WO2007086471A1 - ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法 - Google Patents

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Isamu Shiina
Yoshiyuki Sano
Kenya Nakata
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing lasofoxifene known as a selective estrogen receptor modulator, and an analog thereof, and a new and useful intermediate used in the production method and a method for producing the same.
  • a selective estrogen receptor modulator is a general term for drugs that exert an estrogen action or exert force without being exerted by an organ or tissue. For example, it has an antiestrogenic action in the uterus, mammary gland and the like, while exerting an estrogenic action on postmenopausal osteoporosis, serum cholesterol, cardiovascular system and the like.
  • These drugs include, for example, tamoxifen, raloxifene, and lasofoxifene.
  • lasofoxifene is promising as a prophylactic and therapeutic agent for postmenopausal osteoporosis, and is currently a large-scale clinical trial.
  • Examples of the method for producing lasofoxifene include the following two methods: One of them is 2-bromo-5-methoxymonotoluene as a starting material compound, and 1-bromo-2 bromomethyl-4-methoxy monobenzene obtained by bromination of the starting material compound is used to form ethyl benzoyl. Alkylation of rubacetate followed by decarboxylation yields 3- (2-bromo-5-methoxy-phenol) -1-phenol-propane 1one, which is further protected by ketalization.
  • lasofoxifene is obtained through introduction of a bromo group at the 2-position of the dihydronaphthalene ring, substitution of a bromo group with a phenol group, hydrogenation reaction, and demethylation reaction of a methoxy group (Patent Document). 2).
  • the former method has 8 reaction steps to reach the starting material, compound strength, lasofoxifene, and is an efficient method.
  • the latter method has six reaction steps, which is short, but is disadvantageous in providing a drug substance since a low-yield coupling reaction with a heavy metal catalyst that is difficult to remove is at the end of the synthesis.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-327670
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 10-503215 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to eliminate such problems of the prior art, and it is efficient with a small number of reaction steps.
  • the present invention seeks to provide new and useful intermediates that enable efficient production of various lasofoxifene analogs.
  • a compound represented by the following formula (1), a compound represented by the same formula (2), and a compound represented by the same formula (3) are used as a three-component cup.
  • the compound of the formula (4) obtained by carrying out the ring in one step as an intermediate it is possible to efficiently produce lasofoxifene and its analogs in a short number of steps, and to produce intermediate products during this production step.
  • the present invention has been found to make it possible to efficiently produce various types of lasoxifene analogs, and is excellent in practicality, and has completed the present invention.
  • R 1 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group or an aromatic group
  • R 3 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, an aromatic group
  • a halogen, a hydroxyl group, an alkyloxy group, an acyloxy group, a cyano group, and a -tro group force represent one or more selected substituents
  • n represents an integer of 1 to 4.
  • R ′ is one or more selected from the group consisting of hydrogen, alkyl group, acyl group, alicyclic group, aromatic group, halogen, hydroxyl group, alkyloxy group, acyloxy group, and cyano group.
  • M represents silicon, boron, tin, zinc or magnesium
  • R 4 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, an aromatic group, a halogen, a hydroxyl group, an alkyloxy group, an acyloxy group, a cyano group.
  • 1 represents one or more substituents selected from a group and a nitro group
  • m represents an integer of 1 to 5
  • p represents an integer of 1 to 4.
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, or an aromatic group
  • R 5 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, an aromatic group, a halogen
  • a hydroxyl group, an alkyloxy group, or an acyloxy group represents one or more selected substituents, and q represents an integer of 1 to 3.
  • R 1 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group or an aromatic group
  • R 3 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, an aromatic group
  • a halogen, a hydroxyl group, an alkyloxy group, an acyloxy group, a cyano group, and a -tro group force represent one or more selected substituents
  • n represents an integer of 1 to 4.
  • R ′ is one or more selected from the group consisting of hydrogen, alkyl group, acyl group, alicyclic group, aromatic group, halogen, hydroxyl group, alkyloxy group, acyloxy group, and cyano group.
  • M represents silicon, boron, tin, zinc or magnesium
  • R 4 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, an aromatic group, a halogen, a hydroxyl group, an alkyloxy group, an acyloxy group, a cyano group.
  • m represents an integer of 1 to 5
  • p represents an integer of 1 to 4.
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, or an aromatic group.
  • R 5 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, an aromatic group, a halogen, a hydroxyl group, an alkyloxy group, or an acyloxy group, and one or more substituents, q is 1 to 3 Represents an integer.
  • R 1 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group or an aromatic group
  • R 3 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, an aromatic group
  • a halogen, a hydroxyl group, an alkyloxy group, an acyloxy group, a cyano group, and a -tro group force represent one or more selected substituents
  • n represents an integer of 1 to 4.
  • R ′ is one or more selected from the group consisting of hydrogen, alkyl group, acyl group, alicyclic group, aromatic group, halogen, hydroxyl group, alkyloxy group, acyloxy group, and cyano group.
  • M represents silicon, boron, tin, zinc or magnesium
  • R 4 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, an aromatic group, a halogen, a hydroxyl group, an alkyloxy group, an acyloxy group, a cyano group.
  • m represents an integer of 1 to 5
  • p represents an integer of 1 to 4.
  • R 2 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, or an aromatic group
  • R 5 represents hydrogen, an alkyl group, an acyl group, an alicyclic group, an aromatic group, a halogen
  • a hydroxyl group, an alkyloxy group, or an acyloxy group represents one or more selected substituents, and q represents an integer of 1 to 3.
  • R i to R 5 and n, m and q are the same as defined above, respectively, and ⁇ represents a bond of R configuration or S configuration.
  • the present invention provides a three-component coupling in one step using the compound represented by the above formula (1), the compound represented by the same formula (2), and the compound represented by the same formula (3) as a raw material mixture.
  • the compound of the same formula (4) obtained by the above is characterized in that it is used as an intermediate for the production of lasofoxifene and other analogs. It can be manufactured efficiently with a short number of processes, and it is a method with excellent strength and practical use. Therefore, according to the present invention, it is expected as a selective estrogen receptor modulator (SERM), particularly as a therapeutic agent for postmenopausal osteoporosis and the like. And cheaper lasofoxifene or other analogs:
  • SERM selective estrogen receptor modulator
  • Preferred examples of the compound represented by the formula (1) include, for example, 4-acetoxybenzaldehyde, 4 bivalyloxybenzaldehyde, 4 propanoyloxybenzaldehyde, 4 ethoxycarbo-loxybenzaldehyde, 4 Examples thereof include benzyloxycarboxoxybenzaldehyde and 4-silyloxybenzaldehyde.
  • preferred examples of the compound represented by the formula (2) include trimethylcinnamylsilane, tributylcinnamyltin, dimethylcinnamylboron and the like.
  • the compound of the formula (3) for example, 2-methoxysibenzene, 2 ethoxybenzene 2-benzyloxybenzene and the like are preferable.
  • a Lewis acid such as HfCl or an acid such as a proton acid is used.
  • Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) or the like is used as a catalyst and a cocatalyst.
  • TMSOTf Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate
  • trimethylsilyl chloride and the like can be used as the catalyst.
  • Lewis acid in addition to the above, Group 4 metal salts such as Hf (OTf), TiCl, TiCl (OTf), Al
  • Group 3 metal salts such as CI, BC1, Sc (OTf), Group 2 metal salts such as SnCl, Sn (OTf), etc.
  • the reaction temperature is 0 to 40 ° C., and may be room temperature.
  • the reaction time is 1 to 10 hours.
  • the isomer mixture obtained in the above step was mixed with a halogenating agent such as N-chlorosuccinimide, N-prosuccinimide, N-phosuccinimide, I (Pv) BF, HBF,
  • a halogenating agent such as N-chlorosuccinimide, N-prosuccinimide, N-phosuccinimide, I (Pv) BF, HBF,
  • Solvents such as ethylene ether and methylene chloride using acids such as BF-OEt and CF SO H
  • the reaction temperature is -78 to 0 ° C.
  • This mixture of isomers is a mixture of compounds represented by the above formula (5). Specifically, a total of 8 compounds including enantiomers of the compounds represented by the following formulas (11) to (14). It is a mixture of
  • the isomer mixture obtained in the above step is not separated or separated from each compound, but alcoholate such as tertbutylate, methylate, and ethylate, or such alcoholate and amine base such as DBU, DBN, DABCO.
  • alcoholate such as tertbutylate, methylate, and ethylate
  • alcoholate and amine base such as DBU, DBN, DABCO.
  • an intermediate product containing a compound represented by the following formula (10) is produced.
  • this intermediate product is particularly separated.
  • the plurality of reaction steps can be carried out in a single reaction vessel.
  • the reaction temperature is 0 to 80 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the compound of the above formula (8) is subjected to hydrogenation, side chain introduction, and removal of the alkyl group in order to obtain a rasofoxifene represented by formula (20). Then, the alkyl group may be removed.
  • the side chain is introduced via nafoxidine or its analog.
  • the above hydrogenation catalyst is made of gold such as Pd (OH) Pd carbon, Pd black, platinum black, rhodium chloride complex, etc.
  • the pressure is increased from atmospheric pressure to about 500 KPa, and side chain introduction is carried out in the presence of a base in the presence of a base such as pyrrolidinoethyl bromide or pyrrolidinoethyl chloride.
  • a base such as pyrrolidinoethyl bromide or pyrrolidinoethyl chloride.
  • the reaction is carried out by reacting with a mono (2-hydroxyethyl) pyrrolidine in the presence of a azo reagent and a reducing agent such as triphenylphosphine or quinone.
  • the removal of alkyl group is BBr 47% HBr HBr-vinegar
  • nafoxidine represented by the following formula (21) can be obtained by introducing a side chain in the same manner as described above.
  • R 2 is another alkyl group
  • a nafoxidine analog is obtained.
  • Example 24 is a mixture of an intermediate isomer and a mixture. Examples of reaction without separation are shown, and Examples 5 to 6 show examples of reaction using a single compound of the isomer mixture.
  • hafnium chloride 39.2 mg, 0.122 mmol was suspended in asol (3, 0.02 mL), and 4 (bivaloyloxy) benzaldehyde (1, 25 mg, 0.121 mmol) and trimethyl were cooled with ice.
  • Bis (pyridine) ododonium tetrafluoroborate (65.8 mg, 0.177 mmol) was suspended in methylene chloride (3.4 mL) and cooled to 78 ° C. in a dry ice acetone bath.
  • 1- (4-methoxyphenyl) 2-phenol 1- (4-pivaloyloxyphenyl) 3-butene (4, 56. Omg, 0.135 mmol) in methylene chloride (1.8 mL ) Solution was added, and boron tribromide jetyl ether complex (0.015 mL, 0.118 mmol) was added in three portions.
  • Infrared absorption spectrum (liquid film method) cm— 1 : 2972, 1750, 1603, 1571, 1504, 1266, 1 202, 1119, 1032.
  • Example 6 Example in which a double bond formation reaction by dehalogenation and hydrogen and rearrangement of the resulting double bond are simultaneously performed
  • Dimethyl sulfoxide was degassed beforehand before use.
