ES2966149T3 - Composición para su uso en el tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento y/o prevención de síntomas del tracto urinario inferior (STUI). La invención se caracteriza porque comprende un extracto de polen que contiene un extracto acuoso de polen obtenido de una mezcla de plantas pertenecientes a las familias Poaceae y Pinaceae, un extracto acuoso de semillas de plantas pertenecientes al género Cucurbita y de vitamina E o sus ésteres para el uso del mismo en el tratamiento y/o prevención de los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) asociados con las fases de llenado, micción y/o post-micción en mujeres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para su uso en el tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición a base de extractos de plantas para su uso en el tratamiento y/o la prevención de los síntomas del tracto urinario inferior (STUI).
Los síntomas del tracto urinario inferior (STUI, o LUTS en inglés, por “ Lower Urinary Tract Symptoms” ) son frecuentes en hombres y mujeres de cualquier edad. La prevalencia y la gravedad de los STUI aumentan con la edad, y constituyen un problema importante en la población que envejece. En la actualidad se acepta que los STUI constituyen un grupo de síntomas progresivos, asociados a la edad, no específicos del sexo o de un órgano, y que comprenden una combinación de síntomas de las fases de llenado, micción y posmicción.
La incontinencia urinaria es uno de sus síntomas principales. Se sabe (DeMaagd y col., “ Management of Urinary Incontinence” , P&T®, junio de 2012, vol. 37, n.° 6) que en Estados Unidos aproximadamente 10 millones de pacientes presentan incontinencia urinaria. Por ejemplo, en 2007, se estima que en Estados Unidos más de 25 millones de personas experimentaron episodios de incontinencia urinaria. Parece que la prevalencia de la incontinencia urinaria es más alta en las mujeres que en los hombres de 80 años o menos, pero los hombres y las mujeres se ven afectados casi por igual después de los 80 años.
Los STUI pueden tener múltiples causas, localizadas en el tracto urinario o lejos de este. Los STUI pueden ser resultado de infecciones y de inflamaciones (por ejemplo, cistitis, prostatitis), de una afección de origen estructural (por ejemplo, cálculos, tumores, prolapsos, hipertrofia benigna de la próstata), de un problema médico (por ejemplo, diabetesmellitus,esclerosis múltiple), o incluso del consumo de fármacos (por ejemplo, anticolinérgicos, opioides).
Aunque, en general, los STUI no provocan enfermedades graves, constituyen un motivo frecuente de consulta médica, pueden afectar en gran medida a la calidad de vida, y ser una indicación de una afección grave del tracto urinario. Estos STUI pueden ser responsables de complicaciones y estar asociados a, por ejemplo, una disfunción sexual, una depresión, una hipertensión y la ansiedad.
Debido a la complejidad etiológica, los tratamientos de los STUI deben adaptarse, por tanto, a cada paciente, y tener en cuenta el tipo y la intensidad de los síntomas, su progresividad, la existencia de comorbilidades, y la calidad de vida de los pacientes. Además, debe tenerse en cuenta la opinión personal de los pacientes.
No todas las personas que presentan STUI necesitan obligatoriamente un tratamiento.
No obstante, puede ser necesario recurrir a tratamientos con medicación, e incluso quirúrgicos, para tratar los STUI.
Técnica anterior
El tratamiento con medicación de elección para un paciente que presenta síntomas de moderados a intensos, responsables de una repercusión en la calidad de vida, es un alfa-bloqueante como monoterapia. Se trata de antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos. Actúan mediante relajación de las fibras de los músculos lisos del cuello de la vejiga y de la próstata en el hombre y/o de la uretra proximal en la mujer. Su acción es rápida y estable durante varios años, con una mejora significativa de los STUI.
No obstante, los alfa-bloqueantes presentan efectos secundarios importantes, tales como hipotensión ortostática, cefaleas, vértigo, o incluso trastornos de la acomodación. También deben recetarse con precaución en los pacientes ancianos, con enfermedades coronarias, y en caso de tratamiento con antihipertensor asociado. Están contraindicados antes de la cirugía de cataratas o en caso de antecedentes de hipotensión ortostática.
Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa (I5AR) son medicamentos de segunda opción. Se usan más particularmente en hombres, y bloquean la conversión de la testosterona para dar dihidrotestosterona (DHT), que es el metabolito activo sobre el crecimiento prostático. Se ha demostrado su eficacia sobre los síntomas, el caudal, la disminución del riesgo de retención aguda de orina, la disminución de la necesidad de recurrir a cirugía y la disminución del 20 % del volumen prostático.
No obstante, su acción es lenta, entre 3 y 6 meses, y generan trastornos sexuales (disminución de la libido, trastornos de la erección, ginecomastia).
La combinación terapéutica entre un alfa-bloqueante y un inhibidor de la 5-alfa-reductasa, es más eficaz a largo plazo sobre la sintomatología urinaria que cada una de las monoterapias, pero los efectos secundarios son acumulativos.
Se conocen otros tratamientos que usan anticolinérgicos (antimuscarínicos), o incluso inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (IPDE5).
No obstante, solo presentan una eficacia limitada, por ejemplo, en urgencias para los anticolinérgicos, al tiempo que conllevan efectos no deseados, tales como sequedad bucal, estreñimiento, confusión y, sobre todo, el aumento de la disuria.
También se conoce el uso del colágeno, concretamente, en el tratamiento de la incontinencia urinaria en las mujeres.
No obstante, el colágeno se administra mediante inyección, lo cual necesita una intervención y puede reducir el cumplimiento.
También se usa la fitoterapia en el tratamiento de los STUI. Se trata de tratamientos a base de extractos de plantas que presentan una excelente tolerancia debido a la ausencia efectos secundarios. Las moléculas más utilizadas se extraen dePygeum africanumy deSerenoa repens.
No obstante, aunque la bibliografía es contradictoria con respecto a ello, su eficacia sobre los STUI, aunque significativa, sigue siendo moderada. No se recomienda combinarlo con los demás tratamientos.
A este respecto, se conocen composiciones para mantener la salud de la próstata en los hombres.
Se conocen, por ejemplo, las publicaciones de H.G. Preuss y col. (“A Critical Review of Cernitin™ for Symptomatic Relief Of Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) in Men” , RESEARCH COMMUNICATIONS IN PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY, 2013), o de W. G. Chambliss y col. (“ Flower Pollen Extract and its Effects on Urinary Support, Bladder and Smooth Muscle Contents” , 2013), que dan a conocer la actividad de CERNITIN™ (= GRAMINEX® Flower Pollen Extract) en hombres que presentan una hipertrofia benigna de la próstata, que puede ocasionar síntomas urinarios del tracto inferior, o que presentan otros trastornos asociados a la próstata. CERNITIN™ es una mezcla de polen de centeno(Secale céréaleL.), de fleo de los prados(Phleum pratense)y de maíz (ZeamaysL.), que comprende un extracto acuoso y un extracto oleoso de polen, en una razón de 20:1.
Se conocen otras composiciones a base de GRAMINEX®, que comprenden concretamente, por ejemplo, un extracto de semillas de calabaza, que contiene el 25 % de ácidos grasos (“ Prostate Support - Weil Vitamin Advisor” , 2016), o un extracto de semillas de calabaza normalizado al 10 % de ácidos grasos y de vitamina E (PROSTACERN™), para soportar los problemas asociados a la próstata en los hombres.
Por tanto, tales productos están esencialmente destinados a los hombres que presentan problemas asociados a la próstata.
A este respecto, los hombres pueden encontrar problemas de incontinencia, pero los motivos son diferentes de los de las mujeres. Se trata principalmente:
- de trastornos asociados a la próstata, tales como el aumento de su volumen (hipertrofia prostática), que comprime la uretra. El sujeto masculino experimenta entonces la llegada de gotas tardías, e incluso de escapes de orina nocturnos;
- de la prostatectomía: que es la ablación de la próstata;
- de problemas de salud tales como tumor de la uretra o estenosis uretral, que se define como la reducción de la uretra, y que obstruye el flujo de orina habitual.
No obstante, aunque los trastornos asociados a la próstata, de manera general, pueden ocasionar síntomas del tracto urinario inferior, tales composiciones no parecen, a primera vista, estar indicadas directamente para el tratamiento y/o la prevención de los STUI y, más particularmente, de la incontinencia urinaria, en mujeres.
No obstante, se conoce el producto PURE™ Control C/P (“ incontinence, frequent urination, bladder health - Women Living Naturally” , 17 de junio de 2017), que está dirigido a un tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres. Consiste en un extracto de polen CERNITIN™ (mezcla de polen de centeno[Secale céréaleL.], de fleo de los prados[Phleum pratense]y de maíz [ZeamaysL.], que comprende un extracto acuoso y un extracto oleoso de polen, en una razón de 20:1), y un extracto de semillas de calabaza normalizado para no contener ácidos grasos, sino lignanos y derivados fenólicos. Parece que un extracto de semillas de calabaza de este tipo, desprovisto de ácidos grasos (habitualmente conocido por tener un gran contenido en ácidos grasos), ayuda a mantener una micción sana durante el día y la noche, después de 6 semanas de tratamiento en mujeres posmenopáusicas.
