WO2007048356A1 - Composición farmacéutica a base de extractos de plantas para el tratamiento y/o prevención de la migraña - Google Patents

Composición farmacéutica a base de extractos de plantas para el tratamiento y/o prevención de la migraña Download PDF

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WO2007048356A1
WO2007048356A1 PCT/CU2006/000010 CU2006000010W WO2007048356A1 WO 2007048356 A1 WO2007048356 A1 WO 2007048356A1 CU 2006000010 W CU2006000010 W CU 2006000010W WO 2007048356 A1 WO2007048356 A1 WO 2007048356A1
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WO
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pharmaceutical composition
migraine
zingiber officinale
pharmaceutically acceptable
chamomilla recutita
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PCT/CU2006/000010
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Roberto Reyes Lorente
Olga Sonia LEÓN FERNÁNDEZ
Gregorio MARTÍNEZ SÁNCHEZ
Miriam Moya Jure
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Centro Internacional De Salud 'la Pradera'
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Definitions

  • composition based on plant extracts for the treatment and / or prevention of migraine.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition of natural origin to prevent migraine and / or for the symptomatic treatment of this disease and other types of headaches.
  • Headache or headache defined as pain located in the forehead, cranial vault, occipital region, upper cervical and hemicraneal is one of the most common symptoms present in humans that seriously compromises the quality of life of the person suffering from it. It is statistically reported that this medical condition is the main reason for consultation in international neuro logical practice.
  • Headache caused by structural alterations or mechanical modifications of the elements contained in the head, that is, that which occurs as a result of an organic process (tumor, hematoma, etc.) or an infectious process (meningitis, abscess etc.) is known as secondary headache
  • the headache lacks a conclusive pathological anatomy and therefore is due to a process without structural basis in the nervous system or in the craniocerebral formations. This second type is known as primary headache.
  • migraine is the one that has reached a greater entity both for its epidemiological magnitude and for its known disabling capacity.
  • Migraine is a condition characterized clinically by attacks that recur periodically and usually involves a very localized and pulsating headache. It is estimated that approximately 15-20% of the world's population suffers from one or more serious forms of migraine.
  • migraine Painful manifestations of pallor, nausea, diarrhea, hypersensitivity to sensory, visual, auditory, olfactory, cutaneous and even depressive manifestations and signs of focal neurological dysfunction or brainstem (aura), among others.
  • Migraine predominates in women and is more specific in adolescent women so it has been linked to hormonal factors. More than 50% of migraine patients start their migraines during the second decade of their life and a high percentage of migraine women relate their migraine crises to the changes of the menstrual cycle, usually the crisis occurs 5 during menstruation or after of ovulation
  • the correct treatment of migraine is closely related to the diagnosis that is established.
  • the treatment schedule depends on the preference of each doctor, the condition of the patient and the existence or not of contraindications for the administration of a certain drug. 10
  • migraine prophylaxis the use of certain drugs in migraine prophylaxis is known, as well as multiple prescriptions to mitigate pain. These are divided into two groups: preventive and abortive or analgesic, which are applied when the patient has pain.
  • drugs are grouped into the following five pharmacological groups: Beta-adrenergic blockers; Calcium antagonists; Antiserotoninergics; Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and Antidepressants.
  • Beta-adrenergic blockers Calcium antagonists
  • Antiserotoninergics Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and Antidepressants.
  • Recently other drugs such as sodium valproate have been incorporated. All of them with different levels of effectiveness, causing frequently insufficient treatments and as a common factor the appearance of considerable side reactions. 0
  • Ergotamine has a fundamentally vasoconstrictor mechanism of action and cases of cerebral vasospasm have been described after its use. It is also contraindicated in 5 patients with cardiovascular disorders. The pharmacological effect of the different plants is reported in the literature.
  • Zingiber officinale has properties such as antiemetic, anti-convulsant, analgesic and antidepressant; (Latifah. Analgesic effect of Zingiber officinale Roscoe. Juice on mice. Thesis-ms-Dept Pharm.
  • Pl ⁇ ntago major is a relaxant, vasodilator, diuretic and anti-inflammatory; Guillen ME, Emim JA, Souccar C, Lapa AJ: Analgesic and anti-inflammatory activities of the aqueous extract of plantago major L. hit J Phamiacog 35 2: 99-104 (1997).
  • Passionflower incarnate is known for its vasodilator, neurosedating, tonic, anti-inflammatory and relaxing effect; Borreli F, Pinto L, Izzo AA, Mascolo N, Capasso F, Mercati V, Toja E, Autore G: Anti-inflammatory activity of Pasiflora incarnata L. in rats. Phytother Res 10: slO4-slO6 (1996).
  • EP 1117417 is related to a pharmaceutical preparation based on plant extracts, in which Zingiber officinale is contained, in one of its preferred preparations, together with Tanacetum parthenium, Vitex agnus-castus and Cimicifuga racemosa. This composition was specifically designed for the treatment of migraine.
  • WO 03/033007 published on April 24, 2003, describes a pharmaceutical composition containing medicinal substances extracted from plants.
  • Said formulation incorporates extracts of Chamomilla recutita (L.) Rauschert, roots of Althaea qfficinalis L., Malva flowers sylvestris, flowers of TiMa platyphyllos, and flowers of Achillea millefolium L. It is indicated as anti-inflammatory and with healing properties.
  • Apiceae preferably from the Angelica archangelica plant and at least one active ingredient of the plant of the Passiflorareceae family, preferably Passtflora incarnata L. and at least one active agent of the Leonurus cardiac plant.
  • This composition is used as a medicine for the treatment of detoxification symptoms.
  • Patent FR 9014245 published on 15.5.92 indicates that a gel containing a hydroalcoholic extract of the Justicia pectoralis Jacq plant (Acanthacées) can be used for the treatment of lymphovenous pathologies.
  • An objective of the invention is to achieve a formulation that when applied preventively to the patient, it improves pain intensity indicators, the frequency at which they occur the crisis and the duration of the migraine once the patient has the crisis. It is important to note that such preparation does not cause adverse effects in patients, after continued use.
  • Another objective of the invention is to describe the preparation of a pharmaceutical composition of natural origin, guaranteeing the necessary quality requirements that the starting raw materials, intermediate and final products must meet, with a view to guaranteeing standard pharmaceutical preparations capable of exerting the pharmacological effect. raised.
  • the pharmaceutical composition contains fluid extracts from plants Justicia pectoralis Jacq., Chamom ⁇ lla recutita (L.) Rauschert, Passtflora incarnata L, Plantago major L.,
  • Example 1 Procedure for the collection and quality control of plant material. All botanical species used were identified by the Herbarium of the Institute of Ecology and Systematics located in the City of Havana, Cuba.
  • the plants were grown on unfertilized land with inorganic fertilizers, without the application of synthetic pesticides.
  • the collection of plant material is carried out by applying traditional methods, according to the species in question, in a way that guarantees its quality. Storage is carried out under appropriate conditions, in order to ensure its conservation.
  • the parts of the plants collected were the floral chapters, foliage and rhizomes of them.
