WO2007014973A2 - Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo - Google Patents

Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo Download PDF

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Miquel Armengol Montserrat
Jorge MARTÍN JUÁREZ
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Definitions

  • the invention relates to a process for obtaining phenyl carbamates, their enantiomers or mixtures thereof, or their pharmaceutically acceptable salts, as well as an intermediate useful for the preparation of said phenyl carbamates.
  • Rivastigmine and other phenyl carbamates were first described in Israeli patent application IL 74497 (EP 193926). In said application, the obtaining of Rivastigmine by the amidation reaction of 3- [l- (dimethylamino) ethyl] hydroxyphenyl with an isocyanate or with a carbamoyl halide is described. However, there is no mention of the possibility of converting the racemic mixture obtained into its optically active enantiomers.
  • Rivastigmine and other phenyl carbamates by reacting 3- (l-dimethylamino ethyl) hydroxyphenyl with N-ethyl-N-methyl-4-nitrophenyl carbamate and subsequently resolving the racemic mixture with acid (+) - ⁇ ? ⁇ Toluil tartaric monohydrate to obtain the enantiomer (S) of therapeutic interest.
  • Said process comprises, as described in IL74497, the amidation reaction of 3- [l- (dimethylamino) ethyl] hydroxyphenyl with a carbamoyl halide, although, in this case, the amidation reaction is carried out on the enantiomer (S) of said compound 3- [l- (dimethylamino) ethyl] hydroxyphenyl, which has been previously separated by resolution. In this way it is not necessary to solve the racemic mixture in the last step of the synthetic sequence.
  • the invention faces the problem of providing an alternative method for obtaining phenyl carbamates, and in particular, Rivastigmine, which overcomes the problems existing in the different synthesis of the state of the art mentioned above.
  • the solution provided by the invention is based on the fact that the inventors have observed that it is possible to obtain phenyl carbamates, their solvates, hydrates or pharmaceutically acceptable salts, from a compound of general formula (IV) (defined below) with a halide of carbamoyl of formula (III) (defined below) in the presence of a base, by a nucleophilic substitution reaction and subsequent reductive animation of the ethylamino group.
  • Said compound of general formula (IV) can be obtained from commercial and economic starting compounds.
  • a process such as that provided by the present invention has the advantage of being able to solve the enantiomeric mixture at a previous stage of the synthetic route obtaining the desired enantiomer with good yield and high quality. All this contributes to reducing the overall cost of the procedure, which makes it commercially interesting and allows its implementation at industrial level.
  • the invention relates to a process for obtaining phenyl carbamates of general formula (I) (defined below) which comprises reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (III ) to give a compound of formula (II) and then subject said compound of formula (II) to a reductive amination reaction, or, alternatively, to a methylation reaction by reaction with a methyl halide, to obtain the compound of formula (I).
  • the invention relates to a process for obtaining phenyl carbamates of formula (I) from a compound of formula (VII) (defined below) which, by reductive amination, with methylamine in the presence of a reducing agent is converted into a compound of formula (VI), which is subjected to a demethylation reaction to obtain a compound of formula (V) which, by resolution yields the enantiomer of formula (IV), from which it is obtained the compound of formula (I) by the previously defined procedure.
  • a compound of formula (VII) defined below
  • the invention in another aspect, relates to an alternative method for obtaining phenyl carbamates of formula (I) which comprises subjecting a compound of formula (VI) to a resolution process to obtain an enantiomer of formula (VIa) (defined below), from which, by demethylation, the enantiomer of formula (IV) is obtained directly, and, from this compound, the compound of formula (I) is obtained by the previously defined procedure.
  • the invention relates to a process for the resolution of the enantiomeric mixture of the compound of formula (VI) by fractional crystallization of diastereoisomeric salts obtained by reaction of the corresponding enantiomers of the enantiomeric mixture with a chiral acid, subsequent recrystallization for obtaining the diastereoisomeric salt of the desired enantiomer and obtaining said enantiomer by resuspension of said salt in an aqueous organic medium, neutralization of the medium and isolation as a base or in the form of an acid addition salt.
  • the isolated enantiomer is the compound of formula (VIa), which can be used in the synthesis of phenyl carbamates of formula (I). Said compound of formula (VIa), as well as its obtaining by resolution of an enantiomeric mixture of the compound of formula (VI), constitute additional aspects of this invention.
  • the invention relates to a process, hereinafter process of the invention [11, for obtaining a phenyl carbamate of general formula (I):
  • R 2 is methyl, ethyl or propyl; its solvates, hydrates or pharmaceutically acceptable salts, comprising: a) reacting a compound of formula (IV): (IV) in the presence of a base, with a compound of formula (III):
  • the reaction between the enantiomer of formula (IV) and the carbamoyl halide [compound of formula (III)] defined in step a) of the synthesis constitutes a nucleophilic substitution reaction that may form the carbamate group of the compound of formula (I ).
  • This reaction is carried out in the presence of a base that abstracts the phenolic proton, giving the salt formed a greater nucleophilic character.
  • the inventors have surprisingly managed to react said salt with the carbamoyl halide in a chemoselective (chemoselective) way without competition from the monomethylated amine present in the molecule, thus maintaining the optical isomerism of the starting product in the product obtained.
  • any base can be used in this nucleophilic substitution reaction; however, in a particular embodiment, said base is an organic or inorganic base capable of totally abstracting the proton from the phenol to give the corresponding salt or phenoxide, such as NaOH, KOH, t-BuOK, NaH or NaOMe, preferably NaH or t-BuOK.
  • said base is an organic or inorganic base capable of totally abstracting the proton from the phenol to give the corresponding salt or phenoxide, such as NaOH, KOH, t-BuOK, NaH or NaOMe, preferably NaH or t-BuOK.
  • the nucleophilic substitution reaction is carried out in any solvent deemed appropriate.
  • non-protic solvents such as ethers, dichloromethane, toluene or aprotic dipole solvents are used, for example, dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfoxide (DMSO), preferably tetrahydrofuran (THF).
  • This reaction is carried out at a temperature between -2O 0 C and 2O 0 C, preferably between -5 ° C and 5 ° C.
  • Said nucleophilic substitution reaction proceeds with a high yield, generally between 70% and 100%, typically between 85% and 95%, thus contributing to the high overall yield of the process for obtaining the compound of formula ( I) provided by this invention.
  • step b) consists of a methylation of the primary amine (compound of formula (II)), which can be carried out by any of the methods known to a person skilled in the state of technique.
  • said step can be carried out by subjecting the compound of formula (II) to a reductive amination reaction, or, alternatively, reacting said compound of formula (II) with a methyl halide.
  • step b) is carried out by a reductive amination reaction by reacting the compound of formula (II) with formaldehyde in the presence of a reducing agent and an acid.
  • a reducing agent any appropriate reducing agent can be used; however, in a particular embodiment, as a reducing agent, a hydride, such as sodium cyanoborohydride, sodium borohydride together with Ti (OiPr) 4 , etc. can be employed, among others.
  • a hydride such as sodium cyanoborohydride, sodium borohydride together with Ti (OiPr) 4 , etc.
  • the acid an organic acid such as formic acid, acetic acid, etc. can be used.
  • formaldehyde, sodium cyanoborohydride and acetic acid are employed.
  • reductive amination can be carried out, if desired, using only phonic acid, which can act also as a reducing agent.
  • alcohols can be used, for example, alcohols of one to five carbon atoms [C) -C 5 ], such as methanol, ethanol and isopropanol, preferably methanol, although other alcohols can also be used.
  • the reaction is carried out at a temperature between 2O 0 comprised C and 40 0 C, preferably between 15 ° C and 3 O 0 C.
  • step b) is carried out by a methyl ation reaction comprising reacting the formula compound (II) with a methyl halide.
  • a methyl halide can be used, in a preferred embodiment, methyl bromide or methyl iodide is used.
  • the solvents used in this reaction can be, among others, acetone, toluene, DMF, DMSO, acetonitrile, dichloromethane, ethyl acetate or alcohols in general, advantageously acetone, acetonitrile or dichloromethane, preferably acetone is used.
  • the reaction is carried out at a temperature between O 0 C and 3O 0 C, preferably between 15 ° C and 25 ° C.
  • the compound of formula (IV) can be obtained by the synthetic sequence of reactions shown in Reaction Scheme I.
  • the starting compound of the process of the invention [1] [compound of formula (IV)] can be obtained by resolution of the enantiomeric mixture containing it in high yield, which constitutes a significant advantage .
  • the resolution of the formula compound (IV), in which the amine is monoalkylated is easier and more efficient than the resolution of similar compounds such as those used in the state of technique in which the amine is dialkylated.
  • the compound of formula (IV) can be obtained by the synthetic sequence of reactions shown in Reaction Scheme IL
  • the process of the invention provides compounds of formula (I).
  • said process provides a compound of formula (I) in which R
  • the compound of formula (I) is an amine and can form addition salts with organic or inorganic acids when it reacts with a stoichiometric amount of the appropriate acid in water, in an organic solvent or in a mixture of both.