  • Infrared absorption spectrum (liquid film method) cm— 1 : 3031, 2936, 1669, 1606, 1568, 1508, 1 241, 1174, 1037.
  • FIG. 1 is a diagram showing an outline of a method for producing rasoxifene and nafoxidine according to the present invention.
  • 2 is a diagram showing an outline of reaction steps of Examples 1 to 9 of the present invention.

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Description

ラソフォキシフェン及びその類縁体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして知られるラソフォキシフ ェン、及びその類縁体の製造方法、並びに該製造方法において使用する新規、且 つ有用な中間体及びその製造方法に関する。
背景技術
[0002] 選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM ; selective estrogen recept or modulator)とは、臓器あるいは組織によりエストロゲン作用を発揮したり、あるい は発揮しな力つたりする薬剤の総称であり、該薬剤は、例えば、子宮、乳腺などでは 抗エストロゲン作用を有する一方、閉経後骨粗鬆症や血清コレステロール、心血管 系等に対してはエストロゲン作用を発揮する。これら薬剤としては、例えばタモキシフ ェン、ラロキシフェン及びラソフォキシフェン等が挙げられる力 この中でラソフォキシ フェンは、閉経後骨粗鬆症の予防、治療薬剤として、有望視され、現在、大規模な臨 床試験が進められて 、るものであり、このラソフォキシフェン；シス一 6—フエニル - 5 —〔4— (2—ピロリジン一 1—ィルエトキシフエ-ル〕一 5, 6, 7, 8テトラヒドロナフタレ ンー 2—オールの化学構造は以下に示される。
[0003] [化 1]
Figure imgf000004_0001
このラソフォキシフェンの製造法としては、例えば、以下の 2つの方法が挙げられる そのうちの一つは、 2 ブロモ 5—メトキシ一トルエンを出発原料ィ匕合物とし、該 原料ィ匕合物の臭素化により得られる 1ーブロモー 2 ブロモメチルー 4ーメトキシ一べ ンゼンを用いてェチルベンゾィルアセテートをアルキル化し、その後の脱カルボキシ ル化によって、 3— (2—ブロモ—5—メトキシ—フエ-ル）— 1—フエ-ループロパン 1 オンを得、さらに、これをケタール化して保護し、アルコキシベンゾィル基の導 入反応、ジケトン化、チタン仲介 McMurry型カップリング反応によるナフタレン環の 形成、 N—ェチル一ピロリジノ測鎖の導入反応を順次行い、中間体であるシス一 1— {2— [4— (6—メトキシ一 2 フエ-ル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1—ィ ル)フエノキシ]—ェチル}—ピロリジンを得、この後テトラヒドロナフタレン環上のメトキ シ基の脱メチル化反応を行なって、ラソフォキシフェンを得るものである（特許文献 1 参照)。
[0005] 他の一つは、 1, 4 ジブロモベンゼンを出発原料とし、これに 1ーヒドロキシェチル ピロリジンと反応させて、 1 〔2—（4ーブロモフエノキシ）ェチル〕ピロリジンを得、さ らに、これを有機セリウム試薬としたのち 6—メトキシ一テトラロンと反応させて、 1— {2 -〔4— (6—メトキシ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1—ィル）フエノキシ〕ェチル }ピロリ ジン得る。この後、ジヒドロナフタレン環 2位へのブロム基の導入、ブロム基のフエ-ル 基置換、水素化反応及びメトキシ基の脱メチルイ匕反応を経て、ラソフォキシフェンを 得るものである (特許文献 2参照)。
しかし、前者の方法は、出発原料ィ匕合物力 ラソフォキシフェンに至るまでの反応 工程数が 8工程もあり、効率的な方法とは 、えな!/、。
また、後者の方法は反応工程数が 6工程であり、短いが、除去しにくい重金属触媒 による低収率なカップリング反応が合成終盤にある点で医薬品原体を提供する上で 不利である。
さらに、いずれの手段にしてもラソフォキシフェンの製造に特ィ匕しており、その製造 工程上の中間生成物は、様々なラソフォキシフェン類縁体の製造用中間体としては 不向きであった。
[0006] 特許文献 1：特開 2000— 327670号公報
特許文献 2：特表平 10— 503215号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、このような従来技術の問題点を解消することにあり、反応工程数 が少なぐ効率的で、し力も、実用上においても優れた、ラソフォキシフェンあるいは その類縁体の製造方法を提供するとともに、様々なラソフォキシフェン類縁体の効率 的製造をも可能にする新規かつ有用な中間体を提供しょうとするものである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者等は、鋭意研究の結果、下記式（1)で表わされる化合物、同式 (2)で示さ れる化合物及び同式（3)で示される化合物を原料化合物として 3成分カップリングを 一工程で行なって得た同式 (4)の化合物を中間体として使用することにより、ラソフォ キシフェン及びその類縁体を、短い工程数で効率よく製造できるとともに、この製造 工程中の中間生成物が、様々な種類のラソキシフェン類縁体を効率よく生産可能に し、しかも実用性にも優れていることを見いだし、本発明を完成させたものである。
[0009] [化 2]
Figure imgf000006_0001
(但し、式中、 R1は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R3は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、ァ ルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基及び-トロ基力も選ばれた 1種以上の置 換基を表わし、 nは 1〜4の整数を表わす。 )
[0010]
Figure imgf000006_0002
(但し、式中、 R'は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、 水酸基、アルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基カゝら選ばれた 1種以上の置換 基を表わし、 Mは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、 R4は水素、 アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルォキシ基 、ァシルォキシ基、シァノ基、ニトロ基カゝら選ばれた 1種以上の置換基を表わし、また 、 mは 1〜5の整数を表わし、 pは 1〜4の整数を表わす。 )
[0011] [化 4]
OR
Figure imgf000007_0001
(但し、式中、 R2は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R5は水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アル キルォキシ基、ァシルォキシ基力も選ばれた 1種以上の置換基を表わし、 qは 1〜3の 整数を表わす。 )
[0012] [化 5]
Figure imgf000007_0002
(但し、 式中！^ 1〜!^ 5、 並びに n、 in及び qは、 それぞれ上記と同様であり、 ^は R配置又は S配置の結合を表わす。 ) すなわち、本発明は以下に示されるとおりである。
(1)「以下の工程を順次行なうことを特徴とするラソフォキシフェン又はナフォキシジン 、若しくはこれらの類縁体の製造方法。 (a)：下記式（1)、（2)及び (3)で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させるこ とにより式 (4)で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
[0014] [化 6]
Η )
Figure imgf000008_0001
(但し、式中、 R1は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R3は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、ァ ルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基及び-トロ基力も選ばれた 1種以上の置 換基を表わし、 nは 1〜4の整数を表わす。 )
[0015] [化 7]
Figure imgf000008_0002
