WO2007097254A1 - 新規イソジペプチド - Google Patents

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WO2007097254A1
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06Esters of carbamic acids
    • C07C271/08Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to novel isodipeptides useful as synthetic units such as peptides.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 have developed the “0-acyl isopeptide method” as an efficient synthesis method for difficult sequence-containing peptides (see Non-Patent Documents 1 and 2). This method is to synthesize a 0-aglyceropeptide in which an amide bond is isomerized to an ester bond in a hydroxyl group-containing amino acid such as a serine residue, and then obtain a desired peptide by a 0-N intramolecular vicary rearrangement reaction. is there.
  • Non-patent literature l Tetrahedoron Letters 45 (2004) 5965-5968
  • Nonpatent literature 2 Chem. Commun., 2004, 124-125
  • the inventors of the present invention have made further studies to find out that the following novel phosphopeptide (1) is used, in particular, as a synthesis unit in solid phase synthesis.
  • the present inventors have completed the present invention by finding that the peptide of (1) can be conveniently synthesized in high yield and high purity.
  • represents an acid residue of a ⁇ -protected amino acid
  • R a represents a protecting group of an amino group
  • X a represents a carboxyl group, a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group, an aryl group or a hetero group
  • Y represents a carboxyl group, a hydrogen atom or an alkyl group
  • Z represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • n represents an integer of 0-3, with the proviso that Only means carboxyl group.
  • the present invention relates to Formula (1)
  • the alkyl group in X a and Y a of the formula (1) is not particularly limited, but is preferably A C1-C6 linear or branched alkyl group is mentioned. Also, it puts that Ararukiru group X a of the formula (1), Teroa reel to Ariru or in Ariru group or heteroaryl groups are methyl, nitro, or may have a substituent such as black hole.
  • X a is a carboxyl group
  • Y a is a hydrogen atom or an alkyl group
  • n is 0 or an optically active isomer thereof
  • X a is a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group, an aryl group or a heteroaryl group
  • Y a is a carboxyl group
  • n is 0 or an optically active peptide thereof.
  • an amino protecting group of a common amino acid is targeted.
  • Preferred protective groups are, for example, 9H-fluoren-9-ylmethoxy, which is desirable as a group in which only the protective group from which the ester bond in isopeptide (1) is cleaved is removed. Examples thereof include carboxyl (Fmo c), tert-butoxycarbol (Boc), benzyloxycarbol (Z), 2-chlorobenzilboxycarbol and the like.
  • the amino acid residue of the N-protected amino acid shown by A when the amino acid has a side chain functional group such as a hydroxyl group or a further carboxyl group, it may be protected by a suitable known protective group. desirable.
  • R a represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • Fmoc means 9H-fluorene-9-ylmethoxycarbo group
  • Boc means ter t-butoxycarboyl group
  • R b is the same as above.
  • This compound (lb) is particularly useful for the synthesis of L-parin-L-threonine or L-parin-L-serine linked dipeptide as a component.
  • the most preferable compound among isodipeptides (1) is a compound represented by the following formula (lc) (hereinafter simply referred to as ⁇ Boc-Thr (Fmoc-Val) -OH). ).
  • the isodipeptide (1) according to the present invention is produced by a known esterification method using a carboxylic acid and an alcohol.
  • N-protected amino acid represented by A-OH and the following formula (2)
  • the diisopeptide (1) is produced by eliminating.
  • Specific examples of the compound represented by the formula (2) preferably include amino acids having a hydroxyl group in a side chain such as threonine, serine, statin and norstatin.
  • the N-protected amino acid represented by AOH is not particularly limited, and includes various types of amino acids such as a- or ⁇ -amino acids in which the amino group is protected.
  • ⁇ -protected amino acid represented by ⁇ - ⁇ has a side chain functional group
  • the above esterification reaction is carried out according to a conventional method.
  • the solvent to be used include chloroform, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material used, and is usually around 25 ° C.
  • the carboxyl-protecting group of compound (2a) is preferably a group which can be removed by hydrogenation, such as benzyl, p-trobenzyl or 4-pyridylmethyl. Be Furthermore, it is preferable to use a group which does not leave at this point and neither the protecting group of the above amino group of isodipeptide (1) by hydrogenation.