  • the preferred non-aqueous media are ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile.
  • Acid addition salts include the addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate and phosphate, and organic acid addition salts such as acetate, maleate, fumarate, lactate, citrate, oxalate , succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • Said salts can be obtained by conventional methods by reacting the free amine with the acid in question.
  • said salt is a pharmaceutically acceptable salt, for example, tartrate.
  • Said salt can be obtained by reacting the free amine with tartaric acid.
  • said addition salt can be transformed into the corresponding free amine by conventional methods, for example, by varying the pH of a solution comprising said salt until the free amine is obtained.
  • the compound of formula (I) can be obtained as a free base or salt. In both cases it is preferably obtained in crystalline form, both as free compounds and solvates (for example, hydrates), both forms being included within the scope of the present invention. Solvation methods are generally known in the state of the art.
  • the invention relates to a compound of formula (II):
  • Ri is Ci-Cs lower alkyl or benzyl
  • R 2 is methyl, ethyl or propyl; or its salts.
  • the formula compound (II) can be obtained following the procedure previously described in the process of the invention [1] from the compound of formula (IV) by reaction with the compound of formula (III). Said compound of formula (II) can be used to obtain the compound of formula (I).
  • Ri is methyl and R 2 is ethyl, that is, the compound of formula (II) is L- (S) -N-ethyl-3- [l- ( methylamino) ethyl] -N-methyl-phenylcarbamate.
  • the formula compound (II) is an amine and can form salts, for example, addition salts with organic or inorganic acids when reacting with the appropriate acids, by conventional methods.
  • salts examples include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, phosphate, nitrate, benzoate, citrate, tartrate, fumarate, maleate, etc.
  • Said salts can be obtained by methods conventional by reacting the free amine with the acid in question.
  • said salt is hydrochloride or tartrate.
  • the present invention relates to a process, hereinafter the method of the invention [21, for obtaining a phenyl carbamate of formula (I):
  • Ri is C 1 -C lower alkyl or benzyl
  • R 2 is methyl, ethyl or propyl; or its pharmaceutically acceptable solvates, hydrates or salts, comprising: a) reacting a compound of formula (VII) with methylamine in the presence of a reducing agent to obtain the compound of formula (VI) by reducing amination as shown below. :
  • the first step [step a)] of the process of the invention [2] consists in subjecting a compound of formula (VII) to a reductive amination using methylamine in the presence of a reducing agent, to obtain the compound of formula (VI) .
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, sodium borohydride together with titanium tetraisopropoxide, can be used as a reducing agent (Ti (OiPr) 4 ), sodium borohydride together with acetic acid, etc., or other reducing agents, for example, hydrogen together with a metal catalyst, such as Pd, Ni, etc.
  • methylamine, sodium borohydride and Ti (OiPr) 4 are used .
  • the solvents used are, in general, alcohols, for example, alcohols of one to five carbon atoms, preferably ethanol.
  • the reaction can be carried out at a temperature between -2O 0 C and 4O 0 C, preferably between 15 0 C and 25 0 C.
  • a demethylation reaction takes place in the presence of an inorganic acid.
  • inorganic acid can be used, in a particular embodiment hydrobromic or iohydric acid is used; preferably the demethylation reaction is carried out using aqueous hydrobromic acid. It is worth noting that the demethylation reaction of the compound (VI) having a monomethylated amine proceeds with greater yield than when starting from an equivalent compound but with the dimethylated amine.
  • the compound of formula (V) has a chiral carbon and is in the form of mixtures of its enantiomers or enantiomeric mixtures.
  • enantiomer mixtures or “enantiomeric mixtures” includes both racemic mixtures and enriched mixtures in any one of the enantiomers.
  • the compound of formula (V) is subjected to a resolution process that can be carried out by any conventional method, for example, using chiral chromatographic columns or by fractional crystallization of salts of the corresponding enantiomers with the appropriate chiral acids.
  • the separation of the enantiomer (S) of the compound of formula (V) is performed by optical resolution by treating the mixture of enantiomers with bromocamforsulfonic acid as described in J. Chem. Soc. 1932, 2513. Salt obtained can be recrystallized as many times as necessary until obtaining the enantiomer (S) of the compound of formula (V) with the desired purity.
  • Steps d) and e) of the process of the invention [2] correspond to steps a) and b) of the process of the invention [1] and have been previously described.
  • the present invention relates to an alternative method, hereinafter process of the invention [31, for obtaining a phenyl carbamate of formula (I):
  • Ri is lower alkyl C] -C 5 or benzyl; and R 2 is methyl, ethyl or propyl; its solvates, hydrates or pharmaceutically acceptable salts, comprising:
  • stage a)] of the process of the invention [3] is common to stage a) described in the process of the invention [2], that is, it consists of a reductive amination in which the reagents employed as well as The reaction conditions are the same as those already specified without any variation from the previous procedure.
  • step a) The compound of formula (VI) obtained after the completion of step a) has a chiral carbon and, therefore, is in the form of its enantiomeric mixtures.
  • the compound of formula (VI) is subjected to a resolution process.
  • the resolution of an enantiomeric mixture of the compound of formula (VI) can be carried out by conventional procedures; however, in a particular embodiment, the resolution of an enantiomeric mixture of the compound of formula (VI) is carried out by fractional crystallization of diastereoisomeric salts formed from the reaction of the corresponding enantiomers with an appropriate chiral acid.
  • the separation of the chiral enantiomer (S), that is, from the compound of formula (VIa), is performed by recrystallization of the corresponding salts with the D - (-) - tartaric acid in an alcohol solvent, for example , in an alcohol of one to five carbon atoms, or in an alcohol-water mixture; preferably in methanol.
  • a diastereoisomeric salt enriched in the desired enantiomer is obtained, for example, in the enantiomer of formula (VIa), which, if necessary, can be subjected to a second recrystallization in an alcoholic solvent, preferably methanol, or in an alcohol / water mixture, or successive recrystallizations until the desired optical purity is obtained.
  • the desired enantiomer can be obtained by resuspending the diastereoisomeric salt obtained in an aqueous-organic medium comprising water and at least one organic solvent, such as, for example, dichloromethane or ethyl acetate, preferably dichloromethane, and releasing the product by neutralization, using a base, such as an inorganic base, for example, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, among others, preferably sodium hydroxide, until reaching a pH between 7 and 12, preferably between 8 and 9.
  • a base such as an inorganic base, for example, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, among others, preferably sodium hydroxide, until reaching a pH between 7 and 12, preferably between 8 and 9.
  • the separation of the chiral enantiomer (S), that is, from the compound of formula (VIa), is performed by recrystallization of the corresponding salts with dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate in an alcoholic solvent, for example, in an alcohol of one to five carbon atoms, or in an alcohol / water mixture; preferably, in ethanol or in ethanol / water.
  • an alcoholic solvent for example, in an alcohol of one to five carbon atoms, or in an alcohol / water mixture; preferably, in ethanol or in ethanol / water.
  • a diastereoisomeric salt enriched in the desired enantiomer is obtained, for example, in the enantiomer of formula (VIa), which, if necessary, can be subjected to a second recrystallization in an alcoholic solvent, preferably ethanol, or in an alcohol / water mixture, for example, ethanol / water, or successive recrystallizations until the desired optical purity is obtained.
  • an alcoholic solvent preferably ethanol
  • an alcohol / water mixture for example, ethanol / water
  • the enantiomer of formula (VIa) is separated from the organic phase and can be isolated as a base as an oil or by formation of an appropriate acid addition salt, for example, hydrochloride, bromohydrate, etc., preferably hydrochloride .
  • an appropriate acid addition salt for example, hydrochloride, bromohydrate, etc., preferably hydrochloride .
  • the enantiomer of formula (VIa) unlike the phenol derived from formula (IV), can be easily extracted with an organic solvent once released from the salt formed with the optically active acid, while the remaining acid remains in the aqueous solution.
  • step c The enantiomer obtained [compound of formula (VIa)] is subsequently subjected to a demethylation reaction (step c) to obtain the optically active intermediate [compound of formula (IV)].
  • This reaction is carried out following the same procedure described in step b) of the process of the invention [2], the reagents employed as well as the defined reaction conditions being common. It is verified by measuring the rotational power, that the optical purity achieved is similar to that obtained with the process of the invention [2].
  • Steps d) and e) of the process of the invention [3] also correspond to steps a) and b) of the process of the invention [1] and have been previously described.
  • the resolution of the enantiomeric mixture of the compound of formula (VI) is carried out by an original procedure and constitutes an additional aspect of this invention. Therefore, in another aspect, the invention relates to a process for the resolution of an enantiomeric mixture of a compound of formula (VI):
  • step a) formation of diastereoisomeric salts by reacting the corresponding enantiomers of the enantiomeric mixture with an optically active acid; b) recrystallization of the diastereoisomeric salts obtained in step a) in an alcoholic solvent or in an alcoholic solvent / water mixture to obtain a diastereoisomeric salt enriched in the desired enantiomer; and c) obtaining the desired enantiomer by: c.1) resuspension of the diastereoisomeric salt obtained in step b) in an aqueous-organic medium; c.2) neutralization of the medium using a base until reaching a pH between 7 and 12; and c.3) separation of the organic phase and isolation of the desired enantiomer as a base or in the form of an acid addition salt.