(但し、式中、 R'は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、 水酸基、アルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基カゝら選ばれた 1種以上の置換 基を表わし、 Mは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、 R4は水素、 アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルォキシ基 、ァシルォキシ基、シァノ基、ニトロ基カゝら選ばれた 1種以上の置換基を表わし、また 、 mは 1〜5の整数を表わし、 pは 1〜4の整数を表わす。 )
[0016] [化 8]
Figure imgf000008_0003
(但し、式中、 R2は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R5は水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アル キルォキシ基、ァシルォキシ基力も選ばれた 1種以上の置換基を表わし、 qは 1〜3の 整数を表わす。 )
[化 9]
Figure imgf000009_0001
(但し、 式中尺1〜!^ 5、 並びに n、 m及ぴ qは、 それぞれ上記と同様であり、 〜vは R配置又は s配置の結合を表わす。 )
(b)：式 (4)で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成 反応により、以下の式（5)で表わされる化合物を得る工程、
[化 10]
Figure imgf000009_0002
(但し、 式中 1〜!^ 5、 並びに！！、 m及び qは、 それぞれ上記と同様である。 また、 Xはハロゲンであり、 八 は R配置又は s配置の結合を表わす。 )
(c)：上記式（5)で表わされる化合物又はその異性体混合物を、アルコラート及び Z 又はアミン系塩基の存在下、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及び R1基脱離反 応を行なって以下の式 (8)で表わされる化合物を得る工程、 [0019] [化 11]
Figure imgf000010_0001
(但し、式中 R2〜R5、並びに n、 m及び qは、それぞれ上記と同様である。 )
(d)：式 (8)該化合物を 1 ピロリジノエチルイ匕することにより、ナフォキシジン又はそ の類縁体を得る工程、あるいは式 (8)の化合物に対し水素添加した後、 1 ピロリジノ ェチル化するか、又は 1—ピロリジノエチルイ匕後、水素添加し、次いで R2基除去を行 なってラソフォキシフェン又はその類縁体を得る工程。」
(2)「以下の工程を順次行なうことを特徴とする、式 (5)で表わされる化合物又はその 異性体混合物の製造方法。
(a)：下記式（1)、（2)及び (3)で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させるこ とにより式 (4)で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
[0020] [化 12]
Figure imgf000010_0002
(但し、式中、 R1は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R3は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、ァ ルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基及び-トロ基力も選ばれた 1種以上の置 換基を表わし、 nは 1〜4の整数を表わす。 )
[0021] [化 13]
(2)
Figure imgf000010_0003
(但し、式中、 R'は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、 水酸基、アルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基カゝら選ばれた 1種以上の置換 基を表わし、 Mは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、 R4は水素、 アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルォキシ基 、ァシルォキシ基、シァノ基、ニトロ基カゝら選ばれた 1種以上の置換基を表わし、また 、 mは 1〜5の整数を表わし、 pは 1〜4の整数を表わす。 )
[0022] [化 14]
OR
Figure imgf000011_0001
(但し、式中、 R2は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R5は水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アル キルォキシ基、ァシルォキシ基力も選ばれた 1種以上の置換基を表わし、 qは 1〜3の 整数を表わす。 )
[0023] [化 15]
Figure imgf000011_0002
(但し、 式中 R i〜R 5、 並びに n、 m及び qは、 それぞれ上記と同様であり、 ^は R配置又は S配置の結合を表わす。 )
(b)：式 (4)で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成 反応により、以下の式 (5)で表わされる化合物又はその異性体混合物を得る工程、 [0024] [化 16]
Figure imgf000012_0001
(但し、 式中尺1〜!^ 5、 並びに！！、 m及び qは、 それぞれ上記と同様である。 また、 Xはハロゲンであり、 /wは R配置又は S配置の結合を表わす。 )
J
(3)「下記式（5)で表わされる化合物又はその異性体混合物にアルコラート及び Z 又はアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及び R1基脱離 反応を行ない、式 (8)で表わされる化合物を生成させることを特徴とする、下記式 (8) の化合物の製造方法。
[0025] [化 17]
Figure imgf000012_0002
(但し、 式中 1〜!^ 5、 並びに n、 m及び qは、 それぞれ上記と同様である また、 Xはハロゲンであり、 八 は R配置又は S配置の結合を表わす。 )
[0026] [化 18]
Figure imgf000013_0001
(但し、式中 R2〜R5、並びに n、 m及び qは、それぞれ上記と同様である。 ) j
(4)「下記式 (8)の化合物を 1 ピロリジノエチルイ匕することを特徴とするナフォキシジ ン又はその類縁体の製造方法。
[化 19]
Figure imgf000013_0002
(但し、式中 R2〜R5、並びに n、 m及び qは、それぞれ上記と同様である。 ) j (5)「下記式 (8)の化合物に対し、水素添加後、 1 ピロリジノエチルイ匕する力、ある いは 1—ピロリジノエチルイ匕した後、水素添加し、次いで、 R2基除去を行なうことを特 徴とする、ラソフォキシフェン又はその類縁体の製造方法。
[化 20]
Figure imgf000013_0003
(但し、式中 R2〜R5、並びに n、 m及び qは、それぞれ上記と同様である。 ) j (6)「以下の、式 (5)で表わされる化合物又はその異性体混合物。
[0029] [化 21]
Figure imgf000014_0001
(但し、 式中尺1〜!^ 5、 並びに！！、 m及び qは、 それぞれ上記と同様である, また、 Xはハロゲンであり、 /wは R配置又は S配置の結合を表わす。 )
J
(7)「以下の式 (8)で表わされる化合物。
[化 22]
Figure imgf000014_0002
(但し、式中 R2〜R5、並びに n、 m及び qは、それぞれ上記と同様である。 ) j 発明の効果
[0031] 本発明は、前記式（1)で表わされる化合物、同式 (2)で示される化合物及び同式（ 3)で示される化合物を原料ィ匕合物として 3成分カップリングを一工程で行なって得た 同式 (4)の化合物をラソフォキシフェン及びその他類縁体の製造用中間体として利 用することに特徴を有し、これにより、ラソフォキシフェン及びその他類縁体を、短い 工程数で効率よく製造でき、し力も実用上にも優れた方法である。したがって、本発 明によれば、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM； selective estrog en receptor modulator)として、特に閉経後骨粗鬆症等の治療薬として期待され るラソフォキシフェンあるいはその他類縁体を安価に且つ:
を可能にするものである。
発明を実施するための最良の形態
[0032] ラソフォキシフェンの構造は、以下の式（20)に示される。
[0033] [化 23]
Figure imgf000015_0001
以下、これら本発明の製造方法における各工程について、図 1を参照して説明する
[0034] 製造方法 (図 1)
〔3成分カップリング工程〕
本発明においては、まず、上記式（1)で示される化合物、式（2)で表わされる化合 物、及び式 (3)で表わされる化合物を原料ィ匕合物として用いて、 1段階で、式 (4)で 表わされる化合物を合成する。
