TW202146005A - 結腸釋放用穩定塗佈的丁酸鹽 - Google Patents

Abstract

本發明有關一種塗佈的丁酸鹽及丁酸鹽加DPP-IV抑制劑錠劑。已經發現內丁酸鹽核心、可溶於結腸的第一層中性聚合物、隨後是僅溶於結腸的組成物外包衣可防止丁酸鹽與此等組成物之相互作用。

Description

結腸釋放用穩定塗佈的丁酸鹽

本發明有關一種丁酸鹽錠劑及丁酸鹽加額外活性組分例如DPP-IV抑制劑，其具有確保溶於結腸且不溶於其他地方的包衣。 特別地，其有關一種防止早期溶解的丁酸鹽用雙層包衣。

丁酸鹽化合物及其鹽係治療糖尿病、代謝症候群、高三酸甘油脂血症與肥胖症以及其他代謝疾病病症的熟知組成物，若其被遞送至結腸，而非包含胃之上消化道。可藉由注意治療後存在的葡萄糖減少來觀察其有效性。

丁酸鹽、其鹽及丁酸係以動物脂肪與植物油中酯形式存在的天然發生脂肪酸。例如，丁酸的三酸甘油酯佔乳酪的3%至4%。其被發現於酸腐食品中，例如奶酪及乾酪，且具有非常不愉快的氣味及味道。其被稱為短鏈脂肪酸的脂肪酸亞組之重要成員。

在遍及世界若干國家中，肥胖症係達到人類流行比例之醫學病症。其係一種關於或誘發其他疾病或病症的病症，此等疾病或病症會破壞生活活動及生活方式。肥胖症被認為是其他疾病及病症的嚴重風險因子，例如糖尿病、高血壓、及動脈硬化，且可導致血液中膽固醇水平升高。亦認識由於肥胖症引起的體重增加可對例如膝關節的關節帶來負擔，從而造成關節炎、疼痛、及僵硬。肥胖症可導致某些皮膚病症，例如異位性皮膚炎及褥瘡。因為飲食過度及肥胖症已成為一般民眾的如此問題，故許多個體現在對減肥、減輕重量、及／或保持健康體重及生活方式感興趣。

糖尿病係全球範圍內日益嚴重的健康威脅，且在已開發國家及開發中國家皆被認為是主要健康風險。II型糖尿病佔絕大部分糖尿病病例，且有證據表明其係美國第七大主要死因。顯示II型糖尿病發生率的主要導致因素係超重。僅在美國，據估計有超過1760萬個體患有糖尿病，且估計還有570萬個體不知情自己患有糖尿病。此外，約有5700萬美國人被認為是糖尿病前期。

II型糖尿病亦已知為非胰島素依賴型糖尿病。其通常顯示為本身無法充分調節血糖水平。此與I型糖尿病相反，I型糖尿病特徵為胰臟製造胰島素的缺陷。換言之，顯示II型糖尿病患者患有太少胰島素或胰島素抗性。已釐清導致此等II型糖尿病因素的因素包含一或多種肥胖症、遺傳背景、年齡、飲食、及血液化學。II型糖尿病頻繁地被稱為成年發病，但因飲食是一個因素，因此實際上可在任何年齡發生。

II型糖尿病的結果造成血液及尿液中葡萄糖水平升高，此繼而可造成飢餓、排尿、口渴、及新陳代謝相關的問題。如果不治療病症，最常見嚴重後果包含心臟病、腎臟病、及失明。當前正使用數種治療。由於肥胖症頻繁是糖尿病病因，因此飲食及運動通常為前線防禦。亦通常使用治療劑作為第二道防禦，包含使用胰島素或降低血液及尿液中葡萄糖水平的藥物。

目前用於II型糖尿病的數種藥物包含胰島素促分泌劑、降葡萄糖效應物、GLP-1類似物、DPP-IV、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ的活化劑、及α-葡萄糖苷酶抑制劑。由於此等目前治療具有與其等相關的數項問題，因此仍需要治療II型糖尿病的替代療法。該領域的一項新入門係使用丁酸鹽降低葡萄糖水平並治療直接遞送至結腸的代謝疾病。

