WO2007020337A1 - Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte et son application therapeutique - Google Patents

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action
long
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Alain Cuine
Michel Decobert
Dominique Francon
Henry Saunal
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • the invention relates to a combination of at least one hypnotic agent with a long duration of action and at least one hypnotic agent with short duration of action.
  • the invention also relates to a composition containing it and to its therapeutic application.
  • a first class of hypnotic agents are those having a short duration of action.
  • short-acting hypnotic agent is understood to mean a compound which acts mainly as a sleep inducer, that is to say acting on the time of entry into the sleep phase.
  • zolpidem is such a hypnotic agent with a short duration of action, acting as a GABA-A receptor modulator.
  • Zolpidem belongs to the class of imidazopyridines, and is administered orally in the form of an immediate release tablet or a dosage form for delayed release. Zolpidem acts quickly, is well absorbed with a bioavailability of 70%.
  • the average dosage between 5 and 10 mg in a conventional formulation, induces a peak plasma concentration which is reached between 0.5 and 3 hours, the half-life time is short, with an average value of 2.4 hours and a duration of action up to 6 hours.
  • short-acting hypnotic agents are zaleplon, which belongs to the class of pyrazolopyrimidines, zopiclone, eszopiclone, which belongs to the class of cyclopyrrolones, as well as their derivatives.
  • hypnotic agents have also been developed.
  • a hypnotic agent with a long duration of action is understood to mean a compound that acts mainly on the quality and / or maintenance of sleep, in particular the phases of deep sleep.
  • Eplivanserin is a 5HT2A receptor blocker that acts without blocking dopamine.
  • Eplivanserin, as well as its preparation, is described in particular in document EP-A-0 373 998.
  • Eplivanserin is also well absorbed with a bioavailability of 80%.
  • the conventional dosage between 1 and 10 mg, induces a maximum plasma concentration which is reached between 2 and 6 hours, the half-life time being relatively long, with an average value of 50 hours.
  • hypnotic agents are, for example, gaboxadol and pregabalin, as well as their derivatives.
  • the hypnotic agents described above make it possible to treat sleep disorders, especially insomnia.
  • short-acting hypnotic agents act primarily on entering the sleep phase
  • long-acting hypnotic agents act instead on the deep sleep phase.
  • the hypnotic agents can, especially when administered at high doses, have a negative impact on waking periods, especially that after taking the drug.
  • the invention aims to overcome this disadvantage, proposing an association that combines the actions of hypnotic agents short and long duration of action, further improving the quality of sleep and the respective effects of agents hypnotics with short and long duration of action, without any negative effect on the waking phases of the patient.
  • a first object of the invention therefore relates to a combination of two hypnotic agents.
  • Another subject of the invention relates to a pharmaceutical composition containing a combination of two hypnotic agents.
  • Another object of the invention is the use of this combination for the preparation of a medicament.
  • the invention relates to a combination of two hypnotic agents.
  • the combination of the invention comprises at least one hypnotic agent with a duration of action short and at least one hypnotic agent with long duration of action.
  • the short-acting hypnotic agent is present in a galenic formulation adapted for immediate or prolonged release
  • the long-acting hypnotic agent is present in a dosage formulation adapted for immediate release.
  • the short-acting hypnotic agent and the long-acting hypnotic agent are released immediately.
  • the two agents then appear in the plasma according to their respective pharmacokinetic characteristics.
  • the hypnotic agent with short duration of action appears in the plasma before the hypnotic agent with long duration of action.
  • each agent develops its mechanism of action, with a synergistic effect between the two agents.
  • the short-acting hypnotic agent is released for a long time and the hypnotic agent with long duration of action is released immediately.
  • the action time of the hypnotic agent with short duration of action is increased, with an increased residence time in the plasma.
  • short-acting hypnotic agents examples include GABA-A receptor modulators, benzodiazepines, phenothiazines, melatonin derivatives, receptor agonists, and the like. melatonin.
  • the short-acting hypnotic agent may be chosen from among others zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zaleplon, melatonin, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam, indiplon, and the like. as their derivatives and / or mixtures.
  • Examples of hypnotic agents with a long duration of action that can be used in the context of the invention include 5HT2A receptor antagonists, GABA-A receptor modulators, benzodiazepines, modulators of calcium ions.
  • the hypnotic agent with a long duration of action may be chosen from among others eplivanserin, temazepam, clonazepam, gaboxadol, pregabalin, and their derivatives and / or mixtures.
  • Hypnotic agents short or long duration of action described above may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • hypnotic agents with short or long duration of action described above may also exist in the form of bases or addition salts with acids.
  • Such addition salts are part of the invention. These salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids.
  • the short-term or long-acting hypnotic agents described above may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the combination comprises zolpidem, especially in the form of hemitartrate, as short acting hypnotic agent and eplivanserin, especially in the form of fumarate , as a hypnotic agent with a long duration of action.
  • the invention in another aspect, relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one hypnotic agent with short duration of action and at least one hypnotic agent with long duration of action.
  • the pharmaceutical compositions of the invention contain an effective dose of at least one short-acting hypnotic agent and at least one long-acting hypnotic agent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate of said agents, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the hypnotic agent with short duration of action and the hypnotic agent with long duration of action may be selected from those described in the foregoing.
  • the pharmaceutical composition of the invention is suitable for the treatment and prevention of sleep disorders.
  • sleep disorders is understood to include dyssomnias, hypersomnias, parasomnias, sleep apnea, insomnia, primary insomnia, sleep maintenance insomnia and insomnia related to mental illness, insomnia induced by a drug such as caffeine, alcohol, amphetamines, opioids, anxiolytics.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, including multilayer, coated, core-coated tablets, soft or hard capsules, powders, granules, and oral solutions or suspensions. forms of sublingual administration, oral.
  • the long-acting hypnotic agent and the short-acting hypnotic agent present in the composition according to the invention are released immediately.
  • the long-acting hypnotic agent present in the composition according to the invention is released immediately and the short-acting hypnotic agent is released for an extended period of time.
  • the immediate release entity may consist of an immediate release unit of a pharmaceutical product such as, for example, an immediate release tablet or capsule, or a plurality of such tablet formulated units in a capsule; the immediate release matrix of a tablet; an immediate release layer incorporated in a multilayer tablet; one or more coating layers in a tablet or pellet.
  • the sustained release entity may consist of a sustained release unit of a pharmaceutical product such as for example a sustained release tablet or capsule; or more of these units formulated in a capsule; a sustained release layer incorporated in a multilayer tablet; a sustained-release core or a coating layer incorporated into a multi-coated tablet; sustained release pellets inside a disintegrating tablet.
  • the long-acting hypnotic agent and the short-acting hypnotic agent may be formulated according to the invention in a single pharmaceutical composition or, alternatively, in separate pharmaceutical compositions for simultaneous administration, separate or sequential.
  • the dose of active ingredient present in a composition according to the invention ranges from about 0.1 to about 30 mg of hypnotic agent with a long duration of action and from about 0.1 to about 30 mg of hypnotic agent with short duration of action.
  • a composition according to the invention contains from about 0.2 to about 15 mg, especially from 1 to 10 mg of eplivanserin in base form, and from about 0.2 to about 20 mg, especially from 1 to to 10 mg of zolpidem in base form.
  • higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • a first embodiment of the compositions according to the invention consists of a capsule comprising one or more immediate release tablets containing the short-acting hypnotic agent and one or more immediate release tablets containing the hypnotic agent. with long duration of action.
  • compositions according to the invention consists of a capsule comprising one or more sustained-release tablets containing the hypnotic agent with short duration of action and one or more immediate release tablets containing the hypnotic agent. with long duration of action.
  • compositions according to the invention consist of a capsule comprising a mixture of pellets with immediate release of the hypnotic agent with short duration of action and immediate release pellets of the hypnotic agent with a duration of long action.
  • compositions according to the invention consist of a capsule comprising a mixture of sustained-release pellets of the hypnotic agent with short duration of action and immediate release pellets of the hypnotic agent with a duration of long action.
  • compositions according to the invention consists of a tablet containing immediate release pellets of the short-acting hypnotic agent and the long-acting hypnotic agent.
  • compositions according to the invention consists of a tablet containing prolonged-release pellets of the short-acting hypnotic agent and immediate-release pellets of the hypnotic agent with a duration of long action.
  • compositions according to the invention consists of a sustained-release enteric-coated tablet comprising immediate release pellets of the hypnotic agent with a long duration of action and immediate release pellets of the agent. hypnotic with short duration of action.
  • compositions according to the invention consist of a dry coated tablet comprising an internal sustained release core containing the short-acting hypnotic agent and an immediate release coating layer containing the hypnotic agent with long duration of action.
  • compositions according to the invention may be prepared according to the methods known to those skilled in the art.
  • capsules comprising one or more immediate release reduced-size tablets containing the long-acting hypnotic agent and one or more immediate-release reduced-size tablets containing the short-acting hypnotic agent may be prepared in the following way.
