチレン製培養器 (Falcon Cat # . 35— 3075, Becton Dickinson Lab war Franklin Lak es， NJ， USAを以下の方法で poly_ L _lysineコートを施したもの、あるいは BIOC 〇 Γ cell environments Poly— D― lysine cell ware 9り—well plate、 Cat # . 35— 6461、 Becton Dickinson Labware、 Franklin Lakes, NJ, U SA)に初期細胞密度が 5xl0⁵ cells/cm²になるように 100 /i 1/wellにて播種した。 Poly— L— lysineコーティングは以下のように行った。 0. 15MBorate buffer (p H8. 5)を用レヽて 100 /i g/mlの poly— L— lysine (SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を 100 z g/wellにて 96wellポリスチレン製培養器に添加し、室温 1時間以上、あるいは 4°C一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした 96wellポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて 4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌 PBSあるいは培地等を用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、 5%C〇 _ 95%air下、 37°Cインキュ

2

ベータ一中にて一日培養した後、培地全量を新鮮な NeurobasalZB27Z2_ME 培地と交換し、引き続き 3日間培養した。

[0558] 化合物添加

培養 4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、 2— MEを含まない、 2%B— 27を含有する Neurobasal medium (Neurobasal/B27)を 180 μ 1/well加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド（以下 DMSOと略す）溶液を Neurobasal/B27にて最終濃度の 10倍になるように希釈した。この希釈液を 20 μ 1 /well添加し、よく混和した。最終 DMSO濃度は 1 %以下とした。また対照群には D MSOのみを添加した。

[0559] サンプリング

化合物添加後 3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、 ELISAサンプノレとした。 A β χ— 42測定には希釈せずに、 Α β χ— 40測定には ELISAキット付属の希釈液にて 5倍希釈して各 ELISAに供した。

[0560] 細朐牛存の評価

細胞生存は以下の方法で MTTアツセィにより評価した。培地回収後の wellに温めた培地を 100 μ 1/well加え、さらに D— PBS (―) (DULBECCO' S PHOSPHA TE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537、 St. Louis, M〇、 USA)に溶解した811^/1111の1^丁丁（3101^八 M2128, St. Louis, M〇、 USA)溶液を 8 μ 1 /wellにて添加した。この 96wellポリスチレン製培養器を、 5%CO _ 95%air下、 3

2

7。Cインキュベータ一中にて 20分間インキュベートした。そこへ MTT溶解バッファーを 100/il/wellカ卩え、 5% CO — 95%air下、 37°Cインキュベータ一中にて MTTフ

2

オルマザン結晶をよく溶解させた後、各 Wellの 550nmの吸光度を測定した。 MTT 溶解バッファ一は以下の通りに調製した。 N, N—ジメチルホルムアミド（WAKO 04 5— 02916、〇saka、Japan)と蒸留水を 250mLずつ混合した溶夜に、 100g SDS (ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、 WAK〇191— 07145、 Osaka, J apan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各 350 μ 1添加することにより、溶液の最終 ρΗを 4. 7程度にした。

測定の際、細胞を播種しなレ、wellに培地と ΜΤΤ溶液のみを加えたものをバックグラウンド (bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、 bkgを差し引き、対照群 (薬物処理しなかった群、 CTRL)に対する比率（％ of CTRL)を算出し、糸田胞生存活性を比較 *評価した。

% of CTRL =((A550— sample— A550— bkg)/

(A550— CTRL -A550— bkg) )xl00

(A550_sample:サンプル wellの 550nm吸光度、 A550_bkg:バックグラウンド w ellの 550nm吸光度、 A550— CTRL:対照群 wellの 550nm吸光度）

AB ELISA

Αβ ELISAは、和光純薬工業株式会社 (Wako Pure Chemical Industries , Ltd. )のヒト /ラットアミロイド（42)ELISAキットヮコー（#290— 62601)、およびヒト/ラットアミロイド（40) ELISAキットヮコー（# 294— 62501)、または免疫生物研究所（IBL Co.， Ltd. )の Human Amyloid beta (l-42)Assay Kit ( #27711)、および Human Amyloid beta(l_40) Assay Kit(#27713)を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール (添付文書に記載の方法）にて行った。但し A /3検量泉は、 beta— amyloid peptide 1—42， ratおよび beta— amyloid peptide 1— 40, rat(Calbiochem. # 171596[Aj3 ], 171593[Aj3 ])を用

42 40 レ、て作製した。結果は、対照群の培地中 A /3濃度に対する百分率（％ of CTRL) にて表 1に示した。 (2)測定結果は、対照群の培地中 A β濃度に対する百分率（％ of CTRL)にて表 1ないし表 3に示した。

[表 1]

[表 2]

試験化合物 AjS42産生低下作用 IC50 (nM) 実施例 36 34

実施例 45 85

実施例 49 63

実施例 52 14

実施例 54 14

実施例 58 39

実施例 60 40

実施例 62 23

実施例 64 28

実施例 66 20

実施例 69 74

実施例 75 45

実施例 77 83 [表 3]