El documento FR 3068605 describe una composición que comprende un extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de plantas que pertenecen a la familia de las poáceas y de las pináceas (comprendiendo la composición un extracto oleoso y un extracto acuoso de polen), un extracto acuoso de semillas deCucúrbita,y vitamina E, para su uso en el tratamiento de los síntomas del tracto urinario inferior (STUI), en particular la incontinencia urinaria.
Problema técnico
Considerando lo anterior, con el fin de resolver los problemas conocidos asociados a los efectos no deseados de los tratamientos empleados, y mejorar la eficacia contra los STUI, en particular la incontinencia urinaria, específicamente en mujeres en el sentido amplio, por ejemplo, mujeres de 16 a 75 años, al tiempo que se presente una excelente tolerancia, el solicitante ha desarrollado una nueva composición a base de extractos de plantas.
Además, el control de los parámetros de fabricación de los extractos de plantas permite garantizar una trazabilidad, una normalización y una reproducibilidad que se sustenta en una especificación de los extractos.
Solución técnica
La solución al problema planteado por la presente invención tiene por objeto una composición que comprende un extracto de polen, que consiste en un extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de: - del 45 % al 90 % de extracto acuoso de polen deSecale céréale L.en peso, del peso total del extracto; - del 1 % al 35 % de extracto acuoso de polen de Zeamays L.en peso, del peso total del extracto; - del 0,01 % al 5 % de extracto acuoso de polen dePinus sylvestris L.en peso, del peso total del extracto; y - del 3 % al 30 % de extracto acuoso de polen deDactylis glomerata L.en peso, del peso total del extracto, un extracto acuoso de pistilo deZea mays L.,un extracto acuoso de semillas de planta(s) perteneciente(s) al géneroCucurbita,que contiene ácidos grasos en un contenido de menos del 10 % en peso, del peso total del extracto, y vitamina E o sus ésteres, para su uso en el tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres.
Ventajas aportadas
El solicitante ha podido demostrar que el uso de la composición objeto de la invención permite concretamente la prevención o la mejora de los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) asociados a las fases de llenado, de micción y/o de posmicción en mujeres, independientemente de su edad, y aún más preferiblemente, de la incontinencia urinaria, en particular el tratamiento y/o la prevención de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE), de la incontinencia urinaria de urgencia (o necesidad imperiosa), y de la incontinencia urinaria mixta (IUM), concretamente la reducción de la frecuencia de micción nocturna, que induce a despertarse.
Breve descripción de los dibujos
La invención y las ventajas que se desprenden de la misma, se comprenderán mejor tras la lectura de la descripción y de las realizaciones no limitativas que siguen, ilustradas con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 muestra los resultados obtenidos con la escala de SANDVIK de manera comparativa con diferentes composiciones en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre la incontinencia urinaria en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 2 muestra los resultados obtenidos con la escala MHU (“Mesure du Handicap Urinaire”) de manera comparativa con diferentes composiciones en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre la incontinencia urinaria en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 3 muestra los resultados obtenidos con la escala ICIQ (“ International Consultation on Incontinence Questionnaire”) de manera comparativa con diferentes composiciones en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre la incontinencia urinaria en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 4 muestra los resultados obtenidos por tipo de incontinencia con la escala ICIQ con la composición A en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre la incontinencia urinaria en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 5 muestra los resultados obtenidos por tipo de incontinencia con la escala ICIQ con la composición B en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre la incontinencia urinaria en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 6 muestra los resultados obtenidos por tipo de incontinencia con la escala ICIQ con la composición C en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre la incontinencia urinaria en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 7 muestra los resultados obtenidos por tipo de incontinencia con la escala MHU con la composición A en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre la incontinencia urinaria en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 8 muestra los resultados obtenidos por tipo de incontinencia con la escala MHU con la composición B en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre la incontinencia urinaria en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 9 muestra los resultados obtenidos por tipo de incontinencia con la escala MHU con la composición C en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre la incontinencia urinaria en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 10 muestra los resultados obtenidos con la escala de SANDVIK con la composición C en el contexto del estudio según el ejemplo 5 sobre cualquier tipo de incontinencia urinaria indistintamente, en mujeres, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 11 muestra los resultados obtenidos con la escala ICIQ en el contexto del ejemplo 6 sobre la eficacia de una composición según la invención (según el ejemplo 1 = PSCEP; frente a placebo) en mujeres que presentan una incontinencia urinaria de urgencia (o necesidad imperiosa) o una incontinencia urinaria mixta antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 12 muestra los resultados obtenidos con la escala MHU en el contexto del ejemplo 6 sobre la eficacia de una composición según la invención (según el ejemplo 1 = PSCEP; frente a placebo) en mujeres que presentan una incontinencia urinaria de urgencia (o necesidad imperiosa) o una incontinencia urinaria mixta, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 13 muestra los resultados obtenidos con la escala de SANDVIK en el contexto del ejemplo 6 sobre la eficacia de una composición según la invención (según el ejemplo 1 = PSCEP; frente a placebo) en mujeres que presentan una incontinencia urinaria de urgencia (o necesidad imperiosa) o una incontinencia urinaria mixta, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 14 muestra los resultados obtenidos con la escala ICIQ en el contexto del ejemplo 7 sobre la eficacia de una composición según la invención (según el ejemplo 1 = PSCEP; frente a placebo) en mujeres que presentan una incontinencia urinaria de esfuerzo, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 15 muestra los resultados obtenidos con la escala MHU en el contexto del ejemplo 7 sobre la eficacia de una composición según la invención (según el ejemplo 1 = PSCEP; frente a placebo) en mujeres que presentan una incontinencia urinaria de esfuerzo, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 16 muestra los resultados obtenidos con la escala de SANDVIK en el contexto del ejemplo 7 sobre la eficacia de una composición según la invención (según el ejemplo 1 = PSCEP; frente a placebo) en mujeres que presentan una incontinencia urinaria de esfuerzo, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 17 muestra los resultados obtenidos en el contexto del ejemplo 8 sobre la eficacia de una composición según la invención (según el ejemplo 1) sobre la frecuencia de micción nocturna que induce a despertarse en mujeres que presentan una incontinencia urinaria de urgencia (o necesidad imperiosa) o una incontinencia urinaria mixta, antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90).
La Figura 18 muestra los resultados obtenidos en el contexto del ejemplo 9 sobre la actividad de la composición según la invención (según el ejemplo 1), de manera comparativa con cada principio activo de la composición tomado de manera independiente, sobre el receptor muscarínico M3.
Descripción de las realizaciones
En esta descripción, a menos que se especifique lo contrario, se entiende que, cuando se facilita un intervalo, incluye los límites superior e inferior de dicho intervalo.
La invención se define en las reivindicaciones, y se refiere a una composición utilizada en el tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres, que comprende un extracto de polen, que consiste en un extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de: - del 45 % al 90 % de extracto acuoso de polen deSecale céréale L.en peso, del peso total del extracto; - del 1 % al 35 % de extracto acuoso de polen de Zeamays L.en peso, del peso total del extracto; - del 0,01 % al 5 % de extracto acuoso de polen dePinus sylvestris L.en peso, del peso total del extracto; y - del 3 % al 30 % de extracto acuoso de polen deDactylis glomerata L.en peso, del peso total del extracto, un extracto acuoso de pistilo de Zeamays L.,un extracto acuoso de semillas de planta(s) perteneciente(s) al géneroCucúrbita,que contiene ácidos grasos en un contenido de menos del 10 % en peso, del peso total del extracto, y vitamina E o sus ésteres.
El término “tratamiento” , designa una mejora, una profilaxis o una inversión de una enfermedad o de un trastorno, o de al menos un síntoma perceptible del mismo. También se trata de una mejora, de una profilaxis o de una inversión de al menos un parámetro físico medible asociado a la enfermedad o al trastorno tratado, que no es necesariamente perceptible por el sujeto. En otra realización, el término “tratamiento” , designa la inhibición o la ralentización de la progresión de una enfermedad o de un trastorno, ya sea físicamente, por ejemplo, la estabilización de un síntoma perceptible, fisiológicamente, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambos. El término “tratamiento” , también designa el retardo de la aparición de una enfermedad o de un trastorno. En algunas realizaciones particulares de la invención, la composición de interés se administra como medida preventiva. En este contexto, el término “ prevención” , designa una reducción del riesgo de adquisición de una enfermedad o de un trastorno especificado.
Por extracto de polen según la invención, se entiende un extracto de polen que consiste en un extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de plantas que pertenecen a la familia de las pináceas y de las poáceas.