  • Immediate release tablets may be prepared by direct compression of mixtures of the active ingredients in base form or salts with diluents, such as microcrystalline cellulose, mannitol, sorbitol, lactose. Other excipients, such as disintegrants or lubricants, may be added. The choice between these functional excipients as well as these diluents is well known to those skilled in the art.
  • the tablets may be prepared by granulation with water or with solvents of a mixture of the active ingredient (s) with the suitable diluents, disintegrating agents and bonding polymer, followed by calibration and drying of the obtained granulate, addition of a lubricating agent, followed by compression on a compression machine.
  • Capsules comprising one or more immediate release reduced-size tablets containing the long-acting hypnotic agent and one or more sustained-release reduced-size tablets containing the short-acting hypnotic agent may be prepared in the following way.
  • Sustained-release tablets containing the short-acting hypnotic agent can be prepared by coating immediate-release tablets as described above with a limited diffusion polymer coating.
  • Polymers for this purpose may be selected from ethylcellulose copolymers as well as methyl methacrylate polymers, such as the products sold under the names Eudragit TM RS ®, Eudragit TM RL ®, Eudragit TM NE ®
  • the coating methods may consist of spraying a solution of the polymer on the tablets, in an apparatus to be coated or a fluidized bed device.
  • the solvent may be organic or aqueous, depending on the nature of the polymer used. Coating methods are described in particular in J. M. Bakan, Microencapsulation, in L. Lachman, H. Lieberman and J. L. Kanig (Eds), The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadelphia, USA, 1986; J. M. Mc Ginity, Aqueous Polymer Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989.
  • Sustained-release tablets may also be prepared by incorporating matrix-forming excipients into the formulation without disintegrating agent.
  • matrix excipients are hydrophilic polymers, especially hydroxypropyl methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose which swell when in contact with aqueous liquids, and which can control the release of the active ingredient through the network. swollen polymer.
  • excipients are used in a quantity expressed as a percentage by weight from about 10% to about 30% based on the total weight of the tablet.
  • the matrix excipient may also be a lipid substance, such as hydrogenated castor oil, camauba wax, used in an amount expressed as a percentage by weight of about 10% to about 40% by weight. total tablet.
  • the sustained release tablets may be formulated, in the case of basic active ingredients, with a pharmaceutically acceptable organic acid selected from those indicated below, so as to maintain the pH of the tablet during its dissolution under the conditions of neutral pH of the small intestine.
  • Examples of usable organic acids include maleic, tartaric, malic, fumaric, lactic, citric, adipic, succinic acids and their acidic salts when they exist, in the form of racemates or isomers.
  • Capsules comprising a mixture of immediate release pellets hypnotic agents with long and short duration of action can be prepared in the following manner.
  • the immediate release pellets of hypnotic agents with long and short duration of action can be prepared by depositing the active ingredient in suspension in water with, for example, hydroxypropylmethylcellulose or in an organic solvent such as ethanol or povidone. or another suitable polymer acting as a binder on a spherical granule.
  • a fluid bed coating device is generally used.
  • the particles may be agglomerated to form spherical granules or pellets, in a high speed granulator-mixer, or a rotating fluidized bed agglomerator.
  • pellets can also be prepared by extrusion of wet masses or melts followed by spheronization, as described for example in C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm. 116 (1995) 131-146.
  • excipients used are typically those having good plastic qualities such as microcrystalline cellulose, mannitol. Small amounts of a polymeric binder are usually added. Surfactants such as sodium dodecyl sulfate can also be incorporated to facilitate extrusion.
  • Capsules comprising a mixture of immediate-release pellets of the long-acting hypnotic agent and sustained release pellets of the short-acting hypnotic agent may be prepared as follows. Immediate-release pellets may be prepared as described above.
  • the sustained release pellets may, in the case of basic active ingredients, contain a pharmaceutically acceptable organic acid or an acidic salt of such an organic acid, to maintain the local pH inside the pellet during its dissolution under the conditions of neutrality of the small intestine.
  • the pellets may be coated with a pH-sensitive membrane containing a soluble polymer at a neutral pH and impervious to an acidic pH, such as for example the product Eudragit TM S ® , which allows improved permeation of the product. active ingredient at pHs of 5 and above, to compensate for the reduced solubility of the principle in these pH areas.
  • a pH-sensitive membrane containing a soluble polymer at a neutral pH and impervious to an acidic pH such as for example the product Eudragit TM S ® , which allows improved permeation of the product. active ingredient at pHs of 5 and above, to compensate for the reduced solubility of the principle in these pH areas.
  • the tablets comprising several immediate release pellets of the long-acting hypnotic agent and the short-acting hypnotic agent may be prepared in the following manner.
  • the different pellets may be embedded in a matrix or the matrix itself may contain one of the hypnotic agents.
  • the tablets then disintegrate when in contact with a fluid, releasing the active ingredient rapidly, or immediate release pellets, or from the coating of the immediate release pellets.
  • Tablets comprising one or more immediate-release pellets of the long-acting hypnotic agent and one or more sustained-release pellets of the short-acting hypnotic agent may be prepared in the following manner .
  • the tablet may consist of a mixture of immediate release pellets and sustained release pellets comprising the active ingredients, embedded in a matrix containing no active ingredient.
  • the pellets containing the two hypnotic agents may be embedded in a matrix containing itself one of the two therapeutic agents.
  • the sustained release pellets may be coated a layer comprising the active ingredient and excipients, allowing immediate release from this coating layer, embedded in a matrix free of active ingredient.
  • the matrix surrounding the pellets is formulated so that tablet compression does not interfere with the integrity of the membrane surrounding the pellets.
  • the tablet disintegrates when in contact with a fluid, by releasing the long-acting agent rapidly from the matrix or immediate-release pellets, or from the coatings of the immediate-release pellets, and then releasing the short-acting agent from the sustained-release pellets.
  • the pharmaceutical composition of the invention may also be in the form of a multilayer tablet.
  • a multilayer tablet comprises:
  • one or more immediate-release layers each containing a dose of hypnotic agent with a long duration of action and possibly a dose of hypnotic agent with a short duration of action;
  • sustained-release layers each containing a dose of hypnotic agent with a short duration of action and;
  • hydrophilic polymers such as cellulose derivatives, for example hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose or hydroxymethylcellulose
  • soluble diluents such as lactose, sorbitol, mannitol, one or more other hydrophilic polymers and / or one or more other soluble excipients
  • Each layer optionally contains other excipients, to allow good compression, lubrication, binding of the tablet.
  • Another embodiment consists of a core comprising the short-acting hypnotic agent, optionally with a pharmaceutically acceptable organic acid.
  • the core is coated with a polymer layer containing the long-acting hypnotic agent which is rapidly or immediately released by contact with the fluids, while the short-acting hypnotic agent is released from the nucleus.
  • the core and the coating layer may be formulated to allow release into the colon.
  • Each component of the multi-coated tablet may comprise other excipients to provide good compression, lubrication and bonding. Processes for the preparation of multilayer tablets and multi-coated tablets are described in particular in WC Gunsel, Compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms: tablets, Vol. 1, edited by HA Lieberman and L. Lachman, Dekker NY (1980).
  • Example 1 Study of the effects of the combination of a GABA receptor modulator and a 5HT2A receptor inhibitor on sleep.
  • Group A receives eplivanserin (oral, hemifumarate) at a dose of 3 mg / kg p.o.
  • Group B receives zolpidem (oral, hemitartrate) at a dose of 3 mg / kg p.o.
  • Group C receives (orally) in combination 3 mg / kg p.o. of eplivanserin hemifumarate and 3 mg / kg of zolpidem hemitartrate, both compounds being administered at 5 minutes intervals.
  • group D receives zolpidem (oral, hemitartrate) at a dose of 10 mg / kg p.o.
  • the data are recorded on day 0 (control day), where the animals receive only one vehicle (distilled water and methylcellulose) and on day 1, where the animals receive the active ingredients.
  • the data is recorded for 6 hours each day, the active ingredients being administered 15 minutes before the start of the recording.
  • Awakening duration total waking time during the 6 hours of recording.
  • NREM sleep time total sleep time NREM during the 6 hours of recording.
  • the association eplivanserin 3 mg / kg and zolpidem 3 mg / kg induces an increase in sleep time NREM related to a sharp increase in the average duration of NREM sleep periods, the average number of sleep periods NREM remaining virtually unchanged.
  • the hypnotic effect lasts about 3 hours in rats.
  • the blocking of 5HT2A receptors by eplivanserin promotes the maintenance of NREM sleep phases, as shown by the increase in mean duration of NREM sleep periods.
  • the combination of the invention thus makes it possible to obtain a positive effect on the induction and quality of sleep, an effect that is not obtained with a single hypnotic agent, even at a higher dose.