  • the elimination treatment of the carboxyl group of compound (2b), which is an intermediate product, can be carried out, for example, by introducing hydrogen gas in the presence of Pd / C.
  • the isodipeptide (1) thus obtained is isolated and purified by a conventional method to obtain a pure product, which is then used as a synthesis unit for the desired polypeptide synthesis.
  • the compound represented by AOH as a raw material and the compound (2) may each have one or more asymmetric carbons. Therefore, depending on the type of raw material, the desired isopeptide can be obtained in the form of an optically active substance, a racemic mixture thereof, a diastereomer or a mixture thereof. For example, by using each optically active raw material, it is possible to obtain a distereomeric type of isodipeptide (see (lb) and (lc)).
  • the desired resolution with high optical purity is carried out by performing optical resolution and separation according to the purpose according to the purpose. You can get a tide.
  • TFA tetrafluoroacetic acid
  • all the constituent amino acids are L-amino acids.
  • reaction conditions in each step in the above reaction process are as follows.
  • a peptide containing various desired difficult sequences can be synthesized by using Fmoc-Va ⁇ OH instead of the above and using another amino acid protected by Fmoc or the like. Coupling reactions of other amino acids to amino acids or peptides are carried out by conventional methods in peptide synthesis. In addition, 0-N intramolecular asyl rearrangement reaction (Reaction vi) of the ester is also carried out by a known method (see Non-patent Document 1).
  • Boc-Ser (Fmoc-Val) By substituting N- (t-butoxycarboyl) -L-serine benzyl ester (BocSer OBzl) for BocThroBzl according to the method of Example 1, Boc-Ser (Fmoc-Val) can be obtained. ) -OH can be synthesized.
  • N-Acetylation was performed with Rumin (10.4 ⁇ L. 0.071 mmol).
  • the protected peptide oil is TF in the presence of thionol (66.7 ⁇ L), m-taresol (66.7 ⁇ L) and ⁇ 0 (66.7 ⁇ L).
  • the retention time on nm) was identical to that of peptide (3a) synthesized by conventional methods.