式（1)で表される化合物として好ましいものは、例えば、 4ーァセトキシベンズアル デヒド、 4 ビバロイルォキシベンズアルデヒド、 4 プロパノィルォキシベンズアルデ ヒド、 4 エトキシカルボ-ルォキシベンズアルデヒド、 4一べンジルォキシカルボ-ル ォキシベンズアルデヒド、 4ーシリルォキシベンズアルデヒド等が挙げられる。また、式 (2)で表わされる化合物として好ましいものは、例えば、トリメチルシンナミルシラン、ト リブチルシンナミルスズ、ジメチルシンナミルホウ素等が挙げられる。
式（3)の化合物としては、例えば、 2—メトキシシベンゼン、 2 エトキシベンゼン 2— ベンジルォキシベンゼン等が好まし 、。 この反応工程においては、例えば、 HfCl等のルイス酸あるいはプロトン酸等の酸
4
触媒、及び共触媒としてトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート (TMSOTf)等 を使用する。触媒としては、上記 TMSOTfの他トリメチルシリルクロリド等も使用でき、 ルイス酸としては上記の他、 Hf (OTf) , TiCl , TiCl (OTf) 等の第 4属金属塩、 Al
4 4 2 2
CI , BC1 , Sc (OTf) 等の第 3属金属塩、 SnCl , Sn (OTf) 等の第 2属金属塩等
3 3 3 2 2
が使用できる。またプロトン酸としては塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢 酸、トリフルォロメタンスルホン酸等も使用可能である。これらは一種単独で使用して もよぐまた 2種以上併用してもよい。また、反応温度は、 0〜40°Cであり、室温でもよ い。反応時間は 1〜10時間である。
[0035] [化 24]
Figure imgf000016_0001
(但し、 式中 R 1 !^ 5 並びに n、 m及び qは、 それぞれ上記と同様であり、 ^は R配置又は S配置の結合を表わす。 )
[0036] 〔環化反応工程〕
次いで、上記工程で得られた異性体混合物を、 N—クロロコハク酸イミド、 N—プロ モコハク酸イミド、 N—ョードコハク酸イミド、 I (Pv) BF等のハロゲン化剤と、 HBF、
2 4 4
BF -OEt、 CF SO H等の酸を用いて、エチレンエーテル、塩化メチレン等の溶媒
3 2 3 3
の存在下で、ハロゲン誘導炭素環形成反応を行ない、式（5)で表わされる化合物の 異性体混合物を得る。
[0037] [化 25]
Figure imgf000017_0001
また、 Xはハロゲンであり、 八 は R配置又は S配置の結合を表わす。 ） この反応温度は— 78〜0°Cである。
この異性体混合物は、上記式（5)で表わされる化合物の混合物である力 具体的 には以下の式（11)〜（14)で表わされる化合物のそれぞれのェナンチォマーを含 む合計 8種の化合物の混合物である。
[化 26]
Figure imgf000017_0002
[0039] [化 27]
Figure imgf000017_0003
[0040] [化 28]
Figure imgf000018_0001
(但し、式（11)〜（14)における、 R3、 R4、 R5、 n、 m及び qは、上記と同様）
[0042] 〔ァシル基除去、ヨウ素除去工程〕
上記工程で得られた異性体混合物は、それぞれの化合物を、分離あるいは分離す ることなく、 tーブチラート、メチラート、ェチラート等のアルコラート、あるいは該アルコ ラートと DBU、 DBN、 DABCO等のアミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、 二重結合の転位及び R1基脱離反応を行なうことにより式 (8)の化合物が得られる。こ れらの反応は順次行っても良いが、同時に行うこともできる。
これらの反応中 DBU等のアミン系塩基を用いる場合にぉ 、ては、下記式（10)で 表わされる化合物を含む中間生成物が生成するが、本工程においてはこの中間生 成物を特に分離しなくても良ぐ一つの反応容器で上記複数の反応工程を進めるこ とができる。反応温度は 0〜80°Cであり、好ましくは室温〜 50°Cである。
[0043] [化 30]
Figure imgf000019_0001
(但し、 R3、 R4、 R n、 m及び qは、上記と同様）
[0045] 〔ラソフォキシフェン及びナフォキシジン製造工程〕
上記式 (8)の化合物は、水素添加、側鎖導入及びアルキル基の除去を順次行なう ことにより、式（20)で示されるラソフォキシフェンが得られる力 側鎖導入後、水素添 加し、次いでアルキル基の除去を行ってもよい。この場合、側鎖導入によりナフォキシ ジン又はその類縁体を経由することになる。
[0046] [化 32]
Figure imgf000020_0001
上記水素添カ卩は、 Pd (OH) Pd炭素、 Pd黒、白金黒、塩化ロジウム錯体等の金
2
属触媒の存在下常圧から 500KPa程度の加圧下に行ない、側鎖導入は塩基存在下 、臭化ピロリジノエチル又は塩化ピロリジノエチルを反応させる力、ジェチルァゾジカ ルボキシレート、ジイソプロピルァゾジカルボキシラート等のァゾ系試薬とトリフエ-ル ホスフフイン、キノン等の還元剤の存在下、 1一（2—ヒドロキシェチル）ピロリジンと反 応させることにより行なう。また、アルキル基の除去は、 BBr 47%HBr HBr—酢
3
酸等の強酸を作用させることにより行なう。
[0047] また、上記式 (8)の化合物中、 R2がメチル基の場合、上記と同様にして側鎖導入す ることにより、以下の式（21)で表わされるナフォキシジンを得ることができる。なお、 R 2が他のアルキル基の場合、ナフォキシジン類縁体が得られる。
[0048] [化 33]
Figure imgf000020_0002
以下に、本発明の実施例を示すが、本発明は、特にこれにより限定されるものでは ない。なお、以下の実施例において、実施例 2 4は、中間体の異性体混合物と分 離することなぐ反応せしめた例を示し、実施例 5〜6は、該異性体混合物の単一化 合物を用いて反応せしめた例を示す。
<実施例 1 > (三成分連結反応によるトリアリールブテン骨格の構築）
1— (4—メトキシフエ-ル） 2 フエ-ル一 1— (4 ピバロィルォキシフエ-ル） 3 ーブテン
[化 34]
Figure imgf000021_0001
アルゴン雰囲気下、塩化ハフニウム（39. 2mg、 0. 122mmol)をァ-ソール（3、 0 . 02mL)に懸濁し、氷冷下、 4 （ビバロイルォキシ）ベンズアルデヒド（1、 25mg、 0 . 121mmol)とトリメチルシンナミルシラン（2、 46. 7mg、 0. 245mmol)のァ-ソ一 ル溶液 (0. 22mL)をゆっくり滴下した。室温で一夜攪拌した後、反応混合物に飽和 重曹水（5mL)を注 、で激しく攪拌し、ジェチルエーテル（10mL)をカ卩えて抽出した 。さらにジェチルエーテル（lOmL)で 2回抽出し、有機層^^合して、飽和塩ィ匕ナトリ ゥム水溶液（5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィー（へキサン'塩化メチレン'ジェチルエーテル 4： 1： 1 )で 精製すると、無色の油状物として標題化合物が得られた（37. 7mg、収率 75%、シン 'アンチ混合物)。
¾ NMR(CDC1、テトラメチルシラン） δ (ppm) : 1. 20および 1. 26 (s、 9H)、 3.
3
59および 3. 70 (s、 3H)、 4. 01 (dd、 1H、J = 7. 8、 11. 3Hz)、 4. 19 (d、 1H、 11 . 3Hz)、 4. 7-4. 9 (m、 2H)、 5. 8— 5. 9 (m、 1H)、 6. 6— 7. 3 (m、 13H) . 赤外吸収スペクトル（液膜法） cm—1 : K 1749, 1610、 1511、 1462, 1252, 1 203、 1167、 1120、 1032、 753、 700.
質量スペクトル m/e :計算値（C H O +H) +として 415. 23、実験値 415. 23. [0051] <実施例 2 > (環化反応によるテトラヒドロナフタレン骨格の構築)
[0052] [化 35]
Figure imgf000022_0001
ビス（ピリジン）ョードニゥム テトラフルォロボレート（65. 8mg、0. 177mmol)を塩 化メチレン（3. 4mL)に懸濁し、ドライアイスアセトン浴で 78°Cに冷却した。これに 1— (4—メトキシフエ-ル） 2 フエ-ル一 1— (4 ピバロィルォキシフエ-ル） 3 —ブテン（4、 56. Omg、 0. 135mmol)の塩化メチレン（1. 8mL)溶液を加え、さら に三臭化ホウ素ジェチルエーテル錯体（0. 015mL、0. 118mmol)を三回にわけて 添加した。その後、 78°Cで 1時間攪拌した後、飽和塩化アンモ -ゥム水溶液（5m L)をカ卩えて反応を停止し、室温に戻した後ジェチルエーテル（10mL)で三回抽出し た。有機層を集合して飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製すると、微黄色油状物 として標題ィ匕合物が得られた（51. 6mg、収率 71%)。
¾ NMR(CDC1、テ卜ラメチルシラン） δ (ppm) : 1. 32、 1. 35および 1. 32 (s、 9
3
H)、 3. 3 (m、 1H)、 3. 7— 3. 9 (m、 5H)、4. 2 (d、 1H, J= 10. 6Hz)、4. 7—4. 8 (m、 1H)、 6. 6- 7. 2 (m、 12H) .
赤外吸収スペクトル（液膜法） cm—1 : 2972、 1751, 1610、 1510、 1503, 1122, 1 031.