  • Eplivanserin fumarate, lactose monohydrate, gelatinized starch, croscarmellose sodium and sodium stearate are pre-prepared.
  • the mixture is then placed in a biconical mixer for thirty minutes.
  • the homogeneous mixture is then compressed using a conventional rotary press machine in the form of 50 mg tablets.
  • the tablet of zolpidem hemitartrate has the composition shown in Table III below. Table III
  • the zolpidem hemitartrate, lactose, microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose are mixed together and then granulated with water.
  • the granulate is then dried and calibrated.
  • the granulate is then mixed with magnesium stearate and compressed to a mass of 60 mg per tablet, using a rotary tabletting machine.
  • Example 3 Preparation of a capsule comprising an eplivanserin immediate release tablet and a zolpidem extended-release tablet.
  • Eplivanserin fumarate immediate release tablets are prepared according to the method described in Example 2 above.
  • the zolpidem hemitartrate extended release tablet is prepared according to the method described in Example 2 above to obtain a tablet having the composition shown in Table IV below. Table IV
  • Example 2 The same methods of wet granulation and compression are used as those described for zolpidem hemitartrate in Example 2 above.
  • the in vitro dissolution profiles of the capsules thus prepared can be established using the method described in Example 2 above.
  • Example 5 Preparation of a capsule comprising a mixture of eplivanserin immediate release pellets and zolpidem extended release pellets.
  • Immediate release pellets eplivanserin fumarate are prepared as described in Example 4 above.
  • Pellets of zolpidem hemitartrate are prepared as described in Example 4 above.
  • a solution comprising 25 g of methacrylate copolymer (Eudragit TM RL 100, Rohm Pharma), 143 g of methacrylate copolymer (Eudragit TM RS 100, Rohm Pharma) and 18.7 g of ethyl citrate (Eudrafex TM, Rohm Pharma) is prepared. ) in 1180 g of an isopropanol / acetone mixture 60:40 (w / w).
  • Example 6 Preparation of a tablet comprising immediate release eplivanserin pellets and zolpidem immediate release pellets.
  • Eplivanserin fumarate pellets and zolpidem hemitartrate are prepared according to the method described in Example 4 above.
  • a mixture of the two pellets is prepared in a ratio by weight of 1 part of eplivanserine fumarate to 2 parts of zolpidem hemitartrate, and 0.1% magnesium stearate is added. The mixture is then placed in a biconical mixer for 30 minutes.
  • Example 7 Preparation of a tablet comprising immediate release eplivanserin pellets and zolpidem extended-release pellets.
  • Efivanserin fumarate immediate release pellets are prepared according to the process described in Example 4 and zolpidem extended-release pellets according to the process described in Example 5.
  • a mixture of the two pellets is prepared in a ratio by weight of 2 parts of eplivanserin fumarate to 6 parts of zolpidem hemitartrate, and 0.2% of magnesium stearyl fumarate is added. The mixture is then transferred to a biconical mixer for 30 minutes.
  • the homogenized mixture is then compressed using a conventional rotary press machine to obtain tablets containing a total of 4.72 mg eplivanserin fumarate (corresponding to 4 mg eplivanserin base) and 14.93 mg d zolpidem hemitartrate (corresponding to 12 mg of zolpidem base).
  • Example 8 Preparation of a sustained release coated enteric tablet comprising eplivanserin immediate release pellets and zolpidem immediate release pellets.
  • Tablets comprising both eparaganserine fumarate and zolpidem hemitartrate are prepared according to the method described in Example 6. The tablets are then coated according to the method described below.
  • a solution of 46 g of methacrylate copolymer (Eudragit TM RL100, Rohm Pharma), 295 g of methacrylate copolymer (Eudragit TM RS100, Rohm Pharma) and 40 g of ethyl citrate (Eudrafex TM, Rohm Pharma) is prepared in 2280 g. an isopropanol / acetone mixture 65:35 (w / w).
  • the tablets comprising 3.93 mg of eplivanserin fumarate and 12.44 mg of zolpidem hemitartrate are coated with the polymer mixture, by spraying in a "coating pan” type system, the final amount of coating being 5 at 10% by weight of the pellet mass without coating.
  • Example 9 Preparation of a bilayer tablet comprising an immediate release layer of eplivanserin and an immediate release layer of zolpidem.
  • Aggregates A are prepared by dry blending and B granulates by wet mixing as described in Example 2 and according to the compositions shown in Table V below.
  • the blends are then compressed into a bilayer tablet using an alternative tabletting machine, the first immediate release layer having a mass of 200 mg of granulate A comprising 5.90 mg of eplivanserin fumarate (corresponding to 5 mg). mg of eplivanserin base) and the second immediate-release layer of a mass of 200 mg of granule B comprising 12.44 mg of zolpidem hemitartrate (corresponding to 10 mg of zolpidem base).
  • the in vitro dissolution profiles of the capsules thus prepared can be established using the method described in Example 2 above.
  • Example 10 Preparation of a bilayer tablet comprising an immediate release layer of eplivanserin and a sustained release zolpidem layer.
  • Example 11 Preparation of a three-layer tablet comprising an immediate release layer of eplivanserin, an inactive layer and a third sustained release zolpidem layer.
  • Aggregates E and F are prepared by dry mixing and granulates G by wet mixing as described in Example 2 and according to the compositions indicated. in Table VII below.
  • Example 12 Preparation of a dry coated tablet comprising an inner core of zolpidem and an outer coating of eplivanserin.
  • Aggregates are prepared as described in Example 2, based on the compositions shown in Table VIII below.
  • DMV Pharmatose
  • FMC Avicel PH 102
  • the granulate forming the inner core is compressed into small tablets using an alternative compression machine, before performing the dry coating operation with the second layer. This gives 80 mg prolonged-release tablets containing 12.44 mg of zolpidem hemitartrate (corresponding to 10 mg of zolpidem base).
  • the subject of the invention is the use of at least one hypnotic agent with a long duration of action in combination with at least one hypnotic agent with a short duration of action, for the preparation a medicament for preventing and / or treating sleep disorders as described above, including insomnia.

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Abstract

L'invention concerne l'association d'un agent hypnotique à durée d'action courte choisi parmi un modulateur des récepteurs GABA-A, une benzodiazépine, une phénothiazine, un dérivé de mélatonine un agoniste des récepteurs à la mélatonine et d'un agent hypnotique à durée d'action longue choisi parmi un modulateur des récepteurs GABA-A, une benzodiazépine, un antagoniste des récepteurs 5HT2A, un modulateur des ions calcium pour traiter les troubles du sommeil. L'invention concerne également des formulations galéniques renfermant cette association.

Description

ASSOCIATION D ' UN AGENT HYPNOTIQUE A DUREE D ' ACTION LONGUE ET D' UN AGENT HYPNOTIQUE A DUREE D' ACTION COURTE ET SON APPLICATION THERAPEUTIQUE
[0001] L'invention se rapporte à une association d'au moins un agent hypnotique à durée d'action longue et d'au moins un agent hypnotique à durée d'action courte. L'invention se rapporte également à une composition la contenant et à son application en thérapeutique.
[0002] Un certain nombre d'agents hypnotiques a été développé depuis des années, présentant des modes et des durées d'action variés.
[0003] Une première classe d'agents hypnotiques est ceux présentant une durée d'action courte. On entend dans ce qui suit par agent hypnotique à durée d'action courte un composé qui agit principalement comme inducteur de sommeil, c'est-à-dire agissant sur le temps d'entrée en phase de sommeil.
[0004] Ainsi, le zolpidem est un tel agent hypnotique à durée d'action courte, agissant comme modulateur des récepteurs GABA-A. Le zolpidem appartient à la classe des imidazopyridines, et est administré de façon orale sous forme de comprimé à libération immédiate ou sous une forme galénique permettant une libération retardée. Le zolpidem agit rapidement, est bien absorbé avec une biodisponibilité de 70 %. Le dosage moyen, entre 5 et 10 mg dans une formulation conventionnelle, induit une concentration plasmatique maximale qui est atteinte entre 0,5 et 3 heures, le temps de demi-vie est court, avec une valeur moyenne de 2,4 heures et une durée d'action allant jusqu'à 6 heures.
D'autres exemples d'agents hypnotiques à durée d'action courte sont le zaleplon, qui appartient à la classe des pyrazolopyrimidines, le zopiclone, le eszopiclone, qui appartiennent à la classe des cyclopyrrolones, ainsi que leurs dérivés.
[0005] II a été développé également des agents hypnotiques à durée d'action longue. On entend dans ce qui suit par agent hypnotique à durée d'action longue un composé qui agit principalement sur la qualité et/ou le maintien du sommeil, notamment les phases de sommeil profond.
[0006] Un tel agent hypnotique à durée d'action longue est par exemple l'éplivansérine. L'éplivansérine est un inhibiteur des récepteurs 5HT2A qui agit sans blocage de la dopamine. L'éplivansérine, ainsi que sa préparation, est notamment décrite dans le document EP-A-O 373 998.
