IT202000027423A1 - Composizione multicomponente e suo uso nel trattamento di patologie della prostata - Google Patents

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Description

DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo: ?COMPOSIZIONE MULTICOMPONENTE E SUO USO NEL TRATTAMENTO DI PATOLOGIE DELLA PROSTATA?.
La presente invenzione si riferisce a composizioni multicomponenti comprendenti un estratto di polline di Secale cereale (L.) (ad esempio Graminex<?>), quercetina, acido lipoico, e triptofano e/o un estratto di zafferano, in cui dette composizioni sono in grado di trattare, in modo preventivo e/o curativo, patologie e/o sintomi della prostata, in particolare prostatiti abatteriche / sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e/o iperplasia prostatica benigna (BPH).
La prostata ? un organo ghiandolare dell'apparato genitale maschile che si sviluppa attorno alla porzione iniziale dell?uretra ed ? attraversata dai due condotti eiaculatori, ha la forma di un cono ed ? situata tra i margini mediali dei due muscoli elevatori dell?ano.
Le patologie o sintomi correlati alla prostata sono un problema di sanit? pubblica con un considerevole impatto dal punto di vista epidemiologico, clinico ed economico. Dal 35% al 50% degli uomini riportano di essere stati affetti da sintomi attribuibili alla prostatite durante la loro vita.
Secondo il National Institutes of Health (NIH), le prostatiti si dividono in 4 categorie. Alla prima categoria (la meno frequente) appartengono le prostatiti acute batteriche, caratterizzate dalla presenza di batteri (principalmente Gram-negativi, ad esempio Escherichia coli) e infezione acuta della ghiandola prostatica. Alla seconda categoria appartengono le prostatiti croniche batteriche (principalmente Gramnegativi, ad esempio Escherichia coli). Si tratta di infezioni croniche (persistenza per almeno 3 mesi) o ricorrenti della prostata ad eziologia batterica caratterizzate da sintomi urinari e sessuali dolorosi. Alla terza categoria appartiene la prostatite cronica abatterica / sindrome da dolore pelvico cronico (CP / CPPS) e rappresenta la categoria di prostatiti pi? comune negli uomini adulti. Questa III classe pu? essere ulteriormente suddivisa in infiammatoria (IIIa) e noninfiammatoria (IIIb). Sintomi e manifestazioni cliniche comprendono dolore pelvico o perineale (basso addome, testicoli, pene) in assenza di batteri patogeni nelle secrezioni prostatiche e difficolt? di svuotamento (inclusi sintomi irritativi e ostruttivi). Un aspetto molto importante di questo tipo di disturbi ? la diminuzione della qualit? della vita, che pu? portare a depressione. L?eziologia ad oggi rimane sconosciuta e sembra che alla base non vi siano infezioni. Potenziali cause possono essere la presenza di infiammazione dovuta a traumi, autoimmunit?, reazione alla normale flora prostatica, dolore neurogenico, aumento della pressione del tessuto prostatico e interazione di fattori somatici e psicologici. Lo stress psicologico, compresa l'ansia e la paura di gravi malattie, sembra essere comune negli uomini con sintomi di CP / CPPS e pu? essere un fattore che contribuisce all?insorgenza e allo sviluppo della patologia. Per quanto riguarda il trattamento, sono disponibili una serie di farmaci e terapie non farmacologiche, tra cui terapia fisica e supporto psicologico. Non esiste un regime di trattamento uniformemente accettato e molti trattamenti sono usati in combinazione. Tra le terapie farmacologiche troviamo: alfa-bloccanti, antibiotici, antinfiammatori, inibitori delle 5-alfa reduttasi e farmaci per il dolore neuropatico.
Alla quarta categoria appartiene la prostatite infiammatoria asintomatica che non necessita di trattamento.
Inoltre, una rilevante patologia della prostata ? rappresentata dall?iperplasia prostatica benigna (BPH). L?iperplasia prostatica benigna (BPH) ? una condizione cronica associata ai sintomi del basso tratto urinario (LUTS) e colpisce quasi 3 uomini su 4 durante la settima decade di vita. Il meccanismo che porta all?insorgenza di BPH non ? del tutto chiaro, tuttavia sono state avanzate diverse ipotesi che coinvolgono aspetti metabolici, ormonali e processi infiammatori. L'infiammazione sistemica e localizzata, cos? come l?infiammazione cronica, sono associate a LUTS / BPH. Per quanto concerne la sindrome metabolica, evidenze scientifiche sottolineano come questa sia correlata ai sintomi del basso tratto urinario (LUTS). Per sindrome metabolica si intende una condizione caratterizzata dalla compresenza di: obesit?, con deposito di grasso a livello addominale (girovita negli uomini > 102 cm), ipertrigliceridemia (> 150 mg/dl), valori di colesterolo HDL inferiori a 40 mg/dl (negli uomini), ipertensione arteriosa (valori superiori a 130/85 mmHg) e livelli elevati di glicemia a digiuno (> 110 mg/dl). ? stato dimostrato che pazienti con uno o pi? di questi sintomi mostrano una progressione pi? veloce a BHP, ad esempio livelli elevati di insulina a digiuno. A livello anatomico, l?ingrossamento della prostata determina una compressione dell'uretra, causando una maggiore resistenza del flusso urinario all'uscita della vescica. La scala di valutazione dei sintomi pi? usata ? la IPSS, che ? basata sulla classificazione di sette sintomi (debolezza del flusso urinario, esitazione, intermittenza, senso di incompleto svuotamento, difficolt? ad urinare, urgenza, frequenza, nocturia). Il trattamento farmacologico di BHP prevede un?iniziale monoterapia a base di antagonisti alfa-1-adrenergici, inibitori 5-alfa-reduttasi, agenti anticolinergici e inibitori 5-fosfodiesterasi, e nei casi pi? gravi da una loro combinazione.
