BRPI0619288A2

BRPI0619288A2 - composição farmacêutica a base de extratos de plantas para o tratamento da enxaqueca

Info

Publication number: BRPI0619288A2
Application number: BRPI0619288-2A
Authority: BR
Inventors: Roberto Reyes Lorente; Olga Sonia Leon Fernandez; Gregorio Martinez Sanchez; Miriam Moya Jure
Original assignee: Ct Internac De Salud La Pradera
Priority date: 2005-10-25
Filing date: 2006-10-24
Publication date: 2011-09-27
Also published as: DOP2006000237A; CU23197A1; WO2007048356A1

Abstract

Composição farmacêutica a base de extratos de plantas para o tratamento da enxaqueca. A presente invenção se relaciona com uma composição farmacêutica a base de extratos de plantas para tratar a enxaqueca que compreende Justicia pectoralis Jacq, Chamomilla recutita L, Pasiflora incarnata L, Plantago major, Zingiber Officinale Roscoe y Orthosiphon grandiflorus Além disto, se relatam métodos de tratamento em que se empregam dita composição e que dão como resultado uma melhora notável dos pacientes afetados pela enxaqueca, segundo o que refletem os indicadores de intensidade da dor, frequência e duração das crises enxaquecosas.

Description

Composição farmacêutica a base de extratos de plantas para o tratamento da enxaqueca.

Descrição Técnica

A presente invenção se. refere a uma composição farmacêutica de origem natural para prevenir a enxaqueca e/ou para o tratamento sintomático desta enfermidade e de outras cefaléias. Antecedentes da invenção

A cefaléia ou cefalgia, definida como dor localizada na parte frontal, abobada craniana, região occipital, cervical alta e hemi-craniana é um dos sintomas mais comuns presentes nos seres humanos que compromete seriamente a qualidade de vida da pessoa que a padece. Verifica-se estatisticamente que esta doença constitui o principal motivo de consulta na prática neurológica internacional.

A cefaléia produzida por alterações estruturais ou modificações mecânicas dos elementos contidos na cabeça, ou que sejam produzidos como resultado de um processo orgânico (tumor, hematoma, etc.) ou um processo infeccioso (meningite, abscessos, etc.) é reconhecida como cefaléia secundária. Sem dúvida na maioria dos casos de cefaléia carece de uma anatomia patológica conclusiva e para tanto, obedece a um processo sem base estrutural no sistema nervoso ou nas formações cranio-encefálicas. Este segundo tipo é conhecido como cefaléia primária.

Entre as cefaléias primárias podem citar-se a enxaqueca, a cefaléia de tensão, e a mistura delas. A enxaqueca é a que tem alcançado um maior expressão tanto pela sua magnitude epidemiológica como por sua conhecida capacidade invalidante.

A enxaqueca é uma doença caracterizada clinicamente por ataques que se repetem periodicamente e que geralmente implicam em dor de cabeça muito localizada e de forma pulsátil. Estima-se que aproximadamente entre uns 15 a 20 % da população mundial sofre de uma ou mais sérias formas de enxaqueca.

Acompanham a dor, manifestações de palidez, náusea, diarréia, hipersensibilidade aos estímulos sensitivos, visuais, auditivos, olfativos, cutâneos e até manifestações depressivas e sinais de disfunção neurológica focai ou de tronco cerebral (aura), entre outras.

A enxaqueca predomina entre as mulheres e é mais específica em mulheres adolescentes, por estar vinculado a fatores hormonais. Mais de 50% dos pacientes de enxaqueca iniciaram suas enxaquecas durante a segunda década de suas vidas e um elevado por cento de mulheres enxaquecosas relacionam suas crises de enxaqueca com as fases do ciclo menstrual, ocorrendo às crises geralmente durante a menstruação ou depois da ovulação.

O tratamento correto da enxaqueca está na estreita relação com o diagnóstico que se estabelece. A pauta do tratamento depende da preferência da cada médico, do estado do enfermo e da existência ou não de contra-indicações para a administração de um determinado fármaco.

Na atualidade é conhecido o uso de certos fármacos na profilaxia da enxaqueca, assim como múltiplas prescrições para mitigar a dor. Estas são divididas em dois grupos: as preventivas e as abortivas ou analgésicas, que se multiplicam quando o paciente tem a dor.

Em geral os fármacos se agrupam nos seguintes cinco grupos farmacológicos: Bloqueadores beta-adrenergicos, Cálcio antagonistas; Antiserotoninergeticos; Antiinflamatórios não-esteróides e Antidepressivos. Recentemente se tem incorporado outros fármacos como o Valproato Sódico. Todos eles com diferentes níveis de efetividade, provocando tratamentos freqüentemente insuficientes e com um fator comum, o aparecimento de consideráveis reações secundárias.

Por outro lado, também se descrevem obras técnicas e medicamentos para combater a enxaqueca. Algumas destas técnicas e medicamentos atuam especificamente no estágio de leve dor de cabeça e não previnem o mal estar.