LasPoaceae,también denominadasGramineae,son una familia de plantas monocotiledóneas del orden Poales. El nombre de uso es “ poáceas” o “ gramíneas” . Esta familia, compuesta por aproximadamente 12.000 especies agrupadas en 780 géneros, comprende la mayor parte de las especies habitualmente denominadas “ hierbas” y “ cereales” . Son, generalmente, plantas herbáceas, menos frecuentemente, leñosas (bambúes).
Como todos los pólenes anemófilos, el polen de las poáceas tiene forma esférica o ligeramente elipsoidal, con ornamentaciones reducidas. La única abertura (o poro) es redonda: es uno de los criterios de las monocotiledóneas. El polen de las poáceas es de pequeño tamaño y ligero. El tamaño es del orden de 40 micrómetros. Para los cereales, el tamaño es de 60 a 100 micrómetros.
La familia de las pináceas(Pinaceae),o abietáceas, agrupa plantas gimnospermas; comprende 220-250 especies distribuidas en 11 géneros. Son árboles o arbustos, de las regiones templadas, o bien de hojas perennes, en aguja o en escamas, o bien caducas, como las de los alerces. En esta familia, las especies indígenas en Francia se encuentran entre los génerosAbies(los abetos),Picea(las píceas),Larix(el alerce de Europa),Pinus(los pinos).
Las pináceas producen granos grandes de polen de manera abundante, cuyo tamaño está generalmente comprendido entre 40 y 100 micrómetros. Carecen de poros. Los granos de polen de los pinos, abetos, píceas y cedros, presentan dos globos que facilitan su suspensión en el aire. Los granos de polen de los alerces y de los abetos de Douglas son más o menos esféricos y sin globo.
El extracto de polen según la invención consiste en un extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de plantas que pertenecen a la familia de las pináceas y de las poáceas, es decir, que solo contiene un extracto acuoso de polen y no contiene otro extracto de polen, tal como un extracto oleoso.
Según la invención, por extracto acuoso, se entiende un extracto que contiene principios activos hidrosolubles, obtenido mediante extracción, por ejemplo, por hidrodestilación, maceración, infusión, digestión, decocción, percolación, o incluso lixiviación, preferiblemente, maceración a baja temperatura, comprendida entre 15 y 40 °C, de una materia prima vegetal en un disolvente acuoso, es decir, un disolvente que comprende agua sola o, ventajosamente, en una mezcla con otro(s) disolvente(s), tal(es) como un alcohol, una cetona y/o un tensioactivo no iónico.
A modo de ejemplos no limitativos, el disolvente acuoso se elige de una mezcla que comprende principalmente agua en combinación con un alcohol, tal como etanol, una cetona, tal como acetona, y/o un tensioactivo no iónico.
A continuación, puede eliminarse el disolvente, parcial o totalmente, para obtener un extracto.
La composición según la invención, utilizada en el tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres, comprende un extracto de polen, que consiste en un extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de: - del 45 % al 90 % de extracto acuoso de polen deSecale céréale L.en peso, del peso total del extracto; - del 1 % al 35 % de extracto acuoso de polen deZea mays L.en peso, del peso total del extracto; - del 0,01 % al 5 % de extracto acuoso de polen dePinus sylvestris L.en peso, del peso total del extracto; del - 3 % al 30 % de extracto acuoso de polen deDactylis glomerata L.en peso, del peso total del extracto, un extracto acuoso de pistilo deZea mays L.,un extracto acuoso de semillas de planta(s) perteneciente(s) al géneroCucurbita,que contiene ácidos grasos en un contenido de menos del 10 % en peso, del peso total del extracto, y vitamina E o sus ésteres.
Los extractos acuosos de polen utilizados en la composición según la invención se obtienen a partir de una mezcla de planta(s) de la familia de las poáceas elegidas de entre los génerosSecale, ZeayDactylis,y de la familia de las pináceas elegidas del géneroPinus.
Más particularmente, el extracto acuoso de polen según la invención se obtiene a partir de una mezcla de planta(s) de la familia de las poáceas elegidas de entre las especiesSecale céréale L.(centeno), Zeamays L.(maíz) yDactylis glomerata L.(dactilo), y de las pináceas elegidas de entrePinus sylvestris L.(pino silvestre).
Preferiblemente, las plantas utilizadas, a partir de las cuales se obtienen los pólenes y los pistilos, son recién recogidas. Los pólenes utilizados para la presente invención, pueden ser pólenes recogidos mediante insectos (tales como polen de abeja), o recogidos mediante una intervención humana. El polen de abeja, por ejemplo, contiene polen, pero también néctar y saliva de abeja. El polen recogido mediante una intervención humana carece de tales componentes adicionales. Preferiblemente, dichos pólenes de las presentes composiciones se obtienen únicamente mediante una intervención humana. Esto permite, una vez más, una normalización del producto final.
Después de su recogida, los pólenes y pistilos pueden usarse frescos o secos, ventajosamente, secos, y, posiblemente, desbacterizados.
La composición utilizada según la invención comprende un extracto acuoso de pistilo deZea mays L.
El extracto acuoso de polen se obtiene a partir de una mezcla de:
- del 45 % al 90 % de extracto acuoso de polen deSecale céréale L.en peso, del peso total del extracto; - del 1 % al 35 % de extracto acuoso de polen deZea mays L.en peso, del peso total del extracto;
- del 0,01 % al 5 % de extracto acuoso de polen dePinus sylvestris L.en peso, del peso total del extracto; - del 3 % al 30 % de extracto acuoso de polen deDactylis glomerata L.en peso, del peso total del extracto. De manera preferible, la composición utilizada según la invención comprende del 0,1 % al 10 % de extracto acuoso de pistilo deZea mays L.en peso, del peso total del extracto.
A título no limitativo de ejemplo de procedimiento de preparación de un extracto acuoso de polen, y de pistilo, obtenido a partir de planta(s) perteneciente(s) a la familia de las pináceas y/o de las poáceas, puede mencionarse un procedimiento que comprende las etapas sucesivas de:
a) realizar la extracción acuosa de polen;
b) realizar la extracción acuosa de polen y, ventajosamente, de pistilo;
c) secar por atomización los extractos obtenidos en las etapas a) y b); y
d) recuperar dichos extractos de polen y de pistilo de planta(s), obtenidos en c).
El solicitante ha podido demostrar que la etapa de extracción era particularmente sensible. Por tanto, la temperatura de la extracción debe ser estrictamente inferior a 45 °C. Más allá de esta temperatura, uno o varios de los pólenes y, posiblemente, de los pistilos, detallados anteriormente, ya no estarían presentes. Por tanto, no se garantiza la calidad de la composición y/o su eficacia.
Preferiblemente, la temperatura de la extracción debe ser inferior a 42 °C.
La duración de la etapa de extracción, para cada uno de los extractos, es preferiblemente de al menos 6 h, preferiblemente al menos 10 h, aún más preferiblemente al menos 12 h.
Además, el solicitante ha podido demostrar que una agitación demasiado intensa degradaba el o los extractos. Por tanto, cuando se acopla la extracción a una agitación, esta no debe superar las 6000 revoluciones por minuto (rpm), preferiblemente 4500 rpm, aún más preferiblemente 2800 rpm.
Preferiblemente, el procedimiento para obtener un extracto acuoso de polen, y de pistilo, según la invención, comprende las siguientes etapas de:
a) realizar la extracción con agua y/o con una mezcla de agua-acetona de pólenes deSecale céréale L.,deZea mays L.,dePinus sylvestris L.y deDactylis glomerata L.,a una temperatura inferior a 45 °C, durante al menos 6 h, con el fin de obtener un primer extracto;
b) realizar la extracción con agua y/o con una mezcla de agua-acetona de pólenes y de pistilo de Zea mays L., a una temperatura inferior a 45 °C, durante al menos 6 h, con el fin de obtener un segundo extracto;
c) mezclar el primer y el segundo extracto obtenidos en a) y b);
d) secar por atomización la mezcla obtenida en c); y
e) recuperar la mezcla de extractos de polen y de pistilo obtenida en d).
El procedimiento así desarrollado permite garantizar una buena trazabilidad de los pólenes y pistilos utilizados. La composición utilizada según la invención, también comprende un extracto acuoso de semillas de planta(s) perteneciente(s) al géneroCucúrbita.
Cucúrbitaes un género de plantas trepadoras o rastreras que pertenecen a la familia de las cucurbitáceas. Comprende de 12 a 14 especies, la mayor parte cultivadas con el nombre de calabaza. Las tres especies domésticas principales sonCucúrbita pepo, Cucúrbita maximayCucúrbita moschata.
El extracto de semillas de planta(s) perteneciente(s) al géneroCucúrbitautilizado según la invención, es un extracto acuoso que contiene ácidos grasos en un contenido de menos del 10 %, por ejemplo, comprendido entre el 5 y el 8 %, en peso, del peso total del extracto.
Las semillas de calabaza comprenden concretamente principios activos conocidos por su efecto diurético, tales como ácidos grasos insaturados, esteroles, vitaminas y cinc.
