CN113316456B - 用于治疗和/或预防下尿路症状的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗和/或预防下尿路症状(LUTS)的组合物。本发明的特征在于所述组合物包含花粉提取物、属于南瓜属(Cucurbita)的植物种子的水性提取物、和维生素E或其酯，所述花粉提取物含有从属于松科(Pinaceae)和禾本科(Poaceae)的植物混合物中获得的水性花粉提取物，所述组合物用于治疗和/或预防女性的与充盈、排尿和排尿后阶段相关的下尿路症状(LUTS)。

Description

用于治疗和/或预防下尿路症状的组合物
技术领域
本发明涉及一种基于植物提取物的组合物，其用于治疗和/或预防下尿路症状(LUTS)。
下尿路症状(LUTS)在所有年龄的男性和女性中是常见的。LUTS的患病率和严重程度随着年龄的增长而增加，并且是老龄化群体中的主要问题。现在接受的是，LUTS是一组进行性的年龄相关的非性别或器官特异性的症状，其包括充盈、排尿和排尿后阶段的症状的组合。
一个主要症状是尿失禁。已知(DeMaagd等人,“Management of Urinary Incontinence”,2012年6月,第37卷第6期)在美国大约1000万患者患有尿失禁。例如，在2007年，据估计在美国超过2500万人经历过尿失禁发作。似乎女性尿失禁的患病率高于80岁或以下的男性，但在80岁以后，男性和女性受到的影响几乎相同。
LUTS可能具有多种原因，其位于尿路中或距其一定距离处。LUTS可能由感染和炎症(例如，膀胱炎、前列腺炎)、结构状况(例如，结石、肿瘤、脱垂、良性前列腺肥大)、医学问题(例如，糖尿病、多发性硬化)或药物使用(例如，抗胆碱能药、阿片类药物)引起。
虽然LUTS通常不会引起严重病患，但它们是就医的常见原因，可能严重影响生活质量，并且是严重尿路疾病的征兆。这些LUTS可能是并发症的原因，并且可能例如与性功能障碍、抑郁、高血压和焦虑相关。
由于病因复杂性，因此LUTS的治疗必须适应每位患者，并且考虑症状的类型和强度、其进展、合并症的存在和患者的生活质量。另外，还应考虑患者的个人意见。
并非所有患有LUTS的患者都需要治疗。
然而，可能需要求助于药物治疗或甚至手术来治疗LUTS。
背景技术
对于具有影响生活质量的中度至重度症状的患者，选择的药物治疗是α-阻滞剂单药疗法。它们是α-肾上腺素能受体激动剂。它们通过放松男性膀胱颈和前列腺和/或女性近端尿道的平滑肌纤维起作用。他们的作用在若干年内快速且稳定，并且LUTS有显著改善。
然而，α-阻滞剂具有显著的副作用，诸如直立性低血压、头痛、头晕或适应障碍。在老年患者、冠心病患者中以及在相关抗高血压治疗的情况下，也必须谨慎用它们开处方。在白内障手术前或在有直立性低血压病史的情况下它们是禁忌的。
5-α-还原酶抑制剂(l5AR)是二线药物。它们更特别地用于男性并且阻滞睾酮转化为双氢睾酮(DHT)，其为前列腺生长的活性代谢物。它们的功效已在症状、流量、降低的急性尿潴留风险、减少的手术需求、和前列腺体积减少20％方面得到证明。
然而，它们的作用是缓慢的，在3与6个月之间，并且它们会导致性功能障碍(性欲降低、勃起功能障碍、男性乳房发育症)。
α-阻滞剂与5-α-还原酶抑制剂之间的组合疗法从长远来看对泌尿系统症状比任何一种单药疗法更有效，但副作用是累积的。
已知使用抗胆碱能药(抗毒蕈碱药)或5型磷酸二酯酶抑制剂(IPDE5)的其他治疗。
然而，它们仅具有有限的功效，例如在急迫情况下对于抗胆碱能药，同时引起不希望的作用，诸如口干、便秘、意识模糊以及尤其是排尿困难增加。
还已知胶原蛋白尤其用于治疗女性尿失禁。
然而，胶原蛋白是通过注射施用的，这需要干预并且可能降低依从性。
草药医学也用于治疗LUTS。这些是基于植物提取物的治疗，其由于不存在副作用而具有优异的耐受性。最广泛使用的分子是从非洲臀果木(Pygeum africanum)和锯齿棕(Serenoa repens)中提取的。
然而，即使文献在其主题上是矛盾的，它们在LUTS方面的功效虽然显著，但仍然不太大。不推荐它们与其他治疗的组合。
为此目的，已知用于维持男性前列腺健康的组合物。
例如，已知的是以下公开物：H.G.Preuss等人(“A Critical Review ofCernitinTM for Symptomatic Relief Of Lower Urinary Tract Symptoms(LUTS)inMen”,RESEARCH COMMUNICATIONS IN PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY,2013)或W.G.Chambliss等人(“Flower Pollen Extract and its Effects on Urinary Support,Bladder and Smooth Muscle Contents”,2013)，其公开了CERNITINTM(＝花粉提取物)在患有良性前列腺肥大的男性中的活性，良性前列腺肥大可能引起下尿路症状或呈现出与前列腺有关的其他障碍。CERNITINTM是黑麦(Secale creame L.)、梯牧草(Phleum pratense)和玉米(Zea mays L.)的花粉的混合物，其包含花粉的水性提取物和油性提取物，比率为20:1。
基于的其他组合物(包含例如特别是含有25％脂肪酸的番瓜种子提取物(“Prostate Support-Weil Vitamin Advisor”,2016)或标准化为10％脂肪酸和维生素E的番瓜种子提取物)(PROSTACERNTM)已知支持男性前列腺相关问题。
因此，此类产品主要旨在用于具有前列腺相关问题的男性。
男性可能在这方面经历失禁问题，但原因与女性的那些不同。它们主要是：
-与前列腺相关的障碍，诸如其体积增加(前列腺肥大)，这会压迫尿道。男性受试者然后会遭受尿滴延迟或甚至夜间漏尿的发生；
-前列腺切除术：即去除前列腺；
-健康问题，诸如尿道肿瘤或尿道狭窄，其由尿道变窄定义并且阻碍正常尿流。
然而，即使与前列腺有关的障碍通常可能导致下尿路症状，但初步来看，此类组合物似乎不直接表明用于治疗和/或预防女性LUTS并且更特别是尿失禁。
然而，产品PURETM Control C/P(“Incontinence,frequent urination,bladderhealth-Women Living Naturally”，2017年6月17日)已知用于治疗女性尿失禁。它由CERNITINTM花粉提取物(黑麦、梯牧草和玉米的花粉混合物，其包含花粉的水性提取物和油提取物，比率为20:1)和不含脂肪酸但含有木脂素和酚类衍生物的标准化的番瓜种子提取物组成。似乎此类不含脂肪酸的番瓜种子提取物(通常已知具有高脂肪酸含量)有助于在绝经后女性6周治疗后在白天和晚上保持健康排尿。