然而，儘管已知有遞送任何藥物至結腸的數種組成物，但丁酸鹽具有其自身的殊問題。已發現丁酸與此等結腸靶向包衣相互作用，在包衣中留下孔，因而造成錠劑過早溶解。需要一種更安全、更可靠的結腸靶向遞送藥物（例如丁酸鹽）。發明概述

本發明有關以下發現：在用組成物（其僅溶於結腸）塗佈前，放置中性聚合物的中間層，解決在塗佈丁酸鹽用於結腸遞送所遭遇的先前問題。

因此，在一項具體實施例中，有一種丁酸鹽錠劑，包括： a）      丁酸鹽核心； b）      用厚度約5至100微米的中性聚合物塗佈之丁酸鹽核心；及 c）      當經口服給予錠劑時僅溶於結腸的組成物塗佈之中性聚合物。

在另一項具體實施例中，有一種將丁酸鹽遞送至有需求患者的結腸並繞過上消化道與胃的方法，包括： a）      調配丁酸鹽核心； b）      用厚度約5至100微米的第一層中性聚合物塗佈丁酸鹽核心； c）      用僅溶於結腸的組成物塗佈核心及第一層，形成塗佈錠劑；及 d）      將塗佈錠劑遞送至患者。

雖然本發明易有許多不同形式之具體實施例，在附圖中顯示且將於本文詳細描述，但特定具體實施例應理解如此具體實施例的揭示被認為是原理實例，而非意欲將本發明限制於所顯示及描述的特定具體實施例。在以下描述中，相像參考數字用於描述數個視圖中相同、相似或對應部件。此詳細描述定義本文所用術語的意義，並具體描述具體實施例，以便熟習技藝者能實施本發明。定義

術語「約」及「基本上」意指±10%。

如本文所用，術語「一個」或「一種」定義為一或大於一個（種）。如本文所用，術語「多個」或「多種」定義為二或大於二個（種）。如本文所用，術語「另一」定義為至少第二或更多。如本文所用，術語「包含」及／或「具有」定義為包括（亦即，開放式語言）。如本文所用，術語「耦合」定義為連接，但不一定直接地且不一定機械地連接。

術語「包括」並非意欲將本發明限制於僅用如此包括語言來主張本發明。使用術語「包括」的任何發明可使用「由……組成」申請專利範圍語言分成一或多個申請專利範圍，因此是有意圖。

在整個文件中，對「一個具體實施例」、「某些具體實施例」、「一項具體實施例」或類似術語意指結合具體實施例描述的特別特色、結構、或特徵包含於至少一個具體實施例中。因此，在整個說明書中於各處出現如此短語不一定均指向相同具體實施例。再者，特別特色、結構、或特徵可在未限制下，以任何適合方式組合於一或多個具體實施例中。

如本文所用，術語「或」被解釋為包含性或意謂任何一項或任何組合。因此，「A、B或C」意指以下任一者：「A；B；C；A及B；A及C；B及C；A、B及C」。僅當元件、功能、步驟、或行動的組合以某種方式固有地相互排斥時，將出現此定義的例外情況。

附圖描繪的圖示目的係闡明本發明某些方便具體實施例，而非視為限制本發明。在當前操作分詞前的術語「手段」指出一種期望功能，其存在一或多種具體實施例，亦即實現期望功能的一或多種方法、設備、或裝置，熟習技藝者可鑑於本文揭示，從此等或其等等同方案選擇，使用術語「手段」非意欲為限制性。

如本文所用，術語「治療」係指減輕特定病症，消除或減少病症症候群，減慢或消除病症進展及預防或延遲患者病症的初始發生，或先前罹病患者再出現病症。

如本文所用，術語「病症或失調」係指從L細胞產生腸激素的增加將以積極或消極方式影響之任何疾病狀態、哺乳動物的特定狀態等。包含本文注意的疾病狀態，但通常此係指以期望方式增加來自L細胞的腸激素而如此影響的任何狀態。腸激素系統已知於哺乳動物中，因此本發明有關治療哺乳動物。在具體實施例中，哺乳動物係人。治療增加來自L細胞產生的腸激素之病症包含（但不限於）I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、食慾控制、代謝症候群、及多囊卵巢症候群。