Preferiblemente, la composición utilizada según la invención comprende un extracto acuoso de semillas deCucúrbita pepo, Cucúrbita maximayCucúrbita moschata,tomadas solas o en mezcla.
Más preferiblemente, el extracto utilizado en la composición según la invención es un extracto acuoso de semillas de calabaza(Cucúrbita pepo).
Tras su recogida, ventajosamente se secan las semillas, después, posiblemente, se trituran.
Según una realización preferida de la invención, el extracto acuoso de semillas deCucúrbitase obtiene a partir de semillas de calabaza(Cucúrbita pepo)secadas y después trituradas, y extraídas mediante maceración a temperatura ambiente en agua, en una razón comprendida entre 10:1 y 50:1, por ejemplo, 20:1, 30:1 o 40:1.
El extracto acuoso de semillas deCucúrbitautilizado según la invención es un extracto deCucúrbita pepoque contiene ácidos grasos en un contenido de menos del 10 %, por ejemplo, comprendido entre el 5 y el 8 %, en peso, del peso total del extracto. Más preferiblemente, el extracto acuoso de semillas deCucúrbitautilizado según la invención es un extracto que contiene glúcidos, ácidos grasos en un contenido de menos del 10 %, por ejemplo, comprendido entre el 5 y el 8 %, proteínas, fibras y sodio.
Según una realización particularmente preferida, el extracto acuoso de semillas deCucúrbita pepoutilizado según la invención comprende el 52 % de glúcidos, el 6 % de ácidos grasos, el 24 % de proteínas, el 14 % de fibras, sodio/cloruro de sodio al 0,1 %/0,25 %.
La composición utilizada según la invención también comprende vitamina E o sus ésteres.
La vitamina E es una vitamina liposoluble que abarca un conjunto de ocho moléculas orgánicas, cuatro tocoferoles (atocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol y 8-tocoferol) y cuatro tocotrienoles (a-tocotrienol, p-tocotrienol, Y-tocotrienol y 6-tocotrienol). La forma biológicamente más activa es el a-tocoferol. La forma más abundante en la alimentación es el Y-tocoferol. Estas moléculas están presentes en gran cantidad en los aceites vegetales. Actúan, en paralelo a la vitamina C y al glutatión, esencialmente como antioxidantes contra los derivados reactivos del oxígeno.
Por ésteres de vitamina E, se entiende una vitamina E químicamente estabilizada para evitar, por ejemplo, cualquier problema de oxidación. En esta forma, no tiene poder antioxidante. Es al pasar por el organismo que los tocoferilos se hidrolizan y se transforman en tocoferoles, y se vuelven activos. A modo de ejemplos de éster de vitamina E, pueden mencionarse la forma acetato o succinato, por ejemplo, el acetato de D-alfa-tocoferilo.
Preferiblemente, la composición utilizada según la invención, comprende:
- del 5 al 40 % en peso, del peso total de la composición, del extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de: - del 45 % al 90 % de extracto acuoso de polen deSecale céréale L.en peso, del peso total del extracto; -del 1 % al 35 % de extracto acuoso de polen deZea mays L.en peso, del peso total del extracto;
- del 0,01 % al 5 % de extracto acuoso de polen dePinus sylvestris L.en peso, del peso total del extracto; y -del 3 % al 30 % de extracto acuoso de polen deDactylis glomerata L.en peso, del peso total del extracto; - un extracto acuoso de pistilo de Zeamays L.,
- del 20 al 80 % en peso, del peso total de la composición, del extracto acuoso de semillas deCucúrbitaque contiene ácidos grasos en un contenido de menos del 10 % en peso, del peso total del extracto; y
- del 0,1 al 10 % en peso, del peso total de la composición de vitamina E o sus ésteres.
Más preferiblemente, la composición comprende:
- del 10 al 30 % en peso, del peso total de la composición, del extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de: - del 45 % al 90 % de extracto acuoso de polen deSecale céréale L.en peso, del peso total del extracto; - del 1 % al 35 % de extracto acuoso de polen deZea mays L.en peso, del peso total del extracto;
- del 0,01 % al 5 % de extracto acuoso de polen dePinus sylvestris L.en peso, del peso total del extracto; y -del 3 % al 30 % de extracto acuoso de polen deDactylis glomerata L.en peso, del peso total del extracto, por ejemplo, el 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %;
- un extracto acuoso de pistilo deZea mays L.,
- del 30 al 50 % en peso, del peso total de la composición del extracto acuoso de semillas deCucurbita,que contiene ácidos grasos en un contenido de menos del
10 % en peso, del peso total del extracto, por ejemplo, el 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %; y - del 1 al 5 % en peso, del peso total de la composición de vitamina E o sus ésteres, por ejemplo, el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %.
La composición utilizada según la invención, también comprende un medio fisiológicamente aceptable proporcionado a una razón de riesgo/beneficio razonable, que comprende excipientes conocidos y habitualmente utilizados en fitoterapia, tales como aglutinantes, agentes de disgregación, agentes de carga, agentes de dispersión, agentes aglomerantes, lubricantes, agentes humectantes, tensioactivos, emulsionantes, espesantes, agentes de flujo, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, colorantes, agentes de formación de película, estabilizantes y/o conservantes que ventajosamente no contienen nanopartículas.
El experto en la técnica se asegurará de elegir estos posibles excipientes y su cantidad, de manera que no perjudiquen a las propiedades interesantes de las composiciones utilizadas según la invención.
A modo de ejemplo de excipientes, pueden mencionarse la celulosa, preferiblemente la celulosa microcristalina, y el dióxido de silicio.
Además, ventajosamente, la composición utilizada según la invención es susceptible de comprender otro principio activo elegido entre el manganeso, o incluso los extractos deBetula alba, Cerasus avium, Equisetum arvense, Phaseolus vulgaris, Achillea millefolium, Agropyron repens, Galium verum, Lavandula officinalis, Mentha piperita, Urticaria dioica.
La adición de al menos uno de estos otros principios activos, preferiblemente manganeso, va a potenciar los efectos de la composición utilizada según la invención.
La composición comprende ventajosamente del 0,1 al 10 % en peso, del peso total de la composición, de uno de estos elementos activos, tomado solo o en combinación, por ejemplo, de manganeso.
La composición utilizada según la invención está preferiblemente en una forma adaptada para una administración por vía oral, en una o varias formulaciones idénticas o diferentes. Se presenta en cualquier forma galénica normalmente utilizada para una administración oral y, concretamente, en forma de gélula, comprimido, cápsula, cápsula blanda, gragea, sobre, tubo, frasco, chicle, bola, emulsión, suspensión, líquido, disolución, ampolla, bebida, jarabe, polvo, sólido, gel blando, semisólido.
Ventajosamente, la composición se formula en forma de comprimido, gélula, cápsula, gel blando, semisólido, sólido, líquido o polvo.
Preferiblemente, la dosis diaria de la composición utilizada según la presente invención está comprendida entre 360 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 600 y 1000 mg, más preferiblemente entre 600 y 800 mg. Esta dosis diaria se administra preferiblemente en 1, 2 o 3 tomas (mañana, tarde y/o noche), por ejemplo, en forma de 1, 2, 3, 4 o 6 comprimidos, preferiblemente en una toma, más preferiblemente durante un periodo de al menos 2 meses, por ejemplo, de 2, 3 o 6 meses, preferiblemente 3 meses.
Las composiciones según la invención se usan para el tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres.