Le problematiche pi? rappresentative tra quelle sopra citate, e quelle per cui la gestione del paziente risulta pi? complessa, sono la prostatite cronica abatterica/ sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e la iperplasia prostatica benigna (BHP). In entrambi i casi i pazienti lamentano sintomi del basso tratto urinario (LUTS). L?infiammazione della prostata ? considerata un fattore importante nel determinare sia la crescita prostatica sia la progressione dei sintomi. Gli aspetti comuni di infiammazione sono dovuti all?attivazione di astrociti e microglia, dal coinvolgimento del sistema immunitario, con la conseguente iper-espressione di citochine proinfiammatorie, oltre all?aumento delle concentrazioni delle specie reattive di ossigeno e azoto (ROS/RNS). Le osservazioni cliniche suggeriscono che l'infiammazione cronica correla CP / CPPS e BPH.
Inoltre, l?abbassamento della qualit? della vita di questi pazienti determina la manifestazione di stati di depressione.
Pertanto, al fine di trattare dette patologie e i sintomi della prostata, in particolare la prostatite cronica abatterica/ sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e la iperplasia prostatica benigna (BHP), risulta necessario inibire l?infiammazione e lo stress ossidativo, nonch? agire a livello del tono dell?umore determinandone un innalzamento.
Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire composizioni efficaci e prive di effetti collaterali per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie e/o sintomi della prostata, in particolare prostatiti abatteriche / sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e/o iperplasia prostatica benigna (BPH).
Per superare detti problemi tecnici, la Richiedente, a fronte di una intensa fase di ricerca, fornisce delle miscele o composizioni multicomponenti (miscele o composizioni dell?invenzione) comprendenti (a) un estratto di polline di Secale cereale (L.) (ad esempio il prodotto commerciale Graminex<? >G63<?>) (in breve nel seguito ?estratto di polline?), (b) una quercetina o un estratto di una pianta titolato in quercetina (ad esempio Sophora japonica), (c) un acido lipoico, e (d) un triptofano e/o un composto avente attivit? di modulazione dell?umore analoga al triptofano (ad esempio, un estratto di zafferano), secondo quanto riportato nella presente descrizione e nelle unite rivendicazioni.
Dette miscele o composizioni dell?invenzione, quando somministrate ad un soggetto in stato di bisogno, sono in grado di prevenire e/o curare patologie e/o sintomi della prostata, in particolare prostatiti abatteriche / sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e/o iperplasia prostatica benigna (BPH), in modo efficace, rapido e, inoltre, privo di effetti collaterali.
Detta attivit? di trattamento, preventivo e/o curativo, delle miscele o composizioni dell?invenzione ? dovuta alla specifica e innovativa combinazione dei componenti attivi (come definiti nella presente descrizione) che conferisce alla stessa un?azione/attivit? immunostimolante, antinfiammatoria, antiossidante e/o di modulazione dell?umore, rendendo le miscele o composizione dell?invenzione particolarmente efficaci.
Ad esempio, l?estratto di polline (Graminex<?>) ha un effetto antinfiammatorio, antiossidante e antidolorifico. ? stato dimostrato che l?estratto di polline Graminex<? >G63 ha un effetto protettivo e antiossidante in cellule umane di tumore alla prostata (PC3) e inibisce la produzione di ROS indotta da H2O2. Inoltre, l?estratto di polline Graminex<? >G63 presenta propriet? antinfiammatorie, antidolorifiche e antiossidanti su campioni di tessuto prostatico. Detta attivit? antinfiammatoria ? attribuibile ad entrambe le frazioni da cui ? composto l?estratto di polline Graminex<? >G63: liposolubile e idrosolubile. Nello specifico, la frazione liposolubile ? in grado di inibire la biosintesi di prostaglandine derivate dall?acido arachidonico nella stessa misura di quanto avviene con agenti antinfiammatori non steroidei e inibitori di ciclossigenasi. Inoltre, la frazione idrosolubile inibisce quasi completamente l?attivit? della 5-lipossigenasi e, di conseguenza, la sintesi di leucotrieni. Infine, uno studio condotto su un modello animale (ratto) di prostatite abatterica indotta da 17-?-estradiolo ha dimostrato che l?estratto di polline ? in grado di ridurre i livelli di IL-6 e TNF-? e di contrastare i cambiamenti che la patologia induce a livello istologico, tra cui infiammazione ghiandolare acinare e proliferazione stromale.
