WO2007083691A1 - 光学分析装置 - Google Patents

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Takemi Hasegawa
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Sumitomo Electric Industries, Ltd.
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65—Raman scattering
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B07—SEPARATING SOLIDS FROM SOLIDS; SORTING
    • B07C—POSTAL SORTING; SORTING INDIVIDUAL ARTICLES, OR BULK MATERIAL FIT TO BE SORTED PIECE-MEAL, e.g. BY PICKING
    • B07C5/00—Sorting according to a characteristic or feature of the articles or material being sorted, e.g. by control effected by devices which detect or measure such characteristic or feature; Sorting by manually actuated devices, e.g. switches
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    • G—PHYSICS
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    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
    • G01N21/359—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using near infrared light

Definitions

  • the diagnostic light source unit 10 generates and outputs diagnostic light, and includes a seed pulse light source 12, an excitation light source 13, an optical fiber 14, a semi-transmissive mirror 15a, and a lens 16.
  • the seed pulse light source 12 generates seed pulse light having a central wavelength s in a wavelength range of 1400 nm to 1800 nm (more preferably, a wavelength range of 1580 nm to 1650 nm).
  • the excitation light source 13 generates excitation light having a center wavelength ⁇ in a wavelength range of 1530 ⁇ m to 1580 nm (more preferably, a wavelength range of 1580 nm).
  • the excitation light output from the excitation light source 13 is CW or a pulse.
  • the pumping light output from the pumping light source 13 is a pulse, it is possible to obtain a large parametric gain by using high peak power by synchronizing the seed pulse light and the pumping pulse light in time. There is.
  • the excitation light output from the excitation light source 13 is CW, there is an advantage that synchronization with the seed pulse light is unnecessary and the apparatus is simplified.
  • the optical fiber 14 has a non-linear coefficient ⁇ of 20 [W—km— ⁇ or more, a chromatic dispersion slope with an absolute value of 0.05 [ps / nm 2 / km] or less, and 1 X 10- 55 [s 2 / m] or less of the beta (4) and a (fourth order dispersion in propagation constant by the angular frequency).
  • the object light (Raman scattered light) emitted from the measuring object 9 is input to the spectrum measuring unit 30 through the lens 24, the fixed mirror 23, the movable mirror 22, and the semi-transmissive mirror 21a.
  • the spectrum measuring unit 30 receives the object light captured by the optical system 20 and measures the Raman scattering spectrum of the object light, and includes a spectroscope 31c.
  • the spectroscope 31c receives the object light (Raman scattered light) that has arrived from the semi-transmissive mirror 21a, and measures the power spectrum (Raman scattered spectrum) of the object light.
  • devices such as a monochromator, a variable filter, a dispersion medium and a detector array, and Fourier transform spectroscopy can be used.
  • a configuration using a dispersion medium and a detector array has an advantage that each frequency component having higher light utilization efficiency can be measured simultaneously than a method using a filter.
  • the diagnostic light since the diagnostic light has a HE11 mode electric field distribution of the optical fiber 14, it is possible to realize a small condensing diameter of 1 ⁇ m at the minimum in the measurement object 9.
  • the wavelength of the diagnostic light is as long as 140 Onm or more, deep information can be obtained even when the measurement object 9 has a high scattering coefficient. At that time, compared to conventional technology that uses excitation light at a wavelength shorter than 1200 nm, it is possible to suppress the generation of fluorescence and improve the signal-to-noise ratio of Raman scattering measurement.
  • the diagnostic light source unit 10 generates and outputs a first diagnostic light and a second diagnostic light, and includes an excitation pulse light source 11, a seed pulse light source 12, an excitation light source 13, an optical fiber 14, and a semi-transmissive mirror 15a, 15b, lens 16 and semi-transparent mirror 17 are included.
  • the excitation pulse light source 11 is the same as that in the first embodiment
  • the seed pulse light source 12 and the excitation light source 13 are the same as those in the second embodiment.
  • the optical fiber 14 is the same as that in the second embodiment
  • the lens 16 and the semi-transmissive mirror 17 are the same as those in the first embodiment.
  • the transmittance for water is higher than other wavelengths in the vicinity !, wavelength 1600 ⁇ !
  • the first diagnostic light of ⁇ 170 Onm can be generated.
  • the first diagnostic light has the electric field distribution of the HE 11 mode of the optical fiber 14, a small light collection diameter of 1 ⁇ m can be realized at the measurement object 9.
  • the wavelength of the first diagnostic light is as long as 1400 nm or more, deep information can be obtained even when the measurement object 9 has a high scattering coefficient. At that time, compared to the conventional technique using excitation at a wavelength shorter than 1,200 nm, the generation of fluorescence can be suppressed and the signal-to-noise ratio of Raman scattering measurement can be improved.
  • the variable optical filter 18 is provided between the lens 16 and the semi-transmissive mirror 17, has a variable transmission band, and a transmission bandwidth of, for example, lnm.
  • the diagnostic light source unit 10 including such a variable optical filter 18 transmits light in a specific wavelength region of the broadband SC light output from the optical fiber 14 through the variable optical filter 18 and diagnoses the transmitted light. It can be output as light.
  • the spectroscopes 31a and 31b included in the spectrum measuring unit 30 may detect the received light power for each transmission wavelength in the variable optical filter 18. Therefore, the configuration of the optical analyzer 4 according to the present embodiment can be simplified.
  • the diagnostic light is emitted from the HE11 mode of the optical fiber 14, a spot having a diameter of 1 ⁇ m at the minimum can be formed on the drug 9, and the component distribution can be analyzed with high spatial resolution.
  • the second diagnostic light having a wavelength longer than 800 nm and the first diagnostic light having a wavelength longer than 1400 nm By using, the influence of scattering can be reduced and information on the deep part of the drug 9 can be obtained, and the influence of fluorescence can be eliminated and a high signal-to-noise ratio can be realized.
  • the loss spectrum and Raman spectrum are measured simultaneously, it is possible to target drugs containing many types of components.
