WO2007020294A1 - Vorrichtung und verfahren zum abtrennen von magnetischen partikeln aus einer flüssigkeit - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zum abtrennen von magnetischen partikeln aus einer flüssigkeit Download PDF

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WO2007020294A1
WO2007020294A1 PCT/EP2006/065451 EP2006065451W WO2007020294A1 WO 2007020294 A1 WO2007020294 A1 WO 2007020294A1 EP 2006065451 W EP2006065451 W EP 2006065451W WO 2007020294 A1 WO2007020294 A1 WO 2007020294A1
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WO
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vessel
guide means
magnet
magnetic field
magnetic particles
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PCT/EP2006/065451
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Thomas Rothmann
Thomas Deutschmann
Christian Lenz
Cordula Leurs
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Qiagen Gmbh
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C1/00—Magnetic separation
    • B03C1/02—Magnetic separation acting directly on the substance being separated
    • B03C1/025—High gradient magnetic separators
    • B03C1/031—Component parts; Auxiliary operations
    • B03C1/033—Component parts; Auxiliary operations characterised by the magnetic circuit
    • B03C1/0332—Component parts; Auxiliary operations characterised by the magnetic circuit using permanent magnets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B03C1/00—Magnetic separation
    • B03C1/02—Magnetic separation acting directly on the substance being separated
    • B03C1/025—High gradient magnetic separators
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    • B03C1/28—Magnetic plugs and dipsticks
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    • B03C2201/00—Details of magnetic or electrostatic separation
    • B03C2201/18—Magnetic separation whereby the particles are suspended in a liquid

Definitions

  • the present invention relates to a device for separating magnetic particles from a liquid and to a method for separating magnetic particles from a liquid.
  • the device and method are suitable for applications in biochemistry, molecular genetics, microbiology, medical diagnostics or forensic medicine, for example.
  • the basic principle of the magnetic separation of substances from complex mixtures is based on the fact that magnetic particles, for example by chemical treatment of their surface with specific binding properties are equipped for the target substances to be separated.
  • the size of such magnetic particles is generally in the range of about 0.05 to 500 microns so as to provide a large surface area for the binding reaction.
  • the magnetic particles may have a density similar to the density of the liquid in which they are suspended. In this case, sedimentation of the magnetic particles can take several hours.
  • the magnetic particles are immobilized by applying magnetic forces or a magnetic field, for example by means of a permanent magnet, at one point. This accumulation of magnetic particles is also referred to as pellet. Subsequently, the liquid supernatant is separated, for example, by suction or decantation and discarded. Since the magnetic particles are immobilized by the magnetic forces, it is largely prevented that magnetic particles are separated together with the supernatant.
  • the immobilized magnetic particles are then resuspended.
  • an elution liquid or an elution buffer is used, which is suitable for dissolving the bond between the target substance and the magnetic particles, so that the target substance molecules are released from the magnetic particles.
  • the target substance molecules can then be separated together with the elution liquid, while the magnetic particles are immobilized by the action of a magnetic field.
  • one or more washing steps can be carried out.
  • Submerged reaction vessel containing suspended in liquid magnetic particles.
  • the magnetic rod attracts the magnetic particles, so that the
  • the magnetic rod is then pulled out of the first reaction vessel together with the magnetic particles adhering thereto and introduced into a second reaction vessel. There will then be the
  • EP 0 965 842 discloses a device in which the magnetic particles are mixed with the liquid in which they are suspended be pulled up with a pipette.
  • the pipette tip has a special separation area, which can be acted upon by a magnet with a magnetic field.
  • the magnetic particles are immobilized as a pellet on the inside of the pipette tip.
  • the pipetted liquid is removed from the pipette tip by the pipetting function. Thereafter, the magnetic field in the separation region can be removed again, whereby the immobilized in the pellet magnetic particles are released again.
  • a particular arm By rotating the carrier, a particular arm can be brought into the vicinity of the side wall of the reaction vessel, and thus a specific magnet. At this point, the magnetic particles are then immobilized as a pellet.
  • the said conventional devices and methods all have the common feature that they are designed as so-called open systems, since according to their respective principle of action magnetic rods or pipettes must be inserted one or more times in the reaction vessel. As a result, these conventional devices and methods run the risk of cross-contamination of other reaction vessels by aerosol and / or droplet formation. As a result, examination results can be falsified or even rendered unusable.
  • an apparatus for separating magnetic particles from a liquid comprising a first vessel, a second vessel, a bonding surface connecting the interior of the first vessel to the interior of the second vessel, at least one magnet for providing a magnetic field, and a guide means by means of which the magnetic field is guided along one side of the connection surface, provided.
  • the magnetic particles suspended in a liquid in the first vessel can be separated from this liquid without having to insert a magnetic rod or a pipette tip into the first vessel. Rather, the magnetic particles can be formed into a pellet by the magnetic field, and this pellet can be transferred to the second vessel along the joint surface by the guide means located outside the vessel. In this way, the risk of cross-contamination, for example, by dripping the liquid from the magnetic rod or the pipette tip, significantly reduced or even excluded. Furthermore, the device can be provided as a closed system, further reducing the risk of cross-contamination.
  • the length of the connection surface can be chosen so that an influence of the particles, for example, the drying of the particles, is supported or reduced.
  • the connecting surface is formed by a first side wall of the first vessel, a second side wall of the second vessel and a connecting region connecting the first and the second side wall. This eliminates the need to provide a separate interface.
  • first and the second vessel could thus be formed as depressions (wells) in a microtiter plate.
  • first and the second vessel as well as the bonding surface can be provided as separate elements.
  • the connection surface could be formed as a bridge or hose.
  • a permanent magnet is used.
  • the magnetic field can be provided inexpensively.
  • the guide means would then be designed such that the magnet could be guided mechanically along the connection surface.
  • the at least one magnet could also be designed as an electromagnet.
  • the electromagnet can be guided mechanically along the connection surface.
  • a plurality of electromagnets for example, on an underside of the connecting surface, be arranged one behind the other. The guide means would then sequentially energize and turn the electromagnets on and off so that the magnetic field generated by the electromagnets travels along the interface from the first to the second vessel.
  • Guide means is designed so that the at least one magnet can be guided in a fixed predetermined distance from the connection surface.
  • the fixed predetermined distance may be zero so that the magnet is in contact with the bonding surface as it is passed past it.
  • At least one heating and / or cooling element is at the connecting surface Heating wire and / or Peltier element provided.
  • the magnetic particles can be kept on their way to a predetermined temperature.
  • connection surface along the path of the at least one magnet is formed as a circular arc.
  • guide means is formed so that the at least one magnet is guidable on a circular path, the radius of the circular path being less than or equal to the radius of the arc formed by the connection surface.
  • the guide means can be mounted on a rotation axis, whereby the drive and the control of the guide means can be designed particularly simple. This also allows easy automation of the machining operations.
  • At least a third vessel is further provided, which is connected via a second connection surface with the first and the second vessel, and a second guide means on which at least one further magnet is arranged.
  • the first and the second vessel together with the third vessel, the second connection surface, the second guide means and the further magnet form a further device for separating magnetic particles as described above.
  • At least one of the vessels has a functional element, in particular an outlet opening and / or a filter.
  • a functional element for example, subsequent analysis steps, such as a PCR step (Polymerase Chain Reaction), can be prepared.
  • the outlet opening preferably has fastening possibilities with the aid of which, for example, reaction stubs can be fastened to the outlet opening.
  • the vessels are formed in a cartridge.
  • a so-called lab-on-a-chip can be realized in this way.
  • all devices necessary for carrying out an examination are integrated on a chip or a cartridge.
  • a method of separating magnetic particles from a liquid comprising the steps of:
  • Such a method can, for example, in a device according to a
  • Embodiment of the present invention can be carried out in a simple manner in an automated form. With such a separation method, the risk of cross-contamination compared to the prior art is considerably reduced, since it is not necessary to introduce a magnetic rod or a pipette tip into the vessel. Therefore, here the risk of dripping liquid from the magnetic rod or the pipette tip is excluded.
  • FIGS. IA to IE a schematic representation of a device and a
  • FIGS. 2A to 2E a schematic representation of a device and a
  • FIGS. 3A to 3C a schematic representation of a device and a
  • FIGS. 4A and 4B is a schematic illustration of a washing process according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 5 shows a guide means according to an exemplary embodiment of the present invention.
  • Fig. 6 shows a guide means according to another embodiment of the present invention.
  • connection portion 7 is a cross-sectional view of a connection portion according to an embodiment of the present invention.
  • Fig. 9 shows another embodiment of the present invention.
  • Fig. 10 is a schematic representation of another embodiment of the present invention, in which the invention is implemented in a cartridge.
  • FIGS. IIA to HF a schematic representation, as an inventive
  • Fig. 12 is a schematic representation of a variant of the embodiment of the present invention shown in Fig. 10.
  • FIG. 13 shows a schematic illustration of a variant of the embodiment shown in FIG.
  • Fig. 14 is a schematic representation of another variant of in
  • FIG. 10 embodiment shown.
  • Fig. 15 is a schematic representation of a development of the in Fig.
  • Fig. IA shows a schematic representation of a device according to an embodiment of the present invention.
  • a first vessel 10 is a liquid 15 in which magnetic particles 60 are suspended.
  • a second vessel 20 is shown in which a second liquid 25, e.g. a wash solution or an elution solution.
  • the first vessel 10 has a first side wall 11, which is connected to a second side wall 21 of the second vessel 20 via a connection region 30.
  • the first side wall 11, the second side wall 21 and the connection portion 30 form a connection surface extending from the interior of the first vessel 10 to the inside of the second vessel 20.
  • connection surface could also be provided as a bridge formed in the form of a reverse Us separately from the first and the second vessel, which is inserted into the first and the second vessel.
  • connection surface could also be formed by a tube, one end of which is arranged in the interior of the first vessel and the other end is arranged in the interior of the second vessel.
  • a magnet 40 is provided, which may be embodied for example as a neodymium permanent magnet or as an electromagnet.
  • the magnet 40 is arranged on a guide means 50.
  • the guide means 50 is arranged so that it can guide the magnet 40, and thus the magnetic field generated by it, along the connection surface from the interior of the first vessel 10 into the interior of the second vessel 20.
  • a guide means 50 for example, a cylindrical roller or a rotary arm can be used, as will be explained later in this application.
  • the magnet 40 on a flexible band which is guided along the side walls 11, 21 and the underside of the connecting portion 30.
  • the guide means 50 is designed to hold the magnet 40 at a fixed predetermined distance from the connecting surface, ie the side walls 11, 21 and the underside of the connecting region 30.