表 1ないし表 3の結果から明らかように、本発明化合物は A 42産生低下作用を有することが確認された。

[発明の効果] [0566] したがって、本発明の一般式 (I)の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、 A 42産生低下作用を有するので、本発明によれば、特にアルツハイマー病、ダウン症等の A i3が原因となる神経変性疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。

産業上の利用可能性

[0567] 本発明の一般式（I)の化合物は、 A j3 40および A /3 42産生低下作用を有するため、特にアルツハイマー病、ダウン症等の A が原因となる神経変性疾患の予防剤または治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

式 (I)

[式中、

は、置換基群 A1から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、、イミダゾリル基、トリァゾリル基またはテトラゾリル基を示し、

2

ル基、ピリミジニル基またはピリジニル基を示し、

Xは、— C≡C—もしくは— CR³ = CR⁴—または— CR⁵= (ここにおいて、 R³、R⁴およ

1

(1) 5員の芳香族複素環基、

(2) 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基または

(3) 5員ないし 14員の非芳香族複素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基を示す置換基群 Al: (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)ニトロ基、（5)C3 _8シクロアルキル基、（6)C2_6アルケニル基、（7)C2_6アルキニル基、（8)C1 _ 6アルコキシ基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（10)ホルミル基、（11)C1_6ァルキルカルボニル基および（12) C1- 6アルキル基（該 C1 - 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、 C1— 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基および C1 一 6アルキルカルボニル基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレヽ）。

置換基群 A2: (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)C1 —6アルコキシ基（該 CI— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、シァノ基、 C1— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基および C3— 8シクロアルキル基からなる群から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）、 (6) C3- 8シクロアルコキシ基、（7) C2_ 6アルケニルォキシ基および（ 8 ) C 2 _ 6アルキニルォキシ基。置換基群 A3 : (1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、（4)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、 5員ないし 14員の芳香族複素環基、（5) C1— 6アルキル基（該 C1一 6アルキル基は、ホルミノレ基、ハロゲン原子、水酸基、保護基を有する水酸基、シァノ基、 C2— 6ァノレケニノレ基、 C2- 6 アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルチオ基、 C1— 6アルキルスルフィエル基、 C1— 6アルキルスルホニル基、 C1— 6アルキルカルボニル基、アミノ基（該ァミノ基は、 1または 2の、 1ないし 3のハロゲン原子を適宜有する C 1 6アルキル基で置換されてもょレ、）、置換基群 A5から選択される 1なレヽし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の芳香族複素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基、置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の非芳香族複素環基および— X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、一〇一または—S—を示し、 Aは、置換基群 A5から選択される 1 ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す）からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、）および（6) 1なレ、し 3のハロゲン原子で置換されてもょレ、 C1— 6アルコキシ基。

置換基群 A4 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C2— 6アルケニル基、（8)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C2— 6アルキニル基、（9) C3— 8シクロアルコキシ基、（10) C3 _ 8シクロァルキルチオ基、（11)ホルミル基、（12)置換基群八5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい CI 6アルキルカルボニル基、（1 3)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1 6アルキルチオ基、（14)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1 - 6アルキルスルフィエル基、（15)置換基群 A5から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい C 1—6アルキルスルホニル基、（16)ヒドロキシィミノ基、（17) C1— 6アルコキシィミノ基、（18)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい C1— 6アルキル基、（19)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、C 1 _ 6アルコキシ基、（20)置換基群 A5から選択される 1または 2の置換基で置換されてもよいアミノ基、（21)置換基群 A5から選択される 1または 2の置換基で置換されてもょレ、力ルバモイル基、（22)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、（23 )置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の芳香族複素環基、（24)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基、（25)置換基群 A5から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の非芳香族複素環基、（2 6) C2— 6アルケニルォキシ基、（27) C2— 6アルキニルォキシ基、（28) C3— 8シク口アルキルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホニル基、（30)—X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、—O または— S を示し、 Aは、置換基群 A6から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもよい、 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す）、（31)— CO— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）、 (32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する）、（33)カルボキシル基および（34) C1— 6アルコキシカルボニル基。

置換基群 A5 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)ニト口基、（6) C3— 8シクロアルキル基、（7) C2— 6ァノレケニノレ基、（8) C2— 6アルキニル基、（9) C3_ 8シクロアルコキシ基、（10) C3— 8シクロアルキルチオ基、（11)ホルミノレ基、（12) G1— 6 ノレキノレカノレボニノレ基、（13) G1— 6ァノレキノレチ才基、 (14) C1 _ 6アルキルスルフィニル基、（15) C1— 6アルキルスルホニル基、（16)ヒドロキシィミノ基、（17) C1 _6アルコキシィミノ基、（18) C1— 6アルキル基（該 C1— 6アルキル基は、置換基群 A6、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基（該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および 5員ないし 14員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）、（19) C1 _6アルコキシ基（該 C 1一 6アルコキシ基は、置換基群 A6、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6 員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、）および 5員なレ、し 14員の芳香族複素環基 (該 5員なレ、し 14 員の芳香族複素環基は、置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）力選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）、 (20) 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、（21) 1または 2の C1—6アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基、（22)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基、（23)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の芳香族複素環基、（24)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基、（25)置換基群 A6から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい 5員ないし 14員の非芳香族複素環基、（26) C2— 6 アルケニルォキシ基、（27) C2— 6アルキニルォキシ基、（28) C3— 8シクロアルキルスルフィエル基、（29) C3— 8シクロアルキルスルホニル基、（30)—X— A (ここにおいて、 Xは、イミノ基、一〇一または—S—を示し、 Aは、置換基群 A6から選択される 1 ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基または 5員なレ、し 14員の芳香族複素環基を示す）、（31 ) _ C〇 _ A (ここにおレ、て、 Aは、前記の意味を有する）および（32) =CH— A (ここにおいて、 Aは、前記の意味を有する)。