Atualmente considera-se uma necessidade e uma opção valiosa a obtenção de preparados farmacêuticos a partir de extratos naturais para o tratamento e prevenção da enxaqueca e outros tipos de cefaléias.

Em 1862 Moretti, com notável êxito tratou casos de enxaqueca com um esporão do centeio. Análogas experiências realizadas por Mellendorff em 1867. A indicação formal deste produto se estabeleceu, ao ser isolada, por Athuer Stoll, a Ergatomina, primeiro alcalóide do esporão do centeio.

Não obstante, a Ergotamina tem um mecanismo de ação fundamentalmente vasoconstritora e se tem descrito casos de vasoespamo cerebral com a sua utilização. É também contra-indicada em pacientes com transtornos cardiovasculares.

Os efeitos farmacológicos das plantas aparecem relatadas na literatura. Assim, por exemplo, se conhece o Zingiber officinale possui propriedades como anti-emético, anti-convulsivo, analgésico e anti-depressivo. ; (Latifah. Analgesic effect of Zingiber officinale Roscoe. Juice on mice. Thesis-ms-Dept Pharm.Fac Math & Sci-Uni Padjadjaran-Indonesia (1987)) y Mascolo N, Jain R, Jain SC, Capasso F: Ethnopharmacologic investigation of ginger (Zingiber officinale Roscoe). J Ethnopharmacol 27 1/2:129-140 (1989). La Chamomilla recutita (L.) Rauschert, é relatada como relaxante e antiinflamatória, (Heubner W, Grabe F: The aniti-inflammatory actino of camomile oil. Naunyn-Schmiedeberg1S Arch Exp Patol Pharmakol 171: 329-339 (1933)) y Fuller E, Sosa S, Tubaro A: Anti-inflammatory activity of chamomile polysaccharides. Pharm Pharmacol Lett 10 2: 86-87 (2000). La Justicia pectoralis é relatada como antiinflamatória, ansiolítica e hipnótica, além de relaxante ; Lino CS1 Taveira ML, Viana GS1 Matos FJ: Analgesic and antiinflammatory activities of Justicia pectoralis Jacq. and its main constituents: coumarin and unbelliferone. Phytother Res 11 3: 211-215 (1997). El Orthosiphon grandiflorus está relatado como diurético; Lyckander IM1 Malterud KE: Lipophilic flavonoids from Orthosiphon spicatus as inhibitors of 15-lipoxygenase. Acta Pharm Nordica 4 3: 159-166 (1992) y Sato T, Shinohara M, Kikuzawa M, Betsusho H: Antiallergic glyproteins from orthosiphon grandiflorus for pharmaceutical, cosmetics, and helath foods. Patent-Japan Kokai Tokkyo Koho-03 07,234: 8pp- (1991).

El Plántago major é um relaxante , vasodilatador, diurético e antiinflamatório; Guillen ME, Emim JA, Souccar C, Lapa AJ: Analgesic and anti- inflammatory activities of the aqueous extract of plantago major L. Int J Pharmacog 35 2:99-104 (1997). Ia Pasiflora incarnata é conhecida pelo seu efeito vasodilatador, neuro- sedante, tônico, antiinflamatório e relaxante; Borreli F, Pinto L, Izzo AA1 Mascolo N, Capasso F, Mercati V, Toja E, Autore G: Anti-inflammatory activity of Pasiflora incarnata L. in rats. Phytother Res 10 : s104-s106 (1996).

A patente EP 1117417 está relacionada com uma preparação farmacêutica a base de extratos de plantas, na qual está contido o Zingiber officinale, em uma de suas preparações preferidas, juntamente com a Tanacetum parthenium, Vitex agnus-castus e Cimicifuga racemosa . Esta composição foi designada, especificamente, para o tratamento da enxaqueca.

A Patente WO 03/033007 publicada em 24 abril de 2003, descreve uma composição farmacêutica que contem substâncias medicinais extraídas das plantas. Dita formula incorpora extratos de Chamomilla recutita (L.) Rauschert, rieses de Althaea officinalis L., flores de Malva sylvestris, flores de Tillia platyphyllos, e flores de Achillea millefolium L. è indicada como anti-inflamatório e com propriedades cicatrizantes.

Outro documento que relata o uso de plantas para a preparação de compostos naturais é a patente WO 02/066041 publicada em 29 de agosto de 2002. Dito documento cita uma formulação que compreende a combinação de um ingrediente ativo extraído de uma planta a família Apiceae, preferivelmente da planta Angélica archangelica e pelo menos um ingrediente ativo da planta da família Passiflorareceae preferivelmente Passiflora incarnata L e pelo menos um agente ativo da planta Leonurus cardiacea . Esta composição é utilizada como medicamento para o tratamento dos sintomas de desontixidação.

A patente FR 9014245 publicada em 15.5.92 indica que para o tratamento de patogenias Iinfo venosas pode ser utilizado um gel que contenha um extrato hidro-alcoolico da planta Justicia pectoralis Jacq (Acanthacées).