  • the fixed predetermined distance is selected so that the magnetic attraction, the magnet 40 exerts on the suspended magnetic particles 60 when it is guided to the side wall 11, sufficient that the suspended particles are immobilized in a pellet 61 on the side wall 11 (see Fig. IB).
  • the distance between the magnet 40 and the side walls 11, 21 and the underside of the connection region 30 may be zero.
  • the magnet 40 is in contact with the sidewalls 11, 21 as well as the underside of the connecting portion 30 when it is passed therethrough.
  • connection surface can be channel-shaped.
  • FIG. 7 shows a cross-section of the connecting region 30, which is formed on its upper side between the first vessel 10 and the second vessel 20 in the form of a groove-shaped depression.
  • FIGS. IA to IE describes a method according to an embodiment of the present invention.
  • Fig. IA the initial state is seen in which the magnetic particles 60 are suspended in the liquid 15 in the first vessel 10.
  • the magnet 40 is arranged outside the region of the side wall 11 of the first vessel 10.
  • the magnet 40 is then brought by the guide means 50 to the side wall 11 of the first vessel 10.
  • the magnet 40 is guided by the guide means 50 along the side wall 11 via the connecting portion 30 to the side wall 21 of the second vessel 20, see Fign. IC and ID.
  • the magnetic particles formed by the magnetic force to the pellet 61 follow due to the magnetic attraction of the movement of the magnet 40. In this way, the pellet 61 along the connecting surface, ie along the inside of the side wall 11 over the top of the connecting portion 30 to the inside of the side wall 21 of the second vessel 20, out. Finally, as shown in FIG. IE, the magnet 40 is led away from the side wall 21 of the second vessel 20, so that the magnetic particles forming the pellet 61 are released again. The magnetic particles 60 resuspend in the liquid 25 in the second vessel 20, eg a washing or elution solution.
  • FIGS. 2 A to 2E Another embodiment of the present invention will now be described with reference to FIGS. 2 A to 2E described. Again, a first and a second vessel 10,
  • connection surface is in turn formed by a first side wall 11, a second side wall 21 and a connection region 30. It is the
  • the guide means 50 is formed as a four-armed turnstile, as shown enlarged in Fig. 5.
  • the guide means on four rotating arms 51, 52, 53, 54 which are rotatably mounted about an axis 55.
  • At the ends remote from the axis of rotation 55 of the pivot arms 51, 52, 53, 54 are each magnets 40, 41, 42, 43 are arranged.
  • the total length r of the rotating arms 51, 52, 53, 54 including the magnets 40, 41, 42, 43 is less than or equal to the radius R of the circular arc, so that the magnets 40, 41, 42, 43 at a distance Rr on the side walls 11th , 21 and the connection area 30 can be passed.
  • the surfaces of the magnets 40, 41, 42, 43, which are in contact with the side walls 11, 21 and the connection region 30, are advantageous are curved, wherein the radius of curvature is smaller than the circular arc radius R.
  • the four pivot arms are integrally formed, but they could also be formed as a single pivot arms and individually secured to the axis of rotation 55.
  • the number of four rotating arms is merely exemplary, because depending on the application, fewer or more rotating arms can be provided. In particular, it is possible to provide only a single rotary arm.
  • the four pivot arms in Fig. 5 are each offset by 90 °, i. evenly distributed over the circumference covered by the turnstile 2 ⁇ r.
  • the two or more rotating arms can also be arranged offset to one another in arbitrarily adjustable angular distances.
  • a guide means 50 usable in the apparatus shown in Fig. 2A is shown in Fig. 6.
  • the guide means 50 is formed as a cylindrical roller or wheel with a radius r, which is less than or equal to the circular arc radius R.
  • the magnets are arranged on the surface of the cylindrical guide means, in which case the radius r together with the thickness of the magnets must be less than or equal to the circular arc radius R.
  • the number and mutual position of the magnets can be varied according to the requirements of a particular application accordingly.
  • the magnets 40, 41, 42 can be removed from the receptacles 56, 57, 58, so that the number of magnets between one and the number of receptacles can be varied.
  • Figs. 2A to 2E reproduced.
  • the magnet 40 is moved to the side wall 11 of the first vessel 10, where then the magnetic particles form a pellet 61 ( Figure 2B).
  • the magnet 40 is then passed along the circular arc, followed by the pellet 61 ( Figures 2C and 2D).
  • the pellet 61 is then introduced into the second vessel 20 (FIG. 2E) and finally the magnet 40 is led away from the second side wall 21 so that the magnetic particles are in the second vessel Resuspend fluid (not shown). In this way, the pellet is guided from inside the first vessel along the bonding surface to the interior of the second vessel.
  • FIGS. 3 A to 3C Another embodiment of the present invention is shown in FIGS. 3 A to 3C shown.
  • a third vessel 70 is provided, which is connected to the second vessel 20 via a second connection region 80.
  • the interconnected side walls of the second and the third vessel and the second connection region form a second connection surface, which is formed as a circular arc with radius R '.
  • the circular arc radius R ' is equal to the circular arc radius R between the first and second vessels, but may be selected differently from R depending on the nature of the application.
  • a second guide means 100 is arranged between each opposite side walls of the second and the third vessel, which has at least one further magnet 90.
  • the magnetic particles transferred from the first vessel 10 into the second vessel 20 and resuspended there can be combined in a second pellet 62 on the side wall of the second vessel.
  • the pellet 62 can now be transferred from the second vessel to the third vessel 70 via the second connecting surface.
  • the magnetic particles may be resuspended in the liquid 75 contained in the third vessel 70.
  • a washing solution can be provided in the second vessel and an elution solution in the third vessel.
  • the eluted magnetic particles could be transported back by opposite rotation of the second guide means in the second vessel and disposed of there.
  • further vessels and interposed connecting surfaces and guide means may be provided with magnets, wherein in the respective vessels for a particular method required liquids are provided.
  • the apparatus shown in Fig. 3A may also be used to carry out a washing process as follows. First, the first pellet 61 from the first vessel 10th in the filled with washing solution second Gelledge 20 transferred. There, the magnet 40 is then led away from the side wall of the second vessel along a first direction of rotation, so that the magnetic particles are resuspended in the washing solution. Then, the magnet 90 arranged on the second guide means 100 is guided along a first rotational direction to the opposite side wall of the second vessel, so that the magnetic particles form a second pellet 62 there. In this case, the first direction of rotation of the first guide means 50 is opposite to the first direction of rotation of the second guide means 100.
  • the magnet 90 is then led away from the side wall of the second vessel again along a second direction of rotation.
  • the second pellet 62 dissolves and the magnetic particles are resuspended in the wash solution.
  • the magnet 40 arranged on the first guide means 50 is guided along a second rotational direction to the opposite side wall of the second vessel, so that the magnetic particles again form a first pellet 61 there.
  • the second direction of rotation of the first guide means 50 is opposite to the second direction of rotation of the second guide means 100.
  • the first and second rotational direction of the first guide means may be the same or opposite.
  • the first and second rotational direction of the second guide means may be the same or opposite. The process can be repeated until the washing process is completed successfully.
  • connection surface 200 is formed as a bridge in the form of an inverted Us, wherein a first end of the connection surface 200 is arranged in the first vessel 10 and a second end of the connection surface 200 in the second vessel 20 is arranged.
  • the connecting surface 200 is formed on its upper side groove-shaped.
  • a plurality of electromagnets 40 are arranged in the connection surface 200, arranged one behind the other from the first vessel 10 to the second vessel 20.
  • the connecting surface 200 could be formed as an injection molded part, in which the electromagnets are embedded.
  • the electromagnets are individually controllable by a guide means 50, that is individually switched on and off.
  • the separation of the magnetic particles is as follows: First, all of the electromagnets 40 under the connection surface 200 are turned off, and the connection surface is placed in the first and second vessels as shown. Then, the guide means 50 controls the lowermost solenoid (s) at the first end of the interface located in the first vessel. There then forms a pellet of magnetic particles due to the magnetic attraction. Now adjacent electromagnets, which are arranged closer to the end located in the second vessel along the connection surface 200, are switched on one after the other and the electromagnets are switched off again from the first end of the connection surface.
  • the magnetic field travels from the first end of the bonding surface to the second end of the bonding surface, and the pellet retraces this motion due to the magnetic attraction.
  • the electromagnets are switched off and the magnetic particles forming the pellet resuspend in a liquid 25 in the second vessel 20. In this way separation of the magnetic particles can take place without the device moving parts must have. In this way, the device is particularly reliable and low maintenance.
  • a first and a second vessel 10, 20 are provided, which are connected to each other via a connecting surface 11, 21, 30.
  • the connection surface is in turn formed by a first side wall 11, a second side wall 21 and a connection region 30.
  • heating elements 110 are provided on the connecting surface 11, 21, 30. Through these heating elements, the temperature of the magnetic particles can be increased, so that, for example, the drying of the particles is supported.
  • cooling elements for example Peltier elements
  • Peltier elements can also be provided on the connecting surface 11, 21, 30 in order to provide a
  • the vessel 20 has additional functional elements 120, 130 which serve to prepare subsequent analysis steps.
  • the vessel 20 has at the bottom of the vessel an outlet opening 120, on the inside of a filter 130 is attached.
  • the connecting surfaces may be designed channel-shaped.
  • the guide means may be formed so that the
  • the speed with which they lead the magnetic field or along the connecting surfaces is controllable.
  • the speed can be set to zero so that the pellet can be immobilized at the current position.
  • the guide means may be formed so that the direction in which they or the magnetic fields to the
  • Run along connecting surfaces is controllable. In particular, then one
  • FIG. 10 yet another embodiment of the present invention is shown schematically.
  • This is a so-called lab-on-a-chip, in which a first and a second vessel 1010, 1020 are integrated in a cartridge 1000.
  • the first and second vessels 1010, 1020 are interconnected by a connection area 1030.
  • Both vessels 1010, 1020 are formed as chambers in the cartridge 1000 and filled with liquid.
  • the second passage 1020 could contain an elution liquid.
  • Fig. 10 is merely a schematic representation in which the first and the second vessel are the same size. Of course, the sizes of the individual vessels may differ. In particular, typically the volume of an elution vessel will be less than that of a wash vessel.
  • closure 1100 prevents mixing of the liquids.
  • closure 1100 may be removed using the cartridge.
  • closure 1100 is designed so that it can be brought into the closed position after removal and again serves as a closure.
  • the cartridge 1000 is provided with a lid in which two access openings 1012, 1022 are located.
  • the access openings 1012, 1022 serve to bring magnetic particles into and out of the vessels.
  • the access openings 1012, 1022 may be provided with lids.