置換基群 A6 : (l)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) 1または 2の C1 - 6アルキル基で置換されてもょレ、ァミノ基、（6) C1 _ 6アルキル基（該 C 1 _ 6ァノレキノレ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、および 1または 2の C1— 6ァルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、）および（7) C1— 6アルコキシ基（該 CI— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、および 1または 2の C 1—6アルキル基で置換されてもよいアミノ基から選択される置換基で置換されてもょレ、）。

]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[2] Arが、イミダゾリル基またはトリァゾリル基である、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[3] Arが、イミダゾリル基である、請求項 1もしくは 2記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[4] Arの置換基が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3) C3 _8シクロアルキル基、（

4) C2- 6ァノレケニノレ基、 (5) C2 _ 6アルキニル基および（6) C1 _ 6アルキル基（該 C1 - 6アルキル基は、 1なレ、し 3のハロゲン原子で置換されてもょレ、）からなる群から選択される 1または 2の置換基である、請求項 1ないし 3のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[5] Arの置換基が、 C1 6アルキル基である、請求項 1ないし 4のいずれか 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[6] Ar 、ピリミジニル基である、請求項 1なレ、し 5のレ、ずれか 1項に記載の化合物また

2

はその薬理学的に許容される塩。

[7] Ar 、ピリジニル基である、請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の化合物また

2

はその薬理学的に許容される塩。

[8] Ar 、フエニル基である、請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の化合物または

2

その薬理学的に許容される塩。

[9] Arの置換基が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（6)

2

C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、 C1— 6ァノレキノレ基、 C2— 6ァルケニル基、 C2 _ 6アルキニル基および C3 - 8シクロアルキル基力、らなる群力、ら選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）、 (7) C2- 6アルケニルォキシ基および (8) C2— 6アルキニルォキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基である、請求項 1および 6ないし 8のいずれ力、 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [10] Arの置換基が、（1 )水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基および (4) C 1 6

2

アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基である、請求項 1および 6 ないし 9のいずれ力 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[11] Arの置換基が、 C1—6アルコキシ基である、請求項 1および 6ないし 10のいずれ

2

力、 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[12] X力一 C≡C—または一 CR³ = CR⁴— (ここにおいて、 R³および R⁴は、同一また

1

は異なって置換基群 A3から選択される置換基を示す）である、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[13] X力 - CR⁵ = (ここにおいて、 R⁵は、置換基群 A3から選択される置換基を示す）

1

である、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[14] X力 _ C≡C—である、請求項 1もしくは 12記載の化合物またはその薬理学的に

1

許容される塩。

[15] X力 - CR³ = CR⁴ - (ここにおいて、 R³および R⁴は、同一または異なって置換基

1

群 A3から選択される置換基を示す）である、請求項 1もしくは 12記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[16] X力 CR³ = CR⁴— (ここにおいて、 R³および R⁴は、（1 )水素原子、（2) Cl— 6ァ

1

ルキル基、（3) C 1— 6アルコキシ基または（4)ハロゲン原子を示す）である、請求項 1 、 12もしくは 15に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[17] X力 CH = CH である、請求項 1、 12、 15もしくは 16に記載の化合物または

1

その薬理学的に許容される塩。

[18] Hetが、 1価であり、請求項 1に記載の置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、（1 ) 5員の芳香族複素環基、（2) 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基または（3) 5員なレ、し 14員の非芳香族複素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基である、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[19] Hetが、 2価であり、請求項 1に記載の置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、（1 ) 5員の芳香族複素環基、（2) 6員ないし 14員の非芳香族炭化水素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基または（3) 5員なレ、し 14員の非芳香族複素環基が縮合する 5員の芳香族複素環基である、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[20] Hetが、式