  • isodipeptide (1) of the present invention as a synthetic unit of a peptide, side reactions such as racemization can be prevented, and a desired peptide can be synthesized completely automatically by a solid phase method.

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Abstract

 ペプチド等の効率的合成法に用いる合成ユニットとして有用な (式中、AはN-保護アミノ酸の酸残基を意味し、Raはアミノ基の保護基を意味し、Xaはカルボキシル基、水素原子、アルキル基、アラルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を意味し、Yaはカルボキシル基、水素原子またはアルキル基を意味し、Zは水素原子またはアルキル基を意味し、そしてnは0-3の整数を意味する。ただし、XaとYaのいずれか一方のみはカルボキシル基を意味する。) で表されるイソジペプチド。

Description

明 細 書
新規イソジペプチド
技術分野
[0001] 本発明はペプチド等の合成ユニットとして有用な新規イソジペプチドに関する。
背景技術
[0002] "Difficult sequence"含有ペプチド合成はペプチド化学領域にお!、て重大な問題の 一つである。この問題を有するペプチドは通常の固相合成法では、しばしば収率 '純 度の顕著な低下が観察される。またこの様なペプチドは一般に疎水性が高ぐ合成' 精製過程において、種々の溶媒中で容易に凝集する。その原因は、ペプチド鎖間の 疎水的相互作用および水素結合により形成される β -sheet構造による微小な凝集体 のためと考えられている。
最近本発明者らは、 difficult sequence含有ペプチドの効率的合成法として "0-ァ シルイソペプチド法"を開発した (非特許文献 1, 2参照)。この方法はセリン残基のよ うな水酸基含有アミノ酸においてアミド結合をエステル結合に異性ィ匕した 0-ァシルイ ソペプチドを合成し、続いて 0— N分子内ァシル転位反応により目的のペプチドを得 る方法である。
[0003] し力しながら、この方法を実施して、目的のペプチド等 (短鎖、長鎖ペプチド、蛋白 質、以下これらを含めて、ペプチドと記す。)を高収率、高純度で合成するには、なお 高度な技術が要求されると共に、合成反応途上、即ちエステル化反応の際に、例え ばエステルイ匕されたパリン残基においてラセミ化が高い割合で起こり、収率の低下並 びに分離の煩雑さを伴うことが判明した。
非特許文献 l : Tetrahedoron Letters 45 (2004) 5965-5968
非特許文献 2 : Chem. Commun., 2004, 124-125
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明者らは上記問題を解決するために、更に鋭意検討の結果、下記の新規ジィ ソペプチド(1)を、特に固相合成法における合成ユニットとして用いることにより、目的 のペプチドが簡便にして、高収率、高純度で合成しうることを見出し、本発明を完成 した。
課題を解決するための手段
[0005] 即ち、本発明は下記式(1)
[化 1]
RaNH-CH— Xa
I (1 )
A-O-CH— (CH-Z)n— Y3
(式中、 Αは Ν—保護アミノ酸の酸残基を意味し、 Raはァミノ基の保護基を意味し、 X aはカルボキシル基、水素原子、アルキル基、ァラルキル基、ァリール基またはへテロ ァリール基を意味し、 Yaはカルボキシル基、水素原子またはアルキル基を意味し、 Z は水素原子またはアルキル基を意味し、そして nは 0— 3の整数を意味する。ただし、 、ずれか一方のみはカルボキシル基を意味する。 )
で表されるイソジペプチドを提供することにある。
発明の効果
[0006] 固相合成法にお 、て、本発明のイソジペプチド合成ユニットを用いれば、所望のぺ プチドを全自動的に合成しうるので、その合成が極めて簡便であると共に、工業的見 地力 極めて大きなメリットを有する。
更には本発明の上記イソジペプチド(1)をペプチドの合成ユニットとして用いること により、意外にも上記の様なラセミ化の副反応を防止しうることを見出し、 目的のぺプ チドが高収率、高純度で得られることが判明した。
発明を実施するための形態
[0007] 本発明は、式(1)
[化 2]
RaNH-CH— Xa
I (1 )
A-O-CH— (CH-Z)n— Y3
(式中、 A R X Yaおよび nは前掲と同じである。 )