La quercetina esercita un?azione antinfiammatoria attraverso l?inibizione di diversi pathway infiammatori(ad esempio, TNF-?, IL-8 e IL-1?). Inoltre, la quercetina ? in grado di inibire enzimi direttamente coinvolti nell?infiammazione come le lipossigenasi (LOX) e le ciclossigenasi (COX), e parallelamente di inibire il deposito delle metalloproteinasi (MMPs) nella matrice extracellulare, proteggendo il tessuto dall?invasione leucocitaria. Inoltre, modelli animali e studi clinici hanno dimostrato l?efficacia della quercetina nell?azione di protezione contro prostatiti abatteriche/ sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e nel trattamento di pazienti affetti da dolore pelvico cronico.
L?acido lipoico (o acido ?-lipoico) ? una molecola ad azione antiossidante. La forma ossidata (LA) e ridotta (DHLA) costituiscono una potente coppia redox e sono in grado di agire come scavenger di ROS e rigenerare i livelli di antiossidanti endogeni, come vitamina C, vitamina E e glutatione. Entrambe le forme dell?acido possono neutralizzare diverse tipologie di ROS e formare complessi con differenti metalli, a seconda dell?affinit?, agendo cos? da chelanti. Le propriet? antiossidanti conferiscono all?acido alfa-lipoico anche un?azione neuroprotettiva. Detta azione neuroprotettiva dell?acido alfa-lipoico risulta importante alla luce del fatto che le prostatiti croniche o sindromi da dolore pelvico cronico, almeno in alcuni pazienti, possono essere inizialmente causate da problematiche che affliggono il tratto genito-urinario (infezioni, traumi, svuotamento disfunzionale) che determinano infiammazione e/o danni neurogeni a prostata, muscoli, tendini e nervi del bacino e del perineo negli uomini anatomicamente o geneticamente predisposti. Questa serie di eventi pu? portare alla sensibilizzazione sia del sistema nervoso periferico che centrale, che ha come conseguenza finale il dolore. Inoltre, detta azione neuroprotettiva dell?acido alfa-lipoico ? di interesse per il trattamento di neuropatie associate al diabete, in quanto diversi studi riportano l?associazione tra obesit? (sindrome metabolica) e l?iperplasia prostatica benigna.
Infine, il triptofano agisce sul tono dell?umore mediante l?incremento dei livelli della serotonina (5-HT) di cui ? il precursore di sintesi. Inoltre, il triptofano svolge un?azione sulla regolazione omeostatica del sonno, riconducibile all?aumento dei livelli di serotonina, precursore della melatonina, quale ormone responsabile del ritmo sonno-veglia.
Le miscele e composizioni dell?invenzione, mostrando un profilo di sicurezza elevato, possono essere utilizzate da un?ampia categoria di soggetti, quali, adulti, anziani e sportivi.
Le miscele e composizioni dell?invenzione sono di facile preparazione e economicamente vantaggiose.
Questi scopi, e altri ancora che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dalle miscele e composizioni della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche presenti in descrizione e nelle unite rivendicazioni.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Un primo aspetto della presente invenzione riguarda una miscela (in breve, miscela dell?invenzione) comprendente (a) un estratto di polline di Secale cereale (L.) (Graminex<?>), (b) una quercetina, (c) un acido lipoico, e (d) triptofano e/o un composto avente attivit? di modulazione dell?umore analoga al triptofano (ad esempio, un estratto di zafferano).
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda una composizione (in breve, composizione dell?invenzione) comprendente detta miscela dell?invenzione e almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
Un terzo aspetto della presente invenzione riguarda detta miscela o composizione dell?invenzione per uso come medicamento.
Un quarto aspetto della presente invenzione riguarda detta miscela o composizione dell?invenzione per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie e/o sintomi della prostata, in particolare prostatiti abatteriche/ sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e/o iperplasia prostatica benigna (BPH), in un soggetto avente necessit?, mediante la somministrazione a detto soggetto di una quantit? terapeuticamente efficace della miscela o composizione della presente invenzione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di: (a) un estratto di polline di Secale cereale (L.; o segale) (ad esempio il prodotto commerciale denominato Graminex<? >G63<?>), (b) una quercetina o un estratto di una pianta titolato in quercetina (ad esempio Sophora japonica), (c) un acido lipoico, e (d) un triptofano.
Nel contesto della presente invenzione, con il termine ?quercetina? viene inteso sia la quercetina tal quale (con vari gradi di purezza, ad esempio da 70 % a 99,9 % peso/peso) o, alternativamente, un estratto di una pianta (botanical) comprendente (o titolato, secondo metodi e attrezzature note al tecnico del ramo) quercetina (ad esempio, titolato da 50 % a 99,9 % peso/peso).