Não obstante, enquanto o uso de alguns extratos de plantas tem sido relatados para diversos fins, até o momento não se tem encontrado na literatura de patente e não patentes, nenhuma formulação para o tratamento preventivo intermitente da enxaqueca, que combine os extratos das plantas propostas na presente invenção.

Por outro lado, muitos dos métodos e formulações conhecidos se aplicam quando o paciente sofre de enxaqueca. Quando a cascata patogênica da enxaqueca se desencadeia, são muito poucos os recursos para sua contenção, é por isso, que a presente invenção está dirigida a prevenir a enxaqueca administrando o medicamento quando o paciente não está em crise , e tomar as medidas sintomáticas personalizadas durante o auge da crise.

Divulgação da Invenção

É então um objetivo da presente invenção o uso de uma composição farmacêutica de origem natural a partir da combinação eficiente de extratos fluidos de determinadas plantas em proporções adequadas, para combater a cefaléia e especificamente para prevenir a enxaqueca.

Um objetivo da invenção é lograr uma formulação que ao ser aplicada preventivamente ao paciente, o mesmo melhore dos indicadores da intensidade da dor, a freqüência em que se sucedem as crises e a duração da enxaqueca, uma vez que o paciente tem as crises. É importante fazer notar que dito preparado não provoca efeitos adversos nos pacientes, mesmo em uso continuado.

Outro objetivo da invenção é descrever a preparação de uma composição farmacêutica de origem natural garantindo os requisitos necessários de qualidade que devem cumprir os lotes de matérias prima, os produtos intermediários e finais, com vistas a garantir preparações farmacêuticas padrões capazes de exercer o efeito farmacológico esperado.

O inventor descobriu que os objetivos antes propostos são resolvidos de maneira eficaz com as combinações preferidas da composição farmacêutica anti-enxaqueca proposta; as quais se descobriram em decorrência, e que basicamente contem como ingredientes fundamentais extratos das plantas que ao se misturarem, geram um extrato de composição química mais complexa e cujos componentes são capazes de atuar de maneira multifatorial e com sinergia, sobre diferentes rotas patogênicas geradoras da enxaqueca e desta forma previnam sua aparição. A composição farmacêutica contém extratos fluidos das plantas Justicia pectoralis Jacq., Chamomilla recutita (L.) Rauschert, Passiflora incarnata L., Plantago major L., Zingiber officinale Roscoe e Orthosiphon grandiflorus.

A combinação eficaz de ditos extratos, em determinadas concentrações e administradas em doses aceitáveis e clinicamente avaliada, tem permitido a prevenção da enxaqueca na proposta estudada, reduzindo de maneira significativa à intensidade dã dor, da freqüência ou repetição no tempo de crises e a duração das mesmas.

Exemplo 1- procedimento para a colheita e controle da qualidade do material vegetal. Todas as espécies botânicas utilizadas foram identificadas pelo Herbário do Instituto de Ecologia y Sistemática ubicado en Ia Ciudad de La Habana, Cuba. As plantas foram cultivadas em terrenos não fertilizados com fertilizantes inorgânicos, sem a aplicação de pesticidas sintéticos.

A colheita do material vegetal se realiza aplicando métodos tradicionais, de acordo com a espécie em questão, de maneira que se garanta a qualidade da mesma. O armazenamento se realiza em condições adequadas, em áreas que assegurem sua conservação.

As partes das plantas recolhidas foram os capítulos forais, folhagens e rizomas das mesmas.

Os procedimentos para o controle da qualidade agrícola e do material colhido se realizaram segundo a metodologia descrita em WHO (2003). Diretrises de Ia OMS buenas praticas agrícolas e de colheita (BPAR) de plantas medicinais . Ginebra ISBN 92 4 354627 9. 79pp.

Os procedimentos para o controle da qualidade das drogas vegetais se realizaram segundo a metodologia descrita em WHO (1998). Quality control methods for medicinal plants materiais. Ginebra ISBN 92 4 1545100. 115pp.

Exemplo 2 . Procedimentos para a preparação e controle da qualidade dos extratos .

Obtenção dos extratos: os extratos fluidos se obtiveram pelo método de re-percolação ou re-lixiviação, empregando como mênstruo misturas de água destilada e etanol, com uma concentração final de etanol entre 30-70%. O procedimento seguido corresponde com o descrito por Migdalia Miranda Martinez y Armando Cuellar Cuellar (2001) Farmacognosia y Productos Naturales. Editorial Félix Varela ISBN 959- 258-129-0, Ciudad de La Habana, p166.

Controle de Qualidade: para o controle de qualidade dos extratos , foram levados em conta os seguintes aspectos :

<table>table see original document page 6</column></row><table>

Os procedimentos seguidos para o controle da qualidade dos extratos são os que estão nas normas do Ministério de Salud Publica de Cuba.

NRSP 312. Medicamentos de origen vegetal. Extratos Fluidos e Tinturas. Métodos de ensaio.

Armazenamento dos extratos: os extratos serão armazenados em frascos âmbar, tampados, a temperatura ambiente, protegidos da incidência direta de luz.