質量スペクトル m/e :計算値（C H IO +H) +として 541. 12、実験値 541. 12
<実施例 3 > (脱ハロゲンィ匕水素反応によるジヒドロナフタレン骨格の構築）
7—メトキシ一 3—フエ二ルー 4— (4—ビバロイルォキシフエ-ル） 3, 4—ジヒドロナ フタレン（6) [0054] [化 36]
Figure imgf000023_0001
DBU =1 ,8- Dlazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
2 ョード 7—メトキシ一 3 フエ-ル一 4— (4—ビバロイルォキシフエ-ル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン（5、 39. 4mg、 0. 0729mmol)をトルエン（1. 5mL) に溶解し、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセン— 7 (DBU、 0. 035mL、 0. 2 34mmol)を加えて、 80°Cで 15分加熱攪拌した。放冷後、氷冷下で飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液（10mL)をカロえ、激しく攪拌し、次にエーテル（10mL)をカ卩えて抽出し た。さらに二度エーテル（10mL)で抽出し、有機層を集合して飽和塩ィ匕ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマ トグラフィー（ベンゼン 'へキサン 10 : 1)で精製すると、無色油状物として標題化合 物（6、 22. 7mg)が得られた (収率 75%)。
¾ NMR(CDC1、テトラメチルシラン） δ (ppm) : 1. 34および 1. 36 (s、 9H)、 3.
3
76および 3. 80 (s、 3H)、 3. 84 (dd、 1H、J=4. 2、 7. 5Hz)、 4. 17 (d、 1H、J = 7 . 5Hz)、 5. 98 (dd、 1H、 4. 2、 9. 6Hz)、 6. 6— 7. 2 (m、 12H) .
[0055] <実施例 4>
4一（4ーヒドロキシフエ二ノレ）ー7—メトキシー3 フエニノレー 1, 2 ジヒドロナフタレン (7)
[0056] [化 37]
OH
Figure imgf000023_0002
(二重結合の転位反応）
第三級ブトキシカリウム（40. 3mg、0. 359mmol)のジメチルスルホキシド（0. 6m L)溶液に、 7—メトキシ— 3—フエ-ルー 4— (4—ビバロイルォキシフエ-ル）— 3, 4 —ジヒドロナフタレン（6, 29. 3mg、 0. 0710mmol)のジメチルスルホキシド（0. 8 mL)溶液を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水 溶液（10mL)を加えよく攪拌した後、ジェチルエーテル（10mL)で 3回抽出した。有 機層を集合し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、これを濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（トルエン '酢酸ェチル 1 0 : 1)で精製すると、標題ィ匕合物（7、 16. Omg)が得られた (収率 69%)。
¾ NMR(CDC1、テ卜ラメチルシラン） δ (ppm) : 2. 91 (ddd、 2H)、 2. 75 (ddd、
3
2H)、 3. 79 (s、 3H)、 6. 6— 7. 2 (m、 12H) .
[0057] <実施例 5 > (環化反応によるテトラヒドロナフタレン骨格の構築）
[0058] [化 38]
Figure imgf000024_0001
ビス（ピリジン）ョードニゥムテトラフルォロボレート（57. lmg、0. 154mmol)を塩化 メチレン（3. 4mL)に懸濁し、ドライアイスアセトン浴で一 78°Cに冷却した。これに 1 - (4—メトキシフエ-ル） 2 フエ-ル一 1— (4 ピバロィルォキシフエ-ル） 3— ブテン（4、 56. Omg、 0. 135mmol)の塩化メチレン（2mL)溶液を加え、これに三臭 化ホウ素ジェチルエーテル錯体（0. 015mL、0. 118mmol)を三回に分けて添カロし た。 78°Cで 2時間攪拌した後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止 した。これにジェチルエーテルを加えて三回抽出し、有機層を集合して飽和塩ィ匕ナト リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濃縮した。残渣を薄層ク 口マトグラフィー（トルエン)で精製すると 2つの成分が得られ、薄層クロマトグラフ上 Rf 値の小さ 、ィ匕合物は、ラソフォキシフェンやナフォキシジンの前駆体として好適な化 合物 5， (29.9mg、収率 41%)であり、 Rf値の大きいものは化合物 15 (20. Omg、収 率 27%)であった (環化収率 68%)。
[0059] 2 ョード 7—メトキシ一 3 フエ-ル一 4— (4—ビバロイルォキシフエ-ル）一 1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロナフタレン（5，）、無定形固体
¾ NMR(CDC1、テトラメチルシラン） δ (ppm) :7.2— 6.5(m、 12H、 Ph)、 4.
3
68(dt、 1H、J = 5.1、 11.7Hz、 2— H)、 4.13(d、 1H, J=10.5Hz、 4— H)、 3. 76(dd、 1H、J=11.7、 16.2Hz、 1— Htrans)、 3.67(s、 3H、 OCH )、3.65 (d
3 d、 1H、J = 5.1、 16.2Hz、 1-Hcis), 3.21(dd、 1H、J=10.5、 11.7Hz、 3— H)、 m、 1H)ゝ 1.23(s、 9H、 C(CH ) ).
3 3
赤外吸収スペクトル (KBr)cm_1:H、 1750, 1610、 1503, 1271, 1119、 103 2.
質量スペクトル mZe:計算値（C H IO +Na)+として 563.11、実験値 563.11.
28 29 3
[0060] 2 ョード 4— (4—メトキシフエ-ル）一 3 フエ-ル一 7—ビバロイルォキシ一 1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロナフタレン（15)無色油状
¾ NMR(CDC1、テトラメチルシラン） δ (ppm) :7.3— 6.6(m、 1H、 Ph)、 4.7
3
7(ddd、 1H、J = 5.1、 11.7、 12.0Hz、 2— H)、4.19(d、 1H, J=10.2Hz、 4— H)、 3.87(dd、 1H、J=11.7、 15.9Hz、 1— H trans), 3.75(dd、 1H、J = 5. 1、 15.9Hz、 1— Hcis)、 3.72(s、 3H、 OCH3)、 3.32(dd、 1H、J=10.2、 12. 0Hz、 3— H)、 1.35 (s、 9H、 C(CH3)3).
赤外吸収スペクトル（液膜法） cm—1 :2972、 1750, 1603, 1571, 1504, 1266, 1 202、 1119、 1032.