  • FIG. 7 is a conceptual diagram illustrating an embodiment of the tissue examination method of the present invention.
  • the tissue examination method according to the present embodiment uses the optical analyzers 6A and 6B of the present invention to irradiate a biological tissue as a measurement object with diagnostic light having a wavelength included in a wavelength range of 1.6 to 1.8 ⁇ m, The spatial distribution of bioactive molecules in the measurement object is measured.
  • the diagnostic light output from the optical analyzer 6A is collected by the lens 81 onto the surface or inside of the living tissue 9 as the measurement object. It is particularly preferable that the optical analyzer 6A has the same configuration as the optical analyzer of the third embodiment.
  • the optical analyzer 6A measures the distribution of physiologically active substances such as enzymes, receptors, neurotransmitters, and RNA in the living tissue 9 and displays them on the image display 60.
  • the diagnostic light output from the optical analyzer 6B is condensed on one end of the optical fiber 83 by the lens 82, and the optical fiber 83 is inserted into the living tissue 9 from the incision portion 9a to be transendoscopically.
  • the distribution of the physiologically active substance in the tissue may be measured by irradiating the tissue with diagnostic light.
  • the frequency spectrum of the undifferentiated embryonic stem cell 9b is stored in the storage unit 40 included in the optical analyzer 7.
  • the optical analyzer 7 displays on the display 60 a site that matches the spectrum of the undifferentiated embryonic stem cell 9b. Since transplantation of tissue 9 containing undifferentiated embryonic stem cells 9b is known to be a carcinogenic risk, determining the presence or absence of undifferentiated embryonic stem cells 9b in this way This is important for ensuring safety.
  • This application is based on a Japanese patent application filed on January 20, 2006 (Japanese Patent Application No. 2006-13010), the contents of which are incorporated herein by reference.

Abstract

　空間分解能および深達度が優れた分析を行うことができる光学分析装置を提供する。 　光学分析装置は、（１）種光を出力する種光源と、種光を入力して非線形光学現象により診断光をＨＥ１１モードとして発生し出力する石英系の光ファイバとを含む診断光光源部、（２）診断光を集光して測定対象物に照射する照射光学系、（３）診断光の照射に伴い測定対象物で発生する物体光を捕捉する捕捉光学系、（４）物体光を受光して該物体光の周波数スペクトルを測定するスペクトル測定部、（５）既知物質の周波数スペクトルの情報を記憶している記憶部、（６）物体光の周波数スペクトルと、既知物質の周波数スペクトルとの一致度を計算し、この計算結果に基づいて測定対象物を分析する演算部、からなる。

Description

明 細 書
光学分析装置
技術分野
[0001] 本発明は、光スペクトルの測定によって測定対象物の同定や物質の状態の評価を 行うことが可能で、薬剤選別や生体組織検査などに用いるのに好適な光学分析装置 に関する。
背景技術
[0002] 測定対象物の同定や物質の状態の評価を行うことが可能な光学分析装置として、 特許文献 1や特許文献 2に開示されたものが知られている。特許文献 1に開示された 光学分析装置は、組織に近赤外光を照射して吸収スペクトルを測定し、その吸収ス ベクトルに基づいて脂肪組織中の脂肪の種類を判定することにより、組織の性質を 測定して分類するものである。この光学分析装置を用いた分析は、 SN比が低ぐ空 間分解能が低い問題があった。特許文献 2に開示された光学分析装置は、 Nd:YA Gパルスレーザ光源から出力される波長 1.06 μ mのパルス光を測定対象物に照射し てラマン散乱を励起し、そのラマン散乱光をフォトディテクタで同期検出するものであ る。この光学分析装置は、弾性散乱が強い測定対象物を測定した際深達度が低い 問題があった。