で表されるイソジペプチドに関する。
式(1)の Xaおよび Yaにおけるアルキル基としては、特に限定されないが、好ましくは 炭素数 1—6の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられる。また、式(1)の Xaにおけ るァラルキル基、ァリール基またはへテロアリール基におけるァリールまたはへテロア リール部はメチル、ニトロ、クロ口などの置換基を有していてもよい。
好ましいイソジペプチドとしては、式(1)において、 nが 0または 1であるイソペプチド 、式(1)において、 Xaがカルボキシル基であり、 Yaが水素原子、アルキル基であり、そ して nが 0であるイソペプチドまたはその光学活性体、そして式(1)において、 Xaが水 素原子、アルキル基、ァラルキル基、ァリール基またはへテロアリール基であり、 Yaが カルボキシル基であり、そして nが 0であるイソペプチドまたはその光学活性体力 そ れぞれ挙げられる。
[0008] 式(1)におけるアミノ酸の N保護基および Raで示される保護基としては、通常のアミ ノ酸のアミノ保護基が対象とされる。好ましい保護基としては、イソジペプチド(1)にお けるエステル結合が開裂することなぐその保護基のみが脱離される基が望ましぐゥ レタン型ァミノ基保護基、例えば 9H—フルオレンー9 ィルメトキシカルボ-ル(Fmo c)、 tert-ブトキシカルボ-ル(Boc)、ベンジルォキシカルボ-ル(Z)、 2—クロ口ベン ジルォキシカルボ-ルなどが挙げられる。
なお、 Aで示される N—保護アミノ酸の酸残基において、該アミノ酸が水酸基、更な るカルボキシル基等の側鎖官能基を有する場合は、それらを適当な公知の保護基で 保護することが望ましい。
[0009] イソジペプチド(1)の中で特に好まし!/、化合物は、
下記式(la)
[化 3]
H H
a-N-C-COOH
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aおよび Raは前掲と同じであり、そして Rbは水素原子またはメチル基を意味 する。)
で表されるイソジペプチドである。この化合物(la)は L-スレオニンまたは L-セリンを構 成因子として含むポリペプチドを合成する方法にぉ 、て、特に利用価値が高 、。 更には、下記式(lb)
[化 4]
|_| |_|
Boc-N-C-COOH
|_j |_j
Fmoc-N-C-COO-C-Rb
: H (1 b)
CH
/ v , ,
CH3 CH3
(式中、 Fmocは 9H—フルオレン— 9—ィルメトキシカルボ-ル基を意味し、 Bocは ter t-ブトキシカルボ-ル基を意味し、そして Rbは前掲と同じである。 )
で表される化合物である。
この化合物 (lb)は、 L -パリン- L-スレオニンまたは L -パリン— L-セリン結合のジぺプ チドを構成因子とするペプチド合成に特に利用価値が高い。
[0010] イソジペプチド(1)の中で最も好ましい化合物は、下記式(lc)で表される化合物で ある(以下単に、〃Boc- Thr(Fmoc- Val)- OH"と記すこともある。 )。
[化 5]
|_| H
Boc-Nや COOH
H H 二
Fmoc-N-C-COO-C— CH3 ΙΛ
- - H (1 c)
CH
/ \
CH3 CH3
(式中、 Fmocおよび Bocは前掲と同じである。 )
なお、本発明に係るイソジペプチド(1)から誘導、あるいはそれを修飾した化合物 であって、本発明の化合物と同じ機能を有する化合物も当然本発明の範囲に包含さ れる。
[0011] 本発明に係るイソジペプチド(1)は、カルボン酸とアルコールによる公知のエステル 化法により製造される。
即ち、 A— OHで示される N—保護アミノ酸と下記式(2)
[化 6]
RaNH-CH— X3
HO-CH— fCH-Z)n— Y3 (式中、 Ra、 Xa、 Y Zおよび nは前掲と同じである。 )
で示される側鎖に水酸基を有するアミノ酸であって、そのカルボキシル基を保護した 化合物(2a)とを反応させ、イソエステル体(2b)を得、つ!ヽで該カルボキシル基の保 護基のみを脱離せしめることによりジイソペプチド(1)が製造される。
式(2)で示される化合物としては、具体的にはスレオニン、セリン、スタチン、ノルス タチン等の側鎖に水酸基を有するアミノ酸が好ましく挙げられる。
AOHで示される N—保護アミノ酸としては、特に制限されず、ァミノ基が保護された aまたは β アミノ酸等の種々のタイプのアミノ酸が含まれる。
Α— ΟΗで示される Ν—保護アミノ酸が側鎖官能基を有する場合、副反応を防止す るために、その基を適当な公知の保護基で保護しておくことが望ま 、。
上記のエステル化反応は常法に従って実施される。用いられる溶媒としてはクロ口 ホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。反応温度は用いる原料により異なる力 通常 25°C前後である。