Alternativamente, detta miscela dell?invenzione pu? comprendere o, alternativamente, consistere di: (a) un estratto di polline di Secale cereale (L.; o segale) (ad esempio Graminex<? >G63<?>), (b) una quercetina, (c) un acido lipoico, e (d) triptofano e/o un composto avente attivit? di modulazione dell?umore analoga al triptofano (ad esempio, estratto di zafferano).
Detto (a) estratto di polline di segale (compreso nella miscela dell?invenzione unitamente a (b), (c) e (d)) pu? comprendere o, alternativamente, consistere di un estratto di: polline di segale (Secale cereale L.), polline di mais (Zea mays L.) e polline di fleo (Phleum pratense L.).
Detto (a) estratto di polline di segale (compreso nella miscela dell?invenzione unitamente a (b), (c) e (d)), vantaggiosamente comprende una frazione idrosolubile (solubile in acqua) e una frazione liposolubile (non solubile in acqua) in un rapporto in peso (idrosolubile:liposolubile) compreso nell?intervallo da 30:1 a 10:1, preferibilmente in un rapporto in peso di circa 20:1 (ad esempio 20?2:1?0,1), in cui la frazione idrosolubile ? standardizzata in amminoacidi e la frazione liposolubile ? standardizzata in fitosteroli.
Preferibilmente, detto (a) estratto (o estratto secco) di polline di segale (Secale cereale L.) comprende o, alternativamente, consiste del prodotto commerciale denominato Graminex<? >G63<? >(o Flower Pollen Extract<TM>, prodotto da Graminex<? >L.L.C., USA).
Il prodotto commerciale Graminex<? >G63<? >comprende o, alternativamente, consiste di un estratto di polline di Secale cereale.
Alternativamente, detto prodotto commerciale Graminex<? >G63<? >pu? comprendere o, alternativamente, consistere di un estratto di: polline di segale (Secale cereale L.), polline di mais (Zea mays L.) e/o polline di fleo (Phleum pratense L.).
Detto prodotto commerciale denominato Graminex<? >G63<? >comprende un estratto standardizzato di polline di segale (Secale cereale L.) e, opzionalmente, di mais (Zea mays L.) e fleo (Phleum pratense L.) (in breve, estratto di polline), in forma di polvere comprendente una frazione idrosolubile (solubile in acqua) e una frazione liposolubile (non solubile in acqua) in un rapporto in peso di circa 20:1 (idro:lipo = circa 20:1 o 20?2:1?0,1), in cui la frazione idrosolubile ? standardizzata in amminoacidi e la frazione liposolubile ? standardizzata in fitosteroli.
Nel contesto della presente invenzione, per ?fitosteroli? viene inteso un gruppo di steroli presenti nelle piante Secale cereale e, opzionalmente, Zea mays e Phleum pratense. I principali fitosteroli sono: colesterolo, ?-sitosterolo, campesterolo, stigmasterolo, brassicasterolo, delta-5-avenasterolo, colestanolo, sitostanolo, campestanolo, eritrodiolo, uvaolo, betulina, clersterolo, 24-metilene colesterolo, delta-5-24-stigmastadienolo, delta-7-stigmastenolo, delta-7-avenasterolo, delta-7-campesterolo, delta-5-23-stigmastadienol.
Un esempio del prodotto commerciale Graminex<? >ha le seguenti caratteristiche: frazione idrosolubile:frazione liposolubile in un rapporto in peso 20:1, densit? (bulk density) 0,30 ? 0,70 g/cc (referenza USP 616), pH 3,5-5,8 (referenza USP 791), perdita all?essiccazione (loss on dry): non maggiore di 6,0% (referenza GM 078); dimensione di particella: non inferiore di 95% attraverso 80 mesh (referenza GM 075); inoltre comprende i seguenti additivi / eccipienti: maltodestrina, cellulosa microcristallina, biossido di silicio, calcio stearato, fosfato monocalcico e gomma arabica.
Ad esempio, detto (a) estratto di polline (i.e. Graminex<? >G63<?>) compreso nella miscela della presente invenzione (unitamente a (b), (c) e (d)) ha un contenuto di alfaamminoacidi non inferiore a circa 3,6 mg/250 mg (quale da 3,6 mg a 200 mg, ad esempio 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, su 250 mg) e di fitosteroli non inferiore a circa 0,2 mg/250 mg (quale da 0,2 mg a 10 mg, ad esempio 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg o 9 mg, su 250 mg).
Il contenuto di amminoacidi e/o fitosteroli in detto estratto di polline pu? essere determinato mediante metodi di titolazione (ad esempio, titolazione mediante spettrometria) e apparecchiature standard note al tecnico del ramo.