特許文献 1 :米国特許第 6,587,702号明細書
特許文献 2：特開 2002- 005835号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、空間分解能および深達度が優れた分析を行うことができる光学 分析装置を提供することである。
課題を解決するための手段
[0004] 目的を達成するため、（1)種光源と、種光を入力して非線形光学現象により診断光 を HE11モードとして発生し出力する石英系の光ファイバとを含む診断光光源部、（2 )診断光を集光して測定対象物に照射する照射光学系、（3)診断光の照射に伴い測 定対象物で発生する物体光を捕捉する捕捉光学系、（4)物体光を受光してその周 波数スペクトルを測定するスペクトル測定部、（5)既知物質の周波数スペクトルの情 報を記憶して 、る記憶部、 (6)物体光の周波数スペクトルと既知物質の周波数スぺク トルとの一致度を計算し、計算結果に基づいて測定対象物を分析する演算部、から なる光学分析装置が提供される。診断光光源部の光ファイバの少なくとも一部にお いて光パワーの空間密度が lmWZ μ m2以上であり、診断光光源部は 0.8 μ m〜3. 0 μ mの波長帯の少なくとも一部にお!、て 1 μ WZnm以上の光パワーを有する診断 光を出力するのが好適である。
[0005] 本発明に係る光学分析装置の第 1の態様では、診断光光源部は種光源として励起 パルス光源を含む。診断光光源部において、励起パルス光源から出力された励起パ ルス光は光ファイバを伝搬する間に非線型光学現象によりスペクトルを広げられ、診 断光として出力される。捕捉光学系は、診断光の照射に伴い測定対象物で損失を被 つた診断光を物体光として捕捉する。既知物質の周波数スペクトルは損失スペクトル である。演算部は、物体光の周波数スペクトルと損失スペクトルとの一致度を計算し、 この計算結果に基づ 、て測定対象物を分析する。
[0006] 本発明に係る光学分析装置の第 2の態様では、診断光光源部は種光源として種パ ルス光源および励起光源を含む。診断光光源部において、励起光源から出力された 励起光を光ファイバに入力させて光ファイバにおいて光パラメトリックゲインを発生さ せ、種パルス光源から出力された種パルス光は光ファイバにおいて光パラメトリックゲ インによって光増幅され診断光として出力される。診断光の中心波長は 1400ηπ！〜 1 800nmの波長範囲に含まれる。捕捉光学系は、診断光の照射に伴い測定対象物で 発生するラマン散乱光を物体光として捕捉する。既知物質の周波数スペクトルはラマ ン散乱スペクトルである。演算部は、物体光の周波数スペクトルとラマン散乱スぺタト ルとの一致度を計算し、この計算結果に基づ 、て測定対象物を分析する。
[0007] また、本発明に係る光学分析装置の第 3の態様では、診断光光源部は、種光源と して種パルス光源、励起光源および励起パルス光源を含む。診断光光源部におい て、励起光源から出力された励起光を光ファイバに入力させて光ファイバにおいて光 ノラメトリックゲインを発生させ、種パルス光源から出力された種パルス光は光フアイ バにおいて光パラメトリックゲインによって光増幅され第 1診断光として出力される。励 起パルス光源から出力された励起パルス光は光ファイバを伝搬する間に生じる非線 型光学現象によりスペクトルを広げられ第 2診断光として出力される。第 1診断光の中 心波長は 1400ηπ！〜 1800nmの波長範囲に含まれる。捕捉光学系は、第 1診断光 の照射に伴い測定対象物で発生するラマン散乱光を第 1物体光として捕捉するととも に、第 2診断光の照射に伴い測定対象物で損失を被った第 2診断光を第 2物体光と して捕捉する。既知物質の周波数スペクトルはラマン散乱スペクトルおよび損失スぺ タトルである。演算部は、第 1物体光の周波数スペクトルとラマン散乱スペクトルとの 一致度を計算するとともに、第 2物体光の周波数スペクトルと損失スペクトルとの一致 度を計算し、これらの計算結果に基づ 、て測定対象物を分析する。
[0008] 加えて、本発明の光学分析装置を用い、測定対象物である薬剤中の生理活性分 子の空間分布を測定し、その空間分布が所定の規定を満たしているかどうかを判定 する薬剤選別方法が提供される。
[0009] さらに加えて、本発明の光学分析装置を用い、波長範囲1.6〜1.8 111に含まれる 波長の診断光を測定対象物としての生体組織に照射し、測定対象物中の生理活性 分子の空間分布を測定する組織検査方法が提供される。組織検査方法にぉ ヽて、 既知物質の周波数スペクトルの情報が未分化胚性幹細胞のスペクトル情報であり、 測定対象物中の未分化胚性幹細胞の検出を行うのが好適である。
発明の効果
[0010] 本発明によれば、空間分解能および深達度が優れた分析を行うことができる。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]本発明の光学分析装置の第 1実施形態の概念図である。
[図 2]本発明の光学分析装置の第 2実施形態の概念図である。
[図 3]本発明の光学分析装置の第 3実施形態の概念図である。
[図 4]本発明の光学分析装置の第 4実施形態の概念図である。
[図 5]本発明の薬剤選別方法の実施形態を説明する概念図である。
[図 6]本発明の光学分析装置のスペクトル測定部に含まれる分光器の一例の概念図 である。 [図 7]本発明の組織検査方法の実施形態を説明する概念図である。
[図 8]本発明の組織検査方法の他の実施形態を説明する斜視図である。
符号の説明
[0012] 1〜4、 5A、 5B、 6A、 6B、 7…光学分析装置、 9…測定対象物、 10…診断光光 源部、 11· ··励起パルス光源、 12· ··種パルス光源、 13· ··励起光源、 14· ··光フ ァイノく、 15a、 15b…半透ミラー、 16· ··レンズ、 17· ··半透ミラー、 18· ··光フィル タ、 20· ··光学系、 21a、 21b…半透ミラー、 22· ··固定ミラー、 23· ··可動ミラー、 24· ··レンズ、 30· ··スペクトル測定部、 31a、 31b、 31c…分光器、 32· ··減算器 、 33· ··処理器、 40· ··記憶部、 50· ··演算部、 60· ··表示部