技术问题
考虑到以上情况，为了解决与所用治疗的不良作用相关联的已知问题以及提高针对LUTS、特别是尿失禁的功效并且尤其是在广义上的女性(例如，16至75岁的女性)中的功效，同时展现出优异的耐受性，申请人开发了一种基于植物提取物的新组合物。
另外，掌握植物提取物的制造参数会确保以提取物规格为框架的可追溯性、标准化和再现性。
技术解决方案
本发明所提出的问题的解决方案涉及一种用于治疗和/或预防女性下尿路症状(LUTS)的组合物，其包含花粉提取物、属于南瓜属(Cucurbita)的植物种子的水性提取物和维生素E或其酯，所述花粉提取物含有从属于松科(Pinaceae)和禾本科(Poaceae)的植物混合物中获得的水性花粉提取物。
提供的优点
申请人已经能够证明，作为本发明主题的组合物的使用使得特别有可能预防或改善女性(无关其年龄)的与充盈、排尿和/或排尿后阶段相关的下尿路症状(LUTS)并且更优选仍然是尿失禁，特别是治疗和/或预防应激性尿失禁(SUI)、由于急迫性(或紧迫性)引起的尿失禁、和混合性尿失禁(MUI)，包括特别是诱导觉醒的夜间排尿的频率的减少。
附图说明
通过阅读参考附图说明的以下描述和非限制性实施方案，将更好地理解本发明和由其产生的优点，其中：
图1示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)不同组合物对女性尿失禁的以SANDVIK标度获得的结果。
图2示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)不同组合物对女性尿失禁的以MUH标度(尿路阻碍的测量(Measurement of Urinary Handicap))获得的结果。
图3示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)不同组合物对女性尿失禁的以ICIQ标度(国际尿失禁咨询问卷(International Consultation on Incontinence Questionnaire))获得的结果。
图4示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)组合物A对女性尿失禁的按失禁类型以ICIQ标度获得的结果。
图5示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)组合物B对女性尿失禁的按失禁类型以ICIQ标度获得的结果。
图6示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)组合物C对女性尿失禁的按失禁类型以ICIQ标度获得的结果。
图7示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)组合物A对女性尿失禁的按失禁类型以MUH标度的结果。
图8示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)组合物B对女性尿失禁的按失禁类型以MUH标度获得的结果。
图9示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)组合物C对女性尿失禁的按失禁类型以MUH标度获得的结果。
图10示出了以对比方式，在根据实施例5的研究的背景下在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)组合物C对女性的任何组合的尿失禁类型的以SANDVIK标度获得的结果。
图11示出了在实施例6的背景下关于在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)根据本发明的组合物(根据实施例1＝PSCEP；相对于安慰剂)在患有急迫性(或紧迫性)尿失禁或混合性尿失禁的女性中的功效的以ICIQ标度获得的结果。
图12示出了在实施例6的背景下关于在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)根据本发明的组合物(根据实施例1＝PSCEP；相对于安慰剂)在患有急迫性(或紧迫性)尿失禁或混合性尿失禁的女性中的功效的以MUH标度获得的结果。
图13示出了在实施例6的背景下关于在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)根据本发明的组合物(根据实施例1＝PSCEP；相对于安慰剂)在患有急迫性(或紧迫性)尿失禁或混合性尿失禁的女性中的功效的以SANDVIK标度获得的结果。
图14示出了在实施例7的背景下关于在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)根据本发明的组合物(根据实施例1＝PSCEP；相对于安慰剂)在患有应激性尿失禁的女性中的功效的以ICIQ标度获得的结果。
图15示出了在实施例7的背景下关于在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)根据本发明的组合物(根据实施例1＝PSCEP；相对于安慰剂)在患有应激性尿失禁的女性中的功效的以MUH标度获得的结果。
图16示出了在实施例7的背景下关于在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)根据本发明的组合物(根据实施例1＝PSCEP；相对于安慰剂)在患有应激性尿失禁的女性中的功效的以SANDVIK标度获得的结果。
图17示出了在实施例8的背景下关于在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)根据本发明的组合物(根据实施例1)对患有急迫性(或紧迫性)尿失禁或混合性尿失禁的女性的诱导觉醒的夜间排尿的频率的功效而获得的结果。
图18示出了在实施例9的背景下关于根据本发明的组合物(根据实施例1)以与独立地采用的组合物的每种活性成分对比的方式对毒蕈碱M3受体的活性而获得的结果。
具体实施方式
在本说明书中，除非另有指定，否则应当理解为，当给出间隔时，其包括所述间隔的上限和下限。
本发明涉及一种用于治疗和/或预防女性下尿路症状(LUTS)的组合物，其包含花粉提取物、属于南瓜属(Cucurbita)的植物种子的水性提取物、和维生素E或其酯，所述花粉提取物含有从属于松科和禾本科的植物混合物获得的水性花粉提取物。