Los síntomas de la fase de llenado son los síntomas que se perciben durante la fase de llenado de la vejiga, sin distinción entre el día y la noche. Se trata, preferiblemente, de los siguientes síntomas:
- polaquiuria diurna, es decir, un aumento de la frecuencia de micción durante el día;
- nicturia, es decir, una necesidad de orinar que despierta al paciente. La nicturia debe diferenciarse de la “ frecuencia de micción nocturna” , que corresponde a la totalidad de las micciones nocturnas a partir del momento en que el paciente se acuesta, pero sin tener en cuenta la noción de despertarse. El término “ polaquiuria nocturna” debe reservarse a las situaciones en las que se desea describir un aumento anómalo de la frecuencia de micción nocturna, e introduce, por consiguiente, una noción de umbral patológico definido o bien por un número de acontecimientos, o bien por una posible repercusión en cuanto a la calidad de vida o la molestia;
- urgencia, o urgencia de micción, es un deseo repentino, imperioso y con frecuencia irreprimible, de orinar. Este término corresponde a la expresión de un deseo repentino e irresistible de orinar, que es difícil o imposible de retrasar. Es una necesidad que es anómala por su brutalidad y su intensidad. Con frecuencia solo viene acompañada de una cantidad orinada moderada, incluso baja. Es diferente de la progresión normal de la necesidad que pasa de una sensación de vejiga llena a una sensación de ganas de orinar por vejiga repleta. La necesidad fisiológica normal es el signo anunciador de una micción que es posible retrasar un cierto tiempo, para satisfacer las conveniencias sociales y las restricciones del entorno;
- incontinencia urinaria, es un escape involuntario de orina. El término de incontinencia urinaria debe precisarse según: el mecanismo y las circunstancias en que se producen los escapes, su intensidad, su frecuencia, la existencia de posibles factores favorecedores, su impacto social, higiénico o sobre la calidad de vida, la existencia de posibles medidas tomadas para aliviar los escapes y, finalmente, la noción de demanda médica por parte del paciente;
- incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE), es un escape involuntario de orina durante un esfuerzo físico, durante tos o estornudos;
- incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa), es un escape involuntario de orina acompañado o precedido inmediatamente por urgencia;
- incontinencia urinaria mixta (IUM), es un escape involuntario de orina asociado a una urgencia, también con escapes involuntarios de orina durante ejercicios físicos, tos o estornudos;
- incontinencia por rebosamiento, es un escape debido al hecho de que la persona no puede vaciar completamente su vejiga. Se produce como resultado de escapes frecuentes, y a menudo repetidos, de orina;
- enuresis, es una micción involuntaria. El término de enuresis nocturna califica la enuresis cuando se manifiesta durante el sueño;
- incontinencia permanente, es un escape de orina permanente;
- sensibilidad vesical:
normal: el paciente describe una necesidad de orinar progresivamente creciente, hasta percibir una necesidad apremiante;
aumentada: el paciente describe una necesidad de orinar muy precoz y persistente; reducida: el paciente percibe el aumento del volumen vesical, pero no percibe la necesidad de orinar;
ausente: el paciente no percibe ninguna sensación.
Los diferentes síntomas asociados a la fase de micción son:
- debilidad del chorro: percepción por el paciente de una disminución de la fuerza del chorro urinario durante la micción;
- chorro en regadera;
- chorro intermitente: micción interrumpida en una o varias veces;
- chorro vacilante: retardo del inicio de la micción;
- micción por empuje: chorro urinario obtenido con un empuje abdominal simultáneo;
- gotas terminales, micción prolongada: consecución progresiva y lenta de la micción, que termina por un flujo en gotas.
Los síntomas de la fase posmicción son los síntomas percibidos por el paciente inmediatamente después del final de la micción:
- la sensación de vaciado vesical incompleto, es una impresión subjetiva de que la vejiga no se ha vaciado totalmente tras la micción;
- las gotas tardías, son una pérdida involuntaria de orina que se produce inmediatamente después de la micción, lo más habitualmente al salir del baño para los hombres, o al levantarse del baño para las mujeres.
La dispareunia, la sequedad vaginal y la incontinencia urinaria son los principales síntomas descritos en el momento de las relaciones sexuales, y también pueden tratarse con las composiciones utilizadas según la invención.
Los pacientes pueden expresar numerosos síntomas, debidos a un prolapso urogenital, por ejemplo: sensación de pesadez en la pelvis, o de cuerpo extraño endovaginal, necesidad de empujar una masa vaginal para poder orinar o defecar, y también pueden tratarse.
La sensación de dolor que va a tratarse con las composiciones según la invención, puede caracterizarse en cuanto a su frecuencia de aparición, su intensidad, su duración, la existencia de posibles factores favorecedores, o incluso su ubicación, tal como:
- cistalgia, que es un término general para definir un dolor percibido en la región pre o retropúbica. El dolor aumenta habitualmente a lo largo del llenado vesical, y posiblemente puede persistir tras la micción. Este término debe preferirse al de “cistitis intersticial”, que corresponde a una entidad patológica definida de manera más precisa según un conjunto de criterios de diagnóstico;
- uretralgia, que es un dolor percibido en la uretra, y que designa el paciente;
- dolor vulvar, que es un dolor percibido estrictamente a nivel vulvar;
- dolor vaginal, que es un dolor percibido en el interior de la cavidad vaginal, más allá del segmento vulvar;
- dolor escrotal, cuya descripción no presagia una ubicación más específica en el cordón, en el testículo, en el epidídimo, o incluso cutánea;
- dolor perineal, que es un dolor percibido, en las mujeres, entre la horquilla vulvar y el ano y, en los hombres, entre el escroto y el ano;
- dolor pélvico, que es un dolor peor definido en cuanto a su ubicación precisa, más difuso, y sin relación directa con el ciclo de llenado-micción de la vejiga.
Las composiciones según la invención se usan en el tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres. Se usan más particularmente para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE), la incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa), la incontinencia urinaria mixta (IUM), la incontinencia por rebosamiento, la enuresis y/o la incontinencia permanente, aún más preferiblemente, para el tratamiento y/o la prevención de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE), la incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa) y la incontinencia urinaria mixta (IUM), concretamente la reducción de la frecuencia de micción nocturna que induce a despertarse.
Los composiciones según la invención, que comprenden un extracto de polen, que consiste en un extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de: - del 45 % al 90 % de extracto acuoso de polen deSecale céréale L.en peso, del peso total del extracto; - del 1 % al 35 % de extracto acuoso de polen de Zeamays L.en peso, del peso total del extracto; - del 0,01 % al 5 % de extracto acuoso de polen dePinus sylvestris L.en peso, del peso total del extracto; y del 3 % al 30 % de extracto acuoso de polen deDactylis glomerata L.en peso, del peso total del extracto, un extracto acuoso de pistilo deZea mays L.,un extracto acuoso de semillas de planta(s) perteneciente(s) al géneroCucúrbita,que contiene ácidos grasos en un contenido de menos del 10 % en peso, del peso total del extracto, y vitamina E o sus ésteres, se usan en el tratamiento de la incontinencia urinaria, en particular de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE), la incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa) y la incontinencia urinaria mixta (IUM), concretamente la reducción de la frecuencia de micción nocturna que induce a despertarse.
Se sabe que las funciones del tracto urinario inferior, para almacenar y evacuar periódicamente la orina, dependen de la actividad de los músculos lisos y estriados en la vejiga, la uretra y el esfínter externo de la uretra.
Durante el almacenamiento de la orina, la salida está cerrada y el músculo liso de la vejiga está en reposo. Cuando el volumen de la vejiga alcanza el umbral de micción, la activación de un centro pontino activador de la micción induce una contracción de la vejiga y una relajación recíproca de la uretra, lo que conlleva el vaciado de la vejiga.
A lo largo del vaciado, los nervios parasimpáticos sacros (pélvicos) ejercen una acción excitadora (colinérgica y purinérgica) sobre la vejiga mediante los nervios pélvicos, y una acción inhibidora (nitrérgica) sobre la uretra. Estos sistemas periféricos están integrados por una regulación excitadora e inhibidora al nivel de la médula espinal y del cerebro. Las lesiones o las enfermedades del sistema nervioso, así como los medicamentos y los trastornos de los órganos periféricos, pueden provocar una disfunción del tracto urinario inferior.
En el caso de una vejiga hiperactiva (OAB), pueden encontrarse dianas terapéuticas para facilitar el almacenamiento de la orina a nivel del urotelio, del músculo detrusor, de las vías autónoma y aferente, de la médula espinal y del cerebro.
El urotelio parece tener propiedades sensoriales y de señalización especializadas, entre las que se incluyen: (1) la expresión de receptores nicotínico, muscarínico, de taquicina, adrenérgico, de bradicinina y de potencial receptor transitorio (TRP), (2) una estrecha asociación física con nervios aferentes, y (3) la capacidad de liberar moléculas químicas, tales como la adenosina trifosfato (ATP), la acetilcolina y el óxido nítrico.
El aumento de la expresión y/o de la sensibilidad a estas moléculas sensoriales uroteliales que conducen a una sensibilidad aferente, pueden ser responsables de la OAB. La selección como diana de las vías aferentes y/o de los músculos lisos de la vejiga modulando la actividad de los receptores (por ejemplo, neuroquinina, a Tp o p3-adrenérgico) y canales iónicos (por ejemplo, TRPV1 o K), podrá ser eficaz para suprimir la OAB.
En el caso de una incontinencia urinaria de esfuerzo (estrés), las farmacoterapias que seleccionan como diana el reflejo de continencia de la uretra mediado por vía neuronal durante condiciones de esfuerzo, tales como estornudos o tos, podrán ser eficaces para aumentar la resistencia de salida. Las dianas terapéuticas comprenden los receptores adrenérgicos y serotoninérgicos en la médula espinal, así como los receptores adrenérgicos del esfínter uretral, que pueden mejorar, respectivamente, la actividad del reflejo uretral durante las condiciones de estrés, y aumentar la presión uretral de base.
Por tanto, las composiciones según la invención utilizadas en el tratamiento y/o la prevención de la incontinencia urinaria, podrán tener una acción a nivel del sistema nervioso, en particular, de las vías aferentes y del músculo liso, actuando, por ejemplo, sobre una o varias de estas dianas moleculares en el urotelio, la uretra y la vejiga.