発明を実施するための最良の形態
[0013] 本発明の実施形態が、以下において、図面を参照して説明される。図面は、説明を 目的とし、発明の範囲を限定しょうとするものではない。図面において、説明の重複 を避けるため、同じ符号は同一部分を示す。図面中の寸法の比率は、必ずしも正確 ではない。
[0014] (光学分析装置の第 1実施形態）
図 1は、本発明の光学分析装置の第 1実施形態の概念図である。光学分析装置 1 は、損失スペクトルの測定によって測定対象物 9の同定や物質の状態の評価を行うこ とが可能な装置であって、診断光光源部 10、光学系 20、スペクトル測定部 30、記憶 部 40、演算部 50および表示部 60を備える。
[0015] 診断光光源部 10は、励起パルス光源 11、光ファイバ 14、レンズ 16および半透ミラ 一 17を含む。光ファイバ 14の少なくとも一部にお!/ヽて光パワーの空間密度が lmW Z m2以上である。 0.8 m〜3.0 mの波長帯の少なくとも一部において、診断光 光源部 10は 1 μ WZnm以上の光パワーを有する診断光を出力する。
[0016] 励起パルス光源 11は、波長範囲 1530nm〜1620nm (より好ましくは波長範囲 15 30ηπ！〜 1560nm)に中心波長 λ ρを有する励起パルス光を発生し出力する。石英 系の光ファイバ 14は、波長 λ ρにおいて、 20[W— 以上（相互位相変調法 Optic s Lett., Vol. 20 (1995) page 988による測定値）の非線形係数 γと、 0. 05[ps/nm2/ km]以下の絶対値の波長分散スロープとを有する。種光源としての励起パルス光源 11から出力された励起パルス光は、光ファイバ 14の一方の端面に入射して、光ファ ィバ 14の HE11モードに結合される。
[0017] 光ファイバ 14中での非線形光学効果により励起パルス光のスペクトルが広がって、 スーパーコンティ-ユーム光（SC光）として知られている広帯域光が光ファイバ 14に おいて発生する。 SC光は、 800nm〜3000nmの波長範囲において 1 [ W/nm]以 上のパワースペクトル密度を有する。光ファイバ 14において発生する SC光の波長範 囲およびスペクトル密度は、光ファイバ 14に入力される励起パルス光のパワーや波 長によって可変である。この SC光は、 1000nm〜2000nmの波長範囲で 10 [ W/ nm]のパワースペクトル密度を実現することもできる。 SC光は、光ファイバの HE11モ ードの電界分布を有する。
[0018] レンズ 16は、光ファイバ 14の他方の端面力も発散して出力された SC光を入力し、 これをコリメートする。そして、半透ミラー 17は、レンズ 16によりコリメートされた SC光 を 2分岐して、分岐した一方の SC光を光学系 20へ出力し、他方の SC光をスペクトル 測定部 30へ出力する。このようにして診断光光源部 10から出力される SC光は、測 定対象物 9に照射される診断光となる。診断光のパワーは、励起パルス光源 11から 出力される励起パルス光のパワー変動に同期した時間変化を有する。
[0019] 光学系 20は、診断光光源部 10から出力された診断光を集光して測定対象物 9〖こ 照射する照射光学系として作用するとともに、測定対象物 9への診断光の照射に伴 い測定対象物 9で発生する物体光を捕捉する捕捉光学系としても作用する。光学系 20は、半透ミラー 21a、固定ミラー 22、可動ミラー 23およびレンズ 24を含む。診断光 光源部 10から出力された診断光は、半透ミラー 21aを透過し、固定ミラー 22および 可動ミラー 23により順次に反射され、レンズ 24により集光されて、測定対象物 9の一 部分に照射される。測定対象物 9における診断光の照射領域は、可動ミラー 23によ つて光軸に垂直な方向に 2次元で可変であり、レンズ 24の位置を通じて光軸方向に も可変である。測定対象物 9における診断光の照射領域の径は、レンズ 24の種類お よび位置を適当に選択することにより、 1 μ m〜 lmmの範囲で実現される。
[0020] 診断光光源部 10から出力された診断光の一部は、半透ミラー 17によって取り出さ れ、スペクトル測定部 30に入力される。また、測定対象物 9を出射した物体光の一部 は、レンズ 24、可動ミラー 23、固定ミラー 22および半透ミラー 21aを経て、スペクトル 測定部 30に入力される。
[0021] スペクトル測定部 30は、光学系 20により捕捉された物体光を受光して該物体光の 周波数スペクトルを測定するものであり、分光器 31a、 31bおよび減算器 32を含む。 分光器 31aは、診断光光源部 10の半透ミラー 17によって取り出された診断光を受光 し、この診断光のパワースペクトルを測定する。また、分光器 31bは、半透ミラー 21a から到達した物体光を受光し、この物体光のパワースペクトルを測定する。
[0022] 分光器 31a、 3 lbとして、モノクロメータ、可変フィルタ、分散媒質とディテクタアレイ 、フーリエ変換分光などの装置を用いることができる。特に分散媒質とディテクタァレ ィを用いた構成は、フィルタを用いる方式に比べて、光利用効率が高ぐそれぞれの 周波数成分を同時計測できるといった利点がある。分光器 31a、 31bは、物体光のパ ワースベクトルおよび診断光のパワースペクトルを同時計測する。そして、減算器 32 は、ログスケールで物体光のパワースペクトルから診断光のパワースペクトルを減算 することにより、測定対象物 9の損失スペクトル Aを得る。
[0023] 記憶部 40は、様々な既知物質の損失スペクトル Bの情報を記憶するものである。演 算部 50は、記憶部 40から損失スペクトル Bの情報を一つずつ読み出して、スペクトル 測定部 30により得られた損失スペクトル Aと損失スペクトル Bとの一致度を計算する。 物質と一致度との表 Cを作成して、最も一致度の高い物質を選択することにより、測 定対象物 9に含まれる物質を同定する。複数の既知物質の損失スペクトルの結合を 損失スペクトル Aと比較して一致度を計算し、測定対象物 9に含まれる既知物質の割 合を求める機能があってもよい。さらに、表示部 60は、物質毎に異なる色を割り当て て測定対象物 9の画像に重ねて表示させる。これにより、使用者は測定対象物 9中の 物質分布を把握することができる。