  • the optically active acid used can be any optically active acid that forms diastereoisomeric salts with the enantiomers of the enantiomeric mixture of the compound of formula (VI) and allows separation of the desired enantiomer.
  • said optically active acid is D - (-) - tartaric acid or dibenzoyl-L-tartaric acid Recrystallization of the diastereoisomeric salts thus obtained is carried out in an alcohol, generally, an alcohol of one to five carbon atoms, preferably methanol or ethanol, or in an alcohol / water solvent mixture, by For example, ethanol / water, to obtain a diastereoisomeric salt enriched in the desired enantiomer.
  • the desired enantiomer is then obtained by resuspension of the diastereoisomeric salt enriched in the desired enantiomer previously obtained in an aqueous-organic medium comprising water and at least one organic solvent, for example, dichloromethane and ethyl acetate, among others, preferably dichloromomethane.
  • the desired enantiomer is released by neutralization, adding a base until a pH of between 7 and 12 is reached, preferably between 8 and 9.
  • said bases include inorganic bases, for example, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, among others, preferably sodium hydroxide.
  • the desired enantiomer is obtained from the separation of the organic phase; Said compound may be isolated as a base as an oil or by forming an appropriate acid addition salt, for example, hydrochloride, bromohydrate, etc., preferably hydrochloride.
  • the desired enantiomer is the chiral enantiomer (S), that is, the compound of the formula (VIa) [L- (S) - [l- (3-methoxyphenyl) ethylmethylamine]].
  • the compound of formula (VIa) can be used to obtain the compound of formula (I) and constitutes an additional aspect of this invention.
  • the invention relates to a compound of formula (VIa)
  • the compound of formula (VIa) is an amine and can form salts, for example, addition salts with organic or inorganic acids when reacting with the appropriate acids, by conventional methods.
  • Illustrative examples of said salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, phosphate, nitrate, benzoate, citrate, tartrate, fumarate, maleate, etc., preferably, the hydrochloride.
  • Said salts can be obtained by conventional methods by reacting the free amine with the acid in question.
  • Said compound of formula (VIa) can be obtained by a process such as that described previously in relation to the process of the invention [3] and has the advantage that it can be easily extracted from an aqueous medium by extraction with an appropriate organic solvent, for example, dichloromethane. Additionally, said compound of formula (VIa) can be obtained by resolving an enantiomeric mixture of a compound of formula (VI) as described below and constituting a further aspect of this invention.
  • the invention relates to a process for obtaining said compound of formula (VIa) by resolution of an enantiomeric mixture of a compound of formula (VI):
  • step a) formation of diastereoisomeric salts by reacting the corresponding enantiomers of the enantiomeric mixture with an optically active acid; b) recrystallization of the diastereoisomeric salts obtained in step a) in an alcoholic solvent or in an alcoholic solvent / water mixture to obtain a diastereoisomeric salt enriched in the enantiomer of the formula
  • the optically active acid used is D - (-) - tartaric acid or dibenzoyl-L-tartaric acid
  • the recrystallization of diastereoisomeric salts is carried out in an alcohol, generally, an alcohol of one to five atoms of carbon, preferably methanol or ethanol, or in an alcohol / solvent solvent mixture, for example, ethanol / water, to obtain the enriched diastereoisomeric salt in the enantiomer of formula (VIa), which is resuspended in an aqueous-organic medium, comprising water and an organic solvent, such as dichloromethane and ethyl acetate, preferably dichloromomethane.
  • the enantiomer of formula (VIa) is released by neutralization, adding a base, for example, an inorganic base (eg, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide), until reaching a pH between 7 and 12, preferably, between 8 and 9.
  • a base for example, an inorganic base (eg, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide)
  • the enantiomer of formula (VIa) is obtained from the separation of the organic phase, and can be isolated as a base as an oil or by the formation of an addition salt of suitable acid, for example, hydrochloride, hydrobromide, etc., preferably hydrochloride.
  • the resulting suspension is filtered, and the filtrate is washed with 300 mL of ethanol.
  • the alcohol solution obtained is distilled under reduced pressure to residue, resuspended with 500 mL of water and extracted 3 times with 300 mL of methylene chloride.
  • the combined methylene chloride extracts are dried with sodium sulfate and distilled under reduced pressure until a yellow oil yields 103 g.
  • Example 2 The oil obtained in Example 1 is dissolved in 412 mL of 48% aqueous hydrobromic acid and then heated to reflux. Once the reaction is complete, it is distilled under reduced pressure until it reaches a residue, 200 mL of water are added, and adjusted to pH 8.7 with 50% sodium hydroxide solution. The resulting suspension is cooled to 0 ° C and filtered, obtaining a pink solid that yields 72 g.
  • the resulting mixture is distilled to dryness under reduced pressure, the resulting residue is partitioned between 20 mL of methylene chloride and 20 mL of 10% aqueous hydrochloric acid solution.
  • 20 mL of methylene chloride is added and the mixture is adjusted to a pH of 8.7 using a 10% aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the organic phase separated and dried with sodium sulfate is distilled under reduced pressure to obtain a yellow oil that is identified as the desired product (2.5 g).
  • a colorless oil is obtained from the separated organic phase once the solvent has been removed under reduced pressure, which corresponds to the desired product (compound of formula VIa).
  • This product can also be isolated as hydrochloride from HCl in ethanol where it crystallizes. [ ⁇ ] D : -18 (c: 10 in hydrochloride water)
  • the resulting suspension is maintained under these conditions for 45 minutes and then a 0.5 M solution in toluene (2 equivalents) of ethylmethyl carbamoyl chloride is added.
  • the reaction is maintained between 2O 0 C and 25 0 C until its depletion.
  • the resulting mixture is distilled in vacuo and, on the residue, 20 mL of methylene chloride and 20 mL of 10% aqueous hydrochloric acid solution are added.
  • 20 mL of methylene chloride is added back to the aqueous phase and adjusted to pH 8.7 with 10% aqueous sodium hydroxide solution.
  • the organic phase is dried with sodium sulfate and distilled under reduced pressure until a yellow oil (0.5 g) is obtained, which is identified after purification by column chromatography as the desired product.

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Abstract

El procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo (I), donde R1 es alquilo inferior C1-C5 o bencilo, y R2 es metilo, etilo o propilo, comprende hacer reaccionar L-(S)-3-[(1-metilamino)etil]fenol, en presencia de una base, con un halogenuro de carbamoílo para obtener un intermedio y, posteriormente, someter dicho intermedio a una reacción de aminación reductora, o, a una reacción de metilación por reacción con un halogenuro de metilo. Entre los compuestos (I) se encuentra la Rivastigmina, un compuesto con actividad inhibidora de la colinesterasa en el sistema nervioso central, útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (e.g., demencia senil y Enfermedad de Alzheimer).

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE CARBAMATOS DE FENILO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a un intermedio útil para la preparación de dichos carbamatos de fenilo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Algunos derivados de carbamatos de fenilo, y, muy particularmente, el compuesto Rivastigmina, denominación común internacional del compuesto (S)-N-eti\- 3-[l-(dimetilamino)etil]-Λf-metil-fenilcarbamato, son compuestos con una excepcional actividad inhibidora de la colinesterasa en el sistema nervioso central, con lo que se prolonga la vida de la cetilcolina y mejora la transmisión colinérgica. Estos compuestos han demostrado ser particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y, en particular, en el tratamiento de la demencia senil y de la enfermedad de Alzheimer. En la solicitud de patente checa PV 1991-41 10 se demuestra además mediante experimentos in vitro e in vivo que el isómero activo (S) es un inhibidor mucho más eficaz y selectivo de la colinesterasa que la mezcla racémica de los dos isómeros.
La Rivastigmina y otros carbamatos de fenilo fueron descritos por primera vez en la solicitud de patente israelí IL 74497 (EP 193926). En dicha solicitud, se describe la obtención de Rivastigmina mediante la reacción de amidación de 3-[l- (dimetilamino)etil] hidroxifenilo con un isocianato o con un halogenuro de carbamoílo. No obstante, no se hace mención alguna a la posibilidad de convertir la mezcla racémica obtenida en sus enantiómeros ópticamente activos.
La solicitud de patente checa PV 1991-4110 previamente mencionada describe un método para la preparación del enantiómero (S) de Rivastigmina a partir de la mezcla racémica que consiste en la preparación de las sales diastereoisómeras con ácido (+)-0,0-di-(p-toluil)-D-tartárico y su separación mediante cristalización. El enantiómero (S) de la Rivastigmina se separa de la sal obtenida con una solución de hidróxido sódico. La solicitud de patente internacional WO03/101917 describe la obtención de
Rivastigmina y otros carbamatos de fenilo mediante la reacción de 3-(l-dimetilamino etil) hidroxifenilo con N-etil-N-metil-4-nitrofenil carbamato y la posterior resolución de la mezcla racémica con ácido (+)-¿?~toluil tartárico monohidrato para obtener el enantiómero (S) de interés terapéutico.