  • the procedures for controlling agricultural quality and harvesting were performed according to the methodology described in WHO (2003). WHO guidelines good agricultural practices and collection (BPAR) of medicinal plants. Geneva ISBN 92 4354627 9. 79 ⁇ .
  • the fluid extracts were obtained by the repercolation or relixiviation method, using as mixtures mixtures of distilled water and ethanol, with a final ethanol concentration of between 30-70%.
  • the procedure followed corresponded to that described by Migdalia Miranda Mart ⁇ nez and Armando Cuellar Cuellar (2001) Pharmacognosy and Natural Products. Editorial Felix Várela ISBN 959-258-129-0, City of Havana, pl66.
  • Extracts were stored in amber bottles, covered, at room temperature, protected from the direct incidence of light.
  • Example 3 Procedure for the preparation and quality control of tablets.
  • the extracts that make up each of the formulations obtained were mixed to achieve a unique extract, the total phenolic content was determined to this mixture, the extract was added to the mixture of excipients in a suitable proportion to achieve a concentration of phenols final tablets (1-5) mg.
  • Packaging of finished products White, high density polyethylene plastic bottle: Capacity: 50 mL, Height: 73 ⁇ 0.5 mm, Width: 37 ⁇ 0.5 mm, Inner mouth diameter: 19.4 to 19 , 8 mm, High density polyethylene cap with inviolability ring, mouth 25 ⁇ 0.5 mm
  • the preferred combination for preventive intermittent treatment of migraine includes fluid extracts from various plants in a suitable excipient.
  • this formulation should be understood as Formulation I.
  • Formulation Example (I) in tablets contains:
  • composition in mg refers to the mg of total solids of the fluid extracts of the corresponding species contained in a unit dose (tablet).
  • a preferred combination for the treatment of migraine linked to the menstrual process should be understood herein as Formulation IL and includes fluid extracts from the plants listed below in a suitable excipient.
  • Formulation example (H) in tablets contains: Chamomilla recutita (L.) Rauschert 1-15 mg
  • composition in mg refers to the mg of total solids of the fluid extracts of the corresponding species contained in a unit dose (tablet).
  • Sample preparation Weigh 20 tablets and determine the average mass of the tablets. Spray fine powder and weigh powder equivalent to one tablet; Quantitatively transfer to a 50 mL stroke flask, add approximately 20 mL of water and place in an ultrasonic bath for 2 min. Bring to volume with water (M 1 ).
  • Preparation of reference solution Weigh accurately about 25 mg of tannic acid predried at 105 0 C to constant weight and transferred to flask stroke of 100 mL, add 25 mL of deionized water and stir to dissolve. Bring to volume with water. From the previous solution quantitatively transfer 20 mL to a 100 mL stroke flask and bring to volume with water (SR 1 ).
  • test was carried out in an animal experimentation cubicle with washable cover (epoxy paint) on the walls, with sanitary baseboards, air-conditioned conditions with centralized air conditioning with EPA filter, humidity controls and control for light / dark cycles.
  • washable cover epoxy paint
  • sanitary baseboards air-conditioned conditions with centralized air conditioning with EPA filter
  • humidity controls control for light / dark cycles.
  • a limit test was performed with 5 animals of each sex with a dose of 2,000 mg / kg of body weight of formulation I and II suspended in polyvinyl pyrrolidone (PVP) in 5% aqueous medium.
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • a control group was also used to which only 5% PVP in water was supplied.
  • the dose refers to total solids in the mixture of extracts that make up the formulation.
  • a soft extract was used for the test, removing by evaporation the ethanol containing the fluid extract originally used to prepare the tablets.
  • the sample under test that is, the fluid extract of formulations I and E, consisted of 120 mL of lot 1, manufactured in January 2003. This sample had been subjected to physical-chemical analysis (pH, index of refraction, total solids, alcohol content and hair analysis).
  • 5% PVP was administered intragastrically to the control animals and the dose corresponding to 2,000 mg / kg of the 5% PVP suspended formulation was administered to the treated animals.
  • a limit test was carried out with 5 animals of each sex with a dose of 2,000 mg / kg body weight of the migraine formulation associated with menstruation resuspended in polyvinyl pyrrolidone (PVP) in 5% aqueous medium.
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • a control group was also used to which only 5% PVP in water was supplied.
  • the dose refers to total solids in the mixture of extracts that make up the formulation.
  • a soft extract was used for the test, removing by evaporation the ethanol containing the fluid extract originally used to prepare the tablets.
  • mice Healthy OF 1 mice weighing between 21-23 g of both sexes. The animals were 7 days before and during the test (14 days) with feed from the same composition and water ad libitum at a temperature of 20 ⁇ 4 0 C, a photoperiod of 12 hours and a relative humidity of 50 ⁇ 5%. In all cases, the certificate that assessed their health status was received, according to bacteriological, virological, parasitological and pathological examination, which was corroborated in the pre-experimental acceptance test.
  • Limit test 2,000 mg / kg body weight of the formulation suspended in 5% PVP in aqueous medium According to the procedure followed, the control animals were administered 5% PVP intragastrically and the dose corresponding to 2,000 mg / kg of the formulation suspended in 5% PVP was treated.
  • Body weight behavior Body weight behaved similarly between both groups of animals.
  • the formulations do not produce lethality or toxic signs of dose relevance of 2,000 mg / kg of oral weight in the model tested.
  • Example 4 Oral administration of formulations in humans. Clinical trial.
  • the treatment method includes the administration of 1 tablet of the formulation (I) per day with breakfast for 1 year, and its use is prophylactic. They are applicable to patients with Migraine with aura and without aura and some chronic headaches caused by abuse in the consumption of medications. No contraindications or adverse actions are reported during use. Regarding interactions, it should not be prescribed to patients taking benzodiazepines.
  • the administration of the indicated dose of the formulation (II) is performed 4 days before, during and 4 days after the end of menstruation without interrupting the administration of the tablet of the formulation (I).
  • the formulations were tested in patients of different ages and sex. A population of more than 20,000 patients suffering from migraine have been treated for more than 1 year with the formulations object of the present application, obtaining very encouraging results.
  • a sample of 69 patients was taken, divided into 49 women and 20 men. The ages were between 15 and 40 years, including 18 patients aged 15-24 years and 51 patients whose ages ranged between 24-40 years.
  • the sample of patients evaluated was given 1 tablet of the compound of formulation I daily with breakfast, for a period of 3 months. They were not given any other medications during this period.
  • Pain intensity The intensity of pain was evaluated using a scale of 1-10 to determine the effect of the formulation on its reduction. Of the total number of patients, 71% who suffered intensity pain before treatment 8, decreased to 3.5. 27.5% of the patients who suffered intensity pain before treatment 8, after administration for 3 months of the formulation, reduced the pain intensity to a value of 5 and only 13% of the patients who presented pain intensity 8 managed to reduce it to 6.
  • a number of 16 patients achieved an improvement of 25% and only 2 patients maintained the same frequency of seizures as before undergoing treatment.