Las composiciones también se usan para el tratamiento y/o la prevención de los síndromes dolorosos genitourinarios y los síndromes clínicos que sugieren disfunción del tracto urinario inferior.
Los síndromes son combinaciones de diferentes síntomas, pero no son necesariamente patognómicos de un estado patológico. El término “ síndrome” solo puede emplearse si existen varios síntomas en un mismo paciente. Los diferentes síndromes tratados corresponden a anomalías funcionales para las que no se ha identificado ninguna causa precisa, entendiéndose que los medios habituales de investigación han descartado una patología orgánica local evidente, tal como, por ejemplo, infección, tumor, trastorno hidroelectrolítico.
Todos los síndromes dolorosos genitourinarios son, por naturaleza, crónicos. El dolor, que es la queja predominante, puede estar asociado a otros síntomas relacionados con el tracto urinario inferior, la esfera genitosexual, o incluso el tracto digestivo:
- el síndrome doloroso vesical es un dolor subpúbico, aumentado durante el llenado vesical, asociado a una polaquiuria diurna o nocturna, en ausencia de infección urinaria o de patología tisular vesical;
- el síndrome doloroso uretral es un dolor uretral recurrente que se produce preferiblemente durante la micción, en ausencia de infección urinaria o de patología tisular vesical;
- el síndrome doloroso vulvar es un dolor vulvar permanente o intermitente que puede ser variable en función del ciclo de micción, o estar asociado a síntomas que sugieren una disfunción del tracto urinario inferior o a trastornos sexuales;
- el síndrome doloroso vaginal es un dolor vaginal permanente o intermitente asociado a síntomas que sugieren una disfunción del tracto urinario inferior o a trastornos sexuales, en ausencia de infección vaginal demostrada o de cualquier otra patología vaginal evidente;
- el síndrome doloroso escrotal es un dolor escrotal permanente o intermitente asociado a síntomas que sugieren una disfunción del tracto urinario inferior o a trastornos sexuales, en ausencia de epididimitis o de cualquier otra patología local;
- el síndrome doloroso perineal es un dolor perineal permanente o intermitente asociado a síntomas que sugieren una disfunción del tracto urinario inferior o a trastornos sexuales, en ausencia de infección demostrada o de cualquier otra patología perineal evidente;
- el síndrome doloroso pélvico es un dolor pélvico permanente o intermitente asociado a síntomas que sugieren una disfunción del tracto urinario inferior, del aparato digestivo o a trastornos sexuales, en ausencia de infección demostrada o de cualquier otro estado patológico evidente.
En la práctica clínica, con frecuencia se usa un enfoque de diagnóstico empírico para decidir el modo de tratamiento de un paciente que padece síntomas que sugieren una disfunción del tracto urinario inferior:
- el “ síndrome clínico de hiperactividad vesical” o “ síndrome urgencia-polaquiuria” , se define por la aparición de urgencias, con o sin incontinencia urinaria, habitualmente asociadas a una polaquiuria o una nicturia. Este síndrome sugiere una hiperactividad del detrusor demostrada mediante una exploración urodinámica, pero no específica, ya que también puede deberse a otros tipos de disfunciones del tracto urinario inferior. Por otro lado, el término “ síndrome clínico de hiperactividad vesical” , supone que no hay ninguna infección urinaria o una patología local orgánica evidente (tumor, etc.);
- el “ síndrome disúrico” , que sugiere una obstrucción subvesical, debe usarse en un hombre que presenta de manera predominante trastornos de la micción, en ausencia de infección urinaria o de una patología local evidente. En las mujeres, un síndrome disúrico debe sugerir más bien una hipoactividad vesical, en lugar de una obstrucción subvesical.
Ejemplos
Ahora va a ilustrarse la presente invención por medio de los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1: Comprimido (Tabla 1)
Ejemplo 2: Gélula (Tabla 2)
Ejemplo 3: Cápsula blanda (Tabla 3)
Ejemplo 4: Gélula (Tabla 4)
Las composiciones según la invención, que comprenden un extracto de polen, que contiene (y preferiblemente, que consiste en) un extracto acuoso de polen, un extracto acuoso de semillas deCucúrbita,que contiene menos del 10 % de ácidos grasos y vitamina E o sus ésteres, y ventajosamente, además, un extracto acuoso de pistilo de Zeamays L.,se formulan según las técnicas habitualmente conocidas y utilizadas por el experto en la técnica.
Ejemplo 5: Estudio de la actividad sobre la incontinencia urinaria en mujeres
Se realizó un estudio con 160 pacientes de entre 18 y 75 años de edad (60,35 años de edad media), que padecían STUI y, más particularmente, incontinencia urinaria.
La tasa de abandono del estudio es del 21,875 %, debido a causas tales como los consejos del médico de familia, el cambio de tratamiento, los efectos no deseados, y la ausencia de causa precisa y la pérdida de seguimiento (9 pacientes).
Entre las pacientes que siguieron el estudio, la observancia del tratamiento fue muy satisfactoria; los comprimidos se tomaron correctamente en cuanto al tiempo y la forma.
Los resultados se obtuvieron tras la administración 1 vez al día durante al menos 2 meses (y hasta 3 meses), con la composición C (composición según el ejemplo 1), y se compararon con la administración en las mismas condiciones de:
- una composición A, que comprendía 120-200 mg de un extracto acuoso de polen P2, y 5-10 mg de un extracto oleoso de polen EA5 (= GRAMINEX®), 100-300 mg de un extracto acuoso de semillas de calabaza, y 16-30 mg de acetato de D-alfa-tocoferilo;
- una composición B, que comprendía 120-200 mg de un extracto acuoso de polen P2, y 5-10 mg de un extracto oleoso de polen EA5 (= GRAMINEX®); o
- un placebo (comprimido que comprendía celulosa microcristalina, isomalt, estearato de magnesio, dióxido de silicio y un agente de recubrimiento [Aqua Polish D Grey 089.45 MS]).
La eficacia de las diferentes composiciones se evaluó con cuestionarios validados, a saber, las escalas de SANDVIK, MHU (Mesure du Handicap Urinaire) e ICIQ (International Consultation on Incontinence Questionnaire).
La puntuación de intensidad desarrollada por SANDVIK (Incontinence Severity Index; Sandvik H, Hundskaar S y col.Validation of a severity Índex in female urinary incontinence and its implementation in a epidemiológica! survey.J Epidemiol Community Health, 1993; 47:497-99), permite clasificar la intensidad de la incontinencia en cuatro estadios (mínima, moderada, intensa, muy intensa).
La escala MHU (Mesure du Handicap Urinaire), publicada por Amarenco en 1992 (Amarenco G, Kerdraon J, Perrigot M.Échelle d'évaluation du handicap pelvien : mesure du handicap urinaire (MHU).En:Rééducation vésicosphinctérienne et anorectale.Editado por Pelissier J, Costa P, Lopez S, Mares P, Masson Ed, 1992, 498-504), permite obtener medidas cuantitativas de diferentes síntomas urinarios. Este cuestionario puede usarse independientemente del tipo de incontinencia urinaria. Comprende 7 preguntas con una escala de respuesta de 0 a 4. Se modificó para la incontinencia urinaria femenina no neurológica, suprimiendo la pregunta sobre “ otra incontinencia” y sustituyéndola por una pregunta sobre la frecuencia de la incontinencia de esfuerzo. Da lugar a una puntuación de 0 a 28, con cuatro puntuaciones secundarias: necesidad imperiosa (de 0 a 8), esfuerzo (de 0 a 8), polaquiuria (de 0 a 8) y disuria (de 0 a 4).
La escala ICIQ (International Consultation on Incontinence Questionnaire; Avery K, Donovan J, Peters TJ y col. (2004)International Consultation on Incontinence Questionnaire (ICIQ): a brief and robust measure for evaluating the symptoms and impact of urinary incontinence. Neurourol Urodyn,2004; 23:322-30) es uno de los cuestionarios más recientes desarrollados en mujeres para evaluar la incontinencia urinaria (de esfuerzo, por urgencia o mixta). Comprende únicamente cuatro puntos. De ellos, tres evalúan la incontinencia como síntoma (frecuencia, volumen y circunstancias de los escapes), el cuarto punto mide el impacto sobre la calidad de vida en forma de una escala visual analógica.
En particular, los resultados obtenidos antes del tratamiento (J0), después de 60 días de tratamiento (J60) y después de 90 días de tratamiento (J90), se midieron con estas escalas diferentes, y se resumen en la Tabla 5 a continuación. Los resultados así obtenidos, también se ilustran mediante las Figuras 1 a 3.
En estas Figuras 1 a 3, así como en las Figuras 4 a 9, se mencionan las siguientes referencias:
a-c. Comparaciones de dos en dos. Dentro de un mismo grupo, diferentes letras en minúsculas indican diferencias estadísticamente significativas entre cada tiempo (corrección de Bonferroni).
A-B. Comparaciones de dos en dos. Para un mismo tiempo dado, letras en mayúsculas diferentes indican diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (corrección de Bonferroni).