[0024] 第 1実施形態では、診断光（SC光）は、光ファイバ 14の HE11モードの電界分布を 有するため、測定対象物 9において最小で 1 mの小さな集光径を実現できる。また 、診断光 (SC光)の波長が 800nm以上と長いことにより、測定対象物 9が高い散乱 係数を有する場合も深部の情報を得ることができる。
[0025] (光学分析装置の第 2実施形態） 図 2は、本発明の光学分析装置の第 2実施形態の概念図である。光学分析装置 2 は、ラマン散乱スペクトルの測定によって測定対象物 9の同定や物質の状態の評価 を行うことが可能な装置であって、診断光光源部 10、光学系 20、スペクトル測定部 3 0、記憶部 40、演算部 50および表示部 60を備える。
[0026] 診断光光源部 10は、診断光を発生して出力するものであり、種パルス光源 12、励 起光源 13、光ファイバ 14、半透ミラー 15aおよびレンズ 16を含む。種パルス光源 12 は、波長範囲 1400nm〜 1800nm (より好ましくは波長範囲 1580nm〜 1650nm) に中心波長え sを有する種パルス光を発生する。励起光源 13は、波長範囲 1530η m〜 1580nm (より好ましくは波長範囲 1580nm)に中心波長 λ ρを有する励起光を 発生する。
[0027] 励起光源 13から出力される励起光は CWまたはパルスである。励起光源 13から出 力される励起光がパルスの場合は、種パルス光と励起パルス光とを時間的に同期さ せることにより、高いピークパワーを利用して大きなパラメトリックゲインを得られるとい う利点がある。一方、励起光源 13から出力される励起光が CWの場合は、種パルス 光との同期が不要で装置が簡略化されるという利点がある。
[0028] 光ファイバ 14は、波長 λ ρにおいて、 20[W—km— ^以上の非線形係数 γと、 0. 05[ ps/nm2/km]以下の絶対値の波長分散スロープと、 1 X 10— 55[s2/m]以下の β (4) (角 周波数による伝搬定数の 4階微分値)とを有する。
[0029] 励起光源 13から出力される励起光の波長 λ ρは、光ファイバ 14中で種パルス光と 励起 CW光の群速度とがー致するよう選ばれる。種パルス光および励起 CW光は、半 透ミラー 15aによって結合された後、光ファイバ 14の HE11モードに結合される。光フ アイバ 14中での非線形光学効果により、光パラメトリック増幅 (OPA)のゲインによつ て種パルス光を増幅し、波長え sで約 10mWのパワーを持つパルス光を発生すること ができる。光ファイバ 14から出射したパルス光は、レンズ 16によりコリメートされ、診断 光光源部 10から診断光として出力される。この診断光は、光ファイバ 14の HE11モ ードの電界分布を有する。
[0030] 光学系 20は、第一実施形態と同じである。診断光光源部 10から出力された診断光 は、半透ミラー 21aを透過し、固定ミラー 22および可動ミラー 23により順次に反射さ れ、レンズ 24により集光されて、測定対象物 9の一部分に照射される。測定対象物 9 における診断光の照射領域は、可動ミラー 23によって光軸に垂直な方向に 2次元で 可変であり、レンズ 24の位置を通じて光軸方向にも可変である。ラマン散乱は、パヮ 一密度が閾値を超えな 、と発生しな 、と 、う特徴があるので、レンズ 24の焦点位置 を光軸に垂直な方向および光軸方向にお!、て所望の位置に設定することにより、被 測定物の所望の位置においてラマン散乱光を選択的に発生させることができる。これ を利用すれば、被測定物の三次元的な分析が可能となる。
[0031] 測定対象物 9を出射した物体光 (ラマン散乱光）は、レンズ 24、固定ミラー 23、可動 ミラー 22および半透ミラー 21aを経て、スペクトル測定部 30に入力される。スペクトル 測定部 30は、光学系 20により捕捉された物体光を受光して該物体光のラマン散乱 スペクトルを測定するものであり、分光器 31cを含む。分光器 31cは、半透ミラー 21a から到達した物体光 (ラマン散乱光）を受光し、この物体光のパワースペクトル (ラマン 散乱スペクトル)を測定する。分光器 31cとして、モノクロメータ、可変フィルタ、分散 媒質とディテクタアレイ、フーリエ変換分光などの装置を用いることができる。特に分 散媒質とディテクタアレイを用いた構成は、フィルタを用いる方式に比べて、光利用 効率が高ぐそれぞれの周波数成分を同時計測できるといった利点がある。
[0032] 記憶部 40は、様々な既知物質のラマン散乱スペクトル Bの情報を記憶するものであ る。演算部 50は、記憶部 40からラマン散乱スペクトル Bの情報を一つずつ読み出し て、スペクトル測定部 30により得られたラマン散乱スペクトル Aとラマン散乱スペクトル Bとの一致度を計算する。物質と一致度との表 Cを作成して、最も一致度の高い物質 を選択することにより、測定対象物 9に含まれる物質を同定することができる。複数の 既知物質の損失スぺ外ルの結合を損失スぺ外ル Aと比較して一致度を計算し、測 定対象物 9に含まれる既知物質の割合を求める機能があってもよい。さらに、表示部 60は、物質毎に異なる色を割り当てて測定対象物 9の画像に重ねて表示させる。こ れにより、使用者は測定対象物 9中の物質分布を把握することができる。
[0033] 第 2実施形態では、光ファイバ 14は、 20[W— 以上の高い非線形係数と、 0. 0 5[ps/nm2/km]以下の絶対値の小さな波長分散スロープと、 1 X 10— 5 2/m]以下 の絶対値の小さな j8 (4)とを有する。その結果、帯域幅が ΙΟΟηπ！〜 300nmと広いパ ラメトリックゲインを発生させることができる。高パワーが得やすい波長 1550nm近傍 の励起光を用いて、水に対する透過率が近傍の他の波長よりも高い波長 1600nm 〜 1700nmの診断光を発生させることができる。
[0034] また、診断光は、光ファイバ 14の HE11モードの電界分布を有するため、測定対象 物 9において最小で 1 μ mの小さな集光径を実現できる。また、診断光の波長が 140 Onm以上と長いことにより、測定対象物 9が高い散乱係数を有する場合も、深部の情 報を得ることができる。その際、波長 1200nmよりも短い波長での励起光を用いる従 来技術に比べ、蛍光の発生を抑制し、ラマン散乱測定の信号対雑音比を向上するこ とがでさる。