  • the intensity is the one that benefits first, practically halving the expression of pain taking into account a scale from 1 to 10 in which the extremes constitute the minimum and the maximum.
  • the patient's improvement is 89% on average only 3 weeks after the treatment is applied, which provides satisfaction and improvement in the patient's quality of life.
  • Example 6 Administration of the ⁇ formulation, to treat the migraine associated with Menstruation.
  • the formulation used to combat migraine during the menstrual period was administered to 49 female patients, whose ages were between 15 and 40 years, including 18 patients aged 15-24 years and 31 patients whose ages ranged between 24-40 years. All patients were also subjected to medical examinations and evaluated to classify the type of migraine, with 23 patients suffering from migraine without aura, 10 migraine with aura and 16 patients a combination of migraine without aura and tension headache. The tests were performed for 3 consecutive months, the medication being administered 4 days before, during and 4 days after menstruation.
  • a number of 14 patients achieved an improvement of 25% and only 2 patients maintained the same frequency of seizures as before undergoing treatment.

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Abstract

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica a base de extractos de plantas para tratar la migraña que comprende Justicia pectoralis Jacq, Chamomilla recutita L, Pasiflora incarnata L, Plantago major, Zingiber Officinale Roscoe y Orthosiphon grandiflorus. Además se describen métodos de tratamiento en que emplean dicha composición y que dan como resultado una mejoría notable de los pacientes afectados por migraña, según lo reflejan los indicadores de intensidad del dolor, frecuencia y duración de las crisis migrañosas.

Description

Composición farmacéutica a base de extractos de plantas para el tratamiento y/o prevención de la migraña.
Rama Técnica La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de origen natural para prevenir la migraña y/o para el tratamiento sintomático de esta enfermedad y otros tipos de cefaleas.
Antecedentes de la invención
La cefalea o cefalalgia, definida como dolor localizado en la frente, bóveda craneana, región occipital, cervical alta y hemicraneal es uno de los síntomas más comunes presentes en los seres humanos que compromete seriamente la calidad de vida de la persona que la padece. Se reporta estadísticamente que esta dolencia constituye el principal motivo de consulta en la práctica neuro lógica internacional.
La cefalea producida por alteraciones estructurales o modificaciones mecánicas de los elementos contenidos en la cabeza, o sea aquella que se produce como resultado de un proceso orgánico (tumor, hematoma, etc) o a un proceso infeccioso (meningitis, absceso etc) se le conoce como cefalea secundaria. Sin embargo en la mayoría de los casos la cefalea carece de una anatomía patológica concluyente y por tanto obedece a un proceso sin base estructural en el sistema nervioso o en las formaciones craneoencefálicas. A este segundo tipo se le conoce como cefalea primaria.
Entre las cefaleas primarias pueden citarse la migraña, la cefalea de tensión, y mezcla de ellas. La migraña es la que ha alcanzado una mayor entidad tanto por su magnitud epidemiológica como por su conocida capacidad invalidante.
La migraña es una dolencia caracterizada clínicamente por ataques que se repiten periódicamente y que generalmente implica un dolor de cabeza muy localizado y de manera pulsátil. Se estima que aproximadamente entre un 15 -20 % de la población mundial sufre de una o más serias formas de migraña.
Concurren con el dolor manifestaciones de palidez, náusea, diarrea, hipersensibilidad a los estímulos sensitivos, visuales, auditivos, olfativos, cutáneos y hasta manifestaciones depresivas y signos de disfunción neurológica focal o de tronco cerebral (aura), entre otros. La migraña predomina en las mujeres y es más específica en mujeres adolescentes por lo que se ha vinculado a factores hormonales. Más del 50 % de los pacientes migrañosos inician sus migrañas durante la segunda década de su vida y un elevado por ciento de las mujeres migrañosas relacionan sus crisis de migraña con los cambios propios del ciclo menstrual, ocurriendo la crisis generalmente 5 durante la menstruación o después de la ovulación.
El tratamiento correcto de la migraña está en estrecha relación con el diagnóstico que se establezca. La pauta de tratamiento depende de la preferencia de cada médico, del estado del enfermo y de la existencia o no de contraindicaciones para la administración de un determinado fármaco. 10
En la actualidad es conocido el uso de ciertos fármacos en la profilaxis de la migraña, así como múltiples prescripciones para mitigar el dolor. Estas se dividen en dos grupos: las preventivas y las abortivas o analgésicas, que se aplican cuando el paciente tiene el dolor.
1.5 En general los fármacos se agrupan en los siguientes cinco grupos farmacológicos: Bloqueadores beta-adrenérgicos; Calcio antagonistas; Antiserotoninérgicos; Antiinflamatorios no esteroides y Antidepresivos. Recientemente se han incorporado otros fármacos como el Valproato sódico. Todos ellos con diferentes niveles de efectividad, provocando tratamientos frecuentemente insuficientes y como factor común la aparición de considerables reacciones secundarias. 0
Por otro lado, también se describen otras técnicas y medicamentos para contrarrestar la migraña. Algunas de estas técnicas y medicamentos actúan específicamente en la etapa de jaqueca propiamente dicha y no previenen el malestar
5 Actualmente constituye una necesidad y una opción valiosa la obtención de preparados farmacéuticos a partir de extractos naturales para el tratamiento y prevención de la migraña y tros tipos de cefaleas.
En 1862 Moretti, con notable éxito trató casos de migraña con Cornezuelo del centeno. Análogas 0 experiencias realizó Mollendorff en 1867. La indicación formal de este producto se implantó al ser aislada, por Athuer Stoll, la Ergotamina, primer alcaloide del Cornezuelo del Centeno.
Sin embargo, la Ergotamina tiene un mecanismo de acción fundamentalmente vasoconstrictor y se han descrito casos de vasoespasmo cerebral tras su utilización. Es también contraindicada en 5 pacientes con trastornos cardio-vasculares. El efecto farmacológico de las diferentes plantas aparece reportado en la literatura. Así por ejemplo, se conoce que el Zingiber officinale posee propiedades como antiemético, anti-convulsionante, analgésico y antidepresivo; (Latifah. Analgesic effect of Zingiber officinale Roscoe. Juice on mice. Thesis-ms-Dept Pharm.Fac Math & Sci-Uni Padjadj aran-Indonesia (1987)) y Mascólo N, Jain R, Jain SC, Capasso F: Ethnopharmacologic investigation of ginger {Zingiber officinale Roscoe). J Ethnopharmacol 27 1/2:129-140 (1989). La Chamomilla recutita (L.) Rauschert, es reportada como relajante y anti-inflamatoria, (Heubner W, Grabe F: The aniti-inflammatory actino of camomile oil. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Exp Patol Pharmakol 171: 329-339 (1933)) y Fuller E, Sosa S, Tubaro A: Anti-inflammatory activity of chamomile polysaccharides. Pharm Pharmacol Lett 10 2: 86-87 (2000). La Justicia pectoralis se reporta como anti-inflamatoria, ansiolítica e hipnótica, además de relajante; Lino CS, Taveira ML, Viana GS, Matos FJ: Analgesic and antiinflammatory activities of Justicia pectoralis Jacq. and its main constituents: coumarin and unbelliferone. Phytother Res 11 3: 211-215 (1997). El Orthosiphon grandiflorus está reportado como diurético; Lyckander ΪM, Malterud KE: Lipophilic flavonoids from Orthosiphon spicatus as inhibitors of 15- lipoxygenase. Acta Pharm Nórdica 4 3: 159-166 (1992) y Sato T, Shinohara M, Kikuzawa M, Betsusho H: Antiallergic glyproteins from orthosiphon grandiflorus for pharmaceutical, cosmetics, and helath foods. Patent-Japan Kokai Tokkyo Koho-03 07,234: 8pp- (1991).