通常響應腸中營養素的存在，在結腸存在的L細胞中刺激本發明中腸激素分泌。儘管如此細胞存在於消化道其他部位及生物體其他部位，但其等在結腸中具有最高濃度。刺激結腸的L細胞會導致可能最有效產生腸激素，因而最有效治療。本發明L細胞的腸激素包含（但不限於）GLP-1、GP-2、PYY、及調酸素。在一個具體實施例中，腸促胰島素（例如GLP-1）尤其是感興趣的腸激素。

本發明丁酸鹽化合物用於治療糖尿病、代謝症候群、高三酸甘油脂血症、與肥胖症，以及若其被遞送至結腸而非包含胃的上消化道時其他代謝疾病病症。藉由注意治療後存在的葡萄糖減少可觀察其有效性。

本發明丁酸鹽化合物可以大於一種的形式結晶，此特徵已知為同質多晶形性，如此多形形式（「同質多形體」）在本發明範疇內。同質多晶形性通常可響應溫度、壓力或兩者改變而發生。同質多晶形性亦可由結晶過程的變異而引起。同質多形體可藉由技藝已知的各種物理特徵來區分，例如X射線繞射圖、溶解度、及熔點。

本文敘述的某些化合物含有一或多個手性中心，或可另外能夠以多種立體異構物存在。本發明範疇包含立體異構物混合物，以及純鏡像異構物或鏡像異構物／非鏡像異構物富集的混合物。在本發明的範疇內亦包含化合物的個別異構物，以及其任何完全或部分平衡的混合物。本發明亦包含由上式表示之化合物的個別異構物，作為其一或多個手性中心倒置的異構物混合物。

典型地（但並非絕對地），本文化合物包含本組成物的鹽且包含醫藥上可接受的鹽。術語「醫藥上可接受的鹽」內所涵括的鹽係指本發明化合物的無毒鹽。本發明化合物的鹽可包含酸加成鹽。代表性鹽包含乙酸鹽、苯磺酸鹽、苄酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽（camsylate）、碳酸鹽、克拉維酸鹽（clavulanate）、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二磺酸鹽、硫酸月桂酯鹽、乙磺酸鹽（esylate）、富馬酸鹽、;葡庚糖酸鹽（gluceptate）、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、glycollylarsanilate、hexylresorcinate、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸單鉀、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate、embonate）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽／二磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、鉀、柳酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽（teoclate）、甲苯磺酸鹽、thethiodide、三甲基銨、及戊酸鹽。其他醫藥上不可接受的鹽亦可用於製備本發明化合物，此等應認為形成本發明進一步態樣。

如本文所用，術語「投藥」本發明組成物係指口服調配物，其經設計僅將藥物遞送至結腸。如本文其他地方所述，將化合物調配成可繞過上消化道及胃，或經直腸將組成物遞送至結腸。

如本文所用，術語「有效量」意指例如由研究者或臨床醫師尋找引起組織、系統、動物、或人類的生物或醫學反應的藥物或藥劑用量。

如本文所用，術語「治療有效量」意指相較於未接受如此用量的相應患者，導致改善治療、癒合、預防、或改良疾病、失調、或副作用的任何用量，或降低疾病或失調進展速率的任何用量。術語在其範圍內亦包含有效增強正常生理功能的用量。治療有效量將產生「治療效果」。

為了用於治療，將治療有效量的本發明化合物及其鹽以醫藥組成物存在，其被調配在結腸靶向遞送系統中釋放，特別具中性第一層及結腸釋放外層。

本發明提供一種醫藥組成物，包含有效量的本文所述化合物或其鹽、及一或多種醫藥上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。在與調配物其他成分相容、並對醫藥組成物接受者無害、且與投藥方式（即口腔或直腸）一致的意義上，必須是可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。

根據本發明另一態樣，亦提供製備醫藥調配物的方法，包含將本發明化合物或其鹽與一或多種醫藥上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑摻混。