Exemplo 3 : Procedimento para a preparação e controle de qualidade dos tabletes. Os extratos que compõem cada uma das formulações obtidas, são misturadas para obter um extrato único , se determina a esta mistura o conteúdo de fenóis totais, ao extrato se adicionou á mistura , de excipientes em uma proporção adequada, para obter uma concentração de fenóis finais nos tabletes de (1-5) mg.

Controle de Qualidade dos Tabletes : Características organolépticas, determinação de metais pesados ( sem presença de Chumbo, Cádmio, Magnésio e Cromo), determinação de fenóis totais. Conteúdo de água segundo o método de Karl Ficher (entre 5-8%), Controle microbiológico (sem presença de germes patogênicos) , Peso médio teórico (600-800 mg). Os procedimentos seguidos para o controle da qualidade das formulações e dos excipientes, serão os correspondentes citados na USP 23, NC 26- 121- 1985 Medicamentos não estéreis. Limites microbianos. Determinações.

Envasamento dos produtos terminados : Frasco plástico de polietileno de alta densidade, branco : capacidade 50 ml, altura 73 +_ 0,5 mm, largura 37+_ 0,5 mm, diâmetro interior da boca 19,4 a 19,8 mm, tampa de polietileno de alta densidade com anel de inviolabilidade, boca 25+-0,5 mm.

Processo de fabricação e parâmetros de controle : todas as pesagens e comprovações das matérias primas como o resto das operações , se realizaram amparadas no modelo de controle de lotes realizado conforme as especificações das boas praticas da manufatura. Operações:

1- Micropulverizar as matérias prima empregando um moinho triturador com malha #0

2- Umedecer1 granular e secar os pós da etapa anterior

3- Controlar a umidade residual com equipamento infra-vermelho

4- Comprimir em tabletes roliças , controlando o peso, a altura e a dureza a cada certo tempo e utilizar moldes de diâmetro de 12,7 mm biconvexos.

5- Envasar, protegendo da umidade , a temperatura ambiente.

Parâmetros de controle: peso médio : teórico = 700 mg +- 5 % , degranação teórico = 30 min. Dureza : 4+- 1 % , altura : os limites se estabelecerão de acordo com as especificações da maquina . Friabilidade Teórico : <_ 1% . A combinação preferida para o tratamento intermitente preventivo da enxaqueca inclui extratos fluidos de varias plantas em um excipiente adequado. Na presente , esta formulação deve ser entendida como Formulação I . Exemplo de Formulação (I) em tabletes , contem:

Justicia pectoralis Jacq. 1-20 mg Chamomilla recutita (L.) Rauschert 2-15 mg Pasiflora incarnata L 1-15 mg Plantago major L 1-20 mg Zingiber officinale Roscoe 1-5 mg Celulosa MC pH 101 20-140 mg Amido de Milho 15,5-72,6 mg Lactosa monohidratada 200,2-411,1 mg Polivinil Pirrolidona 10,0-14,0 mg Croscarmelosa Sódica 1.0-7,0 mg Magnésio Estearato 2.1-3,3 mg Talco 0,9-7,0 mg

Nota: 10-200 μL de Álcool e 50-300 μL. água são usados como solventes no processo de produção dos tabletes.

A composição em mg se refere aos mg de sólidos totais dos extratos fluidos da espécie correspondente contidos em uma dose unitária (tablete).

Uma combinação preferida para o tratamento da enxaqueca vinculada ao processo menstrual , deve entender-se na presente , como Formulação II, e inclui extratos fluidos das plantas que se anunciam a seguir, em um excipiente adequado. Exemplo da Formulação II, em tabletes, contem:

Chamomilla recutita (L.) Rauschert 1-15 mg Pasiflora incarnata L 2-20 mg Zingiber Officinale Roscoe 2-20 mg Orthosiphon grandiflorus 0,5-10 mg Celulosa MC pH 101 20-140 mg Amido de Milho 34,5-72,6 mg Lactosa monohidratada 200,1-402,96 mg Polivinil Pirrolidona 10,3-22,14 mg Croscarmelosa Sódica 2,4-7,0 mg Magnésio Estearato 0,5-3,3 mg Talco 1,2-7,0 mg

Nota: 10-200 μL de Álcool y 50-300 μL água são usados como solventes no processo de produção do tablete.

A composição em mg se refere aos mg do sólidos totais dos extratos fluidos da espécie correspondente contidos em uma dose unitária (Tablete). Estabilidade do produto

Com vista à realização dos estudos de estabilidade para um fito fármaco, ao que, por sua própria natureza e diversidade de metabolitos com atividade biológica, resulta complexo atribuir a um principio ativo em particular, a responsabilidade de suas ações farmacológicas, se selecionou para dar seguimento à estabilidade da formulação, a concentração de fenóis, tomando como fundamento os seguintes elementos:

1. A presença de flavonóides em algumas das espécies selecionadas . 2. A reconhecida participação do estresse oxidativo na enxaqueca [Shimomura T, Kown H, Nakano T, (1994). Platelet superoxide dismutase in migraine and tension-type headache. Cephalgia 14 (3), 215-218.], [Choudhuri R, Cui L, Yong C, Bowyer S (2002). Cortical spreading depression and gene regulation: relevance to migraine. Ann. Nuerol. 51 (4), 499-506.], [Ciancarlli T1 Tozzi-Ciancarelli MG, Di Massimo C (2003). Urinary nitric oxide metabolites and Iipid peroxidation by-products in migraine. Cephalgia 23 (1), 39-42.] e as ações anti-oxidantes dos grupos fenólicos, em particular os flavonóides.