术语“治疗”是指疾病或障碍或其至少一种可辨别的症状的改善、预防或逆转。它还是与所治疗的疾病或障碍相关的至少一种可测量物理参数的改善、预防或逆转，所述改善、预防或逆转不一定被受试者察觉。在另一个实施方案中，术语“治疗”是指对疾病或障碍的进展的抑制或减缓，在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、在生理上(例如，稳定物理参数)、或两者均有。术语“治疗”还指疾病或障碍的发作的延迟。在本发明的一些具体实施方案中，将目标组合物作为预防措施施用。在此背景下，术语“预防”是指降低患得指定疾病或障碍的风险。
根据本发明的花粉提取物意指含有从属于松科(Pinaceae)和禾本科(Poaceae)的植物的混合物获得的水性花粉提取物的花粉提取物。
禾本科(Poaceae)，也称为禾本科(Gramineae)，是禾本目单子叶植物的一个科。惯用名称是“禾本科(Poaceae)”或“禾本种(Grass)”。此科由分为780个属的约12,000个物种构成，包括通常被称为“草药”和“谷物”的大多数物种。它们通常是草本植物，较少为木本植物(竹)。
与所有风媒花粉一样，禾本科花粉呈球形或略椭圆形的形状，具有减少的装饰。单孔(或小孔)是圆形的：这是单子叶植物的判断标准之一。禾本科花粉尺寸小且轻。尺寸大约40微米。对于谷物，尺寸是60至100微米。
松科(Pinaceae)或Abietaceae包括裸子植物；它具有220-250个物种，分为11个属。它们是来自温带地区的乔木或灌木，具有呈针状或鳞片状的常绿叶，或是落叶性的，如落叶松的那些。在此科中，原生于法国的物种发现属于冷杉属(Abies)(冷杉树)、云杉属(Picea)(云杉(spruce))、落叶松属(Larix)(欧洲落叶松(European larch))和松属(Pinus)(松(pine))。
松科丰富地产生大颗粒花粉，尺寸通常在40与100微米之间。它们没有小孔。松、冷杉、云杉和雪松的花粉颗粒具有两个气球，其有助于花粉在空气中悬浮。落叶松和花旗松花粉颗粒或多或少呈球形，并且没有气球。
根据本发明的花粉提取物还可以含有从这些相同的松科和/或禾本科植物中获得的油性花粉提取物，其含有通过在油性溶剂(诸如醚，例如乙醚；酮，例如丙酮；或油)中植物原料的提取(例如浸渍、浸泡、消解、煎煮、渗滤或浸析，优选在15℃与27℃之间的室温下浸渍)获得的脂溶性活性成分。
优选地，根据本发明的花粉提取物由从属于松科和禾本科的植物的混合物中获得的水性花粉提取物组成，也就是说，它仅含有水性花粉提取物并且不含另一种花粉提取物，诸如油性提取物。
根据本发明，水性提取物意指含有通过在水性溶剂中植物原料的提取(例如，水蒸馏、浸渍、浸泡、消解、煎煮、渗滤或浸析，优选在15℃与40℃之间的室温下浸渍)获得的水溶性活性成分的提取物，所述水性溶剂即包含单独采用的或有利地与一种或多种其他溶剂(诸如醇、酮和/或非离子表面活性剂)混合的水的溶剂。
作为非限制性例子，水性溶剂选自主要包含水与醇(诸如乙醇)、酮(诸如丙酮)和/或非离子表面活性剂的组合的混合物。
然后可以部分或完全去除溶剂以获得提取物。
优选地，用于治疗和/或预防女性下尿路症状(LUTS)的根据本发明的组合物包含由从属于松科和禾本科的植物混合物获得的水性花粉提取物组成的花粉提取物、属于南瓜属的植物种子的水性提取物、和维生素E或其酯。
用于根据本发明的组合物中的花粉提取物优选从选自黑麦属(Secale)、玉蜀黍属(Zea)和/或鸭茅属(Dactylis)的一种或多种禾本科植物以及选自松属(Pinus)的一种或多种松科植物的混合物获得。
更特别地，根据本发明的水性花粉提取物优选从选自黑麦(Secale cerealeL.)(黑麦(rye))、玉米(Zea mays L.)(玉蜀黍(maize))、樟子松(Pinus sylvestris L.)(松(pine))和/或鸭茅(Dactylis glomerata L.)(鸭茅(dactyl))物种的一种或多种禾本科植物以及选自樟子松(Pinus sylvestris L.)(苏格兰松(Scots pine))和/或海岸松(Pinuspinaster)(海岸松(maritime pine))的一种或多种松科植物的混合物获得。
根据本发明使用的组合物可以进一步包含从这些相同植物获得的雌蕊的水性和/或油性、优选水性提取物。
优选地，所使用的植物是新鲜收获的，从其中获得花粉和可能的雌蕊。
用于本发明的花粉可以是由昆虫收集的花粉(诸如蜜蜂花粉)或通过人工干预收集的花粉。例如，蜜蜂花粉包含花粉，还包含花蜜和蜜蜂唾液。通过人工干预收集的花粉没有此类另外的成分。优选地，本发明组合物的所述花粉仅通过人工干预获得。这再次允许最终产品的标准化。
在它们收集之后，花粉和有利地雌蕊可以新鲜使用或干燥使用，有利地干燥使用，并且任选地除细菌。
根据本发明的一个优选实施方案，水性花粉提取物是从以下的混合物中获得的：
-黑麦花粉的水性提取物；
-玉米花粉的水性提取物；
-樟子松花粉的水性提取物；
-鸭茅花粉的水性提取物。
优选地，根据本发明使用的组合物进一步包含玉米雌蕊的水性提取物。
根据本发明的一个特别优选实施方案，水性花粉提取物是从以下的混合物中获得的：
-占所述提取物总重量的按重量计45％至90％的黑麦花粉的水性提取物；
-占所述提取物总重量的按重量计1％至35％的玉米花粉的水性提取物；
-占所述提取物总重量的按重量计0.01％至5％的樟子松花粉的水性提取物；
-占所述提取物总重量的按重量计3％至30％的鸭茅花粉的水性提取物。
甚至更优选地，根据本发明使用的组合物进一步包含占所述提取物总重量的按重量计0.1％至10％的玉米雌蕊的水性提取物。
作为制备从属于松科和/或禾本科的一种或多种植物获得的花粉和有利地雌蕊的水性提取物的方法的非限制性例子，可以提及包括以下连续阶段的方法：
a)花粉的水性提取；
b)花粉和有利地雌蕊的水性提取；
c)对在步骤a)和b)中获得的提取物进行喷雾干燥；以及
d)将在c)中获得的一种或多种植物的花粉和雌蕊的所述提取物回收。
申请人已经能够证明提取步骤是特别敏感的。因此，提取温度必须严格低于45℃。超过此温度，以上详述的一种或多种花粉和可能地雌蕊不再存在。因此，不保证组合物的质量和/或其功效。
优选地，提取温度应小于42℃。
对于每种提取物，提取步骤的持续时间优选至少6h、优选至少10h、再更优选至少12h。
另外，申请人已经能够证明过度搅拌使一种或多种提取物降解。因此，当提取与搅拌相偶联时，后者不应超过6000转/分钟(rpm)、优选4500rpm、更优选2800rpm。