[化 2] N、 _{Υ ι}

Ν ²

[Υおよび Υは、同一または異なって、メチン基もしくは炭素原子、イミノ基もしくは窒

1 2

素原子、酸素原子または硫黄原子を示す]で表される 5員の芳香族複素環基である、請求項 1もしくは 18に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[21] Hetが、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはトリァゾリル基である、請求項 1および 1 8ないし 20のいずれ力 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[22] Hetが、（1) C1 6アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1— 6ァノレキノレ基、 C1— 6アルコキシ基、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基（該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1一 6アルキル基（該 Cl _ 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および Cl _ 6アルコキシ基からなる群から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）および C1 - 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および Cl _ 6アルコキシ基力なる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および 5員ないし 14員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1一 6ァルキル基（該 C1— 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1— 6アルコキシ基からなる群から選択される 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）および C1 6ァルコキシ基（該 C1 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される、 1ないし 3の置換基で置換されてもょレ、）、（2) C1— 6アルコキシカルボニル基、（3)カルボキシル基、（4)適宜 1ないし 3のハロゲン原子を有する C1 6アルキル基で置換されてもょレ、力ルバモイル基、（5) 6員なレ、し 14員の芳香族炭化水素環基 (該 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基は、ハロゲン原子、水酸基、 C1 - 6 アルキル基（該 C1 6アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および C1 _6 アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1— 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される、 1なレ、し 3の置換基で置換されてもょレ、）ならびに（6) 5員なレ、し 14 員の芳香族複素環基 (該 5員ないし 14員の芳香族複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、〇1 _ 6ァルキル基（該〇1 _ 6ァルキル基は、ハロゲン原子、水酸基および Cl _ 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）および C1— 6アルコキシ基（該 C1— 6アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基および C1 _ 6アルコキシ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい）からなる群から選択される 1または 2の置換基で置換されてもよいイミダゾリル基もしくはトリァゾリル基、または、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよレ、、式

[化 3]

[Yは、メチン基または窒素原子を示す]で表される基である、請求項 1、 18、 20もし

3

くは 21に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 4] Ν、 II

5

、N

2 4 5

て、メチン基または窒素原子を示す]で表される、請求項 1、 19もしくは 21に記載の化合物または薬理学的に許容される塩。

Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 5]

で表される、請求項 1、 19、 21もしくは 23に記載の化合物またはその薬理学的に容される塩。

Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 6]

で表される基である、請求項 1、 19、 21もしくは 23に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 7]

で表される、請求項 1、 19、 21もしくは 23に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 8]

[式中、

3

6 a b

いし 3の整数を示す]で表される基である、請求項 1、 18、 20もしくは 21に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 9]

[式中、 R⁶および R⁷は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を示し、 Xは、請求項 27記載の定義と同意義を示し、 nは、 0ないし 2の整数を示す]

3 c

で表される基である、請求項 27に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 [29] R⁶が、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す、請求項 28に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[30] R⁶が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4) C1 _6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよレ、）、 (5) Cl - 6 アルキル基（該 Cl _ 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよレ、）および（6) 1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエニル基、ピリジニル基またはナフチル基である、請求項 28に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[31] R⁷が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5) C1— 6ァノレキノレ基、（6) C2— 6アルケニル基、（7) C2_ 6アルキニル基、（8) C1 _6アルコキシ基および（9) 1または 2の Cl _ 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基からなる群力選択される 1の置換基を示す、請求項 28に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[32] Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 10]

[式中、 nは、 0ないし 3の整数を示す]で表される基である、請求項 1、 18もしくは 21

d

に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式

[化 11]

ほ中、は、単結合または二重結合を示し、 Xは、置換基群 A4から選択される置換基で置換

4

2 7 e f

して 0ないし 3の整数を示す]で表される基である、請求項 1、 18、 20もしくは 21に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

Hetが、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、式 [化 12]

[式中、 R⁸および R⁹は、同一または異なって、置換基群 A4から選択される置換基を示し、 Xは、請求項 33記載の定義と同意義を示し、 nは、 0ないし 2の整数を示す]

4 g

で表される基である、請求項 33に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩

[35] R⁸が、置換基群 A4から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、 6員ないし 14員の芳香族炭化水素環基または 5員ないし 14員の芳香族複素環基を示す、請求項 34に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[36] R⁸が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ基、（4)C1_6アルコキシ基 (該 C1— 6アルコキシ基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよレ、）、 (5)Cl-6 アルキル基（該 Cl_ 6アルキル基は、 1ないし 3のハロゲン原子で置換されてもよレ、）および（6)1または 2の C1— 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される 1ないし 3の置換基で置換されてもよい、フエニル基、ピリジニル基またはナフチル基である、請求項 34に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

[37] R⁹が、（1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)水酸基、（4)シァノ基、（5)C1— 6ァノレキノレ基、（6) C2— 6アルケニル基、（7)C2_6アルキニル基、（7)C1_6アルコキシ基および（8) 1または 2の CI 6アルキル基で置換されてもよいアミノ基からなる群から選択される 1の置換基を示す、請求項 34に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

Arと Arとは、 Arが示す置換基で置換されてもょレ、イミダゾリル基、トリァゾリル基

1 2 1

またはテトラゾリル基中の原子と、 Arが示す置換基で置換されてもよいフエニル基、

2

ピリミジニル基またはピリジニル基中の原子とを介して結合しており、 Arと Xとは、 Ar

2 1 が示す置換基で置換されてもよいフヱニル基、ピリミジニル基またはピリジニル基中

2

の原子を介して Arが Xに結合しており、 Xと Hetとは、 1価の Hetが Xの一 C三 C—

2 1 1 1

または— CR³ = CR⁴—に、あるいは 2価の Hetが Xの— CR⁵=に結合している、請求

1

項 1から 37のいずれ力、 1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。下記の群から選ばれる、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。