La principal desventaja tecnológica que conlleva la resolución de la mezcla racémica en la etapa final de la síntesis, tal como se describe en PV 1991-4110 y en WO03/101917, radica en que se pierde en ella el 50% del producto racémico preparado, o lo que es lo mismo, el correspondiente al enantiómero (R). De hecho, esta pérdida es mayor dado que la resolución óptica nunca separa los enantiómeros cuantitativamente siendo necesaria una etapa de recristalización adicional. Esto provoca que el rendimiento total de la síntesis sea bajo al igual que la rentabilidad económica del proceso.
Un procedimiento alternativo para la obtención de Rivastigmina que pretende superar el inconveniente mencionado se describe en la solicitud de patente internacional WO2004/037771. Dicho procedimiento comprende, al igual que el descrito en IL74497, la reacción de amidación de 3-[l-(dimetilamino)etil] hidroxifenilo con un halogenuro de carbamoílo, si bien, en este caso, la reacción de amidación se lleva a cabo sobre el enantiómero (S) de dicho compuesto 3-[l-(dimetilamino)etil] hidroxifenilo, el cual ha sido separado previamente por resolución. De esta manera no es necesario resolver la mezcla racémica en el último paso de la secuencia sintética. No obstante, el principal inconveniente que presenta esta síntesis sigue siendo la etapa de resolución de la mezcla enantiómerica dado que, a pesar de realizarse en un paso previo, el rendimiento obtenido es tan solo del 25%. Existe, por tanto, la necesidad de solucionar los problemas asociados con los procedimientos pertenecientes al estado de la técnica y proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de Rivastigmina y otros carbamatos de fenilo que mejore la economía del proceso aumentando el rendimiento de su síntesis y permitiendo obtener el enantiómero (S) de forma cuantitativa.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de carbamatos de fenilo, y de forma particular, Rivastigmina, que supere los problemas existentes en las diferentes síntesis del estado de la técnica mencionadas anteriormente.
La solución proporcionada por la invención se basa en que los inventores han observado que es posible obtener carbamatos de fenilo, sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, a partir de un compuesto de fórmula general (IV) (definido más adelante) con un halogenuro de carbamoílo de fórmula (III) (definido más adelante) en presencia de una base, mediante una reacción de sustitución nucleófila y posterior animación reductora del grupo etilamino. Dicho compuesto de fórmula general (IV) puede obtenerse a partir de compuestos de partida comerciales y económicos. Un procedimiento como el proporcionado por la presente invención presenta la ventaja de poder resolver la mezcla enantiomérica en una etapa previa de la ruta sintética obteniendo el enantiómero deseado con buen rendimiento y elevada calidad. Todo ello contribuye a reducir el coste global del procedimiento, lo que hace que el mismo resulte interesante comercialmente y permita su puesta en práctica a nivel industrial.
Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo de fórmula general (I) (definido más adelante) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (II) y, a continuación, someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
Dicho compuesto de fórmula (II), útil para la obtención del compuesto de fórmula (I), constituye un aspecto adicional de la presente invención. En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (VII) (definido más adelante) que, mediante aminación reductora, con metilamina en presencia de un agente reductor se convierte en un compuesto de fórmula (VI), el cual es sometido a una reacción de desmetilación para obtener un compuesto de fórmula (V) que, por resolución rinde el enantiómero de fórmula (IV), a partir del cual se obtiene el compuesto de fórmula (I) por el procedimiento previamente definido.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento alternativo para la obtención de carbamatos de fenilo de fórmula (I) que comprende someter un compuesto de fórmula (VI) a un proceso de resolución para obtener un enantiómero de fórmula (VIa) (definido más adelante), a partir del cual, por desmetilación, se obtiene directamente al enantiómero de fórmula (IV), y, a partir de este compuesto, se obtiene el compuesto de fórmula (I) por el procedimiento previamente definido. En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la resolución de la mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula (VI) mediante cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas obtenidas por reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido quiral, posterior recristalización para obtener la sal diastereoisomérica del enantiómero deseado y obtención de dicho enantiómero por resuspensión de dicha sal en un medio acuo- orgánico, neutralización del medio y aislamiento en forma de base o en forma de una sal de adición de ácido. En una realización particular, el enantiómero aislado es el compuesto de fórmula (VIa), el cual puede ser utilizado en la síntesis de carbamatos de fenilo de fórmula (I). Dicho compuesto de fórmula (VIa), así como su obtención por resolución de una mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula (VI), constituyen aspectos adicionales de esta invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante procedimiento de la invención [11, para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula general (I):
Figure imgf000005_0001
(I) donde Ri es alquilo inferior C1-C5 o bencilo; y
R2 es metilo, etilo o propilo; sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000006_0001
(IV) en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000006_0002
(III) donde Ri y R2 tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno, para dar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000006_0003
donde R] y R? tienen los significados previamente mencionados; y b) someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de animación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
La reacción entre el enantiómero de fórmula (IV) y el halogenuro de carbamoílo [compuesto de fórmula (III)] definida en la etapa a) de la síntesis constituye una reacción de sustitución nucleófϊla que peπnite formar el grupo carbamato del compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base que abstrae el protón fenólico, dotando a la sal formada de un mayor carácter nucleófilo. A diferencia de lo que sería esperable, los inventores han conseguido, sorprendentemente, hacer reaccionar dicha sal con el halogenuro de carbamoílo de forma chemoselectiva (quimioselectiva) sin que haya competencia por parte de la amina monometilada presente en la molécula, manteniéndose por tanto la isomería óptica del producto de partida en el producto obtenido.
Prácticamente cualquier base puede ser utilizada en esta reacción de sustitución nucleófila; no obstante, en una realización particular, dicha base es una base orgánica o inorgánica capaz de abstraer totalmente el protón del fenol para dar la correspondiente sal o fenóxido, como por ejemplo NaOH, KOH, t-BuOK, NaH o NaOMe, preferentemente NaH o t-BuOK.
La reacción de sustitución nucleófila se lleva a cabo en cualquier disolvente que se considere apropiado. En una realización particular se emplean disolventes no próticos tales como éteres, diclorometano, tolueno o disolventes dipolares apróticos, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), preferentemente tetrahidrofurano (THF). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -2O0C y 2O0C, preferentemente, entre -5°C y 5°C. Dicha reacción de sustitución nucleófϊla transcurre con un alto rendimiento, comprendido generalmente entre el 70% y el 100%, típicamente, entre el 85% y el 95%, contribuyendo de este modo al elevado rendimiento global del procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención.
La segunda etapa del procedimiento de la invención [1] [etapa b)] consiste en una metilación de la amina primaria (compuesto de fórmula (II)), que puede realizarse por cualquiera de los métodos conocidos por un experto en el estado de la técnica. A modo ilustrativo, dicha etapa puede llevarse a cabo sometiendo el compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo.
En una realización particular, la etapa b) se lleva a cabo mediante una reacción de aminación reductora haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con formaldehído en presencia de un agente reductor y un ácido. Prácticamente cualquier agente reductor apropiado puede ser utilizado; no obstante, en una realización particular, como agente reductor puede emplearse, entre otros, un hidruro, tal como cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico junto con Ti(OiPr)4, etc. Como ácido puede emplearse un ácido orgánico tal como ácido fórmico, acético, etc. En una realización preferida de la presente invención, se emplea formaldehído, cianoborohidruro sódico y ácido acético. Alternativamente, la aminación reductora puede realizarse, si se desea, utilizando únicamente ácido fóπnico, que puede actuar también como agente reductor. Como disolvente se pueden emplear alcoholes, por ejemplo, alcoholes de uno a cinco átomos de carbono [C)-C5], tales como metanol, etanol e isopropanol, preferentemente metanol, aunque también pueden utilizarse otros alcoholes. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 2O0C y 400C, preferentemente entre 15°C y 3 O0C.