优选地，根据本发明的用于获得花粉和有利地雌蕊的水性提取物的方法包括以下步骤：
a)在低于45℃的温度下用水和/或水-丙酮混合物提取黑麦、玉米、樟子松和鸭茅的花粉至少6小时以便获得第一提取物；
b)在低于45℃的温度下用水和/或水-丙酮混合物提取玉米的花粉和有利地雌蕊至少6小时以便获得第二提取物；
c)将在a)和b)中获得的第一和第二提取物混合；
d)对在c)中获得的混合物进行喷雾干燥；以及
e)将在d)中获得的花粉和有利地雌蕊的提取物的混合物回收。
如此开发的方法使得有可能保证所用花粉和雌蕊的良好可追溯性。
根据本发明使用的组合物还包含属于南瓜属的一种或多种植物种子的水性提取物。
南瓜属是属于葫芦科(Cucurbitaceae)攀缘或匍匐植物的属。它由12至14个物种组成，其中大部分以南瓜(squash)的名义种植。三个主要的驯化物种是西葫芦(Cucurbitapepo)、西洋南瓜(Cucurbita maxima)和中国南瓜(Cucurbita moschata)。
根据本发明使用的属于南瓜属的一种或多种植物种子的提取物是水性提取物，其含有含量为占所述提取物总重量的按重量计小于10％、例如在5％与8％之间的脂肪酸。
番瓜种子特别包含以其利尿作用而所知的活性物质，诸如不饱和脂肪酸、甾醇、维生素和锌。
优选地，根据本发明使用的组合物包含单独或作为混合物的西葫芦、西洋南瓜和中国南瓜的种子的水性提取物。
更优选地，用于根据本发明的组合物中的提取物是番瓜种子(西葫芦)的水性提取物。
在它们收集之后，有利地将种子干燥，然后任选地粉碎。
根据本发明的一个优选实施方案，从番瓜种子(西葫芦)中获得南瓜属种子的水性提取物，然后将其粉碎并且通过在室温下在水中以在10:1与50:1之间的范围内的比率(例如，20:1、30:1或40:1)浸渍进行提取。
优选地，根据本发明使用的南瓜属种子的水性提取物是西葫芦提取物，其含有含量为占所述提取物总重量的按重量计小于10％、例如在5％与8％之间的脂肪酸。更优选地，根据本发明使用的南瓜属种子的水性提取物是含有碳水化合物、含量为小于10％(例如，在5％与8％之间)的脂肪酸、蛋白质、纤维和钠的提取物。
根据特别优选的实施方案，根据本发明使用的西葫芦种子的水性提取物包含52％的碳水化合物、6％的脂肪酸、24％的蛋白质、14％的纤维和0.1％/0.25％的钠/氯化钠。
根据本发明使用的组合物还包含维生素E或其酯。
维生素E是脂溶性维生素，其涵盖八种有机分子、四种生育酚(α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚)和四种生育三烯酚(α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚)和δ-生育三烯酚)的组。最具生物活性的形式是α-生育酚。饮食中含量最丰富的形式是γ-生育酚。这些分子大量存在于植物油中。它们与维生素C和谷胱甘肽一起发挥作用，主要作为针对活性氧衍生物的抗氧化剂。
维生素E酯是指化学稳定以避免例如任何氧化问题的维生素E。在这种形式下，它没有抗氧化能力。当其通过身体时，生育酚基(tocopheryl)被水解并且转化为生育酚并且变得有活性。维生素E酯的例子可以包括乙酸酯或琥珀酸酯形式，例如D-α-生育酚乙酸酯。
优选地，根据本发明使用的组合物包含：
-占组合物总重量的按重量计5％至40％的水性花粉提取物；
-占组合物总重量的按重量计20％至80％的南瓜属种子的水性提取物；以及
-占组合物总重量的按重量计0.1％至10％的维生素E或其酯。
更优选地，所述组合物包含：
-占组合物的总重量按重量计10％至30％，例如10％、15％、20％、25％、30％，的水性花粉提取物；
-占组合物的总重量按重量计30％至50％，例如30％、35％、40％、45％、50％，的南瓜属种子的水性提取物；以及
-占组合物的总重量按重量计1％至5％，例如1％、2％、3％、4％、5％，的维生素E或其酯。
根据本发明使用的组合物还包含与合理的益处/风险比相称的生理学可接受的介质，其包括通常用于草药的已知赋形剂，诸如粘合剂、崩解剂、增量剂、分散剂、凝聚剂、润滑剂、润湿剂、表面活性剂、乳化剂、增稠剂、流动剂、调味剂、甜味剂、着色剂、包膜剂、稳定剂和/或防腐剂，有利地不含纳米颗粒。
本领域技术人员应谨慎选择这些任选的赋形剂及其量，使得它们不损害根据本发明使用的组合物的有利特性。
赋形剂的例子可以包括纤维素，优选微晶纤维素，和二氧化硅。
另外，有利地，根据本发明使用的组合物可以包含另一种活性剂，其选自锰或可替代地白桦(Betula alba)、欧洲甜樱桃(Cerasus avium)、问荆(Equisetum arvense)、菜豆(Phaseolus vulgaris)、千叶蓍(Achillea millefolium)、偃麦草(Agropyron repens)、蓬子菜(Galium verum)、药用薰衣草(Lavandula officinalis)、辣薄荷(Mentha piperita)和大荨麻(Urticaria dioica)的提取物。
添加这些其他活性剂中的至少一种，优选锰，将加强根据本发明使用的组合物的作用。
所述组合物有利地包含占组合物的总重量按重量计0.1％至10％的单独的或呈组合的这些活性要素之一，例如锰。
根据本发明使用的组合物优选呈适用于口服施用的形式，在一种或多种相同或不同的配制品中。它以通常用于口服施用的任何盖仑制剂形式并且特别是以胶囊、片剂、液体胶囊、软胶囊、糖衣丸、小药囊、管、小瓶、口香糖、球、乳液、悬浮液、液体、溶液、安瓿，饮料、糖浆、粉末、固体、软凝胶、半固体的形式提供。
有利地，所述组合物被配制为呈片剂、胶囊、软胶囊、软凝胶、半固体、固体、液体或粉末的形式。
优选地，根据本发明使用的组合物的日剂量在360mg与1000mg之间、优选在600mg与1000mg之间、更优选在600mg与800mg之间。此日剂量优选以1、2或3剂(早上、中午和/或晚上)，例如以1、2、3、4或6个片剂的形式，优选以一剂，更优选在至少2个月(例如，2、3或6个月、优选3个月)的时间段期间施用。
根据本发明的组合物用于治疗和/或预防女性的与充盈、排尿和排尿后阶段相关的下尿路症状(LUTS)并且更特别地尿失禁。
充盈阶段的症状是在膀胱充盈阶段感受到的症状，不分昼夜。它们优选是以下症状：
-日间尿频，其为白天排尿频率增加；