El Plάntago major es un relajante, vasodilatador, diurético y anti-inflamatorio; Guillen ME, Emim JA, Souccar C, Lapa AJ: Analgesic and anti-inflammatory activities of the aqueous extract of plantago major L. hit J Phamiacog 35 2:99-104 (1997). Por su parte la Pasiflora incarnata es conocida por su efecto vasodilatador, neurosedante, tónico, anti-inflamatorio y relajante; Borreli F, Pinto L, Izzo AA, Mascólo N, Capasso F, Mercati V, Toja E, Autore G: Anti-inflammatory activity of Pasiflora incarnata L. in rats. Phytother Res 10 : slO4-slO6 (1996).
La patente EP 1117417 está relacionada con una preparación farmacéutica a base de extractos de plantas, en la cual está contenido el Zingiber officinale, en una de sus preparaciones preferidas, junto a Tanacetum parthenium, Vitex agnus-castus y Cimicifuga racemosa. Esta composición fue diseñada, específicamente, para el tratamiento de la migraña.
La patente WO 03/033007 publicada el 24 abril de 2003, describe una composición farmacéutica que contienen sustancias medicinales extraídas de las plantas. Dicha formulación incorpora extractos de Chamomilla recutita (L.) Rauschert, raíces de Althaea qfficinalis L., flores de Malva sylvestris, flores de TiMa platyphyllos, y flores de Achillea millefolium L. Es indicada como antiinflamatorio y con propiedades cicatrizantes.
Otro documento que reporta el uso de plantas para la preparación de composiciones naturales es la patente WO 02/066041 publicada el 29 de agosto de 2002. Dicho documento cita una formulación que comprende la combinación de un ingrediente activo extraído de una planta de la familia
Apiceae, preferiblemente de la planta Angélica archangelica y al menos un ingrediente activo de la planta de la familia Passiflorareceae, preferiblemente Passtflora incarnata L. y al menos un agente activo de la planta Leonurus cardiácea. Esta composición es usada como medicamento para el tratamiento de los síntomas de la desintoxicación.
La patente FR 9014245 publicada el 15.5.92 indica que para el tratamiento de patologías linfo- venosas puede ser usado un gel que contiene un extracto hidroalcohólico de la planta Justicia pectoralis Jacq (Acanthacées).
Sin embargo, aunque el uso de algunos extractos de plantas ha sido reportado con diversos fines, hasta el momento no se ha encontrado en la literatura de patente y no patente ninguna formulación para el tratamiento preventivo intermitente de la migraña, que combine los extractos de las plantas propuestas en la presente invención.
Por otra parte, muchos de los métodos y formulaciones conocidos se aplican cuando el paciente sufre la migraña. Cuando la cascada patogenética de la migraña se desencadena son muy pocos los recursos para su detención, es por ello que la presente invención está dirigida a prevenir la migraña administrando el medicamento cuando el paciente no está en crisis y tomar las medidas sintomáticas personalizadas durante la crisis álgica.
Divulgación de la Invención
Es entonces un objetivo de la presente invención el uso de una composición farmacéutica de origen natural a partir de la combinación exitosa de extractos fluidos de determinadas plantas en proporciones adecuadas, para combatir la cefalea y específicamente para prevenir la cefalea migrañosa.
Un objetivo de la invención es lograr una formulación que al ser aplicada preventivamente al paciente, el mismo mejore los indicadores de intensidad del dolor, la frecuencia en que se suceden las crisis y la duración de la migraña una vez que el paciente tiene la crisis. Es importante hacer notar que dicho preparado no provoca efectos adversos en los pacientes, tras su uso continuado.
Otro objetivo de la invención es describir la preparación de una composición farmacéutica de origen natural garantizando los requisitos necesarios de calidad que deben cumplir las materias primas de partida, los productos intermedios y finales, con vistas a garantizar preparaciones farmacéuticas estándares capaces de ejercer el efecto farmacológico planteado.
El inventor descubrió que los objetivos antes propuestos son resueltos de manera eficaz con las combinaciones preferidas de la composición farmacéutica anti-migrañosa propuesta; las cuales se describirán a continuación y que básicamente contienen como ingredientes fundamentales extractos de las plantas que al mezclarse generan un extracto de composición química más compleja y cuyos componentes son capaces de actuar de manera multifactorial y sinérgica, sobre diferentes rutas patogénicas generadoras de la migraña y de esta forma previenen su aparición. La composición farmacéutica contienen extractos fluidos de las plantas Justicia pectoralis Jacq., Chamomϊlla recutita (L.) Rauschert, Passtflora incarnata L, Plantago major L.,
Zingiber qfficinale Roscoejy Orthosiphon grandiflorus.
La combinación exitosa de dichos extractos, a determinadas concentraciones y administrada a una dosis aceptable y clínicamente evaluada, ha permitido la prevención de la migraña en la población estudiada, reduciendo de manera significativa la intensidad del dolor, la frecuencia o repetición en el tiempo de la crisis y la duración de la misma.
Ejemplo 1. Procedimiento para la recolección y control de calidad del material vegetal. Todas las especies botánicas empleadas fueron identificadas por el Herbario del Instituto de Ecología y Sistemática ubicado en la Ciudad de La Habana, Cuba.
Las plantas fueron cultivadas en terrenos no fertilizados con fertilizantes inorgánicos, sin la aplicación de pesticidas sintéticos.
La recolección del material vegetal se realiza aplicando métodos tradicionales, de acuerdo a la especie en cuestión, de manera que se garantice la calidad del mismo. El almacenamiento se realiza en condiciones adecuadas, en aras de asegurar su conservación.
Las partes de las plantas recolectadas fueron los capítulos florales, follaje y rizomas de las mismas. Los procedimientos para el control de la calidad agrícola y de recolección se realizaron según la metodología descrita en WHO (2003). Directrices de la OMS buenas prácticas agrícolas y de recolección (BPAR) de plantas medicinales. Ginebra ISBN 92 4354627 9. 79ρρ.
Los procedimientos para el control de la calidad de las drogas vegetales se realizaron según la metodología descrita en WHO (1998). Quality control methods for medicinal plants materials. Ginebra ISBN 92 4 1545100. 115pp.
Ejemplo 2. Procedimiento para la preparación y control de calidad de los extractos.