En otra realización particular, la etapa b) se lleva a cabo mediante una reacción de metil ación que comprende hacer reaccionar el compuesto de fóπnula (II) con un halogenuro de metilo. Aunque prácticamente cualquier halogenuro de metilo puede ser utilizado, en una realización preferida, se emplea bromuro de metilo o yoduro de metilo. Los disolventes utilizados en esta reacción pueden ser, entre otros, acetona, tolueno, DMF, DMSO, acetonitrilo, diclorometano, acetato de etilo o alcoholes en general, ventajosamente se utiliza acetona, acetonitrilo o diclorometano, preferentemente acetona. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre O0C y 3O0C, preferentemente entre 15°C y 25°C. El compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse mediante la secuencia sintética de reacciones que se muestra en el Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción I
Figure imgf000008_0001
(VII) (VI) (V) (IV)
Estas etapas se describirán detalladamente más adelante. No obstante, como puede apreciarse, el compuesto de partida del procedimiento de la invención [1] [compuesto de fórmula (IV)] se puede obtener por resolución de la mezcla enantiomérica que lo contiene con un elevado rendimiento, lo que constituye una ventaja significativa. Aunque no se desea estar vinculado por ninguna teoría, se cree que la resolución del compuesto de fóπnula (IV), en el que la amina está monoalquilada, es más fácil y eficiente que la resolución de compuestos similares como los utilizados en el estado de la técnica en los que la amina está dialquilada. De forma alternativa, el compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse mediante la secuencia sintética de reacciones que se muestra en el Esquema de Reacción IL
Esquema de Reacción II
Figure imgf000009_0001
Estas etapas también se describirán detalladamente más adelante. A diferencia de la secuencia sintética mostrada en el Esquema de Reacción I, la resolución de la mezcla enantiomérica se realiza sobre el sustrato metoxilado [compuesto de fórmula (VI)] para dar lugar al correspondiente enantiómero deseado [compuesto de fórmula (VIa)] con muy buenos rendimientos. El procedimiento de la invención [1] proporciona compuestos de fórmula (I). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona un compuesto de fórmula (I) en el que R| es metilo y R2 es etilo, es decir, la Rivastigmina, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula (I) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Habitualmente los medios no acuosos preferidos son éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Entre las sales de adición de ácido se incluyen las sales de adición de ácidos minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como acetato, maleato, fumarato, láctato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el tartrato. Dicha sal puede obtenerse por reacción de la amina libre con ácido tartárico. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en forma de base libre o de sal. En ambos casos se obtiene preferentemente en forma cristalina, tanto como compuestos libres como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000010_0001
donde Ri es alquilo inferior Ci-Cs o bencilo;
R2 es metilo, etilo o propilo; o sus sales.
El compuesto de fónnula (II) puede obtenerse siguiendo el procedimiento previamente descrito en el procedimiento de la invención [1] a partir del compuesto de fórmula (IV) por reacción con el compuesto de fórmula (III). Dicho compuesto de fórmula (II) puede ser utilizado para la obtención del compuesto de fórmula (I). En una realización particular, en el compuesto de fórmula (II), Ri es metilo y R2 es etilo, es decir, el compuesto de fórmula (II) es L-(S)-N-etil-3-[l-(metilamino)etil]-N-metil- fenilcarbamato. El compuesto de fónnula (II) es una amina y puede formar sales, por ejemplo, sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados, por métodos convencionales. Ejemplos de dichas sales incluyen el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, etc. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es el hidrocloruro o el tartrato.
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento, en adelante procedimiento de la invención [21, para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula (I):
Figure imgf000011_0001
Ri es alquilo inferior C1-Cs o bencilo;
R2 es metilo, etilo o propilo; o sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante aminación reductora tal como se muestra a continuación:
Figure imgf000011_0002
(VII) (VI) b) someter dicho compuesto de fórmula (VI) a una reacción de desmetilación para obtener un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000011_0003
c) resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa b) para obtener el enantiómero de fórmula (IV)
Figure imgf000012_0001
d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula
(III)
Figure imgf000012_0002
(HI) donde Rj y R? tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno, en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000012_0003
donde Ri y R2 tienen los significados previamente mencionados; y e) someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
La primera etapa [etapa a)] del procedimiento de la invención [2] consiste en someter un compuesto de fórmula (VII) a una aminación reductora empleando para ello metilamina en presencia de un agente reductor, para obtener el compuesto de fórmula (VI). Cualquier agente reductor apropiado puede ser utilizado; no obstante, en una realización particular puede utilizarse como agente reductor un hidruro, tal como cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico junto con tetraisopropóxido de titanio (Ti(OiPr)4), borohidruro sódico junto con ácido acético, etc., u otros agentes reductores, por ejemplo, hidrógeno junto con un catalizador metálico, tal como Pd, Ni, etc. En una realización preferida de la presente invención, se emplea metilamina, borohidruro sódico y Ti(OiPr)4. Los disolventes empleados son, en general, alcoholes, por ejemplo, alcoholes de uno a cinco átomos de carbono, preferentemente, etanol. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre -2O0C y 4O0C, preferentemente entre 150C y 250C.
Una vez obtenido el compuesto de fórmula (VI) con la amina monometilada tiene lugar una reacción de desmetilación en presencia de un ácido inorgánico. Aunque prácticamente cualquier ácido inorgánico puede ser utilizado, en una realización particular se emplea ácido bromhídrico o yodhídrico; preferentemente la reacción de desmetilación se lleva a cabo utilizando ácido bromhídrico acuoso. Merece la pena señalar que la reacción de desmetilación del compuesto (VI) que presenta una amina monometilada transcurre con mayor rendimiento que cuando se parte de un compuesto equivalente pero con la amina dimetilada.
El compuesto de fórmula (V) tiene un carbono quiral y se encuentra en forma de mezclas de sus enantiómeros o mezclas enantioméricas. Tal como se utiliza en esta descripción el término "mezclas de enantiómeros" o "mezclas enantioméricas" incluye tanto las mezclas racémicas como las mezclas enriquecidas en uno cualquiera de los enantiómeros. Con el fin de obtener el enantíómero deseado [compuesto de fórmula (IV)], el compuesto de fórmula (V) se somete a un proceso de resolución que puede llevarse a cabo por cualquier método convencional, por ejemplo, utilizando columnas cromatográficas quirales o bien mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros correspondiente con los ácidos quirales apropiados. En una realización particular, la separación del enantiómero (S) del compuesto de fórmula (V) se realiza mediante resolución óptica tratando la mezcla de enantiómeros con el ácido bromocamforsulfónico tal y como se describe en J. Chem. Soc. 1932, 2513. La sal obtenida se puede recristalizar las veces necesarias hasta obtener el enantiómero (S) del compuesto de fórmula (V) con la pureza deseada. Las etapas d) y e) del procedimiento de la invención [2] corresponden a las etapas a) y b) del procedimiento de la invención [1] y han sido descritas previamente.
De forma alternativa al procedimiento de la invención [2] previamente descrito, para la obtención del compuesto de fórmula (I), se podría invertir el orden de las reacciones correspondientes a las etapas b) (desmetilación) y c) (resolución), es decir, se podría realizar primero la etapa de resolución del compuesto de fórmula (VI) para obtener el enantiómero deseado, y a continuación, llevar a cabo la reacción de desmetilación de dicho enantiómero obtenido para proporcionar el intermedio ópticamente activo de fórmula (IV).
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento alternativo, en adelante procedimiento de la invención [31, para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula (I):
Figure imgf000014_0001
donde
Ri es alquilo inferior C]-C5 o bencilo; y R2 es metilo, etilo o propilo; sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante animación reductora tal como se muestra a continuación:
Figure imgf000014_0002
(VII) (VI) b) resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa a) para obtener el enantiómero de fórmula (VIa)
Figure imgf000015_0001
(VIa)
c) someter dicho enantiómero de fórmula (VIa) a una reacción de desmetilación para obtener el compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000015_0002
d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000015_0003
(ni) donde Ri y R2 tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno, en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000015_0004
donde Ri y Ro tienen los significados previamente mencionados; y e) someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
La primera etapa [etapa a)] del procedimiento de la invención [3] es común a la etapa a) descrita en el procedimiento de la invención [2], es decir, consiste en una aminación reductora en la que los reactivos empleados así como las condiciones de reacción son los mismos que los ya especificados sin que exista ninguna variación frente al procedimiento anterior.
El compuesto de fórmula (VI) obtenido tras la realización de la etapa a) presenta un carbono quiral y, por lo tanto, se encuentra en forma de sus mezclas enantioméricas.
Con el fin de obtener el enantiómero deseado [compuesto de fórmula (VIa)], el compuesto de fórmula (VI) se somete a un proceso de resolución. La resolución de una mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula (VI) puede llevarse a cabo mediante procedimientos convencionales; no obstante, en una realización particular, la resolución de una mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo mediante cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas formadas a partir de la reacción de los correspondientes enantiómeros con un ácido quiral apropiado. En una realización particular, la separación del enantiómero quiral (S), es decir, del compuesto de fórmula (VIa), se realiza por recristalización de las correspondientes sales con el ácido D-(-)- tartárico en un disolvente alcohólico, por ejemplo, en un alcohol de uno a cinco átomos de carbono, o en una mezcla alcohol-agua; preferentemente, en metanol. Bajo estas condiciones, se obtiene una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado, por ejemplo, en el enantiómero de fórmula (VIa), que, en caso de ser necesario, se puede someter a una segunda recristalización en un disolvente alcohólico, preferentemente metanol, o en una mezcla alcohol/agua, o a recristalizaciones sucesivas hasta obtener la pureza óptica deseada. El enantiómero deseado se puede obtener mediante la resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en un medio acuo-orgánico que comprende agua y, al menos, un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, diclorometano o acetato de etilo, preferentemente diclorometano, y liberando el producto mediante neutralización, utilizando una base, tal como una base inorgánica, por ejemplo, carbonato sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, entre otras, preferentemente hidróxido sódico, hasta llegar a un pH comprendido entre 7 y 12, preferentemente entre 8 y 9.