Tabla 5:
Los resultados del estudio con los tres cuestionarios analizados (SANDVIK, MHU e ICIQ) muestran que los tres grupos de pacientes que recibieron respectivamente las composiciones A, B o C, presentan una mejora estadísticamente significativa con respecto al grupo de placebo.
Entre las tres composiciones administradas, parece que la composición C (según el ejemplo 1 según la invención) es la que aporta más mejora en las pacientes, seguida por el grupo de tratamiento con la composición A, y después, finalmente, con la composición B.
Por ejemplo, después de 60 días de tratamiento con la composición C según la invención, se observa una disminución media de la intensidad y/o de los síntomas urinarios en las pacientes tratadas, del orden del 46,55 % (puntuación de SANDVIK), el 68,14 % (puntuación de MHU) y el 59,44 % (puntuación de ICIQ).
Como comparación, las disminuciones medias obtenidas respectivamente con las composiciones A y B, son tan solo del 42,05 % y el 38,07 % (puntuaciones de SANDVIK), el 52,22 % y el 37,68 % (puntuaciones de MHU), y el 44,73 % y el 32,42 % (puntuaciones de ICIQ).
Después de 90 días de tratamiento, las disminuciones medias con la composición C según la invención, son respectivamente del 61,68 % (SANDVIK), el 74,9 % (MHU) y el 64,14 % (ICIQ).
Como comparación, las disminuciones medias obtenidas respectivamente con las composiciones A y B, son tan solo del 54,8 % y el 48,22 % (puntuaciones de SANDVIK), el 57,07 % y el 45,71 % (puntuaciones de MHU), y el 52,73 % y el 35,06 % (puntuaciones de ICIQ).
Estos resultados concuerdan con la disminución de la gravedad de la incontinencia urinaria, inicialmente clasificada como muy grave, grave y moderada, y definida al final del tratamiento con un porcentaje significativo de casos ligeros, e incluso de pacientes que ya no presentan incontinencia y se han recuperado totalmente.
Estos resultados demuestran la eficacia del tratamiento, más particularmente con la composición C (ejemplo 1 según la invención), con una eficacia máxima a los 60 días, manteniéndose el efecto positivo 90 días después del comienzo (durante la última visita).
Más particularmente, los resultados obtenidos por tipo de incontinencia para cada una de las composiciones A a C sometidas a prueba, se ilustran, respectivamente, en las Figuras 4 a 6 con la escala ICIQ, en las Figuras 7 a 9 con la escala MHU, y en la Figura 10 con la escala de SANDVIK, para la composición C según la invención.
Según los resultados obtenidos, según una realización ventajosa de la invención, la incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa) y la incontinencia urinaria mixta se mejoran más particularmente, de manera estadísticamente significativa, a los 60 días.
Por ejemplo, tal como se ilustra en la Figura 6, después de 60 días de tratamiento con la composición C según la invención, se observa una disminución media de la intensidad y/o de los síntomas urinarios, con la puntuación de ICIQ del 36,87 % para la incontinencia urinaria de esfuerzo, del 62,68 % para la incontinencia urinaria por urgencia, y del 75,69 % para la incontinencia urinaria mixta, siendo las puntuaciones, respectivamente, del 40,28 %, el 64,49 % y el 80,4 %, después de 90 días de tratamiento.
Asimismo, tal como se ilustra en la Figura 9, después de 60 días de tratamiento con la composición C según la invención, se observa una disminución media de la intensidad y/o de los síntomas urinarios, con la puntuación de MHU del 70,66 % para la incontinencia urinaria de esfuerzo, del 64,15 % para la incontinencia urinaria por urgencia, y del 72,67 % para la incontinencia urinaria mixta, siendo las puntuaciones, respectivamente, del 82,66 %, el 70,53 % y el 75,47 %, después de 90 días de tratamiento.
Finalmente, tal como se ilustra en la Figura 10, según la puntuación obtenida con la escala de SANDVIK, puede observarse una mejora significativa de la intensidad de la incontinencia urinaria en las pacientes tratadas con la composición C según la invención: se pasa, por ejemplo, del 39,4 % de casos muy intensos (2,6 %) e intensos (36,8 %), a tan solo el 8,4 % (4,2 % 4,2 %) a los J60 con la aparición del 54,2 % de casos ligeros, e incluso el 4,2 % de pacientes totalmente recuperadas, incluso respectivamente el 45,8 % (ligeros) y el 20,8 % (totalmente recuperadas) a los J90.
Ejemplo 6: Estudio de seguridad y de eficacia de una composición según la invención, en mujeres que presentan una incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa) o una incontinencia urinaria mixta (ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo)
El objetivo de este estudio es identificar la respuesta de una composición según la invención, en mujeres que tienen un diagnóstico de síntomas de vejiga hiperactiva (OAB), que presentan una incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa) o una incontinencia urinaria mixta.
En este estudio, se dividieron 52 mujeres en dos grupos. A uno se le trató con la composición según la invención (según el ejemplo 1 = PSCEP en las Figuras 11-13) (n = 26), y al otro se le trató con placebo (n = 26). La eficacia se evaluó con la ayuda de cuestionarios validados, a saber, las escalas de SANDVIK, MHU (Mesure du Handicap Urinaire) e ICIQ-UI SF (International Consultation on Incontinence Questionnaire-Urinary Incontinence Short Form).
No se observó ningún efecto secundario en ninguno de los grupos.
Resultados
No se indica ninguna diferencia inicial en cuanto a las características demográficas y de incontinencia entre los 2 grupos.
Tal como se ilustra en la Figura 11, después de 90 días, con el ICIQ-UI SF, se observó una mejora significativa en el grupo tratado con la composición según la invención “ PSCEP” (p < 0,001) con respecto al nivel de referencia y, en comparación con el grupo de placebo, también se mostró una mejora significativa (p = 0,023).
Tal como se ilustra en la Figura 12, con la MHU, se mostró una mejora significativa en el grupo tratado con la composición según la invención “ PSCEP” (p < 0,001) con respecto al nivel de referencia. Con respecto al grupo de placebo, se observó una mejora significativa después de 90 días (p = 0,009) en las mujeres tratadas con la composición según la invención “ PSCEP” .
Tal como se ilustra en la Figura 13, con el índice de Sandvik, hubo una mejora significativa después de 90 días de tratamiento en el grupo con la composición según la invención “ PSCEP” con respecto al nivel de referencia (p < 0,001); no obstante, no parece haber ninguna diferencia estadísticamente significativa con respecto al grupo de placebo (p = 0,23).
Ejemplo 7: Estudio de seguridad y de eficacia de una composición según la invención, en mujeres que presentan una incontinencia urinaria de esfuerzo (ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo)
El objetivo de este estudio es identificar la respuesta de una composición según la invención, en mujeres que tienen un diagnóstico de incontinencia de esfuerzo.
En este estudio, se dividieron 24 mujeres en dos grupos. A uno se le trató con la composición según la invención (según el ejemplo 1 = PSCEP en las Figuras 14-16) (n = 12), y al otro se le trató con placebo (n = 12). La eficacia se evaluó con la ayuda de cuestionarios validados, a saber, las escalas de SANDVIK, MHU (Mesure du Handicap Urinaire) e ICIQ-UI SF (International Consultation on Incontinence Questionnaire-Urinary Incontinence Short Form). No se observó ningún efecto secundario en ninguno de los grupos.
Resultados
Tal como se ilustra en la Figura 14, con el ICIQ-UI SF, se observó una mejora significativa en el grupo tratado con la composición según la invención “ PSCEP” con respecto al grupo de placebo después de 3 meses (p = 0,048).
Tal como se ilustra en la Figura 15, con el MHU, se observó una mejora significativa en el grupo tratado con la composición según la invención “ PSCEP” (p < 0,001) con respecto al nivel de referencia, y una mejora significativa después de 3 meses de tratamiento con respecto al grupo de placebo (p = 0,021).
Tal como se ilustra en la Figura 16, con el índice de Sandvik, hubo una mejora significativa después de 3 meses de tratamiento en el grupo tratado con la composición según la invención “ PSCEP” con respecto a la inclusión (p = 0,006). El grupo de placebo no mostró ningún cambio significativo a los tres meses (p = 0,102). No obstante, no parece haber ninguna diferencia estadísticamente significativa con respecto al grupo de principio activo (p = 0,225), probablemente debido al número “ insuficiente” de pacientes.