質量スペクトル mZe:計算値（C H IO +Na)+として 563.11、実験値 563. 11
28 29 3
[0061] く実施例 6 > (脱ハロゲンィ匕水素による二重結合形成反応と生成する二重結合の転 位を同時に行った例）
4— (4 ヒドロキシフエ二ノレ） 7—メトキシ一 3 フエ二ノレ一 1, 2 ジヒドロナフタレン (ナフォキシジンおよびラソフォキシフェンの共通中間体： 7)
[0062] [化 39]
Figure imgf000026_0001
5 アルゴン雰囲気下、 0. 5molZLカリウム—tーブトキシド'ジメチルスルホキシド溶 液（1. 10mLゝ 0. 55mmol)を 2 ョード 7—メトキシ一 3—フエ-ルー 4— (4 ピ ノ ロイノレォキシフエ-ノレ）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン（5,、 74. 4mg, 0. 13 8mmol)に加えて溶かし、得られた濃紫色溶液を 90°Cで 1時間加熱攪拌した。その 後、反応混合物を氷冷して、これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（7mL)をカ卩え、よく 攪拌した後、へキサン Zジェチルエーテル（1： 1)混合液 (4mL)で 4回抽出した。有 機層を集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル 4 : 1)で精製すると、実施例 4と同一 の標題ィ匕合物（7)が得られた (41. lmg、収率 89%)。
なお、ジメチルスルホキシドは使用前に予めよく脱気したものを用いた。
[0063] <実施例 7 >
7 メトキシ 3 フエ-ル 4— [4— (2 ピロリジン一 1—ィルエトキシ） ]フエ-ル -
Figure imgf000026_0002
[0064] [化 40]
Figure imgf000026_0003
21
ナフォキシジン アルゴン雰囲気下、 4— (4 ヒドロキシフエ-ル） 7—メトキシ一 3—フエ-ルー 1, 2 ジヒドロナフタレン（7、 31. 7mg, 0. O965mmol)を N, N ジメチルホルムアミド (lmL)に溶かし、これに室温で 60%水素化ナトリウム（13. 4mg、 0. 335mmol)を 加えて 20分攪拌した。
この混合物に塩化ピロリジノエチル塩酸塩（33. 4mg、 0. 196mmol)をカ卩えて、 5 0°Cで 11時間攪拌した。その後反応混合物を氷冷して、飽和塩化アンモ-ゥム溶液 を注いで反応を停止し、酢酸ェチルで 4回抽出した。有機層を集合して無水硫酸ナト リウムで乾燥し、これを濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル Z濃アンモニア水 7 : 3 : 1)で精製すると淡黄色油状物質として標題化合物（21：ナフ ォキシジン）が得られた（33. 5mg、収率 82%)。
¾ NMR(CDC1、テトラメチルシラン） δ (ppm) : 7. 2— 6. 5 (m、 12H、 Ph)、 4.
3
18 (t、 2H、J = 3. 6Hz、 OCH ) , 3. 80 (s、 3H、 OCH ) , 3. 04 (t、 2H、J = 3. 6H
2 3
z、 NCH )、 2. 94 (m、 2H、 1— H)、 2. 84 (m、 4H,ピロリジン 2— H)、 2. 77 (m、
2
2H, 2—H)、 1. 90 (m、 4H、ピロリジン 3—H) .
赤外吸収スペクトル（液膜法） cm—1 : 3031、 2936, 1669, 1606, 1568, 1508, 1 241、 1174、 1037.
質量スペクトル mZe:計算値（C H NO +H) +として 426. 24、実験値 426. 24.
29 31 2
[0065] <実施例 8 >
7 メトキシ 3 フエ-ル 4— [4— (2 (ピロリジン 1—ィル）エトキシ） ]フエ-ル
- 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン（16)
[0066] [化 41]
Figure imgf000027_0001
耐圧容器中、 7—メトキシ一 3 フエ-ル一 4— [4— (2— (ピロリジン一 1—ィル）エト キシ）]フエ-ルー 1, 2 ジヒドロナフタレン（21、 36. Omg, 0. 0846mmol)をェタノ ール（3mL)に溶解し、水酸化パラジウム炭素（36. Omg)を加えて水素を容器に満 たし、密閉して 50°C、 0. 25MPaで 22時間攪拌した。その後、触媒をセライト層を通 過させることで濾過分離し、濾層を酢酸ェチルで洗浄し、有機層を集合して濃縮する と標題ィ匕合物（16)が無色油状物として得られた（25. 2mg、収率 70%)。
¾ NMR(CDC1、テトラメチルシラン） δ (ppm) : 7. 2— 6. 6 (m、 8H、 Ph)、 6. 5
3
5 (d、 2H、J = 8. 7Hz、 Ph)、 6. 31 (d、 2H、J = 8. 7Hz、 Ph)、 4. 24 (d、 1H、J = 5 . lHz、 4— H)、 4. 00 (t、 2H、J = 6. OHz、 OCH )、3. 82 (s、 3H、 OCH )、 3. 3
2 3
6 (ddd、 1H、J = 2. 1、 5. 1、 12. 9Hz、 3— H)、 3. 06 (m、 2H、 1— H)、 2. 85 (t、 2H、J = 6. 0Hz、 NCH )、2. 7— 2. 5 (m、 4H、ピロリジン 2— H)、 2. 19 (m、 1H、
2
2— H)、 1. 80 (m、 1H、 2— H)、 1. 7—1. 8 (m、 4H、ピロリジン 3— H) .
赤外吸収スペクトル（液膜法） cm—1 : 2932、 1608, 1506, 1460, 1240, 1178, 1
155、 1038、 823.
質量スペクトル mZe :計算値（C H NO +H) +として 428. 26、実験値 428. 26.
29 33 2
Cameronらは、公表特許公報（特表平 10— 503215)において上記の塩酸塩化 合物について記述している。上記1 H— NMRおよび質量スぺクトノレは、 Cameronら が報告して 、る塩酸塩のものとょ 、相関を示して！/、る。
[0067] <実施例 9 >
7—ヒドロキシ一 3—フエ-ル一 4— [4— (2—ピロリジン一 1—ィルェトキシ）]フエ-ル
—1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン（20 :ラソフォキシフェン）
[0068] [化 42]
Figure imgf000028_0001
ラソフォキシフェン
7—メトキシ一 3—フエ-ル一 4— [4— (2—ピロリジン一 1—ィルェトキシ）]フエ-ル - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン（16、 10. lmg、0. 0236mmol)を塩ィ匕メチレ ン（0. 6mL)に溶解し、— 78°Cに冷却してから ImolZL三臭化ホウ素'塩化メチレン 溶液（120 /z L、 0. 12mmol)をゆっくり滴下した。その後、—23°Cに昇温して 1時間 保持し、さらに 0°Cで 2時間反応させた。その後、飽和重曹水溶液を加えて反応を停 止し、塩化メチレンを加えて抽出した。さらに、酢酸ェチルで 3回抽出した後有機層を 集合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー (塩へ キサン ·酢酸ェチル '濃アンモニア水 3 : 6 : 1)で精製するとラソフォキシフェン（20)が 微黄色油状物として得られた（7. 4mg、収率 76%)。
¾ NMR(CDC1、テトラメチルシラン） δ (ppm) : 7. 1— 6. 4 (m、 8H、 Ph)、 6. 2
3
7 (d、 2H、J = 8. 7Hz、 Ph)、 6. 16 (d、 2H、J = 8. 7Hz、 Ph)、 4. 10 (d、 1H、J=4 . 8Hz、 4— H)、 3. 91 (t、 2H、J=4. 2Hz、 OCH )、3. 24 (dd、 1H、J=4. 8、 11
2
. 4Hz、 3— H)、 3. 0- 2. 6 (m、 8H、 1— H、 NCH、ピロリジン 2— H)、 2. 00 (m、
2
1H、 2— H)、 1. 8 (m、 4H、ピロリジン 3— H)、 1. 65 (m、 1H、 2— H) .