2) 4 （4 フルオロフェニル）ー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H—イミダゾール、

3) 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フェニル]ビニル } - 1—メチル一 5—フエニル一 1H—イミダゾール、

4) 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フェニル]ビニル }— 4—フエニル 1 H イミダゾール、

5) 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フェニル]ビュル } - 1—メチル一 4 _フエニル一 1H—イミダゾール、

6) 5- (4—フルオロフヱニル） _ 2_ { (E) _ 2 _ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸メチルエステル、

7) 5- (4—フルオロフヱニル） _ 2_ { (E) _ 2 _ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H —イミダゾール一 1—ィル）フヱニル]ビュル } - (1H—イミダゾール一 4 _ィル）メタノ一ノレ 8) 5- (4 フルオロフェニル）ー2— { (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H —イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1H—イミダゾールー 4—カルボン酸、

9) 5- (4 フルオロフェニル）ー2 { (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H —イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール— 4 _カルボン酸（ 2_クロロェチル）アミド、

10) 1_ (4—フルオロフヱニル） _3_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_ 6, 7—ジヒドロ一5H—イミダゾ [1， 5 _a]ピラジン _ 8 _オン、

11) 1_ (4—フルオロフヱニル） _3_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } - 7—メチル一 6 , 7—ジヒドロ一 5H— イミダゾ [1， 5 _ a]ピラジン _ 8 _オン、

12) 1_ (4—フルオロフヱニル） _3_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6—ジヒドロイミダゾ [5, 1— c][l , 4]ォキサジン 8—オン、

13) 1—（4 フルオロフェニル）ー3— { (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6—ジヒドロ一 8H—イミダゾ [5, 1 c][l, 4]ォキサジン

14) 2—{4一（4一フルオロフェニル）ー5—メトキシメチルー 2—{ (E)—2—[3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }イミダゾーノレ一 1—イノレ}エタノーノレ

15) 1—（4 フルオロフェニル）ー3 { (E)—2—[3—メトキシー4 （4ーメチルー 1 H—イミダゾール一 1_ィル）フヱニル]ビュル }_7_メチル一5, 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 5 _ a]ピラジン、

18) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン、

19) 2—（4 フルオロフェニル）ー8— {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2 _ a]ピリジン、

20) 2- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2 , 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

21) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2 _a]ピリジン一 2 _カルボン酸メチルエステル、

22) 2- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン 3 力ルボン酸メチルエステル、

23) {3- (4 フルオロフェニル） 8— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H— イミダゾールー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 2—ィル }メタノール、

24) {2- (4一フルオロフヱニル）ー8— {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H— イミダゾールー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー3—ィル]メタノール、

25) 3—（4一フルオロフェニル）ー8— {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2 _a]ピリジン一 2 _カルボン酸、

27) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 2—カルボン酸メチルアミド、

28) 3—（4一フルオロフェニル）ー8— {1 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2_a]ピリジン一 2_カルボン酸アミド、

30) 8_{1_[3_メトキシ_4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }_2_ピリジン _4—ィル一5, 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [ 1, 2 _ a]ピリジン、

31) 3_ [1— (4—フルオロフヱニル）ェチル ] _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4 —メチル— 1H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル }— 4H— [1, 2, 4]トリアゾール、

33) 4—（4一フルォ口べンジル）一 2— { (E) 2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビエル } 1H—イミダゾール、

34) 5- (4 フルォ口べンジル） 3— { (E) 2 [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾールー 1 ィル）フエニル]ビエル }ー1ーメチルー 1H—[1, 2, 4]トリアゾール、

35) 3- (4—フルォロベンジル） _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール— 1—ィル）フエニル]ビュル }— 1—メチル— 1H— [1, 2, 4]トリアゾール、

36) ( + )-3-[1-(4-フルオロフヱニル）ェチル] -5-{(E)-2- [3—メトキシ -4- (4-メチル _ 1 H—イミダゾール— 1 _ィル）フエニル]ビュル } _ 4H _ [ 1 , 2, 4]トリァゾール、

37) (-)-3-[1-(4-フルオロフヱニル）ェチル] -5-{(E)-2- [3—メトキシ — 4— (4—メチル— i H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビエル }— 4H— [ 1 , 2 , 4]トリァゾール、

38) 5— [1— (4—フルオロフェニル）ェチル ]—3— { (E)—2— [3—メトキシ— 4— (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

39) 3_ [1— (4—フルオロフヱニル）ェチル ] _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

40) 5_ [1— (4—フルオロフヱニル）ェチル ] _3_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

41) 3_ [1— (4—フルオロフヱニル）ェチル ] _5_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4 —メチノレ一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } - 1—メチノレ一 1H— [1, 2, 4]トリァゾール、

42) ( + )-3-[1-(4-フルオロフェニル）ェチル]— 5— { (E)— 2— [3—メトキシ —4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエニル]ビエル }—4—メチノレ一 4H—[1, 2, 4]トリァゾール、