  • the cartridge has a magnet 1040 which can be moved by a guide means 1050 along a wall of the first vessel 1010, the connection region 1030 to a wall of the second vessel 1020.
  • the magnet 1040 may not only be attached to a sidewall but also along the ceiling wall, i. the lid, or the bottom of the cartridge 1000 be feasible.
  • FIG. 1A magnetic particles 1060 are first introduced into the first vessel 1010 through the access opening 1012. If these particles 1060 are now to be removed from the liquid present in the first vessel 1010, then the magnet 1040 is brought in by means of the guide means 1050. This forms a pellet 1061 immobilized on the sidewall of the first vessel 1010 (see FIG. 1B). Pellet 1061 is then fed to closure 1100 (see Figure 1 IC). Now, the shutter 1100 is opened and the path for the pellet 1061 is released into the connection area 1030 (see Fig. HD).
  • the pellet 1061 is then inserted into the second vessel 1020 by means of the magnet 1040 (see Fig. HE), where it can subsequently be released (see Fig. HF). Should the magnetic particles 1060 from the second vessel 1020 through the second Access opening 1022 are removed, it is advisable to form the magnetic particles 1060 again by means of the magnet 1040 into a compact pellet 1061, which can be easily seen through opening 1022. Via the second access opening 1022 it is likewise possible to remove the liquid without the magnetic particles 1060. Typically, the magnet 1040 would hold the pellet 1061 at a distance from the access port 1022 during liquid withdrawal, thus allowing removal of the liquid without entrainment of the magnetic particles.
  • FIG. 10 Another embodiment of the present invention is shown in FIG. In essence, the structure is the same as that shown in Fig. 10, but a magnet arrangement similar to the embodiment shown in Fig. 8 is provided. In this case, a plurality of electromagnets 1040 - from the first vessel 1010 to the second vessel 1020 extending successively arranged - in the cartridge
  • the cartridge 1000 could be formed as an injection-molded part, in which the electromagnets 1040 are embedded.
  • Electromagnets are individually controllable by a guide means 1050, i. individually switched on and off. In this way, a magnetic field extending from the first vessel 1010 via the connection region 1030 to the second vessel 1020 can be generated. Pelleting and transport of the pellet from the first vessel 1010 to the second vessel 1020 is then similar to that shown in FIG.
  • Fig. 13 shows a perspective view of another embodiment of the present invention.
  • the interior of the cartridge 1000 corresponds substantially to the construction shown in FIG.
  • the magnet 1040 is disposed outside of the cartridge 1000. It can be guided along the surface of the cartridge 1000 by means of a guide means 1050 such that a pellet moves under the influence of the magnetic force from the first vessel via the connection region to the second vessel.
  • the magnet 1040 may be directed away from or toward the surface by the guide means 1050. In this way, for example, a pellet may be formed by lowering the magnet 1040 above the first vessel onto the surface of the cartridge. Likewise, those in a pellet bonded magnetic particles are released by the magnet 1040 is lifted off the surface of the cartridge again.
  • FIG. 10 Another embodiment of the present invention is shown in FIG.
  • the cartridge 1000 is arranged on a guide means 1050, which is designed as a movable support.
  • the carrier 1050 is movable in its plane, but preferably also perpendicular thereto, so that it can move the cartridge 1000 mounted thereon along a predeterminable path.
  • a magnet 1040 is held substantially stationary by a retaining means 1045.
  • the carrier 1050 By raising or lowering the carrier 1050, the surface of the cartridge 1000 can be brought to the magnet 1040.
  • the cartridge 1000 is then moved on a predeterminable path under the magnet 1040.
  • the embodiment shown in Fig. 14 represents a reversal of the principle shown in Fig. 13.
  • FIG. 15 shows a development of that shown in FIG
  • Embodiment in addition to the first and the second vessel 1010, 1020 still a third vessel 1070 on the cartridge 1000 is arranged.
  • This third vessel 1070 is separated from the third vessel 1070 by a second closure 1200.
  • the second vessel 1020 could contain a washing liquid and the third vessel 1070 an elution solution. It should be understood that, of course, any number of other vessels can be integrated on a cartridge and the exact number of vessels and the liquids contained in them are tailored to the specific application.
  • the invention enables a separation of magnetic particles from a liquid which significantly reduces or even eliminates the risk of cross-contamination.
  • the devices according to the above embodiments of the present invention may be configured and operated as closed systems.
  • the devices and methods according to the embodiments of the present invention are simple and to a considerable extent automation friendly.

Abstract

Vorrichtung zum Abtrennen von magnetischen Partikeln aus einer Flüssigkeit, umfassend ein erstes Gefäß (10), ein zweites Gefäß (20), eine Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200), die vom Inneren des ersten Gefäßes (10) zum Inneren des zweiten Gefäßes (20) verläuft, mindestens einen Magneten (40) zum Bereitstellen eines Magnetfelds, und ein Führungsmittel (50) mittels dem das Magnetfeld entlang einer Seite der Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200) führbar ist.

Description

Vorrichtung und Verfahren zum Abtrennen von magnetischen Partikeln aus einer Flüssigkeit
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Abtrennen von magnetischen Partikeln aus einer Flüssigkeit sowie ein Verfahren zum Abtrennen von magnetischen Partikeln aus einer Flüssigkeit. Die Vorrichtung und das Verfahren sind beispielsweise für Anwendungszwecke in der Biochemie, Molekulargenetik, Mikrobiologie, medizinischen Diagnostik oder forensischen Medizin geeignet.
Verfahren, die auf der magnetischen Abtrennung unter Verwendung von spezifisch und/oder unspezifisch bindenden, magnetischen Partikeln beruhen, erlangen im Bereich der Probenvorbereitung für diagnostische oder analytische Untersuchungen insbesondere für die Isolierung von Nukleinsäuren zunehmende Bedeutung. Dies gilt insbesondere für automatisierte Verfahren, da auf diese Weise eine große Anzahl von Proben innerhalb kurzer Zeit vorbereitet werden können und auf arbeitsaufwendige Zentrifugationsschritte verzichtet werden kann. Dadurch werden die Voraussetzungen für ein effizientes Screening mit hohem Probendurchsatz geschaffen. Dies ist von enormer Bedeutung, da eine rein manuelle Handhabung von sehr großen Probenzahlen praktisch nicht zu bewältigen ist. Ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet von magnetischen Partikeln sind pharmazeutische Screening-Methoden zur Identifizierung potentieller Arzneimittel- Wirkstoffe.
Das Grundprinzip der magnetischen Abtrennung von Substanzen aus komplexen Gemischen beruht darauf, dass magnetische Partikel z.B. durch chemische Behandlung ihrer Oberfläche mit spezifischen Bindungseigenschaften für die abzutrennenden Zielsubstanzen ausgestattet werden. Die Größe solcher Magnetpartikel liegt im Allgemeinen im Bereich von ca. 0,05 bis 500 μm, so dass sie eine große Oberfläche für die Bindungsreaktion bereitstellen. Weiterhin können die magnetischen Partikel eine Dichte aufweisen, die ähnlich der Dichte der Flüssigkeit ist, in der sie suspendiert sind. In diesem Fall kann eine Sedimentierung der magnetischen Partikel durchaus einige Stunden dauern. Bei bekannten Trennverfahren werden die Magnetpartikel durch Anwendung magnetischer Kräfte bzw. eines Magnetfeldes, beispielsweise mittels eines Permanentmagneten, an einer Stelle immobilisiert. Diese Ansammlung der Magnetpartikel wird auch als Pellet bezeichnet. Nachfolgend wird der flüssige Überstand beispielsweise durch Absaugen oder Dekantieren abgetrennt und verworfen. Da die Magnetpartikel durch die magnetischen Kräfte immobilisiert sind, wird weitgehend verhindert, dass magnetische Partikel zusammen mit dem Überstand abgetrennt werden.
Typischerweise werden die immobilisierten Magnetpartikel anschließend erneut suspendiert. Dabei wird eine Elutionsflüssigkeit bzw. ein Elutionspuffer verwendet, der geeignet ist, die Bindung zwischen der Zielsubstanz und den Magnetpartikeln zu lösen, so dass die Zielsubstanz-Moleküle von den Magnetpartikeln freigesetzt werden. Die Zielsubstanz-Moleküle können dann zusammen mit der Elutionsflüssigkeit abgetrennt werden, während die Magnetpartikel durch Einwirkung eines Magnetfeldes immobilisiert werden. Vor dem Elutionsschritt können ein oder mehrere Waschschritte durchgeführt werden.
Für die Durchführung solcher Trennverfahren für magnetische Partikel sind verschiedenartige Vorrichtungen beschrieben worden. So beschreibt US
2001/0022948 eine Vorrichtung, bei der ein magnetischer Stab in ein erstes
Reaktionsgefäß eintaucht, das in Flüssigkeit suspendierte magnetische Partikel enthält.
Dort zieht der magnetische Stab die magnetischen Partikel an, so daß die
Magnetpartikel an dem Stab anhaften. Der magnetische Stab wird dann zusammen mit den daran anhaftenden magnetischen Partikeln aus dem ersten Reaktionsgefäß gezogen und in ein zweites Reaktionsgefäß eingeführt. Dort wird dann die
Magnetkraft des Stabes verringert bzw. abgeschaltet, so daß sich die magnetischen
Partikel von dem Stab lösen und in einer im zweiten Reaktionsgefäß befindlichen
Flüssigkeit suspendiert werden. Ähnliche Verfahren sind auch aus der US 6,065,605 und der WO 2005/005049 bekannt.
Hingegen ist aus der EP 0 965 842 eine Vorrichtung bekannt, bei der die magnetischen Partikel zusammen mit der Flüssigkeit, in der sie suspendiert sind, in einer Pipette aufgezogen werden. Die Pipettenspitze weist einen speziellen Separationsbereich auf, der durch einen Magneten mit einem Magnetfeld beaufschlagt werden kann. Dadurch werden die Magnetpartikel als Pellet auf der Innenseite der Pipettenspitze immobilisiert. Anschließend wird die pipettierte Flüssigkeit durch die Pipettieriunktion aus der Pipettenspitze entfernt. Danach kann das Magnetfeld im Separationsbereich wieder entfernt werden, wodurch die im Pellet immobilisierten Magnetpartikel wieder freigegeben werden. Ein ähnliches Verfahren und eine ähnliche Vorrichtung sind in der US 6,187,270 beschrieben.