[0035] (光学分析装置の第 3実施形態）
図 3は、本発明の光学分析装置の第 3実施形態の概念図である。光学分析装置 3 は、損失スペクトルおよびラマン散乱スペクトルの測定によって測定対象物 9の同定 や物質の状態の評価を行うことが可能な装置であって、診断光光源部 10、光学系 2 0、スペクトル測定部 30、記憶部 40、演算部 50および表示部 60を備える。
[0036] 診断光光源部 10は、第 1診断光および第 2診断光を発生して出力するものであり、 励起パルス光源 11、種パルス光源 12、励起光源 13、光ファイバ 14、半透ミラー 15a 、 15b、レンズ 16および半透ミラー 17を含む。これらの要素のうち、励起パルス光源 1 1は第 1実施形態におけるものと同様のものであり、種パルス光源 12および励起光源 13は第 2実施形態におけるものと同様のものである。光ファイバ 14は第 2実施形態に おけるものと同様のものであり、レンズ 16および半透ミラー 17は第 1実施形態におけ るものと同様のものである。
[0037] 半透ミラー 15a、 15bは、励起パルス光源 11から出力された励起パルス光、種パル ス光源 12から出力された種パルス光、および、励起光源 13から出力された励起光、 を合波する。合波された光は光ファイバ 14の一方の端面に入射され、光ファイバ 14 の HE11モードに結合される。
[0038] 励起光源 13から出力された励起光は光ファイバ 14に入力されて、光ファイバ 14に おいて光パラメトリックゲインを発生させる。種パルス光源 12から出力された種パルス 光も光ファイバ 14に入力されて、光ファイバ 14において光パラメトリックゲインによつ て該種パルス光が光増幅され、その光増幅された種パルス光が第 1診断光として出 力される。また、励起パルス光源 11から出力された励起パルス光も光ファイバ 14に 入力され、光ファイバ 14を伝搬する間に生じる非線型光学現象によりスペクトルが広 げられ、スペクトルが広げられた励起パルス光 (SC光）が第 2診断光として出力される
[0039] 光学系 20は、診断光光源部 10から出力された診断光を集光して測定対象物 9〖こ 照射する照射光学系として作用するとともに、測定対象物 9への診断光の照射に伴 い測定対象物 9で発生する物体光を捕捉する捕捉光学系としても作用する。光学系 20は、半透ミラー 21a、 21b、固定ミラー 22、可動ミラー 23およびレンズ 24を含む。 診断光光源部 10から出力された第 1診断光および第 2診断光は、半透ミラー 21a、 2 lbを透過し、固定ミラー 22および可動ミラー 23により順次に反射され、レンズ 24によ り集光されて、測定対象物 9の一部分に照射される。測定対象物 9における第 1診断 光および第 2診断光の照射領域は、可動ミラー 23によって光軸に垂直な方向に 2次 元で可変であり、レンズ 24の位置を通じて光軸方向にも可変である。測定対象物 9に おける第 1診断光および第 2診断光の照射領域の径は、レンズ 24の種類および位置 を適当に選択することにより、 1 μ m〜 lmmの範囲で実現される。
[0040] 測定対象物 9では、第 1診断光の照射に伴いラマン散乱光が発生するとともに、第 2診断光の照射に伴い測定対象物 9で損失を被った第 2診断光が第 2物体光として 発生する。測定対象物 9を出射した第 1物体光 (ラマン散乱光）は、レンズ 24、可動ミ ラー 23、固定ミラー 22および半透ミラー 21bを経て、スペクトル測定部 30に入力され る。測定対象物 9を出射した第 2物体光 (損失を被った第 2診断光）は、レンズ 24、可 動ミラー 23、固定ミラー 22および半透ミラー 21b、 21aを経て、スペクトル測定部 30 に入力される。
[0041] スペクトル測定部 30は、光学系 20により捕捉された第 1物体光および第 2物体光を 受光して該物体光の周波数スペクトルを測定するものであり、分光器 31a、 31b、 31c 、減算器 32および処理器 33を含む。分光器 3 laは、診断光光源部 10の半透ミラー 17によって取り出された診断光を受光し、この診断光のパワースペクトルを測定する 。分光器 31bは、半透ミラー 21aから到達した第 2物体光 (損失を被った第 2診断光を 受光し、この第 2物体光のパワースペクトルを測定する。また、分光器 31cは、半透ミ ラー 21bから到達した第 1物体光 (ラマン散乱光)を受光し、この第 1物体光のパワー スペクトル (ラマン散乱スペクトル）を測定する。
[0042] 分光器 31a、 31b、 13cとして、モノクロメータ、可変フィルタ、分散媒質とディテクタ アレイ、フーリエ変換分光などの装置を用いることができる。特に分散媒質とディテク タアレイを用いた構成は、フィルタを用いる方式に比べて、光利用効率が高ぐそれ ぞれの周波数成分を同時計測できるといった利点がある。分光器 31a、 31bは、第 2 物体光のパワースペクトルおよび第 2診断光のパワースペクトルを同時計測する。そ して、減算器 32は、ログスケールで第 2物体光のパワースペクトル力も第 2診断光の ノ ヮ一スペクトルを減算することにより、測定対象物 9の損失スペクトルを得る。分光 器 31cにより得られたラマン散乱スペクトルと、減算器 32により得られた損失スぺタト ルとは、同時計測され、 1組のデータセットを構成するものとして処理器 33から出力さ れる。
[0043] 記憶部 40は、様々な既知物質の損失スペクトルおよびラマン散乱スペクトルの組の 情報を記憶する。演算部 50は、記憶部 40からラマン散乱スペクトルの情報を一つず つ読み出して、スペクトル測定部 30により測定された第 1物体光の周波数スペクトル との一致度を計算する。また、演算部 50は、記憶部 40から損失スペクトルの情報を 一つずつ読み出して、スペクトル測定部 30により測定された第 2物体光の周波数ス ベクトルとの一致度を計算する。そして、演算部 50は、物質と一致度との表を作成し て、最も一致度の高い物質を選択することにより、測定対象物 9に含まれる物質を同 定する。さらに、表示部 60は、物質毎に異なる色を割り当てて測定対象物 9の画像に 重ねて表示させる。これにより、使用者は測定対象物 9中の物質分布を把握すること ができる。