赤外吸収スペクトル（液膜法） cm—1 : 3471、 2928, 2873, 1668, 1506, 1455, 1
177、 1035、 823、 757.
質量スペクトル mZe :計算値（C H NO +H) +として 414. 24、実験値 414. 24.
28 31 2
上記スペクトルは、 Cameronらが公表特許公報（特表平 10— 503215)で記述し て 、るものとょ 、一致を示して!/、る。
図面の簡単な説明
[図 1]本発明のラソキシフェン及びナフォキシジンの製造方法の概略を示す図である 圆 2]本発明の実施例 1〜9の反応工程の概略を示す図である

Claims

請求の範囲 以下の工程を順次行なうことを特徴とするラソフォキシフェン又はナフォキシジン、 若しくはこれらの類縁体の製造方法。 (a)：下記式（1)、（2)及び (3)で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させるこ とにより式 (4)で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
[化 1]
Figure imgf000030_0001
(但し、式中、 R1は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R3は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、ァ ルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基及び-トロ基力も選ばれた 1種以上の置 換基を表わし、 nは 1〜4の整数を表わす。 )
[化 2]
Figure imgf000030_0002
(但し、式中、 R'は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、 水酸基、アルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基カゝら選ばれた 1種以上の置換 基を表わし、 Mは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、 R4は水素、 アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルォキシ基 、ァシルォキシ基、シァノ基、ニトロ基カゝら選ばれた 1種以上の置換基を表わし、また 、 mは 1〜5の整数を表わし、 pは 1〜4の整数を表わす。 )
[化 3]
Figure imgf000031_0001
(但し、式中、 R2は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R5は水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アル キルォキシ基、ァシルォキシ基力も選ばれた 1種以上の置換基を表わし、 qは 1〜3の 整数を表わす。 )
[化 4]
Figure imgf000031_0002
(但し、 式中 R 1 !^ 5 並びに n、 m及び qは、 それぞれ上記と同様であり、 ^は R配置又は S配置の結合を表わす。 )
(b)：式 (4)で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成 反応により、以下の式（5)で表わされる化合物を得る工程、
[化 5]
Figure imgf000032_0001
(但し、 式中 1〜!^ 5、 並びに！！、 m及び qは、 それぞれ上記と同様である また、 Xはハロゲンであり、 八 は R配置又は S配置の結合を表わす。 )
(c)：上記式（5)で表わされる化合物又はその異性体混合物を、アルコラート及び Z 又はアミン系塩基の存在下、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及び R1基脱離反 応を行なって以下の式 (8)で表わされる化合物を得る工程、
[化 6]
Figure imgf000032_0002
(但し、式中 R2〜R5、並びに n、 m及び qは、それぞれ上記と同様である。 )
(d)：式 (8)該化合物を 1 ピロリジノエチルイ匕することにより、ナフォキシジン又はそ の類縁体を得る工程、あるいは式 (8)の化合物に対し水素添加した後、 1 ピロリジノ ェチル化するか、又は 1—ピロリジノエチルイ匕後、水素添加し、次いで R2基除去を行 なってラソフォキシフェン又はその類縁体を得る工程。
以下の工程を順次行なうことを特徴とする、式 (5)で表わされる化合物又はその異 性体混合物の製造方法。
(a)：下記式（1)、（2)及び (3)で表わされる化合物を、酸触媒の存在下反応させるこ とにより式 (4)で表わされる化合物又はその異性体混合物を生成させる工程、
[化 7]
Figure imgf000033_0001
(但し、式中、 R1は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R3は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、ァ ルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基及び-トロ基力も選ばれた 1種以上の置 換基を表わし、 nは 1〜4の整数を表わす。 )
[化 8]
Figure imgf000033_0002
(但し、式中、 R'は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、 水酸基、アルキルォキシ基、ァシルォキシ基、シァノ基カゝら選ばれた 1種以上の置換 基を表わし、 Mは、珪素、ホウ素、スズ、亜鉛又はマグネシウムを表わし、 R4は水素、 アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アルキルォキシ基 、ァシルォキシ基、シァノ基、ニトロ基カゝら選ばれた 1種以上の置換基を表わし、また 、 mは 1〜5の整数を表わし、 pは 1〜4の整数を表わす。 )
[化 9]
Figure imgf000033_0003
(但し、式中、 R2は、水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基又は芳香族基を表わし 、 R5は水素、アルキル基、ァシル基、脂環式基、芳香族基、ハロゲン、水酸基、アル キルォキシ基、ァシルォキシ基力も選ばれた 1種以上の置換基を表わし、 qは 1〜3の 整数を表わす。 )
[化 10]
Figure imgf000034_0001
(但し、 式中尺 1〜!^ 5、 並びに n、 m及び qは、 それぞれ上記と同様であり、 vは R配置又は S配置の結合を表わす。 )
(b)：式 (4)で表わされる化合物又はその異性体混合物をハロゲン誘導炭素環形成 反応により、以下の式 (5)で表わされる化合物又はその異性体混合物を得る工程、
[化 11]
m
Figure imgf000034_0002
(但し、 式中 1〜!^ 5、 並びに n、 m及び qは、 それぞれ上記と同様である。 また、 Xはハロゲンであり、 ^は R配置又は S配置の結合を表わす。 ) 下記式（5)で表わされる化合物又はその異性体混合物にアルコラート及び Z又は アミン系塩基を作用させて、脱ハロゲン化水素、二重結合の転位及び R1基脱離反応 を行ない、式 (8)で表わされる化合物を生成させることを特徴とする、下記式 (8)の化 合物の製造方法。
[化 12]
Figure imgf000035_0001
(但し、 式中 1〜!^ 5、 並びに！！、 m及び qは、 それぞれ上記と同様である また、 Xはハロゲンであり、 八 は R配置又は S配置の結合を表わす。 ）
[化 13]
Figure imgf000035_0002
(但し、式中 R2〜R5、並びに n、 m及び qは、それぞれ上記と同様である。 ) 下記式 (8)の化合物を 1 ピロリジノエチルイ匕することを特徴とするナフォキシジン 又はその類縁体の製造方法。
[化 14]
Figure imgf000035_0003
[5] 下記式 (8)の化合物に対し、水素添加後、 1 ピロリジノエチルイ匕する力、あるいは 1 ピロリジノエチルイ匕した後、水素添加し、次いで、 R2基除去を行なうことを特徴と する、ラソフォキシフェン又はその類縁体の製造方法。
[化 15]
Figure imgf000036_0001
(但し、式中 R2〜R5、並びに n、 m及び qは、それぞれ上記と同様である。 ) [6] 以下の、式 (5)で表わされる化合物又はその異性体混合物。
[化 16]
Figure imgf000036_0002
また、 Xはハロゲンであり、 /wは R配置又は S配置の結合を表わす。 ） 以下の式 (8)で表わされる化合物。
[化 17]
Figure imgf000036_0003
(但し、式中 R2〜R5、並びに n、 m及び qは、それぞれ上記と同様である。 )
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