Ein anderes Prinzip zur Abtrennung magnetischer Partikel beschreibt die EP 0 905 520. Dabei verbleiben die magnetische Partikel in demselben Reaktionsgefäß während die Flüssigkeit in diesem Gefäß ausgetauscht wird. Dabei können die Pellets zur Anpassung an einen jeweiligen Prozeßschritt in einer gewünschten Höhe an der
Seitenwand des Reaktionsgefäßes immobilisiert werden. Dies erfolgt durch
Bereitstellung von Magneten, die auf verschiedenen Armen eines drehbar gelagerten Trägers in jeweils unterschiedlicher Entfernung von der Drehachse angeordnet sind.
Durch Drehen des Trägers kann jeweils ein bestimmter Arm - und damit ein bestimmter Magnet - in die Nähe der Seitenwand des Reaktionsgefäßes gebracht werden. An dieser Stelle werden dann die Magnetpartikel als Pellet immobilisiert.
Die genannten herkömmlichen Vorrichtungen und Verfahren weisen alle die gemeinsame Eigenschaft auf, dass sie als so genannte offene Systeme ausgebildet sind, da gemäß ihrem jeweiligen Wirkungsprinzip magnetische Stäbe oder Pipetten ein- oder mehrmals in das Reaktionsgefäß eingeführt werden müssen. Dadurch besteht bei diesen herkömmlichen Vorrichtungen und Verfahren das Risiko einer Kreuzkontamination anderer Reaktionsgefäße durch Aerosol- und/oder Tropfenbildung. Dadurch können Untersuchungsergebnisse verfälscht oder sogar unbrauchbar werden.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die oben geschilderten Probleme im Stand der Technik zumindest teilweise zu überwinden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1 und ein Verfahren gemäß Anspruch 29. Weitere Einzelheiten, Vorteile und Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen, der Beschreibung sowie den beigefugten Zeichnungen.
Gemäß einem Ausfuhrungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Abtrennen von magnetischen Partikeln aus einer Flüssigkeit bereitgestellt, die ein erstes Gefäß, ein zweites Gefäß, eine Verbindungsfläche, die das Innere des ersten Gefäßes mit dem Inneren des zweiten Gefäßes verbindet, mindestens einen Magneten zum Bereitstellen eines Magnetfelds, und ein Führungsmittel mittels dem das Magnetfeld entlang einer Seite der Verbindungsfläche fuhrbar ist, bereitgestellt.
Durch eine solche Vorrichtung können magnetischen Partikel, die in einer im ersten Gefäß befindlichen Flüssigkeit suspendiert sind, aus dieser Flüssigkeit abgetrennt werden, ohne dass dazu ein magnetischer Stab oder eine Pipettenspitze in das erste Gefäß eingeführt werden muss. Vielmehr können die magnetischen Partikel durch das Magnetfeld zu einem Pellet geformt werden, und dieses Pellet kann durch die außerhalb des Gefäßes angeordnete Führungseinrichtung entlang der Verbindungsfläche in das zweite Gefäß überführt werden. Auf diese Weise wird das Risiko einer Kreuzkontaminierung, beispielsweise durch Abtropfen der Flüssigkeit von dem magnetischen Stab oder der Pipettenspitze, erheblich verringert bzw. sogar ausgeschlossen. Weiterhin kann die Vorrichtung als geschlossenes System bereitgestellt werden und so das Risiko einer Kreuzkontaminierung weiter verringert werden.
Je nach Anwendungsfall kann die Länge der Verbindungsfläche dabei so gewählt werden, dass eine Beeinflussung der Partikel, beispielsweise die Trocknung der Partikel, unterstützt bzw. vermindert wird.
Gemäß einem weiteren Ausfuhrungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist die Verbindungsfläche durch eine erste Seitenwand des ersten Gefäßes, eine zweite Seitenwand des zweiten Gefäßes und einen die erste und die zweite Seitenwand verbindenden Verbindungsbereich gebildet. Auf diese Weise muss keine separate Verbindungsfläche bereitgestellt werden.
Insbesondere könnten somit das erste und das zweite Gefäß als Vertiefungen (wells) in einer Mikrotiterplatte ausgebildet sein. Alternativ zu dieser Ausführungsform können natürlich auch das erste und das zweite Gefäß sowie die Verbindungsfläche als separate Elemente bereitgestellt werden. Dabei könnte beispielsweise die Verbindungsfläche als Brücke oder Schlauch ausgebildet sein.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird ein Permanentmagnet verwendet. Auf diese Weise kann das Magnetfeld kostengünstig bereitgestellt werden. Das Führungsmittel wäre dann so auszubilden, dass der Magnet mechanisch entlang der Verbindungsfläche führbar wäre. Alternativ dazu könnte der mindestens eine Magnet auch als Elektromagnet ausgebildet sein. Auch in diesem Fall kann der Elektromagnet mechanisch entlang der Verbindungsfläche geführt werden. Darüber hinaus können aber auch mehrere Elektromagnete, beispielsweise auf einer Unterseite der Verbindungsfläche, hintereinander angeordnet sein. Das Führungsmittel würde dann die Elektromagnete zeitlich nacheinander ansteuern und ein- bzw. ausschalten, so dass das von den Elektromagneten erzeugte Magnetfeld entlang der Verbindungsfläche vom ersten zum zweiten Gefäß wandert.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist das
Führungsmittel so ausgebildet ist, dass der mindestens eine Magnet in einem fest vorgegebenen Abstand zur Verbindungsfläche führbar ist. Insbesondere kann der fest vorgegebene Abstand Null sein, so dass der Magnet mit der Verbindungsfläche in Kontakt ist, wenn er daran vorbeigeführt wird.
Auf diese Weise kann sichergestellt werden, dass auf die zu einem Pellet geformten magnetischen Partikel entlang des Weges vom ersten Gefäß zum zweiten Gefäß stets eine im wesentlichen gleich bleibende Magnetkraft ausgeübt wird. Auf diese Weise kann effektiv verhindert werden, dass sich magnetische Partikel aufgrund einer Abschwächung der Magnetkraft aus dem Pellet lösen.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist an der Verbindungsfläche zumindest ein Heiz- und/oder Kühlelement, beispielsweise ein Heizdraht und/oder Peltier-Element, vorgesehen. Durch die Verwendung von Heiz- und/oder Kühlelementen können die magnetischen Partikel auf ihrem Weg auf einer vorgegebenen Temperatur gehalten werden.
Gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist die Verbindungsfläche entlang des Weges des zumindest einen Magneten als Kreisbogen ausgebildet. Typischerweise ist dann das Führungsmittel so ausgebildet, dass der zumindest eine Magnet auf einer kreisförmigen Bahn führbar ist, wobei der Radius der kreisförmigen Bahn kleiner oder gleich dem Radius des Kreisbogens ist, der von der Verbindungsfläche gebildet ist.
Auf diese Weise kann eine besonders einfache Form der Führung erfolgen, indem nämlich der Magnet auf einer Kreisbahn bzw. entlang eines Kreisbogens mit konstantem Radius geführt wird. Das Führungsmittel kann auf einer Drehachse gelagert sein, wodurch der Antrieb und die Steuerung des Führungsmittels besonders einfach gestaltet sein kann. Dies erlaubt auch eine einfache Automatisierung der Bearbeitungsvorgänge.
Gemäß noch einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist weiterhin zumindest ein drittes Gefäß bereitgestellt, das über eine zweite Verbindungsfläche mit dem ersten bzw. dem zweiten Gefäß verbunden ist, sowie ein zweites Führungsmittel, an dem mindestens ein weiterer Magnet angeordnet ist. Dabei bilden das erste bzw. das zweite Gefäß zusammen mit dem dritten Gefäß, der zweiten Verbindungsfläche, dem zweiten Führungsmittel und dem weiteren Magneten eine weitere Vorrichtung zur Abtrennung magnetischer Partikel wie sie oben beschrieben wurde.
Auf diese Weise können nach der ersten Abtrennung der magnetischen Partikel von der Flüssigkeit im ersten Gefäß ein oder, wenn mehrere Gefäße und
Führungsvorrichtungen zwischengeschaltet sind, mehrere Waschgänge der magnetischen Partikel erfolgen, bevor die magnetischen Partikel in eine
Elutionslösung überführt werden. Gemäß noch einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung weist zumindest eines der Gefäße ein Funktionselement, insbesondere eine Auslassöffhung und/oder ein Filter, auf. Mit diesem Funktionselement können beispielsweise nachfolgende Analyseschritte, wie ein PCR-Schritt (Polymerase Chain Reaction), vorbereitet werden. Bevorzugt weist dabei die Auslassöffnung Befestigungsmöglichkeiten auf, mit deren Hilfe beispielsweise Reaktionstubs an der Auslassöffnung befestigt werden können.
Gemäß noch eines anderen Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung sind die Gefäße in einer Kartusche ausgebildet. Dies erlaubt eine kompakte Bauweise, insbesondere kann auf diese Weise ein sogenanntes Lab-on-a-Chip verwirklicht werden. Bei einem solchen Lab-on-a-Chip sind alle zur Durchführung einer Untersuchung erforderlichen Vorrichtungen auf einem Chip bzw. einer Kartusche integriert.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Abtrennen von magnetischen Partikeln aus einer Flüssigkeit bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst:
(a) Bereitstellen eines ersten Gefäßes, eines zweiten Gefäßes, einer Verbindungsfläche, die das Innere des ersten Gefäßes mit dem Inneren des zweiten Gefäßes verbindet, und eines Führungsmittels zum Führen mindestens eines Magnetfelds;
(b) Bereitstellen einer Suspension magnetischer Partikel in einer ersten Flüssigkeit in dem ersten Gefäß;
(c) Bereitstellen des mindestens einen Magnetfelds mittels des Führungsmittels an einen im Inneren des ersten Gefäßes angeordneten Bereich der Verbindungsfläche, so dass sich ein Pellet aus magnetischen Partikeln an diesem Bereich ausbildet;
(d) Führen des mindestens einen Magnetfelds mittels des Führungsmittels entlang einer Seite der Verbindungsfläche zu einem im Inneren des zweiten Gefäßes angeordneten Bereich der Verbindungsfläche, so daß das Pellet aus magnetischen Partikeln entlang der Verbindungsfläche zu einem im Inneren des zweiten Gefäßes angeordneten Bereich der Verbindungsfläche geführt wird;
(e) Entfernen des mindestens einen Magnetfelds mittels des
Führungsmittels von dem im Inneren des zweiten Gefäßes angeordneten Bereich der Verbindungsfläche, so dass die das Pellet bildenden magnetischen Partikel wieder freigegeben werden.