本發明化合物的治療有效量將取決於許多因素。例如，接受者種類、年齡、及重量、需要治療的確切病症及其嚴重度、調配物性質、及結腸靶向遞送系統的類型皆是考量因素。治療有效量最終應由服務人員、醫師、或獸醫謹慎決定。無論如何，治療患有糖尿病或超重病症及相關病症人類之本發明腸激素化合物的有效量範圍通常應為每日0.01至100 mg/kg接受者（哺乳動物）體重。更常，有效量範圍應為每日0.3至30 mg/kg體重。因此，對70kg成年哺乳動物而言，每日實際用量一般為21至2100 mg。此用量可每日單劑量或每日許多（例如兩個、三個、四個、五個、或更多）子劑量給予，以使總日劑量相同。其鹽或溶劑合物的有效量可作為本發明化合物本身的有效量比例來決定。類似劑量應適合於治療本文中提及的其他病症。

本文存在的醫藥錠劑調配物以單位劑量形式存在，每單位劑量含有預定量的活性成分。取決於治療的確切病症，及患者年齡、重量及病症，如此單位可包含0.5 mg至1 g本發明化合物作為非限制實例。較好單位劑量調配物係含有每日劑量或子劑量（如上文引用或其適當部分）活性組分者。如此醫藥調配物可由醫藥技藝熟知的任何方法製備。

本發明化合物或其鹽藉由結腸靶向包衣藥物遞送系統投藥。在一項具體實施例中，遞送系統可用於將藥物靶向遞送至結腸並繞過上消化系統及胃。如此藥物遞送系統包含外層包衣，其具一或多種共價鍵聯組成物、聚合物塗佈的組成物、包埋基質中的組成物、時間釋放的組成物、氧化還原敏感的聚合物組成物、生物黏著劑組成物、微粒塗佈的組成物、及滲透遞送組成物。適合組成物包含含有多醣者，例如聚葡萄胺糖、果膠、硫酸軟骨素、cyclodexthn、聚葡萄糖、瓜耳膠、菊糖、直鏈澱粉、及刺槐豆膠。化合物亦可與可溶性聚合物偶合。如此聚合物可包含聚乙烯吡咯酮（PVP）、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基-天冬醯胺酚、或被棕櫚醯基殘基取代的聚環氧乙烷聚離胺酸。再者，化合物可偶合至一類生物可降解的聚合物；例如，聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物。本發明特別有效者包含多矩陣靶向系統的具體實施例。本發明特別有效者係在包括親水性第一基質調配物的基質系統中靶向基質，該親水性第一基質包括親脂相及兩親相，其中親脂相及兩親相一起在第二基質中，第二基質分散遍布親水性第一基質中，且其中含有化合物的醫藥組成物至少部分被併入兩親相。在基質調配物中一些基質實例揭示於上述Villa等人2008年10月7日頒布的美國專利號7,431,943中。技藝熟知者將理解如此組成物將本發明化合物或其鹽靶向遞送至欲被治療患者結腸中的用途。

本發明化合物或其鹽可單獨或與其他治療劑組合使用。本發明化合物及其他醫藥活性劑可在相同錠劑中一起投藥或在分開錠劑中投藥，或當分開投藥時，可同時或以任何順序相繼投藥。將選擇本發明化合物及其他醫藥活性劑的用量與投藥的相對時間，以便達到所需的組合治療效果。本發明化合物或其鹽或溶劑合物與其他治療劑的組合投藥可組合以下方式同時投藥：（1）單一醫藥組成物，包含兩種化合物；或（2）分開的醫藥組成物，各包含一種化合物。替代地，組合可以相繼方式分別投藥，其中一種治療劑首先投藥而另一種次之投藥，反之亦然。如此相繼投藥可在時間上接近或在時間上遙遠。

將化合物調配成包括丁酸鹽核心、中性聚合物第一層及結腸釋放外層的組成物。如此調配的組成物將設計成對結腸給予有效劑量。第一層塗敷厚度約5至100微米。在一項具體實施例中，第一層厚度為10至50微米。