[0044] 第 3実施形態では、光ファイバ 14は、 20[W— 以上の高い非線形係数と、 0. 0 5[ps/nm2/km]以下の絶対値の小さな波長分散スロープと、 1 X 10— 55[s2/m]以下 の絶対値の小さな ι8 (4)とを有する。その結果、損失スペクトル測定のための第 2診断 光 (SC光）とラマン測定のための第 1診断光 (励起パルス）とを同時に発生させること ができ、測定対象物 9に関する情報を多角的に収集して同定精度を高めることができ る。損失スペクトルとラマンスペクトルとを別々に測定するのに比べて、測定系や測定 対象の時間揺らぎ、診断光の集光位置のふらつき、などの誤差要因を抑圧すること ができる。
[0045] また、損失スペクトルの測定に関しては、第 2診断光（SC光）が光ファイバ 14の HE 11モードの電界分布を有するため、測定対象物 9において最小で 1 μ mの小さな集 光径を実現できる。また、第 2診断光 (SC光)の波長が 800nm以上と長いことにより、 測定対象物 9が高 ヽ散乱係数を有する場合も、深部の情報を得ることができる。
[0046] また、ラマンスペクトルの測定に関しては、高パワーが得やすい 1550nm近傍の励 起光を用いて、水に対する透過率が近傍の他の波長よりも高!、波長 1600ηπ！〜 170 Onmの第 1診断光を発生させることができる。また、第 1診断光が光ファイバ 14の HE 11モードの電界分布を有するため、測定対象物 9において最小で 1 μ mの小さな集 光径を実現できる。また、第 1診断光の波長が 1400nm以上と長いことにより、測定 対象物 9が高い散乱係数を有する場合も、深部の情報を得ることができる。その際、 1 200nmよりも短い波長での励起を用いる従来技術に比べ、蛍光の発生を抑制し、ラ マン散乱測定の信号対雑音比を向上することができる。
[0047] (光学分析装置の第 4実施形態）
図 4は、本発明の光学分析装置の第 4実施形態の概念図である。光学分析装置 4 は、光学分析装置 1と比較すると、診断光光源部 10が可変光フィルタ 18を更に含む 点で相違する。
[0048] 可変光フィルタ 18は、レンズ 16と半透ミラー 17との間に設けられ、透過帯域が可変 であり、透過帯域幅が例えば lnmである。このような可変光フィルタ 18を含む診断光 光源部 10は、光ファイバ 14から出力される広帯域の SC光のうち特定の波長域の光 を可変光フィルタ 18により透過させて、この透過光を診断光として出力することができ る。また、このとき、スペクトル測定部 30に含まれる分光器 31a、 31bは、可変光フィ ルタ 18における透過波長毎に受光パワーを検出すればよい。したがって、本実施形 態に係る光学分析装置 4は構成を簡略ィ匕することができる。
[0049] (薬剤選別方法の実施形態）
図 5は、本発明の薬剤選別方法の実施形態を説明する概念図である。本実施形態 に係る薬剤選別方法は、本発明の光学分析装置 5A, 5Bを用いて、測定対象物であ る薬剤中の生理活性分子の空間分布を測定し、その空間分布が所定の規定を満た しているかどうかを判定する。光学分析装置 5A、 5Bそれぞれは、第 3実施形態の光 学分析装置と同様の構成のものであるのが特に好適である。光学分析装置 5A、 5B は、 z方向および y方向から診断光を薬剤 9に照射する。錠剤の形状を持つ測定対象 物としての薬剤 9は、ベルトコンベア 71によって供給される。ここで、 Xはコンベア 71 の進行方向であり、 zはコンベア 71の面に垂直な方向であり、 yは Xおよび zに垂直な 方向である。
[0050] 光学分析装置 5Aは、 X方向に長!ヽビーム形状を持つ診断光を z方向に出射し、レ ンズ 70Aによって薬剤 9上に y方向に長いスポットを結ぶ。他方の光学分析装置 5B は、 X方向に長いビーム形状を持つ診断光を y方向に出射し、レンズ 70Bによって薬 剤 9上に z方向に長いスポットを結ぶ。ベルトコンベア 71の移動に従い、薬剤 9上のス ポット位置は X方向に移動する。
[0051] 図 6は、光学分析装置 5A、 5Bのスペクトル測定部に含まれる分光器の一例の概念 図である。この分光器は、 x'方向に長いビーム形状を持ち y'方向に伝搬する物体光 Dを入力し、物体光 Dを回折格子 311により波長毎に分散させて 2次元のアレイディ テクタ 312で受光することにより、 x'方向の位置および波長の関数として物体光 Dの ノ ヮ一スペクトル Eを測定する。その結果、光学分析装置 5A、 5Bそれぞれは、薬剤 9の xy面および xz面に投影した成分分布を測定する。これらの測定結果により、成 分分布が予め定められた規格に適合しているかどうかを判定し、不適合な薬剤は押 し出し装置 73によって別のコンベア 72へ分別される。
[0052] 第 3実施形態に係る光学分析装置のように損失スペクトルおよびラマンスペクトルを 併用することにより、多種類の成分を含有する薬剤の特定の成分を分離して測定す ることが可能となる。成分の種類が少ない薬剤の場合は、損失スペクトルおよびラマ ンスペクトルのうち何れか一方のみでもよい。
[0053] 本発明では、診断光が光ファイバ 14の HE11モードから出射されるため、薬剤 9上 に最小で 1 μ m径のスポットを形成し、高い空間分解能で成分分布を分析することが できる。さらに、 800nmより長波長の第 2診断光と 1400nmより長波長の第 1診断光 を用いれば、散乱の影響を低減して薬剤 9の深部の情報を得ることができ、蛍光の影 響も排除して高い信号対雑音比を実現することができる。また、損失スぺ外ルおよび ラマンスペクトルを同時測定すれば、多種類の成分を含有する薬剤をも対象とするこ とがでさる。
[0054] (組織検査方法の実施形態）
図 7は、本発明の組織検査方法の実施形態を説明する概念図である。本実施形態 に係る組織検査方法は、本発明の光学分析装置 6A、 6Bを用いて、波長範囲 1.6〜 1.8 μ mに含まれる波長の診断光を測定対象物としての生体組織に照射して、その 測定対象物中の生理活性分子の空間分布を測定する。光学分析装置 6Aから出力 された診断光は、レンズ 81によって、測定対象物としての生体組織 9の表面または内 部に集光される。光学分析装置 6Aは、第 3実施形態の光学分析装置と同様の構成 のものであるのが特に好適である。光学分析装置 6Aは、生体組織 9内の酵素、受容 体、神経伝達物質、 RNAなどの生理活性物質の分布を測定して、画像表示器 60上 に表示する。