Detto Graminex<? >(i.e. estratto di polline di Secale cereale e, opzionalmente, di Zea mays e Phleum pratense) viene ottenuto estraendo dalla segale (e opzionalmente mais e/o fleo) in parallelo la parte solubile (G60<?>, mediante estrazione con acqua) e la parte lipofila (GFX (o NAX<TM>), mediante estrazione con biossido di carbonio), e miscelando i due prodotti derivanti dalle due estrazioni a dare il prodotto G63 che comprende una combinazione G60<?>:GFX= circa 20:1, quale rapporto in peso.
Per ?estratto secco? nel contesto della presente invenzione viene inteso un estratto in forma di polvere avente un contenuto di acqua in percentuale in peso da 0,05% a 15% (ad esempio, 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, o 14%), preferibilmente da 0,05% a 10% o da 0,05% a 5%.
La Secale cereale (L., 1753), nota anche come segale o segala (in inglese rye), ? un cereale diffuso nelle zone temperate; classificazione scientifica: regno Plantae, sottoregno Tracheobionta, superdivisione Spermatophyta, divisione Magnoliophyta, classe Liliopsida, ordine Cyperales, famiglia Poaceae, genere secale.
La Zea mays (L., 1753), nota anche come mais, ? una pianta erbacea annuale della famiglia delle Poaceae; classificazione scientifica: regno Plantae, divisione Magnoliophyta, classe Liliopsida, ordine Poales, famiglia Poaceae, sottofamiglia Panicoideae, trib? Andropogoneae, genere Zea.
La Phleum pratense (L., 1753), nota anche come fleo, coda di topo o erba timotea, ? una pianta della famiglia delle Poaceae; classificazione scientifica: regno Plantae, sottoregno Tracheobionta, divisione Magnoliophyta, classe Liliopsida, ordine Cyperales, famiglia Poaceae, sottofamiglia Pooideae, trib? Aveneae, genere Phleum.
Secondo una forma di realizzazione preferita, detta miscela dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di: (a) un estratto di polline di Secale cereale (e, opzionalmente, di Zea mays e Phleum pratense) comprendente una frazione idrosolubile e una frazione liposolubile in un rapporto in peso da 30:1 a 10:1, preferibilmente circa 20:1, in cui la frazione idrosolubile ? standardizzata in amminoacidi e la frazione liposolubile ? standardizzata in fitosteroli (i.e. Graminex<? >G63<?>), (b) quercetina, (c) acido lipoico, e (d) triptofano.
La quercetina (nome IUPAC 3,3',4',5,7-pentaidrossiflavone, esempio di CAS nr 6151-25-3) ? un flavonoide. Un esempio di quercetina utilizzabile nella composizione della presente invenzione ? quercetina in forma di estratto di Sophora japonica, ottenuto secondo metodi e apparecchiature note al tecnico del ramo.
L?acido lipoico (o acido alfa-lipoico, nome IUPAC acido (R)-5-(1,2-ditiolano-3-il)pentanoico) ? una molecola anfipatica di piccole dimensioni (formula bruta C8H14O2S2); esempio di CAS nr 1077-28-7. In natura esiste sotto due forme, come disolfuro ciclico (forma ossidata) o come catena aperta con il nome di acido diidrolipoico, che mostra due gruppi sulfidrilici in posizione 6 e 8; le due forme sono facilmente interconvertibili tramite reazioni redox.
Il triptofano (nome IUPAC L-triptofano) ? un amminoacido essenziale, vale a dire che l'organismo umano non ? in grado di sintetizzarlo e deve essere ricavato dagli alimenti o fonti esterne.
Forma oggetto della presente invenzione una composizione comprendente la miscela della presente invenzione comprendente o, alternativamente, consistente di (a), (b), (c) e (d) (come definiti nella presente descrizione) e di almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
Le miscele o le composizioni dell?invenzione sono formulate vantaggiosamente per somministrazione orale (o sublinguale).
La forma di dosaggio della miscela o composizione dell?invenzione pu? essere una forma solida, quale compressa, compressa masticabile, compressa effervescente, capsula, capsula morbida, losanga, granuli o polvere (granuli o polvere da sciogliere in acqua o orosolubili), oppure una forma semi-solida, quale soft-gel, oppure una forma liquida, quale soluzione, sospensione, dispersione, emulsione o sciroppo; preferibilmente la composizione dell?invenzione ? in forma solida per uso orale, pi? preferibilmente in forma di compressa.