本發明化合物可用於治療各種失調及病症。如此，本發明化合物可與各種有用於治療彼等失調或病症的其他治療劑組合使用。如上述簡要討論，目前糖尿病治療包含飲食、運動、胰島素、胰島素促分泌物、降葡萄糖效應物、PPAR-γ促效劑及α-葡萄糖苷酶抑制劑。本發明化合物可與此等或其他醫學治療組合，以治療及／或預防糖尿病及相關失調及病症，包含（但不限於）I型及II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖不耐症、胰島素抗性、代謝症候群、高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、神經退化疾病、及其他適應症，例如炎症及中風。例如，在治療II型糖尿病中，本發明化合物可與一或多種醫藥活性劑組合，包含二甲雙胍(metformin)，磺醯脲類如格列本脲(glyburide)及格列吡嗪(glipizide)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈，四氫噻唑二酮類如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、艾塞那肽(exanatide)、普蘭林肽(pramlintide)、及胰島素。

首先藉由創造丁酸鹽或丁酸鹽加額外活性化合物（如DPP-IV抑制劑）的核心來調配本發明丁酸鹽錠劑。從那裡，在添加如上述僅溶於結腸的組成物外塗層前，用中性聚合物塗佈核心。藉由醫藥技藝已知的彼等方法塗佈。一項實例係雙觸發腸溶衣。中性聚合物厚度為5至100微米，外包衣厚度為50至250微米。

如本文所用，術語「中性聚合物」係指羥丙基甲基纖維素（HPMC）型聚合物、明膠等。中性聚合物應具有5至100微米厚度，以使其在移除外層後溶於結腸中。在一項具體實施例中，聚合物包衣為0.5%至約10%丁酸鹽核心重量。在一項具體實施例中，其為Opadry® Clear（以PVA為主的聚乙烯醇）。

實施例1係生產本發明丁酸鹽錠劑。錠劑生產實施例： 丁酸鈉錠劑、調配物、及製程 實施例 1 ： 粒化程序 1.        將羥丙基甲基纖維素（Hypromellose）（Pharmacoat 603）與水混合以製造黏合劑溶液。 2.        將剩餘乾燥組分添加至頂部驅動的高剪切製粒機，並進行預混合。 3.        將黏合劑溶液添加至製粒機碗，同時繼續混合。 4.        將水添加至顆粒中，直到達到目標終點。 5.        將顆粒通過圓錐磨機移除大塊。 6.        將解塊的顆粒添加至流化床，並乾燥至低於2%水分含量。 7.        使用圓錐磨機篩分乾燥的顆粒。實施例 2 ： 粒化調配物

黏合劑溶液調配物
組分	%w/w	mg ／劑
Pharmacoat 603	12.0%	30.0
水	88.0%	0.0
總計	100.0%	30.0

顆粒調配物
組分	%w/w	mg ／劑
丁酸鈉	58.8%	500.0
Pharmacoat 603	3.5%	30.0
Methocel K100 Premium CR	16.5%	140.0
Prosolv SMCC 50	21.2%	180.0
總計	100.0%	850.0

實施例 3 ： 摻混及壓縮程序 1.        使用v型摻混機，將磨碎顆粒與額外賦形劑混合。 2.        使用D型工具，按照以下目標，在旋轉壓片機上將摻混物壓製成錠劑：

參數	規格
錠劑重量	1350±5.0%mg
錠劑硬度	14至26kp
易碎性	NMT 1.0%

摻混物調配物

錠劑摻混物調配物
組分	%w/w	mg ／劑
乾燥顆粒	63.0%	850.0
Prosolv SMCC 90	36.1%	488.0
硬脂酸鎂	0.9%	12.0
總計	100.0%	1350.0

實施例 4 ： 包衣 1.    在多孔包衣機中，用透明聚合物塗層包底（sub-coated）錠劑核心，以達1.5%目標重量增加。 2.    用雙觸發腸溶衣塗佈底衣層（sub-coated）核心，以達5%目標重量增加。

底衣層溶液調配物
材料	%w/w
Opadry透明	10%
無菌水	90%
總計	100%

Phloral 包衣完整溶液調配物
材料	固體內容	%w/w
玉米澱粉Amylo N-460	100%	1.48%
Eudragit S 100	100%	3.45%
Plasacryl T20	20%	4.92%
TEC	100%	0.74%
丁醇	0%	2.95%
乙醇200 Proof	0%	51.28%
水	0%	35.18%
總計	6.6%	100.00%