[0055] また、光学分析装置 6Bから出力された診断光をレンズ 82によって光ファイバ 83の 一端に集光し、光ファイバ 83を切開部 9aから生体組織 9内部に挿入して経内視鏡的 に組織内部に診断光を照射することによって、組織内部の生理活性物質の分布を測 定してもよい。このように組織内の生理活性物質の分布を測定することにより、疾患の 診断や治療効果の評価を行うことができる。
[0056] 図 8は、本発明の組織検査方法の他の実施形態を説明する斜視図である。この実 施形態でも、本発明の光学分析装置 7を用いる。光学分析装置 7から出力された診 断光は、レンズ 91によって、測定対象物としての生体組織 9の内部に集光される。組 織 9は未分ィ匕胚性幹細胞 9bから培養されたものである。
[0057] 未分ィ匕胚性幹細胞 9bの周波数スペクトルは、光学分析装置 7に含まれる記憶部 4 0により記憶されている。光学分析装置 7は、未分ィ匕胚性幹細胞 9bのスペクトルと一 致する部位を表示器 60に表示する。未分化胚性幹細胞 9bを含む組織 9の移植は発 癌リスクがあることが知られているため、このようにして未分ィ匕胚性幹細胞 9bの有無を 判定することは再生組織の移植の安全性を確保する上で重要である。 [0058] 本出願は 2006年 1月 20日出願の日本特許出願 (特願 2006— 13010)に基づくも のであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
[0059] 本発明の光学分析装置は、薬剤選別や生体組織検査などに用いるのに好適であ り、空間分解能および深達度が優れた分析を行うことができる。

Claims

請求の範囲
[1] (1)種光を出力する種光源と、前記種光を入力して非線形光学現象により診断光 を HE11モードとして発生し出力する石英系の光ファイバとを含む診断光光源部、
(2)前記診断光を集光して測定対象物に照射する照射光学系、
(3)前記診断光の照射に伴!ヽ前記測定対象物で発生する物体光を捕捉する捕捉 光学系、
(4)前記物体光を受光して該物体光の周波数スペクトルを測定するスペクトル測定 部、
(5)既知物質の周波数スペクトルの情報を記憶して 、る記憶部、
(6)前記物体光の周波数スペクトルと前記既知物質の周波数スペクトルとの一致度 を計算し、計算結果に基づ!/、て前記測定対象物を分析する演算部
からなる光学分析装置。
[2] 前記診断光光源部の前記光ファイバの少なくとも一部において光パワーの空間密 度が lmWZ μ m2以上であり、前記診断光光源部は 0.8 μ m〜3.0 μ mの波長帯の 少なくとも一部において 1 μ WZnm以上の光パワーを有する前記診断光を出力する 請求項 1記載の光学分析装置。
[3] 前記診断光光源部は前記種光源として励起パルス光源を含み、前記診断光光源 部において、前記励起パルス光源から出力された励起パルス光は前記光ファイバを 伝搬する間に非線型光学現象によりスペクトルを広げられ、前記診断光として出力さ れ、
前記捕捉光学系は、前記診断光の照射に伴い前記測定対象物で損失を被った診 断光を前記物体光として捕捉し、
前記既知物質の周波数スペクトルは損失スペクトルであり、
前記演算部は、前記物体光の周波数スペクトルと前記損失スペクトルとの一致度を 計算し、この計算結果に基づ 、て前記測定対象物を分析する、
請求項 2記載の光学分析装置。
[4] 前記診断光光源部は前記種光源として種パルス光源および励起光源を含み、前 記診断光光源部において、前記励起光源から出力された励起光を前記光ファイバ に入力させて前記光ファイバにおいて光パラメトリックゲインを発生させ、前記種パル ス光源から出力された種パルス光は前記光ファイバにおいて光パラメトリックゲインに よって光増幅され前記診断光として出力され、
前記診断光の中心波長は 1400ηπ！〜 1800nmの波長範囲に含まれ、 前記捕捉光学系は、前記診断光の照射に伴い前記測定対象物で発生するラマン 散乱光を前記物体光として捕捉し、
前記既知物質の周波数スペクトルはラマン散乱スペクトルであり、
前記演算部は、前記物体光の周波数スペクトルと前記ラマン散乱スペクトルとの一 致度を計算し、この計算結果に基づ！、て前記測定対象物を分析する、
請求項 2記載の光学分析装置。
[5] 前記診断光光源部は、前記種光源として種パルス光源，励起光源および励起パル ス光源を含み、前記診断光光源部において、前記励起光源から出力された励起光 を前記光ファイバに入力させて前記光ファイバにおいて光パラメトリックゲインを発生 させ、前記種パルス光源から出力された種パルス光は前記光ファイバにおいて光パ ラメトリックゲインによって光増幅され第 1診断光として出力されるとともに、前記励起 パルス光源から出力された励起パルス光は前記光ファイバを伝搬する間に生じる非 線型光学現象によりスペクトルを広げられ第 2診断光として出力され、
前記第 1診断光の中心波長は 1400ηπ！〜 1800nmの波長範囲に含まれ、 前記捕捉光学系は、前記第 1診断光の照射に伴い前記測定対象物で発生するラ マン散乱光を第 1物体光として捕捉するとともに、前記第 2診断光の照射に伴い前記 測定対象物で損失を被った第 2診断光を第 2物体光として捕捉し、
前記既知物質の周波数スペクトルはラマン散乱スペクトルおよび損失スペクトルで あり、
前記演算部は、前記第 1物体光の周波数スペクトルと前記ラマン散乱スペクトルと の一致度を計算するとともに、前記第 2物体光の周波数スペクトルと前記損失スぺタト ルとの一致度を計算し、これらの計算結果に基づ 、て前記測定対象物を分析する、 請求項 2記載の光学分析装置。
[6] 請求項 2〜5の 、ずれか 1項に記載の光学分析装置を用い、 測定対象物である薬剤中の生理活性分子の空間分布を測定し、 その空間分布が所定の規定を満たしているかどうかを判定する、
薬剤選別方法。
[7] 請求項 2〜5の 、ずれか 1項に記載の光学分析装置を用い、
波長範囲 1.6〜1.8 mに含まれる波長の診断光を測定対象物としての生体組織 に照射し、
前記測定対象物中の生理活性分子の空間分布を測定する、
組織検査方法。
[8] 前記既知物質の周波数スペクトルの情報は未分ィ匕胚性幹細胞のスペクトル情報で あり、
測定対象物中の未分化胚性幹細胞の検出を行う
請求項 7記載の組織検査方法。
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