La miscela o composizione dell?invenzione pu? vantaggiosamente comprendere per ?unit? di dosaggio? o ?unit? di dose giornaliera?, preferibilmente in forma solida (e.g. di una o pi? compresse, capsule o granuli/polvere dosati in sachet), le seguenti quantit?: (a) estratto di polline di Secale cereale, preferibilmente comprendente [frazione idrofila : frazione lipofila] in un rapporto in peso da 30:1 a 10:1, preferibilmente circa 20:1, in una quantit? compresa da 50 mg a 2000 mg (ad esempio, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1400 mg, 1600 mg, o 1800 mg), preferibilmente da 500 mg a 1000 mg (ad esempio, 1000 mg),
(b) quercetina in una quantit? compresa da 10 mg a 400 mg (ad esempio, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, o 350 mg), preferibilmente da 100 mg a 200 mg (ad esempio, 200 mg), considerando che 200 mg/die ? la dose massima giornaliera per soggetto adulto ad oggi consentita dalla normativa italiana;
(c) acido lipoico (o un suo sale) in una quantit? compresa da 50 mg a 1000 mg (ad esempio 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, o 900 mg), preferibilmente compresa 250 mg a 600 mg (ad esempio, circa 600 mg);
(d) triptofano in una quantit? compresa da 10 mg a 600 mg (ad esempio, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 250 mg, 280 mg, 300 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, o 550 mg), preferibilmente da 150 mg a 300 mg (ad esempio, circa 300 mg).
Detta ?unit? di dose giornaliera? della composizione dell?invenzione pu? essere somministrata a un soggetto in stato di necessit? nell?intervallo di 24 ore mediante un?unica dose o suddivisa in 2, 3 o 4 dosi a distanza di intervalli di tempo da 4 ore a 12 ore, a seconda del tipo di forma di dosaggio e dalle necessit? del soggetto.
Detta ?unit? di dosaggio? della composizione dell?invenzione pu? essere somministrata a un soggetto in stato di necessit? una volta o due volte al giorno (ad esempio, in forma di compressa lontano dai pasti). Vantaggiosamente, detta ?unit? di dosaggio? viene somministrata due volte al giorno nella fase iniziale del trattamento della patologia o sintomo, e una volta al giorno in fase di mantenimento del trattamento, quale fase successiva a detta fase iniziale.
La miscela dell?invenzione, quale miscela dei soli ingredienti attivi, pu? vantaggiosamente comprendere per ?unit? di dose giornaliera? o ?unit? di dosaggio?, preferibilmente in forma solida (e.g. di una o pi? compresse, capsule o granuli/polvere dosati in sachet), le seguenti percentuali in peso rispetto al peso totale della miscela:
(a) estratto di polline di Secale cereale, preferibilmente comprendente [frazione idrofila : frazione lipofila] in un rapporto in peso da 30:1 a 10:1, preferibilmente circa 20:1, in una quantit? compresa da 20 % a 80% (ad esempio, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, o 75 %), preferibilmente da 40 % a 60% (ad esempio, circa 45-50 %) (ad esempio, Graminex<?>),
(b) quercetina in una quantit? compresa da 1 % a 30% (ad esempio, 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, o 25 %), preferibilmente da 5 % a 15 % (ad esempio, circa 9-10%); (c) acido lipoico (o un suo sale) in una quantit? compresa da 5 % a 60% (ad esempio, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, o 55 %), preferibilmente da 10 % a 40% (ad esempio, circa 28-30 %);
(d) triptofano in una quantit? compresa da 1 % a 50% (ad esempio, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, o 45 %), preferibilmente da 5 % a 30% (ad esempio, circa 14-15 %).
Forma oggetto della presente invenzione, la miscela o composizione dell?invenzione (comprendente (a), (b), (c), e (d), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione o aspetti descritti) per uso come medicamento.
Forma oggetto della presente invenzione, la miscela o composizione dell?invenzione (comprendente (a), (b), (c), e (d), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione o aspetti descritti) per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, patologie e/o sintomi della prostata, preferibilmente in cui dette patologie e sintomi della prostata sono scelti tra prostatiti abatteriche / sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS), iperplasia prostatica benigna (BPH), e sintomi e/o disturbi connessi a dette prostatiti abatteriche / sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e iperplasia prostatica benigna (BPH), in un soggetto avente necessit?, mediante la somministrazione a detto soggetto di una quantit? terapeuticamente efficace della miscela o composizione della presente invenzione.
Per sintomi e/o disturbi connessi a dette prostatiti abatteriche / sindrome da dolore pelvico cronico (CP/CPPS) e iperplasia prostatica benigna (BPH) vengono intese, ad esempio,: dolore costante allo scroto e all?ano o all?addome centro-inferiore; dolore durante o dopo la minzione; dolore durante o dopo l?eiaculazione; minzione frequente, sia di giorno (pollachiuria) che di notte (nicturia); sensazione di un non completo svuotamento della vescica dopo la minzione; urgenza ed impossibilit? di ritardare la minzione; disfunzione erettile e del calo del desiderio sessuale, e altri noti all?esperto del ramo.
La miscela o la composizione dell?invenzione possono essere per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di patologie e/o sintomi della prostata (come sopra definiti) sia quando somministrate a un soggetto come unica terapia, sia quando somministrate come coadiuvante di almeno un'altra terapia o composizione in grado di trattare dette patologie e/o sintomi.
Forma oggetto della presente invenzione un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie e/o sintomi della prostata, come sopra descritte/i, in un soggetto avente necessit? mediante la somministrazione a detto soggetto di una quantit? terapeuticamente efficace della miscela o composizione della presente invenzione.