En otra realización particular, la separación del enantiómero quiral (S), es decir, del compuesto de fórmula (VIa), se realiza por recristalización de las correspondientes sales con el ácido dibenzoil-L-tartárico monohidratado en un disolvente alcohólico, por ejemplo, en un alcohol de uno a cinco átomos de carbono, o en una mezcla alcohol/agua; preferentemente, en etanol o en etanol/agua.
Bajo estas condiciones, se obtiene una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado, por ejemplo, en el enantiómero de fórmula (VIa), que, en caso de ser necesario, se puede someter a una segunda recristalización en un disolvente alcohólico, preferentemente etanol, o en una mezcla alcohol/agua, por ejemplo, etanol/agua, o a recristalizaciones sucesivas hasta obtener la pureza óptica deseada. Por último el enantiómero deseado se puede obtener por liberación de la sal en las condiciones descritas para el caso del ácido D-(-)- tartárico.
Finalmente, el enantiómero de fórmula (VIa) se separa de la fase orgánica y se puede aislar en forma de base como un aceite o por formación de una sal de adición de ácido apropiada, por ejemplo, clorhidrato, bromohidrato, etc., preferentemente clorhidrato. En este caso, el enantiómero de fórmula (VIa), a diferencia del fenol derivado de fórmula (IV), puede ser extraído fácilmente con un disolvente orgánico una vez liberado de la sal formada con el ácido ópticamente activo, mientras que el ácido remanente permanece en la disolución acuosa.
La resolución de la mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula (VI) presenta muy buenos rendimientos y constituye un aspecto adicional de la presente invención.
El enantiómero obtenido [compuesto de fórmula (VIa)], se somete posteriormente a una reacción de desmetilación (etapa c) para obtener el intermedio ópticamente activo [compuesto de fórmula (IV)]. Esta reacción se lleva a cabo siguiendo el mismo procedimiento descrito en la etapa b) del procedimiento de la invención [2] siendo comunes los reactivos empleados así como las condiciones de reacción definidas. Se comprueba mediante medida del poder rotatorio, que la pureza óptica conseguida es similar a la obtenida con el procedimiento de la invención [2]. Las etapas d) y e) del procedimiento de la invención [3] corresponden asimismo a las etapas a) y b) del procedimiento de la invención [1] y han sido descritas previamente.
La resolución de la mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo mediante un procedimiento original y constituye un aspecto adicional de esta invención. Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000018_0001
que comprende: a) formación de sales diastereoisoméricas mediante reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido ópticamente activo; b) recristalización de las sales diastereoisoméricas obtenidas en la etapa a) en un disolvente alcohólico o en una mezcla disolvente alcohólico/agua para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enanti omero deseado; y c) obtención del enantiómero deseado mediante: c.1 ) resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en la etapa b) en un medio acuo-orgánico; c.2) neutralización del medio utilizando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12; y c.3) separación de la fase orgánica y aislamiento del enantiómero deseado en forma de base o en forma de una sal de adición de un ácido.
El ácido ópticamente activo utilizado puede ser cualquier ácido ópticamente activo que forme sales diastereoisoméricas con los enantiómeros de la mezcla enantiomérica del compuesto de fórmula (VI) y permita la separación del enantiómero deseado. En una realización particular, dicho ácido ópticamente activo es el ácido D-(-)- tartárico o el ácido dibenzoil-L-tartárico La recristalización de las sales diastereoisoméricas así obtenidas se realiza en un alcohol, generalmente, un alcohol de uno a cinco átomos de carbono, preferentemente metanol o etanol, o en una mezcla disolvente alcohólico/agua, por ejemplo, etanol/agua, para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado. El enantiómero deseado se obtiene entonces mediante resuspensión de la sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado previamente obtenida en un medio acuo-orgánico que comprende agua y, al menos, un disolvente orgánico, por ejemplo, diclorometano y acetato de etilo, entre otros, preferentemente dicloromometano. A continuación, se libera el enantiómero deseado por neutralización, adicionando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12, preferentemente, entre 8 y 9. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas bases incluyen bases inorgánicas, por ejemplo, carbonato sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, entre otras, preferentemente hidróxido sódico. Finalmente, el enantiómero deseado se obtiene a partir de la separación de la fase orgánica; dicho compuesto puede ser aislado en forma de base como un aceite o mediante la formación de una sal de adición de ácido apropiada, por ejemplo, clorhidrato, bromohidrato, etc., preferentemente clorhidrato. En una realización particular y preferida, el enantiómero deseado es el enantiómero quiral (S), es decir, el compuesto de la fórmula (VIa) [L-(S)- [l-(3-metoxifenil)etilmetilamina]]. El compuesto de fórmula (VIa) puede ser utilizado para obtener el compuesto de fórmula (I) y constituye un aspecto adicional de esta invención.
Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (VIa)
Figure imgf000019_0001
o una sal del mismo.
El compuesto de fórmula (VIa) es una amina y puede formar sales, por ejemplo, sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados, por métodos convencionales. Ejemplos ilustrativos de dichas sales incluyen el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, etc., preferentemente, el hidrocloruro. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. Dicho compuesto de fórmula (VIa) puede ser obtenido mediante un procedimiento como el descrito previamente en relación con el procedimiento de la invención [3] y presenta la ventaja de que puede ser extraído fácilmente de un medio acuoso mediante extracción con un disolvente orgánico apropiado, por ejemplo, diclorometano. Adicionalmente, dicho compuesto de fórmula (VIa) puede ser obtenido mediante la resolución de una mezcla enantíomérica de un compuesto de fórmula (VI) tal como se describe más adelante y que constituye un aspecto adicional de esta invención.
Adicionalmente, en otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de dicho compuesto de fórmula (VIa) por resolución de una mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000020_0001
que comprende: a) formación de las sales diastereoisoméricas mediante reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido ópticamente activo; b) recristalización de las sales diastereoisoméricas obtenidas en la etapa a) en un disolvente alcohólico o en una mezcla disolvente alcohólico/agua para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero de fórmula
(VIa); y c) obtención del enantiómero de fórmula (VIa) mediante: el) resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en la etapa b) en un medio acuo-orgánico; c.2) neutralización del medio utilizando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12; y c.3) separación de la fase orgánica y aislamiento del enantiómero de fórmula (VIa) en forma de base o en forma de una sal de adición de un ácido.
La forma práctica de realizar las etapas a)-c) ha sido descrita previamente en relación con el procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula (VI). En una realización particular, el ácido ópticamente activo utilizado es el ácido D-(-)- tartárico o el dibenzoil-L-tartárico, la recristalización de las sales diastereoisoméricas se efectúa en un alcohol, generalmente, un alcohol de uno a cinco átomos de carbono, preferentemente metanol o etanol, o en una mezcla disolvente alcohólico/agua, por ejemplo, etanol/agua, para obtener la sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero de fórmula (VIa), que se resuspende en un medio acuo- orgánico, que comprende agua y un disolvente orgánico, tal como diclorometano y acetato de etilo, preferentemente dicloromometano. A continuación, el enantiómero de fórmula (VIa) se libera mediante neutralización, adicionando una base, por ejemplo, una base inorgánica (e.g., carbonato sódico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferentemente hidróxido sódico), hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12, preferentemente, entre 8 y 9. Finalmente, el enantiómero de fórmula (VIa) se obtiene a partir de la separación de la fase orgánica, pudiendo ser aislado en forma de base como un aceite o mediante la formación de una sal de adición de ácido apropiada, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, etc., preferentemente hidrocloruro.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Ejemplo 1 Obtención de α-3-metoxifeniletilmetilamina [compuesto de fórmula (VI)I
Bajo condiciones inertes, se añaden lentamente 348 g de isopropóxido de titanio a una disolución de 38 g de metilamina en 2,2 L de etanol enfriada previamente a 10 0C. A continuación, se incorporan, manteniendo la temperatura entre 150C y 2O0C, 108 g de 3-metoxiacetofenona, y se deja agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. Transcurrido ese tiempo, se añaden, en 1 hora, 41 g de borohidruro sódico manteniendo la temperatura entre 200C y 250C. Después de 15 horas a temperatura ambiente, la reacción se da por concluida y se procesa por adición en 30 minutos de 500 mL de una disolución de amoníaco al 25%, dejando la mezcla de reacción agitando durante 2 horas. La suspensión resμltante se filtra, y se lava el filtrado con 300 mL de etanol. La disolución alcohólica obtenida se destila a presión reducida hasta residuo, se resuspende con 500 mL de agua y se extrae 3 veces con 300 mL de cloruro de metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se secan con sulfato sódico y se destilan a presión reducida hasta obtener un aceite amarillo que rinde 103 g.