Ein solches Verfahren kann beispielsweise in einer Vorrichtung gemäß einem
Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung auf einfache Weise in automatisierter Form ausgeführt werden. Bei einem solchen Abtrennverfahren ist das Risiko einer Kreuzkontamination im Vergleich zum Stand der Technik erheblich vermindert, da kein Einführen eines magnetischen Stabes oder einer Pipettenspitze in das Gefäß erforderlich ist. Daher ist hier die Gefahr des Abtropfens von Flüssigkeit von dem magnetischen Stab oder der Pipettenspitze ausgeschlossen.
Im Folgenden werden die Einzelheiten der Erfindung anhand verschiedener Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen erläutert. Darin zeigt:
Fign. IA bis IE eine schematische Darstellung einer Vorrichtung und eines
Verfahrens gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden
Erfindung.
Fign. 2A bis 2E eine schematische Darstellung einer Vorrichtung und eines
Verfahrens gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung.
Fign. 3A bis 3C eine schematische Darstellung einer Vorrichtung und eines
Verfahrens gemäß noch einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung. Fign. 4A und 4B eine schematische Darstellung eines Waschvorgangs gemäß einem Ausfuhrungsbeispiel der vorliegenden Erfindung.
Fig. 5 ein Führungsmittel gemäß einem Ausfuhrungsbeispiel der vorliegenden Erfindung.
Fig. 6 ein Führungsmittel gemäß einem anderen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung.
Fig. 7 eine Querschnittsansicht eines Verbindungsbereichs gemäß einem Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung.
Fig. 8 ein anderes Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung,
Fig. 9 ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung.
Fig. 10 eine schematische Darstellung eines weiteren Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung, bei dem die Erfindung in einer Kartusche verwirklicht ist.
Fign. IIA bis HF eine schematische Darstellung, wie ein erfindungsgemäßes
Verfahren in dem in Fig. 10 gezeigten Ausführungsbeispiel ausgeführt wird.
Fig. 12 eine schematische Darstellung einer Variante des in Fig. 10 gezeigten Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung.
Fig. 13 eine schematische Darstellung noch einer Variante des in Fig.
10 gezeigten Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung.
Fig. 14 eine schematische Darstellung einer weiteren Variante des in
Fig. 10 gezeigten Ausführungsbeispiels. Fig. 15 eine schematische Darstellung einer Weiterbildung des in Fig.
10 gezeigten Ausfuhrungsbeispiels der vorliegenden Erfindung.
Bei der folgenden Beschreibung verschiedener Ausfuhrungsbeispiele der vorliegenden Erfindung sind funktional gleiche Merkmale der verschiedenen Ausführungsbeispiele mit denselben Bezugszeichen versehen.
Fig. IA zeigt eine schematische Darstellung einer Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung. In einem ersten Gefäß 10 befindet sich eine Flüssigkeit 15, in der magnetische Partikel 60 suspendiert sind. Weiterhin ist ein zweites Gefäß 20 gezeigt, in dem sich eine zweite Flüssigkeit 25, z.B. eine Waschlösung oder eine Elutionslösung, befindet. Das erste Gefäß 10 weist eine erste Seitenwand 11 auf, die mit einer zweiten Seitenwand 21 des zweiten Gefäßes 20 über einen Verbindungsbereich 30 verbunden ist. In diesem Ausführungsbeispiel bilden die erste Seitenwand 11, die zweite Seitenwand 21 und der Verbindungsbereich 30 eine Verbindungsfläche, die vom Inneren des ersten Gefäßes 10 zum Inneren des zweiten Gefäßes 20 verläuft. Allerdings könnte eine solche Verbindungsfläche auch als von dem ersten und dem zweiten Gefäß separat ausgebildete Brücke in Form eines umgekehrten Us vorgesehen sein, die in das erste und das zweite Gefäß eingesetzt wird. Weiterhin könnte die Verbindungsfläche auch durch einen Schlauch gebildet sein, dessen eines Ende im Inneren des ersten Gefäßes angeordnet ist und dessen anderes Ende im Inneren des zweiten Gefäßes angeordnet ist.
Weiterhin ist ein Magnet 40 vorgesehen, der beispielsweise als Neodym- Permanentmagnet oder als Elektromagnet ausgeführt sein kann. Der Magnet 40 ist an einem Führungsmittel 50 angeordnet. Das Führungsmittel 50 ist so eingerichtet, dass es den Magneten 40, und damit das von ihm erzeugte Magnetfeld, entlang der Verbindungsfläche vom Inneren des ersten Gefäßes 10 ins Innere des zweiten Gefäßes 20 führen kann. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel bedeutet dies, dass das Führungsmittel 50 den Magneten 40 entlang der ersten Seitenwand 11 und entlang einer Unterseite des Verbindungsbereichs 30 zur zweiten Seitenwand 21, führen kann. Als Führungsmittel 50 können beispielsweise eine zylindrische Walze oder ein Dreharm verwendet werden, wie sie weiter unten in dieser Anmeldung noch erläutert werden. Es ist jedoch auch möglich, den Magneten 40 beispielsweise auf einem flexiblen Band anzuordnen, das entlang der Seitenwände 11, 21 und der Unterseite des Verbindungsbereichs 30 geführt ist. Das Führungsmittel 50 ist so ausgebildet, dass es den Magneten 40 in einem fest vorgegebenen Abstand von der Verbindungsfläche, d.h. den Seitenwänden 11, 21 und der Unterseite des Verbindungsbereichs 30, hält. Dabei ist der fest vorgegebene Abstand so gewählt, dass die magnetische Anziehungskraft, die der Magnet 40 auf die suspendierten magnetischen Partikel 60 ausübt, wenn er zur Seitenwand 11 hingeführt wird, ausreicht, dass die suspendierten Partikel in einem Pellet 61 an der Seitenwand 11 immobilisiert werden (siehe Fig. IB). Insbesondere kann der Abstand zwischen dem Magneten 40 und den Seitenwänden 11, 21 sowie der Unterseite des Verbindungsbereichs 30 gleich Null sein. In diesem Fall steht der Magnet 40 mit den Seitenwänden 11, 21 sowie der Unterseite des Verbindungsbereichs 30 in Kontakt, wenn er daran vorbeigeführt wird.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung kann die Verbindungsfläche rinnenförmig ausgebildet sein. Fig. 7 zeigt einen Querschnitt des Verbindungsbereichs 30, der auf seiner Oberseite zwischen dem ersten Gefäß 10 und dem zweiten Gefäß 20 in Form einer rinnenförmigen Vertiefung ausgebildet ist. Auf diese Weise kann verhindert werden, dass erste Flüssigkeit 15, die eventuell an dem Pellet 61 anhaftet, sich im oberen Bereich des Verbindungsbereichs 30 seitlich ablöst und eventuell zu einer Kreuzkontamination führt. Sollte sich beim Bewegen des Pellets 61 von dem ersten zu dem zweiten Gefäß tatsächlich Flüssigkeit ablösen, so wird diese über die Rinne in das erste oder das zweite Gefäß zurückgeführt.
Im Weiteren wird nun anhand der Fign. IA bis IE ein Verfahren gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung beschrieben. In Fig. IA ist der Ausgangszustand zu sehen, in dem die magnetischen Partikel 60 in der Flüssigkeit 15 im ersten Gefäß 10 suspendiert sind. Der Magnet 40 ist außerhalb des Bereichs der Seitenwand 11 des ersten Gefäßes 10 angeordnet. Wie in Fig. IB gezeigt, wird dann der Magnet 40 durch das Führungsmittel 50 an die Seitenwand 11 des ersten Gefäßes 10 herangeführt. Dort zieht er die die magnetischen Partikel 60 an, die als Pellet 61 an der Seitenwand 11 immobilisiert werden. Anschließend wird der Magnet 40 durch das Führungsmittel 50 entlang der Seitenwand 11 über den Verbindungsbereich 30 bis zur Seiten wand 21 des zweiten Gefäßes 20 geführt, siehe dazu Fign. IC und ID. Die durch die Magnetkraft zum Pellet 61 geformten magnetischen Partikel folgen dabei aufgrund der magnetischen Anziehungskraft der Bewegung des Magneten 40. Auf diese Weise wird das Pellet 61 entlang der Verbindungsfläche, d.h. entlang der Innenseite der Seitenwand 11 über die Oberseite des Verbindungsbereichs 30 zur Innenseite der Seitenwand 21 des zweiten Gefäßes 20, geführt. Wie in Fig. IE gezeigt, wird schließlich der Magnet 40 von der Seitenwand 21 des zweiten Gefäßes 20 weggeführt, so dass die das Pellet 61 bildenden magnetischen Partikel wieder freigegeben werden. Die magnetischen Partikel 60 resuspendieren in der Flüssigkeit 25 im zweiten Gefäß 20, z.B. einer Wasch- oder Elutionslösung.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird nun anhand der Fign. 2 A bis 2E beschrieben. Auch hier sind ein erstes und ein zweites Gefäß 10,
20 vorgesehen, die über eine Verbindungsfläche 11, 21, 30 miteinander verbunden sind. Die Verbindungsfläche ist wiederum durch eine erste Seitenwand 11, eine zweite Seitenwand 21 und einen Verbindungsbereich 30 gebildet. Dabei ist die
Verbindungsfläche, d.h. hier die erste Seitenwand 11, die zweite Seitenwand 21 und der Verbindungsbereich 30, so ausgebildet, dass sie einen Kreisbogen mit Radius R bildet. Typischerweise sind die Seitenwände 11, 21 und der Verbindungsbereich 30 einstückig als Verbindungsfläche ausgebildet. Wie aber bereits oben dargelegt, können das erste und das zweite Gefäß sowie die Verbindungsfläche auch als voneinander getrennte Elemente bereitgestellt sein. Das Führungsmittel 50 ist als ein vierarmiges Drehkreuz ausgebildet, wie es vergrößert in Fig. 5 gezeigt ist.
In Fig. 5 ist weist das Führungsmittel vier Dreharme 51, 52, 53, 54 auf, die um eine Achse 55 drehbar gelagert sind. An den von der Drehachse 55 abgewandten Enden der Dreharme 51, 52, 53, 54 sind jeweils Magnete 40, 41, 42, 43 angeordnet. Die Gesamtlänge r der Dreharme 51, 52, 53, 54 inklusive der Magnete 40, 41, 42, 43 ist kleiner oder gleich dem Radius R des Kreisbogens, so dass die Magnete 40, 41, 42, 43 im Abstand R-r an den Seitenwänden 11, 21 und dem Verbindungsbereich 30 vorbeigeführt werden können. Wenn die Gesamtlänge r gleich dem Kreisbogenradius R ist, so stehen die Magnete 40, 41, 42, 43 mit den Seiten wänden 11, 21 und dem Verbindungsbereich 30 in Kontakt, wenn sie daran vorbeigeführt werden. In diesem Fall ist es vorteilhaft, wenn die mit den Seitenwänden 11, 21 und dem Verbindungsbereich 30 in Kontakt stehenden Flächen der Magnete 40, 41, 42, 43 gekrümmt ausgebildet sind, wobei der Krümmungsradius kleiner als der Kreisbogenradius R ist.