Forma oggetto della presente invenzione l?uso a fine non medico (non-terapeutico) di condizioni o sensazioni in un soggetto connessi a problematiche della prostata, mediante la somministrazione a detto soggetto di una quantit? adeguata della miscela o composizione della presente invenzione.
Per chiarezza, per raggiungere lo scopo della presente invenzione, i composti attivi della miscela o composizione della presente invenzione ((a), (b), (c), e (d)) possono essere anche somministrati separatamente o a gruppi (preferibilmente in un intervallo di tempo di 30 minuti-2-3 ore) ed in qualunque ordine.
Detto almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare, compreso nella composizione dell?invenzione unitamente alla miscela di (a), (b), (c), e (d), consiste in una sostanza priva di attivit? terapeutica idonea per uso farmaceutico o alimentare scelta tra le sostanze ausiliarie note all?esperto del ramo quali, ad esempio, diluenti, solventi (tra cui acqua, glicerina, alcol etilico), solubilizzanti, addensanti, edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti, tensioattivi, antimicrobici, antiossidanti, conservanti, tamponi per stabilizzare il pH e loro miscele. Esempi non limitativi di tali sostanze sono tamponi fosfato (ad esempio, dicalcio fosfato), stearato di un metallo alcalino o alcalino terroso (ad esempio di magnesio), biossido di silicio, mono e digliceridi di acidi grassi, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, amido o amido di mais, aromi naturali o artificiali (ad esempio, ossidi di ferro).
Detta composizione dell?invenzione pu? essere una composizione farmaceutica, una composizione per dispositivi medici (Regolamento Dispositivi Medici (UE) 2017/745 (MDR)), un integratore alimentare e/o un alimento a fini medici specialistici (AFMS).
Con il termine ?soggetto/i? nell?ambito della presente invenzione vengono indicati mammiferi (animali e umani), preferibilmente soggetti umani.
Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di miscela o composto o formulazione che elicita la risposta biologica o medicinale in un tessuto, sistema o soggetto che viene ricercata e definita da un esperto del settore.
Se non diversamente specificato, l?espressione miscela o composizione comprende un componente in una quantit? ?compresa in un intervallo da x a y? intende che detta componente pu? essere presente nella composizione in tutte le quantit? presenti in detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell?intervallo compresi.
PARTE SPERIMENTALE - Metodo analitico per la determinazione dei fitosteroli nell?estratto di polline di Secale cereale (ad esempio, nel prodotto commerciale Graminex<?>).
I fitosteroli vengono dosati mediante una versione modificata del metodo Liebermann-Burchard. Detto metodo ? un metodo colorimetrico basato sulla trasformazione dei fitosteroli in idrocarburi polimerici insaturi di colore blu-verde intenso in seguito al trattamento con una miscela di acido solforico / anidride acetica. La lunghezza d'onda utilizzata ? di 730 nm, la temperatura di reazione 36?C e il tempo di reazione 20 minuti. Il metodo utilizza lo stigmasterolo come standard. A tale scopo vengono preparate tre soluzioni di stigmasterolo di uguale concentrazione per ottenere tre valori di assorbanza. Per ogni campione da analizzare vengono preparate due soluzioni separate misurandole una volta (due derivatizzazioni). Pertanto, il contenuto di fitosteroli, come stigmasterolo, ? uguale alla media dei valori di fitosterolo dalle due misurazioni.
Di seguito viene riportata la procedura di titolazione nel dettaglio.
A) Soluzioni e preparati per analisi
A1) Soluzione reagente. Trasferire 150 ml di acido acetico in un matraccio a due colli da 1 L munito di un imbuto gocciolatore da 50 ml e di un termometro. Aggiungere 300 ml di anidride di acido acetico. Raffreddare la soluzione agitata magneticamente a una temperatura inferiore a 4?C in atmosfera di N2. Riempire l'imbuto gocciolatore con 50 ml di acido solforico e aggiungerlo goccia a goccia alla miscela mescolata mantenendo la temperatura al di sotto dei 4?C. Rimuovere il raffreddamento ad acqua ghiacciata. Aggiungere 10,0 g di solfato di sodio e mescolare fino a quando il materiale si ? sciolto. Conservare la soluzione reagente a 4?C in una bottiglia di vetro scuro.
A2) Preparazione del campione. Pesare esattamente 75 mg di materiale in un matraccio tarato da 50 ml. Aggiungere 1 g di solfato di sodio. Aggiungere 40 ml di diclorometano, chiudere il matraccio e mescolare per 10 minuti. Diluire a volume con diclorometano e mescolare accuratamente.
A3) Soluzione campione. Lasciar sedimentare per 10 minuti. Trasferire 5 ml del surnatante torbido in una siringa di plastica monouso da 20 ml dotata di un filtro da 0,45 ? e filtrare la soluzione. Preparare 2 soluzioni campione per ogni campione da analizzare.