Obtención de los extractos: Los extractos fluidos se obtuvieron por el método de repercolación o relixiviación, empleando como menstruo mezclas de agua destilada y etanol, con una concentración final de etanol de entre 30-70%. El procedimiento seguido se correspondió con el descrito por Migdalia Miranda Martínez y Armando Cuellar Cuellar (2001) Farmacognosia y Productos Naturales. Editorial Félix Várela ISBN 959-258-129-0, Ciudad de La Habana, pl66.
Control de calidad: Para el control de calidad de los extractos se tuvieron en cuenta los aspectos siguientes:
Variable Intervalo de referencia según la norma
Características organolépticas Característico de cada especie
PH 5,0 - 7,0
Densidad 0,970 - 1,030 índice de Refracción 1,365 - 1,385
Sólidos Totales Mínimo 10,0 %
Contenido Alcohólico Mínimo 35,0 %
Análisis capilar Específico según la especie
Los procedimientos seguidos para el control de calidad de los extractos son los que describen las normas ramales del Ministerio de Salud Pública de Cuba: NRSP 311. Medicamentos de origen vegetal. Extractos Fluidos y Tinturas. Procesos tecnológicos. NRSP 312. Medicamentos de origen vegetal. Extractos Fluidos y Tinturas. Métodos de ensayo. Almacenamiento de los extractos: Los extractos se almacenaron en frascos ámbar, tapados, a temperatura ambiente, protegidos de la incidencia directa de la luz.
5
Ejemplo 3. Procedimiento para la preparación y control de calidad de las tabletas.
Los extractos que componen cada una de las formulaciones obtenidas se mezclaron para lograr un extracto único, se le determinó a esta mezcla el contenido de fenoles totales, el extracto se adicionó 10 a la mezcla de excipientes en una proporción adecuada para lograr una concentración de fenoles finales en las tabletas de (1-5) mg.
Control de calidad de las tabletas: Características organolépticas, determinación de metales pesados (no presencia de plomo, cadmio, manganeso o cromo), determinación de fenoles totales,
¡ 5 Contenido de agua según el método de Karl Ficher (entre 5 -8%), Control microbiológico (no presencia de gérmenes patógenos), Peso Promedio Teórico ( 600-800 mg). Los procedimientos seguidos para el control de calidad de las formulaciones y de los excipientes se corresponden con los citados en la USP 23, NC 26- 121- 1985 Medicamentos no estéril. Límites microbiano. Determinaciones . 0
Envasado de los productos terminados: Frasco plástico de polietileno de alta densidad, blanco: Capacidad: 50 mL, Altura: 73± 0,5 mm, Ancho: 37± 0,5 mm, Diámetro interior de la boca: 19,4 a 19,8 mm, Tapa de polietileno de alta densidad con anillo de inviolabilidad, boca 25± 0,5 mm
5 Proceso de fabricación y parámetros de control: Todas las pesadas y comprobaciones de las i materias primas como el resto de las operaciones, se realizaron amparadas en el modelo de control de lotes hecho bajo las especificaciones de las Buenas Prácticas de Manufactura. Operaciones:
0 1- Micropulverizar las materias primas empleando un molino de conminución con malla # 0
2- Humectar, granular y desecar los polvos del paso anterior
3- Controlar la humedad residual en equipo infrarrojo
4- Comprimir en tabletas rotativas controlando el peso, la altura y la dureza cada cierto tiempo y utilizar troqueles de diámetro de 12,7 mm biconvexo 5 5- Envasar protegido de la humedad a temperatura ambiente Parámetros de Control: Peso Promedio: Teórico = 700 mg ± 5%, Degración: Teórico = 30 min, Dureza: 4 ± 1%, Altura: Los límites se establecerán de acuerdo a las especificaciones de la máquina., Friabilidad: Teórico: < 1%
La combinación preferida para el tratamiento intermitente preventivo de la migraña incluye extractos fluidos de varias plantas en un excipiente adecuado. En la presente esta formulación debe entenderse como Formulación I.
Ejemplo de Formulación (I) en tabletas contiene:
Justicia pectoralis Jacq. 1-20 mg
Chamomilla recutita (L.) Rauschert 2-15 mg
Pasiflora incarnata L 1-15 mg
Plantago major L 1 -20 mg
Zingiber officinale Roscoe 1-5 mg
Celulosa MC pH 101 20-140 mg
Almidón de maíz 15,5-72,6 mg
Lactosa monohidratada 200,2-411 , 1 mg
Polivinil Pirro lidona 10,0-14,0 mg
Croscarmelosa Sódica 1,0-7,0 mg
Magnesio Estearato 2,1-3,3 mg
Talco 0,9-7,0 mg
Nota: 10-200 μL de Alcohol y 50-300 μL agua son usados como solventes en el proceso de producción de la tableta.
La composición en mg se refiere a los mg de sólidos totales de los extractos fluidos de la especie correspondiente contenidos en una dosis unitaria (tableta).
Una combinación preferida para el tratamiento de la migraña vinculada al proceso menstrual, debe entenderse en la presente como Formulación IL e incluye extractos fluidos de las plantas que se enuncian a continuación en un excipiente adecuado.
Ejemplo de la formulación (H) en tabletas contiene: Chamomilla recutita (L.) Rauschert 1-15 mg
Pasiflora incarnata L 2-20 mg
Zingiber Officinale Roscoe 2-20 mg
Orthosiphon grandiflorus 0,5-10 mg
Celulosa MC pH 101 20-140 mg
Almidón de maíz 34,5-72,6 mg
Lactosa monohidratada 200, 1 -402,96 mg
Polivinil Pirrolidona 10,3-22,14 mg
Croscarmelosa Sódica 2,4-7,0 mg
Magnesio Estearato 0,5-3,3 mg
Talco 1,2-7,0 mg
Nota: 10-200 μL de Alcohol y 50-300 μL agua son usados como solventes en el proceso de producción de la tableta.
La composición en mg se refiere a los mg de sólidos totales de los extractos fluidos de la especie correspondiente contenidos en una dosis unitaria (tableta).
Estabilidad del producto
Con vista a la realización de los estudios de estabilidad para un fitofármaco al que, por su propia naturaleza y diversidad de metabolitos con actividad biológica, resulta complejo atribuirle a un principio activo en particular la responsabilidad de sus acciones farmacológicas, se seleccionó para darle seguimiento a la estabilidad de la formulación la concentración de fenoles, tomando como fundamento los siguientes elementos:
1. La presencia de flavonoides en algunas de las especies seleccionadas.
2. La reconocida participación del estrés oxidativo en la migraña [Shimomura T, Kown H, Nakano T, (1994). Platelet superoxide dismutase in migraine and tension-type headache.
Cephalgia 14 (3), 215-218.], [Choudhuri R, Cui L, Yong C, Bowyer S (2002). Cortical spreading depression and gene regulation: relevance to migraine. Ann. Nuerol. 51 (4), 499- 506.], [Ciancarlli T, Tozzi-Ciancarelli MG, Di Massimo C (2003). Urinary nitric oxide metabolites and lipid peroxidation by-products in migraine. Cephalgia 23 (1), 39-42.] y las acciones antioxidantes de los grupos fenoles, en particular los flavonoides.