Gemäß Fig. 5 sind die vier Dreharme einstückig ausgebildet, sie könnten aber auch als einzelne Dreharme ausgebildet sein und einzeln an der Drehachse 55 befestigt sein. Weiterhin ist die Anzahl von vier Dreharmen lediglich exemplarisch, denn je nach Anwendung können auch weniger oder mehr Dreharme vorgesehen werden. Insbesondere ist es möglich, lediglich einen einzigen Dreharm vorzusehen. Weiterhin sind die vier Dreharme in Fig. 5 jeweils um 90° versetzt angeordnet, d.h. gleichmäßig über den vom Drehkreuz überstrichenen Umfang 2 π r verteilt. Je nach Anwendung können die zwei oder mehr Dreharme aber auch in beliebig anpassbaren Winkelabständen zueinander versetzt angeordnet sein.
Ein anderes Ausführungsbeispiel eines Führungsmittels 50, das in der in Fig. 2A gezeigten Vorrichtung einsetzbar ist, ist in Fig. 6 gezeigt. Darin ist das Führungsmittel 50 als zylinderförmige Walze oder Rad mit einem Radius r ausgebildet, der kleiner oder gleich dem Kreisbogenradius R ist. Gemäß Fig. 6 sind drei Magnete 40, 41, 42 jeweils um 120° versetzt in Aufnahmen 56, 57, 58 angeordnet. Denkbar wäre allerdings auch, dass die Magnete auf der Oberfläche des zylinderförmigen Führungsmittels angeordnet sind, wobei dann der Radius r zusammen mit der Dicke der Magnete kleiner oder gleich dem Kreisbogenradius R sein muss. Auch hier können natürlich Anzahl und gegenseitige Lage der Magnete zueinander gemäß den Anforderungen einer jeweiligen Anwendung entsprechend variiert werden. Insbesondere ist es denkbar, dass die Magnete 40, 41, 42 aus den Aufnahmen 56, 57, 58 entnehmbar sind, so dass die Zahl der Magnete zwischen eins und der Anzahl der Aufnahmen variiert werden kann.
Die Funktionsweise des in Fig. 2A gezeigten Ausführungsbeispiels ist in den Fign. 2A bis 2E wiedergegeben. Zunächst wird der Magnet 40 zur Seitenwand 11 des ersten Gefäßes 10 hinbewegt, wo dann die magnetischen Partikel ein Pellet 61 bilden (Fig. 2B). Der Magnet 40 wird dann entlang des Kreisbogens geführt, wobei ihm das Pellet 61 folgt (Fign. 2C und 2D). Das Pellet 61 wird dann in das zweite Gefäß 20 eingebracht (Fig. 2E) und abschließend der Magnet 40 von der zweiten Seitenwand 21 weggeführt, so dass die magnetischen Partikel in der im zweiten Gefäß befindlichen Flüssigkeit resuspendieren (nicht gezeigt). Auf diese Weise wird das Pellet vom Inneren des ersten Gefäßes entlang der Verbindungsfläche zum Inneren des zweiten Gefäßes geführt.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist in den Fign. 3 A bis 3C gezeigt. Darin ist zusätzlich ein drittes Gefäß 70 vorgesehen, das über einen zweiten Verbindungsbereich 80 mit dem zweiten Gefäß 20 verbunden ist. Dabei bilden die miteinander verbundenen Seitenwände des zweiten und des dritten Gefäßes sowie der zweite Verbindungsbereich eine zweite Verbindungsfläche, die als Kreisbogen mit Radius R' ausgebildet ist. Typischerweise ist der Kreisbogenradius R' gleich dem Kreisbogenradius R zwischen dem ersten und dem zweiten Gefäß, er kann aber je nach Art der Anwendung auch verschieden von R gewählt sein. Weiterhin ist zwischen sich jeweils gegenüberliegenden Seitewänden des zweiten und des dritten Gefäßes ein zweites Führungsmittel 100 angeordnet, das zumindest einen weiteren Magneten 90 aufweist. Mit Hilfe des Magneten 90 und des zweiten Führungsmittels 100 können die aus dem ersten Gefäß 10 ins zweite Gefäß 20 überführten und dort resuspendierten magnetischen Partikel in einem zweiten Pellet 62 an der Seitenwand des zweiten Gefäßes zusammengefasst werden. Auf die gleiche Weise wie zwischen dem ersten und dem zweiten Gefäß kann nun das Pellet 62 vom zweiten Gefäß über die zweite Verbindungsfläche ins dritte Gefäß 70 überführt werden. Wird der Magnet 90 von der Seitenwand des dritten Gefäßes 70 weggeführt, so können die magnetischen Partikel in der im dritten Gefäß 70 enthaltenen Flüssigkeit 75 resuspendiert werden. Beispielsweise kann bei dieser Vorrichtung im zweiten Gefäß eine Waschlösung und im dritten Gefäß eine Elutionslösung bereitgestellt werden. In diesem Fall könnten die eluierten Magnetpartikel durch entgegengesetzte Drehung des zweiten Führungsmittels wieder in das zweite Gefäß zurücktransportiert und dort entsorgt werden. Weiterhin können natürlich noch weitere Gefäße und dazwischen angeordnete Verbindungsflächen und Führungsmittel mit Magneten bereitgestellt werden, wobei in den jeweiligen Gefäßen für ein bestimmtes Verfahren benötigte Flüssigkeiten bereitgestellt sind.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung kann die in Fig. 3A gezeigte Vorrichtung auch zur Ausführung eines Waschverfahrens wie folgt verwendet werden. Dabei wird zunächst das erste Pellet 61 vom ersten Gefäß 10 in das mit Waschlösung befüllte zweite Gelaß 20 überführt. Dort wird dann der Magnet 40 von der Seitenwand des zweiten Gefäßes entlang einer ersten Drehrichtung weggeführt, so dass die magnetischen Partikel in der Waschlösung resuspendiert werden. Sodann wird der auf dem zweiten Führungsmittel 100 angeordnete Magnet 90 entlang einer ersten Drehrichtung an die gegenüberliegende Seitenwand des zweiten Gefäßes herangeführt, so dass die magnetischen Partikel dort ein zweites Pellet 62 bilden. Dabei ist die erste Drehrichtung des ersten Führungsmittels 50 entgegengesetzt zur ersten Drehrichtung des zweiten Führungsmittels 100. Anschließend wird dann der Magnet 90 von der Seitenwand des zweiten Gefäßes wieder entlang einer zweiten Drehrichtung weggeführt. Nun löst sich das zweite Pellet 62 auf und die die magnetischen Partikel werden in der Waschlösung resuspendiert. Sodann wird der auf dem ersten Führungsmittel 50 angeordnete Magnet 40 entlang einer zweiten Drehrichtung an die gegenüberliegende Seitenwand des zweiten Gefäßes herangeführt, so dass die magnetischen Partikel dort wiederum ein erstes Pellet 61 bilden. Dabei ist die zweite Drehrichtung des ersten Führungsmittels 50 entgegengesetzt zur zweiten Drehrichtung des zweiten Führungsmittels 100. Dabei können die erste und zweite Drehrichtung des ersten Führungsmittels gleich oder entgegengesetzt sein. Auch die erste und zweite Drehrichtung des zweiten Führungsmittels können gleich oder entgegengesetzt sein. Der Vorgang kann so oft wiederholt werden, bis der Waschvorgang erfolgreich abgeschlossen ist.
Im Folgenden wird ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung anhand der Fig. 8 beschrieben. Darin sind das erste Gefäß 10 und das zweite Gefäß 20 als separate Gefäße vorgesehen. Eine Verbindungsfläche 200 ist als Brücke in Form eines umgekehrten Us ausgebildet, wobei ein erstes Ende der Verbindungsfläche 200 im ersten Gefäß 10 angeordnet ist und ein zweites Ende der Verbindungsfläche 200 im zweiten Gefäß 20 angeordnet ist. Typischerweise ist die Verbindungsfläche 200 auf ihrer Oberseite rinnenförmig ausgebildet. Dabei sind in der Verbindungsfläche 200 mehrere Elektromagnete 40 - vom ersten Gefäß 10 bis zum zweiten Gefäß 20 verlaufend hintereinander angeordnet - integriert. Beispielsweise könnte die Verbindungsfläche 200 als Spritzgußteil ausgebildet sein, in dem die Elektromagnete eingebettet sind. Die Elektromagnete sind durch ein Führungsmittel 50 einzeln ansteuerbar, d.h. jeweils einzeln ein- und ausschaltbar. Bei diesem Ausführungsbeispiel erfolgt die Abtrennung der magnetischen Partikel wie folgt: Zunächst sind alle Elektromagnete 40 unter der Verbindungsfläche 200 ausgeschaltet und die Verbindungsfläche wird wie gezeigt in dem ersten und in dem zweiten Gefäß angeordnet. Dann steuert das Führungsmittel 50 den oder die untersten Elektromagnete am ersten Ende der Verbindungsfläche, das im ersten Gefäß angeordnet ist, an. Dort bildet sich dann aufgrund der magnetischen Anziehungskraft ein Pellet aus magnetischen Partikeln. Nun werden zeitlich hintereinander benachbarte Elektromagnete, die entlang der Verbindungsfläche 200 näher zu dem im zweiten Gefäß befindlichen Ende hin angeordnet sind, eingeschaltet und die Elektromagnete vom ersten Ende der Verbindungsfläche her wieder ausgeschaltet. Auf diese Weise wandert das Magnetfeld vom ersten Ende der Verbindungsfläche zum zweiten Ende der Verbindungsfläche, und das Pellet vollzieht diese Bewegung aufgrund der magnetischen Anziehungskraft nach. Hat das Pellet schließlich das Innere des zweiten Gefäßes erreicht, so werden die Elektromagnete ausgeschaltet und die das Pellet bildenden magnetischen Partikel resuspendieren in einer Flüssigkeit 25 im zweiten Gefäß 20. Auf diese Weise kann eine Abtrennung der magnetischen Partikel erfolgen, ohne dass die Vorrichtung bewegliche Teile aufweisen muss. Auf diese Weise ist die Vorrichtung besonders zuverlässig und wartungsarm.