43) (— )— 3— [1— (4—フルオロフェニル）ェチル]— 5— { (E)— 2— [3—メトキシ —4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエニル]ビエル }—4—メチノレ一 4H—[1, 2, 4]トリァゾール、

44) 3— { (E)— 2— [3—メトキシ— 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビュル }_5_(1_フヱニルェチル）— 4H_[1, 2, 4]トリァゾール、

45) 3_{ (E)_2_[3—メトキシ一 4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュルメチル _5_(1—フエ二ルェチル）一 1H_[1, 2, 4]トリァゾ一ノレ、

46) 5_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュルメチル _3_(1—フエ二ルェチル）一 1H_[1, 2, 4]トリァゾ一ノレ 47) 3- (4 フルオロフェニル）ー5— { (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 4H— [1, 2, 4]トリァゾーノレ、

48) 5- (4 フルオロフヱニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル } _ 4—メチノレ一 1H—イミダゾール、

50) 3_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュルフエニル _5， 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 5_a]ピリジン、

51) (+ ) -8- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

52) (-) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

53) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

54) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

55) ( + )-5- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

56) (-)-5- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、 57) ( + )— 2— { (Z)— 1—フルォロ一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6 , 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

59) ( + )-2-{ (E) _2_ [5—メトキシ _6_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）ピリジン一 3—ィル]ビュル }— 8— (3， 4, 5 _トリフノレオロフェニノレ）_ 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン、

60) (-)-2-{ (E) _2_ [5—メトキシ _6_ (4—メチル一1H—イミダゾール _1 —ィル）ピリジン一 3—ィル]ビュル }— 8— (3， 4, 5 _トリフノレオロフェニノレ） _ 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン、

62) (一）ー2— { (E)—2— [3 フルオロー 4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

63) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (2, 4, 6 トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

64) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (2， 4, 6 _トリフノレオロフェニノレ） _ 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

66) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジンー8 オール、

67) ( + ) 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン _8—ォーノレ、

68) ( + )_2_{ (E)_2_[2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチノレ _ 1H—イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）— 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン、

69) (_)_2_{ (E)_2_[2_フルオロー 5—メトキシ _4_ (4—メチノレ _ 1H—イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）— 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン、

70) (-) -8- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

71) (+ ) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

72) ( + )—8 フノレオ口一 8— (4 フノレオロフェニノレ）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ —4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8— テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

73) ( ）一8 フノレオ口一 8— (4 フノレオロフェニノレ）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8_ テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

75) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

76) ( + ) 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

77) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6—ジヒドロ一 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

78) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾーノレ一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6—ジヒドロ一 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

79) (-) -8- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル—1H—イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_メチル _5， 6， 7, 8- テトラヒドロー [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

80) ( + ) -8- (4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8—メチル 5, 6, 7, 8— テトラヒドロー [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

81) 2- (4 フルォロベンジル） 8— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2 , 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

82) 3- (4 フルォロベンジル） 8— {1— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2 , 4]トリァゾロ [4， 3— a]ピリジン、

83) 3_{ (E)_2_[3—メトキシ一 4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フヱニル]ビニル}_5_((3)_1_フヱニルェチル）_411_[1， 2, 4]トリァゾーノレ、

85) (-) -8- (4—フルオロフヱニル） _8—メトキシ _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8_ テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

86) ( + ) -8- (4—フルオロフヱニル） 8—メトキシ一 2— { (E)—2— [3—メトキシ —4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8— テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

87) (-) _8—メトキシ一 2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）— 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン、

88) ( + ) _8—メトキシ一 2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (3, 4, 5 _トリフルオロフヱ二ル）— 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン、

89) (-) _8—メトキシ一 2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5， 6， 7, 8- テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

90) ( + )—8—メトキシ一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1—ィノレ）フエ二ノレ]ビエル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8— テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

91) 5— [メトキシ一（4—メトキシフエニル）メチル ]—3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4 ー（4ーメチルー1^1ーィミダゾールー1ーィル）フェニル]ビニル}ー1^1 [1, 2, 4]トリアゾール、

92) 7- (4 フルオロフェニル） 7—メトキシ一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— ( 4 -メチル 1 H イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 6 , 7—ジヒドロ一 5H —ピロ口 [1， 2-b][l, 2, 4]トリァゾーノレ、

93) 4- (4—フルオロフヱニル） _2_{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビュル }— 1— (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル）― 1H—イミダゾール、

94) 4_{5_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール _1—ィル）フエニル]ビュル }_4H_[1, 2, 4]トリァゾール _3—ィル }_4_(3， 4， 5_トリフノレオロフェニノレ）ブタン一 1—ォーノレ、 95) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8 フエニル一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾ口 [1, 5— a]ピリジンー8—カルボ二トリル、

97) (-) -8- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_カルボ二トリル、

98) ( + ) -8- (4—フルオロフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_カルボ二トリル、

100) (一） -8- (4 フルオロフェニル）ー2—{ (E)—2— [3—メトキシー4一（4ーメチル一 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—ィルァミン、