Atendiendo a los antecedentes antes referidos se seleccionó, para darle seguimiento a la estabilidad de la formulación, la cuantificación de fenoles totales. La técnica utilizada es espectrofotométrica, ha sido empleada para otros productos naturales de carácter vegetal. Este método analítico se refiere a continuación.
Técnica para la Determinación de Polifenoles
Fundamento del método: Se basa en la propiedad que tienen los polifenoles presentes en la muestra de análisis de reaccionar con el reactivo tungstofosfomolíbdico, formando un complejo de color verde el cual en presencia de carbonato de sodio adquiere una coloración azul que presenta absorbancia a 700 nm . Reactivos:
• Reactivo desarro llador de color. Mezclar 10 g de tungstato de sodio con 0,2 g de ácido fosfomolíbdico y llevar a balón de reflujo. Adicionar 5 mL de ácido fosfórico al 85 % y 75 mL de agua desionizada y colocar a reflujo durante 2 h
• Enfriar a temperatura ambiente y transferir a matraz de un trazo de 100 mL, llevar a volumen con agua
• Solución de carbonato de sodio al 20 % m/v
• Ácido tánico
Preparación de la muestra: Pesar 20 tabletas y determinar la masa promedio de las tabletas. Pulverizar a polvo fino y pesar polvo equivalente a una tableta; transferir cuantitativamente a matraz de un trazo de 50 mL, adicionar aproximadamente 20 mL de agua y colocar en baño ultrasónico durante 2 min. Llevar a volumen con agua (M1).
Preparación de la solución de referencia: Pesar exactamente alrededor de 25 mg de ácido tánico previamente secado a 105 0C hasta peso constante y transferir a matraz de un trazo de 100 mL, adicionar 25 mL de agua desionizada y agitar hasta disolver. Llevar a volumen con agua. De la solución anterior transferir cuantitativamente 20 mL a matraz de un trazo de 100 mL y llevar a volumen con agua (SR1).
Preparación del blanco: Transferir 5 mL de agua desionizada a matraz de un trazo de 25 mL y continuar como en la determinación a partir de "... 2 mL de solución desarrolladora de color..."
Determinación: Filtrar aproximadamente 10 mL de la solución M1. Transferir cuantitativamente 3 mL del filtrado a matraz de un trazo de 25 mL, paralelamente transferir cuantitativamente 3 mL de la solución SR1 a otro matraz de 25 mL. adicionar a cada uno 2 mL de agua desionizada, 2 mL de solución desarrolladora de color, agitar y reposar 5 min, adicionar 1 mL de solución de carbonato de sodio, agitar y llevar a volumen con agua. Leer a 700 nm antes de los 10 min. Método para el cálculo:
Am . PSR -mp χ =
ASR . Pn, . 10
Donde:
X cantidad de polifenoles en la muestra (mg/tableta)
Am absorbancia de la muestra PSR masa de la solución de referencia (mg) mp masa promedio de las tabletas (mg/tableta)
ASR absorbancia de la solución de referencia
Pm masa de la muestra (mg)
10 factor de dilución
Información Preclínica
Dichas combinaciones fueron sometidas a estudios farmacológicos y toxicológicos. Se realizó el estudio de la Toxicidad Oral en conejos y ratas de la formulación I y II, cumpliendo con todos los requerimientos establecidos.
Toxicidad Oral en Conejos
Procedimiento general para el ensayo por vía oral en conejos: El ensayo se realizó en un cubículo de experimentación animal con cobertura lavable (pintura epóxica) en las paredes, con rodapiés sanitarios, condiciones climatizadas por aire acondicionado centralizado con filtro EPA, controles de humedad y control para los ciclos luz/oscuridad.
Se realizó un ensayo límite con 5 animales de cada sexo con una dosis de 2 000 mg/kg de peso corporal de la formulación I y II suspendido en polivinil pirrolidona (PVP) en medio acuoso al 5%. Se empleó además un grupo control al cual se le suministró solo PVP 5% en agua.
La dosis está referida a sólidos totales de la mezcla de extractos que componen la formulación. Se usó para el ensayo un extracto blando, eliminando por evaporación el etanol que contenía el extracto fluido originalmente usado para preparar las tabletas. La muestra objeto de ensayo, o sea, el extracto fluido de las formulaciones I y E, consistió en 120 mL del lote 1, fabricado en el mes de enero de 2003. Dicha muestra había sido sometida a análisis físico-químico (pH, índice de refracción, sólidos totales, contenido alcohólico y análisis capilar).
Para el ensayo de toxicidad aguda vía oral sé usaron conejos NZ blancos sanos con un peso entre 1,7-2 kg de ambos sexos. Los animales se mantuvieron 7 días antes y durante el ensayo (14 días), con el pienso de la misma composición y agua ad libitum, a una temperatura de 20 ± 4°C, un fotoperíodo de 12 horas, y una humedad relativa de 50 ± 5%. En todos los casos se recibió el certificado que evaluó su estado de salud, según examen bacteriológico, virológico, parasitológico y patológico, lo que se corroboró en el ensayo de aceptación pre-experimental.
Descripción de la dosis y vías de administración
Ensayo límite 2 000 mg/kg de peso corporal de la formulación suspendido en PVP 5% en medio acuoso. La administración en ambos casos se realizó utilizando cánula intragástrica.
Resultados del ensayo de toxicidad aguda vía oral
Los grupos de animales formados (n=5) tenían el peso corporal medio que a continuación se muestra:
Sexo/tratamiento Peso medio (kg)
Machos tratados 1,88
Machos controles 1,86
Hembras tratadas 1,74
Hembras controles 1,78
Nota: El análisis de varianza demostró que no existían diferencias significativas (p>0,05), entre los pesos corporales de los animales de un mismo sexo al inicio del experimento.
Según el procedimiento seguido, a los animales controles se les administró por vía intragástrica PVP 5% y a los tratados la dosis correspondiente a 2 000 mg/kg de la formulación suspendida en PVP 5%.
Resultados de la observación de los signos tóxicos y los reflejos
Durante el período de ensayo (14 días) no se apreciaron signos tóxicos ni letalidad en los animales tratados. Por otra parte, en las mediciones de los reflejos flexor homolateral, pineal, corneal y respuesta al sobresalto (indicativo de las funciones sensoriales y motoras), no se apreciaron diferencias significativas (p>0,05) entre grupos tratados y controles. De igual manera, no se observaron signos de toxicidad retardada en los animales tratados en los 14 días de ensayo.
Comportamiento del consumo de alimentos y el peso corporal Los animales tratados y los controles tuvieron un comportamiento similar en cuanto a la ganancia de peso corporal.