-夜尿症，即唤醒患者的排尿需要。夜尿症必须与“夜间排尿频率”区分开来，夜间排尿频率对应于从患者入睡那一刻起的全部夜间排尿，但不考虑觉醒意图。术语“夜间尿频”应保留用于希望描述夜间排尿频率异常增加并且因此引入由许多事件或在生活质量或不适方面的可能影响定义的病理阈值概念的情况；
-急迫或排尿急迫是突然的、强烈的并且经常无法抑制的排尿欲望。此术语是指表达突然的势不可挡的排尿冲动，所述排尿冲动很难或不可能延迟。它是在其无情性和强度上是异常的需求。它通常只伴有适量或甚至少量的尿液。它不同于从膀胱充盈的感觉到在膀胱充盈的情况下想要排尿的感觉的正常需求进程。正常的生理需求是排尿先兆，其可以推迟一段时间以满足社会便利和环境限制；
-尿失禁是无意识的漏尿。术语尿失禁必须根据以下进行规定：泄漏发生的机制和情况；其严重程度；其频率；任何促成因素的存在；其社会、卫生或生活质量影响；为避免泄漏而采取的任何措施；以及最后患者提出医疗请求的意图；
-应激性尿失禁(SUI)是在体力消耗、咳嗽和打喷嚏时不自觉的漏尿；
-由于急迫性(或紧迫性)引起的尿失禁是伴随急迫性或即将有急迫性之前的不自主漏尿；
-混合性尿失禁(MUI)是与急迫性相关的不自主漏尿以及在运动、咳嗽或打喷嚏期间的不自主漏尿；
-溢出性失禁是由于人无法完全排空其膀胱而导致的泄漏。这会导致频繁且经常重复的漏尿；
-遗尿是不自主的排尿。术语夜间遗尿描述了在睡眠期间发生的遗尿；
-永久性失禁是永久性漏尿；
-膀胱敏感性：
正常：患者描述排尿需求逐渐增加，直到他们感到急迫需求；
增加：患者描述非常早且持续的排尿需求；
减少：患者感觉膀胱容量增加但不觉得需要排尿；
不存在：患者没有感到任何感觉。
与排尿阶段相关的不同症状是：
-流孱弱：患者感知到在排尿期间尿流的力量降低；
-像喷壶一样的流；
-间歇性流：排尿中断一次或多次；
-不稳固的流：延迟开始排尿；
-通过推力排尿：伴随腹部推力获得的尿流；
-终末尿滴，拖延排尿：逐渐且缓慢地完成排尿，以滴流结束。
排尿后阶段的症状是患者在排尿结束后立即经历的症状：
-膀胱排空不完全的感觉是在排尿后膀胱未完全排空的主观感觉；
-尿滴延迟是在排尿后立即发生的不自主尿液流失，最常见于男性离开厕所时或女性从厕所起来时。
性交不快、阴道干燥和尿失禁是在性交期间描述的主要症状，并且也可以用根据本发明使用的组合物治疗。
由于泌尿生殖道脱垂，患者可以表现出许多症状，例如：骨盆沉重感或阴道内异物感，需要将阴道块推回以便能够排尿或排便，并且也可以得到治疗。
用根据本发明的组合物治疗的疼痛感觉的特征可以在于其发生频率、其强度、其持续时间、任何促成因素的存在或其位置，诸如：
-膀胱痛，这是定义在耻骨前或耻骨后区中感到的疼痛的通用术语。疼痛通常随着膀胱充盈而增加并且可能最终在排尿后持续存在。此术语应偏向于“间质性膀胱炎”，间质性膀胱对应于根据一组诊断标准更精确定义的病理实体；
-尿道痛，其为患者在尿道中感到的并且提及的疼痛；
-外阴疼痛，其为严格在外阴水平感觉到的疼痛；
-阴道疼痛，其为在阴道腔内超出外阴部分的疼痛；
-阴囊疼痛，其描述未表明在索、睾丸、附睾或甚至皮肤中的更具体位置；
-会阴疼痛，其为女性在外阴叉与肛门之间感到的疼痛以及男性在阴囊与肛门之间感到的疼痛；
-骨盆疼痛，其为在其精确位置方面的定义不太明确、较分散、并且与膀胱的充盈-排尿循环不直接相关的疼痛。
优选地，根据本发明的组合物用于治疗和/或预防女性尿失禁。它们更特别地用于治疗和/或预防应激性尿失禁(SUI)、由于急迫性(或紧迫性)引起的尿失禁、混合性尿失禁(MUI)、溢出性尿失禁、遗尿和/或永久性失禁，甚至更优选用于治疗和/或预防应激性尿失禁(SUI)、急迫性(或紧迫性)尿失禁和混合性尿失禁(MUI)，特别包括诱导觉醒的夜间排尿的频率减少。
更优选地，包含由从属于松科和禾本科的植物混合物中获得的水性花粉提取物组成的花粉提取物、玉米雌蕊的水性提取物、属于南瓜属的植物种子的水性提取物和维生素E或其酯的根据本发明的组合物用于治疗尿失禁，特别是应激性尿失禁(SUI)、由于急迫性(或紧迫性)引起的尿失禁和混合性尿失禁(MUI)，特别包括诱导觉醒的夜间排尿的频率减少。
已知的是，下尿路定期储存和排出尿液的功能取决于膀胱、尿道和尿道外括约肌中平滑肌和横纹肌的活动。
在储存尿液时，出口关闭，并且膀胱平滑肌处于静止。当膀胱容量达到排尿阈值时，脑桥排尿激活中心的激活诱导膀胱收缩和相互尿道松弛，导致膀胱排空。
在排空期间，副交感神经骶(骨盆)神经通过骨盆神经对膀胱产生兴奋(胆碱能和嘌呤能)作用并且对尿道产生抑制(氮能)作用。这些外周系统通过脊髓和脑中的兴奋性和抑制性调节进行整合。神经系统的损伤或疾病以及药物和外周器官障碍可能引起下尿路功能障碍。
在膀胱过度活动(OAB)的情况下，可以在尿路上皮、逼尿肌、自主和传入通路、脊髓和脑中找到促进尿液储存的治疗靶标。
尿路上皮似乎具有专门的感觉和信号传导特性，包括：(1)表达烟碱、毒蕈碱、速激肽、肾上腺素能、缓激肽和瞬时受体电位(TRP)受体，(2)与传入神经的密切物理相关性，以及(3)释放化学分子(诸如三磷酸腺苷(ATP)、乙酰胆碱和一氧化氮)的能力。
导致传入敏感性的那些尿路上皮感觉分子的表达增加和/或敏感性可能是OAB的原因。通过调节受体(例如，神经激肽、ATP或β3-肾上腺素能)和离子通道(例如，TRPV1或K)的活性来靶向膀胱的传入通路和/或平滑肌可以有效抑制OAB。
在应激性尿失禁(应激)的情况下，在应激条件(诸如打喷嚏或咳嗽)期间针对神经元介导的尿道失禁反射的药物疗法可以有效增加输出阻力。治疗靶标包括脊髓中的肾上腺素能和血清素能受体以及尿道括约肌中的肾上腺素能受体，它们可以分别增强在应激条件期间的尿道反射活动并且增加基线尿道压力。
因此，用于治疗和/或预防尿失禁的根据本发明的组合物可以在神经系统，特别是传入通路和平滑肌水平上具有作用，通过作用于例如尿路上皮、尿道和膀胱中的这些分子中的一种或多种。
所述组合物还用于治疗和/或预防泌尿生殖器疼痛综合征和表明下尿路功能障碍的临床综合征。
综合征是不同症状的关联，但它们不一定是医学状况的特征。术语“综合征”只能在同一患者具有多种症状时使用。所治疗的各种综合征对应于尚未鉴定出具体原因的功能异常，应理解，通常的研究手段已经消除了明显的局部器质性病理，例如像感染、肿瘤或水电解质障碍。
泌尿生殖器疼痛综合征本质上都是慢性的。作为主要抱怨的疼痛可能与有关下尿路、生殖-性范围或消化道的其他症状相关：
-膀胱疼痛综合征是在膀胱充盈期间增加的耻骨弓上疼痛，在不存在尿路感染或膀胱组织病理的情况下与日间或夜间尿频有关；
-尿道疼痛综合征是在不存在尿路感染或膀胱组织病理的情况下在排尿期间优先发生的复发性尿道疼痛；
-外阴疼痛综合征是永久性或间歇性外阴疼痛，其可能根据排尿周期而变化或与表明下尿路功能障碍或性功能障碍的症状相关；