Atendendo aos antecedentes antes referidos, se selecionaram , para dar continuidade à estabilidade da formulação, a quantificação de fenóis totais. A técnica utilizada é espectrofotométrica, que tem sido empregada para outros produtos naturais de caráter vegetal. Este método analítico está referido na continuação.

Técnica para a determinação de Polifenóis.

Fundamento do Método: Está baseado na propriedade que possuem os Polifenóis presentes na mostra de análises para reação com o reativo Tungstofosfomolibdico formando um complexo de cor verde no qual em presença de Carbonato de Sódio, adquire uma coloração azul, que apresenta absorbância a 700 nm. Reativos:

• Reativo colaborador na coloração. Misturar 10 g de tungstato de sódio com 0,2 g de ácido fosfomolíbdico e levar para balão de agitação. Adicionar 5 mL de ácido fosfórico a 85 % e 75 mL de água deionizada e colocar em agitação durante 2 h

• Esfriar a temperatura ambiente , transferir a Erlenmeyer no traço de 100 mL, adicionar com volume com água

• Solução de carbonato de sódio a 20 % m/v

• Ácido tânico

Preparação da amostra : Pesar 20 tabletes e determinar a massa media dos tabletes. Pulverizar a pó fino e pesar pó equivalente a um tablete; transferir quantitativamente a para um Erlenmeyer até o traço de 50 ml, adicionar aproximadamente 20 ml de água, e colocar em banho ultras sônico durante 2 minutos. Completar o volume com água. (M1) Preparação da solução de referência : Pesar exatamente 25 mg de Acido Tânico previamente seco a 105°C até seu peso estiver constante, e transferir para Erlenmeyer até traço de 100 ml, adicionar 25 ml de água deionizada e agitar até dissolver. Completar com volume de água. Da solução anterior , transferir quantitativamente 20 ml para Erlanmayer até o traço de 100 ml e completar com água (SR1).

Preparação do Branco : transferir 5 ml de água deionizada para Erlenmeyer até traço de 25ml e continuar como na determinação a continuar da "....2 ml de solução provedora de cor..."

Determinação: Filtrar aproximadamente 10 ml da Solução M1 transferir quantitativamente 3 ml do filtrado para Erlenmeyer até traço de 25ml, paralelamente transferir quantitativamente 3 ml da solução SR1 a outro Erlenmeyer de 25 ml, adicionar a cada um 2ml de água deionizada, 2ml de solução indicadora de cor, agitar e repousar 5 minutos, adicionar 1 ml da solução de Carbonato de Sódio, agitar e levar a volume dom água. Ler a 700 nm antes dos 10 minutos.

Métodos para o cálculo:

<formula>formula see original document page 10</formula>

onde:

20 X quantidade de Polifenóis na amostra (mg/tablete) Am absorbância da mistura Psr massa da solução de referencia (mg) mp massa media dos tabletes (mg/tablete) Asr absorbância da solução de referencia

Pm massa da amostra (mg)

10 fator de diluição

Informação pré-clinica

Ditas combinações foram submetidas a estudos farmacológicos e toxicológicos. Se realizaram estudos da Toxicidade oral em coelhos e ratos da formulação I e II, cumprindo todos os requerimentos estabelecidos.

Toxidade Oral em coelhos

Procedimento peral para o ensaio por via oral em coelhos: O ensaio se realizou em uma jaula de experimentação animal com abertura lavável (pintura epóxi) nas paredes, com rodapés sanitários, condições climatizadas por ar condicionado centralizado com filtro ΕΡΑ, controles de umidade e control dos ciclos de iluminação.

Se realizou um ensaio limite com 5 animais de cada sexo com uma dose de 2.000 mg/kg de peso corporal da formulação I e Il suspenso em polivinil pirrolidona (PVP) em meio aquoso de 5%. Se empregaram ademais um grupo de controle ao qual se administrou somente PVP em água.

A dose está referida a sólidos totais da mistura de extratos que compõem a formulação. Se utilizou para o ensaio um extrato brando, eliminando por evaporação com etanol que continha o extrato fluido originalmente usado para preparar os tabletes.

A amostra objeto do ensaio , ou seja, o extrato fluido das formulações I e II, consistiram em 120 ml do lote 1, fabricado no mês de janeiro de 2003. Dita amostra havia sido submetida a analises fiso-quimicas (pH, índice de refração, sólidos totais, conteúdo alcoólico e analise capilar).