組分	%w/w	mg ／劑
丁酸鈉	34.8%	500.0
Pharmacoat 603	2.1%	30.0
Methocel K100 Premium CR	9.7%	140.0
Prosolv SMCC 50	12.5%	180.0
Prosolv SMCC 90	33.9%	488.0
硬脂酸鎂	0.8%	12.0
Opadry透明	1.4%	20.3
玉米澱粉Amylo N-460	1.1%	15.2
Eudragit S 100	2.5%	35.5
Plasacryl T20	0.7%	10.2
TEC	0.5%	7.6
總計	100.0%	1438.8

圖式

現在參考附圖，圖1係僅用本發明外層覆蓋的丁酸鹽核心之電子顯微鏡照片，此情況中是雙觸發腸溶衣。注意包衣中有多個孔，此造成錠劑在到達結腸前至少部分溶解。

圖2係本發明錠劑具體實施例的橫截面。其顯示丁酸鹽核心3，中性聚合物的第一包衣4，及僅溶於結腸1的外層組成物。

圖3係具有本文揭示構造的錠劑外包衣之電子顯微鏡照片。可容易地看出其為光滑表面，沒有圖1明顯的孔。

與本發明有關的熟習技藝者可做修飾，特別是在考慮前述教示時，導致採用本發明原理的其他具體實施例，而未背離本發明精髓或特徵。因此，所述具體實施例在所有方面僅被認為是闡明性，而非限制性，因此本發明範疇由所附申請專利範圍、而非由前述敘述或圖示指示。因此，儘管已經參考特別具體實施例敘述本發明，但對熟習技藝者顯而易見的結構、順序、材料等修飾仍落入申請人要求保護的發明範疇內。

代表圖之符號簡單說明 1:結腸 3:核心 4:第一包衣

圖1係沒有本發明中間層的塗佈丁酸鹽之電子顯微鏡。

圖2係本發明錠劑的圖形表示。

圖3係具有中間層的塗佈丁酸鹽之電子顯微鏡圖像。

無

1:結腸

3:核心

4:第一包衣

Claims (11)

1. 一種丁酸鹽錠劑，其包括： a）丁酸鹽核心； b）用厚度約5至100微米的中性聚合物塗佈之丁酸鹽核心；及 c）當經口服給予錠劑時僅溶於結腸的組成物塗佈之中性聚合物。
2. 根據請求項1的丁酸鹽錠劑，其中中性聚合物選自由聚乙烯醇及甲基纖維素聚合物組成之組群。
3. 根據請求項1的丁酸鹽錠劑，其中僅溶於結腸的組成物係雙觸發腸溶衣。
4. 根據請求項1的丁酸鹽錠劑，其中中性聚合物層具有厚度約10至50微米。
5. 根據請求項1的丁酸鹽錠劑，其中丁酸鹽核心進一步包括一或多種額外醫學活性組分。
6. 根據請求項1的丁酸鹽錠劑，其中額外醫學活性組分係DPP-IV抑制劑。
7. 一種將丁酸鹽遞送至有需求患者的結腸並繞過上消化道與胃的方法，包括： a）調配丁酸鹽核心； b）用厚度約5至100微米的第一層中性聚合物塗佈丁酸鹽核心； c）用僅溶於結腸的組成物塗佈核心及第一層，形成塗佈錠劑；及 d）將塗佈錠劑遞送至患者。
8. 根據請求項7之將丁酸鹽遞送至患者結腸的方法，其中患者罹患至少一種糖尿病、代謝症候群、高三酸甘油脂血症、肥胖症、及任何其他代謝疾病。
9. 根據請求項7之將丁酸鹽遞送至患者結腸的方法，其中中性聚合物層具有厚度約10至50微米。
10. 根據請求項7之將丁酸鹽遞送至患者結腸的方法，其中丁酸鹽核心進一步包括一或多種額外醫學活性組分。
11. 根據請求項7之將丁酸鹽遞送至患者結腸的方法，其中額外醫學活性組分係DPP-IV抑制劑。

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