L'éplivansérine est également bien absorbée avec une biodisponibilité de 80 %. Le dosage conventionnel, entre 1 et 10 mg, induit une concentration plasmatique maximale qui est atteinte entre 2 et 6 heures, le temps de demi-vie étant relativement long, avec une valeur moyenne de 50 heures.
D'autres agents hypnotiques à durée d'action longue sont par exemple le gaboxadol et la pregabaline, ainsi que leurs dérivés.
[0007] Les agents hypnotiques décrits ci-dessus permettent de traiter les troubles du sommeil, notamment l'insomnie. Toutefois, tandis que les agents hypnotiques à durée d'action courte agissent principalement sur l'entrée en phase de sommeil, les agents hypnotiques à durée d'action longue agissent plutôt sur la phase de sommeil profond. En outre, les agents hypnotiques peuvent, notamment lorsqu'ils sont administrés à des doses élevées, avoir une incidence négative sur les périodes d'éveil, en particulier celle qui suit la prise du médicament.
Il est ainsi toujours souhaitable de pouvoir proposer une composition permettant d'induire ou de maintenir un sommeil réparateur, et ce à une dose faible.
[0008] L'invention a pour but de remédier à cet inconvénient, en proposant une association qui permet de combiner les actions des agents hypnotiques à durée d'action courte et longue, en améliorant encore la qualité du sommeil et les effets respectifs des agents hypnotiques à durée d'action courte et longue, sans effet négatif sur les phases d'éveil du patient.
[0009] Un premier but de l'invention concerne donc une association de deux agents hypnotiques.
Un autre objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique renfermant une association de deux agents hypnotiques.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de cette association pour la préparation d'un médicament.
[0010] Selon un premier aspect, l'invention se rapporte à une association de deux agents hypnotiques.
L'association de l'invention comprend au moins un agent hypnotique à durée d'action courte et au moins un agent hypnotique à durée d'action longue. Selon une forme de réalisation, l'agent hypnotique à durée d'action courte est présent sous une formulation galénique adaptée pour une libération immédiate ou prolongée, et l'agent hypnotique à durée d'action longue est présent sous une formulation galénique adaptée pour une libération immédiate.
Il a été en effet découvert que l'association d'un agent hypnotique à durée d'action courte avec un agent hypnotique à durée d'action longue permet d'obtenir un effet bénéfique sur le sommeil du patient, et que cet effet est supérieur à celui de chacun des deux agents hypnotiques considérés individuellement.
[0011] Selon un premier aspect de l'invention, l'agent hypnotique à durée d'action courte et l'agent hypnotique à durée d'action longue sont libérés de façon immédiate. Les deux agents apparaissent alors dans le plasma selon leurs caractéristiques pharmacocinétiques respectives. Ainsi l'agent hypnotique à durée d'action courte apparaît dans le plasma avant l'agent hypnotique à durée d'action longue.
Selon cette forme de réalisation, chaque agent développe son mécanisme d'action, avec un effet synergique entre les deux agents.
[0012] Selon un second aspect de l'invention, l'agent hypnotique à durée d'action courte est libéré de façon prolongée et l'agent hypnotique à durée d'action longue est libéré de façon immédiate. Selon cette forme de réalisation, le temps d'action de l'agent hypnotique à durée d'action courte est augmenté, avec un temps de résidence dans le plasma augmenté. Ainsi les deux agents peuvent agir en même temps, également avec un effet synergique.
[0013] Des exemples d'agents hypnotiques à durée d'action courte utilisables dans le cadre de l'invention sont notamment les modulateurs des récepteurs GABA-A, les benzodiazépines, les phénothiazines, les dérivés de mélatonine, les agonistes des récepteurs à la mélatonine. Par exemple, l'agent hypnotique à durée d'action courte peut être choisi parmi notamment le zolpidem, le zopiclone, le eszopiclone, le zaleplon, la mélatonine, le ramelteon, le triazolam, l'etizolam, le brotizolam, l'indiplon ainsi que leurs dérivés et/ou mélanges.
[0014] Des exemples d'agents hypnotiques à durée d'action longue utilisables dans le cadre de l'invention sont notamment les antagonistes des récepteurs 5HT2A, les modulateurs des récepteurs GABA-A, les benzodiazépines, les modulateurs des ions calcium.
Par exemple, l'agent hypnotique à durée d'action longue peut être choisi parmi notamment l'éplivansérine, le temazepam, le clonazepam, le gaboxadol, la pregabaline, ainsi que leurs dérivés et/ou mélanges.
[0015] Les agents hypnotiques à durée d'action courte ou longue décrits ci-dessus peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les agents hypnotiques à durée d'action courte ou longue décrits ci-dessus peuvent également exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
[0016] Les agents hypnotiques à durée d'action courte ou longue décrits ci-dessus peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
[0017] Selon une forme d'exécution de l'invention, l'association comprend du zolpidem, notamment sous forme d'hémitartrate, en tant qu'agent hypnotique durée d'action courte et de l'éplivansérine, notamment sous forme de fumarate, en tant qu'agent hypnotique à durée d'action longue.
[0018] Selon un autre aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un agent hypnotique à durée d'action courte et au moins un agent hypnotique à durée d'action longue. Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent une dose efficace d'au moins un agent hypnotique à durée d'action courte et d'au moins un agent hypnotique à durée d'action longue, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces agents, un hydrate ou solvat desdits agents, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
L'agent hypnotique à durée d'action courte et l'agent hypnotique à durée d'action longue peuvent être choisis parmi ceux décrits dans ce qui précède.
[0019] La composition pharmaceutique de l'invention est adaptée pour le traitement et la prévention des troubles du sommeil. Dans le cadre de la présente demande de brevet, on entend par troubles du sommeil notamment les dyssomnies, les hypersomnies, les parasomnies, l'apnée du sommeil, l'insomnie, l'insomnie primaire, l'insomnie de maintenance du sommeil, l'insomnie liée à une maladie mentale, l'insomnie induite par une drogue telle que la caféine, l'alcool, les amphétamines, les opioïdes, les anxiolytiques.
[0020] Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, notamment les comprimés multicouche, enrobés, à noyau, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale.
[0021] Selon une forme d'exécution, l'agent hypnotique à durée longue et l'agent hypnotique à durée d'action courte présents dans la composition selon l'invention sont libérés de façon immédiate.
[0022] Selon une autre forme d'exécution, l'agent hypnotique à durée d'action longue présent dans la composition selon l'invention est libéré de façon immédiate et l'agent hypnotique à durée d'action courte est libéré de façon prolongée.
[0023] L'entité à libération immédiate peut consister en une unité à libération immédiate d'un produit pharmaceutique telle que par exemple un comprimé ou une gélule à libération immédiate, ou plusieurs de ces unités sous forme de comprimé formulé dans une gélule; la matrice à libération immédiate d'un comprimé; une couche à libération immédiate incorporée dans un comprimé multicouche; une ou plusieurs couches d'enrobage dans un comprimé ou pellet.
[0024] L'entité à libération prolongée peut consister en une unité à libération prolongée d'un produit pharmaceutique telle que par exemple un comprimé ou gélule à libération prolongée; ou plusieurs de ces unités formulées dans une gélule; une couche à libération prolongée incorporée dans un comprimé multicouche; un noyau à libération prolongée ou une couche d'enrobage incorporée dans un comprimé à plusieurs enrobages; des pellets à libération prolongée à l'intérieur d'un comprimé se désagrégeant. [0025] L'agent hypnotique à durée d'action longue et l'agent hypnotique à durée d'action courte peuvent être formulés selon l'invention dans une composition pharmaceutique unique ou, alternativement, dans des compositions pharmaceutiques séparées pour une administration simultanée, séparée ou séquentielle.
[0026] Par voie orale, la dose de principe actif présent dans une composition selon l'invention varie d'environ 0,1 à environ 30 mg d'agent hypnotique à durée d'action longue et d'environ 0,1 à environ 30 mg d'agent hypnotique à durée d'action courte. Par exemple, une composition selon l'invention contient d'environ 0,2 à environ 15 mg, notamment de 1 à 10 mg d'éplivansérine sous forme de base, et d'environ 0,2 à environ 20 mg, notamment de 1 à 10 mg de zolpidem sous forme de base. Il peut exister des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
[0027] Un premier mode de réalisation des compositions selon l'invention consiste en une gélule comprenant un ou plusieurs comprimés à libération immédiate contenant l'agent hypnotique à durée d'action courte et un ou plusieurs comprimés à libération immédiate contenant l'agent hypnotique à durée d'action longue.
[0028] Un autre mode de réalisation des compositions selon l'invention consiste en une gélule comprenant un ou plusieurs comprimés à libération prolongée contenant l'agent hypnotique à durée d'action courte et un ou plusieurs comprimés à libération immédiate contenant l'agent hypnotique à durée d'action longue.