Im Folgenden wird ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden
Erfindung anhand der Fig. 9 beschrieben. Auch hier sind ein erstes und ein zweites Gefäß 10, 20 vorgesehen, die über eine Verbindungsfläche 11, 21, 30 miteinander verbunden sind. Die Verbindungsfläche ist wiederum durch eine erste Seitenwand 11 , eine zweite Seitenwand 21 und einen Verbindungsbereich 30 gebildet. Weiterhin sind an der Verbindungsfläche 11, 21, 30 Heizelemente 110 vorgesehen. Durch diese Heizelemente kann die Temperatur der magnetischen Partikel erhöht werden, so dass beispielsweise die Trocknung der Partikel unterstützt wird.
Anstelle von Heizelementen können jedoch auch Kühlelemente, beispielsweise Peltier-Elemente, an der Verbindungsfläche 11, 21, 30 vorgesehen sein, um eine
Kühlung der magnetischen Partikel und der an den magnetischen Partikel haftenden
Stoffe zu bewirken. Auf diese Weise könnte beispielsweise eine Trocknung der
Partikel vermindert werden, falls die durchgeführte Analyse dies erfordern sollte. Weiterhin weist das Gefäß 20 bei der in Fig. 9 gezeigten Ausiührungsform zusätzliche Funktionselemente 120, 130, die zur Vorbereitung nachfolgender Analyseschritte dienen. Das Gefäß 20 weist am Gefäßboden eine Auslassöffnung 120 auf, an deren Innenseite ein Filter 130 befestigt ist.
Verschiedene Aspekte des eben beschriebenen Ausführungsbeispiels lassen sich natürlich auch mit den weiter oben beschriebenen Ausführungsbeispielen kombinieren. So können z.B. auch entlang einer ersten Seitenwand, einem Verbindungsbereich und einer zweiten Seitenwand einzeln ansteuerbare Elektromagnete angeordnet sein. Ebenso könnte auch ein mechanisches Führungsmittel, z.B. eine Walze oder Dreharme, entlang einer separat als Brücke ausgebildeten Verbindungsfläche geführt werden.
In allen oben beschriebenen Ausführungsbeispielen können die Verbindungsflächen rinnenförmig ausgestaltet sein. Weiterhin können in allen beschriebenen Ausführungsbeispielen die Führungsmittel so ausgebildet sein, dass die
Geschwindigkeit, mit der sie das oder die Magnetfelder an den Verbindungsflächen entlangführen, steuerbar ist. Insbesondere kann die Geschwindigkeit auf Null gesetzt werden, so dass die das Pellet an der momentanen Position immobilisiert werden kann. Weiterhin können in allen beschriebenen Ausführungsbeispielen die Führungsmittel so ausgebildet sein, dass die Richtung, in der sie das oder die Magnetfelder an den
Verbindungsflächen entlangführen, steuerbar ist. Insbesondere ist dann eine
Richtungsumkehr bei der Bewegung der Pellets möglich. Weiterhin können alle oben genannten Ausführungsbeispiele als geschlossene Systeme ausgebildet sein.
In Fig. 10 ist noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schematisch dargestellt. Dabei handelt es sich um ein sogenanntes Lab-on-a-Chip, bei dem ein erstes und ein zweites Gefäß 1010, 1020 in einer Kartusche 1000 integriert sind. Das erste und das zweite Gefäß 1010, 1020 sind durch einen Verbindungsbereich 1030 miteinander verbunden. Beide Gefäße 1010, 1020 sind als Kammern in der Kartusche 1000 ausgebildet und mit Flüssigkeit gefüllt. Typischerweise könnte das zweite Gelaß 1020 eine Elutionsflüssigkeit enthalten. In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, daß Fig. 10 lediglich eine schematische Darstellung ist, bei der das erste und das zweite Gefäß gleich groß sind. Natürlich können die Größen der einzelnen Gefäße aber voneinander abweichen. Insbesondere wird typischerweise das Volumen eines Elutionsgefäßes geringer sein als das eines Waschgefäßes.
Ein Verschluß 1100 verhindert das Vermischen der Flüssigkeiten. Jedoch kann Verschluß 1100 bei Verwendung der Kartusche entfernt werden. Optional ist Verschluß 1100 so ausgebildet, daß er nach dem Entfernen auch wieder in die Verschlußstellung gebracht werden kann und wieder als Verschluß dient. Typischerweise ist die Kartusche 1000 mit einem Deckel versehen, in dem sich zwei Zugangsöffnungen 1012, 1022 befinden. Die Zugangsöffnungen 1012, 1022 dienen dazu, magnetische Partikel in die Gefäße hinein- und wieder herauszubringen. Die Zugangsöffnungen 1012, 1022 können mit Deckeln versehen sein. Schließlich weist die Kartusche einen Magneten 1040 auf, der von einem Führungsmittel 1050 entlang einer Wand des ersten Gefäßes 1010, des Verbindungsbereichs 1030 bis zu einer Wand des zweiten Gefäßes 1020 iührbar ist. Insbesondere kann der Magnet 1040 nicht nur an einer Seitenwand sondern auch entlang der Deckenwand, d.h. den Deckel, oder des Bodens der Kartusche 1000 führbar sein.
Im folgenden wird anhand der Fign. 1 IA bis 1 IF kurz die Funktionsweise des in Fig. 10 gezeigten Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung beschrieben. Wie in Fig. I IA gezeigt, werden zunächst durch die Zugangsöffnung 1012 magnetische Partikel 1060 in das erste Gefäß 1010 eingebracht. Sollen diese Partikel 1060 nun aus der im ersten Gefäß 1010 befindlichen Flüssigkeit entfernt werden, so wird der Magnet 1040 mittels des Führungsmittels 1050 herangeführt. Dadurch bildet sich ein Pellet 1061, das an der Seitenwand des ersten Gefäßes 1010 immobilisiert ist (siehe Fig. I IB). Das Pellet 1061 wird dann bis zum Verschluß 1100 geführt (siehe Fig. 1 IC). Nun wird der Verschluß 1100 geöffnet und der Weg für das Pellet 1061 in den Verbindungsbereich 1030 freigegeben (siehe Fig. HD). Sodann wird das Pellet 1061 mittels des Magneten 1040 in das zweite Gefäß 1020 eingebracht (siehe Fig. HE), wo es anschließend freigegeben werden kann (siehe Fig. HF). Sollen die magnetischen Partikel 1060 aus dem zweiten Gefäß 1020 durch die zweite Zugangsöffhung 1022 entfernt werden, so bietet es sich an, die magnetischen Partikel 1060 wieder mittels des Magneten 1040 zu einem kompakten Pellet 1061 zu formen, das sich leicht durch Öffnung 1022 entnehmen läßt. Über die zweite Zugangsöffnung 1022 ist es ebenfalls möglich, die Flüssigkeit ohne die magnetischen Partikel 1060 zu entnehmen. Typischerweise würde der Magnet 1040 während der Flüssigkeitsentnahme das Pellet 1061 in einem Abstand von der Zugangsöffnung 1022 halten uns so eine Entnahme der Flüssigkeit ohne Mitnahme der magnetischen Partikel ermöglichen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist in Fig. 12 gezeigt. Im wesentlichen entspricht der Aufbau dem in Fig. 10 gezeigten Aufbau, jedoch ist eine Magnetanordnung ähnlich dem in Fig. 8 gezeigten Ausführungsbeispiel vorgesehen. Dabei sind mehrere Elektromagnete 1040 - vom ersten Gefäß 1010 bis zum zweiten Gefäß 1020 verlaufend hintereinander angeordnet - in die Kartusche
1000 integriert. Beispielsweise könnte die Kartusche 1000 als Spritzgußteil ausgebildet sein, in dem die Elektromagnete 1040 eingebettet sind. Die
Elektromagnete sind durch ein Führungsmittel 1050 einzeln ansteuerbar, d.h. jeweils einzeln ein- und ausschaltbar. Auf diese Weise kann ein vom ersten Gefäß 1010 über den Verbindungsbereich 1030 hin zum zweiten Gefäß 1020 verlaufendes Magnetfeld erzeugt werden. Die Pelletbildung und der Transport des Pellets vom ersten Gefäß 1010 in das zweite Gefäß 1020 erfolgt dann ähnlich wie bei dem in Fig. 8 gezeigten
Ausiührungsbeispiel, weswegen hier eine genauere Erläuterung weggelassen wird.
Fig. 13 zeigt eine perspektivische Ansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung. Das Innere der Kartusche 1000 entspricht dabei im wesentlichen dem in Fig. 10 gezeigten Aufbau. Jedoch ist der Magnet 1040 außerhalb der Kartusche 1000 angeordnet. Er kann mit Hilfe eines Führungsmittels 1050 entlang der Oberfläche der Kartusche 1000 so geiührt werden, daß sich ein Pellet unter Einwirkung der Magnetkraft vom ersten Gefäß über den Verbindungsbereich zum zweiten Gefäß bewegt. Weiterhin kann der Magnet 1040 durch das Führungsmittel 1050 von der Oberfläche weg- oder zu ihr hingeführt werden. Auf diese Weise kann z.B. ein Pellet gebildet werden, indem der Magnet 1040 über dem ersten Gefäß auf die Oberfläche der Kartusche abgesenkt wird. Ebenso können die in einem Pellet gebundenen magnetischen Partikel wieder freigegeben werden, indem der Magnet 1040 wieder von der Oberfläche der Kartusche abgehoben wird.
Ein weiteres Ausfuhrungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist in Fig. 14 gezeigt. Darin ist die Kartusche 1000 auf einem Führungsmittel 1050 angeordnet, das als beweglicher Träger ausgebildet ist. Der Träger 1050 ist in seiner Ebene, vorzugsweise jedoch auch senkrecht dazu bewegbar, so daß er die auf ihm gelagerte Kartusche 1000 entlang einer vorgebbaren Bahn bewegen kann. Ein Magnet 1040 ist durch ein Haltemittel 1045 im wesentlichen ortsfest gehalten. Durch Heben bzw. Absenken des Träger 1050 kann die Oberfläche der Kartusche 1000 an den Magneten 1040 herangebracht werden. Durch Bewegen des Trägers 1050 in seiner Ebene wird dann die Kartusche 1000 auf einer vorgebbaren Bahn unter dem Magneten 1040 hindurchbewegt. Im Grunde stellt also das in Fig. 14 gezeigte Ausführungsbeispiel eine Umkehr des in Fig. 13 gezeigten Prinzips dar.