1H RMN: δ 1,15 (d, 3H, CH-CH3); δ 2,15 (s, 3H, NH-CH3); δ 3,6 (q, IH, CH-CH3); δ 3,8 (s, 3H, O-CH3); δ 6,75 (d, IH, Ar-H); δ 6,85 (s, IH, Ar-H); δ 6,9 (d, IH, Ar-H); δ 7,2 (t, IH, Ar-H)
Ejemplo 2 Obtención de 3-[(l-metilamino)etil1fenol [compuesto de fórmula (Y)]
El aceite obtenido en el Ejemplo 1, se disuelve en 412 mL de ácido bromhídrico acuoso al 48 % y se calienta a continuación a reflujo. Una vez completada la reacción, se destila a presión reducida hasta llegar a residuo, se añaden 200 mL de agua, y se ajusta a pH 8,7 con disolución de hidróxido sódico al 50%. La suspensión resultante se enfría a O0C y se filtra, obteniendo un sólido rosa que rinde 72 g.
1H RMN: δ 1,15 (d, 3H, CH-CH3); δ 2,1 (s, 3H, NH-CH3); δ 3,4 (q, IH, CH-CH3); δ 6,55 (d, IH, Ar-H); δ 6,7 (t, IH, Ar-H); δ 6,75 (s, IH, Ar-H); δ 7,2 (t, IH, Ar-H)
Ejemplo 3
Obtención de L- (S)-3-f(l-metüamino)etiπfenoI [compuesto de fórmula (IV)I
60 g del hidrocloruro del compuesto obtenido en el Ejemplo 2, se mezclan con 55 g de D-bromocamforsulfonato amónico, y la mezcla resultante se disuelve en 300 mL de agua a reflujo. La disolución se enfría progresivamente hasta que empieza a cristalizar un sólido que se filtra y lava. Las aguas madres y de lavado se ajustan hasta llegar a un pH de 8,7 donde cristaliza la base enriquecida en el enantiómero buscado. El sólido obtenido en forma de hidrocloruro (23 g) se mezcla con 40 g de L- bromocamforsulfonato amónico, se adiciona 120 mL de agua y se calienta a reflujo. Al enfriar la disolución, aparece un precipitado correspondiente a la sal deseada que se aisla por filtración. Se obtienen finalmente 47 g de sal, que se recristaliza una vez más de agua. La base se recupera por resuspensión en agua de la sal obtenida y ajustando el pH a 8,7, precipitando el compuesto buscado. [ α ]D: - 68 ( c: 5 en piridina )
Se obtiene el hidrocloruro del compuesto por cristalización en etanol. [α ]D: -20 ( c:10 en agua )
Ejemplo 4 Obtención de L-(S)-N-etíl-3-íl-(metilamino)etin-N-metíl-fenilcarbamato
[compuesto de fórmula (11)1
Sobre una suspensión de 0,6 g de hidruro sódico (60 % en aceite mineral) en 20 mL de tetrahidrofurano, previamente enfriada entre 0 y -5°C se añaden 2 g del compuesto de fórmula (IV) [Ejemplo 3]. La suspensión resultante se mantiene 45 minutos en este intervalo de temperaturas, añadiéndose a continuación una disolución 0,5 M de cloruro de etilmetilcarbamoílo en tolueno (2 equivalentes). La reacción se mantiene entre 2O0C y 25°C hasta su finalización, añadiéndose a continuación 20 mL de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 1%. La mezcla resultante se destila a sequedad a presión reducida, el residuo resultante se reparte entre 20 mL de cloruro de metileno y 20 mL de disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10%. A la fase acuosa separada, se le añaden 20 mL de cloruro de metileno y se ajusta la mezcla a un pH de 8,7 utilizando una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%. La fase orgánica separada y secada con sulfato sódico se destila a presión reducida hasta obtener un aceite amarillo que se identifica como el producto deseado (2,5 g).
1H RMN: δ 1,15-1,2 (2*t, 3H, N-CH2-CH3); δ 1,3 (d, 3H, -CH-CH3); δ 2,3 (s, 3H, N- CH3); δ 2,96- 3,04 (2*s, 3H, OCN-CH3); δ 3,36-3,44 (2*q, 2H, N-CH2-CH3); δ 3,6 (q, IH, -CH-CH3); δ 6,96 (d, IH, Ar-H); δ 7,05 (s, IH, Ar-H); δ 7,10 (s, IH, Ar-H); δ 7,3 (t, IH5 Ar-H)
Ejemplo 5
Obtención de (S)-N-etiI-3-[l-(dimetilamino)etin-N-metil-fenilcarbamato
[Rivastigminal 1 g del aceite obtenido en el Ejemplo 4 se disuelve en 10 mL de metanol y 1,4 mL de ácido acético, enfriando la mezcla entre O0C y -5 0C. Sobre esta mezcla, se adicionan 0,32 g de cianoborohidruro sódico, manteniendo la temperatura por debajo de O0C. Una vez completada la adición, se añaden 0,53 mL de una disolución acuosa de formaldehído al 37% en 10 mL de metanol y se mantiene agitando a temperatura ambiente hasta el final de reacción. A continuación, se añaden 10 mL de una disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10%, se destilan los restos de metanol a presión reducida y se extrae con 10 mL de cloruro de metileno. Sobre la fase acuosa separada se añaden 20 mL de cloruro de metileno y se ajusta la mezcla a pH 8,7 con disolución acuosa de hidróxido sódico. La fase orgánica separada se destila a presión reducida hasta obtener un aceite amarillo que pesa 0,8 g, y que se identifica como el producto esperado.
1H RMN: δ 1,15-1.2 (2*t, 3H, N-CH2-CH3); δ 1,3 (d, 3H, -CH-CH3); δ 2,2 (s, 6H, N- CH3); δ 2,96- 3,04 (2*s, 3H, OCN-CH3); 3,2 (q, IH, -CH-CH3); δ 3,36-3,44 (2*q, 2H, N-CH2-CH3); δ 6,96 (d, IH, Ar-H); δ 7,05 (s, IH, Ar-H); δ 7,10 (d, IH, Ar-H); δ 7,3 (t, IH, Ar-H)
Ejemplo 6
Obtención de L-(S)-3-[(l-metilamino)etiπfenoI [compuesto de fórmula (IV)I a partir de L-(S)-[l-(3-metoxifenü)etilmetilaminal fcompuesto de fórmula (VIa)I obtenido por resolución del compuesto de fórmula (VI)
a) Resolución:
100 g del compuesto de fórmula (VI) [Ejemplo 1] se disuelven en 394 mL de metanol y se añaden 93,8 g de ácido D-(-)-tartárico. La mezcla resultante se calienta a reflujo, y se mantiene durante 1 hora. La disolución obtenida se enfría a temperatura ambiente, donde se observa la precipitación de un sólido, se enfría a 0°C y se filtra. Se realizan dos cristalizaciones adicionales para obtener finalmente 76 g de un sólido en forma de sal tartárica. La base deseada se libera por disolución de la sal en 760 mL de agua y 1.400 mL de cloruro de metileno y ajustando a pH 8,7 con una disolución acuosa de una base inorgánica (NaOH). De la fase orgánica separada se obtiene un aceite incoloro una vez eliminado el disolvente a presión reducida, que corresponde al producto deseado (compuesto de fórmula VIa). Este producto se puede aislar también como hidrocloruro a partir de HCl en etanol donde cristaliza. [ α ]D: -18 (c:10 en agua del clorhidrato)
b) Obtención del compuesto de fórmula (IV):
El aceite obtenido anteriormente se sometió a las mismas condiciones de reacción con BrH acuoso que se describen en el Ejemplo 2, para obtener el compuesto de fórmula (IV) como un sólido, con un rendimiento similar. Después de aislarlo como hidrocloruro, se comprobó que presentaba el mismo valor de poder rotatorio que el descrito en la bibliografía.
Ejemplo 7
Obtención de L-(S)-N-etil-3-íl-(metílamino)etill-N-metil-feniIcarbamato [compuesto de fórmula (II) donde Ri es metilo y R? es etilol 0,5 g del compuesto de fórmula (IV) [L-(S)-3-[(l-metilamino)etil]fenol] se añaden sobre 3,3 mL de una disolución IM de tert-butóxido potásico en tetrahidrofurano, previamente enfriada entre O0C y -5 0C. La suspensión resultante se mantiene en esas condiciones durante 45 minutos y se añade a continuación una disolución 0,5 M en tolueno (2 equivalentes) de cloruro de etilmetil-carbamoílo. La reacción se mantiene entre 2O0C y 250C hasta el agotamiento de la misma. La mezcla resultante se destila a vacío y, sobre el residuo, se añaden 20 mL de cloruro de metileno y 20 mL de disolución acuosa de ácido clorhídrico al 10%. A la fase acuosa se la vuelve a añadir 20 mL de cloruro de metileno y se ajusta a pH 8,7 con disolución acuosa de hidróxido sódico al 10%. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y se destila a presión reducida hasta obtener un aceite amarillo (0,5 g) que se identifica después de purificarlo por cromatografía en columna como el producto deseado.