[0029] Un autre mode de réalisation des compositions selon l'invention consiste en une gélule comprenant un mélange de pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action courte et de pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue.
[0030] Un autre mode de réalisation des compositions selon l'invention consiste en une gélule comprenant un mélange de pellets à libération prolongée de l'agent hypnotique à durée d'action courte et de pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue. [0031] Un autre mode de réalisation des compositions selon l'invention consiste en un comprimé contenant des pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action courte et de l'agent hypnotique à durée d'action longue.
[0032] Un autre mode de réalisation des compositions selon l'invention consiste en un comprimé contenant des pellets à libération prolongée de l'agent hypnotique à durée d'action courte et des pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue.
[0033] Un autre mode de réalisation des compositions selon l'invention consiste en un comprimé revêtu entérique à libération prolongée comprenant des pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue et des pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action courte.
[0034] Un autre mode de réalisation des compositions selon l'invention consiste en un comprimé enrobé sec comprenant un noyau interne à libération prolongée renfermant l'agent hypnotique à durée d'action courte et une couche d'enrobage à libération immédiate renfermant l'agent hypnotique à durée d'action longue.
[0035] Les compositions selon l'invention peuvent être préparées selon les méthodes connues de l'homme du métier.
Ainsi, les gélules comprenant un ou plusieurs comprimés de taille réduite à libération immédiate contenant l'agent hypnotique à durée d'action longue et un ou plusieurs comprimés de taille réduite à libération immédiate contenant l'agent hypnotique à durée d'action courte peuvent être préparées de la façon suivante.
[0036] Les comprimés à libération immédiate peuvent être préparés par compression directe de mélanges des principes actifs sous forme de base ou de sels avec des diluants, tels que la cellulose microcristalline, le mannitol, le sorbitol, le lactose. D'autres excipients, tels que des désagrégeants ou des lubrifiants, peuvent être ajoutés. Le choix entre ces excipients fonctionnels ainsi que ces diluants est bien connu de l'homme du métier.
[0037] Selon une autre forme d'exécution, les comprimés peuvent être préparés par granulation à l'eau ou aux solvants d'un mélange du ou des principes actifs avec les diluants, agents désagrégeants et polymère de liaison appropriés, puis calibration et séchage du granulat obtenu, addition d'un agent lubrifiant, suivie par une compression sur une machine à comprimer.
Les méthodes mises en œuvre sont généralement celles décrites dans la littérature, par exemple B. B. Sheth, F. J. Bandelin, R. JF. Shangraw, Compressed tablets, dans Pharmaceutical dosage forms : Tablets, Vol 1, édité par H. A. Lieberman and L Lachman, Dekker N, Y. (1980).
[0038] Les gélules comprenant un ou plusieurs comprimés de taille réduite à libération immédiate contenant l'agent hypnotique à durée d'action longue et un ou plusieurs comprimés de taille réduite à libération prolongée contenant l'agent hypnotique à durée d'action courte peuvent être préparées de la façon suivante.
[0039] Des comprimés à libération prolongée contenant l'agent hypnotique à durée d'action courte peuvent être préparés par enrobage de comprimés à libération immédiate tel que décrits ci-dessus, avec un enrobage de polymère à diffusion limitée. Des polymères à cette fin peuvent être choisis parmi les copolymères d'éthylcellulose ainsi que les polymères de méthacrylate de méthyle, tels que les produits commercialisés sous les dénominations Eudragit TM RS®, Eudragit TM RL®, Eudragit TM NE®
[0040] Les méthodes d'enrobage peuvent consister en la pulvérisation d'une solution du polymère sur les comprimés, dans un appareil à enrober ou un dispositif à lit fluidisé. Le solvant peut être organique ou aqueux, selon la nature du polymère utilisé. Des méthodes d'enrobage sont décrites notamment dans J. M. Bakan, Microencapsulation, dans L. Lachman, H. Lieberman et J. L. Kanig (Eds), The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadelphia, USA, 1986 ; J. M. Mc Ginity, Aqueous Polymer Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989.
[0041] Les comprimés à libération prolongée peuvent également être préparés en incorporant des excipients formant la matrice dans la formulation, sans agent désagrégeant. Des exemples d'excipients formant matrice sont les polymères hydrophiles, notamment l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose qui gonflent lorsqu'ils sont en contact avec des liquides aqueux, et qui peuvent contrôler la libération du principe actif à travers le réseau polymérique gonflé. De tels excipients sont utilisés en une quantité exprimée en pourcentage en poids d'environ 10 % à environ 30 % par rapport au poids total du comprimé. L'excipient formant matrice peut également être une substance lipidique, telle que de l'huile de castor hydrogénée, de la cire de camauba, utilisée en une quantité exprimée en pourcentage en poids d'environ 10 % à environ 40 % par rapport au poids total du comprimé.
[0042] Les comprimés à libération prolongée peuvent être formulés, dans le cas de principes actifs basiques, avec un acide organique pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi ceux indiqués ci-après, de façon à maintenir le pH du comprimé pendant sa dissolution dans les conditions de pH neutre de l'intestin grêle.
Des exemples d'acides organiques utilisables comprennent les acides maléique, tartrique, malique, fumarique, lactique, citrique, adipique, succinique et leurs sels acides lorsqu'ils existent, sous forme de racémates ou d'isomères.
[0043] Les gélules comprenant un mélange de pellets à libération immédiate des agents hypnotiques à durée d'action longue et courte peuvent être préparées de la façon suivante.
Les pellets à libération immédiate des agents hypnotique à durée d'action longue et courte peuvent être préparés par dépôt du principe actif en suspension dans l'eau avec par exemple de l'hydroxypropylméthylcellulose ou dans un solvant organique tel que l'éthanol, la povidone ou un autre polymère approprié agissant comme liant, sur un granule sphérique.
Un dispositif d'enrobage par lit fluidisé est généralement utilisé. Les particules peuvent être agglomérées pour former des granules ou pellets sphériques, dans un granulateur-mélangeur à haute vitesse, ou un agglomérateur rotatif à lit fluidisé.
De telles méthodes sont décrites dans K. W. Oison, A. M. Mehta, Int. J. Phar. Tech & Prod. Mfr. 6 18-24, 1985. Les pellets peuvent également être préparés par extrusion de masses ou fondus humides suivie d'une sphéronisation, comme décrit par exemple dans C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm. 116 (1995) 131-146.
[0044] Les excipients utilisés sont typiquement ceux présentant de bonnes qualités plastiques tels que la cellulose microcristalline, le mannitol. De petites quantités d'un liant polymérique sont généralement ajoutées. Des agents surfactants tels que le dodécyl sulfate de sodium peuvent également être incorporés pour faciliter l'extrusion. [0045] Les gélules comprenant un mélange de pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue et de pellets à libération prolongée de l'agent hypnotique à durée d'action courte peuvent être préparées de la façon suivante. Les pellets à libération immédiate peuvent être préparés comme décrit dans ce qui précède.
Les pellets à libération prolongée peuvent, dans le cas de principes actifs basiques, contenir un acide organique pharmaceutiquement acceptable ou un sel acide d'un tel acide organique, pour maintenir le pH local à l'intérieur du pellet pendant sa dissolution dans les conditions de neutralité de l'intestin grêle.
[0046] Alternativement, les pellets peuvent être revêtus d'une membrane sensible au pH, contenant un polymère soluble à un pH neutre et imperméable à un pH acide, tel que par exemple le produit Eudragit TM S®, qui permet une perméation améliorée du principe actif à des pH de 5 et au-dessus, pour compenser la solubilité réduite du principe dans ces zones de pH.
[0047] Les comprimés comprenant plusieurs pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue et de l'agent hypnotique à durée d'action courte peuvent être préparés de la façon suivante. Les différents pellets peuvent être noyés dans une matrice ou la matrice elle-même peut contenir l'un des agents hypnotiques.
Les comprimés se désagrègent alors lorsqu'ils sont en contact avec un fluide, libérant le principe actif rapidement, ou les pellets à libération immédiate, ou à partir de l'enrobage des pellets à libération immédiate.
[0048] Les comprimés comprenant un ou plusieurs pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue et un ou plusieurs pellets à libération prolongée de l'agent hypnotique à durée d'action courte peuvent être préparés de la façon suivante. 1) Le comprimé peut consister en un mélange de pellets à libération immédiate et de pellets à libération prolongée comprenant les principes actifs, noyés dans une matrice ne contenant pas de principe actif.
2) Alternativement, Les pellets contenant les deux agents hypnotiques peuvent être noyés dans une matrice contenant elle-même l'un des deux agents thérapeutiques.
[0049] Selon une autre forme, les pellets à libération prolongée peuvent être enrobés d'une couche comprenant le principe actif et des excipients, permettant une libération immédiate à partir de cette couche d'enrobage, noyée dans une matrice exempte de principe actif.