-阴道疼痛综合征是永久性或间歇性阴道疼痛，其在不存在经证实的阴道感染或任何其他明显的阴道病理的情况下与表明下尿路功能障碍或性功能紊乱的症状相关；
-阴囊疼痛综合征是永久性或间歇性阴囊疼痛，其在不存在附睾炎或任何其他明显的局部病理的情况下与表明下尿路功能障碍或性功能障碍的症状相关；
-会阴疼痛综合征是永久性或间歇性会阴疼痛，其在不存在经证实的感染或任何其他明显的会阴病理的情况下与表明下尿路功能障碍或性功能障碍的症状相关；
-骨盆疼痛综合征是永久性或间歇性骨盆疼痛，其在不存在经证实的感染或任何其他明显的病理病症的情况下与表明下尿路功能障碍、消化系统或性功能障碍的症状相关。
在临床实践中，经常使用经验性诊断方法来决定如何管理具有表明下尿路功能障碍的症状的患者：
-“临床膀胱过度活动综合征”或“急迫尿频综合征”定义为有或没有尿失禁的急迫性的发生，通常与尿频或夜尿症相关。此综合征表明通过尿动力学检查证实的逼尿肌过度活跃，但不是特异性的，因为它也可能是由于其他类型的下尿路功能障碍引起的。此外，术语“膀胱过度活动临床综合征”假定没有尿路感染或明显的局部器质性病理(肿瘤等)；
-表明膀胱下梗阻的“排尿困难综合征”应该用于患有主要排尿相关障碍并且不存在尿路感染或明显的局部病理的男性。在女性中，排尿困难综合征应表明膀胱过度活动而不是膀胱下梗阻。
实施例
现在将用以下实施例说明本发明。
实施例1：片剂(表1)
实施例2：胶囊(表2)
实施例3：软胶囊(表3)
实施例4：胶囊(表4)
根据本领域技术人员公知和使用的技术配制根据本发明的组合物，其包含含有水性花粉提取物(并且优选由其组成)的花粉提取物、含有小于10％脂肪酸的南瓜属种子的水性提取物和维生素E或其酯以及有利地另外玉米雌蕊的水性提取物。
实施例5：女性尿失禁的活性研究
对160名遭受LUTS并且更具体地遭受尿失禁的年龄在18与75岁之间(平均年龄为60.35岁)的患者进行研究。
由于诸如以下的原因，研究中途退出率为21.875％：GP建议、治疗改变、副作用以及缺乏具体原因和失访(9名患者)。
在参与研究的患者中，治疗依附性非常令人满意；片剂是在正确的时间并且以正确的形式服用的。
结果是在每天一次施用组合物C(根据实施例1的组合物)至少2个月(并且最多3个月)后获得的，并且与在相同条件下以下任一种的施用进行比较：
-组合物A，其包含120-200mg的P2花粉的水性提取物和5-10mg的EA5花粉的油性提取物(＝)、100-300mg的番瓜种子的水性提取物和16-30mg D-α-生育酚乙酸酯；
-组合物B，其包含120-200mg的P2花粉的水性提取物和5-10mg的EA5花粉的油性提取物(＝)；或
-安慰剂(包含微晶纤维素、异麦芽酮糖醇、硬脂酸镁、二氧化硅和包衣剂(AquaPolish D Gray 089.45MS)的片剂)。
用经验证的问卷(即，SANDVIK、MUH(尿路阻碍的测量)和ICIQ(国际尿失禁咨询问卷)量表)来评估不同组合物的功效。
由SANDVIK开发的严重测定评分(失禁严重程度指数；Sandvik H,Hundskaar S等人Validation of a severity index in female urinary incontinence and itsimplementation in an epidemiological survey.J Epidemiol Community Health1993；47:497-99)能够将失禁的严重程度分类为四个阶段(轻微、中度、严重、非常严重)。
由Amarenco于1992年发布的MUH(尿路阻碍的测量)量表(Amarenco G,KerdraonJ,Perrigot M.Pelvic handicap evaluation scale:measurement of urinary handicap(MUH).In:Rééducation vésicosphinctérienne et anorectale.编辑Pelissier J,CostaP,Lopez S,Mares P,Masson Ed,1992,498-504)使得有可能获得各种泌尿系统症状的定量测量。无论尿失禁的类型如何，都可以使用此问卷。它具有7个问题，反应标度为0至4。已通过去除有关“其他失禁”的问题并且将其替换为有关应激性失禁频率的问题，将其修改用于女性非神经性尿失禁。它得出0至28的得分，具有四个子得分：急迫(0至8)、应激(0至8)、尿频(0至8)和排尿困难(0至4)。
ICIQ量表(国际尿失禁咨询问卷；Avery K,Donovan J,Peters TJ等人(2004)International Consultation on Incontinence Questionnaire(ICIQ):a brief androbust measure for evaluating the symptoms and impact of urinaryincontinence.Neurourol Urodyn 2004；23:322-30.)是最新为女性开发的评估尿失禁(应激、急迫或混合)的问卷之一。它只有四个项目。其中，三项将失禁评估为症状(频率、体积和泄漏情况)，并且第四项以视觉模拟量表的形式衡量对生活质量的影响。
特别地，用这些不同的量表测量在治疗前(D0)、治疗60天后(D60)和治疗90天后(D90)获得的结果，并且汇总在下表5中。由此获得的结果也展示在图1至图3中。
在这些图1至3以及图4至9中，提到了以下参考文献：
a-c.两两比较。在同一组内，不同的小写字母指示每次之间的统计学上显著的差异(邦费罗尼(Bonferroni)校正)。
A-B.两两比较。对于相同的给定时间，不同的大写字母指示组之间的统计上显著的差异(邦费罗尼校正)。
表5：
分析三种问卷(SANDVIK、MUH和ICIQ)的研究结果显示，与安慰剂组相比，分别接受组合物A、B或C的三组患者显示出统计学上显著的改善。
在施用的三种组合物中，似乎组合物C(根据本发明的实施例1)是给患者带来最大改善的组合物，其次是用组合物A的治疗组，然后最后是用组合物B的。
例如，在用根据本发明的组合物C治疗60天后，泌尿严重程度和/或症状的平均降低大约46.55％(SANDVIK得分)、68.14％(MUH得分)和59.44％(ICIQ得分)在治疗的患者中很明显。
通过比较，用组合物A和B分别获得的平均降低仅为42.05％和38.07％(SANDVIK得分)、52.22％和37.68％(MUH得分)以及44.73％和32.42％(ICIQ得分)。