Para o ensaio de toxidade aguda via oral, se utilizaram coelhos NZ brancos sadios com peso entre 1,7-2 kg de ambos os sexos. Os animais se mantiveram 7 dias antes e durante os ensaios ( 14 dias) com o ração de mesma composição e água ad Iibitum1 a uma temperatura de 20 +- 4°C , um foto período de 12 horas, e uma umidade relativa de 50 +- 5%. Em todos os casos se recebeu o certificado de evolução sobre o estado de saúde , segundo exames bacteriológico, virologico, parasitológico e patológico, o que corroborou com o ensaio de aceitação pré- experimental.

Descrição da dose e vias de administração

Ensaio limite 2.000 mg/kg de peso corporal da formulação suspensa em PVP 5% em meio aquoso. A administração em ambos os casos se realizou utilizando cânula intragastrica.

Resultados dos ensaios de toxidez aguda via oral

Os grupos de animais formados (n=5) tinham o peso

corporal médio que a seguir se apresenta:

Sexo/tratamento_Peso médio (kg)

Machostratados 1,88

Machos controles 1,86

Fêmeas tratadas 1,74

Fêmeas controles 1,78

Nota: A análise de variância demonstrou que não existiam diferenças significativas (p>0,05) entre os pesos corporais dos animais do mesmo sexo desde o inicio do experimento.

Segundo o procedimento seguido, aos animais controle se administraram por via intragastrica PVP 5% e aos tratados as doses correspondentes a 2.000 mg/kg da formulação suspensa em PVP 5%.

Resultados da observação dos sinais tóxicos e seus reflexos

Durante o período do ensaio (14 dias) não se verificaram sinais tóxicos nem Ietalidade nos animais tratados. Por outra parte, nas medições dos reflexos flexo homolateral, pineal, corneal e resposta ao sobre-salto (indicativo das funções sensoriais e motoras) não se verificaram diferenças significativas (p>0,05) entre grupos tratados e controles. De igual maneira, não se observaram sinais de toxidez retardada nos animais tratados nos 14 dias do ensaio.

Comportamento do consumo de alimentos e do peso corporal

Os animais tratados e os controles tiveram um comportamento similar quanto ao ganho de peso corporal.

Ao 7o dia o peso se comportou da seguinte maneira:

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Segundo o protocolo de ensaio, no 14° dia de observação os animais foram sacrificados por decapitação, e foi praticada a necropsia. Não se encontraram alterações macroscópicas grosseiras nos órgãos analisados (rins, coração, fígado, pele, cérebro, pulmões, músculos, intestinos, estomago, gônadas , bexiga ).

Um estudo de toxidez idêntico foi realizado em coelhos para a segunda formulação obtendo-se similares resultados. As formulações não produziram Ietalidade nem sinais tóxicos de relevância na dose de 2.000 mg/Kg de peso via oral nos modelos ensaiados.

Toxicidade oral em ratos

Se realizou um ensaio limite com 5 animais de cada sexo com doses de 2.000 mg/kg de peso corporal da formulação para a enxaqueca associada à menstruação suspenso em polivinil pirrolidona (PVP) em meio aquoso ade 5% . Se utilizaram também um grupo controle ao qual se administraram somente PVP 5% em água. A dose está referenciada a sólidos totais da mistura de extratos que compõem a formulação. Se utilizou para o ensaio um extrato brando, eliminando por evaporação o etanol contido no extrato fluido originalmente utilizado para preparar os tabletes.

Sistema de ensaio

Ensaio de toxicidade aguda via oral em ratos : Ratos OF1 sadios com peso entre 21-23 g de ambos os sexos. Os animais estiveram 7 dias antes e durante o ensaio (14 dias) alimentados com ração de mesma composição e água ad libitum a uma temperatura de 20+-4°C um fotoperiodo de 12 horas e uma umidade relativa de 50+-5%. Em todos os casos se recebeu o certificado de evolução sobre o estado de saúde, segundo exames bacteriológicos, virologicos, parasitológicos e patológicos, o que corroborou no ensaio e aceitação pré-experimental.

Descrição da dose e via de administração

Ensaio limite 2.000 mg/kg de peso corporal da formulação suspensa em PVP 5% em meio aquoso. Segundo o procedimento seguido aos animais controle se administraram via intragastrica PVP 5% e aos tratados a dose correspondente a 2.000 mg/kg da formulação suspensa em PVP 5%.

Resultados da verificação dos sinais e dos reflexos

Comportamento do peso corporal : O peso corporal se comportou de similar maneira entre ambos os grupos de animais.

Resultado da necropsia e estudo anatomopatoloqico

As formulações não produziram Ietalidade nem sinais tóxicos de relevância na dose de 2.000 mg/Kg de peso via oral nos modelos ensaiados. Exemplo 4 . Administração oral das formulações em humanos. Ensaio clinico

O método do tratamento inclui a administração de 1 tablete da formulação (I) ao dia na refeição matinal durante 1 ano, assim seu uso é profilático. São aplicáveis ao paciente com enxaqueca com aura e sem aura e algumas cefaléias crônicas produzidas por abuso no consumo de medicamentos. Não são relatadas contra- indicações nem ações adversas durante seu uso. Com relação às interações não deve ser prescrito a pacientes que estejam tomando benzodiacepinas.