La matrice entourant les pellets est formulée de façon que la compression en comprimés n'interfère pas avec l'intégrité de la membrane entourant les pellets.
Le comprimé se désagrège lorsqu'il est en contact avec un fluide, en libérant l'agent à durée d'action longue rapidement, à partir de la matrice ou des pellets à libération immédiate, ou à partir des enrobages des pellets à libération immédiate, et en libérant ensuite l'agent à durée d'action courte, à partir des pellets à libération prolongée.
[0050] La composition pharmaceutique de l'invention peut également se présenter sous la forme d'un comprimé multicouche. Un tel comprimé multicouche comprend :
- une ou plusieurs couches à libération immédiate, chacune contenant une dose d'agent hypnotique à durée d'action longue et éventuellement une dose d'agent hypnotique à durée d'action courte;
- une ou plusieurs couches à libération prolongée, chacune contenant une dose d'agent hypnotique à durée d'action courte et ;
- éventuellement une couche supplémentaire ne renfermant pas de principe actif mais comprenant des polymères hydrophiles tels que les dérivés de cellulose, par exemple de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxyéthylcellulose, de l'hydroxyméthylcellulose, ou des agents diluants solubles tels que le lactose, le sorbitol, le mannitol, un ou plusieurs autres polymères hydrophiles et/ou un ou plusieurs autres excipients solubles, cette couche modulant la libération du principe actif à partir de la couche à libération prolongée.
Chaque couche contient éventuellement d'autres excipients, pour permettre une bonne compression, lubrification, liaison du comprimé.
[0051] Une autre forme de réalisation consiste en un noyau comprenant l'agent hypnotique à durée d'action courte, éventuellement avec un acide organique pharmaceutiquement acceptable. Le noyau est enrobé par une couche de polymère renfermant l'agent hypnotique à durée d'action longue qui est libéré rapidement ou immédiatement par contact avec les fluides, tandis que l'agent hypnotique à durée d'action courte est libérée à partir du noyau. Eventuellement, le noyau et la couche d'enrobage peuvent être formulés pour permettre une libération dans le colon. Chaque constituant du comprimé à enrobage multiple peut comprendre d'autres excipients, pour permettre une bonne compression, lubrification et liaison. Des procédés de préparation de comprimés multicouche et de comprimés à enrobage multiple sont décrits notamment dans W. C. Gunsel, Compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms : tablets, Vol 1 , édité par H. A. Lieberman et L. Lachman, Dekker N. Y. (1980).
Exemple 1. Etude des effets de l'association d'un modulateur des récepteurs GABA et d'un inhibiteur des récepteurs 5HT2A sur le sommeil.
[0052] Pour cette étude on utilise quatre groupes de rats mâles Sprague-Dawley, chaque groupe comprenant de 5 à 9 rats.
Le groupe A reçoit de l'éplivansérine (voie orale, hémifumarate) à une dose de 3 mg/kg p.o. Le groupe B reçoit du zolpidem (voie orale, hémitartrate) à une dose de 3 mg/kg p.o.
Le groupe C reçoit (voie orale) en association 3 mg/kg p.o. d'hémifumarate d'éplivansérine et 3 mg/kg d'hémitartrate de zolpidem, les deux composés étant administrés à 5 minutes d'intervalle.
Enfin, le groupe D reçoit du zolpidem (voie orale, hémitartrate) à une dose de 10 mg/kg p.o.
Les données sont enregistrées au jour 0 (jour témoin), où les animaux reçoivent uniquement un véhicule (eau distillée et méthylcellulose) et au jour 1 où les animaux reçoivent les principes actifs.
Les données sont enregistrées pendant 6 heures chaque jour, les principes actifs étant administrés 15 minutes avant le début de l'enregistrement.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau I ci-après.
Tableau
Figure imgf000013_0001
Tableau I (suite)
Figure imgf000014_0001
* : p > 0,05 ** : p < 0,01
Dans le tableau I, les résultats sont exprimés en pourcentage par rapport aux groupes contrôles ne recevant que le véhicule, sauf indication contraire.
NREM : Non-Rapid Eye Movement.
Durée d'éveil : durée totale d'éveil pendant les 6 heures d'enregistrement. Durée de sommeil NREM : durée totale de sommeil NREM pendant les 6 heures d'enregistrement.
Latence d'apparition du sommeil NREM : temps mesuré depuis le début de l'enregistrement jusqu'au moment de la première période de sommeil NREM.
Durée moyenne des périodes de sommeil NREM : durée du sommeil NREM / nombre de périodes de sommeil NREM pendant les 6 heures d'enregistrement.
[0053] II apparaît du tableau I ci-dessus que la dose orale de 3 mg/kg d'éplivansérine n'a d'effet ni sur la durée d'éveil ni sur la durée de sommeil NREM, mais induit une augmentation de la durée moyenne des périodes de sommeil NREM (et une diminution du nombre moyen des périodes de sommeil NREM).
Le zolpidem à une dose de 3 mg/kg n'a pas non plus d'effet statistique significatif sur les variables du sommeil, excepté une augmentation du nombre moyen de périodes de sommeil NREM.
[0054] L'association éplivansérine à 3 mg/kg et zolpidem à 3 mg/kg induit une augmentation du temps de sommeil NREM liée à une forte augmentation de la durée moyenne des périodes de sommeil NREM, le nombre moyen de périodes de sommeil NREM restant pratiquement inchangé. L'effet hypnotique dure 3 heures environ chez les rats.
[0055] L'association de doses d'éplivansérine et de zolpidem inefficaces quand elles sont utilisées seules, permet donc d'obtenir un effet hypnotique marqué chez le rat, similaire à celui observé avec une dose plus forte de zolpidem utilisé seul.
De plus, le blocage des récepteurs 5HT2A par l'éplivansérine favorise le maintien des phases de sommeil NREM, comme cela est montré par l'augmentation de la durée moyenne des périodes de sommeil NREM. L'association de l'invention permet donc d'obtenir un effet positif sur l'induction et la qualité du sommeil, effet qui n'est pas obtenu avec un seul agent hypnotique, même à une dose plus élevée.
Exemple 2. Préparation d'une gélule contenant de l'éplivansérine et du zolpidem
[0056] On prépare ci-après une gélule contenant, sous forme de comprimés de faible taille, du fumarate d'éplivansérine en tant qu'agent hypnotique à durée d'action longue, à une dose de 1,18 mg et de l'hémitartartre de zolpidem en tant qu'agent hypnotique à durée d'action courte, à une dose de 6,22 mg. Le comprimé d'éplivansérine contient les ingrédients indiqués dans le tableau II ci-après.
Tableau II
Figure imgf000015_0001
1 : Pharmatose DMV 2 : Starch 1500 3 : Ac-di-sol (FMC)
On prépare au préalable le mélange fumarate d'éplivansérine, lactose monohydraté, amidon gélatinisé, croscarmellose de sodium et stéarate de sodium. Le mélange est ensuite placé dans un mélangeur biconique pendant trente minutes. Le mélange homogène est ensuite comprimé en utilisant une machine à comprimer rotative classique sous la forme de comprimés de 50 mg.
Le comprimé d'hémitartrate de zolpidem a la composition indiquée dans le tableau III ci- après. Tableau III
Figure imgf000016_0001
4 : Avicel (FMC) 5 : Pharmacoat 606 (Shin-Etsu)
[0057] On mélange ensemble l'hémitartrate de zolpidem, le lactose, la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylméthylcellulose et la carboxyméthylcellulose de sodium, puis on granule à l'eau. Le granulat est ensuite séché et calibré. Le granulat est ensuite mélangé avec le stéarate de magnésium et comprimé en une masse de 60 mg par comprimé, en utilisant une machine à comprimer rotative.
On introduit ensuite les comprimés dosés à 1 ,18 mg de fumarate d'éplivansérine et à 6,42 mg d'hémitartrate de zolpidem dans une gélule dure de gélatine. Les profils de dissolution des gélules peuvent être mesurés en utilisant un appareil II de la Pharmacopée US1 avec deux milieux de dissolution :
- 900 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M et
- 900 ml d'un tampon de phosphate de potassium 0,05 M à pH 6,8, maintenu à 37 +/- 0,5 0C, avec agitation (50 t.p.min.)
Exemple 3. Préparation d'une gélule comprenant un comprimé à libération immédiate d'éplivansérine et un comprimé à libération prolongée de zolpidem.