A4) Soluzione standard di stigmasterolo. Pesare 10,0 mg di standard di stigmasterolo (considerando la percentuale di purezza) su un bicchiere per pesata e trasferire in un matraccio tarato da 50 ml. Sciogliere e diluire a volume con diclorometano. Preparare 3 soluzioni standard di stigmasterolo.
A5) Preparazione del test (derivatizzazione). Regolare, termostatare l'acqua del bagnomaria a 36?C. Trasferire 2,0 ml di soluzione standard di stigmasterolo (A4), 2,0 ml di soluzione campione (A3) o 2 ml di diclorometano (bianco) in una bottiglia di vetro Schott da 50 ml. Aggiungere 4 ml di soluzione reagente. Mescolare, sigillare la bottiglia e incubare per 10 minuti a 36?C a bagnomaria. Filtrare rapidamente attraverso una membrana filtrante da 0,45 ?m in una cuvetta di vetro e conservarla al buio per 10 minuti. Misurare il campione 20 minuti dopo l'aggiunta della soluzione reattiva A1).
B) Misure spettrofotometriche. Misurare l'assorbanza delle soluzioni standard e della soluzione campione. Verificare che i risultati ottenuti dalla prima e dalla seconda soluzione campione non differiscano di oltre il 5,0% calcolato sulla base del valore medio.
Il contenuto di fitosteroli viene calcolato secondo la formula:
(10 x Asa x 100)/(Ast x 75) = contenuto di fitosteroli, come stigmasteroli, in percentuale.
Ast = assorbanza della soluzione standard (valore medio).
Asa = assorbanza della soluzione campione.
75 = mg di materiale.
10 = mg di stigmasterolo, standard.
Il contenuto di fitosterolo viene calcolato per ciascuna delle due soluzioni campione e calcolato un valore medio.
PARTE SPERIMENTALE - ESEMPI
Nella Tabella 1 ? riportata una forma di realizzazione esemplificativa della composizione dell?invenzione comprendente (a), (b), (c) e (d) formulata per uso orale in forma solida di compressa o di granuli/polvere, in cui detti granuli o polvere sono dosati in sachet (in breve, dose).
Tabella 1

Claims (10)

RIVENDICAZIONI
1. Una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di:
(a) un estratto di polline di Secale cereale (L.),
(b) una quercetina,
(c) un acido lipoico o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare accettabile, e
(d) un triptofano.
2. La miscela secondo la rivendicazione 1, in cui detto (a) estratto di polline di Secale cereale comprende una frazione idrosolubile e una frazione liposolubile in un rapporto in peso [frazione idrosolubile: frazione liposolubile] compreso nell?intervallo da 30:1 a 10:1, preferibilmente in un rapporto in peso di 20?2:1?0,1, in cui la frazione idrosolubile ? standardizzata in amminoacidi e la frazione liposolubile ? standardizzata in fitosteroli.
3. Una composizione comprendente la miscela secondo la rivendicazione 1 o 2, e inoltre almeno un additivo e/o eccipiente di grado alimentare o farmaceutico.
4. La composizione secondo la rivendicazione 3, in cui detta composizione ? formulata per uso orale.
5. La composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detta composizione formulata per uso orale ? in forma solida, preferibilmente in forma di compresse, capsule, granuli o polvere solubili, granuli o polvere orosolubili.
6. La miscela o la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui una unit? di dosaggio o una unit? di dose giornaliera di detta miscela o composizione comprende le seguenti quantit?: - da 500 mg a 1000 mg di detto (a) un estratto di polline di Secale cereale (L.), preferibilmente comprende la frazione idrosolubile e la frazione liposolubile in un rapporto in peso compreso nell?intervallo da 30:1 a 10:1, preferibilmente in un rapporto in peso di 20?2:1?0,1;
- da 100 mg a 200 mg di detto (b) una quercetina;
- da 300 mg a 600 mg di detto (c) un acido lipoico o un suo sale; e
- da 150 mg a 300 mg di detto (d) triptofano.
7. La miscela o la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per uso come medicamento.
8. La miscela o la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di una patologia o sintomo della prostata.
9. La miscela o la composizione per uso secondo la rivendicazione 8, in cui detta patologia o sintomo della prostata ? selezionato nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: prostatiti abatteriche, sindrome da dolore pelvico cronico, e iperplasia prostatica benigna, e sintomi e/o disturbi a loro connessi.
10. La miscela o la composizione per uso secondo la rivendicazione 9, in cui detti sintomi e/o disturbi connessi a prostatiti abatteriche, sindrome da dolore pelvico cronico e iperplasia prostatica benigna sono selezionati nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: dolore costante allo scroto e all?ano o all?addome centro-inferiore; dolore durante o dopo la minzione; dolore durante o dopo l?eiaculazione; minzione frequente, sia di giorno (pollachiuria) che di notte (nicturia); sensazione di un non completo svuotamento della vescica dopo la minzione; urgenza ed impossibilit? di ritardare la minzione; disfunzione erettile e del calo del desiderio sessuale.
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