Ejemplo 8: Estudio de eficacia sobre la frecuencia de micción nocturna de una composición según la invención En este estudio, se trató a 26 mujeres que tenían un diagnóstico de síntomas de vejiga hiperactiva (OAB), que presentaban una incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa) o una incontinencia urinaria mixta, con la composición según la invención (según el ejemplo 1) (n = 26)
La “ frecuencia de micción nocturna” (o nicturia) corresponde a la totalidad de las micciones nocturnas a partir del momento en que la paciente se acuesta, teniendo en cuenta la noción de despertarse. Las pacientes incluidas en el estudio se clasificaron en las siguientes categorías:
0 o 1 micción por noche (/noche);
2 micciones/noche;
3-4 micciones/noche;
5-6 micciones/noche; o
más de 6 micciones/noche
Resultados
Tal como se ilustra en la Figura 17, la composición según la invención (según el ejemplo 1) reduce significativamente la frecuencia de micción nocturna de las pacientes que presentan una incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa) o una incontinencia urinaria mixta:
con la composición según la invención, el porcentaje de pacientes que presentaban más de 6 micciones por noche al inicio del estudio (inclusión), desaparece después de 90 días de tratamiento: por tanto, ninguna paciente se encuentra ya en esta categoría con más de 6 micciones/noche;
el porcentaje de aquellas que presentaban 3-4 micciones por noche, se reduce en un 50 %;
el porcentaje de aquellas que presentaban 2 micciones por noche se reduce en un 55 %;
por consiguiente, entonces, en el grupo de pacientes que presentaban 0-1 micciones por noche, se encuentran 3,3 veces más pacientes.
Ejemplo 9: Estudio de la actividad de la composición según la invención, sobre el receptor muscarínico M3
La acetilcolina (Ach) es un neurotransmisor liberado por las células nerviosas para enviar señales a otras células, es decir, neuronas, células musculares y células glandulares. La acetilcolina ejerce sus efectos uniéndose a receptores situados en la superficie de esas células, y activándolos. Existen dos clases principales de receptores de acetilcolina, nicotínico y muscarínico, que están presentes en diferentes tejidos. En la vejiga, la acción de la acetilcolina depende de la presencia de receptores muscarínicos que están situados en el músculo liso del detrusor. Entre los 5 tipos de receptores muscarínicos -denominados M1, M2, M3, M4 y M 5- M2 y M3 están presentes en la vejiga. M2 predomina en cuanto al número, y M3 es principalmente el mediador de las respuestas contráctiles directas a la acetilcolina. En una vejiga sana, para que se contraiga, la acetilcolina se libera de los nervios colinérgicos, y activa el receptor M3 en el músculo del detrusor, lo cual conlleva el vaciado de la orina cuando está acompañado por una relajación de la salida.
No obstante, en la vejiga hiperactiva (VHA), o bien se libera una cantidad mayor de acetilcolina durante la distensión normal de la vejiga, o bien los receptores de la acetilcolina en el músculo del detrusor son más sensibles. Esto conlleva una hipercontracción de la vejiga. En la vejiga hiperactiva, los tratamientos farmacológicos son tratamientos directos, por ejemplo, la administración de antagonistas de los receptores muscarínicos que actúan directamente sobre los receptores M3.
El objetivo del estudio es someter a prueba la actividad de una composición según la invención (según el ejemplo 1) sobre el receptor muscarínico M3, usando células HEK293 que expresan el receptor de manera endógena (Crittenden C. y col., 2012, póster).
La composición según la invención se sometió a prueba por sí sola, así como cada principio activo de la composición (según el ejemplo 1) tomado de manera independiente.
Se sometieron a prueba los compuestos usando una tecnología de referencia para la determinación de perfiles de los compuestos de Gq GPCR: denominada FLIPR Tetra, usando el kit Screen Quest™ Fluo-8® No Wash Calcium Assay Kit (Euromedex).
Se usó el carbacol como agonista de referencia, y se evaluó el aumento intracelular de calcio mediante la tecnología FLIPR Tetra, como lectura de la activación de GPCR.
La robustez del ensayo se confirmó mediante la determinación de la afinidad del carbacol en los diferentes ensayos. Se realizaron curvas de dosis-respuesta del carbacol (10 concentraciones) durante experimentos preliminares, y se usó el valor calculado de CE50 del carbacol para someter a prueba la actividad antagonista de la composición según la invención, y de cada principio activo tomado de manera independiente.
Se usó el 4-DAMP como antagonista de referencia del receptor M3. El valor de CI50 medido es de 0,26 nM o 0,00183 pg/ml, tal como se describió anteriormente (Dorje y col., 1991).
En cada ensayo, se incluyeron controles positivos (carbacol) y negativos (4-DAMP o HBSS) para normalizar los datos, evaluar la robustez del ensayo y vigilar la eficacia.
Se sembraron las células HEK293 sobre un fondo plano transparente en 96 placas de poli-D-lisina de 96 pocillos negras, incubadas durante la noche a 37 °C, con el 5 % de CO<2>. Al día siguiente, se lavaron las placas, se sustituyó el medio por 50 pl de tampón fisiológico (HBSS), y se cargaron las células con colorante cálcico Fluo-8 NW (Molecular Devices). El colorante Fluo-8 NW se usó según las instrucciones del fabricante: se solubilizó en DMSO, después se mezcló en tampón de dosificación (1X), compuesto por 10 ml de 10X Pluronic® F127 Plus (Molecular Devices) en 90 ml de tampón HBSS.
Se añadió una disolución de colorante (110 pl) a las placas de las células, y se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación, se midió la fluorescencia con la ayuda del lector de placas FLIPR Tetra. Durante los 10 primeros segundos, se leyó el nivel de referencia. Después de 10 segundos, se sometieron a prueba 20 pl de diferentes compuestos en 10 dosis diferentes, y se añadieron en los pocillos, y se controló la fluorescencia durante 3 minutos a Ex/Em = 490/525 nm.
A continuación, se midieron 10 segundos de un segundo nivel de referencia, después se añadieron 20 pl de carbacol (agonista de referencia) a los pocillos, y se controló la fluorescencia durante 3 minutos a Ex/Em = 490/525 nm.
Resultados
Se normalizaron las curvas de dosis-respuesta de la composición según la invención (según el ejemplo 1), de cada uno de los principios activos sometidos a prueba de manera independiente, y del antagonista de referencia. Los datos de CI50 se presentan en la siguiente tabla, y se ilustran en la Figura 18:
Tabla 6:
Los resultados demuestran que el valor de CI50 es sustancialmente más bajo para la composición según la invención que el valor de CI50 de cada uno de los principios activos sometidos a prueba de manera independiente.
Por tanto, según estos resultados, se observa una actividad antagonista significativa sobre M3 con la composición según la invención, demostrando una sinergia entre los diferentes principios activos de la composición según la invención, mientras que ninguno de los principios activos tomados de manera independiente tenía (o tenían muy poca) actividad antagonista sobre M3; estos resultados de actividad sobre M3 también dan una eventual indicación del posible mecanismo de acción.
Claims (9)
1. Composición que comprende:
-un extracto de polen, que consiste en un extracto acuoso de polen obtenido a partir de una mezcla de:
-del 45 % al 90 % de extracto acuoso de polen de Secale cereale L. en peso, del peso total del extracto;
-del 1 % al 35 % de extracto acuoso de polen de Zea mays L. en peso, del peso total del extracto;
-del 0,01 % al 5 % de extracto acuoso de polen de Pinus sylvestris L. en peso, del peso total del extracto; y
-del 3 % al 30 % de extracto acuoso de polen de Dactylis glomerata L. en peso, del peso total del extracto,
-un extracto acuoso de pistilo de Zea mays L.,
-un extracto acuoso de semillas de planta(s) perteneciente(s) al género Cucurbita, que contiene ácidos grasos en un contenido de menos del 10 % en peso, del peso total del extracto, y -vitamina E o sus ésteres,
para su uso en el tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres.
2. Composición para su uso según la reivindicación 1, caracterizada por que el extracto acuoso de semillas de Cucurbita contiene ácidos grasos en un contenido comprendido entre el 5 y el 8 % en peso, del peso total del extracto.
3. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que comprende:
-del 5 al 40 % en peso, del peso total de la composición, del extracto acuoso de polen;
-del 20 al 80 % en peso, del peso total de la composición, del extracto acuoso de granos de Cucurbita; y
-del 0,1 al 10 % en peso, del peso total de la composición, de vitamina E o sus ésteres.
4. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que comprende del 0,1 % al 10 % de extracto acuoso de pistilo de Zea mays L. en peso, del peso total del extracto.
5. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que comprende, además, un principio activo elegido de entre manganeso, extractos de Betula alba, Cerasus avium, Equisetum arvense, Phaseolus vulgaris, Achillea millefolium, Agropyron repens, Galium verum, Lavandula officinalis, Mentha piperita, Urticaria dioica.
6. Composición para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que está en una forma adaptada para una administración por vía oral.
7. Composición para su uso según la reivindicación 6, caracterizada por que está formulada en forma de comprimido, gélula, cápsula, gel blando, semisólido, sólido, líquido o polvo.
8. Composición para su uso según la reivindicación 1, en el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo, la incontinencia urinaria por urgencia (o necesidad imperiosa) y la incontinencia urinaria mixta.
9. Composición para su uso según la reivindicación 8, en la reducción de la frecuencia de micción nocturna que induce a despertarse.
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