101) 2— { (E)— 2— [3 フルオロー 4— (4—メチル—1H—イミダゾールー 1—ィル )フエ二ノレ]ビエル } 8— (4 フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4 ]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

102) (-)-2-{ (E) _2_ [3—フルォロ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール一 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [ 1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

104) 2— { (E)— 2— [2—フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾ一ルー 1—ィノレ）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

105) ( + )— 2— { (E)— 2— [2 フルォロ一 5—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

106) (_)_2_{ (E)_2_[2_フルォロ _5—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾール— 1_ィル）フヱニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5， 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

107) 2_{ (Z)_l_フルォロ _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール— 1_ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—フルオロフヱ二ル）— 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

108) (_)_2_{ (Z)_l_フルォロ _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル一1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

109) ( + )— 2— { (Z)— 1—フルォロ一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—ィミダゾ一ルー 1—ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—フルオロフェニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

110) (― )— 2— { (E)—2— [5—メトキシ一 6— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）ピリジン一 3—ィノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7 , 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8 ォーノレ、

111) (+ )— 2— { (E)—2— [5—メトキシ一 6— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）ピリジン一 3—ィル]ビュル }— 8— (3， 4, 5 _トリフノレオロフェニノレ）_ 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8—ォーノレ、

113) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_7_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [1, 2 b][l, 2, 4]トリァゾール、

114) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 7— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7—ジヒドロー 5H—ピロ口 [1， 2-b][l, 2, 4]トリァゾール一 7—オール、

115) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_7_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [1， 2-b][l, 2, 4]トリァゾール一 7—オール、

116) ( + ) -8- (3, 4—ジフノレオロフヱ二ノレ） -2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ ( 4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ _[1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _a]ピリジン、

117) (-) -8- (3, 4—ジフノレオロフヱ二ノレ） -2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ ( 4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

118) 4—（4—フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチルー 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a]ピリミジン、

119) ( + ) 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 5 フエ二ルー 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾ口 [4, 3— a]ピリジン、

120) (-)-3-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 5 フエ二ルー 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾ口 [4, 3 _ a]ピリジン、

121) 4—クロ口一 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール - 1—ィル）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

122) 4- (4—メトキシフエニル）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1 H—イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

123) 4- (3—メトキシフエニル）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1 H—イミダゾール— 1—ィル）フヱニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、 124) 4—（2—メトキシフエニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾールー 1—ィル）フエニル]ビニル } - 1H—イミダゾール、

125) 4—（4—クロ口フエ二ル）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H —イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

126) 4- (4—ビフエニル） _2_{ (E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H_ イミダゾール一 1—ィノレ）フエニル]ビュル } - 1H—イミダゾール、

127) 4- (4—プロピル）一 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾール一 1—ィル）フエ二ノレ]ビュル } - 1H—イミダゾール、

128) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン、

129) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (4—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

130) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 ーィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ } 8—ナフタレンー1 イノレー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

131) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 ーィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ } 8—ナフタレンー1 イノレー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

132) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (4—メトキシフエ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1

, 2, 4]トリァゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

134) ( + )-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_ (4—トリフルォロメトキシフヱニル） _5， 6—ジヒドロ — 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1— c][l, 4]ォキサジン、

135) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8— (4—トリフルォロメトキシフエニル） 5, 6—ジヒドロ — 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

136) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ }_8_ナフタレン _1—ィノレ _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8_オール、

137) ( + )-2-{ (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィノレ）フエ二ノレ]ビニノレ }_8_ナフタレン _1—ィノレ _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8_オール、

138) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8—パラトリル一 5， 6—ジヒドロ一 8H— [1， 2, 4]トリァゾ口 [5, 1— c][l, 4]ォキサジン、

139) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8—パラトリル一 5, 6 ジヒドロ一 8H— [1, 2, 4]トリァゾ口 [5, 1— c][l, 4]ォキサジン、

140) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (2, 4, 6 トリフルオロフェニル） 5, 6 ジヒドロー 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1 c][l, 4]ォキサジン、

141) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (2, 4, 6 トリフルオロフェニル） 5, 6 ジヒドロー 8H_[1, 2, 4]トリァゾロ [5, l_c][l， 4]ォキサジン、

142) ( + )-8- (4—ブロモフエニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ一 4_(4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル)フエニル]ビュル }— 5， 6—ジヒドロ一 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5， l-c][l, 4]ォキサジン、

143) (_)_8_ (4—ブロモフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_(4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル)フエニル]ビュル }— 5， 6—ジヒドロ一 8H— [1, 2, 4]トリァゾロ [5， l-c][l, 4]ォキサジン、 144) (+)— 8— (6 クロ口ピリジン一 3—ィル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— ( 4 -メチル 1 H イミダゾールー 1—ィル)フエニル]ビニル }— 5 , 6—ジヒドロ一 8H

[1, 2, 4]トリァゾロ [5, 1— c][l, 4]ォキサジン、

145) (-) -8- (6—クロ口ピリジン一 3—ィノレ） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4 -メチル _ 1 H—イミダゾール一 1 _ィル）フエニル]ビュル } _ 5 , 6—ジヒドロ _ 8H — [1, 2, 4]トリァゾロ [5, l-c][l, 4]ォキサジン、