A los 7 días el peso se comportó de la siguiente manera: S exo/tratamiento Peso medio (kg) Peso medio (kg) a los 7 días a los 14 días
Machos tratados 1,95 2,15 Machos controles 1,97 2,12 Hembras tratadas 1,82 1,94 Hembras controles 1,81 1,95
Resultados de la necropsia y el estudio anatomopatolÓRico
Según el protocolo de ensayo, tras 14 días de observación los animales se sacrificaron por decapitación, se les practicó la necropsia. No se encontraron alteraciones macroscópicas groseras en los órganos analizados (ríñones, corazón, hígado, piel, cerebro, pulmones, músculos, intestinos, estómago, gónadas, vejiga).
Un estudio de toxicidad idéntico fue realizado en conejos para la segunda formulación obteniéndose similares resultados. Las formulaciones no producen letalidad ni signos tóxicos de relevancia a la dosis de 2 000 mg/kg de peso vía oral en los modelos ensayados.
Toxicidad Oral en Ratones
Se realizó un ensayo límite con 5 animales de cada sexo con una dosis de 2 000 mg/kg de peso corporal de la formulación para la migraña asociada a la menstruación resuspendido en polivinil pirrolidona (PVP) en medio acuoso al 5%. Se empleó además un grupo control al cual se le suministró solo PVP 5% en agua. La dosis está referida a sólidos totales de la mezcla de extractos que componen la formulación. Se usó para el ensayo un extracto blando, eliminando por evaporación el etanol que contenía el extracto fluido originalmente usado para preparar las tabletas.
Sistema de ensayo
Ensayo de toxicidad aguda vía oral en ratones: Ratones OF1 sanos con un peso entre 21-23 g de ambos sexos. Los animales estuvieron 7 días antes y durante el ensayo (14 días) con pienso de la misma composición y agua ad libitum a una temperatura de 20 ± 4 0C, un fotoperíodo de 12 horas y una humedad relativa de 50 ± 5%. En todos los casos se recibió el certificado que evaluó su estado de salud, según examen bacteriológico, virológico, parasitológico y patológico, lo que se corroboró en el ensayo de aceptación pre-experimental.
Descripción de la dosis y vías de administración
Ensayo límite 2 000 mg/kg de peso corporal de la formulación suspendido en PVP 5% en medio acuoso. Según el procedimiento seguido a los animales controles se les administró vía intragástrica PVP 5% y a los tratados la dosis correspondiente a 2 000 mg/kg de la formulación suspendido en PVP 5%.
Resultados de la observación de los signos tóxicos y los reflejos
Durante el período de ensayo (14 días) no se apreciaron signos tóxicos ni letalidad en los animales tratados. Por otra parte, en las mediciones de los reflejos flexor homolateral, pineal, corneal y respuesta al sobresalto (indicativo de las funciones sensoriales y motoras), no se apreciaron diferencias significativas (p>0,05) entre grupos tratados y controles. De igual manera, no se observaron signos de toxicidad retardada en los animales tratados en los 14 días de ensayo.
Comportamiento del peso corporal: El peso corporal se comportó de similar manera entre ambos grupos de animales.
Resultados de la necropsia y el estudio anatomopatológico
Según el protocolo de ensayo, tras 14 días de observación los animales se sacrificaron por decapitación, se les practicó la necropsia. No se encontraron alteraciones macroscópicas groseras en los órganos analizados (ríñones, corazón, hígado, piel, cerebro, pulmones, músculos, intestinos, estómago, gónadas, vejiga).
Las formulaciones no producen letalidad ni signos tóxicos de relevancia a la dosis de 2 000 mg/kg de peso por vía oral en el modelo ensayado.
Ejemplo 4. Administración oral de las formulaciones en humanos. Ensayo clínico.
El método de tratamiento incluye la administración de 1 tableta de la formulación (I) al día con el desayuno por espacio de 1 año, ya qué su uso es profiláctico. Son aplicables a pacientes con migraña con aura y sin aura y algunas cefaleas crónicas producidas por abuso en el consumo de medicamentos. No se reportan contraindicaciones ni acciones adversas durante su uso. Con relación a las interacciones no debe ser prescrito a pacientes que estén tomando benzodiacepinas.
Cuando el paciente sufre de ataques de migraña en el período menstrual, la administración de la dosis indicada de la formulación (II) se realiza 4 días antes, durante y 4 días después de terminada la menstruación sin interrumpir la administración de la tableta de la formulación (I).
La acción propuesta de estas formulaciones es la disminución de los efectos asociados a la cascada neuroquímica que produce el cuadro de inicio de la migraña.
Las formulaciones fueron probadas en pacientes de diferentes edades y sexo. Una población de más de 20 000 pacientes aquejados de migraña, han sido tratados durante más de 1 año con las formulaciones objeto de la presente solicitud, obteniéndose resultados muy alentadores.
Ejemplo 5. Administración de la formulación I.
Se tomó una muestra de 69 pacientes, divididos en 49 mujeres y 20 hombres. Las edades estaban comprendidas entre 15 a 40 años, de ellos 18 pacientes con edades entre 15-24 años y 51 pacientes cuyas edades oscilaban entre 24- 40 años.
Todos los pacientes fueron sometidos a exámenes médicos y evaluados para clasificar el tipo de migraña. De este modo 43 pacientes sufrían migraña sin aura, 15 migraña con aura y 11 pacientes una combinación de migraña sin aura y cefalea tensional.
A la muestra de pacientes evaluados se les administró 1 tableta del compuesto de la formulación I diariamente con el desayuno, durante un tiempo de 3 meses. No se les administró ningún otro medicamento durante este período.
Al cabo de los 3 meses los 69 pacientes fueron sometidos a una evaluación de los parámetros fundamentales (intensidad, duración y frecuencia de las crisis) obteniéndose los siguientes resultados:
Intensidad del dolor La intensidad del dolor fue evaluada usando una escala de 1-10 para determinar el efecto de la formulación en la disminución de la misma. Del total de los pacientes, el 71% que antes del tratamiento sufrían dolores de intensidad 8, disminuyeron a 3,5. El 27,5 % de los pacientes que antes del tratamiento sufrían dolores de intensidad 8, después de la administración durante 3 meses de la formulación, redujeron la intensidad del dolor hasta un valor de 5 y solo el 13 % de los pacientes que presentaban dolores de intensidad 8 lograron reducirlo hasta 6.
Frecuencia de las crisis en el mes
Del total de los 69 pacientes sometidos a tratamiento, 51 de ellos refirieron que las crisis se repetían con una frecuencia del 73%. Luego del tratamiento un 50% de mejoría fue reportado por dichos pacientes.
Un número de 16 pacientes lograron una mejoría del 25% y sólo 2 pacientes mantuvieron la misma frecuencia de crisis que antes de ser sometidos al tratamiento.
Duración de las crisis
La duración, determinada en un período de tiempo de 60 minutos, evolucionó de la siguiente manera:
39 pacientes después del tratamiento redujeron la duración del dolor en un 50%, o sea a 30 minutos.
21 pacientes después del tratamiento mejoraron en un 30%. Solamente 9 pacientes mantuvieron la duración de la crisis en 60 minutos para un 0% de mejoría.