化合物(2a)のカルボキシル基の保護基は、他のエステル部の開裂を防ぐ意味から 、ベンジル基、 p -トロベンジル基、 4 ピリジルメチル基等の水素添カ卩により脱離 しうる基が好ましく挙げられる。更には、この点力もイソジペプチド(1)の上記アミノ基 の保護基も水素添カ卩により脱離しない基が好ましく用いられる。
中間生成物である化合物(2b)のカルボキシル基の脱離処理は、例えば Pd/Cの存 在下、水素ガスを導入して実施できる。
力べして得られたイソジペプチド(1)は、常法により、単離、精製し、純品を得た後、 所望のポリペプチド合成の合成ユニットとして使用される。
原料となる AOHで示される化合物およびィ匕合物(2)は、それぞれ 1個またはそれ 以上の不斉炭素を有する場合がある。従って、原料の種類によっては、 目的物のイソ ペプチドは光学活性体、そのラセミ混合物、ジァステレオマー、その混合物の形で得 られる。例えば、それぞれの光学活性な原料を用いることにより、ジァステレオマータ イブのイソジペプチド((lb)や(lc)参照)が得られる。
また、ラセミ混合物あるいはジァステレオマー混合物の形で得られた場合、 目的に 応じて、常法に従い光学分割、分離作業を行い、光学純度の高い所望のイソジぺプ チドを得ることができる。
以下にペンタペプチドである Ac-Val-Val- Thr-Val-Val- NH (3a)を例にとり、 Boc-T
2
hr(Fmoc-Val)- OH(lc)を合成ユニットとして用い、固相合成法によるその合成法をス キームで表す。
[化 7]
H H H
Fmoc-N-resin Fmoc-Val-Val-N-resin Val-Val-N-resin
6a
O
H
Boc-N H
Val-Val-N-resin
(Boc-Thr(Fmoc-Val)OH) £ i, jV
Fmoc-Val-O H
7a
O O
Boc-N、 J H TFA - H2N ^
"Val-Val-N-resin v 'Val-Val-NH2
Ac-Val-Val-O H Ac-Val-Val-O H
8a 4a
^ Ac-Val-Val-Thr-Val-Val-NH2
3a
(上記式中の Fmoc、 Bocは前掲と同じ基を意味し、 TFAはテトラフルォロ酢酸を意 味する。そして構成アミノ酸は全て L-アミノ酸である。 )
上記反応行程における各工程における反応条件は以下の通りである。
Reaction i: 20%ピぺリジン/ DMF 20分間
Reaction ii: Fmoc- VaHDH (2.5eq), 1, 3—ジイソプロピルカルボジイミド(2.5eq) ,
1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.5eq) DMF中 2時間
Reaction iii: Boc- Thr(Fmoc- Val)OH(2.5eq), 1,3-ジイソプロピルカルボ
ジイミド) (2.5eq), 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.5eq) DMF中 2時間
Reaction iv: Ac 0(1.5eq),トリェチルァミン (l.Oeq) DMF中 2時間
2
Reaction v: TFA- m -タレゾール -チオア-ノール- H O 1.5時間
2
Reaction vi:リン酸緩衝生理食塩水, pH 7.4 (25°C)
[0015] 上記の Fmoc-Va卜 OHに代えて、 Fmocなどで保護した他のアミノ酸を用いることによ り、所望の種々の difficult sequenceを含むペプチドを合成することができる。アミノ酸 またはペプチドに対する他のアミノ酸のカップリング反応は、ペプチド合成における 常法により実施される。またエステルの 0— N分子内ァシル転位反応(Reaction vi)も 公知の方法 (非特許文献 1参照)で実施される。
以下実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例 により限定されるものではない。
実施例 1
[0016] Boc- Thr(Fmoc- Val)- OHの合成
[化 8]
|_| H
Boc-Nや COOH
|_| |_| 二
Fmoc-N-C-COO-C— CH3 ΙΛ
- - H (1c)
CH
/ \
CH3
N- (t-ブトキシカルボ-ル)- L-スレオ-ンベンジルエステル (BocThrOBzl)) (139 mg, 0.449 mmol)を脱水 CHCl (10 mL)に溶解し、 N-(9H-フルオレン- 9-ィルメトキシカルボ
3