Quando o paciente sofre de ataques de enxaqueca no período menstrual, a administração da dose indicada na formulação (II) se realiza 4 dias antes, durante e 4 dias depois de terminada a menstruação, sem entretanto interromper a administração do tablete da formulação (I).

A ação proposta destas formulações é a diminuição dos efeitos associados à cascata neuroquimica que produz o quadro de inicio da enxaqueca.

As formulações foram provadas em pacientes de diferentes idades e sexo. Uma provação de mais de 20.000 pacientes portadores de enxaqueca, tem sido tratados durante mais de 1 ano com as formulações objeto da presente solicitude, obtendo-se resultados muito alentadores. Exemplo 5 : Administração da formulação I

Se tomou uma amostra de 69 pacientes, divididos entre 49 mulheres e 20 homens. As idades estavam compreendidas entre 15 a 40 anos, destes 18 pacientes com idades entre 15-24 anos e 51 pacientes cujas idades oscilavam entre 24- 40 anos.

Todos os pacientes foram submetidos a exames médicos e avaliados para classificar o tipo de enxaqueca. Deste modo 43 pacientes sofriam de enxaqueca sem aura, 15 enxaqueca com aura e 11 pacientes uma combinação de enxaqueca sem tontura e cefaléia tensional.

Nas amostras de pacientes avaliados foram-lhe administrados 1 tablete do composto da formulação I diariamente com a refeição matinal durante 3 meses. Não se administraram nenhum outro medicamento durante este período.

Ao fim dos 3 meses os 69 pacientes foram submetidos a uma avaliação dos parâmetros fundamentais (intensidade, duração e freqüência das crises) obtendo-se os seguintes resultados: Intensidade da dor

A intensidade da dor foi avaliada utilizando uma escala de 1- 10 para determinar o efeito da formulação na diminuição da mesma. Do total dos pacientes, o 17% que antes do tratamento sofriam dor de intensidade 8, diminuíram a 3,5. O 27,5% dos pacientes que antes do tratamento sofriam dores de intensidade 8 depois da administração durante 3 meses da formulação reduziram a intensidade da dor até um valor de 5 e somente o 13% dos pacientes que apresentavam dores de intensidade 8, indicaram redução até 6.

Freqüência das crises no mês

Do total dos 69 pacientes submetidos ao tratamento, 51 deles referiram que as crises se repetiam com uma freqüência de 73%. Depois do tratamento uns 50% de melhoria foi relatado por ditos pacientes.

Um numero de 16 pacientes relataram uma melhora do 25% e somente 2 pacientes mantiveram a mesma freqüência de crises que antes de serem submetidos ao tratamento. Duração das crises

A duração das crises, determinada no período de tempo de 60 minutos, evoluiu da seguinte maneira: 39 pacientes depois do tratamento reduziram a duração da dor em 50% ou seja há 30 minutos. 21 pacientes depois do tratamento melhoraram uns 30% Somente 9 pacientes mantiveram a duração da crise em 60 minutos para uns 0% de melhoria.

Destas 3 variáveis, a intensidade é a que se beneficia primeiro, reduzindo praticamente à metade a expressão de dor, levando em consideração uma escala de 1 a 10, em que os extremos constituem o mínimo e máximo.

Quando estes 3 parâmetros se combinam, a melhora do paciente é de 18% em media há somente 3 semanas de aplicado o tratamento, o que proporciona satisfação e melhora da qualidade de vida do paciente. Exemplo 6. Administração da formulação II para tratar a enxaqueca associada à menstruação.

A formulação usada para combater a enxaqueca durante o período menstrual, foi administrada a 49 pacientes cujas idades estavam compreendidas entre 15 e 40 anos, destas 18 pacientes com idades entre 15-24 anos e 31 pacientes cujas idades oscilavam entre 24-40 anos.

Todas as pacientes foram igualmente submetidas a exames médicos e avaliadas para classificar o tipo de enxaqueca, comprovando-se que 23 pacientes sofriam de enxaqueca sem aura, 10 enxaquecas com aura e 16 pacientes uma combinação de enxaqueca sem aura e cefaléia tensional. As provas foram realizadas durante 3 meses consecutivos, administrando doses de medicamento 4 dias antes, durante e 4 dias após a menstruação.

Tal como o exemplo numero 1, os resultados estão baseados na medição de 3 parâmetros fundamentais:

Intensidade da dor:

A intensidade da dor foi igualmente avaliada usando uma escala de 1 a 10 para determinar o efeito da formulação na diminuição da mesma. Do total das pacientes, o 100% sofria dores de intensidade entre 8 e 9. Depois do tratamento 36 pacientes (74%) relataram uma diminuição da intensidade até 3,5. Um numero de 10 pacientes, que representa o 21 % das pacientes, depois da administração da formulação durante o período indicado, reduziram a intensidade do dor até um valor de 4,5 e somente 3 pacientes (5%) a reduziram até 6.