Fig. 15 zeigt eine Weiterbildung des in Fig. 10 gezeigten
Ausführungsbeispiels. Dabei ist zusätzlich zu dem ersten und dem zweiten Gefäß 1010, 1020 noch ein drittes Gefäß 1070 auf der Kartusche 1000 angeordnet. Dieses dritte Gefäß 1070 ist durch einen zweiten Verschluß 1200 von dem dritten Gefäß 1070 getrennt. Dabei könnte das zweite Gefäß 1020 eine Waschflüssigkeit und das dritte Gefäß 1070 eine Elutionslösung enthalten. Es sollte verstanden werden, daß natürlich beliebig viele weitere Gefäße auf einer Kartusche integriert werden können und die genaue Anzahl der Gefäße sowie die jeweils in ihnen enthaltenen Flüssigkeiten auf den speziellen Anwendungsfall abgestimmt sind.
Durch die oben beschriebenen Ausführungsbeispiele der vorliegenden
Erfindung wird eine Abtrennung von magnetischen Partikeln aus einer Flüssigkeit ermöglicht, die die Gefahr einer Kreuzkontamination erheblich vermindert oder sogar ausschließt. Insbesondere können die Vorrichtungen gemäß den obigen Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung als geschlossene Systeme ausgebildet sein und betrieben werden. Die Vorrichtungen und Verfahren gemäß den Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung sind einfach und in erheblichem Maße automationsfreundlich.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zum Abtrennen von magnetischen Partikeln aus einer Flüssigkeit, umfassend
ein erstes Gefäß (10; 1010),
ein zweites Gefäß (20; 1020),
eine Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200), die vom Inneren des ersten Gefäßes (10) zum Inneren des zweiten Gefäßes (20) verläuft,
mindestens einen Magneten (40) zum Bereitstellen eines Magnetfelds,
und ein Führungsmittel (50) mittels dem das Magnetfeld entlang einer Seite der Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200) führbar ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungsfläche durch eine erste Seitenwand (11) des ersten Gefäßes, eine zweite Seitenwand (21) des zweiten Gefäßes und einen die erste und die zweite Seitenwand verbindenden Verbindungsbereich (30) gebildet ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der mindestens eine Magnet (40) ein Permanentmagnet ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der mindestens eine Magnet (40) ein Elektromagnet ist.
5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Führungsmittel (50) so ausgebildet ist, dass der mindestens eine Magnet (40) in einem fest vorgegebenen Abstand zur der Seite der Verbindungsfläche (11, 21,
30; 200) führbar ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei der fest vorgegebene Abstand Null ist, so dass der Magnet mit der Seite Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200) in Kontakt ist, wenn er daran vorbeigeführt wird.
7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Führungsmittel (50) mindestens einen weiteren Magneten (41, 42, 43) aufweist, der zu dem ersten Magneten (40) beabstandet ist.
8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei an der Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200) zumindest ein Heiz- und/oder Kühlelement (110) vorgesehen ist.
9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200) als Kreisbogen ausgebildet ist.
10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Führungsmittel (50) so ausgebildet ist, dass der zumindest eine Magnet (40) auf einer kreisförmigen Bahn führbar ist, wobei der Radius (r) der kreisförmigen Bahn kleiner oder gleich dem Radius (R) des Kreisbogens ist, der von der Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200) gebildet ist.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das Führungsmittel (50) zumindest einen ersten Dreharm (51) aufweist, dessen eines Ende an einer Drehachse (55) angeordnet ist und an dessen anderem Ende der zumindest eine Magnet (40) angeordnet ist.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei das Führungsmittel (50) einen oder mehrere weitere Dreharme (52, 53, 54) aufweist, bei denen jeweils ein Ende an der Drehachse (55) angeordnet ist und an dem jeweiligen anderen Ende der ein weiterer Magnet (41, 42, 43) angeordnet ist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei die Dreharme (51, 52, 53, 54) einstückig ausgebildet sind.
14. Vorrichtung nach einem der Anspruch 10, wobei das Führungsmittel (50) zylinderförmig ausgebildet ist, das um eine Achse (55) drehbar gelagert ist.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei der zumindest eine Magnet (40) und/oder die weiteren Magnete (41, 42) auf der Oberfläche des zylinderförmigen Führungsmittels (50) angeordnet sind.
16. Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei der zumindest eine Magnet (40) und/oder die weiteren Magnete (41, 42) jeweils in einer in dem zylinderförmigen Führungsmittel (50) ausgebildeten Aufnahme (56, 57, 58) angeordnet sind.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12, 13, 15 oder 16, wobei der zumindest eine Magnet (40) und die einen oder mehreren weiteren Magnete (41, 42, 43) jeweils um denselben Winkel zueinander versetzt angeordnet sind.
18. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Führungsmittel (50) so ausgebildet ist, dass die Geschwindigkeit, mit der es das Magnetfeld des einen (40) und/oder der mehreren weiteren Magneten (41, 42, 43) entlang der Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200) führt, steuerbar ist.
19. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Führungsmittel (50) so ausgebildet ist, dass die Richtung, in der es das Magnetfeld des einen (40) und/oder der mehreren weiteren Magneten (41, 42, 43) entlang der Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200) führt, steuerbar ist.
20. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend
zumindest ein drittes Gefäß (70), das über eine zweite Verbindungsfläche mit dem ersten bzw. dem zweiten Gefäß verbunden ist, und
ein zweites Führungsmittel (100) zum Führen zumindest eines weiteren Magnetfelds, wobei das erste bzw. das zweite Gelaß (10, 20) zusammen mit dem dritten
Gefäß (70), der zweiten Verbindungsfläche, dem zweiten Führungsmittel (100) und dem weiteren Magnetfeld eine Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 bilden.
21. Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei das erste und das zweite Führungsmittel (50, 100) auf gegenüberliegenden Seiten des zweiten Gefäßes (20) angeordnet sind.
22. Vorrichtung nach Anspruch 20 oder 21, wobei das zweite Gefäß (20) eine Waschlösung und das dritte Gefäß eine Elutionslösung enthält.
23. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zumindest eines der Gefäße (10, 20, 70) ein Funktionselement, insbesondere eine Auslassöffnung und/oder ein Filter, aufweist.
24. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungsfläche (30) rinnenförmig ausgebildet ist.
25. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das erste und das zweite Gefäß (1010, 1020) und/oder das dritte Gefäß (1070) in einer
Kartusche (1000) ausgebildet sind.
26. Vorrichtung nach Anspruch 25, wobei jeweils benachbarte Gefäße (1010, 1020; 1020, 1070) jeweils durch einen entfernbaren Verschluß (1100, 1200) voneinander getrennt sind.
27. Vorrichtung nach Anspruch 25 oder 26, wobei die Kartusche (1000) eine Abdeckung aufweist, die eine erste Zugangsöffnung (1012) zu einem ersten Gefäß (1010) und eine zweite Zugangsöffnung (1022, 1072) zu einem zweiten Gefäß aufweist.
28. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, wobei das Führungsmittel (1050) so ausgebildet ist, die Kartusche (1000) an einem Magneten (1040) entlang zu iühren.
29. Verfahren zum Abtrennen von magnetischen Partikeln aus einer Flüssigkeit mit folgenden Schritten:
(a) Bereitstellen eines ersten Gefäßes (10), eines zweiten Gefäßes (20), einer Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200), die das Innere des ersten Gefäßes mit dem Inneren des zweiten Gefäßes (20) verbindet, und eines Führungsmittels (50) zum Führen mindestens eines Magnetfelds (40);
(b) Bereitstellen einer Suspension magnetischer Partikel (60) in einer ersten Flüssigkeit (70) in dem ersten Gefäß (10);
(c) Bereitstellen des mindestens einen Magnetfelds mittels des
Führungsmittels (50) an einen im Inneren des ersten Gefäßes (10) angeordneten Bereich (11) der Verbindungsfläche, so dass sich an diesem Bereich (11) ein Pellet (61) aus magnetischen Partikeln ausbildet;
(d) Führen des mindestens einen Magnetfelds mittels des Führungsmittels (50) entlang einer Seite der Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200), so dass das Pellet (61) aus magnetischen Partikeln entlang einer gegenüberliegenden Seite der Verbindungsfläche (11, 21, 30; 200) zu einem im Inneren des zweiten Gefäßes (20) angeordneten Bereich (21) der Verbindungsfläche geführt wird;
(e) Entfernen des mindestens einen Magnetfelds mittels des Führungsmittels (50) von dem im Inneren des zweiten Gefäßes (20) angeordneten Bereich (21) der Verbindungsfläche, so dass die das
Pellet (60) bildenden magnetischen Partikel (60) wieder freigegeben werden.
30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei weiterhin zumindest ein drittes Gefäß, das über eine zweite Verbindungsfläche mit dem zweiten Gefäß (20) verbunden ist, und ein zweites Führungsmittel zum Führen mindestens eines weiteren Magnetfelds bereitgestellt wird,
wobei die magnetischen Partikel (60) nach Schritt (e) in dem zweiten Gefäß
(20) gewaschen werden, und
die magnetischen Partikel (60) anschließend analog zu den Schritten (a) bis (e) mittels des zweiten Führungsmittels und des weiteren Magnetfelds von dem zweiten Gefäß (20) in das dritte Gefäß überführt werden.
31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei der Schritt des Waschens der magnetischen Partikel in dem zweiten Gefäß folgende Teilschritte umfasst:
Freigeben der ein Pellet (61) bildenden magnetischen Partikel (60) durch
Entfernen des mindestens ein Magnetfelds durch das erste Führungsmittel (50),
Bilden eines Pellets (62) durch Bereitstellen des mindestens einen weiteren Magnetfelds durch das zweite Führungsmittel,
Freigeben der ein Pellet (62) bildenden magnetischen Partikel (60) durch Entfernen des mindestens einen weiteren Magnetfelds durch das zweite Führungsmittels,
Bilden eines Pellets (61) durch Bereitstellen des mindestens einen Magnetfelds durch das erste Führungsmittel (50).
32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Bereitstellen des mindestens einen Magnetfelds bzw. des mindestens einen weiteren Magnetfelds durch Drehen des ersten bzw. des zweiten Führungsmittels in einer ersten Drehrichtung erfolgt, wobei die erste Drehrichtung des ersten Führungsmittels entgegengesetzt zur ersten Drehrichtung des zweiten Führungsmittels ist, und wobei das Entfernen des mindestens einen Magnetfelds bzw. des mindestens einen weiteren Magnetfelds durch Drehen des ersten bzw. des zweiten Führungsmittels in einer zur ersten Drehrichtung entgegengesetzten zweiten Drehrichtung erfolgt, wobei die zweite Drehrichtung des ersten Führungsmittels entgegengesetzt zur zweiten Drehrichtung des zweiten Führungsmittels ist.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 31, wobei in Schritt (d) das Führungsmittel (1050) die Gefäße (1010, 1020) an dem Magneten (1040) entlang iührt.
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