[0058] On prépare les comprimés à libération immédiate de fumarate d'éplivansérine selon le procédé décrit dans l'exemple 2 ci-dessus. On prépare le comprimé à libération prolongée d'hémitartrate de zolpidem selon la méthode décrite dans l'exemple 2 ci-dessus pour obtenir un comprimé présentant la composition indiquée dans le tableau IV ci-après. Tableau IV
Figure imgf000017_0001
6 : Pharmatose (DMV) 7 : Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu) 8 : Avicel PH 102 (FMC)
[0059] On utilise les mêmes méthodes de granulation humide et de compression que celles décrites pour l'hémitartrate de zolpidem dans l'exemple 2 ci-dessus. On prépare des gélules contenant un ou des comprimés à libération prolongée de 50 mg contenant 5 mg de zolpidem base (correspondant à 6,22 mg d'hémitartrate de zolpidem) et un ou des comprimés à libération immédiate de 50 mg contenant 1 mg d'éplivansérine base (correspondant à 1 ,18 mg de fumarate d'éplivansérine). Les profils de dissolution in vitro des gélules ainsi préparées peuvent être établis en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2 ci-dessus.
Exemple 4. Préparation d'une gélule comprenant un mélange de pellets à libération immédiate d'éplivansérine et de pellets à libération immédiate de zolpidem.
[0060] On prépare une suspension de 59 g de fumarate d'éplivansérine (correspondant à 50 g d'éplivansérine base) et de 100 g de povidone (Pladone K29/32, BASF) dans 670 g d'éthanol. 750 g de cette suspension sont ensuite pulvérisés sur 1060 g de microgranules de taille 16-18 mesh, en utilisant un sécheur à lit fluidisé. On prépare ensuite une suspension de 62,2 g de tartrate de zolpidem (correspondant à 50g de zolpidem base) et de 100 g de povidone (Pladone K29/32, BASF) dans 670 g d'éthanol. 750 g de cette suspension sont ensuite pulvérisés sur 1060 g de microgranules de taille 16-18 mesh, en utilisant un sécheur à lit d'air fluidisé. On prépare un mélange des deux pellets, avec un ratio de 1 partie en poids de fumarate d'éplivansérine pour 5 parties de tartrate de zolpidem. Ce mélange est introduit dans une gélule dure de gélatine, pour donner une quantité totale de 1 mg d'éplivansérine sous forme de base (correspondant à 1,18 mg de fumarate d'éplivansérine) et 5 mg de zolpidem sous forme de base (correspondant à 6,22 mg de tartrate de zolpidem). La quantité de chacun des pellets peut être modifiée pour ajuster la dose. Les profils de dissolution in vitro des gélules ainsi préparées peuvent être établis en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2 ci-dessus.
Exemple 5. Préparation d'une gélule comprenant un mélange de pellets à libération immédiate d'éplivansérine et de pellets à libération prolongée de zolpidem.
[0061] Les pellets à libération immédiate de fumarate d'éplivansérine sont préparés tel que décrit dans l'exemple 4 ci-dessus.
Des pellets d'hémitartrate de zolpidem sont préparés tel que décrit dans l'exemple 4 ci- dessus.
On prépare une solution comprenant 25 g de copolymère méthacrylate (Eudragit TM RL 100, Rohm Pharma), 143 g de copolymère méthacrylate (Eudragit TM RS 100, Rohm Pharma) et 18,7 g de citrate d'éthyle (Eudrafex TM, Rohm Pharma) dans 1180 g d'un mélange isopropanol / acétone 60 : 40 (pds/pds).
Les pellets d'hémitartrate de zolpidem sont enrobés avec ce mélange de polymères, par pulvérisation dans un sécheur à lit fluidisé, la quantité finale d'enrobage représentant 20 % en poids de la masse de pellet non enrobé. Après maturation des pellets à 35°C pendant 24 heures, on prépare un mélange des pellets enrobés d'hémitartrate de zolpidem et des pellets de fumarate d'éplivansérine, dans la proportion de 1 : 2 (éplivansérine / zolpidem), et ce mélange est introduit dans des gélules de gélatine pour donner une quantité par gélule correspondant à 5 mg d'éplivansérine base et de 10 mg de zolpidem base. Les profils de dissolution in vitro des gélules ainsi préparées peuvent être établis en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2 ci-dessus.
Exemple 6. Préparation d'un comprimé comprenant des pellets à libération immédiate d'éplivansérine et des pellets à libération immédiate de zolpidem.
[0062] Les pellets de fumarate d'éplivansérine et d'hémitartrate de zolpidem sont préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 4 ci-dessus.
On prépare un mélange des deux pellets dans un ratio en poids de 1 partie de fumarate d'éplivansérine pour 2 parties d'hémitartrate de zolpidem, et on ajoute 0,1 % de stéarate de magnésium. Le mélange est ensuite placé dans un mélangeur biconique pendant 30 minutes.
Le mélange homogène est ensuite comprimé en utilisant une machine à comprimer rotative classique, pour donner un comprimé renfermant 5,9 mg de fumarate d'éplivansérine (correspondant à 5 mg d'éplivansérine sous forme de base) et 12,44 mg d'hémitartrate de zolpidem (correspondant à 10 mg de zolpidem sous forme de base). Les profils de dissolution in vitro des gélules ainsi préparées peuvent être établis en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2 ci-dessus.
Exemple 7. Préparation d'un comprimé comprenant des pellets à libération immédiate d'éplivansérine et des pellets à libération prolongée de zolpidem.
[0063] On prépare les pellets à libération immédiate de fumarate d'éplivansérine selon le procédé décrit dans l'exemple 4 et des pellets à libération prolongée de zolpidem selon le procédé décrit dans l'exemple 5. On prépare un mélange des deux pellets dans un ratio en poids de 2 parties de fumarate d'éplivansérine pour 6 parties d'hémitartrate de zolpidem, et on ajoute 0,2 % de fumarate stearyl de magnésium. On transfère ensuite le mélange dans un mélangeur biconique pendant 30 minutes. Le mélange homogénéisé est ensuite comprimé en utilisant une machine à comprimer rotative classique, pour obtenir des comprimés contenant une quantité totale de 4,72 mg de fumarate d'éplivansérine (correspondant à 4 mg d'éplivansérine base) et de 14,93 mg d'hémitartrate de zolpidem (correspondant à 12 mg de zolpidem base).
Les profils de dissolution in vitro des gélules ainsi préparées peuvent être établis en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2 ci-dessus.
Exemple 8. Préparation d'un comprimé entérique enrobé à libération prolongée comprenant des pellets à libération immédiate d'éplivansérine et des pellets à libération immédiate de zolpidem.
[0064] On prépare des comprimés comprenant à la fois du fumarate d'éplivansérine et de l'hémitartrate de zolpidem selon le procédé décrit dans l'exemple 6. On enrobe ensuite les comprimés selon le procédé décrit ci-après. On prépare une solution de 46 g de copolymère méthacrylate (Eudragit TM RL100, Rohm Pharma), 295 g de copolymère méthacrylate (Eudragit TM RS100, Rohm Pharma) et 40 g de citrate d'éthyle (Eudrafex TM, Rohm Pharma) dans 2280 g d'un mélange isopropanol / acétone 65 : 35 (pds/pds). Les comprimés comprenant 3,93 mg de fumarate d'éplivansérine et 12,44 mg d'hémitartrate de zolpidem sont enrobés avec le mélange polymérique, par pulvérisation dans un système de type "coating pan", la quantité finale d'enrobage étant de 5 à 10 % en poids de la masse de pellet sans enrobage.
Exemple 9. Préparation d'un comprimé bicouches comprenant une couche à libération immédiate d'éplivansérine et une couche à libération immédiate de zolpidem.
[0065] On prépare des granulats A par mélange à sec et des granulats B par mélange humide tel que décrit dans l'exemple 2 et selon les compositions indiquées dans le tableau V ci-après.
Tableau V
Figure imgf000020_0001
9 : Pharmatose (DMV) 10 - Starch 1500 (Colorcon)
11 Ac-di-sol (FMC)
12 Blanose (Aqualon)
13 Brentag AG
14 Avicel PH 102 (FMC)
15 Pharmacoat 606 (Shin-Etsu)
[0066] On comprime ensuite les mélanges en un comprimé bicouches en utilisant une machine à comprimer alternative, la première couche à libération immédiate d'une masse de 200 mg du granulat A comprenant 5,90 mg de fumarate d'éplivansérine (correspondant à 5 mg d'éplivansérine base) et la seconde couche à libération immédiate d'une masse de 200 mg du granulat B comprenant 12,44 mg d'hémitartrate de zolpidem (correspondant à 10 mg de zolpidem base). Les profils de dissolution in vitro des gélules ainsi préparées peuvent être établis en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2 ci-dessus.
Exemple 10. Préparation d'un comprimé bicouches comprenant une couche à libération immédiate d'éplivansérine et une couche à libération prolongée de zolpidem.
[0067] On prépare des granulats C par mélange à sec et des granulats D par mélange humide tel que décrit dans l'exemple 2 et selon les compositions indiquées dans le tableau Vl ci-après.