De estas 3 variables la intensidad es la que se beneficia primero, reduciendo prácticamente a la mitad la expresión del dolor teniendo en cuenta una escala del 1 al 10 en que los extremos constituyen lo mínimo y lo máximo.
Cuando estos 3 parámetros se combinan, la mejoría del paciente es del 89% promedio a solo 3 semanas de aplicado el tratamiento, lo que proporciona satisfacción y mejora en la calidad de vida del paciente.
Ejemplo 6. Administración de la formulación π, para tratar la migraña asociada a la Menstruación.
La formulación usada para combatir la migraña durante el período menstrual, fue administrada a 49 pacientes hembras, cuyas edades estaban comprendidas entre 15 y 40 años, de ellas 18 pacientes con edades entre 15-24 años y 31 pacientes cuyas edades oscilaban entre 24- 40 años. Todas las pacientes fueron igualmente sometidas a exámenes médicos y evaluadas para clasificar el tipo de migraña, comprobándose que 23 pacientes sufrían migraña sin aura, 10 migraña con aura y 16 pacientes una combinación de migraña sin aura y cefalea tensional. Las pruebas fueron realizadas durante 3 meses consecutivos, administrándose el medicamento 4 días antes, durante y 4 días después de la menstruación.
Al igual que en el ejemplo N° 1, los resultados está basados en la medición de 3 parámetros fundamentales:
Intensidad del dolor
La intensidad del dolor fue igualmente evaluada usando una escala de 1-10 para determinar el efecto de la formulación en la disminución de la misma. Del total de las pacientes, el 100 % sufría dolores de intensidad entre 8 y 9. Después del tratamiento 36 pacientes (74 %) reportaron una disminución de la intensidad hasta 3,5. Un número de 10 pacientes, que representan el 21 % de las pacientes, después de la administración de la formulación durante el período indicado, redujeron la intensidad del dolor hasta un valor de 4,5 y solo 3 paciente (5 %) lo redujeron hasta 6.
Frecuencia de las crisis en el mes Del total de las 49 pacientes sometidas a tratamiento, 33 de ellas tenían crisis que se repetían con una frecuencia del 70%. Después del tratamiento reportaron que la frecuencia de las crisis se había reducido a la mitad, obteniéndose un 50% de mejoría.
Un número de 14 pacientes lograron una mejoría del 25% y sólo 2 pacientes mantuvieron la misma frecuencia de crisis que antes de ser sometidos al tratamiento.
Duración de las crisis
La duración, determinada en un período de tiempo de 60 minutos, evolucionó de la siguiente manera:
•=£> 29 pacientes después del tratamiento redujeron la duración del dolor a la mitad, o sea a 30 minutos
•Φ 15 pacientes después del tratamiento mejoraron en un 30% tφ 5 pacientes mantuvieron la duración de la crisis en 60 minutos para un 0% de mejoría

Claims

Composición farmacéutica a base de extractos de plantas para el tratamiento y prevención de la migraña.
Reivindicaciones.
1- Composición farmacéutica a base de extractos fluidos hidroalcoliólicos de plantas que comprende Justicia pectoralis Jacq, Chamomilla recutita L, Pasiflora incarnata L, Plantago major , Zingiber Officinale Roscoe, Orthosiphon grandiflorus y excipiente farmacéuticamente aceptable.
2- Composición farmacéutica a base de extractos fluidos hidroalcohólicos de plantas de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende Justicia pectoralis Jacq (0-20 mg), Chamomilla recutita L (1-20 mg), Pasiflora incarnata L (1-20 mg), Plantago major L (0-20 mg), Zingiber Officinale Roscoe (1-20 mg), Orthosiphon grandiflorus (0-15 mg) y excipiente farmacéuticamente aceptable.
3- Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 que comprende Justicia pectoralis Jacq (1-20 mg), Chamomilla recutita L (2-15 mg), Pasiflora incarnata L (1-15 mg), Plantago major L (1-20 mg), Zingiber Officinale Roscoe (1-5 mg) y excipiente farmacéuticamente aceptable, como una combinación preferida.
4- Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 que comprende Chamomilla recutita L (1-15 mg), Pasiflora incarnata L (2-15 mg), Orthosiphon grandiflorus (0.5-15 mg), Zingiber Officinale Roscoe (2-20 mg) y excipiente farmacéuticamente aceptable, como una combinación preferida.
5- Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque puede ser preparada en forma de tabletas, jarabes, infusiones, cremas y supositorios. 6- Uso de la composición farmacéutica que comprende Justicia pectoralis Jacq, Chamomilla recutita L, Pasiflora incarnata L, Plantago major L, Zingiber Officinale Roscoe, Orthosiphon grandiflorus y excipiente farmacéuticamente aceptable para tratar o prevenir la migraña y otros tipos de cefaleas.
7- Uso de la composición farmacéutica que comprende Justicia pectoralis Jacq (0-20 mg), Chamomilla recutita L (1-20 mg), Pasiflora incarnata L (1-20 mg), Plantago major L (0-20 mg), Zingiber Officinale Roscoe (1-20 mg), Orthosiphon grandiflorus (0-15 mg) y excipiente farmacéuticamente aceptable para tratar o prevenir la migraña.
8- Uso de la composición farmacéutica que comprende Justicia pectoralis Jacq (1-20 mg), Chamomilla recutita L (2-15 mg), Pasiflora incarnata L (1-15 mg), Plantago major L (1-20 mg), Zingiber Officinale Roscoe (1-5 mg) y excipiente farmacéuticamente aceptable, para tratar la migraña y otros tipos de cefaleas.
9- Uso de la composición farmacéutica que comprende Chamomilla recutita L (1-15 mg), Pasiflora incarnata L (2-15 mg), Orthosiphon grandiflorus (0.5-15 mg), Zingiber Officinale Roscoe (2-20 mg) y excipiente farmacéuticamente aceptable para prevenir y tratar la migraña o cefalea asociada al ciclo menstrual.
10- Método de tratamiento que consiste en la administración oral de una tableta diaria que comprende Justicia pectoralis Jacq (0-20 mg), Chamomilla recutita L (1-20 mg), Pasiflora incarnata L (1-20 mg), Plantago major L (0-20 mg), Zingiber Officinale Roscoe (1-20 mg), Orthosiphon grandiflorus (0-15 mg) y excipiente farmacéuticamente aceptable durante un período de 15 días a 1 año. 11- Método de tratamiento de acuerdo a la reivindicación 10 que consiste en que también puede ser administrada por vía oral una tableta que comprende Chamomilla recutita L (1-15 mg), Pasiflora incarnata L (2-15 mg), Orthosiphon grandiflorus (0.5-15 mg), Zingiber Officinale Roscoe (2-20 mg) y excipiente farmacéuticamente aceptable, 4 días antes, durante y 4 días después de la menstruación por un período de hasta 1 año.
PCT/CU2006/000010 2005-10-25 2006-10-24 Composición farmacéutica a base de extractos de plantas para el tratamiento y/o prevención de la migraña WO2007048356A1 (es)

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