1H RMN: δ 1,15-1,2 (2*t, 3H, N-CH2-CH3); δ 1,3 (d, 3H, -CH-CH3); δ 2,3 (s, 3H, N- CH3); δ 2,96-3,04 (2*s, 3H, OCN-CH3); δ 3,36-3,44 (2*q, 2H, N-CH2-CH3); δ 3,6 (q, IH, -CH-CH3); δ 6,96 (d, IH, Ar-H); δ 7,05 (s, IH, Ar-H); δ 7,10 (s, IH, Ar-H); δ 7,3 (t, IH, Ar-H) Ejemplo 8
Obtención de (S)-N-etil-3-[l-(dimetilamino)etiH-N-metil-fenilcarbamato
IRivastigminal
Sobre 0,5 g del compuesto de fórmula (II) [Ejemplo 7], se añaden 2,5 mL de ácido fórmico al 98%, 0,4 g de formiato sódico y 1 mL de disolución acuosa de formaldehído al 37%. La mezcla se calienta a reflujo y se mantiene a esta temperatura hasta el final de la reacción. Se procesa por adición de 5 mL de cloruro de metileno y se ajusta la mezcla hasta un pH de 8,7. La fase orgánica separada se destila hasta obtener un residuo que se purifica por cromatografía en columna y se identifica como el producto deseado.
1H RMN: δ 1,15-1,2 (2*t, 3H, N-CH2-CH3); δ 1,3 (d, 3H, -CH-CH3); δ 2,2 (s, 6H, N- CH3); δ 2,96-3,04 (2*s, 3H, OCN-CH3); 3,2 (q, IH, -CH-CH3); δ 3,36-3,44 (2*q, 2H, N-CH2-CH3); δ 6,96 (d, IH, Ar-H); δ 7,05 (s, IH, Ar-H); δ 7,10 (d, IH, Ar-H); δ 7,3 (t, IH5 Ar-H)
Ejemplo 9
Obtención del L-(S)-ri-(3-metoxifenil)etiImetilaminal (compuesto VIa) por resolución con ácido dibenzoil-L-tartárico Una suspensión del ácido dibenzoil-L-tartárico monohidratado (45,6 g, 0,1212 mol) en etanol (100 mi) se calienta hasta disolución. La mezcla resultante se calienta hasta reflujo y otra disolución de [l-(3-metoxifenil)etilmetilamina] (compuesto VI) (20 g, 0,1212) en etanol (20 mi) se adiciona lentamente durante 30 minutos. La disolución obtenida se enfría a 7O0C, donde se observa la precipitación de un sólido. Se mantiene la agitación a esta temperatura durante dos horas, la suspensión resultante se enfría lentamente hasta alcanzar 250C. El sólido obtenido se filtra y lava con etanol para dar lugar a un sólido de color blanco y peso 23,15 g, rendimiento molar de 36,49%.
Se realiza una cristalización adicional utilizando como disolvente siete volúmenes de una mezcla etanol :agua en una proporción 70:30 respectivamente. Finalmente se filtra y se seca y se obtienen 17 g de la sal correspondiente a un rendimiento molar global de 27%.
La base deseada se libera por disolución de la sal en diclorometano y agua y ajustando a pH = 12. [CC]D = -65,01 (c=l en metanol)

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula general (I):
Figure imgf000027_0001
donde
Ri es alquilo inferior Ci-C5 o bencilo; y
R2 es metilo, etilo o propilo; sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000027_0002
(IV)
en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000027_0003
(ni) donde Ri y R2 tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno,
para dar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000028_0001
donde Ri y R2 tienen los significados previamente mencionados; y
b) someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de animación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula (I) obtenido Ri es metilo y R2 es etilo.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la base empleada en la etapa a) es NaOH, KOH, NaH, t-BuOK o NaOMe.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la animación reductora se lleva a cabo en presencia de formaldehído, cianoborohidruro sódico y ácido acético.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho halogenuro de metilo se selecciona entre bromuro de metilo y yoduro de metilo.
6. Un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000029_0001
donde
Ri es alquilo inferior C1-C5 o bencilo; R2 es metilo, etilo o propilo; y sus sales.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que en Ri es metilo y R2 es etilo.
8. Un procedimiento para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula (I):
Figure imgf000029_0002
donde
Ri es alquilo inferior Cj-C5 o bencilo;
R2 es metilo, etilo o propilo; sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables,
que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante aminación reductora tal como se muestra a continuación:
Figure imgf000030_0001
,b) someter dicho compuesto de fórmula (VI) a una reacción de desmetilación para obtener un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000030_0002
c) resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa b) para obtener el enantiómero de fórmula (IV)
Figure imgf000030_0003
d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula
(ni)
Figure imgf000030_0004
(III) donde Ri y R2 tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno, en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000031_0001
donde Ri y R2 tienen los significados previamente mencionados; y e) someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de aminación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmula (I).
9. Un procedimiento para la obtención de un carbamato de fenilo de fórmula (I):
Figure imgf000031_0002
donde
Ri es alquilo inferior Ci-C5 o bencilo;
R2 es metilo, etilo o propilo; sus solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con metilamina en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (VI) mediante n ammiinnaíipciiήónn r rperdlπurcttnorrafi t tan1l r crovmmno s CPe m mnupescttrara a a r c*ro>nnttiirnmua!arc>iiAóτnv
Figure imgf000032_0001
(VII) (VI)
b) resolver la mezcla enantiomérica obtenida en la etapa a) para obtener el enantiómero de fórmula (VIa)
Figure imgf000032_0002
c) someter dicho enantiómero de fórmula (VIa) a una reacción de desmetilación para obtener el compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000032_0003
d) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000032_0004
(HI) donde Ri y R2 tienen los significados previamente mencionados y X es un halógeno, en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000033_0001
(II) donde Ri y R2 tienen los significados previamente mencionados; y e) someter dicho compuesto de fórmula (II) a una reacción de animación reductora, o, alternativamente, a una reacción de metilación por reacción de dicho compuesto de fórmula (II) con un halogenuro de metilo, para obtener el compuesto de fórmul a (I).
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la etapa b) de resolución de la mezcla enantiomérica se realiza mediante cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas formadas a partir de la reacción de los enantiómeros con un ácido ópticamente activo.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido D-(-)-tartárico.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido dibenzoil-(L)-tartárico.
13. Un procedimiento para la resolución de la mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000034_0001
que comprende: a) formación de sales diastereoisoméricas mediante reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido ópticamente activo; b) recristalización de las sales diastereoisoméricas obtenidas en la etapa a) en un disolvente alcohólico o en una mezcla disolvente alcohólico/agua para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero deseado; y c) obtención del enantiómero deseado mediante: el) resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en la etapa b) en un medio acuo-orgánico; c.2) neutralización del medio utilizando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12; y c.3) separación de la fase orgánica y aislamiento del enantiómero deseado en forma de base o en forma de una sal de adición de un ácido.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido D-(-)- tartárico.
15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido dibenzoil-(L)-tartárico.
16. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho disolvente alcohólico es metanol.
17. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho disolvente alcohólico es etanol o una mezcla etanol/agua.
18. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho medio acuo- orgánico, comprende agua y un disolvente orgánico.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho disolvente orgánico es diclorometano o acetato de etilo.
20. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el enantiómero obtenido en la etapa c) está en forma de una sal de adición de ácido, preferentemente, hidro cloruro o hidrobromuro.
21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en el que el enantiómero deseado es el enantiómero (S) de fórmula (VIa)
Figure imgf000035_0001
22. Un compuesto de fórmula (VIa):
Figure imgf000035_0002
o una sal del mismo.
23. Compuesto según la reivindicación 22 en forma de una sal de adición de ácido.
24. Compuesto según la reivindicación 23, en donde dicha sal de adición de ácido es el hidrocloruro o el hidrobromuro.
25. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VIa) según la reivindicación 22, por resolución de una mezcla enantiomérica de un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000036_0001
que comprende: a) formación de las sales diastereoisoméricas mediante reacción de los correspondientes enantiómeros de la mezcla enantiomérica con un ácido ópticamente activo; b) recristalización de las sales diastereoisoméricas obtenidas en la etapa a) en un disolvente alcohólico o en una mezcla disolvente alcohólico/agua para obtener una sal diastereoisomérica enriquecida en el enantiómero de fórmula (VIa); y c) obtención del enantiómero de fórmula (VIa) mediante: el) resuspensión de la sal diastereoisomérica obtenida en la etapa b) en un medio acuo-orgánico; c.2) neutralización del medio utilizando una base hasta alcanzar un pH comprendido entre 7 y 12; y c.3) separación de la fase orgánica y aislamiento del enantiómero de fórmula (VIa) en forma de base o en forma de una sal de adición de un ácido.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido D-(-)- tartárico.
27. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que dicho ácido ópticamente activo es el ácido dibenzoil-(L)-tartárico.
28. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que dicho disolvente alcohólico es etanol o una mezcla etanol/agua.
29. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que dicho disolvente alcohólico es metanol.
30. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que dicho medio acuo- orgánico, comprende agua y un disolvente orgánico.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que dicho disolvente orgánico es diclorometano o acetato de etilo.
32. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el enantiómero de fórmula (VIa) obtenido en la etapa c) está en forma de una sal de adición de ácido, preferentemente, hidrocloruro o hidrobromuro.
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