Tableau Vl
Figure imgf000021_0001
Tableau VI (suite)
Figure imgf000022_0001
16 Pharmatose (DMV) 17 Starch 1500 (Colorcon)
18 Ac-di-sol (FMC)
19 Blanose (Aqualon)
20 Brentag AG
21 Avicel PH 102 (FMC) 22 Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)
23 Brentag AG
[0068] On comprime les mélanges en un comprimé bicouches en utilisant une machine à comprimer alternative, la première couche à libération immédiate d'une masse de 150 mg du granulat C comprenant 4,425 mg de fumarate d'éplivansérine (correspondant à 3,75 mg d'éplivansérine base) et la seconde couche à libération prolongée d'une masse de 200 mg du granulat D comprenant 15,50 mg d'hémitartrate de zolpidem (correspondant à 12,45 mg de zolpidem base). Les profils de dissolution in vitro des gélules ainsi préparées peuvent être établis en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2 ci-dessus.
Exemple 11. Préparation d'un comprimé à trois couches comprenant une couche à libération immédiate d'éplivansérine, une couche inactive et une troisième couche à libération prolongée de zolpidem.
[0069] On prépare des granulats E et F par mélange à sec et des granulats G par mélange humide tel que décrit dans l'exemple 2 et selon les compositions indiquées dans le tableau VII ci-après.
Tableau VII
Figure imgf000023_0001
24 Pharmatose (DMV) 25 Starch 1500 (colorcon) 26 Ac-di-sol (FMC) 27 Blanose (Aqualon)
10 28 Brentag AG 29 Avicel PH 102 (FMC) 30 Brentag AG 31 Pharmacoat (Shin-Etsu) [0070] On comprime les mélanges tel que décrit dans l'exemple 9 en comprimé à trois couches, une couche externe d'une masse de 125 mg du granulat E comprenant 2,95 mg de fumarate d'éplivansérine (correspondant à 2,5 mg d'éplivansérine base), une couche intermédiaire d'une masse de 125 mg du granulat F et une troisième couche externe d'une masse de 300 mg du granulat G comprenant 15 mg d'hémitartrate de zolpidem (correspondant à 12,06 mg de zolpidem base).
Exemple 12. Préparation d'un comprimé enrobé sec comprenant un noyau interne de zolpidem et un enrobage externe d'éplivansérine.
[0071] On prépare des granulats de la façon décrite dans l'exemple 2, sur la base des compositions indiquées dans le tableau VIII ci-après.
Tableau VIII
Figure imgf000024_0001
32 : Pharmatose (DMV) 33 : Avicel PH 102 (FMC)
34 . : Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)
35 .
: Brentag AG 36 : Blanose (Aqualon)
[0072] Le granulat formant le noyau interne est compressé en petits comprimés en utilisant une machine à compresser alternative, avant d'effectuer l'opération d'enrobage à sec avec la seconde couche. Cette opération donne des comprimés à libération prolongée de 80 mg, contenant 12,44 mg d'hémitartrate de zolpidem (correspondant à 10 mg de zolpidem base).
Le granulat formant la couche externe d'enrobage est comprimé en utilisant une machine à compresser rotative, permettant d'inclure les petits comprimés de noyau interne. La couche externe possède une masse de 301 mg et renferme 5,9 mg de fumarate d'éplivansérine (correspondant à 5 mg d'éplivansérine base).
[0073] Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un agent hypnotique à durée d'action longue en combinaison avec au moins un agent hypnotique à durée d'action courte, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les troubles du sommeil tels que décrits dans ce qui précède, notamment l'insomnie.

Claims

REVENDICATIONS
1. Association d'au moins un agent hypnotique à durée d'action courte choisi parmi un modulateur des récepteurs GABA-A, une benzodiazépine, une phénothiazine, un dérivé de mélatonine, un agoniste des récepteurs à la mélatonine avec au moins un agent hypnotique à durée d'action longue choisi parmi un modulateur des récepteurs GABA-A, une benzodiazépine, un antagoniste des récepteurs 5HT2A, un modulateur des ions calcium.
2. Association selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'agent hypnotique à durée d'action courte est présent sous une formulation galénique adaptée pour une libération immédiate ou prolongée, et l'agent hypnotique à durée d'action longue est présent sous une formulation galénique adaptée pour une libération immédiate.
3. Association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent hypnotique à durée d'action courte est le zolpidem, le zopiclone, le eszopiclone, le zaleplon, la mélatonine, le ramelteon, le triazolam, l'etizolam, le brotizolam, l'indiplon, sous forme de base ou de sel d'addition, hydrate ou solvat, ainsi que leurs dérivés et/ou mélanges.
4. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent hypnotique à durée d'action longue est l'éplivansérine, le temazepam, le clonazepam, le gaboxadol, la pregabaline, sous forme de base ou de sel d'addition, hydrate ou solvat, ainsi que leurs dérivés et/ou mélanges.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que principe actif, au moins un agent hypnotique à durée d'action courte choisi parmi un modulateur des récepteurs GABA-A, une benzodiazépine, un dérivé de mélatonine, un agoniste des récepteurs à la mélatonine et au moins un agent hypnotique à durée d'action longue choisi parmi un modulateur des récepteurs GABA-A, une benzodiazépine, un antagoniste des récepteurs 5HT2A, un modulateur des ions calcium ou un sel pharmaceutiquement acceptable desdits agents, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent hypnotique à durée d'action courte est le zolpidem, le zopiclone, le eszopiclone, le zaleplon, la mélatonine, le ramelteon, le triazolam, l'etizolam, le brotizolam, l'indiplon, sous forme de base ou de sel d'addition, hydrate ou solvat, ainsi que leurs dérivés et/ou mélanges.
7. Composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'agent hypnotique à durée d'action longue est l'éplivansérine, le temazepam, le clonazepam, le gaboxadol, la pregabaline, sous forme de base ou de sel d'addition, hydrate ou solvat, ainsi que leurs dérivés et/ou mélanges.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée en ce que l'agent hypnotique à durée d'action courte est le zolpidem ou l'un de ses sels et en ce que l'agent hypnotique à durée d'action longue est l'éplivansérine ou l'un de ses sels.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce que l'agent hypnotique à durée d'action courte et l'agent hypnotique à durée d'action longue sont libérés de façon immédiate.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce que l'agent hypnotique à durée d'action courte est libéré de façon prolongée et en ce que l'agent hypnotique à durée d'action longue est libéré de façon immédiate.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle consiste en une gélule comprenant un ou plusieurs comprimés à libération immédiate contenant l'agent hypnotique à durée d'action courte et un ou plusieurs comprimés à libération immédiate contenant l'agent hypnotique à durée d'action longue.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle consiste en une gélule comprenant un ou plusieurs comprimés à libération prolongée contenant l'agent hypnotique à durée d'action courte et un ou plusieurs comprimés à libération immédiate contenant l'agent hypnotique à durée d'action longue.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle consiste en une gélule comprenant un mélange de pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action courte et de pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle consiste en une gélule comprenant un mélange de pellets à libération prolongée de l'agent hypnotique à durée d'action courte et de pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle consiste en un comprimé contenant des pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action courte et de l'agent hypnotique à durée d'action longue.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle consiste en un comprimé contenant des pellets à libération prolongée de l'agent hypnotique à durée d'action courte et des pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle consiste en un comprimé revêtu entérique à libération prolongée comprenant des pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action longue et des pellets à libération immédiate de l'agent hypnotique à durée d'action courte.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle consiste en un comprimé multicouche comprenant :
(a) une ou plusieurs couches à libération immédiate, chacune contenant une dose d'agent hypnotique à durée d'action longue et éventuellement une dose d'agent hypnotique à durée d'action courte,
(b) une ou plusieurs couches à libération prolongée, chacune contenant une dose d'agent hypnotique à durée d'action courte, et éventuellement
(c) une couche inactive ne renfermant pas d'agent hypnotique.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisée en ce qu'elle consiste en un comprimé enrobé sec, caractérisée en ce qu'elle comprend un noyau interne à libération prolongée renfermant l'agent hypnotique à durée d'action courte et en ce que la couche d'enrobage à libération immédiate renferme l'agent hypnotique à durée d'action longue.
20. Utilisation d'au moins un agent hypnotique à durée d'action longue, choisi parmi un modulateur des récepteurs GABA-A, un benzodiazépine, un antagoniste des récepteurs 5HT2A, un modulateur des ions calcium, en combinaison avec au moins un agent hypnotique à durée d'action courte, choisi parmi un modulateur des récepteurs GABA-A, un benzodiazépine, un phénothiazine, un dérivé de mélatonine, un agoniste des récepteurs à la mélatonine, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les troubles du sommeil, notamment les dyssomnies, les hypersomnies, les parasomnies, l'apnée du sommeil, l'insomnie, l'insomnie primaire, l'insomnie de maintenance du sommeil, l'insomnie liée à une maladie mentale, l'insomnie induite par une drogue telle que la caféine, l'alcool, les amphétamines, les opioïdes, les anxiolytiques.
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