治疗90天后，用根据本发明的组合物C的平均降低分别为61.68％(SANDVIK)、74.9％(MUH)和64.14％(ICIQ)。
通过比较，用组合物A和B分别获得的平均降低仅为54.8％和48.22％(SANDVIK得分)、57.07％和45.71％(MUH得分)以及52.73％和35.06％(ICIQ得分)。
这些结果与尿失禁严重程度的降低一致，最初分类为非常严重、严重和中度，并且在治疗结束时定义为显著百分比的轻度病例以及甚至不再失禁并且完全恢复的患者。
这些结果证明了治疗的有效性，更特别是使用组合物C(根据本发明的实施例1)，并且在60天时有效性最大，在开始后90天(在最后一次访视期间)保持积极效果。
更特别地，对于所测试的组合物A至C中的每一种按失禁类型获得的结果分别由图4至6用ICIQ量表展示、由图7至9用MUH量表展示以及由图10用根据本发明的组合物C的SANDVIK量表展示。
根据获得的结果，根据本发明的有利实施方案，由于急迫性(或紧迫性)引起的尿失禁和混合性尿失禁在60天时更特别地在统计学上显著改善。
例如，如图6所展示，在用根据本发明的组合物C治疗60天后，指出了严重程度和/或泌尿系统症状的平均降低，其中对于应激性尿失禁的ICIQ得分为36.87％、对于紧迫性尿失禁为62.68％并且对于混合性尿失禁为75.69％，在治疗90天后所述得分分别为40.28％、64.49％和80.4％。
同样，如图9所展示，在用根据本发明的组合物C治疗60天后，指出了排尿严重程度和/或症状的平均降低，其中对于应激性尿失禁的MUH得分为70.66％、对于紧迫性尿失禁为64.15％并且对于混合性尿失禁为72.67％，在治疗90天后所述得分分别为82.66％、70.53％和75.47％。
最后，如图10所展示，从用SANDVIK量表获得的得分中，可以在用本发明的组合物C治疗的患者中观察到尿失禁严重程度的显著改善：例如，我们从39.4％非常严重(2.6％)和严重(36.8％)病例达到在D60时仅8.4％(4.2％+4.2％)，其中出现54.2％的轻度病例并且甚至4.2％的完全恢复的患者，或甚至在D90时分别45.8％(轻度)和20.8％(完全恢复)。
实施例6：根据本发明的组合物在患有由于急迫性(或紧迫性)引起的尿失禁或混合性尿失禁的女性中的安全性和功效研究(随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验)
此研究的目的是鉴定根据本发明的组合物在诊断出患有膀胱过度活动(OAB)症状的呈现出由于急迫性(或紧迫性)引起的尿失禁或混合性尿失禁的女性中的反应。
在此研究中，52名女性被分为两组。一个用根据本发明的组合物治疗(根据实施例1＝PSCEP，在图11-13中)(n＝26)，并且另一个用安慰剂治疗(n＝26)。使用经过验证的问卷(即，SANDVIK、MUH(尿路阻碍的测量)和ICIQ-UI SF(国际尿失禁咨询问卷-尿失禁简表)量表)评估功效。
在任何组中均未观察到副作用。
结果
就人口统计学特征和尿失禁而言，这2组之间在开始时没有差异。
如图11所展示，在90天后，用ICIQ-UI SF，在用根据本发明的组合物“PSCEP”治疗的组中观察到与基线相比显著的改善(p<0.001)，并且与安慰剂组相比，也显示出显著的改善(p＝0.023)。
如图12所展示，用MUH，在用根据本发明的组合物“PSCEP”治疗的组中显示出与基线相比显著的改善(p<0.001)。与安慰剂组相比，在用根据本发明的组合物“PSCEP”治疗的女性中观察到在90天后显著的改善(p＝0.009)。
如图13所展示，用Sandvik指数，在用根据本发明的组合物“PSCEP”治疗的组中在治疗90天后具有与基线相比显著的改善(p<0.001)；然而，与安慰剂组相比，似乎没有统计学上显著的差异(p＝0.23)。
实施例7：根据本发明的组合物在患有应激性尿失禁的女性中的安全性和功效研究(随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验)
此研究的目的是鉴定根据本发明的组合物在被诊断患有应激性尿失禁的女性中的反应。
在此研究中，24名女性被分为两组。一个用根据本发明的组合物治疗(根据实施例1＝PSCEP，在图14-16中)(n＝12)，并且另一个用安慰剂治疗(n＝12)。使用经过验证的问卷(即，SANDVIK、MUH(尿路阻碍的测量)和ICIQ-UI SF(国际尿失禁咨询问卷-尿失禁简表)量表)评估功效。
在任何组中均未观察到副作用。
结果
如图14所示，用ICIQ-UI SF，在3个月后在用根据本发明的组合物“PSCEP”治疗的组中观察到与安慰剂组相比显著的改善(p＝0.048)。
如图15所展示，用MUH，在用根据本发明的组合物“PSCEP”治疗的组中观察到与基线相比显著的改善(p<0.001)，并且在治疗3个月后与安慰剂组相比显著的改善(p＝0.021)。
如图16所展示，用Sandvik指数，在治疗3个月后在用根据本发明的组合物“PSCEP”治疗的组中具有与入选相比显著的改善(p＝0.006)。安慰剂组在三个月时没有显示出显著变化(p＝0.102)。然而，相对于活动组，似乎没有统计学上显著的差异(p＝0.225)，很可能是由于患者数量“不足”。
实施例8：根据本发明的组合物对夜间排尿频率的功效的研究
在此研究中，26名诊断出膀胱过度活动(OAB)症状的呈现出由于急迫性(或紧迫性)引起的尿失禁或混合性尿失禁的女性用根据本发明的组合物(根据实施例1)治疗(n＝26)。
“夜间排尿频率”(或夜尿症)对应于从患者入睡那一刻起的全部夜间排尿，考虑觉醒意图。纳入研究的患者分类为以下类别：
0或1次排尿/晚(/晚)；
2次排尿/晚；
3-4次排尿/晚；
5-6次排尿/晚；或
超过6次排尿/晚
结果
如图17所展示，根据本发明的组合物(根据实施例1)显著降低了患有由于急迫性(或紧迫性)引起的尿失禁或混合性尿失禁的患者的夜间排尿频率：
用根据本发明的组合物，在研究开始时超过6次排尿/晚的患者(纳入)的百分比在治疗90天后消失：因此没有患者仍处于超过6次排尿/晚的类别中；
具有3-4次排尿/晚的患者的百分比降低50％；
具有2次排尿/晚的患者的百分比降低55％；
因此，我们然后发现在呈现出0-1次排尿/晚的患者的组中的患者多达3.3倍。
实施例9：根据本发明的组合物对毒蕈碱M3受体的活性的研究