Freqüência das crises

Do total das 49 pacientes submetidas ao tratamento, 33 delas tinham crises que se repetiam com freqüência de 70%. Depois do tratamento relataram que a freqüência das crises havia reduzido para a metade, obtendo-se uns 50% de melhora.

Um numero de 14 pacientes relataram um melhoria de 25% e somente 2 pacientes mantiveram a mesma freqüência de crises que antes de serem submetidas ao tratamento. Duração das crises

A duração determinada no período de tempo de 60 minutos, evoluiu da seguinte maneira:

> - 29 pacientes depois do tratamento reduziram a duração da dor a metade, ou seja, há 30 minutos.

> -15 pacientes depois do tratamento melhoraram em 30%.

> -5 pacientes mantiveram a duração da crise em 60 minutos para uns 0% de melhora.

Claims

1. Composição farmacêutica a base de extratos fluidos hidroalcoólicos de plantas caracterizada por compreender Justicia pectoralis Jacq, Chamomilla recutita L, Pasiflora incarnata L, Plantago major, Zingiber Officinale Roscoe, Orthosiphon grandifíorus e excipiente farmacêutico aceitável.

2. Composição farmacêutica a base de extratos fluidos hidroalcoólicos de plantas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que compreende Justicia pectoralis Jacq (0-20 mg), Chamomilla recutita L (1-20 mg), Pasiflora incarnata L (1-20 mg), Plantago major L (0-20 mg), Zingiber Officinale Roseoe (1-20 mg), Orthosiphon grandifíorus (0-15 mg) e excipiente farmacêutico aceitável.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato que compreende Justicia pectoralis Jacq (1-20 mg), Chamomilla recutita L (2-15 mg), Pasiflora incarnata L (1-15 mg), Plantago major L (1-20 mg), Zingiber Officinale Roscoe (1-5 mg) e excipiente farmacêutico aceitável, como uma combinação preferida.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato que compreende Chamomilla recutita L (1-15 mg), Pasiflora incarnata L (2-15 mg), Orthosiphon grandifíorus (0.5-15 mg), Zingiber Officinale Roscoe (2-20 mg) e excipiente farmaceuticamente aceitável, como uma combinação preferida.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -1, caracterizada pelo fato de ser preparada em forma de tabletes, xarope, infusões, cremes e supositórios.

6. Uso da composição farmacêutica caracterizado por compreender Justicia pectoralis Jacq, Chamomilla recutita L, Pasiflora incarnata L, Plantago major L, Zingiber Officinale Roscoe, Orthosiphon grandifíorus e excipiente farmaceuticamente aceitável para tratar ou prevenir a enxaqueca e outros tipos de cefaléias.

7. Uso da composição farmacêutica caracterizado por compreender Justicia pectoralis Jacq (0-20 mg), Chamomilla recutita L (1-20 mg), Pasiflora incarnata L (1-20 mg), Plantago major L (0-20 mg), Zingiber Officinale Roscoe (1-20 mg), Orthosiphon grandifíorus (0-15 mg) e excipiente farmaceuticamente aceitável para tratar o prevenir a enxaqueca.

8. Uso da composição farmacêutica caracterizado por compreender Justicia pectoralis Jacq (1-20 mg), Chamomilla recutita L (2-15 mg), Pasiflora incarnata L (1-15 mg), Plantago major L (1-20 mg), Zingiber Officinale Roscoe (1-5 mg) e excipiente farmaceuticamente aceitável, para tratar a enxaqueca e outros tipos de encefálica.

9. Uso da composição farmacêutica caracterizado por compreender Chamomilla recutita L (1-15 mg), Pasiflora incarnata L (2-15 mg), Orthosiphon grandiflorus (0.5-15 mg), Zingiber Officinale Roscoe (2-20 mg) e excipiente farmaceuticamente aceitável, para tratar a enxaqueca e outros tipos de encefaléia associada ao ciclo menstrual.

10. Método de tratamento que consiste na administração oral de um tablete diário caracterizado por compreender Justicia pectoralis Jacq (0-20 mg), Chamomilla recutita L (1-20 mg), Pasiflora incarnata L (1-20 mg), Plantago major L (0-20 mg), Zingiber Officinale Roscoe (1-20 mg), Orthosiphon grandiflorus (0-15 mg) e excipiente farmaceuticamente aceitável durante um período de 15 dias a 1 ano.

11. Método de tratamento de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que consiste em que também pode ser administrada por via oral um tablete que compreende Chamomilla recutita L (1-15 mg), Pasiflora incarnata L (2-15 mg), Orthosiphon grandiflorus (0.5-15 mg), Zingiber Officinale Roscoe (2-20 mg) e excipiente farmaceuticamente aceitável, 4 dias antes, durante e 4 dias depois da menstruação por um período de até 1 ano.