146) ( + ) -4- (2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル一 1H_イミダゾール _1_ィル）フエニル]ビュル }_5， 6—ジヒドロ _8H_[1， 2, 4]トリァゾロ [5， 1_ c][l, 4]ォキサジン _8_ィル）ベンゾニトリル、

147) (-)-4- (2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一1H—イミダゾール —1—ィル)フエニル]ビュル }— 5, 6—ジヒドロ一 8H— [1， 2, 4]トリァゾロ [5， 1— c][ 1, 4]ォキサジン一 8 _ィル）ベンゾニトリル、

149) (-) -8- (4 クロロフヱニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

150) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 8 ノラ卜リノレー 5, 6, 7, 8 テ卜ラヒドロ [1, 2, 4]卜リ了ゾロ [1, 5— a]ピリジン、

151) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_パラトリル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5 _ a]ピリジン、

152) ( + )-8- (4—クロロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8_オール、

153) (-) -8- (4—クロロフヱニル） _2_ { (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル }— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン一 8—オール、

154) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_パラトリル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

155) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_8_パラトリル一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジン一 8_オール、

156) ( + ) -4-{2-{ (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾーノレ一 1ーィノレ）フエ二ノレ]ヒ、、二ノレ }_ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリゾロ [1， 5 _a]ピリジン _8—ィル }ベンゾニトリル、

157) (-) -4-{2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル一 1H—イミダゾーノレ 1ーィノレ）フエ二ノレ]ビ'二ノレ } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリ了ゾロ [1, 5 — a]ピリジンー8—ィル }べンゾ二トリル、

158) ( + )— 4— {8 ヒドロキシ一 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5— a]ピリジンー8—ィル }ベンゾニトリル、

159) (― )—4— {8 ヒドロキシ一 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1 H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5— a]ピリジンー8—ィル }ベンゾニトリル、

160) {4-{2-{ (E)—2— [3—メトキシ— 4— (4—メチルー 1H—イミダゾールー 1 —ィル）フエニル]ビュル }_ 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ピリジン一 8—ィル }フヱ二ル }ジメチルァミン、

162) (R) -8- (4—クロロフヱニル） _3_ { (E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ピリジン、

163) ( + )— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 8— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [4， 3 _a]ピリジン、

164) (-)-3-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 8— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _5， 6， 7, 8—テトラヒドロ [1， 2, 4]トリァゾロ [4， 3 _a]ピリジン、

165) ( + )— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビュル }_7_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [2， 1— c][l， 2, 4]トリァゾーノレ、

166) (-)-3-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }_7_(3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7—ジヒドロ一 5H ピロ口 [2, 1— c][l, 2, 4]トリァゾール、

167) (S)— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 9— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゼピン、

168) (R)— 3— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 9— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H— [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ァゼピン、

169) ( + )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエ二ノレ]ビニル }— 9— (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H_[1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ァゼピン、

170) (-)-2-{ (E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチル _ 1H—イミダゾール _ 1 —ィル）フエニル]ビュル }— 9— (3， 4, 5_トリフノレオロフェニノレ） _6， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H_[1， 2, 4]トリァゾロ [1， 5_a]ァゼピン、

171) 3- (4—フルオロフヱニル） _8_{1_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1H_ イミダゾール一 1—ィル）フエ二ル]— (E)—メチリデン }— 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [1 , 2, 4]トリァゾロ [4, 3 _a]ピリジン、 172) (― )— 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾール一 1 —ィル）フエニル]ビニル }— 8 フエニル一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾ口 [1, 5— a]ピリジン、

174) (-) -8- (2—ブロモフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ一 4_ (4—メチノレ一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5— a]ピリジン、

175) ( + ) -8- (2—ブロモフヱニル） -2-{(E) _2_ [3—メトキシ _4_ (4—メチノレ一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5— a]ピリジン、

177) 8- (2 フルオロフェニル） 2— { (E)—2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル一 1H—イミダゾール一 1—ィル）フエニル]ビエル } 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4] トリァゾロ [1, 5— a]ピリジン、

178) 2— { (E)— 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）フエ二ノレ]ビニノレ } 8—（2—メトキシフエ二ノレ） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5— a]ピリジン、

179) 8- (3—ブロモフエニル） -2-{(E) _2_[3—メトキシ _4_ (4—メチル _1 H—イミダゾール一 1_ィル）フエニル]ビュル }_5, 6， 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5_a]ピリジンおよび

180) 2_{ (E)_2_[3—メトキシ _4_(4_メチル一1H—イミダゾール一 1_ィル）フエ二ノレ]ヒ、、二ノレ }_8_(2_ニトロフエ二ノレ）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [1, 2, 4]トリァゾロ [1， 5 _ a]ピリジン。

[40] 請求項 1から 39のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。

[41] アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための請求項 40に記載の医薬。

[42] アミロイドベータに起因する疾患力アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはァミロイド一シス症である、請求項 41に記載の医薬。