乙酰胆碱(Ach)是由神经细胞释放的神经递质，用于向其他细胞(即，神经元、肌肉细胞和腺细胞)发送信号。乙酰胆碱通过与这些细胞表面上的受体结合并且激且活它们来发挥其作用。存在两类主要的乙酰胆碱受体：烟碱型和毒蕈碱型，它们发现于不同的组织中。在膀胱中，乙酰胆碱的作用取决于位于逼尿肌平滑肌上的毒蕈碱受体的存在。在称为M1、M2、M3、M4和M5的5种类型的毒蕈碱受体中，M2和M3存在于膀胱中。M2在数量上占主导地位，并且M3主要是对乙酰胆碱的直接收缩反应的介质。为了让健康的膀胱收缩，乙酰胆碱从胆碱能神经中释放并且激活逼尿肌中的M3受体，从而导致在伴随释放放松时排空尿液。
然而，在膀胱过度活动(HAB)中，在正常膀胱扩张期间释放更多乙酰胆碱，或者逼尿肌中的乙酰胆碱受体更敏感。这导致膀胱过度收缩。在膀胱过度活动中，药理学治疗是直接治疗，例如施用直接作用于M3受体的毒蕈碱受体拮抗剂。
此研究的目的是使用内源性表达受体的HEK293细胞测试根据本发明的组合物(根据实施例1)对毒蕈碱M3受体的活性(Crittenden C.等人,2012,poster)。
单独地测试根据本发明的组合物以及独立地采用的所述组合物(根据实施例1)的每种活性成分。
使用用于剖析Gq GPCR化合物的参考技术(称为FLIPR Tetra，使用Screen QuestTMFluo-No Wash Calcium Assay Kit(Euromedex))测试化合物。
卡巴胆碱(Carbachol)用作参考激动剂，并且通过FLIPR Tetra技术评估细胞内钙的增加，作为GPCR激活的读数。
通过在各种测定中确定卡巴胆碱的亲和力来证实测定的鲁棒性。在初步实验期间进行卡巴胆碱(10个浓度)的剂量-反应曲线，并且将卡巴胆碱的EC50的计算值用于测试根据本发明的组合物和独立采用的每种活性成分的拮抗活性。
4-DAMP用作M3受体的参考拮抗剂。测量的IC50值是0.26nM或0.00183μg/ml，如先前所述(等人,1991)。
在每项试验中，包括阳性(卡巴胆碱)和阴性(4-DAMP或HBSS)对照以标准化数据、评估测定的鲁棒性并且监测功效。
将HEK293细胞接种在透明的聚-D-赖氨酸平底96黑色96孔板上，在37℃与5％CO2下孵育过夜。第二天，将板洗涤，用50μL生理缓冲剂(HBSS)替换培养基，并且向细胞负载Fluo-8 NW钙染料(Molecular Devices)。根据制造商的说明使用Fluo-8 NW染料：溶解在DMSO中，然后混合在由在90mL HBSS缓冲剂中的10mL 10X F127 Plus(Molecular Devices)组成的测定缓冲剂(1X)中。
将染料溶液(110μL)添加到细胞板中并且在室温下孵育1.5小时。然后使用FLIPRTetra读板器测量荧光。在前10秒内读取基线。在10秒后，以10种不同的剂量测试20μL不同化合物并且将其添加到孔中，并且在Ex/Em＝490/525nm下监测荧光3分钟。
然后测量10秒的第二基线，然后将20μL卡巴胆碱(参考激动剂)添加到孔中，并且在Ex/Em＝490/525nm下监测荧光3分钟。
结果
将根据本发明的组合物(根据实施例1)、独立测试的每种活性成分和参考拮抗剂的剂量-反应曲线归一化。IC50数据示出在下表中并且示出在图18中：
表6：
结果显示根据本发明的组合物的IC50值显著低于独立测试的每种活性成分的IC50值。
因此，根据这些结果，在根据本发明的组合物的情况下观察到显著的对M3的拮抗活性，证明了根据本发明的组合物的不同活性成分之间的协同作用，而独立采用的每种活性成分没有(或具有很小)对M3的拮抗活性；这些M3活性结果还可能指示潜在的作用机制。

Claims (9)

1.一种由花粉提取物、属于南瓜属(Cucurbita)的植物种子的水性提取物、维生素E或其酯、玉米雌蕊的水性提取物和生理学可接受的介质组成的组合物在用于制备用于治疗和/或预防女性的与充盈、排尿和/或排尿后阶段相关的下尿路症状(LUTS)的药物中的用途，
其中所述花粉提取物占所述组合物总重量的按重量计5至40％，所述属于南瓜属(Cucurbita)的植物种子的水性提取物占所述组合物总重量的按重量计20至80％，所述维生素E或其酯占所述组合物总重量的按重量计0.1至10％；
其中所述花粉提取物由从属于松科(Pinaceae)和禾本科(Poaceae)的植物混合物中获得的水性花粉提取物组成，所述水性花粉提取物是从以下的混合物中获得的：
-占所述提取物总重量的按重量计45％至90％的黑麦花粉的水性提取物；
-占所述提取物总重量的按重量计1％至35％的玉米花粉的水性提取物；
-占所述提取物总重量的按重量计0.01％至5％的樟子松花粉的水性提取物；和
-占所述提取物总重量的按重量计3％至30％的鸭茅花粉的水性提取物；其中属于南瓜属的植物种子的水性提取物含有含量为占所述提取物总重量的按重量计小于10％的脂肪酸；
所述玉米雌蕊的水性提取物占所述水性花粉提取物总重量的按重量计0.1％至10％；并且
其中所述女性的与充盈、排尿和/或排尿后阶段相关的下尿路症状(LUTS)是尿失禁。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述南瓜属种子的水性提取物含有含量为占所述提取物总重量的按重量计在5％与8％之间的脂肪酸。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述组合物呈适用于口服施用的形式。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述组合物被配制为呈片剂、胶囊、软凝胶、液体或粉末的形式。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述组合物被配制为呈软胶囊的形式。
6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述组合物被配制为呈半固体或固体的形式。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述尿失禁选自应激性尿失禁、急迫性尿失禁和混合性尿失禁。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物用于降低诱导觉醒的夜间排尿频率。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：
-所述水性花粉提取物占所述组合物总重量的按重量计10至30％；
-所述属于南瓜属的植物种子的水性提取物占所述组合物总重量的按重量计30至50％；和
-维生素E或其酯占所述组合物总重量的按重量计1至5％。
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