-ル) - L -パリン (FmocValOH),(183 mg, 0.539 mmol), 4—ジメチルァミノピリジン (5.5 mg, 0.045 mmol)および 1ーェチルー 3—(3,ージメチルァミノプロピル)カルボジイミド •HC1 (104 mg, 0.539 mmol)を 0°Cで順次カ卩えた。反応液を 2時間かけて徐々に室温 にし、さらに室温で 5時間撹拌した。反応液を AcOEtで希釈した後、 H 0、 1M HC1、
2
飽和 NaHCOおよび飽和食塩水で洗浄、 MgSOで乾燥し減圧濃縮した。得られた残
3 4
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:hexane 1:4)で精製し、 Boc- Thr(Fmoc -Val)- OBzlを得た (266mg, 0.422 mmol,収率 94%)。上記反応においてラセミ化は観 察されなかった (これは別途 D-パリン誘導体を合成することにより確認した。 )。その 後、 Boc- Thr(Fmoc- Val)- OBzl(236 mg, 0.374 mmol)の AcOEt(10 mL)溶液に Pd/C(l 2 mg)を加え、反応液を激しく 3時間撹拌した。 Pd/Cをセライトで濾去し、溶媒を減圧 濃縮、シリカゲル (AcOEt:hexane 1:2)による濾過後、 MeOHにて洗浄することで高純 度の目的物 Boc- Thr(Fmoc- Val)- OH (3a)を得た (186 mg, 0.346 mmol,収率 92%)。 HRMS (FAB): calcd. for C H N O Na (M+Na)+: 563.2369, found: 563.2373; HPLC
29 36 2 8
analysis at 230 nm:純度 95%以上; NMR (CD30D, 400 MHz): δ 7.79 (d, 3J(H,H) = 7.3 Hz, 2 H, CH), 7.75-7.66 (m, 2H, CH), 7.38 (t, 3J(H,H) = 7.5 Hz, 2 H, CH), 7. 33-7.29 (m, 2H, CH), 5.44-5.41 (m, 1H, CH), 4.38 (d, 3J(H,H) = 7.0 Hz, 2 H, CH )
2
, 4.25-4.22 (m, 2 H, CH), 4.05—4.01 (m, 1 H, CH), 2.11—2.02 (m, 1 H, CH), 1.44 (s , 9 H, CH ), 1.25 (d, 3J(H,H) = 6.4 Hz, 3 H, CH ), 0.91, 0.89 (2d, 3J(H,H) = 7.7, 7.
3 3
0 Hz, 6 H, CH ).
3
実施例 2
[0017] BocThrOBzlに代え、 N- (t-ブトキシカルボ-ル)- L-セリンべンジルエステル (BocSer OBzl)を用い、上記実施例 1の方法に準じて実施することにより Boc-Ser(Fmoc-Val)- OHを合成することができる。
実施例 3
[0018] Ac-Val-Val-Thr-Val-Val-NH (3a)の合成
2
Rink Amide AM resin(100 mg, 0.071 mmol)を使用し、この榭脂を DMF(1.5 mL, X 5) で洗浄した後、配列に従って Fmoc-Va卜 OHを用いて通常の方法により H-Va卜 Va卜 N H- resinを構築した。これに、実施例 1で合成した BocThr(FmocVal)OH (100 mg, 0.1 8 mmol)を DMF(1.5 mL)中、 1,3—ジイソプロピノレカノレボジイミド (29.0 μ L, 0.18 mmol) および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール (28.4 mg, 0.18 mmol)存在下で縮合した。その 後、 Fmoc— Vaト OH(62.8 mg, 0.18 mmol)導入、 Ac 0(10.5 μ L, 0.11 mmol)—トリェチ
2
ルァミン (10.4 μ L.0.071 mmol)により N-ァセチル化を行った。保護ペプチド榭脂を チオア-ノール (66.7 μ L)、 m -タレゾール (66.7 μ L)および Η 0(66.7 μ L)存在下 TF
2
A (2.47 mL)中で 90分間撹拌し、反応液を濃縮、 Et 0による洗浄、 H 0に懸濁、凍結
2 2
乾燥し、下記構造の 0-ァシルイソペプチド (4a) O
TFA' H2N、 Jl Val-Val-NH2 Ι Λ
: (4a)
CH3
Ac-Val-Val-O H
を白色無晶形として得た (21.2 mg,収率 44.5%)。
HRMS (FAB): calcd for C H N 0 (M+H)+: 557.3663, found: 557.3666; HPLC anal
26 49 6 7
ysis at 230 nm:純度 95%以上.
[0019] この反応生成物において、 H-Thr-Va卜 Va卜 NHが観察されなかったことから、形成
2
されたエステル結合がピぺリジンや TFA処理中安定であること、そして最後の Valにお ける脱 Fmoc反応の際ジケトビペラジン形成反応が進行しな力つたことが推察される。 上記 0-ァシルイソペプチド (4a) (3.0 mg)を pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩液に溶解 し(3 mL)、室温でー晚撹拌した。析出した白色沈殿物を濾過、 H 0および MeOHで
2
洗浄、真空ポンプで乾燥し、白色粉末の Ac-Va卜 VaKThr-Va卜 Va卜 NH (3a)を得た(
2
収量: 2.4 mg (96%))。
HRMS (FAB): calcd. for C H N O (M+H)+: 557.3663, found: 557.3667; HPLC anal
26 49 6 7
ysis at 230 nm:純度 95%以上;得られた化合物の HPLC (0100% CH CN 40分間 230
3
nm)上の保持時間は常法により合成したペプチド (3a)のそれと一致した。
[0020] 化合物 (4a)は 4°Cで少なくとも 2年間安定であった。一方、化合物 (4a)をリン酸緩衝 液(pH 7.4)に溶解、室温で撹拌した際、ペプチド (3a)への定量的な ON分子内ァシ ル転位反応が副反応を伴うことなく観察された。
産業上の利用可能性
[0021] 本発明のイソジペプチド(1)をペプチドの合成ユニットとして用いることにより、ラセミ 化等の副反応を防止しうると共に、固相法により所望のペプチドを全自動的に合成し うる。

Claims

請求の範囲 [1] 下記式(1)
[化 1]
RaNH-CH-Xa '
I (1 )
A-0-CH— (CH-Z)n— Y3
(式中、 Aは N—保護アミノ酸の酸残基を意味し、 Raはァミノ基の保護基を意味し、 X aはカルボキシル基、水素原子、アルキル基、ァラルキル基、ァリール基またはへテロ ァリール基を意味し、 Yaはカルボキシル基、水素原子またはアルキル基を意味し、 Z は水素原子またはアルキル基を意味し、そして nは 0— 3の整数を意味する。ただし、 、ずれか一方のみはカルボキシル基を意味する。 )
で表されるイソジペプチド。
[2] 式(1)において、 n力 ^または 1である請求項 1記載のイソペプチド。
[3] 式(1)にお 、て、 Xaがカルボキシル基であり、 Yaが水素原子またはアルキル基であ り、 nが 0である請求項 1記載のイソペプチドまたはその光学活性体。
[4] 式(1)にお 、て、 Xaが水素原子、アルキル基、ァラルキル基、ァリール基またはへテ ロアリール基であり、 Yaがカルボキシル基であり、 nが 0である請求項 1記載のイソぺプ チドまたはその光学活性体。
[5] 下記式(la)
[化 2]
H H
a-N-C-COOH
Figure imgf000011_0001
(式中、 A Raは前掲と同じであり、そして Rbは水素原子またはメチル基を意味する o )
で表されるイソジペプチド。
[6] 下記式(lb)
[化 3] |_| |_|
Fmo
Figure imgf000012_0001
(式中、 Fmocは 9H—フルオレンー9 ィルメトキシカルボ-ル基を意味し、 Bocは te rt-ブトキシカルボ二ル基を意味し、そして Rbは前掲と同じである。 )
で表されるイソジペプチド。
[7] 下記式(lc)
[化 4]
|_| H
Boc-Nや COOH
H H 二
Fmoc-N-C-COO-C— CH3
(1c)
CH
I \
CH3 CH.
(式中、 Fmocおよび Bocは前掲と同じである。 )
で表されるイソジペプチド。
[8] 側鎖に水酸基を有するアミノ酸を構成因子として含むポリペプチドを合成する方法 にお 、て、請求項 1に記載のイソジペプチド(1)を合成ユニットとして用いることを特 徴とする該ポリペプチドの合成法。
[9] L-スレオニンまたは L-セリンを構成因子として含むポリペプチドを合成する方法に おいて、請求項 5に記載のイソジペプチド(la)を合成ユニットとして用いることを特徴 とする該ポリペプチドの合成法。
[10] L-パリン- L-スレオニンまたは L-パリン一 L-セリンを構成因子として含むポリべプチ ドを合成する方法にぉ 、て、請求項 6に記載のイソジペプチド(lb)を合成ユニットと して用いることを特徴とする該ポリペプチドの合成法。
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